PL217751B1 - Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej - Google Patents

Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej

Info

Publication number
PL217751B1
PL217751B1 PL374178A PL37417802A PL217751B1 PL 217751 B1 PL217751 B1 PL 217751B1 PL 374178 A PL374178 A PL 374178A PL 37417802 A PL37417802 A PL 37417802A PL 217751 B1 PL217751 B1 PL 217751B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
cells
gntiii
oligosaccharides
use according
Prior art date
Application number
PL374178A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374178A1 (pl
Inventor
Joel Jean-Mairet
Pablo Umana
James E. Bailey
Original Assignee
Glycart Biotechnology Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glycart Biotechnology Ag filed Critical Glycart Biotechnology Ag
Publication of PL374178A1 publication Critical patent/PL374178A1/pl
Publication of PL217751B1 publication Critical patent/PL217751B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3038—Kidney, bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
    • C12N9/1051—Hexosyltransferases (2.4.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, przy czym wspomniane przeciwciało specyficznie wiąże się z ludzkim antygenem CD20, i przy czym wspomniane przeciwciało wykazuje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał w wyniku wspomnianej glikomodyfikacji.
Tło wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek należy do dziedziny inżynierii glikozylacji białek. Dokładniej, niniejszy wynalazek dotyczy inżynierii glikozylacji służącej wytwarzaniu białek o ulepszonych właściwościach terapeutycznych, w tym białek o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.
Stan techniki
Glikoproteiny są mediatorami wielu istotnych czynności organizmu ludzkiego, innych organizmów eukariotycznych i niektórych organizmów prokariotycznych, w tym katalizy, przekazywania sygnałów, łączności międzykomórkowej oraz rozpoznawania i wiązania cząsteczek. Stanowią one większą część niecytozolowych białek w organizmach eukariotycznych (Lis i wsp., Eur. J. Biochem. 218:1-27 (1993)). Wiele glikoprotein wykorzystuje się w celach terapeutycznych; w ostatnich dwudziestu latach rekombinowane wersje występujących naturalnie wydzielanych glikoprotein były głównym produktem przemysłu biotechnologicznego. Przykładami są erytropoetyna (EPO), terapeutyczne przeciwciała monoklonalne (terapeutyczne mAb), tkankowy aktywator plazminogenu (tPA), interferon-β (IFN-β), czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG). (Cumming i wsp., Glycobiology 1:115-130 (1991)).
Składowa oligosacharydowa może istotnie wpływać na właściwości, od których zależy skuteczność glikoproteiny terapeutycznej, takie jak: stabilność fizyczna, oporność na atak proteaz, interakcje z układem odpornościowym, farmakokinetyka i swoista aktywność biologiczna. Właściwości te mogą zależeć nie tylko od obecności lub nieobecności, lecz również od swoistej struktury oligosacharydów. Można dokonać pewnych uogólnień zależności między strukturą oligosacharydu a czynnością glik o protein. Na przykład pewne struktury oligosacharydowe biorą udział w szybkim usuwaniu glikoproteiny z krwiobiegu na drodze interakcji ze swoistymi białkami wiążącymi węglowodany, natomiast inne ulegają wiązaniu przez przeciwciała i wyzwalają niepożądane reakcje immunologiczne (Jenkins i wsp., Nature Biotechnol. 14:975-81 (1996)).
Komórki ssacze są najbardziej zalecanymi gospodarzami do wytwarzania glikoprotein terapeutycznych ze względu na ich zdolność do glikozylacji białek w postaci wykazującej największą zgodność z zamierzonym zastosowaniem u człowieka (Cumming i wsp., Glycobiology 1:115-30 (1991); Jenkins i wsp., Nature Biotechnol. 14:975-81 (1996)). W bakteriach bardzo rzadko dochodzi do glikozylacji białek; również w innych typach powszechnie stosowanych organizmów gospodarza, takich jak: drożdże, grzyby nitkowate, komórki owadów i roślin, uzyskiwany wzorzec glikozylacji związany jest z szybkim usuwaniem z krwiobiegu, niepożądanymi interakcjami immunologicznymi, a w niektórych swoistych przypadkach - ze zmniejszeniem aktywności biologicznej. Spośród komórek ssaczych najpowszechniej w ostatnich dwudziestu latach stosowano komórki jajników chomików chińskich (CHO). Oprócz zapewnienia odpowiednich wzorców glikozylacji komórki te umożliwiają powtarzalne wytwarzanie genetycznie stabilnych, wysoce produktywnych klonalnych linii komórkowych. Można je hodować do dużej gęstości w prostych bioreaktorach, stosując pożywki bez zawartości surowicy; ich wykorzystanie umożliwia opracowanie bezpiecznych i powtarzalnych bioprocesów. Do innych powszechnie stosowanych komórek zwierzęcych należą: komórki nerek noworodków chomika (BHK), mysie komórki szpiczaka NS0- i SP2/0. Ostatnio badano również wytwarzanie w organizmach zwierząt transgenicznych (Jenkins i wsp., Nature Biotechnol. 14:975-81 (1996)).
Wszystkie przeciwciała zawierają struktury węglowodanowe w konserwatywnych pozycjach w regionach stałych łańcuchów ciężkich, przy czym każdy izotyp wykazuje odrębne spektrum połączonych przez N struktur węglowodanowych, które rozmaicie wpływają na konstrukcję białka, jego wytwarzanie i aktywność czynnościową (Wright, A., i Morrison, S. L., Trends Biotech. 15:26-32 (1997)). Struktura przyłączonego przez N węglowodanu wykazuje znaczną zmienność w zależności od stopnia obróbki i może obejmować dużą zawartość mannozy o wielokrotnych rozgałęzieniach, jak
PL 217 751 B1 również biantenarne oligosacharydy złożone (Wright, A. i Morrison, S. L., Trends Biotech. 15:26-32 (1997)). Typowo dochodzi do heterogennej obróbki rdzeniowych struktur oligosacharydowych przyłączanych w danym miejscu glikozylacji, tak że nowe przeciwciała monoklonalne istnieją w wielu glikoformach. Podobnie wykazano, że między liniami komórkowymi istnieją znaczne różnice w glikozylacji przeciwciał i nawet dla danej linii komórkowej w hodowli w różnych warunkach obserwuje się niewielkie różnice (Lifely, M. R. i wsp., Glycobiology 5(8):813-22 (1995)).
Niesprzężone przeciwciała monoklonalne (mAb) mogą być użytecznymi lekami w leczeniu chorób nowotworowych, czego dowodzi zarejestrowanie przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków leku Rituximab (Rituxan™, IDEC Pharmaceuticals, San Diego, CA, Stany Zjednoczone i Genentech Inc., San Francisco, CA, Stany Zjednoczone) do leczenia nieziarniczego chłoniaka z komórek B CD20-dodatnich niskiego stopnia lub pęcherzykowego, i leku Trastuzumab (Herceptin™; Genentech Inc.) w leczeniu zaawansowanego raka sutka (Grillo-Lopez, A.- J., i wsp., Semin. Oncol. 26:66-73 (1999); Goldenberg, M. M., Clin. Ther. 21:309-18 (1999)). Sukces tych produktów opiera się nie tylko na ich skuteczności, lecz również na ich znakomitych profilach bezpieczeństwa (Grillo-Lopez, A.-J., i wsp., Semin. Oncol. 26:66-73 (1999); Goldenberg, M. M., Clin. Ther. 21:309-18 (1999)). Mimo korzyści odniesionych z tych dwóch leków, nadal istnieje duże zainteresowanie uzyskaniem większej swoistości przeciwciał niż w przypadku leczenia niesprzężonymi mAb.
Jednym ze sposobów uzyskania znacznego wzrostu siły działania przy zachowaniu prostoty procesu wytwarzania i unikaniu istotnych działań niepożądanych jest nasilenie naturalnej funkcji efektorowych mAb, zależnych od komórek, poprzez obróbkę ich składowej oligosacharydowej (Umana, P. i wsp., Nature Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Przeciwciała typu IgG1 - najpowszechniej stosowane przeciwciała w immunoterapii nowotworów - są glikoproteinami o zachowanym (konserwatywnym) przyłączonym przez N miejscu glikozylacji w pozycji Asn297 w każdej domenie CH2. Dwa złożone biantenarne oligosacharydy przyłączone do Asn297 znajdują się między domenami CH2, tworząc wiele punktów styków z rdzeniem polipeptydowym, a ich obecność ma zasadnicze znaczenie dla przeciwciała, aby mogło ono spełniać funkcje efektorowe, takie jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody dependent cellular cytotoxity, ADCC) (Lifely, M. R. i wsp., Glycobiology 5:813-822 (1995); Jefferis, R. i wsp., Immunol. Rev. 163:59-16 (1998); Wright, A. i Morrison, S. L., Trends Biotechnol. 15:26-32 (1997)).
Twórcy niniejszego zgłoszenia uprzednio wykazali, że nadekspresja β(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII) - glikozylotransferazy katalizującej tworzenie rozdwojonych oligosacharydów w komórkach jajnika chomików chińskich (CHO) istotnie zwiększa aktywność ADCC in vitro chimerowego przeciwciała monoklonalnego wykazującego działanie przeciwko nerwiakowi zarodkowemu (neuroblastoma) (chCE7), wytwarzanego przez poddane obróbce komórki CHO (zob. Umana, P. i wsp., Nature Biotechnol. 17:176-180 (1999), międzynarodowa publikacja nr WO 99/54342; publikacje te włącza się w całości do niniejszego opisu przez przywołanie). Przeciwciało chCE7 należy do dużej klasy niesprzężonych mAb wykazujących duże powinowactwo i swoistość w odniesieniu do nowotworów, jednak zbyt małą siłę działania, aby można je było wykorzystać w klinice przy wytwarzaniu w standardowych stosowanych w przemyśle liniach komórkowych pozbawionych enzymu GnTIII (Umana, P. i wsp., Nature Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Było to pierwsze badanie, w którym wykazano, że możliwe jest znaczne zwiększenie maksymalnej aktywności ADCC in vitro poprzez zwiększenie względnej zawartości rozdwojonych oligosacharydów związanych z regionem stałym (FC) powyżej poziomu występującego w przeciwciałach naturalnych. W celu stwierdzenia, czy odkrycie to można ekstrapolować na niesprzężone mAb, które już wykazują istotną aktywność ADCC w nieobecności nierozdwojonych oligosacharydów, twórcy niniejszego wynalazku zastosowali tę technikę do leku Rituximab - przeciwciała chimerowego anty-CD20, IDEC-C2B8. Twórcy niniejszego wynalazku zastosowali również tę technikę do niesprzężonego przeciwnowotworowego mAb chG250.
KRÓTKI OPIS WYNALAZKU
Twórcy niniejszego wynalazku wytworzyli nowe warianty glikozylacji przeciwciała monoklonalnego (mAb) IDEC-C2B8 skierowanego przeciwko CD20 (anty-CD20) (Rituximab) oraz przeciwnowotworowego mAb chG250, stosując poddane obróbce genetycznej linie komórkowe wytwarzające mAb, wykazujące nadekspresję N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII; EC 2.1.4.144) w sposób regulowany przez tetracyklinę. GnTIII jest niezbędna do syntezy rozdwojonych oligosacharydów, które występują na poziomach od niskiego do średniego w występujących naturalnie przeciwciałach ludzkich, jednak nie stwierdza się ich w mAb wytwarzanych w standardowych liniach komórkowych stosowanych w przemyśle. Nowe glikozylowane wersje przewyższyły w zakresie aktywności biologicznej
PL 217 751 B1 (ADCC) preparat Mabthera™ (wersję Rituximab wypuszczoną na rynek europejski) i pochodzące ze szpiczaka mysiego chG250. Na przykład, do osiągnięcia maksymalnej aktywności ADCC leku Mabthera™ wystarczała dziesięciokrotnie mniejsza ilość wariantu zawierającego najwyższe poziomy rozdwojonych oligosacharydów. W przypadku chG250 wariant z najwyższymi poziomami rozdwojonych oligosacharydów wykazywał istotną aktywność ADCC w 125-krotnie niższym stężeniu niż stężenie niezbędne do wykrycia nawet małej aktywności ADCC niezmodyfikowanego kontrolnego chG250. Stwierdzono wyraźną korelację między poziomem ekspresji GnTIII a aktywnością ADCC.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, przy czym wspomniane przeciwciało specyficznie wiąże się z ludzkim antygenem CD20, przy czym wspomniane przeciwciało zawiera zmniejszony udział nierozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartości m/z wynoszącej 1648 i zwiększony udział albo rozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1689, 1705, 1851 i 1867, albo rozdwojonych hybrydowych i galaktozylowanych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1664, 1810 i 1826, i przy czym wspomniane przeciwciało wykazuje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał w wyniku wspomnianej glikomodyfikacji.
Korzystnie wspomniane przeciwciało stanowi chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu CD20.
Korzystnie wspomniane przeciwciało stanowi fragment przeciwciała zawierający miejsce wiązania specyficznego.
Korzystnie wspomniane przeciwciało stanowi białko fuzyjne zawierające region Fc immunoglobuliny.
Korzystnie ponad 50% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
Korzystnie ponad 70% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
Korzystnie, gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia nowotworu, to wspomnianym nowotworem jest chłoniak z komórek B.
Korzystnie wspomniane przeciwciało wykazuje maksymalną aktywność ADCC wynoszącą około 50%.
Korzystnie wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej dwukrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
Korzystnie wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej trzykrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
Korzystnie, gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, to wspomnia2 ne przeciwciało podawane jest w cotygodniowym wlewie 375 mg/m2 przez okres około 4 tygodni.
Korzystnie, gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, to wspomniane przeciwciało podawane jest 2 dożylnie w dwóch dawkach wynoszących około 375 mg/m2 na tydzień.
Zgodnie z wynalazkiem opisano komórkę gospodarza poddaną takiej obróbce, aby wytwarzała polipeptyd o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc poprzez ekspresję co najmniej jednego kwasu nukleinowego kodującego e(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazę III (GnTIII), przy czym polipeptyd wytwarzany przez komórkę gospodarza dobrany jest z grupy składającej się z całej cząsteczki przeciwciała, fragmentu przeciwciała i białka fuzyjnego obejmującego region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny i przy czym GnTIII ulega ekspresji w ilości wystarczającej do zwiększenia odsetka polipeptydów zawierających rozdwojone hybrydowe oligosacharydy lub galaktozylowane oligosacharydy złożone lub ich mieszaniny w regionie Fc w stosunku do polipeptydów zawierających rozdwojone złożone oligosacharydy w regionie Fc.
Zalecanym polipeptydem jest IgG lub jej fragment, w szczególności IgG1 lub jej fragment. W innym zalecanym wykonaniu polipeptyd jest białkiem fuzyjnym zawierającym region równoważny regionowi Fc ludzkiej IgG.
W innym opisanym tu aspekcie do komórki gospodarza wprowadza się cząsteczkę kwasu nukleinowego zawierającą co najmniej jeden gen kodujący GnTIII. W zalecanym wykonaniu do chromosomu komórki gospodarza wprowadza się co najmniej jeden gen kodujący GnTIII.
PL 217 751 B1
Alternatywnie wytwarzano zmodyfikowaną komórkę gospodarza, w której aktywacji ulega endogenny gen GnTIII, na drodze, na przykład, wprowadzenia elementu DNA zwiększającego ekspresję genu do chromosomu gospodarza. W zalecanym wykonaniu endogenny GnTIII aktywowano poprzez wprowadzenie promotora, wzmacniacza, miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego, transpozonu, elementu retro wirusowego, lub ich połączenia, do chromosomu komórki gospodarza. W innym aspekcie komórkę gospodarza dobrano w taki sposób, aby zawierała mutację wyzwalającą ekspresję endogennej GnTIII. Komórką gospodarza jest dogodnie mutant komórki CHO lec 10.
W innym zalecanym wykonaniu co najmniej jeden kwas nukleinowy kodujący GnTIII jest połączony w sposób umożliwiający działanie z elementem promotora konstytutywnego.
W dalszym zalecanym wykonaniu komórką gospodarza jest komórka CHO, komórka BHK, komórka NS0, komórka SP2/0 lub komórka hybrydoma, komórka szpiczaka Y0, komórka szpiczaka mysiego P3X63, komórka PER lub komórka PER.C6, a polipeptyd jest przeciwciałem anty-CD20. W innym zalecanym wykonaniu komórką gospodarza jest komórka SP2/0, a polipeptydem jest przeciwciało monoklonalne chG250.
W innym aspekcie opisano tu komórkę gospodarza zawierającą ponadto co najmniej jeden transfekowany kwas nukleinowy kodujący cząsteczkę przeciwciała, fragment przeciwciała lub białko fuzyjne obejmujące region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny. W zalecanym wykonaniu komórka gospodarza zawiera co najmniej jeden transfekowany kwas nukleinowy kodujący przeciwciało anty-CD20, chimerowe przeciwciało monoklonalne chCE7 skierowane przeciwko ludzkiemu nerwiakowi zarodkowemu, chimerowe przeciwciało monoklonalne chG250 skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi z komórek nerkowych, chimerowe przeciwciało monoklonalne ING-1 skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi okrężnicy, płuc i sutka, humanizowane przeciwciało monoklonalne 3622W94 skierowane przeciwko ludzkiemu antygenowi 17-1A, humanizowane przeciwciało A33 skierowane przeciwko ludzkiemu nowotworowi jelita grubego, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ludzkiemu czerniakowi, skierowane przeciwko gangliozydowi GD3 R24 lub chimerowe przeciwciało monoklonalne SF-25 skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi płaskokomórkowemu, przeciwciało przeciwko ludzkiemu EGFR, przeciwciało przeciwko ludzkiemu EGFRvIII, przeciwciało przeciwko ludzkiemu PSMA, przeciwciało przeciwko ludzkiemu PSCA, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD22, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD30, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD33, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD38, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD40, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD45, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD52, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD138, przeciwciało przeciwko ludzkiemu wariantowi HLA-DR, przeciwciało przeciwko ludzkiemu EpCAM, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CEA, przeciwciało przeciwko ludzkiemu MUC1, przeciwciało przeciwko ludzkiemu białku rdzeniowemu MUC1, przeciwciało przeciwko ludzkiemu nieprawidłowo glikozylowanemu MUC1, przeciwciało przeciwko ludzkim wariantom fibronektyny zawierającym domenę ED-B i przeciwciało przeciwko ludzkiemu HER2/neu.
W innym aspekcie opisano tu sposób wytwarzania polipeptydu w komórce gospodarza, obejmujący hodowlę dowolnych z wyżej wymienionych komórek gospodarza w warunkach umożliwiających wytwarzanie polipeptydu o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc. W zalecanym wykonaniu sposób obejmuje ponadto izolowanie polipeptydu o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc.
W kolejnym zalecanym wykonaniu komórka gospodarza zawiera co najmniej jeden kwas nukleinowy kodujący białko fuzyjne zawierające region równoważny glikozylowanemu regionowi Fc immunoglobuliny.
W korzystnym wykonaniu odsetek rozdwojonych oligosacharydów w regionie Fc polipeptydów przekracza 50%, korzystniej przekracza 70%. W innym wykonaniu odsetek rozdwojonych oligosacharydów hybrydowych lub galaktozylowanych oligosacharydów złożonych lub ich mieszanie w regionie Fc przekracza odsetek rozdwojonych złożonych oligosacharydów w regionie Fc polipeptydu.
Według niniejszego wynalazku polipeptyd jest przeciwciałem anty-CD20. Profil glikozylacji przeciwciał anty-CD20 wytwarzanych przez komórkę gospodarza, analizowany za pomocą MALDI/TOF-MS, w zasadzie równoważny jest profilowi przedstawionemu na Fig. 2E.
W innym aspekcie opisanego tu sposobu polipeptydem jest przeciwciało monoklonalne chG250, a profil glikozylacji przeciwciał chG250 wytwarzanych przez komórkę gospodarza, analizowany za pomocą MALDI/TOF-MS, jest w zasadzie równoważny profilowi przedstawionemu na Fig. 7D.
W kolejnym aspekcie opisano tu przeciwciało o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) wytwarzane dowolnym z opisanych wyżej sposobów. W zalecanych
PL 217 751 B1 wykonaniach przeciwciało wybiera się z grupy składającej się z przeciwciała anty-CD20, chCE7, chG250, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-HER2, ING-1, 3622W94, SF-25, A33 i R24. Alternatywnie, polipeptyd może być fragmentem przeciwciała obejmującym region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny, wykazującym zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od Fc, wytwarzanym w dowolny z opisanych powyżej sposobów.
W kolejnym aspekcie opisano tu białko fuzyjne obejmujące region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny i wykazujące zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od Fc, wytwarzane dowolnym z opisanych powyżej sposobów.
W kolejnym aspekcie opisano tu kompozycję farmaceutyczną zawierającą przeciwciało, fragment przeciwciała lub białko fuzyjne tu opisane i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W kolejnym aspekcie opisano tu sposób leczenia nowotworu obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej pacjentowi wymagającemu takiego leczenia.
W kolejnym aspekcie opisano tu ulepszony sposób leczenia choroby autoimmunologicznej powodowanej w całości lub częściowo przez patogenne autoprzeciwciała, oparty na zmniejszeniu liczby komórek B i obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości immunologicznie czynnego przeciwciała pacjentowi (człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia, przy czym poprawa obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości przeciwciała o zwiększonej ADCC wytworzonego w sposób opisany powyżej. Przeciwciałem jest przeciwciało anty-CD20. Przykładami chorób i zaburzeń autoimmunozależnych są, jednak bez ograniczenia, różne typy małopłytkowości immunologicznej, takie jak: ostra idiopatyczna plamica trombocytopeniczna i przewlekła idiopatyczna plamica trombocytopeniczna, zapalenie skórno-mięśniowe, pląsawica Sydenhama, zapalenie nerek w przebiegu tocznia, gorączka reumatyczna, zespoły wielogruczołowe, plamica Henocha-Schonleina, zapalenie nerek po zakażeniu paciorkowcami, rumień guzowaty, zapalenie tętnic Takayasu, choroba Addisona, rumień wielopostaciowy, guzkowate zapalenie tętnic, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Goodpasture'a, zakrzepowo-zarostowe zapalenie tętnic, pierwotna marskość żółciowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, tyreotoksykoza, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe/zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielochrząstkowe, pęcherzyca zwykła, ziarniniak Wegenera, nefropatia błoniasta, stwardnienie zanikowe boczne, wiąd rdzenia, ból wielomięśniowy, niedokrwistość złośliwa, szybko postępujące kłębkowe zapalenie nerek i zwłókniające zapalenie pęcherzyków płucnych, reakcje zapalne, takie jak: zapalne choroby skóry, w tym łuszczyca i zapalenie skóry (np. atopowe zapalenie skóry), twardzina układowa i stwardnienie, reakcje związane z zapalnymi chorobami jelit (takimi jak choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), zespół zaburzeń oddechowych (włączając w to zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych - ARDS), zapalenie skóry, zapalenie opon, zapalenie mózgu, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie okrężnicy, kłębkowe zapalenie nerek, choroby alergiczne takie jak wyprysk i dychawica oskrzelowa (astma) i inne choroby, w których dochodzi do nacieków komórek T i przewlekłych reakcjach zapalnych, miażdżyca, niedobór adhezji leukocytów, reumatoidalne zapalenie stawów, liszaj rumieniowaty układowy, cukrzyca (np. cukrzyca typu 1, lub cukrzyca insulinozależna), stwardnienie rozsiane, zespół Reynaud'a, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zespół Sjogrena, cukrzyca o początku w młodym wieku i reakcje immunologiczne związane z nadwrażliwością ostrą i opóźnioną, w której mediatorem są cytokiny i limfocyty T, typowo stwierdzone w przebiegu gruźlicy, sarkoidozy, zapalenia wielomięśniowego, ziarniniakowatości i zapalenia naczyń; niedokrwistość złośliwa (choroba Addisona), choroby z diapedezą leukocytów, zaburzenia zapalne ośrodkowego układu nerwowego, zespół urazu wielonarządowego, niedokrwistość hemolityczna (włączając w to, jednak bez ograniczenia, krioglobinemię, czyli niedokrwistość z dodatnim odczynem Coombsa), miastenia, choroby, w których mediatorem są kompleksy antygen-przeciwciało , choroba związana z tworzeniem się przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębków nerkowych, zespół antyfosfolipidowy, alergiczne zapalenie nerwów, choroba Gravesa, zespół miasteniczny Lamberta-Eatona, pemfigoid, pęcherzyca, autoimmunologiczne poliendokrynopatie, choroba Reitera, zespół ogólnej sztywności, choroba Behęeta, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi, nefropatia IgA, polineuropatie IgM, immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP), małopłytkowość autoimmunologiczna itd. W tym aspekcie wynalazku przeciwciała według wynalazku stosuje się w celu zmniejszenia zawartości we krwi prawidłowych komórek B przez dłuższy czas.
PL 217 751 B1
KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW
Fig. 1. Test pośredniej immunofluorescencji pokazujący reaktywność przeciwciał C2 B8 25t w stosunku do komórek SB CD20-dodatnich. Nie pokazano kontroli ujemnych, w tym linii komórkowych HSB CD20-ujemnych i komórek poddanych jedynie działaniu wtórnego sprzężonego z FITC przeciwciała poliklonalnego skierowanego przeciwko ludzkiemu Fc.
Fig. 2A-2E. Widma MALDI/TOF-MS oligosacharydów uzyskanych z próbek przeciwciał: Mabthera™ (Fig. 2A), C2B8-nt (Fig. 2B), C2B8-2000t (Fig. 2C), C2B8-50t (Fig. 2D) i C2B8-25t (Fig. 2E). Oligosacharydy ukazują się jako jony [M+Na+] i [M+K+]. Oligosacharydy pojawiające się w pierwszych dwóch widmach pochodziły z hodowli komórkowych nie wykazujących ekspresji GnTIII, natomiast oligosacharydy w C, D i E pochodziły z pojedynczej linii komórkowej wykazującej ekspresję GnTIII na różnych poziomach (tzn. stężeniach tetracykliny).
Fig. 3A i 3B. Ilustracja typowej struktury oligosacharydu związanej z Fc ludzkiej IgG (A) i częściowego szlaku N-sprzężonej glikozylacji (B) (Fig. 3A). Rdzeń oligosacharydu składa się z trzech reszt mannozy (M) i dwóch reszt monosacharydu N-acetyloglukozaminy (Gn) połączonych z Asn297. Galaktoza (G), fukoza (F) i rozdwojona N-acetyloglukozamina (Gn, obwiedziona ramką) mogą być obecne lub nieobecne. Obecny może być również końcowy kwas N-acetyloneuroaminowy, jednak nie ujęto go na rysunku. (Fig. 3B) częściowy szlak N-sprzężonej glikozylacji prowadzący do utworzenia głównych klas oligosacharydów (ramki oznaczone linią przerywaną). Rozdwojoną N-acetyloglukozaminę oznaczono jako Gnb. Liczby w indeksach dolnych wskazują, ile reszt monosacharydowych jest obecnych w każdym oligosacharydzie. Każda struktura ukazana jest wraz z jej związaną z sodem masą [M+Na+]. Uwzględniono również masę struktur zawierających fukozę (f).
