PL217751B1 - Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej - Google Patents

Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej

Info

Publication number
PL217751B1
PL217751B1 PL374178A PL37417802A PL217751B1 PL 217751 B1 PL217751 B1 PL 217751B1 PL 374178 A PL374178 A PL 374178A PL 37417802 A PL37417802 A PL 37417802A PL 217751 B1 PL217751 B1 PL 217751B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
cells
gntiii
oligosaccharides
use according
Prior art date
Application number
PL374178A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374178A1 (pl
Inventor
Joel Jean-Mairet
Pablo Umana
James E. Bailey
Original Assignee
Glycart Biotechnology Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glycart Biotechnology Ag filed Critical Glycart Biotechnology Ag
Publication of PL374178A1 publication Critical patent/PL374178A1/pl
Publication of PL217751B1 publication Critical patent/PL217751B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3038—Kidney, bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
    • C12N9/1051—Hexosyltransferases (2.4.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, przy czym wspomniane przeciwciało specyficznie wiąże się z ludzkim antygenem CD20, i przy czym wspomniane przeciwciało wykazuje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał w wyniku wspomnianej glikomodyfikacji.
Tło wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek należy do dziedziny inżynierii glikozylacji białek. Dokładniej, niniejszy wynalazek dotyczy inżynierii glikozylacji służącej wytwarzaniu białek o ulepszonych właściwościach terapeutycznych, w tym białek o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.
Stan techniki
Glikoproteiny są mediatorami wielu istotnych czynności organizmu ludzkiego, innych organizmów eukariotycznych i niektórych organizmów prokariotycznych, w tym katalizy, przekazywania sygnałów, łączności międzykomórkowej oraz rozpoznawania i wiązania cząsteczek. Stanowią one większą część niecytozolowych białek w organizmach eukariotycznych (Lis i wsp., Eur. J. Biochem. 218:1-27 (1993)). Wiele glikoprotein wykorzystuje się w celach terapeutycznych; w ostatnich dwudziestu latach rekombinowane wersje występujących naturalnie wydzielanych glikoprotein były głównym produktem przemysłu biotechnologicznego. Przykładami są erytropoetyna (EPO), terapeutyczne przeciwciała monoklonalne (terapeutyczne mAb), tkankowy aktywator plazminogenu (tPA), interferon-β (IFN-β), czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG). (Cumming i wsp., Glycobiology 1:115-130 (1991)).
Składowa oligosacharydowa może istotnie wpływać na właściwości, od których zależy skuteczność glikoproteiny terapeutycznej, takie jak: stabilność fizyczna, oporność na atak proteaz, interakcje z układem odpornościowym, farmakokinetyka i swoista aktywność biologiczna. Właściwości te mogą zależeć nie tylko od obecności lub nieobecności, lecz również od swoistej struktury oligosacharydów. Można dokonać pewnych uogólnień zależności między strukturą oligosacharydu a czynnością glik o protein. Na przykład pewne struktury oligosacharydowe biorą udział w szybkim usuwaniu glikoproteiny z krwiobiegu na drodze interakcji ze swoistymi białkami wiążącymi węglowodany, natomiast inne ulegają wiązaniu przez przeciwciała i wyzwalają niepożądane reakcje immunologiczne (Jenkins i wsp., Nature Biotechnol. 14:975-81 (1996)).
Komórki ssacze są najbardziej zalecanymi gospodarzami do wytwarzania glikoprotein terapeutycznych ze względu na ich zdolność do glikozylacji białek w postaci wykazującej największą zgodność z zamierzonym zastosowaniem u człowieka (Cumming i wsp., Glycobiology 1:115-30 (1991); Jenkins i wsp., Nature Biotechnol. 14:975-81 (1996)). W bakteriach bardzo rzadko dochodzi do glikozylacji białek; również w innych typach powszechnie stosowanych organizmów gospodarza, takich jak: drożdże, grzyby nitkowate, komórki owadów i roślin, uzyskiwany wzorzec glikozylacji związany jest z szybkim usuwaniem z krwiobiegu, niepożądanymi interakcjami immunologicznymi, a w niektórych swoistych przypadkach - ze zmniejszeniem aktywności biologicznej. Spośród komórek ssaczych najpowszechniej w ostatnich dwudziestu latach stosowano komórki jajników chomików chińskich (CHO). Oprócz zapewnienia odpowiednich wzorców glikozylacji komórki te umożliwiają powtarzalne wytwarzanie genetycznie stabilnych, wysoce produktywnych klonalnych linii komórkowych. Można je hodować do dużej gęstości w prostych bioreaktorach, stosując pożywki bez zawartości surowicy; ich wykorzystanie umożliwia opracowanie bezpiecznych i powtarzalnych bioprocesów. Do innych powszechnie stosowanych komórek zwierzęcych należą: komórki nerek noworodków chomika (BHK), mysie komórki szpiczaka NS0- i SP2/0. Ostatnio badano również wytwarzanie w organizmach zwierząt transgenicznych (Jenkins i wsp., Nature Biotechnol. 14:975-81 (1996)).
Wszystkie przeciwciała zawierają struktury węglowodanowe w konserwatywnych pozycjach w regionach stałych łańcuchów ciężkich, przy czym każdy izotyp wykazuje odrębne spektrum połączonych przez N struktur węglowodanowych, które rozmaicie wpływają na konstrukcję białka, jego wytwarzanie i aktywność czynnościową (Wright, A., i Morrison, S. L., Trends Biotech. 15:26-32 (1997)). Struktura przyłączonego przez N węglowodanu wykazuje znaczną zmienność w zależności od stopnia obróbki i może obejmować dużą zawartość mannozy o wielokrotnych rozgałęzieniach, jak
PL 217 751 B1 również biantenarne oligosacharydy złożone (Wright, A. i Morrison, S. L., Trends Biotech. 15:26-32 (1997)). Typowo dochodzi do heterogennej obróbki rdzeniowych struktur oligosacharydowych przyłączanych w danym miejscu glikozylacji, tak że nowe przeciwciała monoklonalne istnieją w wielu glikoformach. Podobnie wykazano, że między liniami komórkowymi istnieją znaczne różnice w glikozylacji przeciwciał i nawet dla danej linii komórkowej w hodowli w różnych warunkach obserwuje się niewielkie różnice (Lifely, M. R. i wsp., Glycobiology 5(8):813-22 (1995)).
Niesprzężone przeciwciała monoklonalne (mAb) mogą być użytecznymi lekami w leczeniu chorób nowotworowych, czego dowodzi zarejestrowanie przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków leku Rituximab (Rituxan™, IDEC Pharmaceuticals, San Diego, CA, Stany Zjednoczone i Genentech Inc., San Francisco, CA, Stany Zjednoczone) do leczenia nieziarniczego chłoniaka z komórek B CD20-dodatnich niskiego stopnia lub pęcherzykowego, i leku Trastuzumab (Herceptin™; Genentech Inc.) w leczeniu zaawansowanego raka sutka (Grillo-Lopez, A.- J., i wsp., Semin. Oncol. 26:66-73 (1999); Goldenberg, M. M., Clin. Ther. 21:309-18 (1999)). Sukces tych produktów opiera się nie tylko na ich skuteczności, lecz również na ich znakomitych profilach bezpieczeństwa (Grillo-Lopez, A.-J., i wsp., Semin. Oncol. 26:66-73 (1999); Goldenberg, M. M., Clin. Ther. 21:309-18 (1999)). Mimo korzyści odniesionych z tych dwóch leków, nadal istnieje duże zainteresowanie uzyskaniem większej swoistości przeciwciał niż w przypadku leczenia niesprzężonymi mAb.
Jednym ze sposobów uzyskania znacznego wzrostu siły działania przy zachowaniu prostoty procesu wytwarzania i unikaniu istotnych działań niepożądanych jest nasilenie naturalnej funkcji efektorowych mAb, zależnych od komórek, poprzez obróbkę ich składowej oligosacharydowej (Umana, P. i wsp., Nature Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Przeciwciała typu IgG1 - najpowszechniej stosowane przeciwciała w immunoterapii nowotworów - są glikoproteinami o zachowanym (konserwatywnym) przyłączonym przez N miejscu glikozylacji w pozycji Asn297 w każdej domenie CH2. Dwa złożone biantenarne oligosacharydy przyłączone do Asn297 znajdują się między domenami CH2, tworząc wiele punktów styków z rdzeniem polipeptydowym, a ich obecność ma zasadnicze znaczenie dla przeciwciała, aby mogło ono spełniać funkcje efektorowe, takie jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody dependent cellular cytotoxity, ADCC) (Lifely, M. R. i wsp., Glycobiology 5:813-822 (1995); Jefferis, R. i wsp., Immunol. Rev. 163:59-16 (1998); Wright, A. i Morrison, S. L., Trends Biotechnol. 15:26-32 (1997)).
Twórcy niniejszego zgłoszenia uprzednio wykazali, że nadekspresja β(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII) - glikozylotransferazy katalizującej tworzenie rozdwojonych oligosacharydów w komórkach jajnika chomików chińskich (CHO) istotnie zwiększa aktywność ADCC in vitro chimerowego przeciwciała monoklonalnego wykazującego działanie przeciwko nerwiakowi zarodkowemu (neuroblastoma) (chCE7), wytwarzanego przez poddane obróbce komórki CHO (zob. Umana, P. i wsp., Nature Biotechnol. 17:176-180 (1999), międzynarodowa publikacja nr WO 99/54342; publikacje te włącza się w całości do niniejszego opisu przez przywołanie). Przeciwciało chCE7 należy do dużej klasy niesprzężonych mAb wykazujących duże powinowactwo i swoistość w odniesieniu do nowotworów, jednak zbyt małą siłę działania, aby można je było wykorzystać w klinice przy wytwarzaniu w standardowych stosowanych w przemyśle liniach komórkowych pozbawionych enzymu GnTIII (Umana, P. i wsp., Nature Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Było to pierwsze badanie, w którym wykazano, że możliwe jest znaczne zwiększenie maksymalnej aktywności ADCC in vitro poprzez zwiększenie względnej zawartości rozdwojonych oligosacharydów związanych z regionem stałym (FC) powyżej poziomu występującego w przeciwciałach naturalnych. W celu stwierdzenia, czy odkrycie to można ekstrapolować na niesprzężone mAb, które już wykazują istotną aktywność ADCC w nieobecności nierozdwojonych oligosacharydów, twórcy niniejszego wynalazku zastosowali tę technikę do leku Rituximab - przeciwciała chimerowego anty-CD20, IDEC-C2B8. Twórcy niniejszego wynalazku zastosowali również tę technikę do niesprzężonego przeciwnowotworowego mAb chG250.
KRÓTKI OPIS WYNALAZKU
Twórcy niniejszego wynalazku wytworzyli nowe warianty glikozylacji przeciwciała monoklonalnego (mAb) IDEC-C2B8 skierowanego przeciwko CD20 (anty-CD20) (Rituximab) oraz przeciwnowotworowego mAb chG250, stosując poddane obróbce genetycznej linie komórkowe wytwarzające mAb, wykazujące nadekspresję N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII; EC 2.1.4.144) w sposób regulowany przez tetracyklinę. GnTIII jest niezbędna do syntezy rozdwojonych oligosacharydów, które występują na poziomach od niskiego do średniego w występujących naturalnie przeciwciałach ludzkich, jednak nie stwierdza się ich w mAb wytwarzanych w standardowych liniach komórkowych stosowanych w przemyśle. Nowe glikozylowane wersje przewyższyły w zakresie aktywności biologicznej
PL 217 751 B1 (ADCC) preparat Mabthera™ (wersję Rituximab wypuszczoną na rynek europejski) i pochodzące ze szpiczaka mysiego chG250. Na przykład, do osiągnięcia maksymalnej aktywności ADCC leku Mabthera™ wystarczała dziesięciokrotnie mniejsza ilość wariantu zawierającego najwyższe poziomy rozdwojonych oligosacharydów. W przypadku chG250 wariant z najwyższymi poziomami rozdwojonych oligosacharydów wykazywał istotną aktywność ADCC w 125-krotnie niższym stężeniu niż stężenie niezbędne do wykrycia nawet małej aktywności ADCC niezmodyfikowanego kontrolnego chG250. Stwierdzono wyraźną korelację między poziomem ekspresji GnTIII a aktywnością ADCC.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, przy czym wspomniane przeciwciało specyficznie wiąże się z ludzkim antygenem CD20, przy czym wspomniane przeciwciało zawiera zmniejszony udział nierozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartości m/z wynoszącej 1648 i zwiększony udział albo rozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1689, 1705, 1851 i 1867, albo rozdwojonych hybrydowych i galaktozylowanych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1664, 1810 i 1826, i przy czym wspomniane przeciwciało wykazuje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał w wyniku wspomnianej glikomodyfikacji.
Korzystnie wspomniane przeciwciało stanowi chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu CD20.
Korzystnie wspomniane przeciwciało stanowi fragment przeciwciała zawierający miejsce wiązania specyficznego.
Korzystnie wspomniane przeciwciało stanowi białko fuzyjne zawierające region Fc immunoglobuliny.
Korzystnie ponad 50% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
Korzystnie ponad 70% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
Korzystnie, gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia nowotworu, to wspomnianym nowotworem jest chłoniak z komórek B.
Korzystnie wspomniane przeciwciało wykazuje maksymalną aktywność ADCC wynoszącą około 50%.
Korzystnie wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej dwukrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
Korzystnie wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej trzykrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
Korzystnie, gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, to wspomnia2 ne przeciwciało podawane jest w cotygodniowym wlewie 375 mg/m2 przez okres około 4 tygodni.
Korzystnie, gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, to wspomniane przeciwciało podawane jest 2 dożylnie w dwóch dawkach wynoszących około 375 mg/m2 na tydzień.
Zgodnie z wynalazkiem opisano komórkę gospodarza poddaną takiej obróbce, aby wytwarzała polipeptyd o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc poprzez ekspresję co najmniej jednego kwasu nukleinowego kodującego e(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazę III (GnTIII), przy czym polipeptyd wytwarzany przez komórkę gospodarza dobrany jest z grupy składającej się z całej cząsteczki przeciwciała, fragmentu przeciwciała i białka fuzyjnego obejmującego region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny i przy czym GnTIII ulega ekspresji w ilości wystarczającej do zwiększenia odsetka polipeptydów zawierających rozdwojone hybrydowe oligosacharydy lub galaktozylowane oligosacharydy złożone lub ich mieszaniny w regionie Fc w stosunku do polipeptydów zawierających rozdwojone złożone oligosacharydy w regionie Fc.
Zalecanym polipeptydem jest IgG lub jej fragment, w szczególności IgG1 lub jej fragment. W innym zalecanym wykonaniu polipeptyd jest białkiem fuzyjnym zawierającym region równoważny regionowi Fc ludzkiej IgG.
W innym opisanym tu aspekcie do komórki gospodarza wprowadza się cząsteczkę kwasu nukleinowego zawierającą co najmniej jeden gen kodujący GnTIII. W zalecanym wykonaniu do chromosomu komórki gospodarza wprowadza się co najmniej jeden gen kodujący GnTIII.
PL 217 751 B1
Alternatywnie wytwarzano zmodyfikowaną komórkę gospodarza, w której aktywacji ulega endogenny gen GnTIII, na drodze, na przykład, wprowadzenia elementu DNA zwiększającego ekspresję genu do chromosomu gospodarza. W zalecanym wykonaniu endogenny GnTIII aktywowano poprzez wprowadzenie promotora, wzmacniacza, miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego, transpozonu, elementu retro wirusowego, lub ich połączenia, do chromosomu komórki gospodarza. W innym aspekcie komórkę gospodarza dobrano w taki sposób, aby zawierała mutację wyzwalającą ekspresję endogennej GnTIII. Komórką gospodarza jest dogodnie mutant komórki CHO lec 10.
W innym zalecanym wykonaniu co najmniej jeden kwas nukleinowy kodujący GnTIII jest połączony w sposób umożliwiający działanie z elementem promotora konstytutywnego.
W dalszym zalecanym wykonaniu komórką gospodarza jest komórka CHO, komórka BHK, komórka NS0, komórka SP2/0 lub komórka hybrydoma, komórka szpiczaka Y0, komórka szpiczaka mysiego P3X63, komórka PER lub komórka PER.C6, a polipeptyd jest przeciwciałem anty-CD20. W innym zalecanym wykonaniu komórką gospodarza jest komórka SP2/0, a polipeptydem jest przeciwciało monoklonalne chG250.
W innym aspekcie opisano tu komórkę gospodarza zawierającą ponadto co najmniej jeden transfekowany kwas nukleinowy kodujący cząsteczkę przeciwciała, fragment przeciwciała lub białko fuzyjne obejmujące region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny. W zalecanym wykonaniu komórka gospodarza zawiera co najmniej jeden transfekowany kwas nukleinowy kodujący przeciwciało anty-CD20, chimerowe przeciwciało monoklonalne chCE7 skierowane przeciwko ludzkiemu nerwiakowi zarodkowemu, chimerowe przeciwciało monoklonalne chG250 skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi z komórek nerkowych, chimerowe przeciwciało monoklonalne ING-1 skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi okrężnicy, płuc i sutka, humanizowane przeciwciało monoklonalne 3622W94 skierowane przeciwko ludzkiemu antygenowi 17-1A, humanizowane przeciwciało A33 skierowane przeciwko ludzkiemu nowotworowi jelita grubego, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ludzkiemu czerniakowi, skierowane przeciwko gangliozydowi GD3 R24 lub chimerowe przeciwciało monoklonalne SF-25 skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi płaskokomórkowemu, przeciwciało przeciwko ludzkiemu EGFR, przeciwciało przeciwko ludzkiemu EGFRvIII, przeciwciało przeciwko ludzkiemu PSMA, przeciwciało przeciwko ludzkiemu PSCA, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD22, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD30, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD33, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD38, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD40, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD45, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD52, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD138, przeciwciało przeciwko ludzkiemu wariantowi HLA-DR, przeciwciało przeciwko ludzkiemu EpCAM, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CEA, przeciwciało przeciwko ludzkiemu MUC1, przeciwciało przeciwko ludzkiemu białku rdzeniowemu MUC1, przeciwciało przeciwko ludzkiemu nieprawidłowo glikozylowanemu MUC1, przeciwciało przeciwko ludzkim wariantom fibronektyny zawierającym domenę ED-B i przeciwciało przeciwko ludzkiemu HER2/neu.
W innym aspekcie opisano tu sposób wytwarzania polipeptydu w komórce gospodarza, obejmujący hodowlę dowolnych z wyżej wymienionych komórek gospodarza w warunkach umożliwiających wytwarzanie polipeptydu o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc. W zalecanym wykonaniu sposób obejmuje ponadto izolowanie polipeptydu o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc.
W kolejnym zalecanym wykonaniu komórka gospodarza zawiera co najmniej jeden kwas nukleinowy kodujący białko fuzyjne zawierające region równoważny glikozylowanemu regionowi Fc immunoglobuliny.
W korzystnym wykonaniu odsetek rozdwojonych oligosacharydów w regionie Fc polipeptydów przekracza 50%, korzystniej przekracza 70%. W innym wykonaniu odsetek rozdwojonych oligosacharydów hybrydowych lub galaktozylowanych oligosacharydów złożonych lub ich mieszanie w regionie Fc przekracza odsetek rozdwojonych złożonych oligosacharydów w regionie Fc polipeptydu.
Według niniejszego wynalazku polipeptyd jest przeciwciałem anty-CD20. Profil glikozylacji przeciwciał anty-CD20 wytwarzanych przez komórkę gospodarza, analizowany za pomocą MALDI/TOF-MS, w zasadzie równoważny jest profilowi przedstawionemu na Fig. 2E.
W innym aspekcie opisanego tu sposobu polipeptydem jest przeciwciało monoklonalne chG250, a profil glikozylacji przeciwciał chG250 wytwarzanych przez komórkę gospodarza, analizowany za pomocą MALDI/TOF-MS, jest w zasadzie równoważny profilowi przedstawionemu na Fig. 7D.
W kolejnym aspekcie opisano tu przeciwciało o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) wytwarzane dowolnym z opisanych wyżej sposobów. W zalecanych
PL 217 751 B1 wykonaniach przeciwciało wybiera się z grupy składającej się z przeciwciała anty-CD20, chCE7, chG250, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-HER2, ING-1, 3622W94, SF-25, A33 i R24. Alternatywnie, polipeptyd może być fragmentem przeciwciała obejmującym region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny, wykazującym zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od Fc, wytwarzanym w dowolny z opisanych powyżej sposobów.
W kolejnym aspekcie opisano tu białko fuzyjne obejmujące region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny i wykazujące zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od Fc, wytwarzane dowolnym z opisanych powyżej sposobów.
W kolejnym aspekcie opisano tu kompozycję farmaceutyczną zawierającą przeciwciało, fragment przeciwciała lub białko fuzyjne tu opisane i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W kolejnym aspekcie opisano tu sposób leczenia nowotworu obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej pacjentowi wymagającemu takiego leczenia.
W kolejnym aspekcie opisano tu ulepszony sposób leczenia choroby autoimmunologicznej powodowanej w całości lub częściowo przez patogenne autoprzeciwciała, oparty na zmniejszeniu liczby komórek B i obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości immunologicznie czynnego przeciwciała pacjentowi (człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia, przy czym poprawa obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości przeciwciała o zwiększonej ADCC wytworzonego w sposób opisany powyżej. Przeciwciałem jest przeciwciało anty-CD20. Przykładami chorób i zaburzeń autoimmunozależnych są, jednak bez ograniczenia, różne typy małopłytkowości immunologicznej, takie jak: ostra idiopatyczna plamica trombocytopeniczna i przewlekła idiopatyczna plamica trombocytopeniczna, zapalenie skórno-mięśniowe, pląsawica Sydenhama, zapalenie nerek w przebiegu tocznia, gorączka reumatyczna, zespoły wielogruczołowe, plamica Henocha-Schonleina, zapalenie nerek po zakażeniu paciorkowcami, rumień guzowaty, zapalenie tętnic Takayasu, choroba Addisona, rumień wielopostaciowy, guzkowate zapalenie tętnic, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Goodpasture'a, zakrzepowo-zarostowe zapalenie tętnic, pierwotna marskość żółciowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, tyreotoksykoza, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe/zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielochrząstkowe, pęcherzyca zwykła, ziarniniak Wegenera, nefropatia błoniasta, stwardnienie zanikowe boczne, wiąd rdzenia, ból wielomięśniowy, niedokrwistość złośliwa, szybko postępujące kłębkowe zapalenie nerek i zwłókniające zapalenie pęcherzyków płucnych, reakcje zapalne, takie jak: zapalne choroby skóry, w tym łuszczyca i zapalenie skóry (np. atopowe zapalenie skóry), twardzina układowa i stwardnienie, reakcje związane z zapalnymi chorobami jelit (takimi jak choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), zespół zaburzeń oddechowych (włączając w to zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych - ARDS), zapalenie skóry, zapalenie opon, zapalenie mózgu, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie okrężnicy, kłębkowe zapalenie nerek, choroby alergiczne takie jak wyprysk i dychawica oskrzelowa (astma) i inne choroby, w których dochodzi do nacieków komórek T i przewlekłych reakcjach zapalnych, miażdżyca, niedobór adhezji leukocytów, reumatoidalne zapalenie stawów, liszaj rumieniowaty układowy, cukrzyca (np. cukrzyca typu 1, lub cukrzyca insulinozależna), stwardnienie rozsiane, zespół Reynaud'a, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zespół Sjogrena, cukrzyca o początku w młodym wieku i reakcje immunologiczne związane z nadwrażliwością ostrą i opóźnioną, w której mediatorem są cytokiny i limfocyty T, typowo stwierdzone w przebiegu gruźlicy, sarkoidozy, zapalenia wielomięśniowego, ziarniniakowatości i zapalenia naczyń; niedokrwistość złośliwa (choroba Addisona), choroby z diapedezą leukocytów, zaburzenia zapalne ośrodkowego układu nerwowego, zespół urazu wielonarządowego, niedokrwistość hemolityczna (włączając w to, jednak bez ograniczenia, krioglobinemię, czyli niedokrwistość z dodatnim odczynem Coombsa), miastenia, choroby, w których mediatorem są kompleksy antygen-przeciwciało , choroba związana z tworzeniem się przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębków nerkowych, zespół antyfosfolipidowy, alergiczne zapalenie nerwów, choroba Gravesa, zespół miasteniczny Lamberta-Eatona, pemfigoid, pęcherzyca, autoimmunologiczne poliendokrynopatie, choroba Reitera, zespół ogólnej sztywności, choroba Behęeta, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi, nefropatia IgA, polineuropatie IgM, immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP), małopłytkowość autoimmunologiczna itd. W tym aspekcie wynalazku przeciwciała według wynalazku stosuje się w celu zmniejszenia zawartości we krwi prawidłowych komórek B przez dłuższy czas.
PL 217 751 B1
KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW
Fig. 1. Test pośredniej immunofluorescencji pokazujący reaktywność przeciwciał C2 B8 25t w stosunku do komórek SB CD20-dodatnich. Nie pokazano kontroli ujemnych, w tym linii komórkowych HSB CD20-ujemnych i komórek poddanych jedynie działaniu wtórnego sprzężonego z FITC przeciwciała poliklonalnego skierowanego przeciwko ludzkiemu Fc.
Fig. 2A-2E. Widma MALDI/TOF-MS oligosacharydów uzyskanych z próbek przeciwciał: Mabthera™ (Fig. 2A), C2B8-nt (Fig. 2B), C2B8-2000t (Fig. 2C), C2B8-50t (Fig. 2D) i C2B8-25t (Fig. 2E). Oligosacharydy ukazują się jako jony [M+Na+] i [M+K+]. Oligosacharydy pojawiające się w pierwszych dwóch widmach pochodziły z hodowli komórkowych nie wykazujących ekspresji GnTIII, natomiast oligosacharydy w C, D i E pochodziły z pojedynczej linii komórkowej wykazującej ekspresję GnTIII na różnych poziomach (tzn. stężeniach tetracykliny).
Fig. 3A i 3B. Ilustracja typowej struktury oligosacharydu związanej z Fc ludzkiej IgG (A) i częściowego szlaku N-sprzężonej glikozylacji (B) (Fig. 3A). Rdzeń oligosacharydu składa się z trzech reszt mannozy (M) i dwóch reszt monosacharydu N-acetyloglukozaminy (Gn) połączonych z Asn297. Galaktoza (G), fukoza (F) i rozdwojona N-acetyloglukozamina (Gn, obwiedziona ramką) mogą być obecne lub nieobecne. Obecny może być również końcowy kwas N-acetyloneuroaminowy, jednak nie ujęto go na rysunku. (Fig. 3B) częściowy szlak N-sprzężonej glikozylacji prowadzący do utworzenia głównych klas oligosacharydów (ramki oznaczone linią przerywaną). Rozdwojoną N-acetyloglukozaminę oznaczono jako Gnb. Liczby w indeksach dolnych wskazują, ile reszt monosacharydowych jest obecnych w każdym oligosacharydzie. Każda struktura ukazana jest wraz z jej związaną z sodem masą [M+Na+]. Uwzględniono również masę struktur zawierających fukozę (f).
Fig. 4A i 4B. Aktywność ADCC wariantów glikozylacji Rituximab. Odsetek cytotoksyczności mie51 rzono poprzez lizę wyznakowanych 51Cr komórek SB CD20-dodatnich przez limfocyty ludzkie (stosunek E:T 100:1) zależny od różnych stężeń mAb (Fig. 4A). Aktywność próbek C2B8 pochodzących z pojedynczej linii komórkowej, lecz wytwarzanych przy rosnących poziomach ekspresji GnTIII (tzn. przy zmniejszających się stężeniach tetracykliny). Próbkami są: C2B8-2000t, C2B8-50t, C2B8-25t i C2B8-nt (kontrolne mAb pochodzące z klonu niewykazującego ekspresji GnTIII. (Fig. 4B) Aktywność ADCC C2B8-50t i C2B8-25t w porównaniu z Mabthera™.