Fig. 4A i 4B. Aktywność ADCC wariantów glikozylacji Rituximab. Odsetek cytotoksyczności mie51 rzono poprzez lizę wyznakowanych 51Cr komórek SB CD20-dodatnich przez limfocyty ludzkie (stosunek E:T 100:1) zależny od różnych stężeń mAb (Fig. 4A). Aktywność próbek C2B8 pochodzących z pojedynczej linii komórkowej, lecz wytwarzanych przy rosnących poziomach ekspresji GnTIII (tzn. przy zmniejszających się stężeniach tetracykliny). Próbkami są: C2B8-2000t, C2B8-50t, C2B8-25t i C2B8-nt (kontrolne mAb pochodzące z klonu niewykazującego ekspresji GnTIII. (Fig. 4B) Aktywność ADCC C2B8-50t i C2B8-25t w porównaniu z Mabthera™.
Fig. 5. Analiza metodą Western blot siedmiu klonów wykazujących ekspresję GnTIII i typu dzikiego. 30 μg każdej z próbek nałożono na 8,75% żel SDS, przeniesiono na błonę PVDF i sondowano przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko c-myc (9E10). WT oznacza komórki wt-chG250SP2/0.
Fig. 6. Elektroforeza na żelu poliakrylamidowym z SDS uzyskanych, oczyszczonych próbek przeciwciał.
Fig. 7A-7D. Widma MALDI/TOF-MS mieszanin obojętnych oligosacharydów z próbek mAb chG250 wytworzonych przez klony wykazujące ekspresję różnych poziomów GnTIII i komórki wt-chG250-SP2/0: WT (Fig. 7A), 2F1 (Fig. 7B), 3D3 (Fig. 7C), 4E6 (Fig. 7D).
Fig. 8A-8D. Widma MALDI/TOF-MS mieszanin obojętnych oligosacharydów z próbek mAb chG250 wytworzonych przez klony wykazujące ekspresję różnych poziomów GnTIII: 4E8, (Fig. 8A); 5G2, (Fig. 8B); 4G3, (Fig. 8C); 5H12, (Fig. 8D).
Fig. 9. Test ADCC in vitro próbek przeciwciał pochodzących z kontrolnych komórek wt-chG250SP2 i transfekowanych GnTIII klonów 3D3 i 5H12.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Terminy w niniejszym opisie stosowane są w taki sposób, jak jest to ogólnie przyjęte w stanie techniki, chyba że zdefiniowano inaczej (poniżej).
W rozumieniu niniejszego opisu termin „przeciwciało ma obejmować całe cząsteczki przeciwciał, fragmenty przeciwciał lub białka fuzyjne zawierające region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny ma oznaczać występujące w naturze alleliczne warianty regionu Fc immunoglobuliny, jak również warianty zawierające zmiany powodujące substytucję, addycję lub delecję, lecz niezmniejszające istotnie zdolności immunoglobuliny do odgrywania roli w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Na przykład , może chodzić o delecję jednego lub więcej aminokwasów z końca N lub końca C regionu Fc immunoglobuliny bez istotnego osłabienia czynności biologicznej. Warianty takie można wybierać zgodnie z ogólnymi zasadami znanymi ze stanu techniki, tak aby minimalny był wpływ na aktywność (zob. np. Bowie, J. U. i wsp., Science 247:1306-10 (1990)).
PL 217 751 B1
W rozumieniu niniejszego opisu „modyfikująca glikoproteiny transferaza glikozylowa odnosi się do e(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII).
W rozumieniu niniejszego opisu terminy: „obróbka, „inżynieria, „inżynieria glikozylacji mają obejmować wszelkie manipulacje na wzorcu glikozylacji występującego naturalnie polipeptydu lub jego fragmentu. Inżynieria glikozylacji obejmuje inżynierię metaboliczną mechanizmu glikozylacji komórki, włączając w to manipulacje genetyczne na szlakach syntezy oligosacharydów, służące uzysk a niu zmienionego wzorca glikozylacji glikoprotein, które ulegają ekspresji w komórkach. Ponadto inżynieria glikozylacji obejmuje wpływ mutacji i środowiska komórkowego na glikozylację.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „komórka gospodarza obejmuje dowolny rodzaj układu komórkowego, który można poddać obróbce w celu wytworzenia zmodyfikowanych glikoform białek, fragmentów białek lub peptydów będących przedmiotem zainteresowania, włączając w to przeciwciała i fragmenty przeciwciał. Typowo, komórki gospodarza poddaje się manipulacji w celu uzyskania ekspresji zoptymalizowanych poziomów GnTIII. Do komórek gospodarza należą komórki uzyskiwane w hodowli, na przykład uzyskiwane w hodowli komórki ssacze, takie jak komórki: CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0, komórki szpiczaka mysiego P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, komórki drożdży i owadów (podano zaledwie kilka przykładów), jak również komórki znajdujące się w organizmie zwierzęcia transgenicznego lub w hodowanej tkance.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „cytotoksyczność komórkowa z udziałem Fc obejmuje zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową i cytotoksyczność komórkową, w której uczestn iczy rozpuszczalne białko fuzyjne Fc zawierające ludzki region Fc. Jest to mechanizm immunologiczny prowadzący do Iizy „komórek, na które ukierunkowane są przeciwciała przez „ludzkie efektorowe komórki immunologiczne, przy czym:
„ludzkie efektorowe komórki immunologiczne są populacją leukocytów prezentujących receptory Fc na powierzchni, przez które wiążą się z regionem Fc przeciwciał lub białek fuzyjnych Fc i pełnią czynności efektorowe. Do takiej populacji mogą należeć, jednak bez ograniczenia, jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC) i/lub komórki naturalni zabójcy (ang. natural killer, NK);
„komórki, na które ukierunkowane są przeciwciała są to komórki wiązane przez przeciwciała lub białka fuzyjne Fc. Przeciwciała lub białka fuzyjne Fc wiążą się z komórkami docelowymi przez białkową część położoną N-końcowo w stosunku do regionu Fc.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „zwiększenie cytotoksyczności komórkowej związanej z Fc definiuje się jako zwiększenie liczby „komórek, na które ukierunkowane są przeciwciała, które ulegają lizie w danym czasie przy danym stężeniu przeciwciała lub białka fuzyjnego Fc w pożywce otaczającej komórki docelowe w mechanizmie wyżej zdefiniowanej cytotoksyczności komórkowej związanej z Fc i/lub jako zmniejszenie stężenia przeciwciała lub białka fuzyjnego Fc w pożywce otaczającej komórki docelowe niezbędne do uzyskania Iizy danej liczby „komórek, na które ukierunkowane są przeciwciała w danym czasie przez mechanizm zależnej od Fc cytotoksyczności komórkowej. Zwiększenie cytotoksyczności komórkowej związanej z Fc jest względne w stosunku do cytotoksyczności komórkowej, której mediatorem jest to samo przeciwciało lub białko fuzyjne Fc wytworzone przez ten sam typ komórek gospodarza za pomocą tego samego standardowego wytwarzania, oczyszczania, wytwarzania preparatów i przechowywania znanych specjalistom, lecz nie wytwarzanym przez komórki gospodarza poddane takiej obróbce sposobami opisanymi w niniejszym zgłoszeniu w celu uzyskania ekspresji glikozylotransferazy GnTIII.
Termin „przeciwciało o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) oznacza przeciwciało o zwiększonej ADCC oznaczonej dowolnym odpowiednim sposobem znanym specjalistom. Dopuszczalnym oznaczeniem ADCC in vitro jest oznaczenie następujące:
1) oznaczenie wykorzystujące komórki docelowe, o których wiadomo, że wykazują ekspresję antygenu docelowego rozpoznawanego przez region wiążący antygen przeciwciała;
2) oznaczenie z wykorzystaniem ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) izolowanych z krwi losowo wybranego zdrowego dawcy jako komórki efektorowe;
3) oznaczenie prowadzi się zgodnie z następującym protokołem:
(i) izoluje się PBMC stosując procedury standardowego wirowania w gęstości i zawiesza się je w stężeniu 5 x 106 komórek/ml w pożywce hodowlanej RPMI;
(ii) hoduje się komórki docelowe standardowymi sposobami hodowli komórkowej i zbiera się je w fazie wzrostu wykładniczego przy żywotności powyżej 90%, płucze w pożywce ho51 dowlanej RPMI, znakuje 100 mikrocurie 51Cr, dwukrotnie płucze pożywką hodowlaną 5 i ponownie zawiesza w pożywce hodowlanej przy gęstości 105 komórek/ml;
PL 217 751 B1 (iii) do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania przenosi się
100 mikrolitrów ostatecznej zawiesiny komórek docelowych opisanej powyżej;
(iv) przeciwciało seryjnie rozcieńcza się od stężenia 4000 ng/ml do 0,04 ng/ml w pożywce hodowlanej i do komórek docelowych w 96-studzienkowej płytce do miareczkowania dodaje się 50 mikrolitrów uzyskanych roztworów przeciwciał, badając w trzech egzemplarzach różne stężenia przeciwciał obejmujące cały podany wyżej zakres stężenia;
(v) w celu kontroli maksymalnego uwalniania (MR) 3 dodatkowe studzienki w płytce zawierające wyznakowane komórki docelowe otrzymują po 50 mikrolitrów 2-procentowego (obj./obj.) wodnego roztworu detergentu niejonowego (Nonidet, Sigma, St. Louis, Stany Zjednoczone) zamiast roztworu przeciwciał (punkt iv powyżej);
(vi) w celu kontroli spontanicznego uwalniania (SR) 3 dodatkowe studzienki w płytce zawierające wyznakowane komórki docelowe otrzymują 50 mikrolitrów pożywki hodowlanej RPMI zamiast roztworu przeciwciał (punkt iv powyżej);
(vii) następnie 96-studzienkową płytkę do mikromiareczkowania wiruje się przy 50 x g przez 1 minutę i inkubuje przez 1 godzinę w temperaturze 4°C;
(viii) do każdej studzienki dodaje się 50 mikrolitrów zawiesiny PBMC (punkt i powyżej) w celu uzyskania stosunku komórka efektorowa: docelowa 25:1 i płytki umieszcza się w inkubatorze w atmosferze 5% CO2 w temperaturze 37°C na 4 godziny;
(ix) zbiera się bezkomórkowy nadsącz z każdej studzienki i ilościowo oznacza się doświadczalnie uwolnioną radioaktywność (ER), stosując licznik gamma;
(x) oblicza się odsetek swoistej Iizy dla każdego stężenia przeciwciał zgodnie z wzorem (ER-MR)/(MR-SR) x 100, przy czym ER jest średnią oznaczoną ilościowo radioaktywnością (zobacz punkt ix powyżej) dla danego stężenia przeciwciała, MR jest średnią oznaczoną ilościowo radioaktywnością (zobacz punkt v powyżej) dla kontroli MR, a SR jest średnią oznaczoną ilościowo radioaktywnością (zobacz punkt ix powyżej) dla kontroli SR (zobacz punkt vi powyżej);
4) „zwiększenie ADCC” definiuje się jako zwiększenie maksymalnego odsetka swoistej Iizy obserwowanej w zakresie testowanego powyżej zakresu stężeń przeciwciała i/lub zmniejszenie stężenia przeciwciała niezbędnego do uzyskania połowy maksymalnego odsetka swoistej Iizy obserwowanej w wyżej testowanym zakresie stężeń przeciwciał. Zwiększenie ADCC jest względne do ADCC mierzonego w powyższym teście z udziałem tego samego przeciwciała, wytworzonego przez ten sam typ komórek gospodarza, z zastosowaniem tej samej standardowej procedury oczyszczania, wytwarzania preparatu i przechowywania znanych specjalistom, jednak nie wytwarzanego przez komórki gospodarza poddane obróbce w celu uzyskania zwiększonej ekspresji glikozylotransferazy GnTIII.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „przeciwciało anty-CD20 ma oznaczać przeciwciało swoiście rozpoznające nieglikozylowaną fosfoproteinę powierzchni komórkowej o masie 35000 Daltonów, typowo oznaczaną jako antygen różnicowania ograniczony do ludzkich limfocytów B, Bp35, powszechnie określany skrótem CD20.
Identyfikacja i wytwarzanie kwasów nukleinowych kodujących białko, dla którego pożądana jest modyfikacja wzorca glikozylacji.
Zgodnie z wynalazkiem opisano sposoby wytwarzania i stosowania układów komórek gospodarza do wytwarzania glikoform przeciwciał lub fragmentów przeciwciał lub białek fuzyjnych obejmujących fragmenty przeciwciał o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Opisano tu też identyfikację epitopów docelowych i wytwarzanie przeciwciał o potencjalnej wartości terapeutycznej, dla których pożądana jest modyfikacja wzorca glikozylacji oraz izolowanie od nich odpowiednich sekwencji kodujących kwasów nukleinowych.
Do wytwarzania zalecanych epitopów docelowych można stosować różne sposoby znane ze stanu techniki. Do takich przeciwciał należą, jednak bez ograniczenia, przeciwciała poliklonalne, monoklonalne, chimerowe, jednołańcuchowe, fragmenty Fab i fragmenty wytwarzane przez bibliotekę ekspresji Fab. Przeciwciała te mogą być zalecane, na przykład, jako środki diagnostyczne lub terapeutyczne. Jako środki terapeutyczne szczególnie zalecane są przeciwciała neutralizujące, tzn. przeciwciała wykazujące kompetycję o wiązanie z ligandem, substratem lub cząsteczką adaptorową.
W celu wytworzenia przeciwciał immunizuje się różnego gatunku zwierzęta gospodarza poprzez wstrzyknięcie białka docelowego będącego przedmiotem zainteresowania; zalecanymi gatunkami zwierząt są, jednak bez ograniczenia, króliki, myszy, szczury itp. W celu zwiększenia reakcji immunologicznej można stosować różne adiuwanty w zależności od gatunku gospodarza, włączając w to,
PL 217 751 B1 jednak bez ograniczenia, adiuwant Freunda (kompletny i niekompletny), żele mineralne takie jak wodorotlenek glinu, substancje powierzchniowo czynne takie jak lizolecytyna, poliole pluronowe, polianiony, peptydy, saponiny, emulsje olejowe, hemocyjanina ze skałoczepa (ang. keyhole limpet), dinitrofenol i potencjalnie użyteczne adiuwanty ludzkie, takie jak BCG (bakteria Calmette-Guerin) i Corynebacterium parvum.
Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko celom będącym przedmiotem zainteresowania można wytwarzać, stosując dowolny sposób zapewniający wytworzenie cząsteczek przeciwciał przez ciągłe linie komórkowe w hodowli. Techniki te obejmują, jednak bez ograniczenia, technikę hybrydoma, opisaną po raz pierwszy przez Kohler i Milstein, Nature 256:495-97 (1975), technikę wytwarzania hybrydoma z ludzkich komórek B (Kosbor i wsp., Immunology Today 4:72 (1983); Cote i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:2026-30 (1983) i technikę wytwarzania hybrydoma-EBV (Cole i wsp., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy 77-96 (Alan R. Liss, Inc., 1985)). Oprócz tego można stosować sposoby opracowane do wytwarzania „przeciwciał chimerowych” (Morrison i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-55 (1984); Neuberger i wsp., Nature 312:604-08 (1984); Takeda i wsp., Nature 314:452-54 (1985) poprzez składanie genów cząsteczki przeciwciała mysiego o odpowiedniej swoistości antygenowej z genami cząsteczki przeciwciała ludzkiego o odpowiedniej aktywności biologicznej. Zamiast tego można dostosować sposoby opisane do wytwarzania przeciwciał jednołańcuchowych (patent Stanów Zjednoczonych nr 4,946,778) w celu wytworzenia przeciwciał jednołańcuchowych o pożądanej swoistości.
Fragmenty przeciwciał zawierające swoiste miejsca wiązania docelowego białka będącego przedmiotem zainteresowania można wytwarzać znanymi sposobami. Fragmenty takie obejmują na przykład, jednak bez ograniczenia, fragmenty F(ab')2, które można wytwarzać przez trawienie pepsyną cząstki przeciwciała, i fragmenty Fab, które można wytwarzać poprzez redukcję mostków disiarczkowych fragmentów F(ab')2. Zamiast tego można konstruować biblioteki ekspresji Fab (Huse i wsp., Science 246:1275-81 (1989) w celu umożliwienia szybkiej i łatwej identyfikacji monoklonalnych fragmentów Fab o pożądanej swoistości przeciwko docelowym białkom będącym przedmiotem zainteresowania.
Po identyfikacji przeciwciała lub fragmentów przeciwciała, dla którego pożądana jest modyfikacja wzorca glikozylacji, identyfikuje się kodującą sekwencję kwasu nukleinowego i izoluje się ją sposobami znanymi ze stanu techniki.
a. Wytwarzanie linii komórkowych do wytwarzania białek o zmienionym wzorcu glikozylacji
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opisano tu układy ekspresji w komórkach gospodarza do wytwarzania białek o zmodyfikowanym wzorcu glikozylacji. W szczególności, opisano tu układy komórek gospodarza do wytwarzania glikoform białek o ulepszonej wartości terapeutycznej. Opisano tu zatem układy komórek gospodarza wybrane lub poddane obróbce tak, aby zwiększyć ekspresję modyfikującej glikoproteiny - e(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII). Dokładniej, takie układy ekspresji w komórkach gospodarza można poddawać obróbce tak, aby zawierały rekombinowaną cząsteczkę kwasu nukleinowego kodującą GnTIII połączoną w sposób umożliwiający działanie z konstytutywnym lub regulowanym układem promotora. Zamiast tego można stosować układy ekspresji w komórkach gospodarza, które w sposób naturalny wytwarzają, są indukowane do wytwarzania i/lub wybrane tak, aby wytwarzały GnTIII.
W jednym z zalecanych wykonań komórka gospodarza poddawana jest obróbce tak, aby wykazywała ekspresję co najmniej jednego kwasu nukleinowego kodującego GnTIII. W jednym z aspektów komórkę gospodarza transformuje się lub transfekuje cząsteczką kwasu nukleinowego zawierającą co najmniej jeden gen kodujący GnTIII. W alternatywnym aspekcie komórkę gospodarza poddaje się obróbce i/lub wybiera w taki sposób, aby aktywować endogenną GnTIII. Na przykład, komórkę gospodarza można wybierać tak, aby zawierała mutację wyzwalającą ekspresję endogennej GnTIII. W jednym ze swoistych wykonań komórką gospodarza jest mutant Iec10 CHO. Zamiast tego, komórkę gospodarza można poddać obróbce tak, aby aktywować endogenny GnTIII. Jeszcze inaczej, komórkę gospodarza można poddać takiej obróbce, aby aktywować endogenne GnTIII poprzez insercję konstytutywnego elementu promotorowego, transpozonu lub elementu retrowirusowego do chromosomu komórki gospodarza.
Ogólnie, jako podstawę do obróbki linii komórek gospodarza według niniejszego wynalazku można wykorzystać dowolny typ linii komórkowej z hodowli. W zalecanym wykonaniu jako podstawową linię komórkową do wytwarzania poddanych obróbce komórek gospodarza według niniejszego wynalazku wykorzystuje się komórki CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0,
PL 217 751 B1 mysie komórki szpiczaka P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, komórki drożdży lub komórki owadów.
Brane są tu pod uwagę wszelkie poddane obróbce komórki gospodarza wykazujące ekspresję
GnTIII, jak to zdefiniowano w opisie.
Ekspresji może ulegać jeden lub kilka kwasów nukleinowych kodujących GnTIII pod kontrolą konstytutywnego promotora lub zamiast tego regulowanego układu ekspresji. Do zalecanych regulowanych układów ekspresji należą, jednak bez ograniczenia, układ ekspresji regulowany tetracykliną, układ ekspresji indukowany ekdyzonem, układ ekspresji typu Iac-switch, układ ekspresji indukowany glukokortykoidem, układ promotora indukowany temperaturą i układ ekspresji indukowany metalotioneiną metalu. Jeżeli w obrębie układu komórek gospodarza znajduje się kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, niektóre z nich mogą ulegać ekspresji pod kontrolą promotora konstytutywnego, natomiast inne - pod kontrolą promotora regulowanego. Za maksymalny poziom ekspresji uważa się najwyższy możliwy poziom stabilnej ekspresji GnTIII, który nie wywiera istotnego niepożądanego wpływu na szybkość wzrostu komórek; określa się go rutynowymi doświadczeniami. Poziomy ekspresji ustala się sposobami znanymi ze stanu techniki, takimi jak analiza techniką Western blot z zastosowaniem swoistego przeciwciała GnTIII, analiza techniką Northern blot z zastosowaniem swoistej sondy kwasu nukleinowego GnTIII lub pomiar aktywności enzymatycznej. Zamiast tego można stosować lektynę wiążącą się z produktami biosyntetycznymi GnTIII, na przykład lektynę E4-PHA. Zamiast tego, kwas nukleinowy może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym; poziom ekspresji GnTIII oznacza się, mierząc sygnał korelujący z poziomem ekspresji genu reporterowego. Gen reporterowy może ulegać transkrypcji wraz z kwasem nukleinowym (lub kwasami nukleinowymi) kodującym (kodującymi) GnTIII jako pojedyncza cząsteczka mRNA; ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być łączone poprzez wewnętrzne miejsce wejścia rybosomów (ang. internal ribosome entry site, IRES) albo poprzez niezależny od czapeczki wzmacniacz translacji (ang. cap-independent translation enhancer, CITE). Gen reporterowy może ulegać translacji wraz z co najmniej jednym kwasem nukleinowym kodującym GnTIII tak, że tworzy się pojedynczy łańcuch polipeptydowy. Kwas nukleinowy kodujący GnTIII może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym pod kontrolą jednego promotora tak, że kwas nukleinowy kodujący GnTIII i gen reporterowy ulegają transkrypcji do cząsteczki RNA, która może być alternatywnie składana do dwóch oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA); jeden z powstałych mRNA ulega translacji do białka reporterowego, natomiast drugi - do GnTIII.
Jeżeli ekspresji ulega kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, mogą one być ułożone w taki sposób, że ulegają transkrypcji jako jedna cząsteczka mRNA lub jako kilka takich cząsteczek. Jeżeli ulegają one transkrypcji jako jedna cząsteczka mRNA, ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być łączone przez wewnętrzne miejsce wejścia rybosomu (IRES) albo przez niezależny od czapeczki wzmacniacz translacji (CITE). Mogą one ulegać transkrypcji z jednego promotora do cząsteczki RNA, która może być alternatywnie składana do kilku oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA), które następnie ulegają transkrypcji do ich odpowiednich kodowanych GnTIII.
W innych wykonaniach opisano tu układy ekspresji komórek gospodarza do wytwarzania przeciwciał terapeutycznych o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał oraz komórki prezentujące region Fc IgG na powierzchni w celu zwiększenia cytotoksyczności zależnej od Fc. Ogólnie, wytwarza się i/lub wybiera układy ekspresji komórek gospodarza w taki sposób, aby uzyskać ekspresję kwasów nukleinowych kodujących przeciwciało, dla którego pożądane jest wytwarzanie zmienionych glikoform wraz z co najmniej jednym kwasem nukleinowym kodującym GnTIII. W jednym z wykonań układ komórki gospodarza ulega transfekcji co najmniej jednym genem kodującym GnTIII. Typowo wybiera się komórki transfekowane w taki sposób, aby zidentyfikować i wyizolować klony wykazujące stabilną ekspresję GnTIII. W innym wykonaniu komórkę gospodarza wybiera się w kierunku ekspresji endogennej GnTIII. Na przykład można wybierać komórki z mutacjami wyzwalającymi ekspresję GnTIII, które w innych warunkach pozostałyby utajone. Wiadomo na przykład, że w komórkach CHO znajduje się „milczący gen GnTIII, który uaktywnia się w niektórych mutantach, na przykład w mutancie Lec10. Ponadto, można stosować sposoby znane ze stanu techniki do aktywacji „milczącego GnTIII, włączając w to insercję promotora regulowanego lub konstytutywnego, zastosowanie transpozonów, elementów retrowirusowych itd. W celu odpowiedniego dostosowania poziomu ekspresji GnTIII komórki gospodarza można również stosować techniki „wyłączania (ang. knockout) genów lub sposoby rybozymowe.
PL 217 751 B1
Jako bazę do wytwarzania linii komórek gospodarza tu opisanych można stosować dowolny typ hodowlanej linii komórkowej. W zalecanych wykonaniach można stosować komórki CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0, komórki mysiego szpiczaka P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, drożdży lub owadów. Typowo, te linie komórkowe wytwarza się w taki sposób, aby zawierały również jeden transfekowany kwas nukleinowy kodujący całą cząsteczkę przeciwciała, fragment przeciwciała lub białko fuzyjne obejmujące region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny. W alternatywnym wykonaniu jako bazową linię komórkową do wytwarzania komórek gospodarza według niniejszego wynalazku wykorzystuje się linię komórek hybrydoma wykazujących ekspresję danego przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania.
Typowo, co najmniej jeden kwas nukleinowy w układzie komórki gospodarza koduje GnTIII.
Ekspresję jednego lub kilku kwasów nukleinowych kodujących GnTIII można uzyskiwać pod kontrolą promotora konstytutywnego lub, zamiast tego, regulowanego układu ekspresji. Do zalecanych regulowanych układów ekspresji należą, jednak bez ograniczenia, układ ekspresji regulowany tetracykliną, układ ekspresji indukowany ekdyzonem, układ ekspresji typu lac-switch, układ ekspresji indukowany glukokortykoidami, układ promotora indukowanego temperaturą i układ ekspresji indukowany metalotioneiną metalu. Jeżeli w układzie komórki gospodarza znajduje się kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, niektóre z nich mogą ulegać ekspresji pod kontrolą promotora konstytutywnego, natomiast inne - pod kontrolą promotora regulowanego. Za maksymalny poziom ekspresji uznaje się najwyższy możliwy poziom stabilnej ekspresji GnTIII, który nie wywiera istotnych działań niepożądanych na prędkość wzrostu komórek; taki poziom oznacza się w rutynowych doświadczeniach. Poziom ekspresji oznacza się sposobami znanymi ze stanu techniki, włączając w to analizę metodą Western blot z zastosowaniem przeciwciała swoiście skierowanego przeciwko GnTIII, analizę metodą Northern blot z zastosowaniem swoistej sondy kwasu nukleinowego ukierunkowanej na GnTIII lub pomiar aktywności enzymatycznej GnTIII. Zamiast tego można stosować lektynę wiążącą się z biosyntetycznymi produktami GnTIII, na przykład E4-PHA lektynę. Zamiast tego, kwas nukleinowy może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym; poziom ekspresji modyfikującej glikoproteiny transferazy glikozylowej ustala się poprzez pomiar sygnału korelującego z poziomem ekspresji genu reporterowego. Gen reporterowy może ulegać transkrypcji wraz z kwasem nukleinowym (lub kwasami nukleinowymi) kodującym (kodującymi) modyfikującą glikoproteiny transferazę glikozylową w postaci pojedynczej cząsteczki mRNA; ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być sprzężone za pośrednictwem wewnętrznego miejsca wejścia rybosomów (IRES) albo niezależnego od czapeczki wzmacniacza translacji (CITE). Gen reporterowy może ulegać translacji wraz z co najmniej jednym kwasem nukleinowym kodującym GnTIII tak, że dochodzi do wytworzenia pojedynczego łańcucha polipeptydowego. Kwas nukleinowy kodujący GnTIII może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym pozostającym pod kontrolą pojedynczego promotora tak, że kwas nukleinowy kodujący GnTIII i gen reporterowy ulegają transkrypcji do cząsteczki RNA, która może być alternatywnie składana do dwóch oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA); jeden z powstałych mRNA ulega translacji do białka reporterowego, a drugi - do GnTIII.
Jeżeli ekspresji ulega kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, mogą one być ułożone w taki sposób, że ulegają transkrypcji w postaci jednej lub kilku cząsteczek mRNA. Jeżeli ulegają one transkrypcji jako jedna cząsteczka mRNA, ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być sprzężone za pośrednictwem wewnętrznego miejsca wejścia rybosomu (IRES) lub niezależnego od czapeczki wzmacniacza translacji (CITE). Mogą one ulegać transkrypcji z pojedynczego promotora do cząsteczki RNA, która ulega alternatywnemu składaniu do kilku oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA), które następnie ulegają translacji do odpowiednich kodowanych GnTIII.
i. Układy ekspresji
Do wytwarzania wytworów ekspresyjnych zawierających sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII oraz odpowiednie sygnały kontroli transkrypcji/translacji, można stosować sposoby znane specjalistom. Do sposobów tych należą techniki rekombinacji DNA in vitro, techniki syntezy i techniki rekombinacji/rekombinacji genetycznej in vivo. Zob., na przykład, sposoby opisane w Maniatis i wsp., Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. (1989) i Ausubel i wsp., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley interscience, N.Y. (1989).
Do uzyskiwania ekspresji sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII można stosować rozmaite układy gospodarz - wektor ekspresyjny. Jako układy komórek gospodarza dogodnie stosuje się komórki ssacze transfekowane rekombinowanym
PL 217 751 B1
DNA plazmidowym lub wektorami ekspresyjnymi DNA kosmidowego zawierającymi sekwencję kodującą białko będące przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII. Najbardziej zalecane jako układy komórek gospodarza są komórki CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0, komórki szpiczaka mysiego P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, drożdży lub owadów. W innych wykonaniach brane są pod uwagę inne układy eukariotycznych komórek gospodarza, włączając w to komórki drożdży transformowane rekombinowanymi drożdżowymi wektorami ekspresyjnymi zawierającymi sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII; układy komórek owadów infekowane rekombinowanymi wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np. bakulowirus) zawierające sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII; układy komórek roślinnych infekowanych rekombinowanymi wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np. wirus mozaiki kalafiora, CaMV; wirus mozaiki tytoniu, TMV) lub transformowane rekombinowanymi plazmidowymi wektorami ekspresyjnymi (np. plazmid Ti), zawierającymi sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII lub układy komórek zwierzęcych infekowane rekombinowanymi wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np. adenowirus, wirus krowianki), włączając w to linie komórkowe poddane takiej obróbce, aby zawierały wiele kopii DNA kodującego białko będące przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII, albo stabilnie powielone (CHO/dhfr), albo struktury niestabilnie powielone w chromosomach podwójnych (ang. double-minute chromosome) (na przykład linie komórek mysich).
W sposobach tu opisanych stabilna ekspresja jest zwykle bardziej zalecana od ekspresji przejściowej, ponieważ zwykle pozwala uzyskać bardziej powtarzalne wyniki i bardziej nadaje się do produkcji na większą skalę. Zamiast zastosowania wektorów ekspresyjnych zawierających wirusowe początki replikacji, transformować można komórki gospodarza odpowiednimi kodującymi kwasami nukleinowymi kontrolowanymi przez odpowiednie elementy kontroli ekspresji (np. promotor, wzmacniacz, sekwencje, terminatory transkrypcji, miejsca poliadenylacji itd.) i umożliwiający selekcję marker. Po wprowadzeniu obcego DNA poddane obróbce komórki można pozostawić do wzrostu przez 1-2 dni we wzbogaconej pożywce, po czym przenosić na pożywki selektywne. Marker umożliwiający selekcję w plazmidzie rekombinacyjnym nadaje oporność na selekcję i umożliwia selekcje komórek, które stabilnie zintegrowały plazmid do swych chromosomów i rosną, tworząc ogniska, które z kolei można klonować i namnażać do linii komórkowych.
Można stosować wiele układów selekcji, włączając w to geny, jednak bez ograniczenia, kinazy tymidynowej wirusa opryszczki zwykłej (Wigier i wsp., Cell 11:223 (1977)), gen hipoksantyno-guaninofosforybozylotransferazy (Szybalska i Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:2026 (1962)) i fosforybozylotransferazy adeninowej (Lowy i wsp., Cell 22:817 (1980)), które można stosować odpowiednio w komórkach tk-, hgprt- lub aprt-. Można także wykorzystywać oporność na antymetabolity jako bazę do selekcji w kierunku genów: dhfr nadającego oporność na metotreksat (Wigier i wsp., Natl. Acad. Sci. USA 77:3567 (1989); O'Hare i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:1527 (1981)), gpt nadający oporność na kwas mikofenolowy (Mulligan i Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072 (1981)); neo nadający oporność na aminoglikozyd G-418 (Colberre-Garapin i wsp., J. Mol. Biol. 150:1 (1981)) i hygro nadające oporność na higromycynę (Santerre i wsp., Gene 30:147 (1984). Niedawno opisano dodatkowe geny ułatwiające dokonanie selekcji, a mianowicie trpB, umożliwiający komórkom wykorzystanie indolu zamiast tryptofanu; hisD, umożliwiający komórkom wykorzystanie histynolu zamiast histydyny (Hartman i Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8047 (1988)); układ syntazy glutaminy i ODC (dekarboksylaza ornitynowa) nadający oporność na inhibitor dekarboksylazy ornityny - 2-(difluorometylo)-DL-ornitynę, DFMO (McConlogue, w: Current Communications in Molecular Biology, red. Laboratorium Cold Spring Harbor (1987)).
ii. Identyfikacja transfektantów lub transformantów wykazujących ekspresję białka o zmodyfikowanym wzorcu glikozylacji
Komórki gospodarza zawierające sekwencję kodującą i wykazujące ekspresję biologicznie czynnych produktów genów można identyfikować co najmniej czterema różnymi sposobami: (a) hybrydyzacja DNA-DNA lub DNA-RNA; (b) obecność lub nieobecność „markerowych funkcji genów; (c) ocena poziomu transkrypcji mierzonego na podstawie ekspresji odpowiednich transkryptów mRNA w komórce gospodarza i (d) wykrywanie produktu genowego mierzone testem immunologicznym lub na podstawie jego aktywności biologicznej.
W pierwszym sposobie można wykrywać obecność sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII wprowadzonych do wektora ekspresyjnego
PL 217 751 B1 poprzez hybrydyzację DNA-DNA lub DNA-RNA z zastosowaniem sond zawierających sekwencje nukleotydowe homologiczne do odpowiednich sekwencji kodujących lub ich części lub pochodnych.
W drugim sposobie można identyfikować układy rekombinowany wektor ekspresyjny/gospodarz i poddawać go selekcji na podstawie obecności lub nieobecności pewnych „markerowych funkcji genów (np. aktywność kinazy tymidynowej, oporność na antybiotyki, oporność na metotreksat, fenotyp transformacji, tworzenie ciałek okluzyjnych w bakulowirusie itd.). Na przykład, po insercji sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII do sekwencji genu markerowego wektora można identyfikować rekombinanty zawierające odpowiednie sekwencje kodujące na podstawie braku funkcji genu markerowego. Zamiast tego gen markerowy można umieszczać wraz z sekwencjami kodującymi pod kontrolą tego samego lub różnego promotora stosowanego do kontroli ekspresji sekwencji kodujących. Ekspresja markera w odpowiedzi na indukcję lub selekcję wskazuje na ekspresję sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII.
W trzecim sposobie bada się aktywność transkrypcyjną w odniesieniu do regionu kodującego białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII w testach hybrydyzacji. Na przykład można izolować RNA i analizować techniką Northern blot z zastosowaniem sondy homologicznej do sekwencji kodujących białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII lub jej szczególnych części. Zamiast tego można ekstrahować całość kwasów nukleinowych komórki gospodarza i testować je pod kątem hybrydyzacji z takimi sondami.
W czwartym sposobie ekspresję produktów białkowych białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII można badać immunologicznie za pomocą na przykład techniki Western blot, testów immunologicznych, takich jak radioimmunoprecypitacja, enzymatycznych testów immunologicznych i tym podobnych. Ostateczne badanie powodzenia wytworzenia układu ekspresji obejmuje jednak wykrywanie biologicznie czynnych produktów genów.
b. Wytwarzanie i zastosowanie białek i fragmentów białek o zmienionym wzorcu glikozylacji i. Wytwarzanie i zastosowanie przeciwciał o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał
Zgodnie z wynalazkiem glikoformy przeciwciał i fragmentów przeciwciał wykazują zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał.
Badania kliniczne niesprzężonych przeciwciał monoklonalnych (mAb) w leczeniu pewnych typów nowotworów przyniosły ostatnio zachęcające wyniki. Dillman, Cancer Biother. & Radiopharm. 12:223-25 (1997); Deo i wsp., Immunology Today 18:121 (1997). Chimerowe niesprzężone IgG1 zatwierdzono do stosowania w chłoniaku nieziarniczym z limfocytów B niskiego stopnia lub pęcherzykowym - Dillman, Cancer Biother. & Radiopharm. 12:223-25 (1997), natomiast inne niesprzężone mAb humanizowane IgG1 ukierunkowane na lite guzy sutka - dało również obiecujące wyniki w badaniach klinicznych fazy III. Deo i wsp., Immunology Today 18:127 (1997). Antygeny tych dwóch mAb ulegają silnej ekspresji w odpowiednich komórkach nowotworowych, a przeciwciała pośredniczą w silnym niszczeniu guza nowotworowego przez komórki efektorowe in vitro i in vivo. Przeciwnie, wiele innych niesprzężonych mAb o ścisłych swoistościach wobec danego typu nowotworów nie jest w stanie wyzwolić czynności efektorowej o sile dostatecznej, aby działanie to można było wykorzystać w klinice. Frost i wsp., Cancer 80:311-33 (1997); Surfus i wsp., J. Immunother. 19:184-91 (1996). W przypadku niektórych z tych słabszych mAb badaniom poddaje się obecnie wspomagającą terapię cytokinami. Dodanie cytokin może stymulować cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) poprzez zwiększenie aktywności i liczby krążących limfocytów. Frost i wsp., Cancer 80:311-33 (1997); Surfus i wsp., J. Immunother. 19:184-91 (1996). ADCC - atak lityczny na komórki ukierunkowane na przeciwciała - wyzwala się po związaniu receptorów leukocytów z regionem stałym (Fc) przeciwciał. Deo i wsp., Immunology Today 18:121 (1997).
Innym, lecz uzupełniającym, sposobem zwiększania aktywności ADCC niesprzężonych IgG1 jest obróbka regionu Fc przeciwciała w taki sposób, aby zwiększyć jego powinowactwo do receptorów limfocytów (FcyRs). Badania nad inżynierią białek wykazały, że FcyRs wykazują interakcję z dolnym regionem zawiasowym domeny CH2 IgG. Lund i wsp., J. Immunol. 157:4963-69 (1996). Jednakże wiązanie FcyRs wymaga także obecności oligosacharydów przyłączonych kowalencyjnie do konserwatywnej reszty Asn 297 w regionie CH2. Lund i wsp., J. Immunol. 157:4963-69 (1996); Wright i Morrison, Trends Biotech. 15:26-31 (1997) sugerują, że oligosacharyd i polipeptyd bezpośrednio przyczyniają się do miejsca interakcji lub że oligosacharyd jest niezbędny do utrzymania aktywnej konformacji
PL 217 751 B1 polipeptydu CH2. Modyfikację struktury oligosacharydu można zatem badać jako środek do zwiększania powinowactwa interakcji.
Cząsteczka IgG zawiera w swym regionie Fc dwa połączone przez N oligosacharydy, po jednym na każdym łańcuchu ciężkim. Podobnie jak każda glikoproteina, przeciwciało jest wytwarzane jako populacja glikoform o takim samym rdzeniu polipeptydowym, lecz o różnych oligosacharydach przyłączonych w miejscach glikozylacji. Oligosacharydy, które normalnie stwierdza się w regionie Fc IgG surowicy, są to oligosacharydy złożonego typu biantenarnego (Wormald i wsp., Biochemistry 36:130-38 (1997)) o niskim poziomie końcowego kwasu sialowego i rozdwojonej N-acetyloglukozaminy (GlcNAc) i o różnym stopniu końcowej galaktozylacji i fukozylacji rdzenia. Niektóre badania sugerują, że minimalna struktura węglowodanowa niezbędna do wiązania FcyR położona jest w obrębie rdzenia oligosacharydowego. Usunięcie końcowych reszt galaktozy powoduje około dwukrotne zmniejszenie aktywności ADCC, co wskazuje na rolę tych reszt w wiązaniu receptora FcyR. Lund i wsp., J. Immunol. 157:4963-69 (1996).
Linie komórek pochodzących od myszy lub chomików stosowane w przemyśle i w badaniach naukowych do wytwarzania niesprzężonych mAb o działaniu terapeutycznym zwykle przyłączają kolejne determinanty oligosacharydowe do miejsc Fc. IgG, które ulegają ekspresji w tych liniach komórkowych nie zawierają jednak rozdwojonych GlcNAc, które stwierdza się w niewielkiej ilości w IgG surowicy. Lifely i wsp., Glycobiology 318:813-22 (1995). Przeciwnie, niedawno stwierdzono, że wytwarzane przez szpiczaka szczura humanizowana IgG1 (CAMPATH-1H) zawiera w niektórych ze swych glikoform rozdwojoną GlcNAc. Lifely i wsp., Glycobiology 318:813-22 (1995). Przeciwciało pochodzące z komórek szczura osiągało podobną aktywność ADCC in vitro jak przeciwciała CAMPATH-1H wytwarzane w standardowych liniach komórkowych, jednak przy istotnie niższym stężeniu przeciwciała.
Antygen CAMPATH w normalnych warunkach obecny jest w dużej ilości w komórkach chłoniaka; to chimerowe mAb wykazuje także dużą aktywność ADCC przy nieobecności rozdwojonego GlcNAc. Lifely i wsp., Glycobiology 318:813-22 (1995). Na szlaku glikozylacji z przyłączaniem przez N rozdwojone GlcNAc dodawane są za pomocą enzymu β(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII). Schachter,. Biochem. Cell Biol. 64:163-81 (1986).
Twórcy niniejszego wynalazku zastosowali linię komórek CHO wytwarzającą pojedyncze przeciwciało, którą uprzednio poddano obróbce tak, aby wykazywała ekspresję, regulowaną zewnętrznie, różnych poziomów klonowanego genu GnTIII. Sposób ten pozwolił po raz pierwszy na uzyskanie ścisłej korelacji pomiędzy ekspresją GnTIII a aktywnością ADCC zmodyfikowanego przeciwciała.
Twórcy niniejszego wynalazku wykazali uprzednio, że przeciwciało C2B8 zmodyfikowane ujawnionym tu sposobem wykazywało aktywność ADCC około 16-krotnie wyższą niż standardowe niezmodyfikowane przeciwciało C2B8 wytwarzane w identycznej hodowli komórek i w identycznych warunkach oczyszczania. Pokrótce, próbka przeciwciał C2B8, które uległy ekspresji w komórkach CHO-tTa-C2B8, w których nie stwierdza się ekspresji GnTIII, wykazała aktywność cytotoksyczną wynoszącą około 31% (przy stężeniu przeciwciał 1 μg/ml), mierzoną jako lizę in vitro komórek SB (CD20+) przez limfocyty ludzkie. Przeciwnie, przeciwciało C2B8 pochodzące z hodowli komórek CHO wykazujących ekspresję GnTIII na poziomie podstawowym, w znacznym stopniu poddanym represji, wykazało przy stężeniu przeciwciała 1 μg/ml 33% zwiększenie aktywności ADCC w porównaniu z kontrolą przy tym samym stężeniu przeciwciała. Ponadto, zwiększenie ekspresji GnTIII spowodowało znaczne zwiększenie wynoszące niemal 80% maksymalnej aktywności ADCC (przy stężeniu przeciwciała 1 μg/ml) w porównaniu z kontrolą przy tym samym stężeniu przeciwciał (zob. międzynarodowe zgłoszenie nr WO 99/54342, które w całości włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie).
Kolejne przeciwciała tu ujawnione o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał obejmują, jednak bez ograniczenia, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko nerwiakowi ludzkiemu (chCE7) wytwarzane sposobami tu opisanymi, chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi z komórek nerkowych człowieka (ch-G250) wytwarzane sposobami tu opisanymi, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-HER2 (np. Trastuzumab (HERCEPTIN)) wytwarzane sposobami tu opisanymi, chimerowe przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko rakowi okrężnicy, płuc i sutka człowieka (ING-1) wytwarzane sposobami tu opisanymi, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ludzkiemu antygenowi 17-1A (3622W94) wytwarzane sposobami tu opisanymi, humanizowane przeciwciało skierowane przeciwko ludzkiemu nowotworowi jelita grubego (A-33) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało przeciwko czerniakowi człowieka (R24) skierowane przeciwko gangliozydowi GD3 wytwarzane sposobami tu opisanymi i chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi z komórek płaskich (SF-25) wy16
PL 217 751 B1 twarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi drobnokomórkowemu płuc (BEC2, ImClone Systems, Merck KgaA) wytwarzane sposobami według wynalazku, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu chłoniakowi nieziarniczemu (Bexxar (tositumomab, Coulter Pharmaceuticals), Oncolym (Techniclone, Alpha Therapeutic)) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi głowy i szyi z komórek płaskich (C225, ImClone Systems) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi jelita grubego człowieka (Panorex (edrekolomab), Centocor, Glaxo Wellcome) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi jajnika (Theragyn, Antisoma) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ostrej białaczce szpikowej człowieka (SmartM195, Protein Design Labs, Kanebo) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko glejakowi złośliwemu człowieka (Cotara, Techniclone, Cambridge Antibody Technology) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko chłoniakowi nieziarniczemu z limfocytów B człowieka (IDEC- Y2B8, IDEC Pharmaceuticals) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkim guzom litym (CEA-Cide, Immunomedics) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi jelita grubego człowieka (Iodine 131-MN-14, Immunomedics) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi jajnika, nerek, sutka i gruczołu krokowego człowieka (MDX-210, Medarex, Novartis) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi jelita grubego i trzustki (TTMA, Pharmacia & Upjohn) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakom człowieka wykazującym ekspresję TAG-72 (MDX- 220 Medarex) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakom człowieka wykazującym ekspresję EGFr (MDX-447) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne anty-VEGF (Genetech) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi sutka, płuc, gruczołu krokowego i trzustki oraz czerniakowi złośliwemu człowieka (BrevaRex, AltaRex) wytwarzane sposobami tu opisanymi i przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiej ostrej białaczce szpikowej (Monoclonal Antibody Conjugate, Immunex) wytwarzane sposobami tu opisanymi. Zgodnie z wynalazkiem brane są ponadto pod uwagę fragmenty przeciwciał i białka fuzyjne zawierające region równoważny regionowi Fc immunoglobulin.
ii. Wytwarzanie i zastosowanie białek fuzyjnych zawierających region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny zwiększający cytotoksyczność zależną od Fc.
Jak to omówiono powyżej, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu zwiększania aktywności ADCC przeciwciał terapeutycznych. Osiąga się to poprzez opracowanie wzorca glikozylacji regionu Fc takich przeciwciał, zwłaszcza poprzez maksymalizację odsetka cząsteczek przeciwciał zawierających rozdwojone oligosacharydy złożone i rozdwojone oligosacharydy hybrydowe połączone przez N z konserwatywnymi miejscami glikozylacji w swych regionach Fc. Strategię tę można zastosować do zwiększenia cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc w stosunku do niepożądanych komórek, przy czym w cytotoksyczności tej mogą uczestniczyć dowolne cząsteczki zawierające region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny nie tylko przez przeciwciała terapeutyczne, ponieważ zmiany wprowadzone przez obróbkę wzorca glikozylacji dotyczą tylko regionu Fc, a zatem jego interakcji z receptorami Fc na powierzchni komórek efektorowych biorących udział w mechanizmie ADCC. Do zawierających Fc cząsteczek, do których mogą mieć zastosowanie sposoby tu opisane wynalazku należą (jednak bez ograniczenia): (a) rozpuszczalne białka fuzyjne wytworzone z domeny białka ukierunkowującego poddanej fuzji z N-końcem regionu Fc (Chamov i Ashkenazi, Trends Biotech. 14:52 (1996) i (b) zakotwiczone w błonie plazmatycznej białka fuzyjne wytworzone z domeny przezbłonowej typu II lokalizujące się w błonie plazmatycznej poddane fuzji z N-końcem regionu Fc (Stabila, P.F., Nature Biotech. 16:1357 (1998)).
W przypadku rozpuszczalnych białek fuzyjnych (a) domena ukierunkowująca kieruje wiązanie białka fuzyjnego na niepożądane komórki, takie jak komórki nowotworowe, tzn. w sposób analogiczny jak przeciwciała terapeutyczne. Zastosowanie sposobu tu ujawnionego do zwiększenia aktywności cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc, w której uczestniczą te cząsteczki, byłoby zatem identyczne ze sposobem zastosowanym do przeciwciał terapeutycznych.
W przypadku zakotwiczonych w błonie białek fuzyjnych b) konieczne jest, aby niepożądane komórki w organizmie wykazywały ekspresję genu kodującego białko fuzyjne. Można to osiągnąć przez metody terapii genowej, na przykład poprzez transfekcję komórek in vivo plazmidem lub wektorem wirusowym kierującym ekspresję genu kodującego białko fuzyjne na niepożądane komórki lub poprzez wszczepienie do organizmu komórek poddanych obróbce metodami inżynierii genetycznej
PL 217 751 B1 tak, aby wykazywały na powierzchni ekspresję białka fuzyjnego. Te ostatnie komórki zwykle byłyby implantowane do organizmu wewnątrz kapsułki polimerowej (terapia komórkami kapsułkowanymi), gdzie nie mogą być zniszczone w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc. Jednakże w przypadku, gdyby kapsułka uległa zniszczeniu, a wydostające się z niej komórki stały się niepożądane, można je wyeliminować na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc. Stabila i wsp., Nature Biotech. 16:1357 (1998). W tym przypadku sposób tu opisany byłby stosowany albo przez włączenie do wektora do terapii genowej dodatkowej kasety ekspresyjnej genu kierującego odpowiednimi lub maksymalnymi poziomami ekspresji GnTIII, albo poprzez obróbkę komórek w taki sposób, aby mogły być wszczepiane i mogły wykazywać ekspresję dostatecznych lub maksymalnych poziomów GnTIII. W obu przypadkach, celem sposobu tu ujawnionego jest zwiększenie lub maksymalizacja odsetka prezentowanych na powierzchni regionów Fc zawierających rozdwojone oligosacharydy złożone i/lub rozdwojone oligosacharydy hybrydowe.
W poniższych przykładach wynalazek objaśniono bardziej szczegółowo. Poniższe preparaty i przykłady podano dla specjalistów, aby mogli oni lepiej zrozumieć niniejszy wynalazek. Niniejszy wynalazek nie jest jednak ograniczony w swym zakresie przez przedstawione w przykładach wykonania; ich celem jest jedynie ilustracja poszczególnych aspektów wynalazku; sposoby funkcjonalnie równoważne pozostają w zakresie niniejszego wynalazku. Specjalista uzna za oczywiste dokonywanie różnych modyfikacji wynalazku oprócz opisanych poniżej na podstawie opisu i załączonych rysunków. Takie modyfikacje mają wchodzić w zakres załączonych zastrzeżeń.
P r z y k ł a d 1
Nowe wersje chimerowego przeciwciała anty-CD20 IDEC-C2B8 o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał uzyskanej przez zmianę glikozylacji linii komórek wytwarzających
IDEC-CEB8.
Synteza regionów kodujących VH i VL IDEC-C2B8 i wytwarzanie ssaczych wektorów ekspresyjnych.
Z zestawu zachodzących na siebie oligonukleotydów jednoniciowych zestawiono CDNA kodujące regiony VH i VL przeciwciała IDEC-C2B8 w jednoetapowym procesie z wykorzystaniem PCR (Kobayashi, N. i wsp., Biotechniques 23:500-503 (1997). Pierwotne dane na temat sekwencji kodującej VL i VH IDEC-C2B8 uzyskano z opublikowanego międzynarodowego zgłoszenia patentowego (numer publikacji międzynarodowej WO 94/11026). Zestawione fragmenty cDNA VL i VH subklonowano do pBluescriptIIKS(+), sekwencjonowano i bezpośrednio połączono przez ligację odpowiednio z ludzkim regionem stałym łańcucha lekkiego (IgK) i ciężkiego (IgG1), cDNA, stosując unikalne miejsca restrykcyjne wprowadzone do miejsc połączenia regionów zmiennych i stałych bez zmiany oryginalnej sekwencji reszt aminokwasowych (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999); Reff, M.E. i wsp., Blood 83:435-445 (1994)). Oddzielnie dokonano subklonowania poszczególnych cDNA o pełnej długości do pcDNA3.1(+) (Invitrogen, Leek, Holandia), uzyskując ssacze wektory ekspresyjne dla chimerowych łańcuchów lekkich (pC2B8L) i ciężkich (pC2B8H) C2B8.
Wytwarzanie IDEC-C2B8 w komórkach CHO wykazujących ekspresję różnych poziomów GnTIII.
Opisywano już uprzednio tworzenie dwóch linii komórek CHO: CHO-tet-GnTIII wykazującej ekspresję różnych poziomów GnTIII w zależności od stężenia tetracykliny w pożywce hodowlanej i CHO-tTA - macierzystej linii komórkowej nie wykazującej ekspresji GnTIII (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999); Umana P. i wsp., Biotechnol Bioeng. 65:542-549 (1999)). Każdą linię komórkową kotransfekowano wektorami pC2B8L, pC2B8H i pZeoSV2(+) (pod kątem oporności na zeocynę; Invitrogen, Leek, Holandia), stosując metodę z zastosowaniem fosforanu wapniowego. Klony oporne na zeocynę przeniesiono do 96-studzienkowej płytki i badano pod kątem wytwarzania IDEC-C2B8, stosując test ELISA swoisty dla ludzkiego regionu stałego (4). Z równoległych hodowli wybranego klonu (CHO-tet-GnTIII-C2B8) uzyskano trzy próbki IDEC-C2B8 różniące się tylko stężeniem tetracykliny dodanej do pożywki (odpowiednio 25, 50 i 2000 ng/ml). W późnej fazie wykładniczej zebrano nadsącza z hodowli. Dodatkową próbkę przeciwciał uzyskano z plonu pochodzącego z CHOtTA, CHO-tTA-C2B8, hodowanego w identycznych warunkach, jednak bez dodawania do pożywki tetracykliny. Próbki przeciwciał oczyszczono z pożywki hodowlanej poprzez chromatografię powinowactwa białka A i bufor zmieniono na PBS w kolumnie kationowymiennej, jak to opisywano uprzednio (Umana P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Stężenie przeciwciał oznaczano, stosując zestaw fluorescencyjny z firmy Molecular Probes (Leiden, Holandia), a jako wzorzec stosowano Rituximab.