Fig. 5. Analiza metodą Western blot siedmiu klonów wykazujących ekspresję GnTIII i typu dzikiego. 30 μg każdej z próbek nałożono na 8,75% żel SDS, przeniesiono na błonę PVDF i sondowano przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko c-myc (9E10). WT oznacza komórki wt-chG250SP2/0.
Fig. 6. Elektroforeza na żelu poliakrylamidowym z SDS uzyskanych, oczyszczonych próbek przeciwciał.
Fig. 7A-7D. Widma MALDI/TOF-MS mieszanin obojętnych oligosacharydów z próbek mAb chG250 wytworzonych przez klony wykazujące ekspresję różnych poziomów GnTIII i komórki wt-chG250-SP2/0: WT (Fig. 7A), 2F1 (Fig. 7B), 3D3 (Fig. 7C), 4E6 (Fig. 7D).
Fig. 8A-8D. Widma MALDI/TOF-MS mieszanin obojętnych oligosacharydów z próbek mAb chG250 wytworzonych przez klony wykazujące ekspresję różnych poziomów GnTIII: 4E8, (Fig. 8A); 5G2, (Fig. 8B); 4G3, (Fig. 8C); 5H12, (Fig. 8D).
Fig. 9. Test ADCC in vitro próbek przeciwciał pochodzących z kontrolnych komórek wt-chG250SP2 i transfekowanych GnTIII klonów 3D3 i 5H12.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Terminy w niniejszym opisie stosowane są w taki sposób, jak jest to ogólnie przyjęte w stanie techniki, chyba że zdefiniowano inaczej (poniżej).
W rozumieniu niniejszego opisu termin „przeciwciało ma obejmować całe cząsteczki przeciwciał, fragmenty przeciwciał lub białka fuzyjne zawierające region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny ma oznaczać występujące w naturze alleliczne warianty regionu Fc immunoglobuliny, jak również warianty zawierające zmiany powodujące substytucję, addycję lub delecję, lecz niezmniejszające istotnie zdolności immunoglobuliny do odgrywania roli w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Na przykład , może chodzić o delecję jednego lub więcej aminokwasów z końca N lub końca C regionu Fc immunoglobuliny bez istotnego osłabienia czynności biologicznej. Warianty takie można wybierać zgodnie z ogólnymi zasadami znanymi ze stanu techniki, tak aby minimalny był wpływ na aktywność (zob. np. Bowie, J. U. i wsp., Science 247:1306-10 (1990)).
PL 217 751 B1
W rozumieniu niniejszego opisu „modyfikująca glikoproteiny transferaza glikozylowa odnosi się do e(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII).
W rozumieniu niniejszego opisu terminy: „obróbka, „inżynieria, „inżynieria glikozylacji mają obejmować wszelkie manipulacje na wzorcu glikozylacji występującego naturalnie polipeptydu lub jego fragmentu. Inżynieria glikozylacji obejmuje inżynierię metaboliczną mechanizmu glikozylacji komórki, włączając w to manipulacje genetyczne na szlakach syntezy oligosacharydów, służące uzysk a niu zmienionego wzorca glikozylacji glikoprotein, które ulegają ekspresji w komórkach. Ponadto inżynieria glikozylacji obejmuje wpływ mutacji i środowiska komórkowego na glikozylację.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „komórka gospodarza obejmuje dowolny rodzaj układu komórkowego, który można poddać obróbce w celu wytworzenia zmodyfikowanych glikoform białek, fragmentów białek lub peptydów będących przedmiotem zainteresowania, włączając w to przeciwciała i fragmenty przeciwciał. Typowo, komórki gospodarza poddaje się manipulacji w celu uzyskania ekspresji zoptymalizowanych poziomów GnTIII. Do komórek gospodarza należą komórki uzyskiwane w hodowli, na przykład uzyskiwane w hodowli komórki ssacze, takie jak komórki: CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0, komórki szpiczaka mysiego P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, komórki drożdży i owadów (podano zaledwie kilka przykładów), jak również komórki znajdujące się w organizmie zwierzęcia transgenicznego lub w hodowanej tkance.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „cytotoksyczność komórkowa z udziałem Fc obejmuje zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową i cytotoksyczność komórkową, w której uczestn iczy rozpuszczalne białko fuzyjne Fc zawierające ludzki region Fc. Jest to mechanizm immunologiczny prowadzący do Iizy „komórek, na które ukierunkowane są przeciwciała przez „ludzkie efektorowe komórki immunologiczne, przy czym:
„ludzkie efektorowe komórki immunologiczne są populacją leukocytów prezentujących receptory Fc na powierzchni, przez które wiążą się z regionem Fc przeciwciał lub białek fuzyjnych Fc i pełnią czynności efektorowe. Do takiej populacji mogą należeć, jednak bez ograniczenia, jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC) i/lub komórki naturalni zabójcy (ang. natural killer, NK);
„komórki, na które ukierunkowane są przeciwciała są to komórki wiązane przez przeciwciała lub białka fuzyjne Fc. Przeciwciała lub białka fuzyjne Fc wiążą się z komórkami docelowymi przez białkową część położoną N-końcowo w stosunku do regionu Fc.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „zwiększenie cytotoksyczności komórkowej związanej z Fc definiuje się jako zwiększenie liczby „komórek, na które ukierunkowane są przeciwciała, które ulegają lizie w danym czasie przy danym stężeniu przeciwciała lub białka fuzyjnego Fc w pożywce otaczającej komórki docelowe w mechanizmie wyżej zdefiniowanej cytotoksyczności komórkowej związanej z Fc i/lub jako zmniejszenie stężenia przeciwciała lub białka fuzyjnego Fc w pożywce otaczającej komórki docelowe niezbędne do uzyskania Iizy danej liczby „komórek, na które ukierunkowane są przeciwciała w danym czasie przez mechanizm zależnej od Fc cytotoksyczności komórkowej. Zwiększenie cytotoksyczności komórkowej związanej z Fc jest względne w stosunku do cytotoksyczności komórkowej, której mediatorem jest to samo przeciwciało lub białko fuzyjne Fc wytworzone przez ten sam typ komórek gospodarza za pomocą tego samego standardowego wytwarzania, oczyszczania, wytwarzania preparatów i przechowywania znanych specjalistom, lecz nie wytwarzanym przez komórki gospodarza poddane takiej obróbce sposobami opisanymi w niniejszym zgłoszeniu w celu uzyskania ekspresji glikozylotransferazy GnTIII.
Termin „przeciwciało o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) oznacza przeciwciało o zwiększonej ADCC oznaczonej dowolnym odpowiednim sposobem znanym specjalistom. Dopuszczalnym oznaczeniem ADCC in vitro jest oznaczenie następujące:
1) oznaczenie wykorzystujące komórki docelowe, o których wiadomo, że wykazują ekspresję antygenu docelowego rozpoznawanego przez region wiążący antygen przeciwciała;
2) oznaczenie z wykorzystaniem ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) izolowanych z krwi losowo wybranego zdrowego dawcy jako komórki efektorowe;
3) oznaczenie prowadzi się zgodnie z następującym protokołem:
(i) izoluje się PBMC stosując procedury standardowego wirowania w gęstości i zawiesza się je w stężeniu 5 x 106 komórek/ml w pożywce hodowlanej RPMI;
(ii) hoduje się komórki docelowe standardowymi sposobami hodowli komórkowej i zbiera się je w fazie wzrostu wykładniczego przy żywotności powyżej 90%, płucze w pożywce ho51 dowlanej RPMI, znakuje 100 mikrocurie 51Cr, dwukrotnie płucze pożywką hodowlaną 5 i ponownie zawiesza w pożywce hodowlanej przy gęstości 105 komórek/ml;
PL 217 751 B1 (iii) do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania przenosi się
100 mikrolitrów ostatecznej zawiesiny komórek docelowych opisanej powyżej;
(iv) przeciwciało seryjnie rozcieńcza się od stężenia 4000 ng/ml do 0,04 ng/ml w pożywce hodowlanej i do komórek docelowych w 96-studzienkowej płytce do miareczkowania dodaje się 50 mikrolitrów uzyskanych roztworów przeciwciał, badając w trzech egzemplarzach różne stężenia przeciwciał obejmujące cały podany wyżej zakres stężenia;
(v) w celu kontroli maksymalnego uwalniania (MR) 3 dodatkowe studzienki w płytce zawierające wyznakowane komórki docelowe otrzymują po 50 mikrolitrów 2-procentowego (obj./obj.) wodnego roztworu detergentu niejonowego (Nonidet, Sigma, St. Louis, Stany Zjednoczone) zamiast roztworu przeciwciał (punkt iv powyżej);
(vi) w celu kontroli spontanicznego uwalniania (SR) 3 dodatkowe studzienki w płytce zawierające wyznakowane komórki docelowe otrzymują 50 mikrolitrów pożywki hodowlanej RPMI zamiast roztworu przeciwciał (punkt iv powyżej);
(vii) następnie 96-studzienkową płytkę do mikromiareczkowania wiruje się przy 50 x g przez 1 minutę i inkubuje przez 1 godzinę w temperaturze 4°C;
(viii) do każdej studzienki dodaje się 50 mikrolitrów zawiesiny PBMC (punkt i powyżej) w celu uzyskania stosunku komórka efektorowa: docelowa 25:1 i płytki umieszcza się w inkubatorze w atmosferze 5% CO2 w temperaturze 37°C na 4 godziny;
(ix) zbiera się bezkomórkowy nadsącz z każdej studzienki i ilościowo oznacza się doświadczalnie uwolnioną radioaktywność (ER), stosując licznik gamma;
(x) oblicza się odsetek swoistej Iizy dla każdego stężenia przeciwciał zgodnie z wzorem (ER-MR)/(MR-SR) x 100, przy czym ER jest średnią oznaczoną ilościowo radioaktywnością (zobacz punkt ix powyżej) dla danego stężenia przeciwciała, MR jest średnią oznaczoną ilościowo radioaktywnością (zobacz punkt v powyżej) dla kontroli MR, a SR jest średnią oznaczoną ilościowo radioaktywnością (zobacz punkt ix powyżej) dla kontroli SR (zobacz punkt vi powyżej);
4) „zwiększenie ADCC” definiuje się jako zwiększenie maksymalnego odsetka swoistej Iizy obserwowanej w zakresie testowanego powyżej zakresu stężeń przeciwciała i/lub zmniejszenie stężenia przeciwciała niezbędnego do uzyskania połowy maksymalnego odsetka swoistej Iizy obserwowanej w wyżej testowanym zakresie stężeń przeciwciał. Zwiększenie ADCC jest względne do ADCC mierzonego w powyższym teście z udziałem tego samego przeciwciała, wytworzonego przez ten sam typ komórek gospodarza, z zastosowaniem tej samej standardowej procedury oczyszczania, wytwarzania preparatu i przechowywania znanych specjalistom, jednak nie wytwarzanego przez komórki gospodarza poddane obróbce w celu uzyskania zwiększonej ekspresji glikozylotransferazy GnTIII.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „przeciwciało anty-CD20 ma oznaczać przeciwciało swoiście rozpoznające nieglikozylowaną fosfoproteinę powierzchni komórkowej o masie 35000 Daltonów, typowo oznaczaną jako antygen różnicowania ograniczony do ludzkich limfocytów B, Bp35, powszechnie określany skrótem CD20.
Identyfikacja i wytwarzanie kwasów nukleinowych kodujących białko, dla którego pożądana jest modyfikacja wzorca glikozylacji.
Zgodnie z wynalazkiem opisano sposoby wytwarzania i stosowania układów komórek gospodarza do wytwarzania glikoform przeciwciał lub fragmentów przeciwciał lub białek fuzyjnych obejmujących fragmenty przeciwciał o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Opisano tu też identyfikację epitopów docelowych i wytwarzanie przeciwciał o potencjalnej wartości terapeutycznej, dla których pożądana jest modyfikacja wzorca glikozylacji oraz izolowanie od nich odpowiednich sekwencji kodujących kwasów nukleinowych.
Do wytwarzania zalecanych epitopów docelowych można stosować różne sposoby znane ze stanu techniki. Do takich przeciwciał należą, jednak bez ograniczenia, przeciwciała poliklonalne, monoklonalne, chimerowe, jednołańcuchowe, fragmenty Fab i fragmenty wytwarzane przez bibliotekę ekspresji Fab. Przeciwciała te mogą być zalecane, na przykład, jako środki diagnostyczne lub terapeutyczne. Jako środki terapeutyczne szczególnie zalecane są przeciwciała neutralizujące, tzn. przeciwciała wykazujące kompetycję o wiązanie z ligandem, substratem lub cząsteczką adaptorową.
W celu wytworzenia przeciwciał immunizuje się różnego gatunku zwierzęta gospodarza poprzez wstrzyknięcie białka docelowego będącego przedmiotem zainteresowania; zalecanymi gatunkami zwierząt są, jednak bez ograniczenia, króliki, myszy, szczury itp. W celu zwiększenia reakcji immunologicznej można stosować różne adiuwanty w zależności od gatunku gospodarza, włączając w to,
PL 217 751 B1 jednak bez ograniczenia, adiuwant Freunda (kompletny i niekompletny), żele mineralne takie jak wodorotlenek glinu, substancje powierzchniowo czynne takie jak lizolecytyna, poliole pluronowe, polianiony, peptydy, saponiny, emulsje olejowe, hemocyjanina ze skałoczepa (ang. keyhole limpet), dinitrofenol i potencjalnie użyteczne adiuwanty ludzkie, takie jak BCG (bakteria Calmette-Guerin) i Corynebacterium parvum.
Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko celom będącym przedmiotem zainteresowania można wytwarzać, stosując dowolny sposób zapewniający wytworzenie cząsteczek przeciwciał przez ciągłe linie komórkowe w hodowli. Techniki te obejmują, jednak bez ograniczenia, technikę hybrydoma, opisaną po raz pierwszy przez Kohler i Milstein, Nature 256:495-97 (1975), technikę wytwarzania hybrydoma z ludzkich komórek B (Kosbor i wsp., Immunology Today 4:72 (1983); Cote i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:2026-30 (1983) i technikę wytwarzania hybrydoma-EBV (Cole i wsp., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy 77-96 (Alan R. Liss, Inc., 1985)). Oprócz tego można stosować sposoby opracowane do wytwarzania „przeciwciał chimerowych” (Morrison i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-55 (1984); Neuberger i wsp., Nature 312:604-08 (1984); Takeda i wsp., Nature 314:452-54 (1985) poprzez składanie genów cząsteczki przeciwciała mysiego o odpowiedniej swoistości antygenowej z genami cząsteczki przeciwciała ludzkiego o odpowiedniej aktywności biologicznej. Zamiast tego można dostosować sposoby opisane do wytwarzania przeciwciał jednołańcuchowych (patent Stanów Zjednoczonych nr 4,946,778) w celu wytworzenia przeciwciał jednołańcuchowych o pożądanej swoistości.
Fragmenty przeciwciał zawierające swoiste miejsca wiązania docelowego białka będącego przedmiotem zainteresowania można wytwarzać znanymi sposobami. Fragmenty takie obejmują na przykład, jednak bez ograniczenia, fragmenty F(ab')2, które można wytwarzać przez trawienie pepsyną cząstki przeciwciała, i fragmenty Fab, które można wytwarzać poprzez redukcję mostków disiarczkowych fragmentów F(ab')2. Zamiast tego można konstruować biblioteki ekspresji Fab (Huse i wsp., Science 246:1275-81 (1989) w celu umożliwienia szybkiej i łatwej identyfikacji monoklonalnych fragmentów Fab o pożądanej swoistości przeciwko docelowym białkom będącym przedmiotem zainteresowania.
Po identyfikacji przeciwciała lub fragmentów przeciwciała, dla którego pożądana jest modyfikacja wzorca glikozylacji, identyfikuje się kodującą sekwencję kwasu nukleinowego i izoluje się ją sposobami znanymi ze stanu techniki.
a. Wytwarzanie linii komórkowych do wytwarzania białek o zmienionym wzorcu glikozylacji
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opisano tu układy ekspresji w komórkach gospodarza do wytwarzania białek o zmodyfikowanym wzorcu glikozylacji. W szczególności, opisano tu układy komórek gospodarza do wytwarzania glikoform białek o ulepszonej wartości terapeutycznej. Opisano tu zatem układy komórek gospodarza wybrane lub poddane obróbce tak, aby zwiększyć ekspresję modyfikującej glikoproteiny - e(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII). Dokładniej, takie układy ekspresji w komórkach gospodarza można poddawać obróbce tak, aby zawierały rekombinowaną cząsteczkę kwasu nukleinowego kodującą GnTIII połączoną w sposób umożliwiający działanie z konstytutywnym lub regulowanym układem promotora. Zamiast tego można stosować układy ekspresji w komórkach gospodarza, które w sposób naturalny wytwarzają, są indukowane do wytwarzania i/lub wybrane tak, aby wytwarzały GnTIII.
W jednym z zalecanych wykonań komórka gospodarza poddawana jest obróbce tak, aby wykazywała ekspresję co najmniej jednego kwasu nukleinowego kodującego GnTIII. W jednym z aspektów komórkę gospodarza transformuje się lub transfekuje cząsteczką kwasu nukleinowego zawierającą co najmniej jeden gen kodujący GnTIII. W alternatywnym aspekcie komórkę gospodarza poddaje się obróbce i/lub wybiera w taki sposób, aby aktywować endogenną GnTIII. Na przykład, komórkę gospodarza można wybierać tak, aby zawierała mutację wyzwalającą ekspresję endogennej GnTIII. W jednym ze swoistych wykonań komórką gospodarza jest mutant Iec10 CHO. Zamiast tego, komórkę gospodarza można poddać obróbce tak, aby aktywować endogenny GnTIII. Jeszcze inaczej, komórkę gospodarza można poddać takiej obróbce, aby aktywować endogenne GnTIII poprzez insercję konstytutywnego elementu promotorowego, transpozonu lub elementu retrowirusowego do chromosomu komórki gospodarza.
Ogólnie, jako podstawę do obróbki linii komórek gospodarza według niniejszego wynalazku można wykorzystać dowolny typ linii komórkowej z hodowli. W zalecanym wykonaniu jako podstawową linię komórkową do wytwarzania poddanych obróbce komórek gospodarza według niniejszego wynalazku wykorzystuje się komórki CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0,
PL 217 751 B1 mysie komórki szpiczaka P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, komórki drożdży lub komórki owadów.
Brane są tu pod uwagę wszelkie poddane obróbce komórki gospodarza wykazujące ekspresję
GnTIII, jak to zdefiniowano w opisie.
Ekspresji może ulegać jeden lub kilka kwasów nukleinowych kodujących GnTIII pod kontrolą konstytutywnego promotora lub zamiast tego regulowanego układu ekspresji. Do zalecanych regulowanych układów ekspresji należą, jednak bez ograniczenia, układ ekspresji regulowany tetracykliną, układ ekspresji indukowany ekdyzonem, układ ekspresji typu Iac-switch, układ ekspresji indukowany glukokortykoidem, układ promotora indukowany temperaturą i układ ekspresji indukowany metalotioneiną metalu. Jeżeli w obrębie układu komórek gospodarza znajduje się kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, niektóre z nich mogą ulegać ekspresji pod kontrolą promotora konstytutywnego, natomiast inne - pod kontrolą promotora regulowanego. Za maksymalny poziom ekspresji uważa się najwyższy możliwy poziom stabilnej ekspresji GnTIII, który nie wywiera istotnego niepożądanego wpływu na szybkość wzrostu komórek; określa się go rutynowymi doświadczeniami. Poziomy ekspresji ustala się sposobami znanymi ze stanu techniki, takimi jak analiza techniką Western blot z zastosowaniem swoistego przeciwciała GnTIII, analiza techniką Northern blot z zastosowaniem swoistej sondy kwasu nukleinowego GnTIII lub pomiar aktywności enzymatycznej. Zamiast tego można stosować lektynę wiążącą się z produktami biosyntetycznymi GnTIII, na przykład lektynę E4-PHA. Zamiast tego, kwas nukleinowy może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym; poziom ekspresji GnTIII oznacza się, mierząc sygnał korelujący z poziomem ekspresji genu reporterowego. Gen reporterowy może ulegać transkrypcji wraz z kwasem nukleinowym (lub kwasami nukleinowymi) kodującym (kodującymi) GnTIII jako pojedyncza cząsteczka mRNA; ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być łączone poprzez wewnętrzne miejsce wejścia rybosomów (ang. internal ribosome entry site, IRES) albo poprzez niezależny od czapeczki wzmacniacz translacji (ang. cap-independent translation enhancer, CITE). Gen reporterowy może ulegać translacji wraz z co najmniej jednym kwasem nukleinowym kodującym GnTIII tak, że tworzy się pojedynczy łańcuch polipeptydowy. Kwas nukleinowy kodujący GnTIII może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym pod kontrolą jednego promotora tak, że kwas nukleinowy kodujący GnTIII i gen reporterowy ulegają transkrypcji do cząsteczki RNA, która może być alternatywnie składana do dwóch oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA); jeden z powstałych mRNA ulega translacji do białka reporterowego, natomiast drugi - do GnTIII.
Jeżeli ekspresji ulega kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, mogą one być ułożone w taki sposób, że ulegają transkrypcji jako jedna cząsteczka mRNA lub jako kilka takich cząsteczek. Jeżeli ulegają one transkrypcji jako jedna cząsteczka mRNA, ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być łączone przez wewnętrzne miejsce wejścia rybosomu (IRES) albo przez niezależny od czapeczki wzmacniacz translacji (CITE). Mogą one ulegać transkrypcji z jednego promotora do cząsteczki RNA, która może być alternatywnie składana do kilku oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA), które następnie ulegają transkrypcji do ich odpowiednich kodowanych GnTIII.
W innych wykonaniach opisano tu układy ekspresji komórek gospodarza do wytwarzania przeciwciał terapeutycznych o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał oraz komórki prezentujące region Fc IgG na powierzchni w celu zwiększenia cytotoksyczności zależnej od Fc. Ogólnie, wytwarza się i/lub wybiera układy ekspresji komórek gospodarza w taki sposób, aby uzyskać ekspresję kwasów nukleinowych kodujących przeciwciało, dla którego pożądane jest wytwarzanie zmienionych glikoform wraz z co najmniej jednym kwasem nukleinowym kodującym GnTIII. W jednym z wykonań układ komórki gospodarza ulega transfekcji co najmniej jednym genem kodującym GnTIII. Typowo wybiera się komórki transfekowane w taki sposób, aby zidentyfikować i wyizolować klony wykazujące stabilną ekspresję GnTIII. W innym wykonaniu komórkę gospodarza wybiera się w kierunku ekspresji endogennej GnTIII. Na przykład można wybierać komórki z mutacjami wyzwalającymi ekspresję GnTIII, które w innych warunkach pozostałyby utajone. Wiadomo na przykład, że w komórkach CHO znajduje się „milczący gen GnTIII, który uaktywnia się w niektórych mutantach, na przykład w mutancie Lec10. Ponadto, można stosować sposoby znane ze stanu techniki do aktywacji „milczącego GnTIII, włączając w to insercję promotora regulowanego lub konstytutywnego, zastosowanie transpozonów, elementów retrowirusowych itd. W celu odpowiedniego dostosowania poziomu ekspresji GnTIII komórki gospodarza można również stosować techniki „wyłączania (ang. knockout) genów lub sposoby rybozymowe.
PL 217 751 B1
Jako bazę do wytwarzania linii komórek gospodarza tu opisanych można stosować dowolny typ hodowlanej linii komórkowej. W zalecanych wykonaniach można stosować komórki CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0, komórki mysiego szpiczaka P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, drożdży lub owadów. Typowo, te linie komórkowe wytwarza się w taki sposób, aby zawierały również jeden transfekowany kwas nukleinowy kodujący całą cząsteczkę przeciwciała, fragment przeciwciała lub białko fuzyjne obejmujące region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny. W alternatywnym wykonaniu jako bazową linię komórkową do wytwarzania komórek gospodarza według niniejszego wynalazku wykorzystuje się linię komórek hybrydoma wykazujących ekspresję danego przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania.
Typowo, co najmniej jeden kwas nukleinowy w układzie komórki gospodarza koduje GnTIII.
Ekspresję jednego lub kilku kwasów nukleinowych kodujących GnTIII można uzyskiwać pod kontrolą promotora konstytutywnego lub, zamiast tego, regulowanego układu ekspresji. Do zalecanych regulowanych układów ekspresji należą, jednak bez ograniczenia, układ ekspresji regulowany tetracykliną, układ ekspresji indukowany ekdyzonem, układ ekspresji typu lac-switch, układ ekspresji indukowany glukokortykoidami, układ promotora indukowanego temperaturą i układ ekspresji indukowany metalotioneiną metalu. Jeżeli w układzie komórki gospodarza znajduje się kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, niektóre z nich mogą ulegać ekspresji pod kontrolą promotora konstytutywnego, natomiast inne - pod kontrolą promotora regulowanego. Za maksymalny poziom ekspresji uznaje się najwyższy możliwy poziom stabilnej ekspresji GnTIII, który nie wywiera istotnych działań niepożądanych na prędkość wzrostu komórek; taki poziom oznacza się w rutynowych doświadczeniach. Poziom ekspresji oznacza się sposobami znanymi ze stanu techniki, włączając w to analizę metodą Western blot z zastosowaniem przeciwciała swoiście skierowanego przeciwko GnTIII, analizę metodą Northern blot z zastosowaniem swoistej sondy kwasu nukleinowego ukierunkowanej na GnTIII lub pomiar aktywności enzymatycznej GnTIII. Zamiast tego można stosować lektynę wiążącą się z biosyntetycznymi produktami GnTIII, na przykład E4-PHA lektynę. Zamiast tego, kwas nukleinowy może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym; poziom ekspresji modyfikującej glikoproteiny transferazy glikozylowej ustala się poprzez pomiar sygnału korelującego z poziomem ekspresji genu reporterowego. Gen reporterowy może ulegać transkrypcji wraz z kwasem nukleinowym (lub kwasami nukleinowymi) kodującym (kodującymi) modyfikującą glikoproteiny transferazę glikozylową w postaci pojedynczej cząsteczki mRNA; ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być sprzężone za pośrednictwem wewnętrznego miejsca wejścia rybosomów (IRES) albo niezależnego od czapeczki wzmacniacza translacji (CITE). Gen reporterowy może ulegać translacji wraz z co najmniej jednym kwasem nukleinowym kodującym GnTIII tak, że dochodzi do wytworzenia pojedynczego łańcucha polipeptydowego. Kwas nukleinowy kodujący GnTIII może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym pozostającym pod kontrolą pojedynczego promotora tak, że kwas nukleinowy kodujący GnTIII i gen reporterowy ulegają transkrypcji do cząsteczki RNA, która może być alternatywnie składana do dwóch oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA); jeden z powstałych mRNA ulega translacji do białka reporterowego, a drugi - do GnTIII.
Jeżeli ekspresji ulega kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, mogą one być ułożone w taki sposób, że ulegają transkrypcji w postaci jednej lub kilku cząsteczek mRNA. Jeżeli ulegają one transkrypcji jako jedna cząsteczka mRNA, ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być sprzężone za pośrednictwem wewnętrznego miejsca wejścia rybosomu (IRES) lub niezależnego od czapeczki wzmacniacza translacji (CITE). Mogą one ulegać transkrypcji z pojedynczego promotora do cząsteczki RNA, która ulega alternatywnemu składaniu do kilku oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA), które następnie ulegają translacji do odpowiednich kodowanych GnTIII.
i. Układy ekspresji
Do wytwarzania wytworów ekspresyjnych zawierających sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII oraz odpowiednie sygnały kontroli transkrypcji/translacji, można stosować sposoby znane specjalistom. Do sposobów tych należą techniki rekombinacji DNA in vitro, techniki syntezy i techniki rekombinacji/rekombinacji genetycznej in vivo. Zob., na przykład, sposoby opisane w Maniatis i wsp., Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. (1989) i Ausubel i wsp., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley interscience, N.Y. (1989).
Do uzyskiwania ekspresji sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII można stosować rozmaite układy gospodarz - wektor ekspresyjny. Jako układy komórek gospodarza dogodnie stosuje się komórki ssacze transfekowane rekombinowanym
PL 217 751 B1
DNA plazmidowym lub wektorami ekspresyjnymi DNA kosmidowego zawierającymi sekwencję kodującą białko będące przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII. Najbardziej zalecane jako układy komórek gospodarza są komórki CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0, komórki szpiczaka mysiego P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, drożdży lub owadów. W innych wykonaniach brane są pod uwagę inne układy eukariotycznych komórek gospodarza, włączając w to komórki drożdży transformowane rekombinowanymi drożdżowymi wektorami ekspresyjnymi zawierającymi sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII; układy komórek owadów infekowane rekombinowanymi wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np. bakulowirus) zawierające sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII; układy komórek roślinnych infekowanych rekombinowanymi wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np. wirus mozaiki kalafiora, CaMV; wirus mozaiki tytoniu, TMV) lub transformowane rekombinowanymi plazmidowymi wektorami ekspresyjnymi (np. plazmid Ti), zawierającymi sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII lub układy komórek zwierzęcych infekowane rekombinowanymi wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np. adenowirus, wirus krowianki), włączając w to linie komórkowe poddane takiej obróbce, aby zawierały wiele kopii DNA kodującego białko będące przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII, albo stabilnie powielone (CHO/dhfr), albo struktury niestabilnie powielone w chromosomach podwójnych (ang. double-minute chromosome) (na przykład linie komórek mysich).
W sposobach tu opisanych stabilna ekspresja jest zwykle bardziej zalecana od ekspresji przejściowej, ponieważ zwykle pozwala uzyskać bardziej powtarzalne wyniki i bardziej nadaje się do produkcji na większą skalę. Zamiast zastosowania wektorów ekspresyjnych zawierających wirusowe początki replikacji, transformować można komórki gospodarza odpowiednimi kodującymi kwasami nukleinowymi kontrolowanymi przez odpowiednie elementy kontroli ekspresji (np. promotor, wzmacniacz, sekwencje, terminatory transkrypcji, miejsca poliadenylacji itd.) i umożliwiający selekcję marker. Po wprowadzeniu obcego DNA poddane obróbce komórki można pozostawić do wzrostu przez 1-2 dni we wzbogaconej pożywce, po czym przenosić na pożywki selektywne. Marker umożliwiający selekcję w plazmidzie rekombinacyjnym nadaje oporność na selekcję i umożliwia selekcje komórek, które stabilnie zintegrowały plazmid do swych chromosomów i rosną, tworząc ogniska, które z kolei można klonować i namnażać do linii komórkowych.
Można stosować wiele układów selekcji, włączając w to geny, jednak bez ograniczenia, kinazy tymidynowej wirusa opryszczki zwykłej (Wigier i wsp., Cell 11:223 (1977)), gen hipoksantyno-guaninofosforybozylotransferazy (Szybalska i Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:2026 (1962)) i fosforybozylotransferazy adeninowej (Lowy i wsp., Cell 22:817 (1980)), które można stosować odpowiednio w komórkach tk-, hgprt- lub aprt-. Można także wykorzystywać oporność na antymetabolity jako bazę do selekcji w kierunku genów: dhfr nadającego oporność na metotreksat (Wigier i wsp., Natl. Acad. Sci. USA 77:3567 (1989); O'Hare i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:1527 (1981)), gpt nadający oporność na kwas mikofenolowy (Mulligan i Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072 (1981)); neo nadający oporność na aminoglikozyd G-418 (Colberre-Garapin i wsp., J. Mol. Biol. 150:1 (1981)) i hygro nadające oporność na higromycynę (Santerre i wsp., Gene 30:147 (1984). Niedawno opisano dodatkowe geny ułatwiające dokonanie selekcji, a mianowicie trpB, umożliwiający komórkom wykorzystanie indolu zamiast tryptofanu; hisD, umożliwiający komórkom wykorzystanie histynolu zamiast histydyny (Hartman i Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8047 (1988)); układ syntazy glutaminy i ODC (dekarboksylaza ornitynowa) nadający oporność na inhibitor dekarboksylazy ornityny - 2-(difluorometylo)-DL-ornitynę, DFMO (McConlogue, w: Current Communications in Molecular Biology, red. Laboratorium Cold Spring Harbor (1987)).
ii. Identyfikacja transfektantów lub transformantów wykazujących ekspresję białka o zmodyfikowanym wzorcu glikozylacji
Komórki gospodarza zawierające sekwencję kodującą i wykazujące ekspresję biologicznie czynnych produktów genów można identyfikować co najmniej czterema różnymi sposobami: (a) hybrydyzacja DNA-DNA lub DNA-RNA; (b) obecność lub nieobecność „markerowych funkcji genów; (c) ocena poziomu transkrypcji mierzonego na podstawie ekspresji odpowiednich transkryptów mRNA w komórce gospodarza i (d) wykrywanie produktu genowego mierzone testem immunologicznym lub na podstawie jego aktywności biologicznej.
W pierwszym sposobie można wykrywać obecność sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII wprowadzonych do wektora ekspresyjnego
PL 217 751 B1 poprzez hybrydyzację DNA-DNA lub DNA-RNA z zastosowaniem sond zawierających sekwencje nukleotydowe homologiczne do odpowiednich sekwencji kodujących lub ich części lub pochodnych.
W drugim sposobie można identyfikować układy rekombinowany wektor ekspresyjny/gospodarz i poddawać go selekcji na podstawie obecności lub nieobecności pewnych „markerowych funkcji genów (np. aktywność kinazy tymidynowej, oporność na antybiotyki, oporność na metotreksat, fenotyp transformacji, tworzenie ciałek okluzyjnych w bakulowirusie itd.). Na przykład, po insercji sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII do sekwencji genu markerowego wektora można identyfikować rekombinanty zawierające odpowiednie sekwencje kodujące na podstawie braku funkcji genu markerowego. Zamiast tego gen markerowy można umieszczać wraz z sekwencjami kodującymi pod kontrolą tego samego lub różnego promotora stosowanego do kontroli ekspresji sekwencji kodujących. Ekspresja markera w odpowiedzi na indukcję lub selekcję wskazuje na ekspresję sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII.
W trzecim sposobie bada się aktywność transkrypcyjną w odniesieniu do regionu kodującego białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII w testach hybrydyzacji. Na przykład można izolować RNA i analizować techniką Northern blot z zastosowaniem sondy homologicznej do sekwencji kodujących białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII lub jej szczególnych części. Zamiast tego można ekstrahować całość kwasów nukleinowych komórki gospodarza i testować je pod kątem hybrydyzacji z takimi sondami.
W czwartym sposobie ekspresję produktów białkowych białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII można badać immunologicznie za pomocą na przykład techniki Western blot, testów immunologicznych, takich jak radioimmunoprecypitacja, enzymatycznych testów immunologicznych i tym podobnych. Ostateczne badanie powodzenia wytworzenia układu ekspresji obejmuje jednak wykrywanie biologicznie czynnych produktów genów.
b. Wytwarzanie i zastosowanie białek i fragmentów białek o zmienionym wzorcu glikozylacji i. Wytwarzanie i zastosowanie przeciwciał o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał
Zgodnie z wynalazkiem glikoformy przeciwciał i fragmentów przeciwciał wykazują zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał.
Badania kliniczne niesprzężonych przeciwciał monoklonalnych (mAb) w leczeniu pewnych typów nowotworów przyniosły ostatnio zachęcające wyniki. Dillman, Cancer Biother. & Radiopharm. 12:223-25 (1997); Deo i wsp., Immunology Today 18:121 (1997). Chimerowe niesprzężone IgG1 zatwierdzono do stosowania w chłoniaku nieziarniczym z limfocytów B niskiego stopnia lub pęcherzykowym - Dillman, Cancer Biother. & Radiopharm. 12:223-25 (1997), natomiast inne niesprzężone mAb humanizowane IgG1 ukierunkowane na lite guzy sutka - dało również obiecujące wyniki w badaniach klinicznych fazy III. Deo i wsp., Immunology Today 18:127 (1997). Antygeny tych dwóch mAb ulegają silnej ekspresji w odpowiednich komórkach nowotworowych, a przeciwciała pośredniczą w silnym niszczeniu guza nowotworowego przez komórki efektorowe in vitro i in vivo. Przeciwnie, wiele innych niesprzężonych mAb o ścisłych swoistościach wobec danego typu nowotworów nie jest w stanie wyzwolić czynności efektorowej o sile dostatecznej, aby działanie to można było wykorzystać w klinice. Frost i wsp., Cancer 80:311-33 (1997); Surfus i wsp., J. Immunother. 19:184-91 (1996). W przypadku niektórych z tych słabszych mAb badaniom poddaje się obecnie wspomagającą terapię cytokinami. Dodanie cytokin może stymulować cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) poprzez zwiększenie aktywności i liczby krążących limfocytów. Frost i wsp., Cancer 80:311-33 (1997); Surfus i wsp., J. Immunother. 19:184-91 (1996). ADCC - atak lityczny na komórki ukierunkowane na przeciwciała - wyzwala się po związaniu receptorów leukocytów z regionem stałym (Fc) przeciwciał. Deo i wsp., Immunology Today 18:121 (1997).
Innym, lecz uzupełniającym, sposobem zwiększania aktywności ADCC niesprzężonych IgG1 jest obróbka regionu Fc przeciwciała w taki sposób, aby zwiększyć jego powinowactwo do receptorów limfocytów (FcyRs). Badania nad inżynierią białek wykazały, że FcyRs wykazują interakcję z dolnym regionem zawiasowym domeny CH2 IgG. Lund i wsp., J. Immunol. 157:4963-69 (1996). Jednakże wiązanie FcyRs wymaga także obecności oligosacharydów przyłączonych kowalencyjnie do konserwatywnej reszty Asn 297 w regionie CH2. Lund i wsp., J. Immunol. 157:4963-69 (1996); Wright i Morrison, Trends Biotech. 15:26-31 (1997) sugerują, że oligosacharyd i polipeptyd bezpośrednio przyczyniają się do miejsca interakcji lub że oligosacharyd jest niezbędny do utrzymania aktywnej konformacji
PL 217 751 B1 polipeptydu CH2. Modyfikację struktury oligosacharydu można zatem badać jako środek do zwiększania powinowactwa interakcji.
Cząsteczka IgG zawiera w swym regionie Fc dwa połączone przez N oligosacharydy, po jednym na każdym łańcuchu ciężkim. Podobnie jak każda glikoproteina, przeciwciało jest wytwarzane jako populacja glikoform o takim samym rdzeniu polipeptydowym, lecz o różnych oligosacharydach przyłączonych w miejscach glikozylacji. Oligosacharydy, które normalnie stwierdza się w regionie Fc IgG surowicy, są to oligosacharydy złożonego typu biantenarnego (Wormald i wsp., Biochemistry 36:130-38 (1997)) o niskim poziomie końcowego kwasu sialowego i rozdwojonej N-acetyloglukozaminy (GlcNAc) i o różnym stopniu końcowej galaktozylacji i fukozylacji rdzenia. Niektóre badania sugerują, że minimalna struktura węglowodanowa niezbędna do wiązania FcyR położona jest w obrębie rdzenia oligosacharydowego. Usunięcie końcowych reszt galaktozy powoduje około dwukrotne zmniejszenie aktywności ADCC, co wskazuje na rolę tych reszt w wiązaniu receptora FcyR. Lund i wsp., J. Immunol. 157:4963-69 (1996).
Linie komórek pochodzących od myszy lub chomików stosowane w przemyśle i w badaniach naukowych do wytwarzania niesprzężonych mAb o działaniu terapeutycznym zwykle przyłączają kolejne determinanty oligosacharydowe do miejsc Fc. IgG, które ulegają ekspresji w tych liniach komórkowych nie zawierają jednak rozdwojonych GlcNAc, które stwierdza się w niewielkiej ilości w IgG surowicy. Lifely i wsp., Glycobiology 318:813-22 (1995). Przeciwnie, niedawno stwierdzono, że wytwarzane przez szpiczaka szczura humanizowana IgG1 (CAMPATH-1H) zawiera w niektórych ze swych glikoform rozdwojoną GlcNAc. Lifely i wsp., Glycobiology 318:813-22 (1995). Przeciwciało pochodzące z komórek szczura osiągało podobną aktywność ADCC in vitro jak przeciwciała CAMPATH-1H wytwarzane w standardowych liniach komórkowych, jednak przy istotnie niższym stężeniu przeciwciała.
Antygen CAMPATH w normalnych warunkach obecny jest w dużej ilości w komórkach chłoniaka; to chimerowe mAb wykazuje także dużą aktywność ADCC przy nieobecności rozdwojonego GlcNAc. Lifely i wsp., Glycobiology 318:813-22 (1995). Na szlaku glikozylacji z przyłączaniem przez N rozdwojone GlcNAc dodawane są za pomocą enzymu β(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII). Schachter,. Biochem. Cell Biol. 64:163-81 (1986).
Twórcy niniejszego wynalazku zastosowali linię komórek CHO wytwarzającą pojedyncze przeciwciało, którą uprzednio poddano obróbce tak, aby wykazywała ekspresję, regulowaną zewnętrznie, różnych poziomów klonowanego genu GnTIII. Sposób ten pozwolił po raz pierwszy na uzyskanie ścisłej korelacji pomiędzy ekspresją GnTIII a aktywnością ADCC zmodyfikowanego przeciwciała.
Twórcy niniejszego wynalazku wykazali uprzednio, że przeciwciało C2B8 zmodyfikowane ujawnionym tu sposobem wykazywało aktywność ADCC około 16-krotnie wyższą niż standardowe niezmodyfikowane przeciwciało C2B8 wytwarzane w identycznej hodowli komórek i w identycznych warunkach oczyszczania. Pokrótce, próbka przeciwciał C2B8, które uległy ekspresji w komórkach CHO-tTa-C2B8, w których nie stwierdza się ekspresji GnTIII, wykazała aktywność cytotoksyczną wynoszącą około 31% (przy stężeniu przeciwciał 1 μg/ml), mierzoną jako lizę in vitro komórek SB (CD20+) przez limfocyty ludzkie. Przeciwnie, przeciwciało C2B8 pochodzące z hodowli komórek CHO wykazujących ekspresję GnTIII na poziomie podstawowym, w znacznym stopniu poddanym represji, wykazało przy stężeniu przeciwciała 1 μg/ml 33% zwiększenie aktywności ADCC w porównaniu z kontrolą przy tym samym stężeniu przeciwciała. Ponadto, zwiększenie ekspresji GnTIII spowodowało znaczne zwiększenie wynoszące niemal 80% maksymalnej aktywności ADCC (przy stężeniu przeciwciała 1 μg/ml) w porównaniu z kontrolą przy tym samym stężeniu przeciwciał (zob. międzynarodowe zgłoszenie nr WO 99/54342, które w całości włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie).
Kolejne przeciwciała tu ujawnione o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał obejmują, jednak bez ograniczenia, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko nerwiakowi ludzkiemu (chCE7) wytwarzane sposobami tu opisanymi, chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi z komórek nerkowych człowieka (ch-G250) wytwarzane sposobami tu opisanymi, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-HER2 (np. Trastuzumab (HERCEPTIN)) wytwarzane sposobami tu opisanymi, chimerowe przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko rakowi okrężnicy, płuc i sutka człowieka (ING-1) wytwarzane sposobami tu opisanymi, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ludzkiemu antygenowi 17-1A (3622W94) wytwarzane sposobami tu opisanymi, humanizowane przeciwciało skierowane przeciwko ludzkiemu nowotworowi jelita grubego (A-33) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało przeciwko czerniakowi człowieka (R24) skierowane przeciwko gangliozydowi GD3 wytwarzane sposobami tu opisanymi i chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi z komórek płaskich (SF-25) wy16
PL 217 751 B1 twarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi drobnokomórkowemu płuc (BEC2, ImClone Systems, Merck KgaA) wytwarzane sposobami według wynalazku, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu chłoniakowi nieziarniczemu (Bexxar (tositumomab, Coulter Pharmaceuticals), Oncolym (Techniclone, Alpha Therapeutic)) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi głowy i szyi z komórek płaskich (C225, ImClone Systems) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi jelita grubego człowieka (Panorex (edrekolomab), Centocor, Glaxo Wellcome) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi jajnika (Theragyn, Antisoma) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ostrej białaczce szpikowej człowieka (SmartM195, Protein Design Labs, Kanebo) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko glejakowi złośliwemu człowieka (Cotara, Techniclone, Cambridge Antibody Technology) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko chłoniakowi nieziarniczemu z limfocytów B człowieka (IDEC- Y2B8, IDEC Pharmaceuticals) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkim guzom litym (CEA-Cide, Immunomedics) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi jelita grubego człowieka (Iodine 131-MN-14, Immunomedics) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi jajnika, nerek, sutka i gruczołu krokowego człowieka (MDX-210, Medarex, Novartis) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi jelita grubego i trzustki (TTMA, Pharmacia & Upjohn) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakom człowieka wykazującym ekspresję TAG-72 (MDX- 220 Medarex) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakom człowieka wykazującym ekspresję EGFr (MDX-447) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne anty-VEGF (Genetech) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi sutka, płuc, gruczołu krokowego i trzustki oraz czerniakowi złośliwemu człowieka (BrevaRex, AltaRex) wytwarzane sposobami tu opisanymi i przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiej ostrej białaczce szpikowej (Monoclonal Antibody Conjugate, Immunex) wytwarzane sposobami tu opisanymi. Zgodnie z wynalazkiem brane są ponadto pod uwagę fragmenty przeciwciał i białka fuzyjne zawierające region równoważny regionowi Fc immunoglobulin.
ii. Wytwarzanie i zastosowanie białek fuzyjnych zawierających region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny zwiększający cytotoksyczność zależną od Fc.
Jak to omówiono powyżej, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu zwiększania aktywności ADCC przeciwciał terapeutycznych. Osiąga się to poprzez opracowanie wzorca glikozylacji regionu Fc takich przeciwciał, zwłaszcza poprzez maksymalizację odsetka cząsteczek przeciwciał zawierających rozdwojone oligosacharydy złożone i rozdwojone oligosacharydy hybrydowe połączone przez N z konserwatywnymi miejscami glikozylacji w swych regionach Fc. Strategię tę można zastosować do zwiększenia cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc w stosunku do niepożądanych komórek, przy czym w cytotoksyczności tej mogą uczestniczyć dowolne cząsteczki zawierające region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny nie tylko przez przeciwciała terapeutyczne, ponieważ zmiany wprowadzone przez obróbkę wzorca glikozylacji dotyczą tylko regionu Fc, a zatem jego interakcji z receptorami Fc na powierzchni komórek efektorowych biorących udział w mechanizmie ADCC. Do zawierających Fc cząsteczek, do których mogą mieć zastosowanie sposoby tu opisane wynalazku należą (jednak bez ograniczenia): (a) rozpuszczalne białka fuzyjne wytworzone z domeny białka ukierunkowującego poddanej fuzji z N-końcem regionu Fc (Chamov i Ashkenazi, Trends Biotech. 14:52 (1996) i (b) zakotwiczone w błonie plazmatycznej białka fuzyjne wytworzone z domeny przezbłonowej typu II lokalizujące się w błonie plazmatycznej poddane fuzji z N-końcem regionu Fc (Stabila, P.F., Nature Biotech. 16:1357 (1998)).
W przypadku rozpuszczalnych białek fuzyjnych (a) domena ukierunkowująca kieruje wiązanie białka fuzyjnego na niepożądane komórki, takie jak komórki nowotworowe, tzn. w sposób analogiczny jak przeciwciała terapeutyczne. Zastosowanie sposobu tu ujawnionego do zwiększenia aktywności cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc, w której uczestniczą te cząsteczki, byłoby zatem identyczne ze sposobem zastosowanym do przeciwciał terapeutycznych.
W przypadku zakotwiczonych w błonie białek fuzyjnych b) konieczne jest, aby niepożądane komórki w organizmie wykazywały ekspresję genu kodującego białko fuzyjne. Można to osiągnąć przez metody terapii genowej, na przykład poprzez transfekcję komórek in vivo plazmidem lub wektorem wirusowym kierującym ekspresję genu kodującego białko fuzyjne na niepożądane komórki lub poprzez wszczepienie do organizmu komórek poddanych obróbce metodami inżynierii genetycznej
PL 217 751 B1 tak, aby wykazywały na powierzchni ekspresję białka fuzyjnego. Te ostatnie komórki zwykle byłyby implantowane do organizmu wewnątrz kapsułki polimerowej (terapia komórkami kapsułkowanymi), gdzie nie mogą być zniszczone w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc. Jednakże w przypadku, gdyby kapsułka uległa zniszczeniu, a wydostające się z niej komórki stały się niepożądane, można je wyeliminować na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc. Stabila i wsp., Nature Biotech. 16:1357 (1998). W tym przypadku sposób tu opisany byłby stosowany albo przez włączenie do wektora do terapii genowej dodatkowej kasety ekspresyjnej genu kierującego odpowiednimi lub maksymalnymi poziomami ekspresji GnTIII, albo poprzez obróbkę komórek w taki sposób, aby mogły być wszczepiane i mogły wykazywać ekspresję dostatecznych lub maksymalnych poziomów GnTIII. W obu przypadkach, celem sposobu tu ujawnionego jest zwiększenie lub maksymalizacja odsetka prezentowanych na powierzchni regionów Fc zawierających rozdwojone oligosacharydy złożone i/lub rozdwojone oligosacharydy hybrydowe.
W poniższych przykładach wynalazek objaśniono bardziej szczegółowo. Poniższe preparaty i przykłady podano dla specjalistów, aby mogli oni lepiej zrozumieć niniejszy wynalazek. Niniejszy wynalazek nie jest jednak ograniczony w swym zakresie przez przedstawione w przykładach wykonania; ich celem jest jedynie ilustracja poszczególnych aspektów wynalazku; sposoby funkcjonalnie równoważne pozostają w zakresie niniejszego wynalazku. Specjalista uzna za oczywiste dokonywanie różnych modyfikacji wynalazku oprócz opisanych poniżej na podstawie opisu i załączonych rysunków. Takie modyfikacje mają wchodzić w zakres załączonych zastrzeżeń.
P r z y k ł a d 1
Nowe wersje chimerowego przeciwciała anty-CD20 IDEC-C2B8 o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał uzyskanej przez zmianę glikozylacji linii komórek wytwarzających
IDEC-CEB8.
Synteza regionów kodujących VH i VL IDEC-C2B8 i wytwarzanie ssaczych wektorów ekspresyjnych.
Z zestawu zachodzących na siebie oligonukleotydów jednoniciowych zestawiono CDNA kodujące regiony VH i VL przeciwciała IDEC-C2B8 w jednoetapowym procesie z wykorzystaniem PCR (Kobayashi, N. i wsp., Biotechniques 23:500-503 (1997). Pierwotne dane na temat sekwencji kodującej VL i VH IDEC-C2B8 uzyskano z opublikowanego międzynarodowego zgłoszenia patentowego (numer publikacji międzynarodowej WO 94/11026). Zestawione fragmenty cDNA VL i VH subklonowano do pBluescriptIIKS(+), sekwencjonowano i bezpośrednio połączono przez ligację odpowiednio z ludzkim regionem stałym łańcucha lekkiego (IgK) i ciężkiego (IgG1), cDNA, stosując unikalne miejsca restrykcyjne wprowadzone do miejsc połączenia regionów zmiennych i stałych bez zmiany oryginalnej sekwencji reszt aminokwasowych (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999); Reff, M.E. i wsp., Blood 83:435-445 (1994)). Oddzielnie dokonano subklonowania poszczególnych cDNA o pełnej długości do pcDNA3.1(+) (Invitrogen, Leek, Holandia), uzyskując ssacze wektory ekspresyjne dla chimerowych łańcuchów lekkich (pC2B8L) i ciężkich (pC2B8H) C2B8.
Wytwarzanie IDEC-C2B8 w komórkach CHO wykazujących ekspresję różnych poziomów GnTIII.
Opisywano już uprzednio tworzenie dwóch linii komórek CHO: CHO-tet-GnTIII wykazującej ekspresję różnych poziomów GnTIII w zależności od stężenia tetracykliny w pożywce hodowlanej i CHO-tTA - macierzystej linii komórkowej nie wykazującej ekspresji GnTIII (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999); Umana P. i wsp., Biotechnol Bioeng. 65:542-549 (1999)). Każdą linię komórkową kotransfekowano wektorami pC2B8L, pC2B8H i pZeoSV2(+) (pod kątem oporności na zeocynę; Invitrogen, Leek, Holandia), stosując metodę z zastosowaniem fosforanu wapniowego. Klony oporne na zeocynę przeniesiono do 96-studzienkowej płytki i badano pod kątem wytwarzania IDEC-C2B8, stosując test ELISA swoisty dla ludzkiego regionu stałego (4). Z równoległych hodowli wybranego klonu (CHO-tet-GnTIII-C2B8) uzyskano trzy próbki IDEC-C2B8 różniące się tylko stężeniem tetracykliny dodanej do pożywki (odpowiednio 25, 50 i 2000 ng/ml). W późnej fazie wykładniczej zebrano nadsącza z hodowli. Dodatkową próbkę przeciwciał uzyskano z plonu pochodzącego z CHOtTA, CHO-tTA-C2B8, hodowanego w identycznych warunkach, jednak bez dodawania do pożywki tetracykliny. Próbki przeciwciał oczyszczono z pożywki hodowlanej poprzez chromatografię powinowactwa białka A i bufor zmieniono na PBS w kolumnie kationowymiennej, jak to opisywano uprzednio (Umana P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Stężenie przeciwciał oznaczano, stosując zestaw fluorescencyjny z firmy Molecular Probes (Leiden, Holandia), a jako wzorzec stosowano Rituximab.
PL 217 751 B1
Immunofluorescencja pośrednia. Komórki CD20-dodatnie (komórki SB, numer depozytu ATCC
CCL 120 i komórki ujemne (komórki HSB numer depozytu ATCC CCL 120.1) inkubowano przez jedną godzinę z 2,5 ąg/ml przeciwciała IDEC-C2B8 pochodzącego z CHO-tet-GnTIII w zrównoważonym roztworze soli Hanka (GibcoBRL, Bazylea, Szwajcaria) i we frakcji V 2-procentowej albuminy surowicy bydlęcej (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Szwajcaria) (HBSSB). Jako kontrolę ujemną zamiast przeciwciała C2B8 zastosowano HBSSB. Jako przeciwciało drugorzędowe zastosowano sprzężone z FITC przeciwciało poliklonalne przeciwko ludzkiemu Fc (SIGMA, St. Louis) dla wszystkich próbek. Komórki badano, stosując mikroskop fluorescencyjny firmy Leica (Wetzlar, Niemcy).