PL 217 751 B1
Immunofluorescencja pośrednia. Komórki CD20-dodatnie (komórki SB, numer depozytu ATCC
CCL 120 i komórki ujemne (komórki HSB numer depozytu ATCC CCL 120.1) inkubowano przez jedną godzinę z 2,5 ąg/ml przeciwciała IDEC-C2B8 pochodzącego z CHO-tet-GnTIII w zrównoważonym roztworze soli Hanka (GibcoBRL, Bazylea, Szwajcaria) i we frakcji V 2-procentowej albuminy surowicy bydlęcej (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Szwajcaria) (HBSSB). Jako kontrolę ujemną zamiast przeciwciała C2B8 zastosowano HBSSB. Jako przeciwciało drugorzędowe zastosowano sprzężone z FITC przeciwciało poliklonalne przeciwko ludzkiemu Fc (SIGMA, St. Louis) dla wszystkich próbek. Komórki badano, stosując mikroskop fluorescencyjny firmy Leica (Wetzlar, Niemcy).
Profilowanie oligosacharydów za pomocą MALDI/TOF-MS. Obojętne, przyłączone przez N (N-sprzężone) oligosacharydy pochodziły z próbek przeciwciał C2B8 - MabThera™ (europejski odpowiednik Rituximab; dar R. Stachel, Universitatspital, Szwajcaria), C2B8-25t, C2B8-50t, C2B8-2000t i C2B8-nt (po 100 ąg) każdy, jak to opisywano poprzednio (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Pokrótce, próbki przeciwciał traktowano najpierw sialidazą z Arthrobacter ureafaciens (Oxford Glycosciences, Abingson, Wielka Brytania) w celu usunięcia ewentualnych reszt monosacharydowych kwasu sialowego. Następnie uwalniano obojętne N-sprzężone oligosacharydy z pozbawionych reszt sialilowych próbek przeciwciał, stosując peptydo-N-glikozydazę F (Oxford Glycosciences), oczyszczano na mikrokolumnach i analizowano za pomocą MALDI/TOF-MS w spektrometrze Elite Voyager 400 (Perseptive Biosystems, Farmingham, MA, Stany Zjednoczone).
Test aktywności ADCC. Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) oddzielono od heparynizowanej świeżej krwi ludzkiej (we wszystkich doświadczeniach była to krew uzyskana od tego samego zdrowego dawcy) poprzez wirowanie w gradiencie Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Dϋbendorf, Szwajcaria). PBMC (efektor) pozbawiono monocytów poprzez adherencję na plastyku. Komórki
SB (docelowe) CD20-dodatnie znakowano przez 90 min za pomocą 100 μφ Cr (Amersham, Dubendorf, Szwajcaria) w temperaturze 37°C, płukano dwukrotnie w RPMI (GibcoBRL, Bazylea, Szwajcaria) 5 i ponownie zawieszano w stężeniu 10 komórek/ml. Do 100 μl komórek SB dodano 50 μl mAb C2B8 rozcieńczonego w pożywce RPMI (10000 komórek/studzienkę) w 96-studzienkowej, okrągłodennej płytce do mikromiareczkowania (Greiner, Langenthal, Szwajcaria), odwirowywano przy 50xG przez jedną minutę i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C. Następnie do każdej płytki 96studzienkowej dodano 50 μl komórek efektorowych (zawieszonych z gęstością 2 x 107 komórek/ml w pożywce RPMI), uzyskując ostateczny stosunek E:T wynoszący 100. Płytki inkubowano przez 4 godziny w temperaturze 37 cc w atmosferze 5% CO2, nadsącz zebrano układem do zbierania nadsączu Skatron (Skatron Instruments, Sterling, VA, Stany Zjednoczone) i zliczono (ER, uwalnianie doświadczalne) w liczniku γ Cobra 05005 (Canberra Packard, Meriden, CT, Stany Zjednoczone). Uwalnianie maksymalne (MR) i samoistne (SR) uzyskano przez dodanie zamiast mAb C2B8, odpowiednio, 100 μl 1-procentowego Nonidet (Sigma, St. Louis) lub 100 μl pożywki RPMI do 100 μl wyznakowanych komórek docelowych. Wszystkie punkty danych wykonano w trzech powtórzeniach. Obliczono lizę swoistą (%) z następującego wzoru: (ER-SR) / (MR-SR) x 100.
Wyniki i omówienie
Wytwarzanie IDEC-C2B8 i weryfikacja swoistego wiązania antygenów. Wytworzono i namnożono komórki CHO-tet-GnTIII o stabilnej, regulowanej tetracykliną ekspresji GnTIII i stabilnej konstytutywnej ekspresji IDEC-C2B8 i przystosowano je do wytwarzania z nich zestawu próbek przeciwciał. Przy zwiększaniu wytwarzania równoległe hodowle z tego samego klonu hodowano przy trzech różnych stężeniach tetracykliny: 25, 50 i 2000 ng/ml. Uprzednio wykazano, że takie poziomy tetracykliny powodują uzyskanie różnych poziomów GnTIII i rozdwojonych oligosacharydów (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999); Umana, P. i wsp., Biotechnol Bioeng. 65:542-549 (1999)). Wytworzono również wytwarzającą C2B8 kontrolną linię komórkową niewykazującą ekspresji GnTIII i hodowano ją w tych samych warunkach, jak trzy równoległe hodowle CHO-tet-GnTIII. Po chromatografii powinowactwa z Białkiem A oceniono, że czystość mAb przekraczała 95% za pomocą SDS-PAGE i barwienia Coomasie. Próbki nazwano zgodnie ze stężeniem tetracykliny dodawanej do pożywki hodowlanej przy ich wytwarzaniu: C2B8-25t, C2B8-50t, C2B8-2000t i C2B8-nt (tzn. brak tetracykliny w przypadku nierozdwojonej kontroli). Próbka C2B8-25t wykazała swoiste wiązanie antygenu oznaczane w immunofluorescencji pośredniej z wykorzystaniem komórek CD20-dodatnich i CD20-ujemnych (Fig. 1), co wskazuje, że wytworzone fragmenty genów VL i VH były funkcjonalnie prawidłowe.
Profilowanie oligosacharydów za pomocą MALDI/TOF-MS. Profil glikozylacji każdej próbki przeciwciał analizowano za pomocą MALD I/TOF-MS uwolnionej mieszaniny obojętnych oligosacharydów. W tym sposobie oligosacharydy o różnej masie ukazują się jako oddzielne piki w widmie, a ich
PL 217 751 B1 proporcja odzwierciedla się ilościowo przez względną wysokość pików (Harvey, DJ, Rapid Common
Mass Spectrom. 7:614-619 (1993); Harvey DJ i wsp., Glycoconj J. 15:333-338 (1998)). Strukturę oligosacharydów przypisano poszczególnym pikom na podstawie ich oczekiwanej masy cząsteczkowej, uprzednich danych strukturalnych dla oligosacharydów pochodzących z mAb IgG1 wytworzonych w tym samym gospodarzu i informacji na temat szlaku biosyntezy N-sprzężonych oligosacharydów.
Stwierdzono istnienie wyraźnej korelacji między poziomami ekspresji GnTIII (tzn. stężeniem tetracykliny) a ilością rozdwojonych oligosacharydów pochodzących z różnych próbek przeciwciał. Zgodnie z oczekiwaniem, MabThera™ i C2B8-NT pochodzące z gospodarzy niewykazujących ekspresji GnTIII nie zawierały rozdwojonych oligosacharydów (Fig. 2a i 2b). Przeciwnie, zawartość struktur rozdwojonych w puli oligosacharydów w próbce C2B82000t, tzn. na podstawowym poziomie ekspresji GnTIII, wynosiła do około 35%. W tym przypadku główne piki rozdwojonych oligosacharydów były typu złożonego, jednoznacznie przypisano je pikom na m/z 1689 i m/z 1851 (Fig. 2c). Następny co do wysokości poziom ekspresji GnTIII w próbce C2B8-50t powodował zwiększenie tych pików (z włączeniem związanych z nimi struktur potasowych przy m/z 1705 i 1861) około 20%. Temu zwiększeniu towarzyszyło jednoczesne zmniejszenie ich nierozdwojonych odpowiedników, odpowiednio przy m/z 1486 i 1648 (Fig. 2d). Na najwyższym poziomie ekspresji GnTIII, próbka C2B8-25t, główny substrat dla GnTIII, m/z 1486, wykazywała spadek niemal do poziomu podstawowego, natomiast złożone struktury rozdwojone (m/z 1689 i 1851) zmniejszyły się na korzyść wzrostu w pikach przy m/z 1664, 1810 i 1826 (Fig. 2E). Piki te można przypisać rozdwojonym związkom hybrydowym, galaktozylowanym oligosacharydom złożonym lub ich mieszaninie. Ich względne zwiększenie wykazuje jednak zgodność z kumulacją rozdwojonych związków hybrydowych, ponieważ nadekspresja GnTIII może powodować zmianę przepływu biosyntezy na wczesnym etapie szlaku (zob. Fig. 3A i 3B). W przypadku tej próbki ilość rozdwojonych struktur oligosacharydowych (typu złożonego i hybrydowego) osiągnęła około 80%.
Aktywność ADCC glikozylowanych wariantów IDEC-C2B8. Porównano różne warianty glikozylacji mAb C2B8 pod kątem aktywności ADCC mierzonej na podstawie Iizy in vitro komórek SB CD20dodatnich. Badano również dodatkową próbkę mAb - C2B8-nt, pochodzącą z rodzicielskiej linii komórkowej pozbawionej GnTIII. Próbka C2B8-2000t wytwarzana na podstawowym poziomie ekspresji GnTIII i wykazująca niskie poziomy rozdwojonych oligosacharydów wykazywała nieznacznie większą aktywność niż C2B8-nt (Fig. 4A). Na następnym co do wysokości poziomie ekspresji GnTIII, próbka C2B8-50t, stwierdzono mniej więcej równy poziom oligosacharydów rozdwojonych i nierozdwojonych, jednak próbka ta nie powodowała znaczącego zwiększenia Iizy komórek docelowych. Przy najniższym poziomie stężenia tetracykliny, próbka C2B8-25t, zawierająca do 80% rozdwojonych struktur oligosacharydowych, wykazywała jednak istotnie większą aktywność niż pozostałe próbki w całym zakresie stężenia przeciwciał. Osiągała ona maksymalny poziom aktywności ADCC próbki C2B8-nt przy 10-krotnie niższym stężeniu przeciwciał (Fig. 4A). Próbka C2B8-25t wykazywała również istotne zwiększenie maksymalnej aktywności ADCC w odniesieniu do kontroli (50% w stosunku do 30% lizy).
Próbki C2B8-50t i C2B8-25t, o najwyższym odsetku rozdwojonych oligosacharydów, porównywano następnie w odniesieniu do aktywności ADCC z preparatem Mabthera™, wersją Rituxan™ obecnie obecną na rynku europejskim (Fig. 4B). Próbka C2B8-50t wykazywała niewielkie zwiększenie aktywności, natomiast próbka C2B8-25t wyraźnie przewyższała Mabthera™ przy wszystkich stężeniach przeciwciał. Do osiągnięcia maksymalnej aktywności ADCC Mabthera™ niezbędne było stężenie C2B8-25t około 5 do 10 razy niższe, a maksymalna aktywność C2B8-25t była o około 25% wyższa niż w przypadku Mabthera™.
Wyniki te wykazują, że ogólnie aktywność ADCC przeciwciała C2B8 in vitro wykazuje korelację z odsetkiem cząsteczek zawierających rozdwojone oligosacharydy w regionie Fc. Uprzednio opisywaliśmy, że w przypadku chCE7 przeciwciała o małym podstawowym poziomie aktywności ADCC mogą uzyskać istotne zwiększenie aktywności, zwiększając odsetek rozdwojonych oligosacharydów powyżej poziomu stwierdzanego w przeciwciałach występujących naturalnie (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Podobnie dzieje się w przypadku mAb C2B8, które wykazuje już wysoką aktywność ADCC w nieobecności rozdwojonych oligosacharydów. W przypadku jednak chCE7, bardzo duże zwiększenie aktywności ADCC obserwowano przy takim poziomie ekspresji GnTIII, przy którym rozdwojone oligosacharydy były w większości typu złożonego (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). W przypadku silnego mAb C2B8 takie znaczne zwiększenie aktywności obserwowano jedynie na najwyższych badanych poziomach ekspresji GnTIII, kiedy to oligosacharydy rozdwojone przesunęły się w większości do typu hybrydowego (Fig. 2). W przypadku obu mAb w prób20
PL 217 751 B1 kach o najwyższej aktywności stwierdzono istotnie wyższe poziomy oligosacharydów rozdwojonych niż nierozdwojonych. W sumie obserwacje te wskazują, że dla aktywności ADCC prawdopodobnie duże znaczenie mają zarówno złożone, jak i hybrydowe oligosacharydy rozdwojone.
Zarówno w przypadku oligosacharydów złożonych, jak i hybrydowych, rozdwojenie GlcNAc prowadzi do dużej zmiany konformacji oligosacharydów (Balaji, P.V. i wsp., Int. J. Biol. Macromol. 18:101-114 (1996)). Zmiana ta występuje w tej części oligosacharydu, która wchodzi w duże interakcje z polipeptydem w domenie CH2 (Jefferis, R. i wsp., Immunol Rev. 163:59-76 (1998)). Ponieważ polipeptyd w tym miejscu jest względnie elastyczny (Jefferis, R. i wsp., Immunol Rev. 163:59-76 (1998)), możliwe że właśnie to rozdwojenie N-acetyloglukozaminy odpowiada za jego działanie biologiczne na drodze zmiany konformacyjnej regionu Fc. Potencjalnie zmienione konformacje prawdopodobnie istnieją już w naturze, ponieważ wszystkie IgG surowicy zawierają oligosacharydy rozdwojone. Zasadniczą różnicą między przeciwciałami wytworzonymi techniką inżynierii genetycznej a przeciwciałami naturalnymi jest odsetek cząsteczek wykazujących bardziej aktywne konformacje.
Obecnie poddaje się ocenie klinicznej różne metody zwiększania aktywności niesprzężonych mAb, w tym do zastosowania w radioimmunoterapii, terapii enzymami/prolekami zależnymi od przeciwciał, immunotoksynami i terapii wspomagającej cytokinami (Hjelm Skog, A i wsp., Cancer Immunol Immunother. 48:463-470 (1999); Blakey, D.C. i wsp., Cell Biophys. 25:175-183 (1994); Wiseman, G.A. i wsp., Clin Cancer Res. 5:3281s-3296s (1999); Hank, J.A. i wsp., Cancer Res. 50:5234-5239 (1990)). Te techniki mogą spowodować znaczne zwiększenie aktywności, ale mogą prowadzić jednak jednocześnie do istotnego nasilenia działań niepożądanych, zwiększenia kosztów produkcji i problemów logistycznych na drodze między producentem a pacjentem w porównaniu z niesprzężonymi mAb. Technologia tu przedstawiona jest alternatywnym sposobem uzyskania zwiększenia siły działania przy utrzymaniu prostoty procesu produkcyjnego i można ją zastosować do wielu niesprzężonych mAb.
P r z y k ł a d 2
Nowe wersje przeciwciała chG250 skierowanego przeciwko rakowi z komórek nerkowych o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał uzyskanej przez modyfikację glikozylacji linii komórek wytwarzających chG250
1. Hodowla komórkowa
Komórki szpiczaka mysiego SP2/0 wytwarzające chimerowe mAb chG250 (komórki wt-chG250SP2/0) hodowano w standardowej pożywce do hodowli komórkowej uzupełnionej roztworem 1:100 (obj./obj.) penicyliny/streptomycyny/środka przeciwgrzybiczego (SIGMA, Buchs, Szwajcaria). Komórki hodowano w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w kolbach do hodowli tkankowej (Tissue Culture Flasks). Pożywkę wymieniano co 3-4 dni. Komórki zamrażano w pożywce hodowlanej zawierającej 10% DMSO.
2. Wytwarzanie komórek SP2/0 wykazujących ekspresję pGnTIII-puro
Komórki szpiczaka wt-chG250-SP2/0 transfekowano przez elektroporację wektorem do konstytutywnej ekspresji GnTIII połączonym w sposób umożliwiający działanie za pośrednictwem IRES z genem oporności na puromycynę. Na 24 godziny przed elektroporacją pożywkę hodowlaną wymie5 niono, a komórki posiano z gęstością 5x105 komórek na ml. Siedem milionów komórek odwirowywano przez 4 minuty przy 1300 obr./min w temperaturze 4°C. Komórki przepłukano 3 ml świeżej pożywki i ponownie odwirowano. Komórki ponownie zawieszono w mieszaninie reakcyjnej o objętości 0,3-0,5 ml zawierającej 1,25% (obj./obj.) DMSO i 20 do 30 μg DNA w pożywce hodowlanej. Mieszaninę elektroporacyjną przeniesiono następnie do kuwety 0,4 cm i poddano pulsowemu działaniu przy niskim napięciu (250-300 V) i przy dużej reaktancji pojemnościowej (960 μF) za pomocą urządzenia Gene Pulser firmy Bio Rad. Po elektroporacji komórki szybko przeniesiono do 6 ml 1,25% (obj.) pożywki hodowlanej DMSO w kolbie hodowlanej T25 i inkubowano w temperaturze 37°C. Dokonano selekcji stabilnych integrantów poprzez dodanie 2 μg na ml puromycyny do pożywki w dwa dni po elektroporacji. Po 2-3 tygodniach uzyskano stabilną mieszaną populację komórek opornych na puromycynę. Za pomocą FACS uzyskano klony pochodzące z pojedynczych komórek, które następnie namnażano i utrzymywano w warunkach selekcji puromycynowej.
3. Western blot
Klony oporne na puromycynę badano przesiewowo pod kątem ekspresji GnTIII z zastosowaniem techniki Western blot. W technice Western blot stwierdzono ewidentnie, że najwyższy poziom ekspresji GnTIII występował w klonach 5H12, 4E6 i 4E8. Klon 5G2 również wykazywał obecność prążka GnTIII o średniej intensywności, natomiast w klonach 2F1, 3D3 i 4G3 intensywność prążka była najniższa, co odpowiada ekspresji mniejszych ilości GnTIII (Fig. 5).
PL 217 751 B1
4. Wytwarzanie i oczyszczanie przeciwciała monoklonalnego chG250 z siedmiu klonów wykazujących ekspresję GnTIII, w tym z klonu typu dzikiego
Klony 2F1, 3D3, 4E6, 4E8, 4G3, 5G2, 5H12 i klon typu dzikiego (komórki wt-chG250-SP2/0) 5 posiewano z gęstością 3x105 komórek/ml w całkowitej objętości 130 ml pożywki hodowlanej i hodowano w pojedynczych kolbach typu Triple. Komórki stosowane do posiewania znajdowały się w pełnej wykładniczej fazie wzrostu, uznano zatem, że komórki te były w tym samym stadium wzrostu przy rozpoczęciu wytwarzania. Komórki hodowano przez 4 dni. W późnej wykładniczej fazie wzrostu zebrano nasącza zawierające przeciwciało w celu zapewnienia powtarzalności. Przeciwciało monoklonalne chG250 oczyszczano w dwóch etapach chromatografii. Nadsącza z hodowli, zawierające przeciwciało monoklonalne chG250 pochodzące z każdej partii, oczyszczano najpierw w chromatografii powinowactwa z zastosowaniem białka A metodą HiTrap. Białko A wykazuje wysoką swoistość w odniesieniu do regionu Fc IgG ludzkiej. Pulę próbek z eluatu białka A poddano wymianie buforowej z PBS na drodze chromatografii kationowymiennej na kolumnie Resource S 1 ml (Amersham Pharmacia Biotech). Na podstawie barwienia SDS i barwienia błękitem Coomassie oceniono, że ostateczna czystość przekraczała 95% (Fig. 6). Stężenie każdej próbki oceniano za pomocą wzorcowej krzywej kalibracyjnej, stosując przeciwciało typu dzikiego o znanym stężeniu.
5. Profilowanie oligosacharydów w preparatach mAb pochodzących z siedmiu klonów wykazujących ekspresję różnego poziomu GnTIII
Profile oligosacharydowe uzyskiwano z zastosowaniem spektrometrii masowej czasu przelotu z desorpcją/jonizacją laserową wspomaganą matrycą (MALDI/TOF-MS) , która dostarcza dokładnych informacji o masie cząsteczkowej różnych struktur oligosacharydowych. Sposób ten umożliwia ilościową analizę proporcji między różnymi strukturami oligosacharydowymi obecnymi w mieszaninie. Oligosacharydy obojętne ukazały się głównie jako jony [M + Na+], jednak niekiedy towarzyszyły im mniejsze jony [M + K+] powodujące zwiększenie masy m/z 16. Odsetek struktury, która ukazywała się w postaci połączonej z jonem potasu, zależy od zawartości matrycy, tak więc może być różna dla poszczególnych próbek. Mieszaninę obojętnych N-sprzężonych oligosacharydów pochodzących z poszczególnych preparatów przeciwciał analizowano, stosując jako matrycę kwas 2,5-dehydrobenzoesowy (2,5-DHB). Niektóre z pików w widmach przypisano jednoznacznie konkretnym strukturom oligosacharydowym ze względu na znany skład monosacharydowy i unikalną masę. Jednak w niektórych przypadkach danej masie można było przypisać kilka struktur. MALDI umożliwia oznaczenie masy, natomiast nie pozwala na rozróżnienie izomerów. Znajomość szlaków biosyntezy i uprzednie dane strukturalne w większości przypadków pozwalają na przypisanie struktury oligosacharydowej danemu pikowi widma.
Oligosacharydy pochodzące z próbki mAb wytworzonej w linii komórkowej wt-chG250-SP2/0 niewykazującej ekspresji GnTIII zawierały nierozdwojone biantenarne struktury złożone (m/z 1486) oraz mono- lub digalaktozylowane nierozdwojone biantenarne struktury złożone (Fig. 7A), przy czym w obu tych przypadkach struktury były a(1,6)-fukozylowane w regionie rdzeniowym (odpowiednio piki m/z 1648 i 1810).
W wyniku ekspresji GnTIII uzyskano rozdwojone związane z regionem Fc struktury oligosacharydowe dwóch typów: złożone lub hybrydowe. Złożone oligosacharydy rozdwojone przypisano jednoznacznie do pików m/z 1543, 1689, 1705, 1851 i 1867 (z przyłączonymi [M + K+]). Jak oczekiwano, zwiększeniu zawartości oligosacharydów rozdwojonych towarzyszyło jednoczesne zmniejszenie pików m/z 1486 i 1648 odpowiadających nierozdwojonym oligosacharydom złożonym. W przypadku wszystkich próbek pochodzących z klonów wykazujących ekspresję GnTIII obserwowano istotny spadek zawartości głównego substratu GnTIII (m/z 1486). Zgodnie z oczekiwaniami najniższe wartości klonów wykazujących ekspresję najwyższych poziomów GnTIII (klony 4E6, 4E8, 5G2 i 5H12) wykazywał odsetek nierozdwojonych oligosacharydów typu złożonego przypisywany pikowi m/z 1648. Te dwa piki zmniejszały się na korzyść kumulacji rozdwojonych oligosacharydów typu złożonego i typu hybrydowego (Fig. 7A-7D i 8A-8D). Odsetek rozdwojonych oligosacharydów złożonych był wyższy w próbkach pochodzących z klonów wykazujących ekspresję mniejszych ilości GnTIII. Ta obserwacja jest zgodna z tym, że wyższy poziom ekspresji GnTIII powoduje prawdopodobnie przesunięcie przepływu biosyntezy w kierunku rozdwojonych struktur hybrydowych, zmniejszając w ten sposób odsetek związków złożonych i rozdwojonych związków złożonych. W przypadku rozdwojonych struktur hybrydowych niekiedy pojedynczemu pikowi można przypisać dwie możliwe struktury. Dlatego też w celu oszacowania odsetka tych struktur w całkowitej puli oligosacharydów przyjęto pewne założenia. Piki m/z
PL 217 751 B1
1664, 1680, 1810 i 1826 można przypisać albo rozdwojonemu typowi hybrydowemu, galaktozylowanym oligosacharydom złożonym, albo ich mieszaninie. Ze względu na to, że preparat wt-przeciwciała wykazuje względnie małą zawartość piku 1664, przyjęto, że pik ten ukazujący się w znacznej ilości w próbkach przeciwciał pochodzących z różnych klonów, odpowiada w całości rozdwojonym strukturom hybrydowym (Fig. 7A-7D i 8A do 8D). Jednakże w celu przypisania plikom 10 m/z 1810 i 1826 konkretnych struktur, konieczne jest wykonanie dalszych badań. Podsumowując, uzyskano rozdwojone struktury oligosacharydowe na drodze nadmiernej ekspresji GnTIII, a ich względne proporcje korelowały z poziomem ekspresji GnTIII.