Profilowanie oligosacharydów za pomocą MALDI/TOF-MS. Obojętne, przyłączone przez N (N-sprzężone) oligosacharydy pochodziły z próbek przeciwciał C2B8 - MabThera™ (europejski odpowiednik Rituximab; dar R. Stachel, Universitatspital, Szwajcaria), C2B8-25t, C2B8-50t, C2B8-2000t i C2B8-nt (po 100 ąg) każdy, jak to opisywano poprzednio (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Pokrótce, próbki przeciwciał traktowano najpierw sialidazą z Arthrobacter ureafaciens (Oxford Glycosciences, Abingson, Wielka Brytania) w celu usunięcia ewentualnych reszt monosacharydowych kwasu sialowego. Następnie uwalniano obojętne N-sprzężone oligosacharydy z pozbawionych reszt sialilowych próbek przeciwciał, stosując peptydo-N-glikozydazę F (Oxford Glycosciences), oczyszczano na mikrokolumnach i analizowano za pomocą MALDI/TOF-MS w spektrometrze Elite Voyager 400 (Perseptive Biosystems, Farmingham, MA, Stany Zjednoczone).
Test aktywności ADCC. Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) oddzielono od heparynizowanej świeżej krwi ludzkiej (we wszystkich doświadczeniach była to krew uzyskana od tego samego zdrowego dawcy) poprzez wirowanie w gradiencie Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Dϋbendorf, Szwajcaria). PBMC (efektor) pozbawiono monocytów poprzez adherencję na plastyku. Komórki
SB (docelowe) CD20-dodatnie znakowano przez 90 min za pomocą 100 μφ Cr (Amersham, Dubendorf, Szwajcaria) w temperaturze 37°C, płukano dwukrotnie w RPMI (GibcoBRL, Bazylea, Szwajcaria) 5 i ponownie zawieszano w stężeniu 10 komórek/ml. Do 100 μl komórek SB dodano 50 μl mAb C2B8 rozcieńczonego w pożywce RPMI (10000 komórek/studzienkę) w 96-studzienkowej, okrągłodennej płytce do mikromiareczkowania (Greiner, Langenthal, Szwajcaria), odwirowywano przy 50xG przez jedną minutę i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C. Następnie do każdej płytki 96studzienkowej dodano 50 μl komórek efektorowych (zawieszonych z gęstością 2 x 107 komórek/ml w pożywce RPMI), uzyskując ostateczny stosunek E:T wynoszący 100. Płytki inkubowano przez 4 godziny w temperaturze 37 cc w atmosferze 5% CO2, nadsącz zebrano układem do zbierania nadsączu Skatron (Skatron Instruments, Sterling, VA, Stany Zjednoczone) i zliczono (ER, uwalnianie doświadczalne) w liczniku γ Cobra 05005 (Canberra Packard, Meriden, CT, Stany Zjednoczone). Uwalnianie maksymalne (MR) i samoistne (SR) uzyskano przez dodanie zamiast mAb C2B8, odpowiednio, 100 μl 1-procentowego Nonidet (Sigma, St. Louis) lub 100 μl pożywki RPMI do 100 μl wyznakowanych komórek docelowych. Wszystkie punkty danych wykonano w trzech powtórzeniach. Obliczono lizę swoistą (%) z następującego wzoru: (ER-SR) / (MR-SR) x 100.
Wyniki i omówienie
Wytwarzanie IDEC-C2B8 i weryfikacja swoistego wiązania antygenów. Wytworzono i namnożono komórki CHO-tet-GnTIII o stabilnej, regulowanej tetracykliną ekspresji GnTIII i stabilnej konstytutywnej ekspresji IDEC-C2B8 i przystosowano je do wytwarzania z nich zestawu próbek przeciwciał. Przy zwiększaniu wytwarzania równoległe hodowle z tego samego klonu hodowano przy trzech różnych stężeniach tetracykliny: 25, 50 i 2000 ng/ml. Uprzednio wykazano, że takie poziomy tetracykliny powodują uzyskanie różnych poziomów GnTIII i rozdwojonych oligosacharydów (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999); Umana, P. i wsp., Biotechnol Bioeng. 65:542-549 (1999)). Wytworzono również wytwarzającą C2B8 kontrolną linię komórkową niewykazującą ekspresji GnTIII i hodowano ją w tych samych warunkach, jak trzy równoległe hodowle CHO-tet-GnTIII. Po chromatografii powinowactwa z Białkiem A oceniono, że czystość mAb przekraczała 95% za pomocą SDS-PAGE i barwienia Coomasie. Próbki nazwano zgodnie ze stężeniem tetracykliny dodawanej do pożywki hodowlanej przy ich wytwarzaniu: C2B8-25t, C2B8-50t, C2B8-2000t i C2B8-nt (tzn. brak tetracykliny w przypadku nierozdwojonej kontroli). Próbka C2B8-25t wykazała swoiste wiązanie antygenu oznaczane w immunofluorescencji pośredniej z wykorzystaniem komórek CD20-dodatnich i CD20-ujemnych (Fig. 1), co wskazuje, że wytworzone fragmenty genów VL i VH były funkcjonalnie prawidłowe.
Profilowanie oligosacharydów za pomocą MALDI/TOF-MS. Profil glikozylacji każdej próbki przeciwciał analizowano za pomocą MALD I/TOF-MS uwolnionej mieszaniny obojętnych oligosacharydów. W tym sposobie oligosacharydy o różnej masie ukazują się jako oddzielne piki w widmie, a ich
PL 217 751 B1 proporcja odzwierciedla się ilościowo przez względną wysokość pików (Harvey, DJ, Rapid Common
Mass Spectrom. 7:614-619 (1993); Harvey DJ i wsp., Glycoconj J. 15:333-338 (1998)). Strukturę oligosacharydów przypisano poszczególnym pikom na podstawie ich oczekiwanej masy cząsteczkowej, uprzednich danych strukturalnych dla oligosacharydów pochodzących z mAb IgG1 wytworzonych w tym samym gospodarzu i informacji na temat szlaku biosyntezy N-sprzężonych oligosacharydów.
Stwierdzono istnienie wyraźnej korelacji między poziomami ekspresji GnTIII (tzn. stężeniem tetracykliny) a ilością rozdwojonych oligosacharydów pochodzących z różnych próbek przeciwciał. Zgodnie z oczekiwaniem, MabThera™ i C2B8-NT pochodzące z gospodarzy niewykazujących ekspresji GnTIII nie zawierały rozdwojonych oligosacharydów (Fig. 2a i 2b). Przeciwnie, zawartość struktur rozdwojonych w puli oligosacharydów w próbce C2B82000t, tzn. na podstawowym poziomie ekspresji GnTIII, wynosiła do około 35%. W tym przypadku główne piki rozdwojonych oligosacharydów były typu złożonego, jednoznacznie przypisano je pikom na m/z 1689 i m/z 1851 (Fig. 2c). Następny co do wysokości poziom ekspresji GnTIII w próbce C2B8-50t powodował zwiększenie tych pików (z włączeniem związanych z nimi struktur potasowych przy m/z 1705 i 1861) około 20%. Temu zwiększeniu towarzyszyło jednoczesne zmniejszenie ich nierozdwojonych odpowiedników, odpowiednio przy m/z 1486 i 1648 (Fig. 2d). Na najwyższym poziomie ekspresji GnTIII, próbka C2B8-25t, główny substrat dla GnTIII, m/z 1486, wykazywała spadek niemal do poziomu podstawowego, natomiast złożone struktury rozdwojone (m/z 1689 i 1851) zmniejszyły się na korzyść wzrostu w pikach przy m/z 1664, 1810 i 1826 (Fig. 2E). Piki te można przypisać rozdwojonym związkom hybrydowym, galaktozylowanym oligosacharydom złożonym lub ich mieszaninie. Ich względne zwiększenie wykazuje jednak zgodność z kumulacją rozdwojonych związków hybrydowych, ponieważ nadekspresja GnTIII może powodować zmianę przepływu biosyntezy na wczesnym etapie szlaku (zob. Fig. 3A i 3B). W przypadku tej próbki ilość rozdwojonych struktur oligosacharydowych (typu złożonego i hybrydowego) osiągnęła około 80%.
Aktywność ADCC glikozylowanych wariantów IDEC-C2B8. Porównano różne warianty glikozylacji mAb C2B8 pod kątem aktywności ADCC mierzonej na podstawie Iizy in vitro komórek SB CD20dodatnich. Badano również dodatkową próbkę mAb - C2B8-nt, pochodzącą z rodzicielskiej linii komórkowej pozbawionej GnTIII. Próbka C2B8-2000t wytwarzana na podstawowym poziomie ekspresji GnTIII i wykazująca niskie poziomy rozdwojonych oligosacharydów wykazywała nieznacznie większą aktywność niż C2B8-nt (Fig. 4A). Na następnym co do wysokości poziomie ekspresji GnTIII, próbka C2B8-50t, stwierdzono mniej więcej równy poziom oligosacharydów rozdwojonych i nierozdwojonych, jednak próbka ta nie powodowała znaczącego zwiększenia Iizy komórek docelowych. Przy najniższym poziomie stężenia tetracykliny, próbka C2B8-25t, zawierająca do 80% rozdwojonych struktur oligosacharydowych, wykazywała jednak istotnie większą aktywność niż pozostałe próbki w całym zakresie stężenia przeciwciał. Osiągała ona maksymalny poziom aktywności ADCC próbki C2B8-nt przy 10-krotnie niższym stężeniu przeciwciał (Fig. 4A). Próbka C2B8-25t wykazywała również istotne zwiększenie maksymalnej aktywności ADCC w odniesieniu do kontroli (50% w stosunku do 30% lizy).
Próbki C2B8-50t i C2B8-25t, o najwyższym odsetku rozdwojonych oligosacharydów, porównywano następnie w odniesieniu do aktywności ADCC z preparatem Mabthera™, wersją Rituxan™ obecnie obecną na rynku europejskim (Fig. 4B). Próbka C2B8-50t wykazywała niewielkie zwiększenie aktywności, natomiast próbka C2B8-25t wyraźnie przewyższała Mabthera™ przy wszystkich stężeniach przeciwciał. Do osiągnięcia maksymalnej aktywności ADCC Mabthera™ niezbędne było stężenie C2B8-25t około 5 do 10 razy niższe, a maksymalna aktywność C2B8-25t była o około 25% wyższa niż w przypadku Mabthera™.
Wyniki te wykazują, że ogólnie aktywność ADCC przeciwciała C2B8 in vitro wykazuje korelację z odsetkiem cząsteczek zawierających rozdwojone oligosacharydy w regionie Fc. Uprzednio opisywaliśmy, że w przypadku chCE7 przeciwciała o małym podstawowym poziomie aktywności ADCC mogą uzyskać istotne zwiększenie aktywności, zwiększając odsetek rozdwojonych oligosacharydów powyżej poziomu stwierdzanego w przeciwciałach występujących naturalnie (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Podobnie dzieje się w przypadku mAb C2B8, które wykazuje już wysoką aktywność ADCC w nieobecności rozdwojonych oligosacharydów. W przypadku jednak chCE7, bardzo duże zwiększenie aktywności ADCC obserwowano przy takim poziomie ekspresji GnTIII, przy którym rozdwojone oligosacharydy były w większości typu złożonego (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). W przypadku silnego mAb C2B8 takie znaczne zwiększenie aktywności obserwowano jedynie na najwyższych badanych poziomach ekspresji GnTIII, kiedy to oligosacharydy rozdwojone przesunęły się w większości do typu hybrydowego (Fig. 2). W przypadku obu mAb w prób20
PL 217 751 B1 kach o najwyższej aktywności stwierdzono istotnie wyższe poziomy oligosacharydów rozdwojonych niż nierozdwojonych. W sumie obserwacje te wskazują, że dla aktywności ADCC prawdopodobnie duże znaczenie mają zarówno złożone, jak i hybrydowe oligosacharydy rozdwojone.
Zarówno w przypadku oligosacharydów złożonych, jak i hybrydowych, rozdwojenie GlcNAc prowadzi do dużej zmiany konformacji oligosacharydów (Balaji, P.V. i wsp., Int. J. Biol. Macromol. 18:101-114 (1996)). Zmiana ta występuje w tej części oligosacharydu, która wchodzi w duże interakcje z polipeptydem w domenie CH2 (Jefferis, R. i wsp., Immunol Rev. 163:59-76 (1998)). Ponieważ polipeptyd w tym miejscu jest względnie elastyczny (Jefferis, R. i wsp., Immunol Rev. 163:59-76 (1998)), możliwe że właśnie to rozdwojenie N-acetyloglukozaminy odpowiada za jego działanie biologiczne na drodze zmiany konformacyjnej regionu Fc. Potencjalnie zmienione konformacje prawdopodobnie istnieją już w naturze, ponieważ wszystkie IgG surowicy zawierają oligosacharydy rozdwojone. Zasadniczą różnicą między przeciwciałami wytworzonymi techniką inżynierii genetycznej a przeciwciałami naturalnymi jest odsetek cząsteczek wykazujących bardziej aktywne konformacje.
Obecnie poddaje się ocenie klinicznej różne metody zwiększania aktywności niesprzężonych mAb, w tym do zastosowania w radioimmunoterapii, terapii enzymami/prolekami zależnymi od przeciwciał, immunotoksynami i terapii wspomagającej cytokinami (Hjelm Skog, A i wsp., Cancer Immunol Immunother. 48:463-470 (1999); Blakey, D.C. i wsp., Cell Biophys. 25:175-183 (1994); Wiseman, G.A. i wsp., Clin Cancer Res. 5:3281s-3296s (1999); Hank, J.A. i wsp., Cancer Res. 50:5234-5239 (1990)). Te techniki mogą spowodować znaczne zwiększenie aktywności, ale mogą prowadzić jednak jednocześnie do istotnego nasilenia działań niepożądanych, zwiększenia kosztów produkcji i problemów logistycznych na drodze między producentem a pacjentem w porównaniu z niesprzężonymi mAb. Technologia tu przedstawiona jest alternatywnym sposobem uzyskania zwiększenia siły działania przy utrzymaniu prostoty procesu produkcyjnego i można ją zastosować do wielu niesprzężonych mAb.
P r z y k ł a d 2
Nowe wersje przeciwciała chG250 skierowanego przeciwko rakowi z komórek nerkowych o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał uzyskanej przez modyfikację glikozylacji linii komórek wytwarzających chG250
1. Hodowla komórkowa
Komórki szpiczaka mysiego SP2/0 wytwarzające chimerowe mAb chG250 (komórki wt-chG250SP2/0) hodowano w standardowej pożywce do hodowli komórkowej uzupełnionej roztworem 1:100 (obj./obj.) penicyliny/streptomycyny/środka przeciwgrzybiczego (SIGMA, Buchs, Szwajcaria). Komórki hodowano w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w kolbach do hodowli tkankowej (Tissue Culture Flasks). Pożywkę wymieniano co 3-4 dni. Komórki zamrażano w pożywce hodowlanej zawierającej 10% DMSO.
2. Wytwarzanie komórek SP2/0 wykazujących ekspresję pGnTIII-puro
Komórki szpiczaka wt-chG250-SP2/0 transfekowano przez elektroporację wektorem do konstytutywnej ekspresji GnTIII połączonym w sposób umożliwiający działanie za pośrednictwem IRES z genem oporności na puromycynę. Na 24 godziny przed elektroporacją pożywkę hodowlaną wymie5 niono, a komórki posiano z gęstością 5x105 komórek na ml. Siedem milionów komórek odwirowywano przez 4 minuty przy 1300 obr./min w temperaturze 4°C. Komórki przepłukano 3 ml świeżej pożywki i ponownie odwirowano. Komórki ponownie zawieszono w mieszaninie reakcyjnej o objętości 0,3-0,5 ml zawierającej 1,25% (obj./obj.) DMSO i 20 do 30 μg DNA w pożywce hodowlanej. Mieszaninę elektroporacyjną przeniesiono następnie do kuwety 0,4 cm i poddano pulsowemu działaniu przy niskim napięciu (250-300 V) i przy dużej reaktancji pojemnościowej (960 μF) za pomocą urządzenia Gene Pulser firmy Bio Rad. Po elektroporacji komórki szybko przeniesiono do 6 ml 1,25% (obj.) pożywki hodowlanej DMSO w kolbie hodowlanej T25 i inkubowano w temperaturze 37°C. Dokonano selekcji stabilnych integrantów poprzez dodanie 2 μg na ml puromycyny do pożywki w dwa dni po elektroporacji. Po 2-3 tygodniach uzyskano stabilną mieszaną populację komórek opornych na puromycynę. Za pomocą FACS uzyskano klony pochodzące z pojedynczych komórek, które następnie namnażano i utrzymywano w warunkach selekcji puromycynowej.
3. Western blot
Klony oporne na puromycynę badano przesiewowo pod kątem ekspresji GnTIII z zastosowaniem techniki Western blot. W technice Western blot stwierdzono ewidentnie, że najwyższy poziom ekspresji GnTIII występował w klonach 5H12, 4E6 i 4E8. Klon 5G2 również wykazywał obecność prążka GnTIII o średniej intensywności, natomiast w klonach 2F1, 3D3 i 4G3 intensywność prążka była najniższa, co odpowiada ekspresji mniejszych ilości GnTIII (Fig. 5).
PL 217 751 B1
4. Wytwarzanie i oczyszczanie przeciwciała monoklonalnego chG250 z siedmiu klonów wykazujących ekspresję GnTIII, w tym z klonu typu dzikiego
Klony 2F1, 3D3, 4E6, 4E8, 4G3, 5G2, 5H12 i klon typu dzikiego (komórki wt-chG250-SP2/0) 5 posiewano z gęstością 3x105 komórek/ml w całkowitej objętości 130 ml pożywki hodowlanej i hodowano w pojedynczych kolbach typu Triple. Komórki stosowane do posiewania znajdowały się w pełnej wykładniczej fazie wzrostu, uznano zatem, że komórki te były w tym samym stadium wzrostu przy rozpoczęciu wytwarzania. Komórki hodowano przez 4 dni. W późnej wykładniczej fazie wzrostu zebrano nasącza zawierające przeciwciało w celu zapewnienia powtarzalności. Przeciwciało monoklonalne chG250 oczyszczano w dwóch etapach chromatografii. Nadsącza z hodowli, zawierające przeciwciało monoklonalne chG250 pochodzące z każdej partii, oczyszczano najpierw w chromatografii powinowactwa z zastosowaniem białka A metodą HiTrap. Białko A wykazuje wysoką swoistość w odniesieniu do regionu Fc IgG ludzkiej. Pulę próbek z eluatu białka A poddano wymianie buforowej z PBS na drodze chromatografii kationowymiennej na kolumnie Resource S 1 ml (Amersham Pharmacia Biotech). Na podstawie barwienia SDS i barwienia błękitem Coomassie oceniono, że ostateczna czystość przekraczała 95% (Fig. 6). Stężenie każdej próbki oceniano za pomocą wzorcowej krzywej kalibracyjnej, stosując przeciwciało typu dzikiego o znanym stężeniu.
5. Profilowanie oligosacharydów w preparatach mAb pochodzących z siedmiu klonów wykazujących ekspresję różnego poziomu GnTIII
Profile oligosacharydowe uzyskiwano z zastosowaniem spektrometrii masowej czasu przelotu z desorpcją/jonizacją laserową wspomaganą matrycą (MALDI/TOF-MS) , która dostarcza dokładnych informacji o masie cząsteczkowej różnych struktur oligosacharydowych. Sposób ten umożliwia ilościową analizę proporcji między różnymi strukturami oligosacharydowymi obecnymi w mieszaninie. Oligosacharydy obojętne ukazały się głównie jako jony [M + Na+], jednak niekiedy towarzyszyły im mniejsze jony [M + K+] powodujące zwiększenie masy m/z 16. Odsetek struktury, która ukazywała się w postaci połączonej z jonem potasu, zależy od zawartości matrycy, tak więc może być różna dla poszczególnych próbek. Mieszaninę obojętnych N-sprzężonych oligosacharydów pochodzących z poszczególnych preparatów przeciwciał analizowano, stosując jako matrycę kwas 2,5-dehydrobenzoesowy (2,5-DHB). Niektóre z pików w widmach przypisano jednoznacznie konkretnym strukturom oligosacharydowym ze względu na znany skład monosacharydowy i unikalną masę. Jednak w niektórych przypadkach danej masie można było przypisać kilka struktur. MALDI umożliwia oznaczenie masy, natomiast nie pozwala na rozróżnienie izomerów. Znajomość szlaków biosyntezy i uprzednie dane strukturalne w większości przypadków pozwalają na przypisanie struktury oligosacharydowej danemu pikowi widma.
Oligosacharydy pochodzące z próbki mAb wytworzonej w linii komórkowej wt-chG250-SP2/0 niewykazującej ekspresji GnTIII zawierały nierozdwojone biantenarne struktury złożone (m/z 1486) oraz mono- lub digalaktozylowane nierozdwojone biantenarne struktury złożone (Fig. 7A), przy czym w obu tych przypadkach struktury były a(1,6)-fukozylowane w regionie rdzeniowym (odpowiednio piki m/z 1648 i 1810).
W wyniku ekspresji GnTIII uzyskano rozdwojone związane z regionem Fc struktury oligosacharydowe dwóch typów: złożone lub hybrydowe. Złożone oligosacharydy rozdwojone przypisano jednoznacznie do pików m/z 1543, 1689, 1705, 1851 i 1867 (z przyłączonymi [M + K+]). Jak oczekiwano, zwiększeniu zawartości oligosacharydów rozdwojonych towarzyszyło jednoczesne zmniejszenie pików m/z 1486 i 1648 odpowiadających nierozdwojonym oligosacharydom złożonym. W przypadku wszystkich próbek pochodzących z klonów wykazujących ekspresję GnTIII obserwowano istotny spadek zawartości głównego substratu GnTIII (m/z 1486). Zgodnie z oczekiwaniami najniższe wartości klonów wykazujących ekspresję najwyższych poziomów GnTIII (klony 4E6, 4E8, 5G2 i 5H12) wykazywał odsetek nierozdwojonych oligosacharydów typu złożonego przypisywany pikowi m/z 1648. Te dwa piki zmniejszały się na korzyść kumulacji rozdwojonych oligosacharydów typu złożonego i typu hybrydowego (Fig. 7A-7D i 8A-8D). Odsetek rozdwojonych oligosacharydów złożonych był wyższy w próbkach pochodzących z klonów wykazujących ekspresję mniejszych ilości GnTIII. Ta obserwacja jest zgodna z tym, że wyższy poziom ekspresji GnTIII powoduje prawdopodobnie przesunięcie przepływu biosyntezy w kierunku rozdwojonych struktur hybrydowych, zmniejszając w ten sposób odsetek związków złożonych i rozdwojonych związków złożonych. W przypadku rozdwojonych struktur hybrydowych niekiedy pojedynczemu pikowi można przypisać dwie możliwe struktury. Dlatego też w celu oszacowania odsetka tych struktur w całkowitej puli oligosacharydów przyjęto pewne założenia. Piki m/z
PL 217 751 B1
1664, 1680, 1810 i 1826 można przypisać albo rozdwojonemu typowi hybrydowemu, galaktozylowanym oligosacharydom złożonym, albo ich mieszaninie. Ze względu na to, że preparat wt-przeciwciała wykazuje względnie małą zawartość piku 1664, przyjęto, że pik ten ukazujący się w znacznej ilości w próbkach przeciwciał pochodzących z różnych klonów, odpowiada w całości rozdwojonym strukturom hybrydowym (Fig. 7A-7D i 8A do 8D). Jednakże w celu przypisania plikom 10 m/z 1810 i 1826 konkretnych struktur, konieczne jest wykonanie dalszych badań. Podsumowując, uzyskano rozdwojone struktury oligosacharydowe na drodze nadmiernej ekspresji GnTIII, a ich względne proporcje korelowały z poziomem ekspresji GnTIII.
6. Pomiar aktywności cytotoksycznej zależnej od przeciwciał poprzez zatrzymywanie kalceiny-AM
W metodzie pomiaru cytotoksyczności przez ocenę zatrzymywania kalceiny-AM oznacza się fluorescencję barwnika pozostałego w komórkach po inkubacji z przeciwciałem. Cztery miliony komórek dodatnich pod względem antygenu G250 (komórki docelowe) wyznakowano 10 μm kalceiny-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, Stany Zjednoczone) w 1,8 ml pożywki do hodowli komórek RPMI1640 (GIBCO BRL, Bazylea, Szwajcaria) uzupełnionej 10-procentową płodową surowicą cielęcą przez 30 min w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2. Komórki dwukrotnie przepłukano w pożywce hodowlanej i ponownie zawieszono w 12 ml bezsurowiczej pożywki AIMV (GIBCO BRL, Bazylea, Szwajcaria). Wyznakowane komórki przeniesiono następnie do 96-studzienkowej płytki o dnie w kształcie litery U (30 000 komórek na studzienkę) i inkubowano w trzech powtórzeniach z różnymi stężeniami przeciwciał przez 1 godzinę w temperaturze 4°C. Z heparynizowanej świeżej krwi ludzkiej (we wszystkich doświadczeniach była to krew pobrana od tego samego zdrowego dawcy) oddzielono jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PMBC) poprzez wirowanie w gradiencie FicollPaque (Pharmacia Biotech, Dϋbendorf, Szwajcaria). PBMC dodano do trzech egzemplarzy studzienek w objętości 50 pi, uzyskując stosunek komórek efektorowych do docelowych (E:T) wynoszący 5:1 i końcową objętość 200 pi. Następnie płytkę 96-studzienkową inkubowano przez 4 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2, po czym płytkę odwirowano z 700 x G przez 5 min i nadsącz usunięto. Osady komórkowe zawierające komórki przepłukano dwukrotnie zrównoważonym roztworem soli Hanka (HBSS) i poddano lizie w 200 pl 0,05 M boranu sodowego, pH 9, 0,1% Triton X-100. Zatrzymywanie barwnika fluorescencyjnego w komórkach docelowych mierzono czytnikiem do mikropłytek FLUOstar (BMG LabTechnologies, Offenburg, Niemcy). Obliczono lizę swoistą w stosunku do całkowitej Iizy w kontroli, będącej wynikiem ekspozycji komórek docelowych na działanie saponiny (200 pg/ml w AIMV; Sigma, Buchs, Szwajcaria) zamiast ekspozycji na przeciwciało. Lizę swoistą (%) obliczano według następującego wzoru:
% cytotoksyczności = (Fmed-Fexp)/Fmed-Edet w którym Fmed oznacza fluorescencję komórek docelowych traktowanych tylko pożywką i uwzględnia nieswoistą lizę przez PMBC, Fexp oznacza fluorescencję komórek traktowanych przeciwciałem, a Fdet oznacza fluorescencję komórek traktowanych saponiną zamiast przeciwciałem.
W celu oceny wpływu zmodyfikowanych wariantów glikozylacji chG250 na aktywność ADCC in vitro komórki docelowe dodatnie ze względu na antygen G250 hodowano z PMBC, z próbkami przeciwciała chG250 i bez tych próbek w różnych stężeniach. Cytotoksyczność niezmodyfikowanego przeciwciała chG250 pochodzącego z linii komórkowej typu dzikiego porównywano z dwoma preparatami przeciwciał pochodzącymi z dwóch linii komórkowych (3D3, 5H12) wykazujących odpowiednio średni i wysoki poziom ekspresji GnTIII (zob. Fig. 5).
Niezmodyfikowane przeciwciało chG250 w całym zakresie stężeń stosowanych w teście nie wykazywało istotnej aktywności ADCC (aktywność nie różniła się istotnie od tła). W przypadku próbki przeciwciała pochodzącej z klonu 3D3 wykazującego ekspresję średniego poziomu GnTIII obserwowano zwiększoną aktywność ADCC (bliską 20%, zob. Fig. 9) przy stężeniu 2 μg/ml. Aktywność cytotoksyczna tej próbki przeciwciał nie zwiększała się przy większym stężeniu przeciwciała. Zgodnie z oczekiwaniami preparat przeciwciał pochodzący z klonu 5H12 wykazywał uderzający wzrost w stosunku do próbek 3D3 i przeciwciała niezmodyfikowanego w zakresie zdolności do pośredniczenia w ADCC skierowanej przeciwko komórkom docelowym. Maksymalna aktywność ADCC tego preparatu przeciwciał wynosiła około 50% i powodowała istotną aktywność ADCC przy stężeniu 125-krotnie mniejszym w porównaniu z niezmodyfikowaną próbką kontrolną.
P r z y k ł a d 3
Leczenie małopłytkowości immunozależnej u pacjenta z przewlekłą chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi
PL 217 751 B1
Małopłytkowość autoimmunologiczna w przewlekłej chorobie „przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. autoimmune thrompbocytopenia in chronic graft-versus-host disease) stanowi przypadek rozregulowania czynności komórek B prowadzącego do wystąpienia klinicznie jawnej choroby. W celu leczenia małopłytkowości immunozależnej u podmiotu z przewlekłą chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi chimerowe przeciwciało monoklonalne anty-CD20 o zwiększonej ADCC, wytworzone sposobami tu opisanymi, podaje się podmiotowi sposobem opisanym w Ratanatharathorn, V. i wsp.,
Ann. Intern. Med. 133 (4):275-79 (2000) (publikację tę włącza się niniejszym w całości do opisu przez przywołanie). Dokładniej, pacjentowi przez cztery tygodnie podaje się co tydzień wlew przeciwciała 2 w dawce 375 mg/m2. Leczenie przeciwciałem powoduje istotne zmniejszenie liczby komórek B we krwi obwodowej i obniża poziom przeciwciał związanych z płytkami krwi.
P r z y k ł a d 4
Leczenie ciężkiej immunozależnej aplazji czysto czerwonokrwinkowej i niedokrwistości hemolitycznej.
Immunozależna, nabyta aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. immune-mediated acquired pure red cell aplasia, PRCA) jest rzadką chorobą, często występującą wraz z innymi zjawiskami autoimmunologicznymi. W celu leczenia immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej u pacjenta chimerowe przeciwciało monoklonalne anty-CD20 o zwiększonej ADCC, wytworzone z zastosowaniem sposobów tu opisanych, podaje się podmiotowi sposobem opisanym w Zecca, M. i wsp., Blood 12:3995-97 (1997) (publikację tę włącza się w całości do niniejszego opisu przez przywołanie). Dokładniej, pacjentowi z PRCA i autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną podaje 2 się dwie dawki przeciwciała, 375 mg/m2, na tydzień. Po leczeniu przeciwciałami rozpoczyna się dożylną terapię substytucyjną immunoglobulinami. Leczenie to powoduje istotne zmniejszenie liczby komórek B i istotny wzrost liczby retikulocytów w połączeniu ze zwiększeniem poziomu hemoglobiny.
Jest oczywiste, że wynalazek można stosować w sposób inny niż szczegółowo opisany w powyższym opisie i przykładach. W świetle niniejszego opisu możliwe są liczne modyfikacje i odmiany niniejszego wynalazku, które objęte są zatem zakresem załączonych zastrzeżeń.
Wszystkie publikacje (włączając w to patenty, zgłoszenia patentowe, artykuły w czasopismach, podręczniki laboratoryjne, książki i inne dokumenty) cytowane w powyższym opisie włącza się niniejszym w całości przez przywołanie.

Claims (12)

1. Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, przy czym wspomniane przeciwciało specyficznie wiąże się z ludzkim antygenem CD20, przy czym wspomniane przeciwciało zawiera zmniejszony udział nierozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartości m/z wynoszącej 1648 i zwiększony udział albo rozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1689, 1705, 1851 i 1867, albo rozdwojonych hybrydowych i galaktozylowanych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1664, 1810 i 1826, i przy czym wspomniane przeciwciało wykazuje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał w wyniku wspomnianej glikomodyfikacji.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało stanowi chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu CD20.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało stanowi fragment przeciwciała zawierający miejsce wiązania specyficznego.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało stanowi białko fuzyjne zawierające region Fc immunoglobuliny.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ponad 50% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ponad 70% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia nowotworu, wspomnianym nowotworem jest chłoniak z komórek B.
PL 217 751 B1
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało wykazuje maksymalną aktywność ADCC wynoszącą około 50%.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej dwukrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej trzykrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, wspomniane przeciwciało podawane jest w cotygodniowym 2 wlewie 375 mg/m2 przez okres około 4 tygodni.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, 2 wspomniane przeciwciało podawane jest dożylnie w dwóch dawkach wynoszących około 375 mg/m2 na tydzień.
PL374178A 2001-08-03 2002-08-05 Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej PL217751B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30951601P 2001-08-03 2001-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374178A1 PL374178A1 (pl) 2005-10-03
PL217751B1 true PL217751B1 (pl) 2014-08-29

Family

ID=23198536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374178A PL217751B1 (pl) 2001-08-03 2002-08-05 Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej

Country Status (15)

Country Link
US (5) US20030175884A1 (pl)
EP (2) EP2180044A1 (pl)
JP (2) JP2005524379A (pl)
KR (2) KR20100018071A (pl)
CN (1) CN1555411A (pl)
AU (1) AU2002339845B2 (pl)
CA (2) CA2455365C (pl)
HU (1) HUP0700103A3 (pl)
IL (2) IL160170A0 (pl)
MX (1) MXPA04001072A (pl)
NO (1) NO332457B1 (pl)
NZ (5) NZ571596A (pl)
PL (1) PL217751B1 (pl)
RU (1) RU2321630C2 (pl)
WO (1) WO2003011878A2 (pl)

Families Citing this family (1056)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136311A (en) 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
JP4334141B2 (ja) 1998-04-20 2009-09-30 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
ATE475714T1 (de) 1998-12-09 2010-08-15 Phyton Holdings Llc Verfahren zur herstellung von glycoprotein mit menschlichem glycosylierungsbild
EP1150710B1 (en) 1999-02-17 2010-04-21 Csl Limited Immunogenic complexes and methods relating thereto
WO2001031045A1 (en) 1999-10-26 2001-05-03 Plant Research International B.V. Mammalian-type glycosylation in plants
AU5345901A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Univ Rockefeller Enhancement of antibody-mediated immune responses
US7449308B2 (en) 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
KR100787073B1 (ko) * 2000-06-28 2007-12-21 글리코파이, 인크. 변형된 당단백질의 제조방법
US8697394B2 (en) * 2000-06-28 2014-04-15 Glycofi, Inc. Production of modified glycoproteins having multiple antennary structures
US7598055B2 (en) † 2000-06-28 2009-10-06 Glycofi, Inc. N-acetylglucosaminyltransferase III expression in lower eukaryotes
CN100385006C (zh) 2001-01-19 2008-04-30 陶氏化学公司 利用植物细胞分泌性生产具有人型糖链的糖蛋白的方法
JP2005500018A (ja) * 2001-04-02 2005-01-06 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション ＧｎＴＩＩＩと同時発現する組換え抗体
CA2455365C (en) 2001-08-03 2014-07-29 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
EP1467755A1 (en) * 2001-12-21 2004-10-20 Antigenics Inc. Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof
US20080260731A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-23 Bernett Matthew J Optimized antibodies that target cd19
US20080254027A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-16 Bernett Matthew J Optimized CD5 antibodies and methods of using the same
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US20070148171A1 (en) * 2002-09-27 2007-06-28 Xencor, Inc. Optimized anti-CD30 antibodies
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7317091B2 (en) * 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US7662925B2 (en) * 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
JP4532118B2 (ja) 2002-03-19 2010-08-25 スティヒティング ディーンスト ランドバウクンディフ オンデルズーク 植物体内のグリカンプロセシングの最適化
EP1485492B1 (en) 2002-03-19 2011-12-21 Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek Gntiii (udp-n-acetylglucosamine:beta-d mannoside beta(1,4)-n-acetylglucosaminyltransferase iii) expression in plants
US20060235208A1 (en) * 2002-09-27 2006-10-19 Xencor, Inc. Fc variants with optimized properties
CL2003002461A1 (es) 2002-11-27 2005-01-07 Dow Chemical Company Agroscien Inmunoglobulina que comprende al menos un glicano afucosilado, composicion que la contiene, secuencia nucleotidica y vector que la comprende, procedimiento para producir dicha inmunoglobulina en plantas.
AU2004207233C1 (en) * 2003-01-24 2008-04-24 Agensys, Inc. Nucleic acids and corresponding proteins entitled 254P1D6B useful in treatment and detection of cancer
US7332299B2 (en) 2003-02-20 2008-02-19 Glycofi, Inc. Endomannosidases in the modification of glycoproteins in eukaryotes
US20070275460A1 (en) * 2003-03-03 2007-11-29 Xencor.Inc. Fc Variants With Optimized Fc Receptor Binding Properties
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US9051373B2 (en) 2003-05-02 2015-06-09 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20070148170A1 (en) * 2005-10-03 2007-06-28 Desjarlais John R Fc Variants With Optimized Fc Receptor Binding Properties
ME01775B (me) * 2003-11-05 2011-02-28 Glycart Biotechnology Ag Cd20 antitijela sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom
WO2005077981A2 (en) * 2003-12-22 2005-08-25 Xencor, Inc. Fc POLYPEPTIDES WITH NOVEL Fc LIGAND BINDING SITES
EP1716181B1 (en) 2004-02-19 2009-12-16 Genentech, Inc. Cdr-repaired antibodies
AR048098A1 (es) * 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
EP2053062A1 (en) * 2004-03-24 2009-04-29 Xencor, Inc. Immunoglobin variants outside the Fc region
WO2005115453A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-08 Genentech, Inc. Treatment of polychondritis and mononeuritis multiplex with anti-cd20 antibodies
EP1753455A2 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
DE602005024502D1 (de) * 2004-07-09 2010-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-glypican-3-antikörper
WO2006005367A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Igeneon Krebs-Immuntherapie Forschungs-Und Entwicklungs-Ag N-glycosylated antibody
US20150010550A1 (en) 2004-07-15 2015-01-08 Xencor, Inc. OPTIMIZED Fc VARIANTS
US20060074225A1 (en) * 2004-09-14 2006-04-06 Xencor, Inc. Monomeric immunoglobulin Fc domains
SG165344A1 (en) 2004-10-05 2010-10-28 Genentech Inc Method for treating vasculitis
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1816140A4 (en) * 2004-10-26 2009-09-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ANTI-GLYPICAN ANTIBODY 3 MODIFIED SWEET CHAIN
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
BRPI0517837A (pt) 2004-11-12 2008-10-21 Xencor Inc variantes fc com ligação alterada a fcrn
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
WO2006076594A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Xencor, Inc. Antibodies and fc fusion proteins with altered immunogenicity
MX2007008768A (es) 2005-01-21 2007-10-19 Genentech Inc Dosificacion fija de anticuerpos her.
EP2402374A1 (en) 2005-02-07 2012-01-04 GlycArt Biotechnology AG Antigen binding molecules that bind EGFR, vectors encoding same, and uses thereof
BRPI0607203A2 (pt) * 2005-02-18 2009-08-25 Medarex Inc anticorpo anti-cd30 isolado, célula hospedeira, métodos para inibir o crescimento de células cd30+, e, uso de um anticorpo anti-cd30 desfucosilado
CN103251946A (zh) 2005-02-23 2013-08-21 健泰科生物技术公司 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活
BRPI0608468A2 (pt) * 2005-03-25 2010-01-05 Glycart Biotechnology Ag moléculas de ligação a antìgeno direcionadas a mcsp e tendo afinidade de ligação a receptor de fc e função efetora aumentadas
JO3058B1 (ar) 2005-04-29 2017-03-15 Applied Molecular Evolution Inc الاجسام المضادة لمضادات -اي ال-6,تركيباتها طرقها واستعمالاتها
MX2007013924A (es) * 2005-05-09 2008-01-28 Glycart Biotechnology Ag Moleculas que unen antigeno que tienen regiones fc modificadas y union alterada a receptores fc.
US20110129412A1 (en) * 2005-06-02 2011-06-02 Astrazeneca Ab Antibodies Directed to CD20 and Uses Thereof
KR20080032065A (ko) * 2005-06-03 2008-04-14 제넨테크, 인크. 푸코실화 수준이 조절된 항체의 생성 방법
PT1896073E (pt) 2005-06-30 2013-05-28 Janssen Biotech Inc Composições, métodos e aplicações de anticorpos anti-il-23
KR20080030673A (ko) 2005-07-21 2008-04-04 젠맵 에이/에스 Ｆｃ 수용체와 결합하는 항체 약품 성분에 대한 효력 검정
AU2006283560B2 (en) * 2005-08-19 2011-12-08 Centocor, Inc. Proteolysis resistant antibody preparations
WO2007031875A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-22 Glycart Biotechnology Ag Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity
CA2625998C (en) * 2005-10-06 2015-12-01 Xencor, Inc. Optimized anti-cd30 antibodies
US20070087005A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Lazar Gregory A Anti-glypican-3 antibody
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
EP1954719A2 (en) 2005-12-02 2008-08-13 Genentech Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r
AU2006330411B2 (en) 2005-12-29 2012-07-12 Janssen Biotech, Inc. Human anti-IL-23 antibodies, compositions, methods and uses
WO2007130697A2 (en) 2006-01-05 2007-11-15 Genentech, Inc. Anti-ephb4 antibodies and methods using same
US20070166306A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-19 Fey Georg H M Anti-CD19 antibody composition and method
WO2007084922A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Biolex Therapeutics, Inc. Compositions and methods for humanization and optimization of n-glycans in plants
US20070249014A1 (en) 2006-02-10 2007-10-25 Invitrogen Corporation Labeling and detection of post translationally modified proteins
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
WO2007109321A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 The Regents Of The University Of California Engineered anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting
HRP20140172T1 (hr) 2006-05-30 2014-03-28 Genentech, Inc. Protutijela i imunokonjugati kao i njihove uporabe
CA2654000A1 (en) 2006-06-06 2008-05-22 Genentech, Inc. Anti-dll4 antibodies and methods using same
CN101516911B (zh) 2006-07-14 2016-11-16 Ac免疫有限公司 针对淀粉状蛋白β的人源化抗体
TWI551607B (zh) 2006-07-14 2016-10-01 Ａｃ免疫公司 人類化抗體
AU2007275654A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania WSX-1/p28 as a target for anti-inflammatory responses
AR062223A1 (es) * 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas
ME01786B (me) * 2006-08-14 2014-09-20 Xencor Inc Optimizovana antitela usmerena na cd19
EP2500413A1 (en) 2006-09-13 2012-09-19 Abbott Laboratories Cell culture improvements
US8911964B2 (en) 2006-09-13 2014-12-16 Abbvie Inc. Fed-batch method of making human anti-TNF-alpha antibody
CA2660795C (en) * 2006-09-18 2014-11-18 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target hm1.24
JP5298021B2 (ja) 2006-10-12 2013-09-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンホトキシン−αに対する抗体
MX2009003938A (es) 2006-10-27 2009-04-24 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos.
CN103172743B (zh) * 2006-12-01 2015-04-08 梅达雷克斯有限责任公司 结合cd22的人抗体及其用途
JP2010518115A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗Ｒｏｂｏ４抗体およびそれらのための使用
PE20090681A1 (es) 2007-03-02 2009-06-10 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her
JP2010519930A (ja) * 2007-03-07 2010-06-10 グライコフィ， インコーポレイテッド 糖タンパク質の修飾フコシル化を用いる産生
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
NZ580510A (en) 2007-04-17 2011-06-30 Stichting Dienst Landbouwkundi Mammalian-type glycosylation in plants by expression of non-mammalian glycosyltransferases
DK3072525T3 (en) 2007-05-14 2018-04-30 Astrazeneca Ab PROCEDURES FOR REDUCING BASOFILE CELL LEVELS
ES2417148T3 (es) 2007-06-08 2013-08-06 Genentech, Inc. Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2
SG182192A1 (en) 2007-06-12 2012-07-30 Ac Immune Sa Humanized antibodies to amyloid beta
RU2499053C2 (ru) * 2007-06-15 2013-11-20 Медикаго Инк. Способ синтеза белка с модифицированным профилем n-гликозилирования в растениях
US7580304B2 (en) * 2007-06-15 2009-08-25 United Memories, Inc. Multiple bus charge sharing
WO2009009523A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Genentech, Inc. Prevention of disulfide bond reduction during recombinant production of polypeptides
CA2698343C (en) 2007-09-04 2018-06-12 The Regents Of The University Of California High affinity anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting and detection
ES2687808T3 (es) 2007-09-26 2018-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
RU2542967C2 (ru) 2007-10-05 2015-02-27 Дженентек, Инк. Применение антитела против амилоида бета при глазных заболеваниях
HUE038588T2 (hu) 2007-11-07 2018-10-29 Genentech Inc IL-22 mikrobiális rendellenességek kezelésében történõ alkalmazásra
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
CA2707791A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Genentech, Inc. Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients
BRPI0821417A2 (pt) * 2007-12-26 2015-06-16 Biotest Ag Método para diminuir a adesão de células de estroma a células tumorais que expressam cd138 em células tumorais de um indivíduo em necessidade do mesmo
ES2742268T3 (es) 2007-12-26 2020-02-13 Xencor Inc Variantes de Fc con unión alterada a FcRn
US9221914B2 (en) * 2007-12-26 2015-12-29 Biotest Ag Agents targeting CD138 and uses thereof
JP2011507933A (ja) * 2007-12-26 2011-03-10 バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト 免疫複合体の細胞傷害性副作用の低減及び有効性の改善方法
JP5817034B2 (ja) 2007-12-26 2015-11-18 バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト Ｃｄ１３８を標的とする免疫複合体及びその使用
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
US20090269339A1 (en) * 2008-04-29 2009-10-29 Genentech, Inc. Responses to immunizations in rheumatoid arthritis patients treated with a cd20 antibody
KR101054362B1 (ko) * 2008-07-03 2011-08-05 재단법인 목암생명공학연구소 재조합 단백질의 푸코스 함량을 감소시키는 방법
US8680020B2 (en) 2008-07-15 2014-03-25 Academia Sinica Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods
TW201438738A (zh) 2008-09-16 2014-10-16 Genentech Inc 治療進展型多發性硬化症之方法
US8080415B2 (en) * 2008-09-26 2011-12-20 Eureka Therapeutics, Inc. Modified host cells and uses thereof
CA2739429C (en) 2008-10-14 2020-12-22 Lisa A. Damico Immunoglobulin variants and uses thereof
KR20110091678A (ko) * 2008-10-20 2011-08-12 아보트 러보러터리즈 단백질 ａ 친화성 크로마토그래피를 이용한 항체의 분리 및 정제
NZ592097A (en) 2008-10-20 2013-01-25 Abbott Lab Viral inactivation during purification of il-12 and il-18 antibodies
KR20170015525A (ko) 2008-11-22 2017-02-08 제넨테크, 인크. 유방암의 치료를 위한, 화학요법과 조합된 항-ｖｅｇｆ 항체의 용도
TW201029662A (en) 2008-12-19 2010-08-16 Glaxo Group Ltd Novel antigen binding proteins
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
AU2009329866B2 (en) 2008-12-23 2016-09-29 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants with altered binding to protein A
EP2398504B1 (en) 2009-02-17 2018-11-28 Cornell Research Foundation, Inc. Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value
US9454640B2 (en) 2009-02-26 2016-09-27 Intrexon Ceu, Inc. Mammalian cell line models and related methods
CN102356092B (zh) 2009-03-20 2014-11-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
KR101523127B1 (ko) 2009-03-25 2015-05-26 제넨테크, 인크. 신규 항-α５β１ 항체 및 그의 용도
AU2010229994B2 (en) 2009-03-25 2016-08-18 Genentech, Inc. Anti-FGFR3 antibodies and methods using same
DK2417156T3 (en) 2009-04-07 2015-03-02 Roche Glycart Ag Trivalent, bispecific antibodies
AU2010244428B2 (en) * 2009-05-06 2015-01-29 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting CD138
EP2435476A4 (en) 2009-05-27 2013-04-17 Synageva Biopharma Corp ANTIBODIES OBTAINED FROM BIRDS
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
WO2011014457A1 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Genentech, Inc. Combination treatments
JP2013500993A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｂｖ８アンタゴニスト又はｇ−ｃｓｆアンタゴニストを用いた腫瘍転移の阻害
SI2464725T2 (sl) 2009-08-11 2025-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Proizvodnja beljakovin v medijih za celične kulture brez glutamina
TW201431558A (zh) 2009-08-15 2014-08-16 建南德克公司 用於治療先前治療過之乳癌之抗-血管新生療法
TWI412375B (zh) * 2009-08-28 2013-10-21 Roche Glycart Ag 人類化抗ｃｄｃｐ１抗體
JP5744872B2 (ja) * 2009-08-31 2015-07-08 ロシュ グリクアート アーゲー 親和性成熟ヒト化抗ｃｅａモノクローナル抗体
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
US9321823B2 (en) 2009-09-02 2016-04-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2011050188A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Genentech, Inc. Anti-hepsin antibodies and methods using same
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
US20120316071A1 (en) 2009-11-04 2012-12-13 Vaughn Smider Methods for affinity maturation-based antibody optimization
TWI600760B (zh) 2009-11-05 2017-10-01 建南德克公司 分泌異源多肽之方法及組合物
US8772459B2 (en) 2009-12-02 2014-07-08 Imaginab, Inc. J591 minibodies and Cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (PSMA) and methods for their use
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
AR078377A1 (es) 2009-12-11 2011-11-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-vegf-c (factor de crecimiento endotelial anti-vascular aislado c) y sus metodos de uso
EP2516465B1 (en) 2009-12-23 2016-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-bv8 antibodies and uses thereof
WO2011091078A2 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Xencor, Inc. Antibody fc variants with enhanced complement activity
UA104663C2 (xx) 2010-01-28 2014-02-25 Глаксо Груп Лимитед Антитіло, що зв'язує cd127$антитело, связывающее cd127
US20120308564A1 (en) 2010-02-09 2012-12-06 Andrew Ian Bayliffe Treatment of a metabolic disorder
US9173961B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
US20110200595A1 (en) 2010-02-18 2011-08-18 Roche Glycart TREATMENT WITH A HUMANIZED IgG CLASS ANTI EGFR ANTIBODY AND AN ANTIBODY AGAINST INSULIN LIKE GROWTH FACTOR 1 RECEPTOR
CA2784211C (en) 2010-02-18 2019-12-24 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
AU2011221229B2 (en) 2010-02-23 2015-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer
UA108227C2 (xx) 2010-03-03 2015-04-10 Антигензв'язуючий білок
SG184033A1 (en) 2010-03-24 2012-10-30 Genentech Inc Anti-lrp6 antibodies
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
WO2011124635A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Humalys Binding molecules against chikungunya virus and uses thereof
US10338069B2 (en) 2010-04-12 2019-07-02 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
AU2011250970B2 (en) 2010-05-10 2016-12-15 Sinica, Academia Zanamivir phosphonate congeners with anti-influenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011147834A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Roche Glycart Ag Antibodies against cd19 and uses thereof
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
AR081556A1 (es) 2010-06-03 2012-10-03 Glaxo Group Ltd Proteinas de union al antigeno humanizadas
RU2613886C2 (ru) 2010-06-03 2017-03-21 Дженентек, Инк. Антитела и иммуноконъюгаты, визуализируемые при помощи иммуно-позитрон-эмиссионной томографии, и способы их применения
WO2011159980A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Genentech, Inc. Anti-axl antibodies and methods of use
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
RU2571226C2 (ru) 2010-07-09 2015-12-20 Дженентек, Инк. Антитела против нейропилина и способы их применения
EP2409989A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Method to improve glycosylation profile for antibody
EP2409712A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile
EP2409993A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
ES2979168T3 (es) 2010-07-23 2024-09-24 Univ Boston Inhibidores anti-DEspR como productos terapéuticos para inhibición de angiogénesis patológica e invasividad de células tumorales y para imagenología molecular y administración dirigida
MX2013001302A (es) 2010-08-03 2013-03-08 Hoffmann La Roche Biomarcadores de leucemia linfocitica (cll).
KR20130049196A (ko) 2010-08-05 2013-05-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-mhc 항체 항-바이러스성 사이토카인 융합 단백질
PL2603530T3 (pl) 2010-08-13 2018-03-30 Roche Glycart Ag Przeciwciała anty-FAP i sposoby stosowania
CA2806640A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Roche Glycart Ag Anti-tenascin-c a2 antibodies and methods of use
CA2805054A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against il-18r1 and uses thereof
EP3264089A1 (en) 2010-08-31 2018-01-03 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
EP2625197B1 (en) 2010-10-05 2016-06-29 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP4029881A1 (en) 2010-11-08 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
AR083819A1 (es) 2010-11-10 2013-03-27 Genentech Inc UN ANTICUERPO QUE SE UNE A BACE1 (ENZIMA 1 DE DISOCIACION DE PROTEINA PRECURSORA DEL AMILOIDE DE SITIO b), METODOS Y COMPOSICIONES PARA INMUNOTERAPIA PARA ENFERMEDAD NEURAL
SI2643352T1 (sl) 2010-11-23 2018-12-31 Glaxo Group Limited Antigen-vezavni proteini na onkostatin M (OSM)
CN103459422A (zh) 2010-11-24 2013-12-18 葛兰素集团有限公司 靶向hgf的多特异性抗原结合蛋白
EA034333B1 (ru) 2010-11-30 2020-01-29 Дженентек, Инк. Варианты антитела для переноса соединения через гематоэнцефалический барьер
KR101615474B1 (ko) 2010-12-16 2016-04-25 제넨테크, 인크. Th2 억제에 관한 진단 및 치료
UA115641C2 (uk) 2010-12-20 2017-11-27 Дженентек, Інк. Виділене антитіло, яке зв'язує мезотелін, та імунокон'югат, що його містить
WO2012088313A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Genentech, Inc. Anti-pcsk9 antibodies and methods of use
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
EP2482074A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-01 Medizinische Hochschule Hannover Methods and means for diagnosing vasculitis
LT3075745T (lt) 2011-02-10 2018-11-26 Roche Glycart Ag Mutavę interleukino-2 polipeptidai
AU2012215572A1 (en) 2011-02-10 2013-05-02 Roche Glycart Ag Improved immunotherapy
CN103403025B (zh) 2011-02-28 2016-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 单价抗原结合蛋白
JP5764677B2 (ja) 2011-02-28 2015-08-19 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗原結合タンパク質
AU2012222463B9 (en) 2011-03-02 2017-05-25 Roche Glycart Ag CEA antibodies
WO2012138975A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
WO2012146630A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
CA2833212C (en) 2011-05-12 2020-06-09 Genentech, Inc. Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature peptides
DK2710035T3 (en) 2011-05-16 2017-06-19 Hoffmann La Roche FGFR1 agonists and methods of use
PH12013502421A1 (en) 2011-05-27 2014-01-06 Glaxo Group Ltd Bcma (cd269/tnfrsf17) -binding proteins
MX343117B (es) 2011-06-15 2016-10-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos del receptor eritropoyetina (epo) anti-humana y metodos de uso.
ES2667864T3 (es) 2011-06-22 2018-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Eliminación de células diana mediante linfocitos T citotóxicos específicos de virus en circulación usando complejos que comprenden MHC de clase I
AU2012275233A1 (en) 2011-06-30 2013-11-28 Genentech, Inc. Anti-c-met antibody formulations
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
MX2014001019A (es) 2011-07-27 2014-05-13 Glaxo Group Ltd Dominios variables singulares anti-vgf fusionados con dominios de fc.