6. Pomiar aktywności cytotoksycznej zależnej od przeciwciał poprzez zatrzymywanie kalceiny-AM
W metodzie pomiaru cytotoksyczności przez ocenę zatrzymywania kalceiny-AM oznacza się fluorescencję barwnika pozostałego w komórkach po inkubacji z przeciwciałem. Cztery miliony komórek dodatnich pod względem antygenu G250 (komórki docelowe) wyznakowano 10 μm kalceiny-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, Stany Zjednoczone) w 1,8 ml pożywki do hodowli komórek RPMI1640 (GIBCO BRL, Bazylea, Szwajcaria) uzupełnionej 10-procentową płodową surowicą cielęcą przez 30 min w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2. Komórki dwukrotnie przepłukano w pożywce hodowlanej i ponownie zawieszono w 12 ml bezsurowiczej pożywki AIMV (GIBCO BRL, Bazylea, Szwajcaria). Wyznakowane komórki przeniesiono następnie do 96-studzienkowej płytki o dnie w kształcie litery U (30 000 komórek na studzienkę) i inkubowano w trzech powtórzeniach z różnymi stężeniami przeciwciał przez 1 godzinę w temperaturze 4°C. Z heparynizowanej świeżej krwi ludzkiej (we wszystkich doświadczeniach była to krew pobrana od tego samego zdrowego dawcy) oddzielono jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PMBC) poprzez wirowanie w gradiencie FicollPaque (Pharmacia Biotech, Dϋbendorf, Szwajcaria). PBMC dodano do trzech egzemplarzy studzienek w objętości 50 pi, uzyskując stosunek komórek efektorowych do docelowych (E:T) wynoszący 5:1 i końcową objętość 200 pi. Następnie płytkę 96-studzienkową inkubowano przez 4 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2, po czym płytkę odwirowano z 700 x G przez 5 min i nadsącz usunięto. Osady komórkowe zawierające komórki przepłukano dwukrotnie zrównoważonym roztworem soli Hanka (HBSS) i poddano lizie w 200 pl 0,05 M boranu sodowego, pH 9, 0,1% Triton X-100. Zatrzymywanie barwnika fluorescencyjnego w komórkach docelowych mierzono czytnikiem do mikropłytek FLUOstar (BMG LabTechnologies, Offenburg, Niemcy). Obliczono lizę swoistą w stosunku do całkowitej Iizy w kontroli, będącej wynikiem ekspozycji komórek docelowych na działanie saponiny (200 pg/ml w AIMV; Sigma, Buchs, Szwajcaria) zamiast ekspozycji na przeciwciało. Lizę swoistą (%) obliczano według następującego wzoru:
% cytotoksyczności = (Fmed-Fexp)/Fmed-Edet w którym Fmed oznacza fluorescencję komórek docelowych traktowanych tylko pożywką i uwzględnia nieswoistą lizę przez PMBC, Fexp oznacza fluorescencję komórek traktowanych przeciwciałem, a Fdet oznacza fluorescencję komórek traktowanych saponiną zamiast przeciwciałem.
W celu oceny wpływu zmodyfikowanych wariantów glikozylacji chG250 na aktywność ADCC in vitro komórki docelowe dodatnie ze względu na antygen G250 hodowano z PMBC, z próbkami przeciwciała chG250 i bez tych próbek w różnych stężeniach. Cytotoksyczność niezmodyfikowanego przeciwciała chG250 pochodzącego z linii komórkowej typu dzikiego porównywano z dwoma preparatami przeciwciał pochodzącymi z dwóch linii komórkowych (3D3, 5H12) wykazujących odpowiednio średni i wysoki poziom ekspresji GnTIII (zob. Fig. 5).
Niezmodyfikowane przeciwciało chG250 w całym zakresie stężeń stosowanych w teście nie wykazywało istotnej aktywności ADCC (aktywność nie różniła się istotnie od tła). W przypadku próbki przeciwciała pochodzącej z klonu 3D3 wykazującego ekspresję średniego poziomu GnTIII obserwowano zwiększoną aktywność ADCC (bliską 20%, zob. Fig. 9) przy stężeniu 2 μg/ml. Aktywność cytotoksyczna tej próbki przeciwciał nie zwiększała się przy większym stężeniu przeciwciała. Zgodnie z oczekiwaniami preparat przeciwciał pochodzący z klonu 5H12 wykazywał uderzający wzrost w stosunku do próbek 3D3 i przeciwciała niezmodyfikowanego w zakresie zdolności do pośredniczenia w ADCC skierowanej przeciwko komórkom docelowym. Maksymalna aktywność ADCC tego preparatu przeciwciał wynosiła około 50% i powodowała istotną aktywność ADCC przy stężeniu 125-krotnie mniejszym w porównaniu z niezmodyfikowaną próbką kontrolną.
P r z y k ł a d 3
Leczenie małopłytkowości immunozależnej u pacjenta z przewlekłą chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi
PL 217 751 B1
Małopłytkowość autoimmunologiczna w przewlekłej chorobie „przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. autoimmune thrompbocytopenia in chronic graft-versus-host disease) stanowi przypadek rozregulowania czynności komórek B prowadzącego do wystąpienia klinicznie jawnej choroby. W celu leczenia małopłytkowości immunozależnej u podmiotu z przewlekłą chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi chimerowe przeciwciało monoklonalne anty-CD20 o zwiększonej ADCC, wytworzone sposobami tu opisanymi, podaje się podmiotowi sposobem opisanym w Ratanatharathorn, V. i wsp.,
Ann. Intern. Med. 133 (4):275-79 (2000) (publikację tę włącza się niniejszym w całości do opisu przez przywołanie). Dokładniej, pacjentowi przez cztery tygodnie podaje się co tydzień wlew przeciwciała 2 w dawce 375 mg/m2. Leczenie przeciwciałem powoduje istotne zmniejszenie liczby komórek B we krwi obwodowej i obniża poziom przeciwciał związanych z płytkami krwi.
P r z y k ł a d 4
Leczenie ciężkiej immunozależnej aplazji czysto czerwonokrwinkowej i niedokrwistości hemolitycznej.
Immunozależna, nabyta aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. immune-mediated acquired pure red cell aplasia, PRCA) jest rzadką chorobą, często występującą wraz z innymi zjawiskami autoimmunologicznymi. W celu leczenia immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej u pacjenta chimerowe przeciwciało monoklonalne anty-CD20 o zwiększonej ADCC, wytworzone z zastosowaniem sposobów tu opisanych, podaje się podmiotowi sposobem opisanym w Zecca, M. i wsp., Blood 12:3995-97 (1997) (publikację tę włącza się w całości do niniejszego opisu przez przywołanie). Dokładniej, pacjentowi z PRCA i autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną podaje 2 się dwie dawki przeciwciała, 375 mg/m2, na tydzień. Po leczeniu przeciwciałami rozpoczyna się dożylną terapię substytucyjną immunoglobulinami. Leczenie to powoduje istotne zmniejszenie liczby komórek B i istotny wzrost liczby retikulocytów w połączeniu ze zwiększeniem poziomu hemoglobiny.
Jest oczywiste, że wynalazek można stosować w sposób inny niż szczegółowo opisany w powyższym opisie i przykładach. W świetle niniejszego opisu możliwe są liczne modyfikacje i odmiany niniejszego wynalazku, które objęte są zatem zakresem załączonych zastrzeżeń.
Wszystkie publikacje (włączając w to patenty, zgłoszenia patentowe, artykuły w czasopismach, podręczniki laboratoryjne, książki i inne dokumenty) cytowane w powyższym opisie włącza się niniejszym w całości przez przywołanie.

Claims (12)

1. Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, przy czym wspomniane przeciwciało specyficznie wiąże się z ludzkim antygenem CD20, przy czym wspomniane przeciwciało zawiera zmniejszony udział nierozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartości m/z wynoszącej 1648 i zwiększony udział albo rozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1689, 1705, 1851 i 1867, albo rozdwojonych hybrydowych i galaktozylowanych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1664, 1810 i 1826, i przy czym wspomniane przeciwciało wykazuje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał w wyniku wspomnianej glikomodyfikacji.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało stanowi chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu CD20.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało stanowi fragment przeciwciała zawierający miejsce wiązania specyficznego.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało stanowi białko fuzyjne zawierające region Fc immunoglobuliny.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ponad 50% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ponad 70% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia nowotworu, wspomnianym nowotworem jest chłoniak z komórek B.
PL 217 751 B1
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało wykazuje maksymalną aktywność ADCC wynoszącą około 50%.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej dwukrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej trzykrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, wspomniane przeciwciało podawane jest w cotygodniowym 2 wlewie 375 mg/m2 przez okres około 4 tygodni.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, 2 wspomniane przeciwciało podawane jest dożylnie w dwóch dawkach wynoszących około 375 mg/m2 na tydzień.
PL374178A 2001-08-03 2002-08-05 Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej PL217751B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30951601P 2001-08-03 2001-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374178A1 PL374178A1 (pl) 2005-10-03
PL217751B1 true PL217751B1 (pl) 2014-08-29

Family

ID=23198536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374178A PL217751B1 (pl) 2001-08-03 2002-08-05 Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej

Country Status (15)

Country Link
US (5) US20030175884A1 (pl)
EP (2) EP2180044A1 (pl)
JP (2) JP2005524379A (pl)
KR (2) KR20040054669A (pl)
CN (1) CN1555411A (pl)
AU (1) AU2002339845B2 (pl)
CA (2) CA2838062C (pl)
HU (1) HUP0700103A3 (pl)
IL (2) IL160170A0 (pl)
MX (1) MXPA04001072A (pl)
NO (1) NO332457B1 (pl)
NZ (5) NZ603111A (pl)
PL (1) PL217751B1 (pl)
RU (1) RU2321630C2 (pl)
WO (1) WO2003011878A2 (pl)

Families Citing this family (1056)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136311A (en) 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
PT2180007E (pt) * 1998-04-20 2013-11-25 Roche Glycart Ag Engenharia de glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos
ES2350063T3 (es) 1998-12-09 2011-01-17 Phyton Holdings, Llc Método para fabricación de glicoproteínas que tienen glicosilación de tipo humano.
NZ513935A (en) 1999-02-17 2004-02-27 Csl Ltd Immunogenic complexes and methods relating thereto
NZ518532A (en) 1999-10-26 2004-02-27 Plant Res Internat B Transgenic plant expressing mammalian beta-1,4- galactosyltransferase
WO2001079299A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 The Rockefeller University Enhancement of antibody-mediated immune responses
US7449308B2 (en) 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
DE60114830T2 (de) * 2000-06-28 2006-08-03 Glycofi, Inc. Verfahren zur herstellung modifizierter glycoproteine
US8697394B2 (en) * 2000-06-28 2014-04-15 Glycofi, Inc. Production of modified glycoproteins having multiple antennary structures
US7598055B2 (en) * 2000-06-28 2009-10-06 Glycofi, Inc. N-acetylglucosaminyltransferase III expression in lower eukaryotes
CA2434364C (en) 2001-01-19 2013-03-19 The Dow Chemical Company Method for secretory production of glycoprotein having human-type sugar chain using plant cell
CA2442801A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Idec Pharmaceutical Corporation Recombinant antibodies coexpressed with gntiii
NZ603111A (en) 2001-08-03 2014-05-30 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
AU2002357359B2 (en) * 2001-12-21 2009-01-08 Csl Limited Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof
US7317091B2 (en) * 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US7662925B2 (en) * 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20080254027A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-16 Bernett Matthew J Optimized CD5 antibodies and methods of using the same
US20070148171A1 (en) * 2002-09-27 2007-06-28 Xencor, Inc. Optimized anti-CD30 antibodies
US20080260731A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-23 Bernett Matthew J Optimized antibodies that target cd19
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
WO2003078614A2 (en) 2002-03-19 2003-09-25 Plant Research International B.V. Gntiii (udp-n-acethylglucosamine:beta-d mannoside beta (1,4)-n-acethylglucosaminy ltransferase iii) expression in plants
CA2799805C (en) 2002-03-19 2016-05-17 Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek Optimizing glycan processing in plants
US20060235208A1 (en) * 2002-09-27 2006-10-19 Xencor, Inc. Fc variants with optimized properties
CL2003002461A1 (es) 2002-11-27 2005-01-07 Dow Chemical Company Agroscien Inmunoglobulina que comprende al menos un glicano afucosilado, composicion que la contiene, secuencia nucleotidica y vector que la comprende, procedimiento para producir dicha inmunoglobulina en plantas.
WO2004067716A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Agensys, Inc. Nucleic acids and corresponding proteins entitled 254p1d6b useful in treatment and detection of cancer
US7332299B2 (en) 2003-02-20 2008-02-19 Glycofi, Inc. Endomannosidases in the modification of glycoproteins in eukaryotes
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US20070275460A1 (en) * 2003-03-03 2007-11-29 Xencor.Inc. Fc Variants With Optimized Fc Receptor Binding Properties
US9051373B2 (en) 2003-05-02 2015-06-09 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
JP4653109B2 (ja) * 2003-11-05 2011-03-16 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 高められたＦｃレセプター結合親和性及びエフェクター機能をもつＣＤ２０抗体
EP1697520A2 (en) * 2003-12-22 2006-09-06 Xencor, Inc. Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites
CA2555820C (en) 2004-02-19 2016-01-19 Genentech, Inc. Cdr-repaired antibodies
TW200539855A (en) * 2004-03-15 2005-12-16 Wyeth Corp Calicheamicin conjugates
US7276585B2 (en) * 2004-03-24 2007-10-02 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the Fc region
EP1742660A2 (en) * 2004-04-16 2007-01-17 Genentech, Inc. Treatment of disorders
MY194883A (en) 2004-06-04 2022-12-21 Genentech Inc Method for treating multiple sclerosis
BRPI0506125B8 (pt) * 2004-07-09 2021-05-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd anticorpo anti - glipicano 3, seu método de produção, polinucleotídeo, vetor e inibidor do crescimento de células
JP2008505943A (ja) 2004-07-14 2008-02-28 イゲネーオン・クレープス−イムンテラピー・フォルシュングス−ウント・エントヴィックルングス−アクチェンゲゼルシャフト グリコシル化抗体
US20150010550A1 (en) 2004-07-15 2015-01-08 Xencor, Inc. OPTIMIZED Fc VARIANTS
US20060074225A1 (en) * 2004-09-14 2006-04-06 Xencor, Inc. Monomeric immunoglobulin Fc domains
JP2008515890A (ja) 2004-10-05 2008-05-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド 血管炎の治療方法
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006046751A1 (ja) * 2004-10-26 2006-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 糖鎖改変抗グリピカン３抗体
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP2314618A3 (en) * 2004-11-12 2011-10-19 Xencor Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
AU2006204791A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Xencor, Inc Antibodies and Fc fusion proteins with altered immunogenicity
KR20200058588A (ko) 2005-01-21 2020-05-27 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
NZ556286A (en) 2005-02-07 2010-11-26 Glycart Biotechnology Ag Antigen binding molecules that bind EGFR, vectors encoding same, and uses thereof
ES2498794T3 (es) * 2005-02-18 2014-09-25 Medarex, L.L.C. Anticuerpos monoclonales contra CD30 que carecen de restos fucosilo
MY152164A (en) 2005-02-23 2014-08-15 Genentech Inc Extending time to disease progression or survival in cancer patients
CN101146909A (zh) * 2005-03-25 2008-03-19 格黎卡特生物技术股份公司 针对MCSP的并且具有增加的Fc受体结合亲和性和效应子功能的抗原结合分子
PA8672101A1 (es) 2005-04-29 2006-12-07 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, métodos y usos
MX2007013924A (es) * 2005-05-09 2008-01-28 Glycart Biotechnology Ag Moleculas que unen antigeno que tienen regiones fc modificadas y union alterada a receptores fc.
EP1891113A2 (en) * 2005-06-02 2008-02-27 AstraZeneca AB Antibodies directed to cd20 and uses thereof
US20090208500A1 (en) * 2005-06-03 2009-08-20 Genentech, Inc. Method of producing antibodies with improved function
EP3501537A1 (en) 2005-06-30 2019-06-26 Janssen Biotech, Inc. Anti-il23 antibodies, compositions, methods and uses
US9580506B2 (en) 2005-07-21 2017-02-28 Genmab A/S Potency assays for antibody drug substance binding to an Fc receptor
WO2007024743A2 (en) * 2005-08-19 2007-03-01 Centocor, Inc. Proteolysis resistant antibody preparations
JP5373396B2 (ja) * 2005-08-26 2013-12-18 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子
DK1931709T3 (en) * 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
JP4860703B2 (ja) 2005-10-06 2012-01-25 ゼンコー・インコーポレイテッド 最適化された抗ｃｄ３０抗体
US20070087005A1 (en) 2005-10-14 2007-04-19 Lazar Gregory A Anti-glypican-3 antibody
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
CA2631961A1 (en) 2005-12-02 2007-11-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling relating to antibodies that bind to il-22
JP5193881B2 (ja) 2005-12-29 2013-05-08 セントカー・インコーポレーテツド ヒト抗ｉｌ−２３抗体、組成物、方法および用途
EP2402373B1 (en) 2006-01-05 2016-10-19 Genentech, Inc. Anti-EphB4 Antibodies and Methods Using Same
MX2008009220A (es) 2006-01-17 2008-10-10 Biolex Therapeutics Inc Composiciones y metodos para la humanizacion y optimizacion de n-glicanos en plantas.
US20070166306A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-19 Fey Georg H M Anti-CD19 antibody composition and method
EP1991273B2 (en) 2006-02-10 2022-01-05 Life Technologies Corporation Labeling and detection of post translationally modified proteins
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
ATE509033T1 (de) 2006-03-20 2011-05-15 Univ California Manipulierte anti-prostatastammzellenantigen (psca)-antikörper für krebs-targeting
RS54163B1 (sr) 2006-05-30 2015-12-31 Genentech Inc. Anti-cd22 antitela, njihovi imunokonjugati i njihova upotreba
AU2007319672B2 (en) 2006-06-06 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-DLL4 antibodies and methods using same
CN103524617B (zh) 2006-07-14 2016-12-28 Ac免疫有限公司 针对淀粉状蛋白β的人源化抗体
KR101605207B1 (ko) 2006-07-14 2016-03-22 에이씨 이뮨 에스.에이. 아밀로이드 베타에 대해 인간화된 항체
DK2046809T3 (en) 2006-07-19 2017-03-13 Univ Pennsylvania WSX-1 / IL-27 AS A TARGET OBJECTIVE FOR ANTI-INFLAMMATORY REACTIONS
AR062223A1 (es) * 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas
ES2402591T3 (es) 2006-08-14 2013-05-07 Xencor Inc. Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19
US8911964B2 (en) 2006-09-13 2014-12-16 Abbvie Inc. Fed-batch method of making human anti-TNF-alpha antibody
EP2500413A1 (en) 2006-09-13 2012-09-19 Abbott Laboratories Cell culture improvements
WO2008036688A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target hm1.24
BRPI0715580A2 (pt) 2006-10-12 2014-06-10 Genentech Inc ''ANTICORPO ANTI-LINFOTOXINA-a (LTa) ISOLADO, ANTICORPO HUMANIZADO, ANTICORPOS ANTI-LINFOTOXINA-a,COMPOSIÇÃO DE ANTICORPO,ANTICORPO ANTI-IDIOTIPO,HIBRIDOMA,ANTICORPO,ÁCIDO NUCLÉICO ISOLADO, VETOR DE EXPRESSÃO,CÉLULA HOSPEDEIRA,MÉTODO DE PRODUÇÃO DE UM ANTICORPO,MÉTODO PARA INIBIR A PROLIFERAÇÃO CELULAR ATIVADA POR LTa, MÉTODO PARA TRATAR UM DISTURBIO AUTO-IMUNE, ARTIGOS MANUFATURADOS, MÉTODO PARA DIVULGAR UM ANTICORPO E MÉTODO PARA EMBALAR O ANTICORPO''
PT2845866T (pt) 2006-10-27 2017-08-09 Genentech Inc Anticorpos e imunoconjugados e utilizações dos mesmos
BRPI0717902A2 (pt) * 2006-12-01 2013-10-29 Medarex Inc "anticorpo monoclonal humano isolado, composição, conjugado anticorpo-molécula parceria, imunoconjugado, molécula de ácido nucléico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, método para prepar um anticorpo anti-cd22, método para inibir o desenvolvimento de uma célula tumoral que expressa cd22 e método para tratar uma doença inflamatória ou autoimuneem um indivíduo"
CN101652389A (zh) 2007-02-09 2010-02-17 健泰科生物技术公司 抗robo4抗体及其用途
KR20150039212A (ko) 2007-03-02 2015-04-09 제넨테크, 인크. 낮은 ｈｅｒ３ 발현을 기초로 한 ｈｅｒ 이량체화 억제제에 대한 반응 예측
RU2479629C2 (ru) * 2007-03-07 2013-04-20 Гликофи, Инк. Продукция гликопротеинов с модифицированным фукозилированием
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
CN101702919B (zh) 2007-04-17 2014-08-13 基金会农业研究服务中心 植物通过表达非哺乳动物糖基转移酶而表现出哺乳动物类型的糖基化作用
DK2068927T3 (da) 2007-05-14 2016-01-18 Medimmune Llc Fremgangsmåder til reducering af eosinofilniveauer
SI2171090T1 (sl) 2007-06-08 2013-07-31 Genentech, Inc. Markerji genskega izraĹľanja tumorske odpornosti na HER2 inhibitorsko zdravljenje
PL2170389T3 (pl) 2007-06-12 2015-03-31 Ac Immune Sa Humanizowane przeciwciało przeciw amyloidowi beta
MX2009013665A (es) * 2007-06-15 2010-06-02 Medicago Inc Produccion modificada de glicoproteinas en plantas.
US7580304B2 (en) * 2007-06-15 2009-08-25 United Memories, Inc. Multiple bus charge sharing
PL2188302T3 (pl) 2007-07-09 2018-04-30 Genentech, Inc. Zapobieganie redukcji wiązań disiarczkowych podczas rekombinacyjnego wytwarzania polipeptydów
JP6126773B2 (ja) 2007-09-04 2017-05-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 癌のターゲッティングおよび検出のための高親和性抗前立腺幹細胞抗原（ｐｓｃａ）抗体
CL2008002886A1 (es) 2007-09-26 2009-12-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Region constante de un anticuerpo humano; anticuerpo anti-receptor de interleucina-6 (il-6) y composicion farmaceutica que la comprende.
RU2571859C2 (ru) 2007-10-05 2015-12-20 Дженентек, Инк. Применение антитела против амилоида-бета при глазных заболеваниях
NO2514436T3 (pl) 2007-11-07 2018-05-19
TWI580694B (zh) 2007-11-30 2017-05-01 建南德克公司 抗-ｖｅｇｆ抗體
JP2011507897A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド リツキシマブ抵抗性関節リウマチ患者の治療
US9446146B2 (en) * 2007-12-26 2016-09-20 Biotest Ag Methods and agents for improving targeting of CD138 expressing tumor cells
WO2009080829A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Biotest Ag Agents targeting cd138 and uses thereof
KR101616758B1 (ko) 2007-12-26 2016-04-29 젠코어 인코포레이티드 ＦｃＲｎ에 대한 변경된 결합성을 갖는 Ｆｃ 변이체
AR069979A1 (es) * 2007-12-26 2010-03-03 Biotest Ag Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados
MX2010007102A (es) * 2007-12-26 2011-07-01 Biotest Ag Inmunoconjugados dirigidos contra cd138 y sus usos.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
US20090269339A1 (en) * 2008-04-29 2009-10-29 Genentech, Inc. Responses to immunizations in rheumatoid arthritis patients treated with a cd20 antibody
KR101054362B1 (ko) * 2008-07-03 2011-08-05 재단법인 목암생명공학연구소 재조합 단백질의 푸코스 함량을 감소시키는 방법
DK2318832T3 (da) 2008-07-15 2014-01-20 Academia Sinica Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder
TW201438738A (zh) 2008-09-16 2014-10-16 建南德克公司 治療進展型多發性硬化症之方法
US8025879B2 (en) * 2008-09-26 2011-09-27 Eureka Therapeutics, Inc. Modified glycoproteins and uses thereof
CN110317272A (zh) 2008-10-14 2019-10-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 免疫球蛋白变体及其用途
JP5808249B2 (ja) 2008-10-20 2015-11-10 アッヴィ・インコーポレイテッド プロテインａアフィニティークロマトグラフィーを用いる抗体の単離および精製
SG10201702951RA (en) 2008-10-20 2017-06-29 Abbvie Inc Viral inactivation during purification of antibodies
PL2361085T5 (pl) 2008-11-22 2018-12-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Zastosowanie przeciwciała anty-vegf w połączeniu z chemioterapią w leczeniu raka sutka
AR074777A1 (es) 2008-12-19 2011-02-09 Glaxo Group Ltd Proteinas de union a antigeno
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
WO2010075548A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants with altered binding to protein a
ES2712732T3 (es) 2009-02-17 2019-05-14 Cornell Res Foundation Inc Métodos y kits para el diagnóstico de cáncer y la predicción de valor terapéutico
WO2010098865A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Gt Life Sciences, Inc. Mammalian cell line models and related methods
NZ594665A (en) 2009-03-20 2013-08-30 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
RU2568066C2 (ru) 2009-03-25 2015-11-10 Дженентек, Инк. Антитела против fgfr3 и способы их применения
CN102365297B (zh) 2009-03-25 2014-10-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型抗-α5β1抗体及其应用
ES2537100T3 (es) 2009-04-07 2015-06-02 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecíficos trivalentes
CA2761120A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting cd138
US8815242B2 (en) 2009-05-27 2014-08-26 Synageva Biopharma Corp. Avian derived antibodies
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
TW201106972A (en) 2009-07-27 2011-03-01 Genentech Inc Combination treatments
MX2012001306A (es) 2009-07-31 2012-02-28 Genentech Inc Inhibicion de matastasis de tumor.
ES2793348T5 (en) 2009-08-11 2025-04-11 Hoffmann La Roche Production of proteins in glutamine-free cell culture media
SG194395A1 (en) 2009-08-15 2013-11-29 Genentech Inc Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer
TWI412375B (zh) 2009-08-28 2013-10-21 Roche Glycart Ag 人類化抗ｃｄｃｐ１抗體
JP5744872B2 (ja) 2009-08-31 2015-07-08 ロシュ グリクアート アーゲー 親和性成熟ヒト化抗ｃｅａモノクローナル抗体
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
DK2473522T3 (en) 2009-09-02 2016-11-28 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
EP2491059B1 (en) 2009-10-22 2015-02-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods using same
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056997A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Fabrus Llc Methods for affinity maturation-based antibody optimization
KR101968766B1 (ko) 2009-11-05 2019-04-12 제넨테크, 인크. 이종 폴리펩티드의 분비를 위한 방법 및 조성물
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
AU2010325969B2 (en) 2009-12-02 2016-10-20 Imaginab, Inc. J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen
US8486397B2 (en) 2009-12-11 2013-07-16 Genentech, Inc. Anti-VEGF-C antibodies and methods using same
SG181905A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Genentech Inc Anti-bv8 antibodies and uses thereof
US8362210B2 (en) 2010-01-19 2013-01-29 Xencor, Inc. Antibody variants with enhanced complement activity
AR080027A1 (es) 2010-01-28 2012-03-07 Glaxo Group Ltd Proteinas de union a cd127
WO2011098424A2 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Glaxo Group Limited Treatment of a metabolic disorder
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
WO2011101328A2 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Roche Glycart Ag Treatment with a humanized igg class anti egfr antibody and an antibody against insulin like growth factor 1 receptor
ES2519348T3 (es) 2010-02-18 2014-11-06 Genentech, Inc. Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer
SG183414A1 (en) 2010-02-23 2012-09-27 Genentech Inc Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer
UA108227C2 (xx) 2010-03-03 2015-04-10 Антигензв'язуючий білок
EP2550295A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-lrp6 antibodies
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
US9441032B2 (en) 2010-04-07 2016-09-13 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
EP2568976B1 (en) 2010-05-10 2015-09-30 Academia Sinica Zanamivir phosphonate congeners with anti-influenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011147834A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Roche Glycart Ag Antibodies against cd19 and uses thereof
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
UY33421A (es) 2010-06-03 2011-12-30 Glaxo Wellcome House Proteinas de union al antígeno humanizados
NZ602840A (en) 2010-06-03 2014-11-28 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
TW201204388A (en) 2010-06-18 2012-02-01 Genentech Inc Anti-Axl antibodies and methods of use
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
CN103097418A (zh) 2010-07-09 2013-05-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗神经毡蛋白抗体及使用方法
EP2409989A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Method to improve glycosylation profile for antibody
EP2409993A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile
EP2409712A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
ES2979168T3 (es) 2010-07-23 2024-09-24 Univ Boston Inhibidores anti-DEspR como productos terapéuticos para inhibición de angiogénesis patológica e invasividad de células tumorales y para imagenología molecular y administración dirigida
KR20130045914A (ko) 2010-08-03 2013-05-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 만성 림프구성 백혈병(cll) 생체지표
BR112013002532A2 (pt) 2010-08-05 2016-05-31 Hoffmann La Roche proteína de fusão de citocina anti-viral do anticorpo anti-mhc
RU2584597C2 (ru) 2010-08-13 2016-05-20 Рош Гликарт Аг Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения
HUE036077T2 (hu) 2010-08-13 2018-06-28 Roche Glycart Ag Anti-FAP ellenanyagok és alkalmazásukra szolgáló eljárások
WO2012025536A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against il-18r1 and uses thereof
BR112013004673A8 (pt) 2010-08-31 2018-01-02 Genentech Inc biomarcadores e métodos de tratamento.