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
JP2014534806A (ja) 2011-08-23 2014-12-25 ロシュ グリクアート アーゲー 抗ｍｃｓｐ抗体
JP5925893B2 (ja) 2011-08-23 2016-05-25 ロシュ グリクアート アーゲー 二重特異性抗原結合分子
RU2014109395A (ru) 2011-09-15 2015-10-20 Дженентек, Инк. Способы стимуляции дифференциации
KR20140064971A (ko) 2011-09-19 2014-05-28 제넨테크, 인크. c-met 길항제 및 B-raf 길항제를 포함하는 조합 치료
WO2013052155A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists
PE20141562A1 (es) 2011-10-14 2014-11-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-htra1 y metodos de uso
WO2013057078A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Roche Glycart Ag Separation method for fucosylated antibodies
WO2013059531A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Genentech, Inc. Anti-gcgr antibodies and uses thereof
CA2850034A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
AU2012340826A1 (en) 2011-11-21 2014-05-29 Genentech, Inc. Purification of anti-c-met antibodies
US20140335084A1 (en) 2011-12-06 2014-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Antibody formulation
CA2858133A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting cd138
EP2794662A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Full length antibody display system for eukaryotic cells and its use
EP3816284A1 (en) 2011-12-22 2021-05-05 F. Hoffmann-La Roche AG Expression vector for antibody production in eukaryotic cells
CA3149402A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 F. Hoffman-La Roche Ag Expression vector element combinations, novel production cell generation methods and their use for the recombinant production of polypeptides
WO2013096791A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Process for making high concentration protein formulations
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
JP2015509091A (ja) 2012-01-09 2015-03-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ヒト化抗体
CA2863224A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
BR112014017626A2 (pt) 2012-01-18 2018-05-22 Genentech Inc métodos para tratar uma doença ou disfunção, métodos de identificação de um indivíduo, método para prever se um indivíduo com uma doença ou disfunção tem mais ou menos probabilidade para desenvolver toxicidade ao tratamento, método para determinar se um indivíduo com uma doença ou disfunção deve continuar ou suspender o tratamento que compreende um modulador de fgf19, método de otimização de eficácia terapêutica e método de ensaio
NZ626520A (en) 2012-01-18 2016-09-30 Genentech Inc Anti-lrp5 antibodies and methods of use
WO2013113641A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Roche Glycart Ag Use of nkp46 as a predictive biomarker for cancer treatment with adcc- enhanced antibodies
EP2812350B1 (en) 2012-02-11 2019-04-03 F.Hoffmann-La Roche Ag R-spondin translocations and methods using the same
SI2814587T1 (en) 2012-02-15 2018-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Affinity chromatography based on the Fc receptor
CA2860369A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Roche Glycart Ag Predicitive biomarker for cancer treatment with adcc enhanced antibodies
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
AR090903A1 (es) 2012-05-01 2014-12-17 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-pmel17
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
MY188825A (en) 2012-05-18 2022-01-06 Genentech Inc High-concentration monoclonal antibody formulations
EA201491920A1 (ru) 2012-05-21 2016-03-31 Дженентек, Инк. Способы повышения безопасности транспорта через гематоэнцефалический барьер
DK2852610T3 (en) 2012-05-23 2018-09-03 Glykos Finland Oy PRODUCTION OF FUCOSYLED GLYCOPROTEIN
KR101843614B1 (ko) 2012-05-23 2018-03-29 제넨테크, 인크. 치료제의 선택 방법
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
CN103463633B (zh) * 2012-06-07 2016-03-30 复旦大学 一种靶向的嵌合乙肝核心抗原治疗性疫苗及其用途
RU2015101113A (ru) 2012-06-15 2016-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против pcsk9, составы, дозы и способы применения
WO2014004549A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Amgen Inc. Anti-mesothelin binding proteins
KR102090849B1 (ko) 2012-07-04 2020-03-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 공유 결합된 항원-항체 접합체
EP2869837B1 (en) 2012-07-04 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-theophylline antibodies and methods of use
EP3339328A1 (en) 2012-07-04 2018-06-27 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
CN104428416B (zh) 2012-07-05 2019-01-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 表达和分泌系统
EP2869847B1 (en) 2012-07-09 2017-12-06 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies
CA2873884A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies
PE20150325A1 (es) 2012-07-09 2015-03-05 Genentech Inc Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22 y derivados de nemorrubicina.
CA2873889A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Genentech, Inc. Anti-cd22 antibodies and immunoconjugates
SG11201408538PA (en) 2012-07-13 2015-02-27 Roche Glycart Ag Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
SG11201500489YA (en) 2012-07-25 2015-02-27 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
AU2013301582B2 (en) 2012-08-07 2018-09-06 Roche Glycart Ag Composition comprising two antibodies engineered to have reduced and increased effector function
EP2885311B1 (en) 2012-08-18 2020-01-01 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
CA2883168A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Academia Sinica Benzocyclooctyne compounds and uses thereof
EP2888279A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 Glaxo Group Limited Anti lrp6 antibodies
CA2879496C (en) 2012-08-29 2024-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Blood brain barrier shuttle
BR112015004467A2 (pt) 2012-09-02 2017-03-21 Abbvie Inc método para controlar a heterogeneidade de proteínas
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
MX2015002947A (es) 2012-09-07 2015-09-23 Genentech Inc Terapia de combinacion de un anticuerpo ant-cd20 tipo ii con un inhibidor blc-2 selectivo.
HUE045435T2 (hu) 2012-10-12 2019-12-30 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinek és konjugátumaik
US10100102B2 (en) 2012-10-29 2018-10-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compositions and methods for inhibiting pathogen infection
HK1214830A1 (zh) 2012-11-05 2016-08-05 Foundation Medicine, Inc. 新型ntrk1融合分子及其应用
EP4223770A3 (en) 2012-11-05 2023-10-18 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
US9725512B2 (en) 2012-11-08 2017-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. HER3 antibodies binding to the beta-hairpin of HER3
SG11201503734UA (en) 2012-11-13 2015-06-29 Genentech Inc Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use
RU2015129640A (ru) 2012-12-21 2017-01-26 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Связанные дисульфидом мультивалентные многофункциональные белки, содержащие молекулы гкгс класса 1
EP3939614A1 (en) 2013-01-18 2022-01-19 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014114595A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Roche Glycart Ag Predictive biomarker for cancer treatment with adcc-enhanced antibodies
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
BR112015019341A2 (pt) 2013-02-13 2017-08-22 Lab Francais Du Fractionnement Anticorpo anti-tnf-alfa, composição que compreende o anticorpo, método para produzir uma população de anticorpos, células epiteliais da glândula mamária, mamífero não humano transgênico, e, composição de anticorpo anti-tnf monoclonal
EP2956003A2 (en) 2013-02-13 2015-12-23 Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies Proteins with modified glycosylation and methods of production thereof
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
HK1211301A1 (en) 2013-02-26 2016-05-20 罗切格利卡特公司 Anti-mcsp antibodies
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
CA2905010A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
JP6444902B2 (ja) 2013-03-13 2018-12-26 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体
AU2014244424A1 (en) 2013-03-14 2015-08-27 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
WO2014153030A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
KR20150127203A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. Mek 억제제 화합물과 her3/egfr 억제제 화합물의 조합물 및 사용 방법
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
US8921526B2 (en) 2013-03-14 2014-12-30 Abbvie, Inc. Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use
JP6483082B2 (ja) 2013-03-15 2019-03-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１及びｐｄ−ｌ１に関連する状態を治療するためのバイオマーカー及び方法
MX2015011899A (es) 2013-03-15 2016-05-05 Genentech Inc Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer.
MX2015012326A (es) 2013-03-15 2016-03-08 Genentech Inc Anticuerpos anti-crth2 y su uso.
EA035645B1 (ru) 2013-03-15 2020-07-21 Дженентек, Инк. ПОЛИПЕПТИДЫ IL-22, ХИМЕРНЫЕ БЕЛКИ IL-22 Fc И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2970452A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AC Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
SI2970464T1 (sl) 2013-03-15 2020-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Propety Development Limited Anti-LAG-3 vezavni proteini
WO2014151866A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Genentech, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
UA118028C2 (uk) 2013-04-03 2018-11-12 Рош Глікарт Аг Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування
KR102266819B1 (ko) 2013-04-29 2021-06-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 Fc-수용체 결합 개질된 비대칭 항체 및 이의 사용 방법
JP2016528167A (ja) 2013-04-29 2016-09-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ヒトＦｃＲｎ結合改変抗体及び使用方法
TWI653243B (zh) 2013-04-29 2019-03-11 赫孚孟拉羅股份公司 遏止ＦｃＲｎ結合之抗ＩＧＦ－１Ｒ抗體及其治療血管性眼疾之用途
EP4324480A3 (en) 2013-05-20 2024-05-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
US9981030B2 (en) 2013-06-27 2018-05-29 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
US20160168231A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
CN105814074B (zh) 2013-07-18 2020-04-21 图鲁斯生物科学有限责任公司 具有超长互补决定区的人源化抗体
PE20160190A1 (es) 2013-08-01 2016-04-28 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos anti-fgfr2iiib afucosilados
CR20160132A (es) 2013-08-12 2016-08-25 Genentech Inc Composiciones y método para tratar condiciones asociadas con el complemento
KR102298172B1 (ko) 2013-09-06 2021-09-06 아카데미아 시니카 변화된 글리코실 그룹을 갖는 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화
JP2016537399A (ja) 2013-09-17 2016-12-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｌｇｒ５抗体を使用する方法
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9765142B2 (en) 2013-10-11 2017-09-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services TEM8 antibodies and their use in treatment and detection of tumors
JP2016537965A (ja) 2013-10-11 2016-12-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｎｓｐ４阻害剤及び使用方法
RU2016115866A (ru) 2013-10-11 2017-11-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Мультиспецифические антитела с обменянными доменами и одинаковыми вариабельными доменами легкой цепи
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
AR098155A1 (es) 2013-10-23 2016-05-04 Genentech Inc Métodos para diagnosticar y tratar trastornos eosinofílicos
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
CA2924268C (en) 2013-11-21 2021-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
SMT201900714T1 (it) 2013-12-09 2020-01-14 Allakos Inc Anticorpi anti-siglec-8 e loro metodi d'impiego
JP2017505756A (ja) 2013-12-13 2017-02-23 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 可溶性高分子量（ｈｍｗ）タウ種およびその用途
AU2014362238A1 (en) 2013-12-13 2016-06-09 Genentech, Inc. Anti-CD33 antibodies and immunoconjugates
KR102630750B1 (ko) 2013-12-17 2024-01-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
KR102357961B1 (ko) 2013-12-17 2022-02-08 제넨테크, 인크. 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
MX2016007965A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Terapia de combinacion que comprende agonistas de union a ox40 y antagonistas de union al eje pd-1.
KR20160089532A (ko) 2013-12-17 2016-07-27 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 항-cd20 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
JP6554473B2 (ja) 2013-12-24 2019-07-31 アルゲン−エックス ビーブイビーエー ＦｃＲｎアンタゴニスト及び使用方法
PL3089996T3 (pl) 2014-01-03 2021-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Dwuswoiste przeciwciała przeciw haptenowi/przeciw receptorowi występującemu w barierze krew-mózg, ich kompleksy i ich zastosowanie jako przenośniki wahadłowe występujące w barierze krew-mózg
EP3089759B1 (en) 2014-01-03 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
JP6602304B2 (ja) 2014-01-03 2019-11-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 共有結合で連結されたヘリカー−抗ヘリカー抗体コンジュゲートおよびその用途
BR112016015589A2 (pt) 2014-01-06 2017-10-31 Hoffmann La Roche módulos de trânsito monovalentes para a barreira hematoencefálica
BR112016016416A2 (pt) 2014-01-15 2017-10-03 Hoffmann La Roche VARIANTES DE REGIÕES-"Fc" COM 'FcRn' MODIFICADAS E PROPRIEDADES DE LIGAÇÃO DE PROTEÍNA "A" MANTIDAS
KR20160104727A (ko) 2014-01-16 2016-09-05 아카데미아 시니카 암의 치료 및 검출을 위한 조성물 및 방법
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US20170043034A1 (en) 2014-01-24 2017-02-16 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
WO2015120075A2 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3900738A1 (en) 2014-02-08 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating alzheimer's disease
NZ723884A (en) 2014-02-08 2023-02-24 Genentech Inc Methods of treating alzheimer’s disease
KR102030891B1 (ko) 2014-02-12 2019-10-11 제넨테크, 인크. 항-재기드1 항체 및 사용 방법
JP2017507939A (ja) 2014-02-21 2017-03-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１３／ｉｌ−１７二重特異性抗体及びその使用
EP4014995A1 (en) 2014-02-28 2022-06-22 Allakos Inc. Methods and compositions for treating siglec-8 associated diseases
WO2015139046A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Genentech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
KR20160134687A (ko) 2014-03-21 2016-11-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 항체의 생체내 반감기의 시험관내 예측방법
US20170107294A1 (en) 2014-03-21 2017-04-20 Nordlandssykehuset Hf Anti-cd14 antibodies and uses thereof
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
TWI797430B (zh) 2014-03-27 2023-04-01 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
EP3632934A1 (en) 2014-03-31 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-ox40 antibodies and methods of use
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
WO2015164615A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 University Of Oslo Anti-gluten antibodies and uses thereof
MX2016015162A (es) 2014-05-22 2017-03-03 Genentech Inc Anticuerpos anti - gpc3 e inmunoconjugados.
JP2017524371A (ja) 2014-05-23 2017-08-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｉｔバイオマーカーとその使用方法
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR20240096599A (ko) 2014-05-27 2024-06-26 아카데미아 시니카 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도
US10005847B2 (en) 2014-05-27 2018-06-26 Academia Sinica Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof
AU2015267052A1 (en) 2014-05-27 2016-12-15 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
JP7063538B2 (ja) 2014-05-28 2022-05-09 アカデミア シニカ 抗ＴＮＦα糖操作抗体群およびその使用
WO2015191715A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Genentech, Inc. Anti-lgr5 antibodies and uses thereof
JP2017517552A (ja) 2014-06-13 2017-06-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗癌剤耐性の治療及び防止方法
WO2015197736A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-brdu antibodies and methods of use
EP3309174B1 (en) 2014-07-11 2022-05-11 Ventana Medical Systems, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
KR20170029490A (ko) 2014-07-11 2017-03-15 제넨테크, 인크. 노치 경로 억제
CA2954974A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Glykos Finland Oy Production of glycoproteins with mammalian-like n-glycans in filamentous fungi
KR102050082B1 (ko) 2014-08-19 2019-11-29 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-tigit 항체
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
EP3186284B1 (en) 2014-08-28 2022-04-06 BioAtla, Inc. Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
CN107001404B (zh) 2014-09-08 2021-06-29 中央研究院 使用醣脂激活人类iNKT细胞
JP6531166B2 (ja) 2014-09-10 2019-06-12 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
CN113698485A (zh) 2014-09-12 2021-11-26 基因泰克公司 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物
CA2958479A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
CN107001479B (zh) 2014-09-12 2021-09-28 基因泰克公司 抗her2抗体和免疫缀合物
JP6730261B2 (ja) 2014-09-17 2020-07-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体を含む免疫複合体
DK3262071T3 (da) 2014-09-23 2020-06-15 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
JP2017536102A (ja) 2014-10-16 2017-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
WO2016070001A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4
CA2966507A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
MX2017005750A (es) 2014-11-03 2017-12-15 Genentech Inc Ensayos para detectar subgrupos inmunes de células t y sus métodos de uso.
CN107108740B (zh) 2014-11-05 2021-09-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗fgfr2/3抗体及其使用方法
RU2017119428A (ru) 2014-11-06 2018-12-06 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit
EP3215524B1 (en) 2014-11-06 2021-01-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn- and protein a-binding properties
SI3215528T1 (sl) 2014-11-06 2019-11-29 Hoffmann La Roche Variante regije Fc s spremenjeno vezavo FcRn in postopki uporabe
CN107105632A (zh) 2014-11-10 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 肾病动物模型及其治疗剂
CA2960297A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
WO2016077789A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
CA2963718A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
PT3221349T (pt) 2014-11-19 2021-01-21 Axon Neuroscience Se Anticorpos tau humanizados na doença de alzheimer
EP3221362B1 (en) 2014-11-19 2019-07-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
JP6859259B2 (ja) 2014-11-19 2021-04-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＢＡＣＥｌに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用
LT3789402T (lt) 2014-11-20 2022-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Kompleksinė terapija, naudojant t ląsteles aktyvinančias bispecifines antigeną surišančias molekules ir pd-1 ašį surišančius antagonistus
PL3227332T3 (pl) 2014-12-03 2020-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Wielospecyficzne przeciwciała
ES2744540T3 (es) 2014-12-05 2020-02-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-CD79b y procedimientos de uso
JP2018502840A (ja) 2014-12-10 2018-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血液脳関門受容体抗体及び使用方法
HUE056489T2 (hu) 2014-12-19 2022-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-C5 antitestek és alkalmazási eljárások
MX2017005774A (es) 2014-12-19 2017-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos antimiostatina, polipeptidos que contienen regiones fc variantes, y metodos de uso.
WO2016111947A2 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
NZ733841A (en) 2015-01-16 2024-01-26 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1
JP2018511557A (ja) 2015-01-22 2018-04-26 中外製薬株式会社 ２種以上の抗ｃ５抗体の組み合わせおよび使用方法
TWI736523B (zh) 2015-01-24 2021-08-21 中央研究院 新穎聚醣結合物及其使用方法
EP3250927B1 (en) 2015-01-28 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Gene expression markers and treatment of multiple sclerosis
CA2975875A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
SG11201706014PA (en) 2015-02-05 2017-08-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibodies comprising an ion concentration dependent antigen-binding domain, fc region variants, il-8-binding antibodies, and uses therof
WO2016138160A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Middle east respiratory syndrome coronavirus immunogens, antibodies, and their use
AU2016230827B2 (en) 2015-03-09 2021-10-28 argenx BV Methods of reducing serum levels of fc-containing agents using fcrn antagonists
CN107430117A (zh) 2015-03-16 2017-12-01 豪夫迈·罗氏有限公司 检测和定量IL‑13的方法和在诊断和治疗Th2相关疾病中的用途
WO2016146833A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
ES2789348T3 (es) 2015-03-20 2020-10-26 Us Health Anticuerpos neutralizantes para GP120 y sus usos
RS60614B1 (sr) 2015-03-23 2020-08-31 Jounce Therapeutics Inc Antitela za icos
US10584167B2 (en) 2015-03-23 2020-03-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Anti-CEACAM6 antibodies and uses thereof
KR102721595B1 (ko) 2015-04-03 2024-10-23 유레카 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Afp 펩티드/mhc 복합체를 표적화하는 구축물 및 그의 용도
PL3286315T3 (pl) 2015-04-24 2021-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby identyfikacji bakterii zawierających polipeptydy wiążące
HK1250997A1 (zh) 2015-05-01 2019-01-18 基因泰克公司 掩蔽抗cd3抗体和使用方法
WO2016179194A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Jounce Therapeutics, Inc. Lilra3 and method of using the same
TWI716405B (zh) 2015-05-07 2021-01-21 美商艾吉納斯公司 抗ox40抗體及其使用方法
CN107592812A (zh) 2015-05-11 2018-01-16 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
WO2016183326A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
IL294138A (en) 2015-05-29 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2018520658A (ja) 2015-05-29 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒト化抗エボラウイルス糖タンパク質抗体及びその使用
EP3303619B1 (en) 2015-05-29 2020-06-10 H. Hoffnabb-La Roche Ag Pd-l1 promoter methylation in cancer
EP3302552A1 (en) 2015-06-02 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Compositions and methods for using anti-il-34 antibodies to treat neurological diseases
WO2016196975A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
NZ738389A (en) 2015-06-04 2019-02-22 Ospedale San Raffaele Srl Inhibitor of igfbp3/tmem219 axis and diabetes
PL3302520T3 (pl) 2015-06-04 2021-03-22 Ospedale San Raffaele S.R.L. IGFBP3 i jego zastosowania
EP3303386B1 (en) 2015-06-05 2024-08-28 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of use
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
WO2016200835A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CN108064246A (zh) 2015-06-15 2018-05-22 基因泰克公司 抗体和免疫结合物
US10323094B2 (en) 2015-06-16 2019-06-18 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
WO2016204966A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
JP6996983B2 (ja) 2015-06-16 2022-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｌｌ－１抗体及び使用方法
US10774145B2 (en) 2015-06-17 2020-09-15 Allakos Inc. Methods and compositions for treating fibrotic diseases
CN107787331B (zh) 2015-06-17 2022-01-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗her2抗体和使用方法
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CN107531788B (zh) 2015-06-24 2022-06-21 豪夫迈·罗氏有限公司 对her2和血脑屏障受体特异性的三特异性抗体及使用方法
IL302486A (en) 2015-06-24 2023-06-01 Hoffmann La Roche Antibodies against the transnephrine receptor with adapted affinity
KR20180021864A (ko) 2015-06-29 2018-03-05 제넨테크, 인크. 장기 이식에서 사용하기 위한 유형 ii 항-cd20 항체
ES2898065T3 (es) 2015-06-29 2022-03-03 Ventana Med Syst Inc Materiales y procedimientos para realizar ensayos histoquímicos para proepirregulina y anfirregulina humanas
FR3038517B1 (fr) 2015-07-06 2020-02-28 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Utilisation de fragments fc modifies en immunotherapie
RU2611685C2 (ru) * 2015-07-20 2017-02-28 Илья Владимирович Духовлинов Гуманизированное моноклональное антитело, специфичное к синдекану-1
ES3020458T3 (en) 2015-08-07 2025-05-22 Imaginab Inc Antigen binding constructs to target molecules
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
JP6914919B2 (ja) 2015-08-28 2021-08-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ヒプシン抗体及びその使用
CN108699145A (zh) 2015-09-02 2018-10-23 伊缪泰普有限公司 抗lag-3抗体
CA2999369C (en) 2015-09-22 2023-11-07 Spring Bioscience Corporation Anti-ox40 antibodies and diagnostic uses thereof
KR102725051B1 (ko) 2015-09-23 2024-11-04 제넨테크, 인크. 항-vegf 항체의 최적화된 변이체들
PH12018500645B1 (en) 2015-09-24 2022-10-21 Abvitro Llc Hiv antibody compositions and methods of use
EP3353210B8 (en) 2015-09-25 2024-12-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tigit antibodies and methods of use
US10358497B2 (en) 2015-09-29 2019-07-23 Amgen Inc. Methods of treating cardiovascular disease with an ASGR inhibitor
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
EP3150636A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Tetravalent multispecific antibodies
PE20180773A1 (es) 2015-10-02 2018-05-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos para pd1 y tim3
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
JP6657392B2 (ja) 2015-10-02 2020-03-04 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ヒトｃｄ２０／ヒトトランスフェリン受容体抗体及び使用方法
KR20180053674A (ko) 2015-10-02 2018-05-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 공자극 tnf 수용체에 특이적인 이중특이성 항체
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
HRP20250052T1 (hr) 2015-10-06 2025-03-14 F. Hoffmann - La Roche Ag Postupak liječenja multiple skleroze
EP3359570A1 (en) 2015-10-07 2018-08-15 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia
CR20180171A (es) 2015-10-07 2018-05-03 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos con tetravalencia para un receptor de fnt coestimulador
US10968277B2 (en) 2015-10-22 2021-04-06 Jounce Therapeutics, Inc. Gene signatures for determining ICOS expression
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
CN114891102A (zh) 2015-10-29 2022-08-12 豪夫迈·罗氏有限公司 抗变体Fc区抗体及使用方法
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
JO3555B1 (ar) 2015-10-29 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري
SI3368578T1 (sl) 2015-10-30 2021-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti HtrA1 in postopki uporabe
EP3368074A2 (en) 2015-10-30 2018-09-05 Hoffmann-La Roche AG Anti-factor d antibodies and conjugates
CN115010805B (zh) 2015-11-03 2025-01-28 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) Hiv-1 gp41中和抗体及其用途
EP3371217B1 (en) 2015-11-08 2025-06-11 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of screening for multispecific antibodies
BR112018010410A8 (pt) 2015-11-23 2019-02-26 Five Prime Therapeutics Inc método para tratar câncer em um sujeito, composição e métodos de aumento do número de células nk e de aumento do número de uma ou mais células positivas para pd-l1
IL257696B2 (en) 2015-12-09 2024-11-01 Hoffmann La Roche Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
DK3390442T5 (da) 2015-12-18 2024-09-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-C5 antistoffer og fremgangsmåde til anvendelse deraf
CA3002422C (en) 2015-12-18 2024-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
US10525137B2 (en) 2015-12-30 2020-01-07 Genentech, Inc. Formulations with reduced degradation of polysorbate
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
CN114019170A (zh) 2016-01-20 2022-02-08 基因泰克公司 用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗
JP6991978B2 (ja) 2016-01-27 2022-02-03 メディミューン，エルエルシー 定められるグリコシル化パターンを有する抗体を調製するための方法
WO2017136558A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3419664A4 (en) * 2016-02-25 2019-08-28 B.G. Negev Technologies and Applications Ltd., at Ben-Gurion University COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF AMYOTROPHER LATERAL SCLEROSIS
CN109196121B (zh) 2016-02-29 2022-01-04 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
CA3016170A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Academia Sinica Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof
CN109153719B (zh) 2016-03-15 2022-12-30 中外制药株式会社 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗gpc3抗体治疗癌症的方法
EP3433621A1 (en) 2016-03-25 2019-01-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Multiplexed total antibody and antibody-conjugated drug quantification assay
CA3019164A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-il12/23 antibody
JP2019510786A (ja) 2016-04-05 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫療法におけるＴＧＦβの阻害
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
WO2017180842A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Bioatla, Llc Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
WO2017192589A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to influenza ha and their use and identification
JP6675017B2 (ja) 2016-05-02 2020-04-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ コントースボディ−単鎖標的結合物質
EP3455254B1 (en) 2016-05-11 2021-07-07 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and a tenascin binding moiety
EP3243836A1 (en) 2016-05-11 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
JP7051715B2 (ja) 2016-05-13 2022-04-11 バイオアトラ、エルエルシー 抗Ｒｏｒ２抗体、抗体断片、それらの免疫コンジュゲートおよびそれらの使用
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
WO2017205741A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Genentech, Inc. Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
AU2018276419A1 (en) 2016-06-02 2019-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Type II anti-CD20 antibody and anti-CD20/CD3 bispecific antibody for treatment of cancer
CN109311969B (zh) 2016-06-17 2022-09-27 中外制药株式会社 抗-肌肉生长抑制因子抗体及使用方法
CN109563160B (zh) 2016-06-24 2023-02-28 豪夫迈·罗氏有限公司 抗聚泛素多特异性抗体
WO2018007314A1 (en) 2016-07-04 2018-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel antibody format
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
AU2017301887A1 (en) 2016-07-29 2019-02-07 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies against anti-CD19 antibodies
CN117986372A (zh) 2016-07-29 2024-05-07 中外制药株式会社 显示增加的备选fviii辅因子功能活性的双特异性抗体
NL2017270B1 (en) 2016-08-02 2018-02-09 Aduro Biotech Holdings Europe B V New anti-hCTLA-4 antibodies
KR102538749B1 (ko) 2016-08-05 2023-06-01 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Il-8 관련 질환의 치료용 또는 예방용 조성물
EP3497129A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017316663B2 (en) 2016-08-22 2024-02-22 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US11168148B2 (en) 2016-09-07 2021-11-09 The Regents Of The University Of California Antibodies to oxidation-specific epitopes
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
EP3515932B1 (en) 2016-09-19 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Complement factor based affinity chromatography
JP6995844B2 (ja) 2016-09-23 2022-02-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド アトピー性皮膚炎を治療するためのｉｌ－１３アンタゴニストの使用
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
AU2017336799B2 (en) 2016-09-30 2023-08-31 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-IL23 specific antibody
AU2017338827B2 (en) 2016-10-03 2023-08-31 Juno Therapeutics, Inc. HPV-specific binding molecules
EP3522933B1 (en) 2016-10-05 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for preparing antibody drug conjugates
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
JP2019534882A (ja) 2016-10-11 2019-12-05 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫介在性療法薬を有する抗体−薬物コンジュゲート
US11555076B2 (en) 2016-10-29 2023-01-17 Genentech, Inc. Anti-MIC antibodies and methods of use
TWI781120B (zh) 2016-11-02 2022-10-21 美商永斯醫療股份有限公司 Ｐｄ-１之抗體及其用途
WO2018093821A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2018093841A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with anti-il-23 specific antibody
JOP20190100A1 (ar) 2016-11-19 2019-05-01 Potenza Therapeutics Inc بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها
NZ750948A (en) 2016-11-21 2020-06-26 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
US10759855B2 (en) 2016-12-02 2020-09-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Antigen binding molecules to TIGIT
AU2017373889B2 (en) 2016-12-07 2025-01-02 Ac Immune Sa Anti-Tau antibodies and methods of use
CN110248959B (zh) 2016-12-07 2023-06-30 基因泰克公司 抗tau抗体和使用方法
EP3551225A1 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
KR20190095921A (ko) 2016-12-12 2019-08-16 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체 및 안티안드로겐을 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2018114754A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists
JP7247091B2 (ja) 2016-12-20 2023-03-28 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体と４－１ｂｂ（ｃｄ１３７）アゴニストの併用療法
JOP20190134A1 (ar) 2016-12-23 2019-06-02 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها
CA3047070A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecules comprising anti-4-1bb clone 20h4.9
TW201825515A (zh) 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Ｍｅｔ抗體以及其免疫結合物及用途
WO2018132597A1 (en) 2017-01-12 2018-07-19 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting histone h3 peptide/mhc complexes and uses thereof
US11266745B2 (en) 2017-02-08 2022-03-08 Imaginab, Inc. Extension sequences for diabodies
PE20191548A1 (es) 2017-02-10 2019-10-24 Genentech Inc Anticuerpos contra triptasa, composiciones de estos y usos de estos
EP3580235B1 (en) 2017-02-10 2024-05-01 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
CN110546277B (zh) 2017-03-01 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
AR111249A1 (es) 2017-03-22 2019-06-19 Genentech Inc Composiciones de anticuerpo optimizadas para el tratamiento de trastornos oculares
CA3055758A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Genentech, Inc. Methods of treating neurodegenerative diseases
CN110573528B (zh) 2017-03-29 2023-06-09 豪夫迈·罗氏有限公司 针对共刺激性tnf受体的双特异性抗原结合分子
JP7205995B2 (ja) 2017-03-29 2023-01-17 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 共刺激性ｔｎｆ受容体に対する二重特異性抗原結合分子
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
BR112019018767A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-05 Hoffmann La Roche anticorpos, molécula de ligação ao antígeno biespecífica, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, usos, método para tratar uma doença em um indivíduo e invenção
CA3053358A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel bispecific antigen binding molecules capable of specific binding to cd40 and to fap
CN116375876A (zh) 2017-04-05 2023-07-04 豪夫迈·罗氏有限公司 特异性结合pd1和lag3的双特异性抗体
LT3606954T (lt) 2017-04-05 2022-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-lag3 antikūnai
EP3610042A1 (en) 2017-04-14 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3624820A1 (en) 2017-04-21 2020-03-25 H. Hoffnabb-La Roche Ag Use of klk5 antagonists for treatment of a disease
EP3615574A4 (en) 2017-04-26 2021-02-24 Eureka Therapeutics, Inc. SPECIFIC GLYPICAN 3 RECOGNIZING CONSTRUCTS AND THEIR USE
NZ759517A (en) 2017-04-27 2025-02-28 Tesaro Inc Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
EA201992626A1 (ru) 2017-05-05 2020-04-24 Аллакос Инк. Способы и композиции для лечения аллергических заболеваний глаз
CN110621336B (zh) 2017-05-16 2024-05-14 戊瑞治疗有限公司 癌症治疗中抗fgfr2抗体与化学治疗剂的组合
CN110945028B (zh) 2017-07-10 2023-09-08 国际药物发展生物技术公司 用非岩藻糖基化促凋亡抗cd19抗体与抗cd20抗体或化疗剂联合治疗b细胞恶性肿瘤
IL271888B2 (en) 2017-07-21 2024-09-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
ES2963157T3 (es) 2017-07-26 2024-03-25 Forty Seven Inc Anticuerpos anti-SIRP-alfa y métodos relacionados
UA128472C2 (uk) 2017-08-25 2024-07-24 Файв Прайм Терапеутікс Інк. B7-h4 антитіла і методи їх використання
US20200216542A1 (en) 2017-09-20 2020-07-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
WO2019070541A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Juno Therapeutics, Inc. HPV-SPECIFIC BINDING MOLECULES
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
EP3694890A4 (en) 2017-10-12 2021-11-03 Immunowake Inc. VEGFR ANTIBODY LIGHT CHAIN FUSION PROTEIN
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
EP3703746A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
CN111315781A (zh) 2017-11-01 2020-06-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用靶向性ox40激动剂的组合疗法
SG11202002903XA (en) 2017-11-01 2020-04-29 Hoffmann La Roche Bispecific 2+1 contorsbodies
AU2018360789A1 (en) 2017-11-06 2020-05-14 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-IL-23 specific antibody
AU2018359967A1 (en) 2017-11-06 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP4640703A2 (en) 2017-11-14 2025-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c1s antibodies and methods of use
CN111615520A (zh) 2017-12-01 2020-09-01 辉瑞大药厂 抗cxcr5抗体及其组合物和用途
KR20200096786A (ko) 2017-12-08 2020-08-13 아르제넥스 비브이비에이 전신 중증 근무력증의 치료를 위한 FcRn 길항제의 용도
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3502140A1 (en) 2017-12-21 2019-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules
CN111527107B (zh) 2017-12-21 2024-10-01 豪夫迈·罗氏有限公司 结合hla-a2/wt1的抗体
JP7391868B2 (ja) 2017-12-22 2023-12-05 ジョウンセ セラピューティクス， インク． Ｌｉｌｒｂ２に対する抗体
TW201929907A (zh) 2017-12-22 2019-08-01 美商建南德克公司 Pilra結合劑用於治療疾病之用途
CN111542543B (zh) 2017-12-28 2023-12-22 南京传奇生物科技有限公司 针对pd-l1的抗体及其变体
CN117050184A (zh) 2017-12-28 2023-11-14 南京传奇生物科技有限公司 针对tigit的单域抗体和其变体
JP2021508471A (ja) 2017-12-29 2021-03-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ｖｅｇｆ抗体のｖｅｇｆ受容体遮断選択性を改善する方法
US11976109B2 (en) 2018-01-02 2024-05-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
JP7653013B2 (ja) 2018-01-04 2025-03-28 アイコニック セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー 抗組織因子抗体、抗体薬物コンジュゲート、及び関連する方法
WO2019134981A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Ac Immune Sa Misfolded tdp-43 binding molecules
EP3508499A1 (en) 2018-01-08 2019-07-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
EP3737692A4 (en) 2018-01-09 2021-09-29 Elstar Therapeutics, Inc. CALRETICULIN AND MODIFIED T-LYMPHOCYTES BINDING CONSTRUCTIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
JP7366908B2 (ja) 2018-01-15 2023-10-23 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド Ｐｄ－１に対する単一ドメイン抗体及びその変異体
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
CR20200327A (es) 2018-01-26 2020-11-05 Genentech Inc Proteínas de fusión fc il-22 y métodos de uso
HRP20221448T1 (hr) 2018-01-26 2023-01-20 F. Hoffmann - La Roche Ag Il-22 fc pripravci i postupci njihove primjene
JP7438953B2 (ja) 2018-02-01 2024-02-27 イノベント バイオロジックス （スウツォウ） カンパニー，リミテッド 完全ヒト化抗ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）の単鎖抗体およびその応用
MX2020008289A (es) 2018-02-08 2020-09-25 Genentech Inc Moleculas biespecificas de union al antigeno y metodos de uso.
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
PE20211304A1 (es) 2018-02-09 2021-07-20 Genentech Inc Metodos terapeuticos y diagnosticos para enfermedades inflamatorias mediadas por mastocitos
AU2019220395B2 (en) 2018-02-14 2025-12-04 Abba Therapeutics Ag Anti-human PD-L2 antibodies
BR112020016986A2 (pt) 2018-02-21 2021-03-02 Five Prime Therapeutics, Inc. formulações de anticorpo contra b7-h4
CN111868089B (zh) 2018-02-21 2025-08-22 戊瑞治疗有限公司 B7-h4抗体给药方案
CN111757751A (zh) 2018-02-21 2020-10-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于使用IL-22 Fc融合蛋白的治疗的剂量方案
CA3091437A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
AU2019225249A1 (en) 2018-02-26 2020-09-17 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-PD-L1 antagonist antibodies
CA3091801A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
CA3092551A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
MX2020009468A (es) 2018-03-13 2020-10-22 Hoffmann La Roche Terapias de combinacion de agonistas de 4-1bb con anticuerpos anti-cd20.
TWI841551B (zh) 2018-03-13 2024-05-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 使用靶向4-1bb (cd137)之促效劑的組合療法
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
KR20200130831A (ko) 2018-03-14 2020-11-20 베이징 슈안이 파마사이언시스 컴퍼니, 리미티드 항-클라우딘 18.2 항체
US12152073B2 (en) 2018-03-14 2024-11-26 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
KR20200132938A (ko) 2018-03-15 2020-11-25 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 지카 바이러스에 대해 교차-반응성을 갖는 항-뎅기 바이러스 항체 및 사용 방법
MX2020009786A (es) 2018-03-21 2020-10-12 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a supresor de la activacion de celulas t que contiene el dominio variable de inmunoglobulina (vista) a ph acido.
MX2020010028A (es) 2018-03-29 2020-10-14 Genentech Inc Actividad lactogenica modulada en celulas de mamifero.
AU2019241350B2 (en) 2018-03-30 2025-10-02 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against LAG-3 and uses thereof
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
RU2020135968A (ru) 2018-04-05 2022-05-06 Джуно Терапьютикс, Инк. T-клеточные рецепторы и модифицированные клетки, экспрессирующие
WO2019197600A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Her2-targeting antigen binding molecules comprising 4-1bbl
WO2019215701A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating depression using il-23 antibodies
CN113840832A (zh) 2018-05-14 2021-12-24 狼人治疗公司 可活化白介素-2多肽及其使用方法
MX2020012252A (es) 2018-05-14 2021-04-28 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptidos de interleucina 12 activables y metodos de uso de los mismos.
CA3098103A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
WO2019227490A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
WO2019228514A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and uses thereof for treating disease or condition
US11555071B2 (en) 2018-06-03 2023-01-17 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against CEACAM5 and CD47
JP7372237B2 (ja) 2018-06-04 2023-10-31 中外製薬株式会社 細胞質内での半減期が変化した抗原結合分子
TW202519270A (zh) 2018-06-07 2025-05-16 美商思進公司 喜樹鹼結合物
US12202900B2 (en) 2018-06-08 2025-01-21 argenx BV Compositions and methods for treating immune thrombocytopenia
CA3103936A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (psma) and uses thereof
EP3810653A1 (en) 2018-06-23 2021-04-28 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
AU2019297451A1 (en) 2018-07-03 2021-01-28 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
TW202035447A (zh) 2018-07-04 2020-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎雙特異性促效性4-1bb抗原結合分子
AU2019302454A1 (en) 2018-07-09 2021-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to ILT4
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
US12091462B2 (en) 2018-07-11 2024-09-17 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to vista at acidic pH
MX2021000558A (es) 2018-07-18 2021-04-13 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un antimetabolito y un agente de platino.
EP3824295A4 (en) 2018-07-18 2022-04-27 Janssen Biotech, Inc. PREDICTORS OF PROLONGED RESPONSE AFTER TREATMENT WITH AN ANTI-IL23 SPECIFIC ANTIBODY
EP3823673A4 (en) 2018-07-20 2022-05-11 Surface Oncology, Inc. Anti-cd112r compositions and methods
BR112021001693A2 (pt) 2018-08-03 2021-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha molécula de ligação ao antígeno contendo dois domínios de ligação ao antígeno q ligados entre si
US12172106B2 (en) 2018-08-09 2024-12-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal Fc receptor
EP3835321A4 (en) 2018-08-10 2022-11-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-CD137 ANTIGEN-BINDING MOLECULE AND USE THEREOF
CN112584863B (zh) 2018-08-17 2025-10-28 Ab工作室有限公司 催化抗体和其使用方法
AU2019324170A1 (en) 2018-08-23 2021-02-18 Seagen, Inc. Anti-TIGIT antibodies
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
CN112789293B (zh) 2018-09-10 2024-05-10 南京传奇生物科技有限公司 针对cll1的单结构域抗体及其构建体
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
AU2019343952A1 (en) 2018-09-21 2021-04-22 Mucommune, Llc Synthetic binding agents for limiting permeation through mucus
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
FI13575Y1 (fi) 2018-09-24 2024-03-26 Janssen Biotech Inc IL12/IL23-vasta-aine käytettäväksi turvallisessa ja tehokaassa menetelmässä haavaisen paksusuolitulehduksen hoitamiseksi
KR20250154552A (ko) 2018-09-27 2025-10-28 실리오 디벨럽먼트, 인크. 마스킹된 사이토카인 폴리펩타이드
KR102716634B1 (ko) 2018-10-01 2024-10-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-fap 클론 212를 포함하는 이중특이적 항원 결합 분자
WO2020070035A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecules with trivalent binding to cd40
EP3632929A1 (en) 2018-10-02 2020-04-08 Ospedale San Raffaele S.r.l. Antibodies and uses thereof
EP3860563A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-fgfr2 antibody formulations
WO2020076969A2 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
KR20210076025A (ko) 2018-10-15 2021-06-23 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 암 병용 요법
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
MX2021004348A (es) 2018-10-18 2021-05-28 Genentech Inc Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide.
WO2020089380A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Bayer Aktiengesellschaft REVERSAL AGENTS FOR NEUTRALIZING THE THERAPEUTIC ACTIVITY OF ANTI-FXIa ANTIBODIES
EA202191058A1 (ru) 2018-11-16 2021-10-07 Мемориал Слоун Кеттеринг Кэнсер Сентр Антитела против муцина-16 и способы их применения
BR112021009287A2 (pt) 2018-11-20 2021-10-26 Janssen Biotech, Inc. Método seguro e eficaz para tratar psoríase com anticorpo específico anti-il-23
WO2020108423A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing granulocyte-macrophage colony stimulating factor receptor alpha and uses thereof
EP4198057A1 (en) 2018-12-05 2023-06-21 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy
WO2020116636A1 (ja) 2018-12-07 2020-06-11 小野薬品工業株式会社 免疫抑制剤
WO2020123275A1 (en) 2018-12-10 2020-06-18 Genentech, Inc. Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins
WO2020128864A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating lupus with anti-il12/il23 antibody
EP3883609A2 (en) 2018-12-20 2021-09-29 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof
JP2022514290A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 改変抗体ｆｃおよび使用方法
TWI881476B (zh) 2018-12-21 2025-04-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合cd3之抗體
EP3898671A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody that binds to vegf and il-1beta and methods of use
WO2020127618A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor-targeted agonistic cd28 antigen binding molecules
US20200223925A1 (en) 2018-12-21 2020-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Tumor-targeted superagonistic cd28 antigen binding molecules
BR112021012631A2 (pt) 2018-12-26 2021-12-14 Xilio Dev Inc Anticorpos anti-ctla4 e métodos de uso dos mesmos
JP7650802B2 (ja) 2018-12-30 2025-03-25 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 抗ウサギｃｄ１９抗体および使用方法
CA3124837A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
EP3911675A1 (en) 2019-01-17 2021-11-24 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020151572A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Anti-pd-l1 diabodies and the use thereof
CN113329770A (zh) 2019-01-24 2021-08-31 中外制药株式会社 新型癌抗原及所述抗原的抗体
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
MX2021009087A (es) 2019-01-29 2021-09-08 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1).
EP3927747A1 (en) 2019-02-21 2021-12-29 Marengo Therapeutics, Inc. Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof
CN119661722A (zh) 2019-02-21 2025-03-21 马伦戈治疗公司 结合t细胞相关癌细胞的多功能分子及其用途
WO2020176748A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
CA3126728A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Genentech, Inc. Methods for detecting and quantifying membrane-associated proteins on extracellular vesicles
CA3130446A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Genentech, Inc. Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab
CN113825765A (zh) 2019-03-14 2021-12-21 詹森生物科技公司 用于制备抗il12/il23抗体组合物的制造方法
KR20210141583A (ko) 2019-03-18 2021-11-23 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il-12/il-23 항체를 사용한 소아 대상의 건선 치료 방법
GB2589049C (en) 2019-04-11 2024-02-21 argenx BV Anti-IgE antibodies
EP3952996A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antigen binding molecules comprising lipocalin muteins
BR112021020867A2 (pt) 2019-04-19 2022-01-04 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração
CN114007643A (zh) 2019-04-19 2022-02-01 中外制药株式会社 识别抗体改变部位的嵌合受体
US12269872B2 (en) 2019-05-03 2025-04-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to Plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
JP2022530674A (ja) 2019-05-03 2022-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体を用いたがんの処置方法
EP3969035A4 (en) 2019-05-14 2023-06-21 Werewolf Therapeutics, Inc. SEPARATION UNITS AND METHODS AND THEIR USE
JP7550794B2 (ja) 2019-05-14 2024-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 濾胞性リンパ腫を処置するための抗ｃｄ７９ｂ免疫複合体の使用方法
US20230085439A1 (en) 2019-05-21 2023-03-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use
CA3138241A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Janssen Biotech, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha
CA3137882A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Tamara SEREDENINA Anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
MA56124A (fr) 2019-06-04 2022-04-13 Janssen Biotech Inc Méthode sûre et efficace de traitement de l'arthrite psoriasique au moyen d'un anticorps spécifique anti-il23
JP7565951B2 (ja) 2019-06-07 2024-10-11 アルジェニクス ビーブイ 皮下投与に好適なＦｃＲｎインヒビターの医薬製剤
TW202115124A (zh) 2019-06-26 2021-04-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合至cea之新穎抗原結合分子
JP7354306B2 (ja) 2019-06-27 2023-10-02 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規ｉｃｏｓ抗体及びそれらを含む腫瘍標的化抗原結合分子
EP3994173A1 (en) 2019-07-02 2022-05-11 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
US20220372138A1 (en) 2019-07-05 2022-11-24 Iomx Therapeutics Ag Antibodies binding igc2 of igsf11 (vsig3) and uses thereof
PH12022550030A1 (en) 2019-07-09 2022-11-21 Beijing Solobio Genetechnology Co Ltd Antibodies specifically recognizing pseudomonas pcrv and uses thereof
CN114341187A (zh) 2019-07-12 2022-04-12 中外制药株式会社 抗突变型fgfr3抗体及其用途
AR119382A1 (es) 2019-07-12 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos de pre-direccionamiento y métodos de uso
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
EP4004037A1 (en) 2019-07-26 2022-06-01 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to enterovirus d68
EP4004045A1 (en) 2019-07-31 2022-06-01 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies binding to gprc5d
PE20220394A1 (es) 2019-07-31 2022-03-18 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se fijan a gprc5d
KR102509648B1 (ko) 2019-08-06 2023-03-15 아프리노이아 테라퓨틱스 리미티드 병리학적 타우 종에 결합하는 항체 및 이의 용도
EP4438057A3 (en) 2019-09-12 2025-01-01 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of treating lupus nephritis
CR20220156A (es) 2019-09-18 2022-05-23 Genentech Inc Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecíficos anti-klk5/klk7 y métodos de uso
CN114729043A (zh) 2019-09-19 2022-07-08 百时美施贵宝公司 在酸性pH下结合至VISTA的抗体
MX2022003266A (es) 2019-09-20 2022-04-11 Genentech Inc Dosis para anticuerpos anti-triptasa.
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
CR20220166A (es) 2019-10-18 2022-06-15 Genentech Inc Métodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes
US20220389103A1 (en) 2019-11-06 2022-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
TWI895295B (zh) 2019-11-12 2025-09-01 美商方得生醫療公司 偵測編碼新生抗原之融合基因之方法
WO2021097376A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
KR20220100611A (ko) 2019-11-15 2022-07-15 엔테라 에스.알.엘. Tmem219 항체 및 이의 치료 용도
EP3822288A1 (en) 2019-11-18 2021-05-19 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof
CA3154017A1 (en) 2019-11-21 2021-05-27 Giovanni AMABILE Igfbp3 antibodies and therapeutic uses thereof
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
CA3163897A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
JP7751577B2 (ja) 2019-12-06 2025-10-08 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｇｐｒｃ５ｄ標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法
BR112022011357A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-23 Genentech Inc Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo
PE20221282A1 (es) 2019-12-18 2022-09-05 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a hla-a2/mage-a4
EP4082570A4 (en) 2019-12-27 2023-09-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-CTLA-4 ANTIBODIES AND USE THEREOF
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
GB2609554B (en) 2020-01-03 2025-08-20 Marengo Therapeutics Inc Anti-TCR antibody molecules and uses thereof
CA3163172A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Peter Verheesen Methods for treating pemphigus disorders
WO2021140130A1 (en) 2020-01-09 2021-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag New 4-1bbl trimer-containing antigen binding molecules
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20230078601A1 (en) 2020-01-31 2023-03-16 The Cleveland Clinic Foundation Anti-mullerian hormone receptor 2 antibodies and methods of use
EP4096708A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
AU2021220847A1 (en) 2020-02-11 2022-09-01 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV- 2)
TWI895351B (zh) 2020-02-12 2025-09-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
BR112022014623A2 (pt) 2020-02-14 2022-09-13 Jounce Therapeutics Inc Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos
EP3868396A1 (en) 2020-02-20 2021-08-25 Enthera S.R.L. Inhibitors and uses thereof
US20230348568A1 (en) 2020-02-20 2023-11-02 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Epstein-barr virus monoclonal antibodies and uses thereof
WO2021170067A1 (zh) 2020-02-28 2021-09-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗cd137构建体及其用途
CN115151573A (zh) 2020-02-28 2022-10-04 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗cd137构建体、多特异性抗体及其用途
JP2023516080A (ja) 2020-03-06 2023-04-17 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｃｄ４４抗体およびその使用
TW202144410A (zh) 2020-03-13 2021-12-01 美商建南德克公司 抗介白素－３３抗體及其用途
TWI867190B (zh) 2020-03-19 2024-12-21 美商建南德克公司 同功型選擇性抗-TGF-β抗體及其使用方法
EP4107186A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
EP4107185A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting response to il-6 antagonist in covid-19 pneumonia
EP4107184A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist
CN120757643A (zh) 2020-03-24 2025-10-10 基因泰克公司 Tie2结合剂及其使用方法
CN115315512A (zh) 2020-03-26 2022-11-08 基因泰克公司 具有降低的宿主细胞蛋白质的经修饰的哺乳动物细胞
WO2021195385A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Vanderbilt University HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS 2 (SARS-GoV-2)
TWI896628B (zh) 2020-03-26 2025-09-11 美國凡德貝爾大學 針對嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒２(SARS-CoV-2)之人單株抗體
AR121706A1 (es) 2020-04-01 2022-06-29 Hoffmann La Roche Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021207662A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Genentech, Inc. Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome
CN115916822A (zh) 2020-04-24 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物的方法
CA3172880A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Sotirios Tsimikas Isoform-independent antibodies to lipoprotein(a)
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
TW202200212A (zh) 2020-05-03 2022-01-01 中國大陸商聯寧（蘇州）生物製藥有限公司 包含抗-trop-2抗體之抗體藥物結合物
AU2021269222A1 (en) 2020-05-05 2023-01-19 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating Crohn's disease with anti-IL23 specific antibody
IL297977A (en) 2020-05-17 2023-01-01 Astrazeneca Uk Ltd Sars-cov-2 antibodies and methods of selecting and using the same
EP4596046A3 (en) 2020-05-21 2025-10-22 Janssen Biotech, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha
WO2021238886A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
KR20230037532A (ko) 2020-06-02 2023-03-16 다이내믹큐어 바이오테크놀로지 엘엘씨 항-cd93 구축물 및 그의 용도
AR122569A1 (es) 2020-06-08 2022-09-21 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-vhb y métodos de uso
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
EP4164627A1 (en) 2020-06-16 2023-04-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
US20210395366A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
AU2021291407A1 (en) 2020-06-19 2022-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to CD3
WO2021255143A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and folr1
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
TWI852680B (zh) 2020-06-19 2024-08-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與 cd3 及 cd19 結合之抗體
TW202216769A (zh) 2020-06-23 2022-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 靶向ｈｅｒ２的激動性ｃｄ２８抗原結合分子
IL299161A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Genentech Inc Cell lines resistant to apoptosis
JP2023531067A (ja) 2020-06-25 2023-07-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃｄ３／抗ｃｄ２８二重特異性抗原結合分子
EP4175668A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof
PE20230434A1 (es) 2020-07-10 2023-03-08 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a celulas cancerosas y dirigen radionucleotidos a dichas celulas
WO2022013745A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
WO2022016037A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and methods of use
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
KR20230133832A (ko) 2020-07-29 2023-09-19 다이내믹큐어 바이오테크놀로지 엘엘씨 항-cd93 구축물 및 그의 용도
US20220073603A1 (en) 2020-07-30 2022-03-10 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Psoriasis in Pediatric Subjects with Anti-IL12/IL23 Antibody
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
KR20230095918A (ko) 2020-08-05 2023-06-29 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ror1-표적 결합 도메인에 대한 항이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
KR20230042596A (ko) 2020-08-07 2023-03-28 제넨테크, 인크. Flt3 리간드 융합 단백질 및 이용 방법
CA3190280A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Astrazeneca Uk Limited Sars-cov-2 antibodies for treatment and prevention of covid-19
JP2023537761A (ja) 2020-08-14 2023-09-05 エイシー イミューン ソシエテ アノニム ヒト化抗ｔｄｐ－４３結合分子およびその使用
EP4204448A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 cureab GmbH Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation
KR20230056766A (ko) 2020-08-28 2023-04-27 제넨테크, 인크. 숙주 세포 단백질의 CRISPR/Cas9 다중 녹아웃
CR20230114A (es) 2020-09-04 2023-05-18 Hoffmann La Roche Anticuerpo que se une a vegf-a y ang2, y métodos de uso
CN116249719A (zh) 2020-09-15 2023-06-09 拜耳公司 新的抗a2ap抗体及其用途
CN116685351A (zh) 2020-09-17 2023-09-01 基因泰克公司 Empacta的结果：一项用于评估托珠单抗在患有covid-19肺炎的住院患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究
CN115279787B (zh) 2020-09-28 2024-06-07 安济盛生物医药有限公司 抗硬骨抑素构建体及其用途
CN116406291A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
WO2022079211A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Adc Therapeutics Sa Glycoconjugates
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
US20250270302A1 (en) 2020-10-20 2025-08-28 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments specifically binding to gremlin-1 and uses thereof
AU2021363536A1 (en) 2020-10-20 2023-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of PD-1 axis binding antagonists and LRRK2 inhitibors
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
JP2023547507A (ja) 2020-11-03 2023-11-10 ドイチェス クレブスフォルシュンクスツェントルム スチフトゥング デス エッフェントリヒェン レヒツ 標的細胞限定的で共刺激性の二重特異性かつ２価の抗ｃｄ２８抗体
TWI888665B (zh) 2020-11-04 2025-07-01 美商建南德克公司 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體之皮下給藥
US12351643B2 (en) 2020-11-04 2025-07-08 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
CA3196191A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
CN117916261A (zh) 2020-11-16 2024-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 与靶向fap的cd40激动剂的组合疗法
EP4251187A4 (en) 2020-11-25 2025-09-10 Xilio Dev Inc TUMOR-SPECIFIC CLASSIBLE LINKERS
EP4255928A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Il-7 binding proteins and their use in medical therapy
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237639A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022132904A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2
IL304067A (en) 2021-01-06 2023-08-01 Hoffmann La Roche Combined treatment using PD1-LAG3 bispecific antibody and CD20 T cell bispecific antibody
MX2023008084A (es) 2021-01-12 2023-07-13 Hoffmann La Roche Anticuerpos split que se unen a celulas cancerosas y dirigen radionuclidos a dichas celulas.