JP5974012B2 (ja) 2010-10-05 2016-08-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
CN104998254A (zh) 2010-11-08 2015-10-28 基因技术公司 皮下施用的抗-il-6受体抗体
TW201300417A (zh) 2010-11-10 2013-01-01 Genentech Inc 用於神經疾病免疫療法之方法及組合物
LT2643352T (lt) 2010-11-23 2018-08-10 Glaxo Group Limited Antigeną onkostatiną m (osm) surišantys baltymai
AU2011333738A1 (en) 2010-11-24 2013-07-11 Glaxo Group Limited Multispecific antigen binding proteins targeting HGF
DK2646470T3 (en) 2010-11-30 2017-05-08 Hoffmann La Roche ANTI-TRANSFERRIN RECEPTOR ANTIBODIES WITH LOW AFFINITY AND ITS USE FOR TRANSPORTING THERAPEUTIC SCFV OVER THE BLOOD-BRAIN BARRIER
RU2737245C2 (ru) 2010-12-16 2020-11-26 Дженентек, Инк. Способы диагностики и лечения, связанные с ингибированием тн2
EP3296321B1 (en) 2010-12-20 2020-07-15 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates
EA201390929A1 (ru) 2010-12-22 2013-12-30 Дженентек, Инк. Антитела к pcsk9 и способы их применения
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
EP2482074A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-01 Medizinische Hochschule Hannover Methods and means for diagnosing vasculitis
MX2013009151A (es) 2011-02-10 2013-08-29 Roche Glycart Ag Inmunoterapia mejorada.
EP2673294B1 (en) 2011-02-10 2016-04-27 Roche Glycart AG Mutant interleukin-2 polypeptides
BR112013019975A2 (pt) 2011-02-28 2017-08-01 Hoffmann La Roche proteínas de ligação de antígeno, composição farmacêutica, uso de uma proteína de ligação de antígeno, método para o tratamento de um paciente e método para a preparação de uma proteína de ligação de antígeno, ácido nucleico, vetor e célula hospedeira"
CA2824824A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Monovalent antigen binding proteins
EP3333193A1 (en) 2011-03-02 2018-06-13 Roche Glycart AG Cea antibodies
WO2012138975A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
US9062106B2 (en) 2011-04-27 2015-06-23 Abbvie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
WO2012146630A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof
EP2707723B1 (en) 2011-05-12 2016-02-10 Genentech, Inc. Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature pepides
LT2710035T (lt) 2011-05-16 2017-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Fgfr1 agonistai ir jų naudojimo būdai
MX351069B (es) 2011-05-27 2017-09-29 Glaxo Group Ltd Proteinas de union abcma (cd269/tnfrsf17).
KR101629073B1 (ko) 2011-06-15 2016-06-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-인간 에리스로포이에틴 수용체 항체 및 이의 사용 방법
ES2667864T3 (es) 2011-06-22 2018-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Eliminación de células diana mediante linfocitos T citotóxicos específicos de virus en circulación usando complejos que comprenden MHC de clase I
RU2013155695A (ru) 2011-06-30 2015-08-10 Дженентек, Инк. Препараты антител против с-мет
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
MX2014001019A (es) 2011-07-27 2014-05-13 Glaxo Group Ltd Dominios variables singulares anti-vgf fusionados con dominios de fc.
RU2014109985A (ru) 2011-08-17 2015-09-27 Дженентек, Инк. Ингибирование ангиогенеза в рефрактерных опухолях
WO2013025853A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Genentech, Inc. Neuregulin antibodies and uses thereof
ES2686327T3 (es) 2011-08-23 2018-10-17 Roche Glycart Ag Moléculas de unión a antígeno biespecíficas
KR20140048292A (ko) 2011-08-23 2014-04-23 로슈 글리카트 아게 항-mcsp 항체
EP2756300A1 (en) 2011-09-15 2014-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods of promoting differentiation
RU2014114617A (ru) 2011-09-19 2015-10-27 Дженентек, Инк. Комбинированные виды лечения, содержащие антагонисты с-мет и антагонисты b-raf
US9663573B2 (en) 2011-10-05 2017-05-30 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists
KR102102862B1 (ko) 2011-10-14 2020-04-22 제넨테크, 인크. 항-HtrA1 항체 및 사용 방법
EP2768845B1 (en) 2011-10-19 2017-01-18 Roche Glycart AG Separation method for fucosylated antibodies
WO2013059531A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Genentech, Inc. Anti-gcgr antibodies and uses thereof
BR112014009953A2 (pt) 2011-10-28 2017-12-05 Genentech Inc método de inibição do crescimento de tumores, de tratamento de melanoma, artigo industrializado e uso
US20130129718A1 (en) 2011-11-21 2013-05-23 Genentech, Inc. Purification of anti-c-met antibodies
WO2013083497A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
KR20140100571A (ko) 2011-12-08 2014-08-14 바이오테스트 아게 Ｃｄ１３８을 타겟팅하는 면역접합체의 용도
KR102285184B1 (ko) 2011-12-22 2021-08-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 발현 벡터 구성원 조합, 신규한 제조 세포 생성 방법 및 폴리펩티드의 재조합적 제조를 위한 그의 용도
CA2854246A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Full length antibody display system for eukaryotic cells and its use
SG10201805622QA (en) 2011-12-22 2018-08-30 Hoffmann La Roche Expression Vector Organization, Novel Production Cell Generation Methods And Their Use For The Recombinant Production Of Polypeptides
AR089434A1 (es) 2011-12-23 2014-08-20 Genentech Inc Procedimiento para preparar formulaciones con alta concentracion de proteinas
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
JP2015509091A (ja) 2012-01-09 2015-03-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ヒト化抗体
WO2013106485A2 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
CA2862424A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Genentech, Inc. Methods of using fgf19 modulators
SG10201601747XA (en) 2012-01-18 2016-04-28 Genentech Inc Anti-LRP5 Antibodies And Methods Of Use
WO2013113641A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Roche Glycart Ag Use of nkp46 as a predictive biomarker for cancer treatment with adcc- enhanced antibodies
BR112014019741A2 (pt) 2012-02-11 2020-12-22 Genentech, Inc Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado
CN104125852B9 (zh) 2012-02-15 2017-05-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 基于Fc‑受体的亲和色谱
CA2860369A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Roche Glycart Ag Predicitive biomarker for cancer treatment with adcc enhanced antibodies
EP2831115A1 (en) 2012-03-27 2015-02-04 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
US9505833B2 (en) 2012-04-20 2016-11-29 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9150645B2 (en) 2012-04-20 2015-10-06 Abbvie, Inc. Cell culture methods to reduce acidic species
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
SG11201407106XA (en) 2012-05-01 2014-11-27 Genentech Inc Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
NZ701915A (en) 2012-05-18 2016-11-25 Genentech Inc High-concentration monoclonal antibody formulations
US20150353639A1 (en) 2012-05-21 2015-12-10 Genentech, Inc. Methods for improving safety of blood-brain barrier transport
EP2852610B1 (en) 2012-05-23 2018-07-11 Glykos Finland Oy Production of fucosylated glycoproteins
JP6294311B2 (ja) 2012-05-23 2018-03-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療薬の選択方法
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
CN103463633B (zh) * 2012-06-07 2016-03-30 复旦大学 一种靶向的嵌合乙肝核心抗原治疗性疫苗及其用途
CA2875096A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Genentech, Inc. Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
US20140004121A1 (en) 2012-06-27 2014-01-02 Amgen Inc. Anti-mesothelin binding proteins
MX353951B (es) 2012-07-04 2018-02-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos de anti-teofilina y metodos de uso.
CN107973856B (zh) 2012-07-04 2021-11-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 共价连接的抗原-抗体缀合物
MX354303B (es) 2012-07-04 2018-02-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos de anti-biotina y metodos de uso.
CN110042114B (zh) 2012-07-05 2024-09-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 表达和分泌系统
HK1207972A1 (en) 2012-07-09 2016-02-19 基因泰克公司 Immunoconjugates comprising anti - cd79b antibodies
JP2015523380A (ja) 2012-07-09 2015-08-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ７９ｂ抗体を含む免疫複合体
TW201408696A (zh) 2012-07-09 2014-03-01 Genentech Inc 抗ｃｄ２２抗體及免疫結合物
TW201406785A (zh) 2012-07-09 2014-02-16 Genentech Inc 抗ｃｄ２２抗體及免疫結合物
UA120029C2 (uk) 2012-07-13 2019-09-25 Рош Глікарт Аг Спосіб зниження в'язкості біспецифічного антитіла до vegf/ang-2 та застосування такого антитіла для лікування судинних очних захворювань
RU2681730C2 (ru) 2012-07-25 2019-03-12 Селлдекс Терапьютикс Инк. Антитела против kit и их применения
AR092044A1 (es) 2012-08-07 2015-03-18 Roche Glycart Ag Inmunoterapia mejorada
US9914956B2 (en) 2012-08-18 2018-03-13 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
WO2014031762A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Academia Sinica Benzocyclooctyne compounds and uses thereof
WO2014029752A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Glaxo Group Limited Anti lrp6 antibodies
PT2890712T (pt) 2012-08-29 2019-06-28 Hoffmann La Roche Transportador para a barreira hematoencefálica
KR20150043523A (ko) 2012-09-02 2015-04-22 애브비 인코포레이티드 단백질 불균일성의 제어 방법
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
CN111437386A (zh) 2012-09-07 2020-07-24 吉宁特有限公司 II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗
AU2013328580B2 (en) 2012-10-12 2016-01-21 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3666285A3 (en) 2012-10-29 2020-06-24 The University of North Carolina at Chapel Hill Compositions and methods for inhibiting pathogen infection
HK1214830A1 (zh) 2012-11-05 2016-08-05 Foundation Medicine, Inc. 新型ntrk1融合分子及其应用
US11230589B2 (en) 2012-11-05 2022-01-25 Foundation Medicine, Inc. Fusion molecules and uses thereof
KR20150064205A (ko) 2012-11-08 2015-06-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 Her3의 베타-헤어핀에 결합하는 her3 항원 결합 단백질
PH12019501031A1 (en) 2012-11-13 2022-11-14 Genentech Inc Anti-hemagglutinin antibodies and methods of use
SG11201504414UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Hoffmann La Roche Disulfide-linked multivalent mhc class i comprising multi-function proteins
AU2014207342C1 (en) 2013-01-18 2019-04-04 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
WO2014114595A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Roche Glycart Ag Predictive biomarker for cancer treatment with adcc-enhanced antibodies
EP3594230A1 (en) 2013-02-13 2020-01-15 Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies Highly galactosylated anti-tnf-alpha antibodies and uses thereof
WO2014140927A2 (en) 2013-02-13 2014-09-18 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Proteins with modified glycosylation and methods of production thereof
MX2015010791A (es) 2013-02-22 2015-11-26 Hoffmann La Roche Metodos para tratar el cancer y prevenir la resistencia a farmacos.
CA2896259A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
CN105246511A (zh) 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
MX362970B (es) 2013-03-13 2019-02-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas.
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
KR20150127199A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 항-b7-h4 항체 및 면역접합체
HK1220916A1 (zh) 2013-03-14 2017-05-19 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
US8921526B2 (en) 2013-03-14 2014-12-30 Abbvie, Inc. Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
SG11201507477XA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Genentech Inc Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
JP6568514B2 (ja) 2013-03-15 2019-08-28 エーシー イミューン エス．エー． 抗タウ抗体及び使用方法
CN105143265A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 豪夫迈·罗氏有限公司 抗CRTh2抗体及其用途
JP6527132B2 (ja) 2013-03-15 2019-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 肝臓がんの診断及び治療のための組成物及び方法
KR20150130451A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 제넨테크, 인크. 암 치료 방법 및 항암제 내성 예방을 위한 방법
HUE049957T2 (hu) 2013-03-15 2020-11-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Lag-3 elleni kötõfehérjék
US10160793B2 (en) 2013-03-15 2018-12-25 Genentech, Inc. Methods of treating inflammatory bowel disease using IL-22 Fc fusion proteins
SG10201701380TA (en) 2013-03-15 2017-04-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
UA118028C2 (uk) 2013-04-03 2018-11-12 Рош Глікарт Аг Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування
KR102266819B1 (ko) 2013-04-29 2021-06-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 Fc-수용체 결합 개질된 비대칭 항체 및 이의 사용 방법
SG11201508910WA (en) 2013-04-29 2015-11-27 Hoffmann La Roche Fcrn-binding abolished anti-igf-1r antibodies and their use in the treatment of vascular eye diseases
ES2746136T3 (es) 2013-04-29 2020-03-04 Hoffmann La Roche Anticuerpos modificados de unión a FcRn humano y procedimientos de uso
HRP20240107T1 (hr) 2013-05-20 2024-04-12 F. Hoffmann - La Roche Ag Protutijela na transferinski receptor i postupci uporabe
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
US10640574B2 (en) 2013-07-18 2020-05-05 Taurus Biosciences, Llc Humanized antibodies with ultralong complementary determining regions
US20160168231A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
PH12019501393B1 (en) 2013-08-01 2022-09-07 Five Prime Therapeutics Inc Afucosylated anti-fgfr2iiib antibodies
CN107318267B (zh) 2013-08-12 2021-08-17 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗补体相关的病症的组合物和方法
KR102298172B1 (ko) 2013-09-06 2021-09-06 아카데미아 시니카 변화된 글리코실 그룹을 갖는 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화
HK1218124A1 (zh) 2013-09-17 2017-02-03 豪夫迈．罗氏有限公司 使用抗lgr5抗体的方法
EP3052640A2 (en) 2013-10-04 2016-08-10 AbbVie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
KR20160068855A (ko) 2013-10-11 2016-06-15 제넨테크, 인크. Nsp4 억제제 및 사용 방법
ES2960807T3 (es) 2013-10-11 2024-03-06 Us Health Anticuerpos contra TEM8 y su uso
RU2016115866A (ru) 2013-10-11 2017-11-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Мультиспецифические антитела с обменянными доменами и одинаковыми вариабельными доменами легкой цепи
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
EP3057615B1 (en) 2013-10-18 2021-02-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-rspo antibodies and methods of use
WO2015061441A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Genentech, Inc. Methods of diagnosing and treating eosinophilic disorders
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
PL3071597T3 (pl) 2013-11-21 2020-11-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała przeciwko alfa-synukleinie i sposoby stosowania
KR20210125114A (ko) 2013-12-09 2021-10-15 알라코스 인크. 항-Siglec-8 항체 및 그의 사용 방법
TW201533060A (zh) 2013-12-13 2015-09-01 Genentech Inc 抗ｃｄ３３抗體及免疫結合物
JP2017505756A (ja) 2013-12-13 2017-02-23 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 可溶性高分子量（ｈｍｗ）タウ種およびその用途
JP2017501157A (ja) 2013-12-17 2017-01-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｃｄ２０抗体を使用してがんを治療する方法
BR112016013963A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1
JP6841656B2 (ja) 2013-12-17 2021-03-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及びタキサンを使用する癌の治療方法
EP3736292B1 (en) 2013-12-17 2024-05-08 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
PL3087095T3 (pl) 2013-12-24 2020-03-31 Argenx Bvba Antagoniści fcrn i sposoby stosowania
RU2694981C2 (ru) 2014-01-03 2019-07-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения
PL3089996T3 (pl) 2014-01-03 2021-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Dwuswoiste przeciwciała przeciw haptenowi/przeciw receptorowi występującemu w barierze krew-mózg, ich kompleksy i ich zastosowanie jako przenośniki wahadłowe występujące w barierze krew-mózg
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
MX373017B (es) 2014-01-03 2020-04-28 Hoffmann La Roche Conjugados de toxina polipeptidica-anticuerpo unidos covalentemente.
JP6557664B2 (ja) 2014-01-06 2019-08-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 一価の血液脳関門シャトルモジュール
CN105899534B (zh) 2014-01-15 2020-01-07 豪夫迈·罗氏有限公司 具有修饰的FCRN和保持的蛋白A结合性质的Fc区变体
KR20160104727A (ko) 2014-01-16 2016-09-05 아카데미아 시니카 암의 치료 및 검출을 위한 조성물 및 방법
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
SG11201605903SA (en) 2014-01-24 2016-08-30 Genentech Inc Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
CA2937539A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3102230B1 (en) 2014-02-08 2021-04-28 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating alzheimer's disease
TWI705824B (zh) 2014-02-08 2020-10-01 美商建南德克公司 治療阿茲海默症之方法
JP6571115B2 (ja) 2014-02-12 2019-09-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｊａｇｇｅｄ１抗体及び使用方法
WO2015127405A2 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Genentech, Inc. Anti-il-13/il-17 bispecific antibodies and uses thereof
CA2939931C (en) 2014-02-28 2025-04-22 Allakos Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH SIGLEC8
CN106103730B (zh) 2014-03-14 2021-06-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于分泌异源多肽的方法和组合物
KR20160134687A (ko) 2014-03-21 2016-11-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 항체의 생체내 반감기의 시험관내 예측방법
WO2015140591A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Nordlandssykehuset Hf Anti-cd14 antibodies and uses thereof
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
JP6562942B2 (ja) 2014-03-27 2019-08-28 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 反応性標識化合物およびその使用
HRP20192285T1 (hr) 2014-03-31 2020-03-06 F. Hoffmann - La Roche Ag Anti-ox40 protutijela i postupci uporabe
CA2943834A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
WO2015164615A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 University Of Oslo Anti-gluten antibodies and uses thereof
WO2015179658A2 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Genentech, Inc. Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates
EP3146071B1 (en) 2014-05-23 2020-09-02 F. Hoffmann-La Roche AG Mit biomarkers and methods using the same
CN107074945B (zh) 2014-05-27 2021-08-24 中央研究院 增进抗体功效的通用糖型的组合物及方法
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
CA2950440A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof
CA2950415A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
KR102494193B1 (ko) 2014-05-28 2023-01-31 아카데미아 시니카 항-ｔｎｆ-알파 글리코항체 및 이의 용도
MX2016016233A (es) 2014-06-11 2017-03-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 y sus usos.
WO2015191986A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
RU2705299C2 (ru) 2014-06-26 2019-11-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела против 5-бром-2'-дезоксиуридина и способы применения
KR102360693B1 (ko) 2014-07-11 2022-02-08 벤타나 메디컬 시스템즈, 인코포레이티드 항-pd-l1 항체 및 이의 진단 용도
MX2017000363A (es) 2014-07-11 2017-04-27 Genentech Inc Inhibicion de la via de notch.
CN108064266A (zh) 2014-07-21 2018-05-22 格利科斯芬兰公司 在丝状真菌中具有哺乳动物样n-聚糖的糖蛋白的制备
EP3183267A1 (en) 2014-08-19 2017-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-tigit antibodies
ES3034398T3 (en) 2014-08-28 2025-08-18 Bioatla Inc Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
KR102422375B1 (ko) 2014-09-08 2022-07-18 아카데미아 시니카 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화
CN106687141A (zh) 2014-09-10 2017-05-17 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物
JP6943760B2 (ja) 2014-09-12 2021-10-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ４抗体及び免疫複合体
EA201790569A1 (ru) 2014-09-12 2017-08-31 Дженентек, Инк. Антитела и иммуноконъюгаты против cll-1
SG11201701623UA (en) 2014-09-12 2017-03-30 Genentech Inc Anti-her2 antibodies and immunoconjugates
KR20170055521A (ko) 2014-09-17 2017-05-19 제넨테크, 인크. 항-her2 항체를 포함하는 면역콘주게이트
SI3262071T1 (sl) 2014-09-23 2020-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Način uporabe imunokonjugatov proti CD79b
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
JP2017536102A (ja) 2014-10-16 2017-12-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗アルファ−シヌクレイン抗体及び使用方法
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
EP3223865A4 (en) 2014-10-31 2018-10-03 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4
BR112017009151A2 (pt) 2014-11-03 2018-03-06 Genentech, Inc. ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
JP6877350B2 (ja) 2014-11-05 2021-05-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｇｆｒ２／３抗体及びその使用方法
CN107073126A (zh) 2014-11-06 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法
BR112017006591A2 (pt) 2014-11-06 2018-01-16 Hoffmann La Roche polipeptídeo heterodimérico, formulação farmacêutica e uso de um polipeptídeo heterodimérico
BR112017006178A2 (pt) 2014-11-06 2018-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag região fc, anticorpos, formulação farmacêutica e usos dos anticorpos
EA201791029A1 (ru) 2014-11-10 2017-12-29 Дженентек, Инк. Антитела против интерлейкина-33 и их применение
WO2016077369A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Animal model for nephropathy and agents for treating the same
EP3218397B8 (en) 2014-11-14 2021-04-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
CN114634570B (zh) 2014-11-14 2025-05-06 豪夫迈·罗氏有限公司 包含tnf家族配体三聚体的抗原结合分子
KR20170096112A (ko) 2014-11-17 2017-08-23 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 pd-1 축 결합 길항제를 포함하는 조합 요법
JP6779876B2 (ja) 2014-11-19 2020-11-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法
CN107428820B (zh) 2014-11-19 2022-03-22 阿克松神经系统科学公司 在阿尔茨海默氏病中的人源化tau抗体
JP6993228B2 (ja) 2014-11-19 2022-03-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体／抗ｂａｃｅ１多重特異性抗体および使用方法
WO2016081639A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
HRP20240959T1 (hr) 2014-11-20 2024-10-25 F. Hoffmann - La Roche Ag Kombinirana terapija bispecifičnom antigen vezujućom molekulom koja aktivira t stanice i antagonistom vezivanja osi pd-1
JP6721590B2 (ja) 2014-12-03 2020-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性抗体
JP6802158B2 (ja) 2014-12-05 2020-12-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＣＤ７９ｂ抗体及び使用方法
SG11201703750XA (en) 2014-12-10 2017-06-29 Genentech Inc Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
TWI617580B (zh) 2014-12-19 2018-03-11 中外製藥股份有限公司 抗ｃ５抗體及使用方法
KR102650420B1 (ko) 2014-12-19 2024-03-21 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법
WO2016111947A2 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
TWI718118B (zh) 2015-01-16 2021-02-11 美商奇諾治療有限公司 針對ｒｏｒ１之特異性抗體及嵌合抗原受體
WO2016117346A1 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use
EP3248005B1 (en) 2015-01-24 2020-12-09 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
CN107407677B (zh) 2015-01-28 2020-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 多发性硬化的基因表达标志和治疗
WO2016126972A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
KR102605798B1 (ko) 2015-02-05 2023-11-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 이온 농도 의존적 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, Fc 영역 개변체, IL-8에 결합하는 항체, 및 그들의 사용
WO2016138160A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Middle east respiratory syndrome coronavirus immunogens, antibodies, and their use
EP4006051A1 (en) 2015-03-09 2022-06-01 Argenx BVBA Methods of reducing serum levels of fc-containing agents using fcrn antagonists
AR103935A1 (es) 2015-03-16 2017-06-14 Genentech Inc Métodos de detección y cuantificación de il-13 y sus usos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades asociadas a th-2
WO2016146833A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
EP3271389B8 (en) 2015-03-20 2020-04-22 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to gp120 and their use
ES2811345T3 (es) 2015-03-23 2021-03-11 Jounce Therapeutics Inc Anticuerpos contra ICOS
US10584167B2 (en) 2015-03-23 2020-03-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Anti-CEACAM6 antibodies and uses thereof
CN114456272A (zh) 2015-04-03 2022-05-10 优瑞科生物技术公司 靶向afp肽/mhc复合体的构建体及其用途
CN107810197B (zh) 2015-04-24 2022-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 鉴定包含结合多肽的细菌的方法
EP3778640A1 (en) 2015-05-01 2021-02-17 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
WO2016179194A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Jounce Therapeutics, Inc. Lilra3 and method of using the same
PH12017502013B1 (en) 2015-05-07 2022-07-22 Agenus Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
CN107592812A (zh) 2015-05-11 2018-01-16 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
PT3294770T (pt) 2015-05-12 2020-12-04 Hoffmann La Roche Métodos terapêuticos e diagnósticos para o cancro
HK1250723A1 (zh) 2015-05-29 2019-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法
PL3303632T5 (pl) 2015-05-29 2023-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapeutyczne i diagnostyczne sposoby stosowane w nowotworze
EP3303619B1 (en) 2015-05-29 2020-06-10 H. Hoffnabb-La Roche Ag Pd-l1 promoter methylation in cancer
JP2018516933A (ja) 2015-06-02 2018-06-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−３４抗体を使用して神経学的疾患を治療するための組成物及び方法
WO2016196975A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
ES2834823T3 (es) 2015-06-04 2021-06-18 Ospedale San Raffaele Srl IGFBP3 y usos del mismo
CA2988011C (en) 2015-06-04 2021-03-23 Ospedale San Raffaele Srl Inhibitor of igfbp3/tmem219 axis and diabetes
JP6793134B2 (ja) 2015-06-05 2020-12-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔａｕ抗体及び使用方法
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
CN108064246A (zh) 2015-06-15 2018-05-22 基因泰克公司 抗体和免疫结合物
EP3310811B1 (en) 2015-06-16 2021-06-16 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
CN107847568B (zh) 2015-06-16 2022-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cll-1抗体和使用方法
US10323094B2 (en) 2015-06-16 2019-06-18 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
AU2016278239B9 (en) 2015-06-17 2022-08-11 Allakos Inc. Methods and compositions for treating fibrotic diseases
CA2986592A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-her2 antibodies and methods of use
WO2016205320A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
JP7021955B2 (ja) 2015-06-24 2022-03-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法
AU2016282334B2 (en) 2015-06-24 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
AU2016285596A1 (en) 2015-06-29 2018-01-18 Genentech, Inc. Type II anti-CD20 antibody for use in organ transplantation
CA2990214A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Spring Bioscience Corporation Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin
FR3038517B1 (fr) 2015-07-06 2020-02-28 Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Utilisation de fragments fc modifies en immunotherapie
RU2611685C2 (ru) * 2015-07-20 2017-02-28 Илья Владимирович Духовлинов Гуманизированное моноклональное антитело, специфичное к синдекану-1
CN115960230A (zh) 2015-08-07 2023-04-14 伊麦吉纳博公司 靶向分子的抗原结合构建体
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
JP6914919B2 (ja) 2015-08-28 2021-08-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ヒプシン抗体及びその使用
IL257798B2 (en) 2015-09-02 2024-10-01 Immutep Sas Antibodies against LAG-3
JP6904947B2 (ja) 2015-09-22 2021-07-21 スプリング バイオサイエンス コーポレーション 抗ｏｘ４０抗体及びその診断用途
SG10201911226QA (en) 2015-09-23 2020-01-30 Genentech Inc Optimized variants of anti-vegf antibodies
KR20180083313A (ko) 2015-09-24 2018-07-20 에이비비트로, 엘엘씨 Hiv 항체 조성물 및 사용 방법
SI3353210T1 (sl) 2015-09-25 2025-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti TIGIT in postopki uporabe
EP3356415B1 (en) 2015-09-29 2024-05-01 Amgen Inc. Asgr inhibitors for reduzing cholesterol levels
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
AU2016329120B2 (en) 2015-10-02 2023-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for a costimulatory TNF receptor
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
EP3150636A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Tetravalent multispecific antibodies
SI3356411T1 (sl) 2015-10-02 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecifična protitelesa, specifična za PD1 in TIM3
PE20231655A1 (es) 2015-10-02 2023-10-17 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
LT3359572T (lt) 2015-10-06 2025-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Išsėtinės sklerozės gydymo būdas
JP7074665B2 (ja) 2015-10-07 2022-05-24 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 共刺激ｔｎｆ受容体に対する四価の二重特異性抗体発明の分野
WO2017062748A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia
TW201723190A (zh) 2015-10-22 2017-07-01 永斯醫療股份有限公司 用於測定icos表現之基因印記
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
AU2016344665C1 (en) 2015-10-29 2023-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-variant Fc-region antibodies and methods of use
JO3555B1 (ar) 2015-10-29 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
TW201730211A (zh) 2015-10-30 2017-09-01 建南德克公司 抗因子d抗體及結合物
PL3368578T3 (pl) 2015-10-30 2021-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała anty-Htra1 i sposoby ich stosowania
AU2016349392B2 (en) 2015-11-03 2023-07-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neutralizing antibodies to HIV-1 gp41 and their use
EP4671281A2 (en) 2015-11-08 2025-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG MULTISPECIFIC ANTIBODY SCREENING METHODS
CN108368174B (zh) 2015-11-23 2023-04-14 戊瑞治疗有限公司 用于癌症治疗的单独fgfr2抑制剂或与免疫刺激剂的组合
EP4026848A1 (en) 2015-12-09 2022-07-13 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome
TWI747936B (zh) 2015-12-18 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 抗ｃ５抗體及使用方法
TWI605057B (zh) 2015-12-18 2017-11-11 中外製藥股份有限公司 抗肌抑素抗體、含變異ｆｃ區之多肽及使用方法
AU2016380988B2 (en) 2015-12-30 2022-07-21 Genentech, Inc. Formulations with reduced degradation of polysorbate
AU2017205089B2 (en) 2016-01-08 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies
EP3405489A1 (en) 2016-01-20 2018-11-28 Genentech, Inc. High dose treatments for alzheimer's disease
CN108495653A (zh) * 2016-01-27 2018-09-04 免疫医疗有限责任公司 用于制备具有定义的糖基化模式抗体的方法
WO2017136558A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US10654930B2 (en) 2016-02-25 2020-05-19 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Composition and method for treating amyotrophic lateral sclerosis
CN114395624A (zh) 2016-02-29 2022-04-26 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
WO2017156192A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Academia Sinica Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof
EP4112641A1 (en) 2016-03-15 2023-01-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-gpc3 antibodies
US20170315132A1 (en) 2016-03-25 2017-11-02 Genentech, Inc. Multiplexed total antibody and antibody-conjugated drug quantification assay
AU2017241776B2 (en) 2016-03-29 2024-06-20 Janssen Biotech, Inc. Treating psoriasis with increased interval dosing of anti-IL12 and/or -23 antibody
KR20180131557A (ko) 2016-04-05 2018-12-10 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 면역요법에서의 tgf베타의 억제
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
WO2017180842A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Bioatla, Llc Anti-axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
ES2850428T3 (es) 2016-04-15 2021-08-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer
WO2017192589A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to influenza ha and their use and identification
BR112018069890A2 (pt) 2016-05-02 2019-02-05 Hoffmann La Roche polipeptídio de fusão que se liga de forma específica a um alvo, polipeptídio de fusão dimérico, ácido nucleico isolado, par de ácidos nucleicos isolados, célula hospedeira, método para produzir um polipeptídio de fusão, imunoconjugado, formulação farmacêutica, polipeptídio de fusão e uso do polipeptídio de fusão
JP7285076B2 (ja) 2016-05-11 2023-06-01 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｎｆファミリーリガンドトリマーとテネイシン結合部分とを含む抗原結合分子
EP3243836A1 (en) 2016-05-11 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
CN109311987A (zh) 2016-05-13 2019-02-05 生物蛋白有限公司 抗ror2抗体、抗体片段和它们的免疫缀合物以及其用途
CN118436801A (zh) 2016-05-20 2024-08-06 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
EP3465221B1 (en) 2016-05-27 2020-07-22 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bioanalytical method for the characterization of site-specific antibody-drug conjugates
TW201902512A (zh) 2016-06-02 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療方法
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
TWI760396B (zh) 2016-06-17 2022-04-11 日商中外製藥股份有限公司 抗肌抑素抗體及使用方法
WO2017223405A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Genentech, Inc. Anti-polyubiquitin multispecific antibodies
WO2018007314A1 (en) 2016-07-04 2018-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel antibody format
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
US20190185578A1 (en) 2016-07-29 2019-06-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bispecific antibody exhibiting increased alternative fviii-cofactor-function activity
JP7062640B2 (ja) 2016-07-29 2022-05-06 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｃｄ１９抗体に対する抗イディオタイプ抗体
NL2017270B1 (en) 2016-08-02 2018-02-09 Aduro Biotech Holdings Europe B V New anti-hCTLA-4 antibodies
TW202300168A (zh) 2016-08-05 2023-01-01 日商中外製藥股份有限公司 Il-8相關疾病之治療用或預防用組成物
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
AU2017316663B2 (en) 2016-08-22 2024-02-22 CHO Pharma Inc. Antibodies, binding fragments, and methods of use
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US11168148B2 (en) 2016-09-07 2021-11-09 The Regents Of The University Of California Antibodies to oxidation-specific epitopes
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
JP6976315B2 (ja) 2016-09-19 2021-12-08 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー
AU2017330405B2 (en) 2016-09-23 2024-02-01 Genentech, Inc. Uses of IL-13 antagonists for treating atopic dermatitis
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
US20180094052A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Psoriasis with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2018067618A1 (en) 2016-10-03 2018-04-12 Juno Therapeutics, Inc. Hpv-specific binding molecules
JP7050770B2 (ja) 2016-10-05 2022-04-08 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗体薬物コンジュゲートの調製方法
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
WO2018069289A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Medimmune Limited Antibody-drug conjugates with immune-mediated therapy agents
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
MD3535298T2 (ro) 2016-11-02 2022-01-31 Jounce Therapeutics Inc Anticorpi ai PD-1 și utilizări ale acestora
WO2018093821A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
JP7645607B2 (ja) 2016-11-16 2025-03-14 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体で乾癬を治療する方法
JOP20190100A1 (ar) 2016-11-19 2019-05-01 Potenza Therapeutics Inc بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها
KR102532256B1 (ko) 2016-11-21 2023-05-12 쿠레아브 게엠베하 항-gp73　항체　및　면역접합체
WO2018102746A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Antigen binding molecules to tigit
KR102603681B1 (ko) 2016-12-07 2023-11-17 아게누스 인코포레이티드 항체 및 이의 사용방법
MY198942A (en) 2016-12-07 2023-10-03 Genentech Inc Anti-tau antibodies and methods of use
CN110248959B (zh) 2016-12-07 2023-06-30 基因泰克公司 抗tau抗体和使用方法
KR20190095921A (ko) 2016-12-12 2019-08-16 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체 및 안티안드로겐을 사용하여 암을 치료하는 방법
AU2017380981B2 (en) 2016-12-19 2025-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with targeted 4-1BB (CD137) agonists
IL267406B2 (en) 2016-12-20 2025-05-01 Hoffmann La Roche Combination therapy of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and 4-1bb (cd137) agonists
JOP20190134A1 (ar) 2016-12-23 2019-06-02 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها
BR112019013189A2 (pt) 2017-01-03 2019-12-10 Hoffmann La Roche moléculas de ligação ao antígeno biespecífica, polinucleotídeo, célula hospedeira, método de produção da molécula de ligação ao antígeno biespecífica, composição farmacêutica, uso, métodos para inibir o crescimento de células tumorais em um indivíduo e para tratar o câncer ou uma doença infecciosa
US20180230218A1 (en) 2017-01-04 2018-08-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
WO2018132597A1 (en) 2017-01-12 2018-07-19 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting histone h3 peptide/mhc complexes and uses thereof
WO2018147960A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Imaginab, Inc. Extension sequences for diabodies
AR110873A1 (es) 2017-02-10 2019-05-08 Genentech Inc Anticuerpos contra triptasa, composiciones de estos y usos de estos
WO2018148660A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP7227151B2 (ja) 2017-03-22 2023-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 眼障害の治療のために最適化された抗体組成物
EP3601337A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Genentech, Inc. Methods of treating neurodegenerative diseases
CN110382542B (zh) 2017-03-29 2023-06-09 豪夫迈·罗氏有限公司 针对共刺激性tnf受体的双特异性抗原结合分子
WO2018178055A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
EP3606963B1 (en) 2017-04-03 2023-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies binding to steap-1
KR102364599B1 (ko) 2017-04-04 2022-02-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 Cd40 및 fap에 특이적으로 결합할 수 있는 새로운 이중특이적 항원 결합 분자
DK3606955T3 (da) 2017-04-05 2025-01-13 Hoffmann La Roche Bispecifikke antistoffer, der specifikt binder sig til PD1 og LAG3
MX2019011916A (es) 2017-04-05 2020-01-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-lag3.
EP3610042A1 (en) 2017-04-14 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20190141686A (ko) 2017-04-21 2019-12-24 제넨테크, 인크. 질환 치료를 위한 klk5 길항제의 용도
MX420947B (es) 2017-04-26 2025-02-10 Eureka Therapeutics Inc Constructos que reconocen específicamente glipicano 3 y usos de estos.
MX2019012793A (es) 2017-04-27 2020-02-13 Tesaro Inc Agentes anticuerpos dirigidos contra el gen de activación de linfocitos-3 (lag-3) y usos de los mismos.
EA201992626A1 (ru) 2017-05-05 2020-04-24 Аллакос Инк. Способы и композиции для лечения аллергических заболеваний глаз
BR112019023898A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Five Prime Therapeutics Inc método para tratamento de câncer gástrico, uso de um anticorpo e composição
JP7279011B2 (ja) 2017-07-10 2023-05-22 インターナショナル－ドラッグ－ディベロップメント－バイオテック 抗ｃｄ２０抗体または化学療法薬と併用して非フコシル化アポトーシス促進性抗ｃｄ１９抗体を用いるｂ細胞悪性の治療
CN111492245A (zh) 2017-07-21 2020-08-04 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
MX2020000957A (es) 2017-07-26 2020-07-22 Forty Seven Inc Anticuerpos anti-sirp-alfa y metodos relacionados.
PE20200797A1 (es) 2017-08-25 2020-08-10 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos que se unen especificamente a b7-h4 humana
US20200216542A1 (en) 2017-09-20 2020-07-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
US11952408B2 (en) 2017-10-03 2024-04-09 Juno Therapeutics, Inc. HPV-specific binding molecules
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
AU2018347521A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Immunowake Inc. VEGFR-antibody light chain fusion protein
CA3076027A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific 2+1 contorsbodies
BR112020007630A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpo biespecífico ox40, produto farmacêutico, composição farmacêutica e anticorpos biespecíficos anti-fap/ anti-ox40
JP2021500902A (ja) 2017-11-01 2021-01-14 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規ｔｎｆファミリーリガンド三量体含有抗原結合分子
MA49911A (fr) 2017-11-01 2020-06-24 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b
MX2020004716A (es) 2017-11-06 2020-11-06 Janssen Biotech Inc Método seguro y eficaz para tratar la artritis psoriásica con el anticuerpo específico anti-il23.
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN111556895B (zh) 2017-11-14 2024-09-13 中外制药株式会社 抗-c1s抗体及使用方法
CN111615520A (zh) 2017-12-01 2020-09-01 辉瑞大药厂 抗cxcr5抗体及其组合物和用途
CA3081144A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Argenx Bvba Use of fcrn antagonists for treatment of generalized myasthenia gravis
KR20200110745A (ko) 2017-12-15 2020-09-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 항 - ｃｃｔ5 결합 분자 및 이의 사용 방법
EP3502140A1 (en) 2017-12-21 2019-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules
EP3728317A2 (en) 2017-12-21 2020-10-28 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies binding to hla-a2/wt1
US20190211098A1 (en) 2017-12-22 2019-07-11 Genentech, Inc. Use of pilra binding agents for treatment of a disease
CN111699196A (zh) 2017-12-22 2020-09-22 震动疗法公司 针对lilrb2的抗体
SG11202005273XA (en) 2017-12-28 2020-07-29 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Antibodies and variants thereof against pd-l1
KR20200104333A (ko) 2017-12-28 2020-09-03 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. Tigit에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 변이체
JP7436365B2 (ja) 2017-12-29 2024-02-21 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 抗ｖｅｇｆ抗体及び使用の方法
WO2019136029A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
WO2019136309A1 (en) 2018-01-04 2019-07-11 Iconic Therapeutics, Inc. Anti-tissue factor antibodies, antibody-drug conjugates, and related methods
CN111886247A (zh) 2018-01-05 2020-11-03 Ac免疫有限公司 错折叠tdp-43结合分子
EP3508499A1 (en) 2018-01-08 2019-07-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
TWI802633B (zh) 2018-01-15 2023-05-21 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對pd-1之單域抗體及其變異體
WO2019143636A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
HRP20221448T1 (hr) 2018-01-26 2023-01-20 F. Hoffmann - La Roche Ag Il-22 fc pripravci i postupci njihove primjene
MX2020007018A (es) 2018-01-26 2020-09-07 Genentech Inc Proteinas de fusion fc il-22 y metodos de uso.
US11807663B2 (en) 2018-02-01 2023-11-07 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Fully humanized anti-B cell maturation antigen (BCMA) single-chain antibody and use thereof
AR115360A1 (es) 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
CA3226165A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for mast cell-mediated inflammatory diseases
JP7350756B2 (ja) 2018-02-14 2023-09-26 アバ セラピューティクス アーゲー 抗ヒトｐｄ－ｌ２抗体
MX2020008502A (es) 2018-02-21 2020-09-25 Genentech Inc Dosis para el tratamiento con proteinas de fusion il-22 fc.
SG11202007820QA (en) 2018-02-21 2020-09-29 Five Prime Therapeutics Inc B7-h4 antibody dosing regimens
BR112020016986A2 (pt) 2018-02-21 2021-03-02 Five Prime Therapeutics, Inc. formulações de anticorpo contra b7-h4
CA3091437A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
CA3091801A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
US20190269757A1 (en) 2018-03-05 2019-09-05 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
TWI841551B (zh) 2018-03-13 2024-05-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 使用靶向4-1bb (cd137)之促效劑的組合療法
CN119074915A (zh) 2018-03-13 2024-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 4-1bb激动剂与抗cd20抗体的治疗剂组合
CN112166123B (zh) 2018-03-14 2022-09-30 北京轩义医药科技有限公司 抗紧密连接蛋白18.2抗体
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
US12152073B2 (en) 2018-03-14 2024-11-26 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
KR20200132938A (ko) 2018-03-15 2020-11-25 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 지카 바이러스에 대해 교차-반응성을 갖는 항-뎅기 바이러스 항체 및 사용 방법
PE20210290A1 (es) 2018-03-21 2021-02-11 Five Prime Therapeutics Inc ANTICUERPOS DE UNION A VISTA A pH ACIDO
BR112020019726A2 (pt) 2018-03-29 2021-01-26 Genentech, Inc. células de mamífero, composição, métodos para reduzir ou eliminar a atividade lactogênica em uma célula, para produzir um produto de interesse e para cultivar uma população
JP7346790B2 (ja) 2018-03-30 2023-09-20 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド Ｌａｇ‐３に対する単一ドメイン抗体およびその使用
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
BR112020019313A2 (pt) 2018-04-05 2021-01-05 Juno Therapeutics Inc Receptores de células t e células modificadas que expressam os mesmos
CN111741979B (zh) 2018-04-13 2024-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 包含4-1BBL的Her2靶向性抗原结合分子
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ−２３抗体を使用してうつを治療する方法
FI3794024T3 (fi) 2018-05-14 2023-08-10 Werewolf Therapeutics Inc Aktivoitavia interleukiini-2-polypeptidejä ja niiden käyttömenetelmiä
JP7497340B2 (ja) 2018-05-14 2024-06-10 ウェアウルフ セラピューティクス， インコーポレイテッド 活性化可能なインターロイキン１２ポリペプチド及びその使用方法
SG11202010469QA (en) 2018-05-23 2020-11-27 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
CN117442717A (zh) 2018-06-01 2024-01-26 大有华夏生物医药集团有限公司 治疗疾病或病况的组合物及其用途
WO2019227490A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
US11555071B2 (en) 2018-06-03 2023-01-17 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against CEACAM5 and CD47
WO2019235426A1 (ja) 2018-06-04 2019-12-12 中外製薬株式会社 細胞質内での半減期が変化した抗原結合分子
TW202519270A (zh) 2018-06-07 2025-05-16 美商思進公司 喜樹鹼結合物
MX2020013195A (es) 2018-06-08 2021-02-26 Argenx Bvba Composiciones y metodos para el tratamiento de la trombocitopenia inmunitaria.
US11993661B2 (en) 2018-06-18 2024-05-28 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA) and uses thereof
MA52968A (fr) 2018-06-23 2021-04-28 Hoffmann La Roche Méthodes de traitement du cancer du poumon à l'aide d'un antagoniste de liaison à l'axe pd-1, d'un agent de platine et d'un inhibiteur de la topoisomérase ii
CN112955465A (zh) 2018-07-03 2021-06-11 马伦戈治疗公司 抗tcr抗体分子及其用途
TW202035447A (zh) 2018-07-04 2020-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎雙特異性促效性4-1bb抗原結合分子
MX2021000009A (es) 2018-07-09 2021-03-09 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a transcripcion tipo inmunoglobulina 4 (ilt4).
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
BR112021000303A2 (pt) 2018-07-11 2021-04-13 Five Prime Therapeutics, Inc. Anticorpos que se ligam a vista em ph ácido
KR20210034622A (ko) 2018-07-18 2021-03-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법
WO2020016838A2 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained response predictors after treatment with anti-il23 specific antibody
EP3823673A4 (en) 2018-07-20 2022-05-11 Surface Oncology, Inc. Anti-cd112r compositions and methods
WO2020027330A1 (ja) 2018-08-03 2020-02-06 中外製薬株式会社 互いに連結された２つの抗原結合ドメインを含む抗原結合分子
US12172106B2 (en) 2018-08-09 2024-12-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal Fc receptor
SG10202106830VA (en) 2018-08-10 2021-08-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-cd137 antigen-binding molecule and utilization thereof
CN112584863B (zh) 2018-08-17 2025-10-28 Ab工作室有限公司 催化抗体和其使用方法
EP3841123A2 (en) 2018-08-23 2021-06-30 Seagen Inc. Anti-tigit antibodies
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
CN112789293B (zh) 2018-09-10 2024-05-10 南京传奇生物科技有限公司 针对cll1的单结构域抗体及其构建体
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
AU2019343952A1 (en) 2018-09-21 2021-04-22 Mucommune, Llc Synthetic binding agents for limiting permeation through mucus
PL3857230T3 (pl) 2018-09-21 2023-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne dla potrójnie ujemnego raka piersi
BR112021005467A2 (pt) 2018-09-24 2021-06-22 Janssen Biotech, Inc. método seguro e eficaz para tratar colite ulcerativa com anticorpo anti-il12/il23
MX2021003543A (es) 2018-09-27 2021-06-23 Xilio Dev Inc Polipeptidos de citocinas enmascaradas.
SG11202102477QA (en) 2018-10-01 2021-04-29 Hoffmann La Roche Bispecific antigen binding molecules comprising anti-fap clone 212
JP2022511396A (ja) 2018-10-01 2022-01-31 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｃｄ４０への三価結合を伴う二重特異性抗原結合分子
EP3632929A1 (en) 2018-10-02 2020-04-08 Ospedale San Raffaele S.r.l. Antibodies and uses thereof
WO2020072896A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-fgfr2 antibody formulations
TW202035445A (zh) 2018-10-10 2020-10-01 美商帝洛斯療法股份有限公司 抗lap抗體變異體及其用途
BR112021007134A2 (pt) 2018-10-15 2021-08-10 Five Prime Therapeutics, Inc. terapia combinada para câncer
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
WO2020089380A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Bayer Aktiengesellschaft REVERSAL AGENTS FOR NEUTRALIZING THE THERAPEUTIC ACTIVITY OF ANTI-FXIa ANTIBODIES
EP4640698A2 (en) 2018-11-16 2025-10-29 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies to mucin-16 and methods of use thereof
BR112021009287A2 (pt) 2018-11-20 2021-10-26 Janssen Biotech, Inc. Método seguro e eficaz para tratar psoríase com anticorpo específico anti-il-23
KR102655193B1 (ko) 2018-11-27 2024-04-04 스테이드슨 (베이징) 바이오팔마슈티칼스 캄퍼니 리미티드 과립구-마크로파지 콜로니 자극 인자 수용체 알파를 특이적으로 인식하는 항체 및 그 용도
AU2019394940A1 (en) 2018-12-05 2021-06-24 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy
EP3892299A4 (en) 2018-12-07 2022-11-30 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Immunosuppressant
CN113227119A (zh) 2018-12-10 2021-08-06 基因泰克公司 用于与含Fc的蛋白质进行位点特异性缀合的光交联肽
US20200197517A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Lupus with Anti-IL12/IL23 Antibody
CN113227131B (zh) 2018-12-20 2025-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰的抗体Fc及其使用方法
WO2020132214A2 (en) 2018-12-20 2020-06-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof
PE20211696A1 (es) 2018-12-21 2021-09-01 Hoffmann La Roche Moleculas agonistas de union al antigeno cd28 que actuan sobre el tumor
CN113195531B (zh) 2018-12-21 2025-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 与VEGF和IL-1β结合的抗体及其使用方法
WO2020127619A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3
WO2020127628A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor-targeted superagonistic cd28 antigen binding molecules
CN113490688B (zh) 2018-12-26 2025-07-29 希望之城公司 可活化的被掩蔽的抗ctla4结合蛋白质
WO2020141145A1 (en) 2018-12-30 2020-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-rabbit cd19 antibodies and methods of use
KR20210116525A (ko) 2019-01-14 2021-09-27 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 rna 백신으로 암을 치료하는 방법
US20220128561A1 (en) 2019-01-17 2022-04-28 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble gyanylyl cyclase (sgc)
JP7538130B2 (ja) 2019-01-23 2024-08-21 タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー， リミテッド 抗ｐｄ－ｌ１ダイアボディおよびその使用
WO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2020-07-30 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
SG11202107976SA (en) 2019-01-29 2021-08-30 Juno Therapeutics Inc Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
JP7710373B2 (ja) 2019-02-21 2025-07-18 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｔ細胞関連のがん細胞に結合する多機能性分子およびその使用
WO2020172605A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Elstar Therapeutics, Inc. Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof
AU2020228383A1 (en) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies
WO2020185535A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Genentech, Inc. Methods for detecting and quantifying membrane-associated proteins on extracellular vesicles
JP7730761B2 (ja) 2019-03-14 2025-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＨＥＲ２ ＭＡＢと組み合わせたＨＥＲ２ｘＣＤ３二重特異性抗体によるがんの処置
US20200291107A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing Methods for Producing Anti-IL12/IL23 Antibody Compositions
WO2020188466A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis in pediatric subjects with anti-il12/il23 antibody
GB2589049C (en) 2019-04-11 2024-02-21 argenx BV Anti-IgE antibodies
JP7301155B2 (ja) 2019-04-12 2023-06-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト リポカリンムテインを含む二重特異性抗原結合分子
CN114364703A (zh) 2019-04-19 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 抗mertk抗体及它们的使用方法
EP3957325A4 (en) 2019-04-19 2023-01-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha CHEMERA RECEPTOR RECOGNIZING AN ANTIBODY MODIFICATION SITE
US12269872B2 (en) 2019-05-03 2025-04-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to Plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
JP2022530674A (ja) 2019-05-03 2022-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体を用いたがんの処置方法
KR20220007136A (ko) 2019-05-14 2022-01-18 제넨테크, 인크. 소포 림프종을 치료하기 위한 항-CD79b 면역접합체의 사용 방법
EP3969035A4 (en) 2019-05-14 2023-06-21 Werewolf Therapeutics, Inc. SEPARATION UNITS AND METHODS AND THEIR USE
US20230085439A1 (en) 2019-05-21 2023-03-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use
JP2022533432A (ja) 2019-05-23 2022-07-22 エイシー イミューン ソシエテ アノニム 抗ｔｄｐ－４３結合分子およびその使用
CN113874073A (zh) 2019-05-23 2021-12-31 詹森生物科技公司 用针对IL-23和TNFα的抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法
CA3142667A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
MX2021014756A (es) 2019-06-07 2022-01-18 Argenx Bvba Formulaciones farmaceuticas de inhibidores de fcrn adecuadas para administracion subcutanea.