WO2022152701A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy
WO2022162587A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
WO2022162203A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Vaccinvent Gmbh Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
CN117120084A (zh) 2021-01-28 2023-11-24 维肯芬特有限责任公司 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段
CA3206395A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Hassan JUMAA-WEINACHT Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
WO2022169872A1 (en) 2021-02-03 2022-08-11 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
EP4291306A1 (en) 2021-02-09 2023-12-20 University of Georgia Research Foundation, Inc. Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens
US20240117011A1 (en) 2021-02-09 2024-04-11 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies targeting the spike protein of coronaviruses
KR20230146032A (ko) 2021-02-15 2023-10-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Tgf-b 신호전달을 조절하기 위한 세포 치료 조성물 및 방법
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
PE20231503A1 (es) 2021-02-26 2023-09-26 Bayer Ag INHIBIDORES DE IL-11 O IL-11Ra PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE SANGRADO UTERINO ANORMAL
CN116917325A (zh) 2021-03-01 2023-10-20 西里欧发展公司 用于治疗癌症的被掩蔽的ctla4和pd1/pdl1抗体的组合
EP4301467A1 (en) 2021-03-01 2024-01-10 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
CA3210069A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Tong Zhu Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody
TW202302646A (zh) 2021-03-05 2023-01-16 美商當康生物科技有限公司 抗vista構築體及其用途
US20250326855A1 (en) 2021-03-05 2025-10-23 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
AR125074A1 (es) 2021-03-12 2023-06-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecíficos anti-klk5 / klk7 y métodos de uso
IL305836A (en) 2021-03-12 2023-11-01 Janssen Biotech Inc A method for treating psoriatic arthritis patients with insufficient response to TNF therapy with a specific anti-IL23 antibody
BR112023018353A2 (pt) 2021-03-12 2024-02-06 Janssen Biotech Inc Método seguro e eficaz para tratamento da artrite psoriática com anticorpo específico anti-il23
MX2023010812A (es) 2021-03-15 2023-09-27 Genentech Inc Composiciones y metodos para tratar la nefritis lupica.
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
WO2022204724A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
CN117396504A (zh) 2021-03-30 2024-01-12 拜耳公司 抗Sema3A抗体及其用途
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
IL307501A (en) 2021-04-19 2023-12-01 Hoffmann La Roche Modified mammalian cells
EP4326271A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Prevention or mitigation of nk cell engaging agent-related adverse effects
MX2023012408A (es) 2021-04-30 2023-10-31 Hoffmann La Roche Dosis para tratamiento conjunto con anticuerpo biespecifico anti-cd20/anti-cd3 y conjugado anticuerpo farmaco anti-cd79b.
MX2023013264A (es) 2021-05-12 2023-11-30 Genentech Inc Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes.
CN117396510A (zh) 2021-05-14 2024-01-12 基因泰克公司 Trem2的激动剂
US12291575B2 (en) 2021-05-14 2025-05-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of CD20-positive proliferative disorder with mosunetuzumab and polatuzumab vedotin
WO2022243261A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea
EP4341385A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Genentech, Inc. Modified cells for the production of a recombinant product of interest
JP2024521187A (ja) 2021-05-28 2024-05-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ガンの治療のための組み合わせ療法
AR126009A1 (es) 2021-06-02 2023-08-30 Hoffmann La Roche Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que se dirigen a epcam
JP2024520261A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 中外製薬株式会社 抗ｄｄｒ２抗体およびその使用
TW202313045A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於癌症治療之組合療法
MX2023014658A (es) 2021-06-11 2024-01-12 Genentech Inc Metodo para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva cronica con un antagonista de st2.
US12227574B2 (en) 2021-06-17 2025-02-18 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-CD3 constructs and uses thereof
WO2022263638A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
CA3220353A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Use of anti-ctla-4 antibody
AR126220A1 (es) 2021-06-25 2023-09-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-ctla-4
US20250011448A1 (en) 2021-07-08 2025-01-09 Staidson Biopharma Inc. Antibodies specifically recognizing tnfr2 and uses thereof
KR20240034215A (ko) 2021-07-09 2024-03-13 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il12/il23 항체 조성물을 생산하기 위한 제조 방법
US20230048743A1 (en) 2021-07-12 2023-02-16 Genentech Inc. Structures for Reducing Antibody-Lipase Binding
US20240343817A1 (en) 2021-07-14 2024-10-17 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibody that specifically recognizes cd40 and application thereof
IL309856A (en) 2021-07-14 2024-02-01 Genentech Inc Antibodies anti-C-C motif receptor 8 (CCR8) and methods of use
CN117730102A (zh) 2021-07-22 2024-03-19 豪夫迈·罗氏有限公司 异二聚体Fc结构域抗体
JP2024526880A (ja) 2021-07-22 2024-07-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド 脳標的化組成物及びその使用方法
CN117794953A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗体及使用方法
EP4380604A1 (en) 2021-08-05 2024-06-12 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
EP4384553A1 (en) 2021-08-13 2024-06-19 Genentech, Inc. Dosing for anti-tryptase antibodies
MX2024001925A (es) 2021-08-13 2024-07-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Quimeras dirigidas a la citotoxicidad para células que expresan ccr2.
JP2024529126A (ja) 2021-08-13 2024-08-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 細胞傷害性標的キメラ
EP4388014A1 (en) 2021-08-19 2024-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent anti-variant fc-region antibodies and methods of use
MX2024002281A (es) 2021-08-23 2024-05-20 Immunitas Therapeutics Inc Anticuerpos anti-cd161 y usos de los mismos.
MX2024002295A (es) 2021-08-27 2024-03-07 Genentech Inc Metodos para tratar las patologias de tau.
WO2023034750A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Genentech, Inc. Anti-polyubiquitin multispecific antibodies
JP2024534910A (ja) 2021-09-03 2024-09-26 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｌａｍｐ１抗体およびその使用
CA3230934A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cmet antibodies and their uses
EP4402165A1 (en) 2021-09-17 2024-07-24 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Synthetic humanized llama nanobody library and use thereof to identify sars-cov-2 neutralizing antibodies
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
CN118159294A (zh) 2021-10-05 2024-06-07 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于治疗癌症的联合疗法
TW202333781A (zh) 2021-10-08 2023-09-01 日商中外製藥股份有限公司 抗ｈｌａ－ｄｑ２﹒５抗體製劑
IL312401A (en) 2021-10-29 2024-06-01 Janssen Biotech Inc Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
CA3236930A1 (en) 2021-11-03 2022-04-21 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody
WO2023078279A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 澄交生物科技股份有限公司 免疫原性组合物及其用途
TW202342095A (zh) 2021-11-05 2023-11-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 用於治療和預防ｃｏｖｉｄ—１９之組成物
JP2024540374A (ja) 2021-11-05 2024-10-31 アメリカン ダイアグノスティックス アンド セラピー， エルエルシー （エーディーエックスアールエックス） がん胎児性抗原に対するモノクローナル抗体、及びそれらの使用
EP4430072A1 (en) 2021-11-10 2024-09-18 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
IL312778A (en) 2021-11-15 2024-07-01 Janssen Biotech Inc Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
CR20240231A (es) 2021-11-16 2024-07-09 Ac Immune Sa Moléculas novedosas para terapias y diagnósticos
CA3236006A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
AU2022396102A1 (en) 2021-11-23 2024-07-11 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2023094569A1 (en) 2021-11-26 2023-06-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of anti-tyrp1/anti-cd3 bispecific antibodies and tyrp1-specific antibodies
US20250066458A1 (en) 2021-12-06 2025-02-27 Beijing Solobio Genetechnology Co., Ltd. Bispecific Antibodies Specifically Binding to Klebsiella Pneumoniae O2 Antigen and O1 Antigen and Compositions Thereof
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
AU2022411573A1 (en) 2021-12-17 2024-06-27 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies and methods of use
KR20240116755A (ko) 2021-12-17 2024-07-30 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-ox40 항체, 다중 특이적 항체 및 이의 사용 방법
CR20240246A (es) 2021-12-20 2024-07-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos agonistas anti-ltbr y anticuerpos biespecificos que los comprenden
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
US20230322958A1 (en) 2022-01-19 2023-10-12 Genentech, Inc. Anti-Notch2 Antibodies and Conjugates and Methods of Use
US20250145690A1 (en) 2022-02-10 2025-05-08 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that broadly target coronaviruses
CR20240378A (es) 2022-02-16 2024-10-03 Ac Immune Sa Moléculas de unión anti -tdp-43 humanizadas y usos de las mismas
KR20240158391A (ko) 2022-02-18 2024-11-04 라쿠텐 메디칼, 인크. 항-프로그래밍된 사멸-리간드 1(pd-l1) 항체 분자, 암호화 폴리뉴클레오티드 및 사용 방법
TW202342510A (zh) 2022-02-18 2023-11-01 英商Ｒｑ生物科技有限公司 抗體
EP4482527A1 (en) 2022-02-25 2025-01-01 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for c-c chemokine receptor 2-expressing cells
WO2023161881A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023161877A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for integrin avb6-expressing cells
WO2023161879A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for fibroblast activation protein-expressing cells
WO2023161876A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for cxcr3-expressing cells
WO2023161875A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for prostate specific membrane antigen-expressing cells
WO2023161878A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for folate receptor-expressing cells
WO2023173026A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
KR20240164782A (ko) 2022-03-23 2024-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체와 화학요법의 병용 치료
AU2023240941A1 (en) 2022-03-25 2024-09-19 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-msln antibodies and methods of use
US20250197482A1 (en) 2022-03-26 2025-06-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Bispecific antibodies to hiv-1 env and their use
EP4499228A1 (en) 2022-03-28 2025-02-05 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
WO2023186756A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Interferon gamma variants and antigen binding molecules comprising these
JP2025512860A (ja) 2022-03-30 2025-04-22 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ－２３に特異的な抗体によって軽度から中等度の乾癬を治療する方法
GB202204813D0 (en) 2022-04-01 2022-05-18 Bradcode Ltd Human monoclonal antibodies and methods of use thereof
CN119487067A (zh) 2022-04-01 2025-02-18 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
WO2023194565A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules
KR20250004776A (ko) 2022-04-13 2025-01-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 약학 조성물 및 사용 방법
AR129062A1 (es) 2022-04-13 2024-07-10 Genentech Inc Composiciones farmacéuticas de proteínas terapéuticas y métodos de uso
AU2023258146A1 (en) 2022-04-20 2024-09-05 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments pan-specifically binding to gremlin-1 and gremlin-2 and uses thereof
US12060426B2 (en) 2022-04-29 2024-08-13 23Andme, Inc. Anti-ULBP6 antibodies
WO2023209177A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Astrazeneca Uk Limited Sars-cov-2 antibodies and methods of using the same
KR20250006932A (ko) 2022-05-03 2025-01-13 제넨테크, 인크. 항-Ly6E 항체, 면역접합체 및 이들의 용도
WO2023217068A1 (zh) 2022-05-09 2023-11-16 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 特异性识别gdf15的抗体及其应用
IL316738A (en) 2022-05-11 2024-12-01 Genentech Inc Dosage for treatment with anti-FCRH5/anti-CD3 bispecific antibodies
AR129268A1 (es) 2022-05-11 2024-08-07 Hoffmann La Roche Anticuerpo que se une a vegf-a e il6 y métodos de uso
CA3257687A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech Inc METHOD FOR EVALUATING AND TREATMENT OF PSORIATIC ARTHRITIS WITH AN IL23 ANTIBODY
WO2023227641A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Use of tnf-alpha binding proteins and il-7 binding proteins in medical treatment
WO2023235699A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to lilrb4 and uses thereof
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
WO2023237706A2 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Institute For Research In Biomedicine (Irb) Cross-specific antibodies, uses and methods for discovery thereof
CN119630697A (zh) 2022-06-15 2025-03-14 阿根思有限公司 Ph依赖性hsa结合分子及使用方法
EP4554978A1 (en) 2022-07-13 2025-05-21 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202417503A (zh) 2022-07-19 2024-05-01 美商舒泰神（加州）生物科技有限公司 特異性識別ｂ和ｔ淋巴細胞衰減器（ｂｔｌａ）的抗體及其應用
AU2023312051A1 (en) 2022-07-22 2025-01-09 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
PE20251075A1 (es) 2022-07-22 2025-04-10 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos que se unen a la pad4 humana y usos de los mismos
WO2024030829A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase
CN120077064A (zh) 2022-08-05 2025-05-30 詹森生物科技公司 用于治疗脑肿瘤的转铁蛋白受体结合蛋白
MA71685A (fr) 2022-08-05 2025-05-30 Janssen Biotech, Inc. Constructions de liaison à cd98 pour le traitement de tumeurs cérébrales
EP4577578A1 (en) 2022-08-22 2025-07-02 Abdera Therapeutics Inc. Dll3 binding molecules and uses thereof
US20250296995A1 (en) 2022-08-25 2025-09-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding protein and uses thereof
CA3264572A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Juno Therapeutics Inc DELTA-TYPE CHIMERICAL ANTIBODIES AND ANTIGENIC RECEPTORS (DLL3)
EP4581366A1 (en) 2022-09-01 2025-07-09 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4584296A1 (en) 2022-09-07 2025-07-16 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-vista constructs and uses thereof
WO2024054822A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth
WO2024064826A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
CN119998321A (zh) 2022-09-27 2025-05-13 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 特异性识别light的抗体及其应用
WO2024068996A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
AU2023356218A1 (en) 2022-10-07 2025-04-24 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies
AU2023365967A1 (en) 2022-10-20 2025-06-05 Beijing Solobio Genetechnology Co., Ltd. Antibody combination specifically binding to trail or fasl, and bispecific antibody
EP4609201A1 (en) 2022-10-25 2025-09-03 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
EP4611805A1 (en) 2022-11-04 2025-09-10 Gilead Sciences, Inc. Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations
AU2023375342A1 (en) 2022-11-08 2025-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome
CN120322457A (zh) 2022-11-09 2025-07-15 Cis生物制药股份公司 抗l1-cam抗体及其在诊断和治疗应用中的用途
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
EP4619045A1 (en) 2022-11-17 2025-09-24 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
KR20250111179A (ko) 2022-11-22 2025-07-22 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 방법
AR131163A1 (es) 2022-11-25 2025-02-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Métodos para producir proteínas
WO2024120516A1 (zh) 2022-12-08 2024-06-13 南京诺唯赞生物科技股份有限公司 特异性结合rsv的抗体
EP4638491A1 (en) 2022-12-19 2025-10-29 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies for treating sars-cov-2 infection
IL321673A (en) 2022-12-23 2025-08-01 Iomx Therapeutics Ag LILRB1 and LILRB2 antigen-binding cross-specific proteins, their combinations and uses
EP4491230A1 (en) 2023-07-14 2025-01-15 iOmx Therapeutics AG Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
US20240360229A1 (en) 2023-01-18 2024-10-31 Genentech, Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
CN120569410A (zh) 2023-01-25 2025-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 与csf1r和cd3结合的抗体
WO2024167898A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Go Therapeutics, Inc. ANTIBODY FUSION PROTEINS COMPRISING ANTI-GLYCO-MUC4 ANTIBODIES AND MIC PROTEIN α1-α2 DOMAINS, AND THEIR USES
CN120917043A (zh) 2023-03-08 2025-11-07 Ac免疫有限公司 抗tdp-43结合分子及其用途
CN120858109A (zh) 2023-03-10 2025-10-28 基因泰克公司 与蛋白酶的融合物及其用途
EP4428159A1 (en) 2023-03-10 2024-09-11 Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST S.r.l. Melanoma targeting human antibodies and therapeutic uses thereof
EP4428158A1 (en) 2023-03-10 2024-09-11 Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST S.r.l. Lung cancer targeting human antibodies and therapeutic uses thereof
CN120835901A (zh) 2023-03-13 2025-10-24 豪夫迈·罗氏有限公司 采用pd1-lag3双特异性抗体和hla-g t细胞双特异性抗体的组合疗法
WO2024206788A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Genentech, Inc. Anti-alpha v beta 8 integrin antibodies and methods of use
WO2024211235A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211234A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211236A2 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024212827A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Shanghai Kangabio Co., Limited Multifunctional molecules comprising masked interleukin 12 and methods of use
AU2024257248A1 (en) 2023-04-17 2025-11-06 Peak Bio, Inc. Antibodies and antibody-drug conjugates and methods of use and synthetic processes and intermediates
WO2024218345A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for antibody-drug conjugates and bispecific antibodies
WO2024218361A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bispecific cytotoxicity targeting chimeras
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AR132623A1 (es) 2023-05-08 2025-07-16 Hoffmann La Roche PROTEÍNAS DE FUSIÓN DE INTERFERÓN a DIRIGIDAS Y MÉTODOS DE USO
WO2024233646A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
AR132687A1 (es) 2023-05-16 2025-07-23 Hoffmann La Roche Inmunoconjugados de il-2 regulados por pd-1 y sus usos
WO2024243355A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that target the rh5 complex of blood-stage plasmodium falciparum
WO2024246083A1 (en) 2023-06-01 2024-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies targeting bcma and cd28
TW202502811A (zh) 2023-06-01 2025-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與ｂｃｍａ特異性結合之免疫刺激性抗原結合分子
AU2024283865A1 (en) 2023-06-08 2025-11-27 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2024261013A1 (en) 2023-06-21 2024-12-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with fap-targeted lymphotoxin beta receptor agonists
WO2024263845A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Genentech, Inc. Treatment of multiple myeloma
US20250011450A1 (en) 2023-06-22 2025-01-09 Genentech, Inc. Antibodies and uses thereof
WO2025014896A1 (en) 2023-07-07 2025-01-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Humanized 40h3 antibody
WO2025024265A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of assessing citrullination and activity of pad4 modulators
WO2025024233A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bispecific antibodies that broadly target coronaviruses
WO2025021790A2 (en) 2023-07-24 2025-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
WO2025021838A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3
WO2025034806A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Single-domain antibodies and variants thereof against fibroblast activation protein
WO2025032071A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Mono and multispecific anti-trem2 antibodies, methods and uses thereof
WO2025032069A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Mono and multispecific anti-trem2 antibodies, methods and uses thereof
WO2025032070A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-a-beta protein antibodies, methods and uses thereof
WO2025038492A1 (en) 2023-08-11 2025-02-20 Abalytics Oncology, Inc. Anti-ctla-4 antibodies and related binding molecules and methods and uses thereof
WO2025045251A2 (en) 2023-09-03 2025-03-06 Kira Pharmaceuticals (Us) Llc Multispecific constructs comprising anti-factor d moiety
WO2025064539A1 (en) 2023-09-19 2025-03-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Herv-e antibodies and methods of their use
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
EP4537907A1 (en) 2023-10-10 2025-04-16 Enthera S.r.l. Cd248 inhibitors and uses thereof
WO2025085489A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Gspt1-degrading compounds, anti-cd33 antibodies and antibody-drug conjugates and uses thereof
TW202517674A (zh) 2023-10-19 2025-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 抗gpc3抗體及其放射性結合物
WO2025099120A1 (en) 2023-11-09 2025-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies with conditional activity
WO2025106427A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing and protective monoclonal antibodies against respiratory syncytial virus (rsv)
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025111402A1 (en) 2023-11-21 2025-05-30 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Anti-amyloid beta antibodies and related compositions and methods thereof
WO2025117384A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Broadly neutralizing influenza hemagglutinin stem-directed antibodies
WO2025125118A1 (en) 2023-12-11 2025-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Protease activatable fc domain binding molecules
WO2025125386A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that bind to folr1 and methods of use
US20250230251A1 (en) 2023-12-20 2025-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies targeting il-18 receptor beta (il-18rb) and related methods
WO2025132503A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to ceacam5
GB202319605D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 argenx BV Monovalent binding molecules and methods of use
WO2025137284A2 (en) 2023-12-21 2025-06-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Broadly neutralizing antibodies against sars-cov-2 and sars-cov variants
WO2025133290A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Temper Bio Protein for immune regulation
WO2025133042A2 (en) 2023-12-22 2025-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Activatable fusion proteins and methods of use
WO2025149633A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Laigo Bio B.V. Bispecific antigen binding proteins
WO2025174974A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd33 antibodies and uses thereof
WO2025179281A1 (en) 2024-02-23 2025-08-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of cardiovascular disease with antxr1 antibodies
WO2025184416A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single-domain antibodies and bispecific antibodies against hiv-1 and their use
WO2025184421A1 (en) 2024-02-28 2025-09-04 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and antibodies specific for delta-like ligand 3 (dll3) and related methods
WO2025181189A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3
US20250296998A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2025199352A2 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies specific for solute carrier family 34 member 2 (slc34a2)
WO2025196639A1 (en) 2024-03-21 2025-09-25 Seagen Inc. Cd25 antibodies, antibody-drug conjugates, and uses thereof
WO2025215060A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that specifically bind modified oligonucleotides
WO2025226808A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
WO2025229224A1 (en) 2024-05-03 2025-11-06 argenx BV Monovalent anti-iga binding molecules and methods of use
WO2025240670A2 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Abalytics Oncology, Inc. Anti-pd-1 antibodies and related binding molecules and methods and uses thereof
WO2025238187A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Cis Biopharma Ag Immunoconjugates targeting l1-cam
WO2025242909A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Paul Scherrer Institut CD30-targeting antibody-radioligand conjugates and their therapeutic use
WO2025250969A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Anti-cd74 antibodies, conjugates and uses thereof

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4215051A (en) * 1979-08-29 1980-07-29 Standard Oil Company (Indiana) Formation, purification and recovery of phthalic anhydride
KR850004274A (ko) * 1983-12-13 1985-07-11 원본미기재 에리트로포이에틴의 제조방법
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4978745A (en) * 1987-11-23 1990-12-18 Centocor, Inc. Immunoreactive heterochain antibodies
US5047335A (en) * 1988-12-21 1991-09-10 The Regents Of The University Of Calif. Process for controlling intracellular glycosylation of proteins
RU2097432C1 (ru) * 1989-03-10 1997-11-27 Сноу Брэнд Милк Продактс Ко., Лтд. Гликопротеин tcf-ii и фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество гликопротеина tcf-ii
CA2057010C (en) * 1989-05-25 2002-08-06 Paul B. Chapman Anti-idiotypic antibody which induces an immune response against a glycosphingolipid and use thereof
DE4028800A1 (de) 1990-09-11 1992-03-12 Behringwerke Ag Gentechnische sialylierung von glykoproteinen
US5665569A (en) 1991-08-22 1997-09-09 Nissin Shokuhin Kabushiki Kaisha HIV immunotherapeutics
US5753229A (en) * 1991-09-25 1998-05-19 Mordoh; Jose Monoclonal antibodies reactive with tumor proliferating cells
US5958403A (en) * 1992-02-28 1999-09-28 Beth Israel Hospital Association Methods and compounds for prevention of graft rejection
ES2091684T3 (es) * 1992-11-13 1996-11-01 Idec Pharma Corp Aplicacion terapeutica de anticuerpos quimericos y radiomarcados contra el antigeno de diferenciacion restringida de los linfocitos b humanos para el tratamiento del linfoma de las celulas b.
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
DK0678122T3 (da) 1993-01-12 2000-03-06 Biogen Inc Rekombinante anti-VLA4 antistofmolekyler
AU694181B2 (en) 1994-03-09 1998-07-16 Abbott Laboratories Humanized milk
US5811524A (en) * 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
JP3606536B2 (ja) * 1995-11-17 2005-01-05 タカラバイオ株式会社 ウイルス複製抑制剤
GB9603256D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
AU4070597A (en) 1996-08-16 1998-03-06 The Texas A & M University System Modifying insect cell gylcosylation pathways with baculovirus expression vectors
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US5952203A (en) * 1997-04-11 1999-09-14 The University Of British Columbia Oligosaccharide synthesis using activated glycoside derivative, glycosyl transferase and catalytic amount of nucleotide phosphate
RU2136695C1 (ru) * 1998-03-18 1999-09-10 ЗАОПП "Эндо-Фарм-А" Сывороточный гликопротеин, обладающий биологической активностью в сверхмалых дозах
JP4334141B2 (ja) 1998-04-20 2009-09-30 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
JP2005500018A (ja) * 2001-04-02 2005-01-06 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション ＧｎＴＩＩＩと同時発現する組換え抗体
CA2455365C (en) 2001-08-03 2014-07-29 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
PL224786B1 (pl) 2003-01-22 2017-01-31 Glycart Biotechnology Ag Wyizolowany kwas nukleinowy, ssaczy wektor ekspresyjny, komórki gospodarza, fuzja polipeptydowa i sposób jej wytwarzania, sposoby in vitro i ex vivo modyfikowania profilu glikozylacji polipeptydu wytwarzanego przez komórki gospodarza
ME01775B (me) 2003-11-05 2011-02-28 Glycart Biotechnology Ag Cd20 antitijela sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom
EP2402374A1 (en) 2005-02-07 2012-01-04 GlycArt Biotechnology AG Antigen binding molecules that bind EGFR, vectors encoding same, and uses thereof
WO2007031875A2 (en) 2005-08-26 2007-03-22 Glycart Biotechnology Ag Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity
AR062223A1 (es) 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas
JP5744872B2 (ja) 2009-08-31 2015-07-08 ロシュ グリクアート アーゲー 親和性成熟ヒト化抗ｃｅａモノクローナル抗体

Also Published As

Publication number Publication date
US20050272128A1 (en) 2005-12-08
PL374178A1 (pl) 2005-10-03
US20150274837A1 (en) 2015-10-01
EP2180044A1 (en) 2010-04-28
EP1423510A2 (en) 2004-06-02
US9631023B2 (en) 2017-04-25
CA2838062A1 (en) 2003-02-13
RU2004106559A (ru) 2005-05-10
JP2005524379A (ja) 2005-08-18
NZ603111A (en) 2014-05-30
NO20040453L (no) 2004-03-30
NZ531219A (en) 2007-07-27
NZ571596A (en) 2010-11-26
NZ581474A (en) 2011-04-29
CA2838062C (en) 2015-12-22
AU2002339845B2 (en) 2009-03-26
CN1555411A (zh) 2004-12-15
US20160272719A1 (en) 2016-09-22
US9321843B2 (en) 2016-04-26
KR20100018071A (ko) 2010-02-16
US8021856B2 (en) 2011-09-20
JP2009114201A (ja) 2009-05-28
KR20040054669A (ko) 2004-06-25
US8999324B2 (en) 2015-04-07
NO332457B1 (no) 2012-09-24
MXPA04001072A (es) 2005-02-17
EP1423510A4 (en) 2005-06-01
HUP0700103A3 (en) 2012-09-28
CA2455365C (en) 2014-07-29
NZ592087A (en) 2012-11-30
HUP0700103A2 (en) 2007-05-02
WO2003011878A2 (en) 2003-02-13
IL160170A (en) 2009-05-04
RU2321630C2 (ru) 2008-04-10
WO2003011878A3 (en) 2003-11-06
US20080280322A9 (en) 2008-11-13
IL160170A0 (en) 2004-07-25
US20110293609A1 (en) 2011-12-01
US20030175884A1 (en) 2003-09-18
CA2455365A1 (en) 2003-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9631023B2 (en) Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
AU2002339845A1 (en) Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
EP2264151B1 (en) Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased FC receptor binding affinity and effector function
JP2002512014A (ja) 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
CN1761746B (zh) 融合构建体及其用来生产Fc受体结合亲和性和效应子功能提高的抗体的用途
TWI748124B (zh) 去岩藻醣基化抗體的製造方法