WO2020260329A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Fusion of an antibody binding cea and 4-1bbl
JP7354306B2 (ja) 2019-06-27 2023-10-02 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規ｉｃｏｓ抗体及びそれらを含む腫瘍標的化抗原結合分子
EP3994173A1 (en) 2019-07-02 2022-05-11 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
KR20220051164A (ko) 2019-07-05 2022-04-26 아이오엠엑스 테라퓨틱스 아게 Igsf11 (vsig3)의 항체 결합 igc2 및 이의 용도
WO2021004446A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing pseudomonas pcrv and uses thereof
JPWO2021010326A1 (pl) 2019-07-12 2021-01-21
AR119382A1 (es) 2019-07-12 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos de pre-direccionamiento y métodos de uso
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
EP4004037A1 (en) 2019-07-26 2022-06-01 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to enterovirus d68
PE20220394A1 (es) 2019-07-31 2022-03-18 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se fijan a gprc5d
CN114174338A (zh) 2019-07-31 2022-03-11 豪夫迈·罗氏有限公司 与gprc5d结合的抗体
WO2021024209A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Aprinoia Therapeutics Inc. Antibodies that bind to pathological tau species and uses thereof
JP2022547577A (ja) 2019-09-12 2022-11-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド ループス腎炎を治療する組成物及び方法
KR20220064980A (ko) 2019-09-18 2022-05-19 제넨테크, 인크. 항 klk7 항체, 항 klk5 항체, 다중특이적 항 klk5/klk7 항체, 및 사용 방법
AU2020350689A1 (en) 2019-09-19 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
CN114423454A (zh) 2019-09-20 2022-04-29 豪夫迈·罗氏有限公司 抗类胰蛋白酶抗体的给药
WO2021062085A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
KR20220086618A (ko) 2019-10-18 2022-06-23 제넨테크, 인크. 미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하기 위한 항-CD79b 면역접합체의 사용 방법
EP4055388A1 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
WO2021096888A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Foundation Medicine, Inc. Methods of detecting a fusion gene encoding a neoantigen
MX2022005666A (es) 2019-11-14 2022-10-07 Werewolf Therapeutics Inc Polipeptidos de citocina activables y metodos de uso de los mismos.
EP4058476A1 (en) 2019-11-15 2022-09-21 Enthera S.r.l. Tmem219 antibodies and therapeutic uses thereof
EP3822288A1 (en) 2019-11-18 2021-05-19 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof
EP4061839A1 (en) 2019-11-21 2022-09-28 Enthera S.R.L. Igfbp3 antibodies and therapeutic uses thereof
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
EP4069742A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to gprc5d-targeted binding domains and related compositions and methods
WO2021113776A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
US11845799B2 (en) 2019-12-13 2023-12-19 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
EP4076666A1 (en) 2019-12-18 2022-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies binding to hla-a2/mage-a4
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
CA3162444C (en) 2019-12-27 2024-04-30 Hitoshi KATADA Anti-ctla-4 antibody and use thereof
CA3166629A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
TW202140552A (zh) 2020-01-08 2021-11-01 比利時商阿根思公司 用於治療天皰瘡病症的方法
MX2022008214A (es) 2020-01-09 2022-08-08 Hoffmann La Roche Nuevas moleculas de union al antigeno que contienen el trimero de 4-1bbl.
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
JP2023512654A (ja) 2020-01-31 2023-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いてネオエピトープ特異的ｔ細胞を誘導する方法
EP4097143A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 The Cleveland Clinic Foundation Anti-müllerian hormone receptor 2 antibodies and methods of use
WO2021163265A1 (en) 2020-02-11 2021-08-19 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov- 2)
TWI895351B (zh) 2020-02-12 2025-09-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
TWI832035B (zh) 2020-02-14 2024-02-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
US20230348568A1 (en) 2020-02-20 2023-11-02 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Epstein-barr virus monoclonal antibodies and uses thereof
EP3868396A1 (en) 2020-02-20 2021-08-25 Enthera S.R.L. Inhibitors and uses thereof
EP4110826A4 (en) 2020-02-28 2024-08-14 Shanghai Henlius Biotech, Inc. ANTI-CD137 CONSTRUCTS, MULTI-SPECIFIC ANTIBODY AND ITS USES
CN115066440A (zh) 2020-02-28 2022-09-16 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗cd137构建体及其用途
JP2023516080A (ja) 2020-03-06 2023-04-17 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｃｄ４４抗体およびその使用
EP4118114A1 (en) 2020-03-13 2023-01-18 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
EP4121163A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Genentech, Inc. Isoform-selective anti-tgf-beta antibodies and methods of use
US20230125415A1 (en) 2020-03-23 2023-04-27 Genentech, Inc. Biomarkers for predicting response to il-6 antagonist in covid-19 pneumonia
EP4107184A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist
EP4107186A1 (en) 2020-03-23 2022-12-28 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
EP4126949A1 (en) 2020-03-24 2023-02-08 Genentech, Inc. Tie2-binding agents and methods of use
WO2021195385A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Vanderbilt University HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS 2 (SARS-GoV-2)
EP4127153A2 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Genentech, Inc. Modified mammalian cells having reduced host cell proteins
FI4045533T3 (fi) 2020-03-26 2024-02-02 Univ Vanderbilt Ihmisen monoklonaalisia vasta-aineita vakavalle akuutille koronavirus 2 -hengityselinoireyhtymälle (sars-cov-2)
AR121706A1 (es) 2020-04-01 2022-06-29 Hoffmann La Roche Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
WO2021207449A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021207662A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Genentech, Inc. Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome
CN115916822A (zh) 2020-04-24 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物的方法
JP2023523145A (ja) 2020-04-27 2023-06-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア リポ蛋白（ａ）に対するイソ型非依存性抗体
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
CN116963782A (zh) 2020-05-03 2023-10-27 联宁（苏州）生物制药有限公司 包含抗trop-2抗体的抗体药物偶联物
CN115515634A (zh) 2020-05-05 2022-12-23 詹森生物科技公司 用抗il23特异性抗体治疗克罗恩病的方法
CA3182150A1 (en) 2020-05-17 2021-11-25 Astrazeneca Uk Limited Sars-cov-2 antibodies and methods of selecting and using the same
CN115768466A (zh) 2020-05-21 2023-03-07 詹森生物科技公司 用抗IL-23和TNFα抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法
US20230220057A1 (en) 2020-05-27 2023-07-13 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
IL298735A (en) 2020-06-02 2023-02-01 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-cd93 constructs and uses thereof
CN115697489A (zh) 2020-06-08 2023-02-03 豪夫迈·罗氏有限公司 抗hbv抗体及其使用方法
EP4165415A1 (en) 2020-06-12 2023-04-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
EP4164627A1 (en) 2020-06-16 2023-04-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
US20210395366A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
PE20230616A1 (es) 2020-06-19 2023-04-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y folr1
IL296089A (en) 2020-06-19 2022-11-01 Hoffmann La Roche Antibodies binding to cd3
TW202519548A (zh) 2020-06-19 2025-05-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與 cd3 及 cd19 結合之抗體
CR20220627A (es) 2020-06-23 2023-02-17 Hoffmann La Roche Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que se derigen a her2
IL299161A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Genentech Inc Cell lines resistant to apoptosis
JP2023531067A (ja) 2020-06-25 2023-07-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃｄ３／抗ｃｄ２８二重特異性抗原結合分子
EP4175668A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof
PE20230434A1 (es) 2020-07-10 2023-03-08 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a celulas cancerosas y dirigen radionucleotidos a dichas celulas
WO2022013745A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriatic arthritis with anti-il23 specific antibody
CN116406377A (zh) 2020-07-17 2023-07-07 基因泰克公司 抗notch2抗体及其使用方法
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
CA3190328A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-cd93 constructs and uses thereof
EP4188443A4 (en) 2020-07-30 2024-09-18 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis in pediatric subjects with anti-il12/il23 antibody
CN116568824A (zh) 2020-08-03 2023-08-08 基因泰克公司 淋巴瘤的诊断和治疗方法
KR20230095918A (ko) 2020-08-05 2023-06-29 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ror1-표적 결합 도메인에 대한 항이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
CR20230119A (es) 2020-08-07 2023-05-16 Genentech Inc Proteínas de fusión del ligando para flt3 y métodos de uso
IL300257A (en) 2020-08-10 2023-03-01 Astrazeneca Uk Ltd SARS-COV-2 antibodies for the treatment and prevention of COVID-19
US20230322908A1 (en) 2020-08-14 2023-10-12 Ac Immune Sa Humanized Anti-TDP-43 Binding Molecules and Uses Thereof
WO2022043517A2 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Cureab Gmbh Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation
KR20230056766A (ko) 2020-08-28 2023-04-27 제넨테크, 인크. 숙주 세포 단백질의 CRISPR/Cas9 다중 녹아웃
KR20230061458A (ko) 2020-09-04 2023-05-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 Vegf-a 및 ang2에 결합하는 항체 및 사용 방법
WO2022058261A2 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Novel anti-a2ap antibodies and uses thereof
WO2022060412A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Genentech, Inc. Results of empacta: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in hospitalized patients with covid-19 pneumonia
CN115279787B (zh) 2020-09-28 2024-06-07 安济盛生物医药有限公司 抗硬骨抑素构建体及其用途
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022079211A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Adc Therapeutics Sa Glycoconjugates
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
EP4232475A1 (en) 2020-10-20 2023-08-30 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments specifically binding to gremlin-1 and uses thereof
KR20230091871A (ko) 2020-10-20 2023-06-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항제 및 lrrk2 억제제의 병용 요법
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
EP4240762A1 (en) 2020-11-03 2023-09-13 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Target-cell restricted, costimulatory, bispecific and bivalent anti-cd28 antibodies
EP4240766A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
CA3196191A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
JP7402381B2 (ja) 2020-11-04 2023-12-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
WO2022101458A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with fap-targeted cd40 agonists
JP2023553323A (ja) 2020-11-25 2023-12-21 エクシリオ デベロップメント， インコーポレイテッド 腫瘍特異的に切断可能なリンカー
JP2023551935A (ja) 2020-12-02 2023-12-13 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｉｌ－７結合タンパク質および医学的療法におけるそれらの使用
TW202237639A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022132904A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2
IL304067A (en) 2021-01-06 2023-08-01 Hoffmann La Roche Combined treatment using PD1-LAG3 bispecific antibody and CD20 T cell bispecific antibody
KR20230131204A (ko) 2021-01-12 2023-09-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 세포에 결합하여 방사성핵종을 상기 세포에 표적화하는분할 항체
WO2022152701A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy
WO2022162587A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
CN117120084A (zh) 2021-01-28 2023-11-24 维肯芬特有限责任公司 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段
WO2022162203A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Vaccinvent Gmbh Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
WO2022162201A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Vaccinvent Gmbh Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
JP2024509695A (ja) 2021-02-03 2024-03-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重特異性結合タンパク質分解プラットフォームおよび使用方法
WO2022173689A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens
US20240117011A1 (en) 2021-02-09 2024-04-11 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies targeting the spike protein of coronaviruses
AU2022219373A1 (en) 2021-02-15 2023-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cell therapy compositions and methods for modulating tgf-b signaling
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
EP4298123A2 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of il-11 or il-11ra for use in the treatment of abnormal uterine bleeding
EP4301467A1 (en) 2021-03-01 2024-01-10 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
US20220340662A1 (en) 2021-03-01 2022-10-27 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
US20240181073A1 (en) 2021-03-03 2024-06-06 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-Drug Conjugates Comprising an Anti-BCMA Antibody
EP4301472A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-vista constructs and uses thereof
US20250326855A1 (en) 2021-03-05 2025-10-23 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
CN117062839A (zh) 2021-03-12 2023-11-14 基因泰克公司 抗klk7抗体、抗klk5抗体、多特异性抗klk5/klk7抗体和使用方法
US20220289834A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Psoriatic Arthritis Patients with Inadequate Response to TNF Therapy with Anti-IL23 Specific Antibody
CN117751138A (zh) 2021-03-12 2024-03-22 詹森生物科技公司 用抗il23特异性抗体治疗银屑病关节炎的安全且有效的方法
BR112023018621A2 (pt) 2021-03-15 2023-10-24 Hoffmann La Roche Métodos para tratar nefrite lúpica, esgotar células b periféricas, kits para tratar nefrite lúpica e anticorpos anti-cd20 tipo ii
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
EP4314049A1 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
EP4314047A1 (en) 2021-03-30 2024-02-07 Bayer Aktiengesellschaft Anti-sema3a antibodies and uses thereof
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
IL307501A (en) 2021-04-19 2023-12-01 Hoffmann La Roche Modified mammalian cells
EP4326271A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Prevention or mitigation of nk cell engaging agent-related adverse effects
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
CN117396232A (zh) 2021-05-12 2024-01-12 基因泰克公司 使用抗cd79b免疫缀合物治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的方法
EP4337317A1 (en) 2021-05-14 2024-03-20 Genentech, Inc. Agonists of trem2
JP2023546368A (ja) 2021-05-14 2023-11-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド モスネツズマブおよびポラツズマブベドチンを用いたｃｄ２０陽性増殖性障害の処置のための方法
WO2022243261A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea
CN117396599A (zh) 2021-05-21 2024-01-12 基因泰克公司 用于生产目的重组产物的经修饰的细胞
WO2022248870A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapies for treating cancer
AR126009A1 (es) 2021-06-02 2023-08-30 Hoffmann La Roche Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que se dirigen a epcam
WO2022255440A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ddr2 antibodies and uses thereof
AU2022289684A1 (en) 2021-06-09 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of a particular braf inhibitor (paradox breaker) and a pd-1 axis binding antagonist for use in the treatment of cancer
TW202317622A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商建南德克公司 以ｓｔ２拮抗劑治療慢性阻塞性肺病的方法
US12227574B2 (en) 2021-06-17 2025-02-18 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-CD3 constructs and uses thereof
WO2022263638A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
WO2022270611A1 (ja) 2021-06-25 2022-12-29 中外製薬株式会社 抗ｃｔｌａ－４抗体
CN119838007A (zh) 2021-06-25 2025-04-18 中外制药株式会社 抗ctla-4抗体的用途
CN118103397A (zh) 2021-07-08 2024-05-28 舒泰神(加州)生物科技有限公司 特异性识别tnfr2的抗体及其用途
JP2024527581A (ja) 2021-07-09 2024-07-25 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体組成物を生産するための製造方法
JP2024530402A (ja) 2021-07-12 2024-08-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体－リパーゼ結合を減少させるための構造
PE20240638A1 (es) 2021-07-14 2024-03-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-receptor de quimiocinas de motivo c-c 8 (ccr8) y metodos de uso
JP2024525769A (ja) 2021-07-14 2024-07-12 舒泰神（北京）生物製薬股フン有限公司 Ｃｄ４０を特異的に認識する抗体およびその使用
WO2023004386A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Genentech, Inc. Brain targeting compositions and methods of use thereof
EP4373859A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Heterodimeric fc domain antibodies
WO2023012147A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies and methods of use
KR20240107093A (ko) 2021-08-05 2024-07-08 고 테라퓨틱스, 인크. 항-글리코-muc4 항체 및 그의 용도
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
AU2022327859A1 (en) 2021-08-13 2024-02-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras
CA3228243A1 (en) 2021-08-13 2023-02-16 Peiling CHEN Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
JP2024534004A (ja) 2021-08-13 2024-09-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トリプターゼ抗体のための投与量
CN117858905A (zh) 2021-08-19 2024-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 多价抗变体fc区抗体及使用方法
AU2022332285A1 (en) 2021-08-23 2024-02-15 Immunitas Therapeutics, Inc. Anti-cd161 antibodies and uses thereof
JP2024534151A (ja) 2021-08-27 2024-09-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド タウ病態の治療方法
EP4396223A1 (en) 2021-08-30 2024-07-10 Genentech, Inc. Anti-polyubiquitin multispecific antibodies
JP2024536722A (ja) 2021-09-03 2024-10-08 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｃｍｅｔ抗体およびその使用
US20250066498A1 (en) 2021-09-03 2025-02-27 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses
US20240401239A1 (en) 2021-09-17 2024-12-05 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Synthetic humanized llama nanobody library and use thereof to identify sars-cov-2 neutralizing antibodies
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
EP4412713A1 (en) 2021-10-05 2024-08-14 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Combination therapies for treating cancer
EP4413998A1 (en) 2021-10-08 2024-08-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing prefilled syringe formulation
WO2023073615A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
EP4426727A2 (en) 2021-11-03 2024-09-11 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Specific conjugation of an antibody
WO2023078279A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 澄交生物科技股份有限公司 免疫原性组合物及其用途
TW202342095A (zh) 2021-11-05 2023-11-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 用於治療和預防ｃｏｖｉｄ—１９之組成物
JP2024540374A (ja) 2021-11-05 2024-10-31 アメリカン ダイアグノスティックス アンド セラピー， エルエルシー （エーディーエックスアールエックス） がん胎児性抗原に対するモノクローナル抗体、及びそれらの使用
WO2023086807A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
AU2022388887A1 (en) 2021-11-15 2024-07-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
MX2024005876A (es) 2021-11-16 2024-05-29 Ac Immune Sa Moleculas novedosas para terapias y diagnostico.
CA3236006A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
KR20240103043A (ko) 2021-11-23 2024-07-03 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 궤양성 결장염을 치료하는 방법
JP2024543257A (ja) 2021-11-26 2024-11-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｔｙｒｐ１／抗ｃｄ３二重特異性抗体およびｔｙｒｐ１特異性抗体の併用療法
EP4445911A4 (en) 2021-12-06 2025-10-22 Beijing Solobio Genetechnology Co Ltd BISPECIFIC ANTIBODY THAT BINDS SPECIFICALLY TO KLEBSIELLA PNEUMONIAE O1 AND O2 ANTIGENS AND COMPOSITION
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
JP2025501522A (ja) 2021-12-17 2025-01-22 シャンハイ・ヘンリウス・バイオテック・インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体及び使用方法
WO2023109900A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
CR20240246A (es) 2021-12-20 2024-07-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos agonistas anti-ltbr y anticuerpos biespecificos que los comprenden
UY40097A (es) 2022-01-07 2023-07-14 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b
TW202340251A (zh) 2022-01-19 2023-10-16 美商建南德克公司 抗ｎｏｔｃｈ２抗體及結合物及其使用方法
KR20240142563A (ko) 2022-02-10 2024-09-30 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 코로나바이러스를 광범위하게 표적으로 하는 인간 모노클로날 항체
AU2023221539A1 (en) 2022-02-16 2024-08-22 Ac Immune Sa Humanized anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
EP4479431A1 (en) 2022-02-18 2024-12-25 Rakuten Medical, Inc. Anti-programmed death-ligand 1 (pd-l1) antibody molecules, encoding polynucleotides, and methods of use
TW202342510A (zh) 2022-02-18 2023-11-01 英商Ｒｑ生物科技有限公司 抗體
KR20240149439A (ko) 2022-02-25 2024-10-14 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 C-c 케모카인 수용체 2-발현 세포에 대한 세포독성 표적화 키메라
WO2023161878A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for folate receptor-expressing cells
WO2023161879A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for fibroblast activation protein-expressing cells
WO2023161877A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for integrin avb6-expressing cells
WO2023161875A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for prostate specific membrane antigen-expressing cells
WO2023161881A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023161876A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for cxcr3-expressing cells
JP2025509286A (ja) 2022-03-10 2025-04-11 ビバソル， インコーポレイテッド 抗体－薬物コンジュゲートおよびその使用
IL314211A (en) 2022-03-23 2024-09-01 Genentech Inc Combined treatment of bispecific antibody and chemotherapy against CD20/ANTI-CD3
AU2023240941A1 (en) 2022-03-25 2024-09-19 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-msln antibodies and methods of use
CA3246703A1 (en) 2022-03-26 2023-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HIV-1 BISPECIFIC ENVELOPE ANTIBODIES AND THEIR USE
US20250197483A1 (en) 2022-03-28 2025-06-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
JP2025511000A (ja) 2022-03-28 2025-04-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト インターフェロンガンマバリアントおよびこれを含む抗原結合分子
WO2023187707A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating mild to moderate psoriasis with il-23 specific antibody
EP4504780A1 (en) 2022-04-01 2025-02-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
GB202204813D0 (en) 2022-04-01 2022-05-18 Bradcode Ltd Human monoclonal antibodies and methods of use thereof
KR20250004705A (ko) 2022-04-08 2025-01-08 에이씨 이뮨 에스에이 항-tdp-43 결합 분자
CA3255366A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions based on bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and methods of use
JP2025512342A (ja) 2022-04-13 2025-04-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用タンパク質の医薬組成物および使用方法
EP4511395A1 (en) 2022-04-20 2025-02-26 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments pan-specifically binding to gremlin-1 and gremlin-2 and uses thereof
US12060426B2 (en) 2022-04-29 2024-08-13 23Andme, Inc. Anti-ULBP6 antibodies
AU2023262192A1 (en) 2022-04-29 2024-12-05 Astrazeneca Uk Limited Sars-cov-2 antibodies and methods of using the same
KR20250006932A (ko) 2022-05-03 2025-01-13 제넨테크, 인크. 항-Ly6E 항체, 면역접합체 및 이들의 용도
WO2023217068A1 (zh) 2022-05-09 2023-11-16 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 特异性识别gdf15的抗体及其应用
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AR129268A1 (es) 2022-05-11 2024-08-07 Hoffmann La Roche Anticuerpo que se une a vegf-a e il6 y métodos de uso
WO2023223265A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody
AR129445A1 (es) 2022-05-27 2024-08-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd USO DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A TNF-a Y PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-7 EN EL TRATAMIENTO MÉDICO
WO2023235699A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to lilrb4 and uses thereof
KR20250022049A (ko) 2022-06-07 2025-02-14 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 길항제 및 항-tigit 길항제 항체를 포함하는, 폐암 치료의 효율을 결정하는 방법
WO2023237706A2 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Institute For Research In Biomedicine (Irb) Cross-specific antibodies, uses and methods for discovery thereof
CA3258002A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 argenx BV FCRN BINDING MOLECULES AND METHODS OF USE
EP4554978A1 (en) 2022-07-13 2025-05-21 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020407A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Staidson Biopharma Inc. Antibodies specifically recognizing b- and t-lymphocyte attenuator (btla) and uses thereof
JP2025523845A (ja) 2022-07-19 2025-07-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投薬
CN119654349A (zh) 2022-07-22 2025-03-18 基因泰克公司 抗steap1抗原结合分子及其用途
CA3261121A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Bristol-Myers Squibb Company ANTIBODIES THAT BIND TO HUMAN PAD4 AND THEIR USES
EP4565329A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase
WO2024028732A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Cd98 binding constructs for treating brain tumors
JP2025525959A (ja) 2022-08-05 2025-08-07 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 脳腫瘍を治療するためのトランスフェリン受容体結合タンパク質
CA3265385A1 (en) 2022-08-22 2024-02-29 Abdera Therapeutics Inc. DLL3 BINDING MOLECULES AND THEIR USES
AU2023329062A1 (en) 2022-08-25 2025-03-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and uses thereof
JP2025529903A (ja) 2022-08-26 2025-09-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド デルタ様リガンド３（ｄｌｌ３）に特異的な抗体およびキメラ抗原受容体
CN120153254A (zh) 2022-09-01 2025-06-13 基因泰克公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
JP2025531788A (ja) 2022-09-07 2025-09-25 ダイナミキュア バイオテクノロジー エルエルシー 抗ｖｉｓｔａコンストラクト及びその使用
WO2024054822A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth
WO2024064826A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
CN119998321A (zh) 2022-09-27 2025-05-13 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 特异性识别light的抗体及其应用
WO2024068996A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
KR20250084938A (ko) 2022-10-07 2025-06-11 제넨테크, 인크. 항-c-c 모티프 케모킨 수용체 8(ccr8) 항체를 이용한 암 치료 방법
CN120693395A (zh) 2022-10-20 2025-09-23 北京三诺佳邑生物技术有限责任公司 特异性结合TRAIL或FasL的抗体组合以及双特异性抗体
AU2023367741A1 (en) 2022-10-25 2025-05-01 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
KR20250099702A (ko) 2022-11-04 2025-07-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항-ccr8 항체, 화학요법 및 면역요법 조합을 사용하는 항암 요법
TW202434286A (zh) 2022-11-08 2024-09-01 美商建南德克公司 治療兒童期發病的特發性腎病症候群之組成物及方法
IL320220A (en) 2022-11-09 2025-06-01 Cis Biopharma Ag Antibodies against L1-CAM and their uses for diagnostic and therapeutic applications
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
AU2023379743A1 (en) 2022-11-17 2025-07-03 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
EP4623001A1 (en) 2022-11-22 2025-10-01 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
TW202436348A (zh) 2022-11-25 2024-09-16 日商中外製藥股份有限公司 蛋白質的製造方法
CN119546630A (zh) 2022-12-08 2025-02-28 南京诺唯赞生物科技股份有限公司 特异性结合rsv的抗体
WO2024137381A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies for treating sars-cov-2 infection
EP4491230A1 (en) 2023-07-14 2025-01-15 iOmx Therapeutics AG Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
WO2024133940A2 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Iomx Therapeutics Ag Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
CR20250338A (es) 2023-01-18 2025-09-02 Genentech Inc Anticuerpos multiespecíficos y usos de estos
EP4655322A1 (en) 2023-01-25 2025-12-03 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies binding to csf1r and cd3
WO2024167898A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Go Therapeutics, Inc. ANTIBODY FUSION PROTEINS COMPRISING ANTI-GLYCO-MUC4 ANTIBODIES AND MIC PROTEIN α1-α2 DOMAINS, AND THEIR USES
WO2024184494A1 (en) 2023-03-08 2024-09-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
EP4428158A1 (en) 2023-03-10 2024-09-11 Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST S.r.l. Lung cancer targeting human antibodies and therapeutic uses thereof
WO2024191785A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Genentech, Inc. Fusions with proteases and uses thereof
EP4428159A1 (en) 2023-03-10 2024-09-11 Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST S.r.l. Melanoma targeting human antibodies and therapeutic uses thereof
WO2024188965A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and an hla-g t cell bispecific antibody
US20240327522A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Genentech, Inc. Anti-alpha v beta 8 integrin antibodies and methods of use
WO2024211234A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211236A2 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211235A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024212827A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Shanghai Kangabio Co., Limited Multifunctional molecules comprising masked interleukin 12 and methods of use
AU2024257248A1 (en) 2023-04-17 2025-11-06 Peak Bio, Inc. Antibodies and antibody-drug conjugates and methods of use and synthetic processes and intermediates
WO2024218361A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bispecific cytotoxicity targeting chimeras
WO2024218345A1 (en) 2023-04-21 2024-10-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for antibody-drug conjugates and bispecific antibodies
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024231320A1 (en) 2023-05-08 2024-11-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Targeted interferon alpha fusion proteins and methods of use
WO2024233646A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
AR132687A1 (es) 2023-05-16 2025-07-23 Hoffmann La Roche Inmunoconjugados de il-2 regulados por pd-1 y sus usos
WO2024243355A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that target the rh5 complex of blood-stage plasmodium falciparum
WO2024246083A1 (en) 2023-06-01 2024-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies targeting bcma and cd28
CN121219321A (zh) 2023-06-01 2025-12-26 豪夫迈·罗氏有限公司 与bcma特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子
TW202504641A (zh) 2023-06-08 2025-02-01 美商建南德克公司 用於淋巴瘤之診斷及治療方法的巨噬細胞特徵
WO2024261013A1 (en) 2023-06-21 2024-12-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with fap-targeted lymphotoxin beta receptor agonists
US20250011450A1 (en) 2023-06-22 2025-01-09 Genentech, Inc. Antibodies and uses thereof
TW202504929A (zh) 2023-06-22 2025-02-01 美商建南德克公司 用於癌症治療之方法及組成物
WO2025014896A1 (en) 2023-07-07 2025-01-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Humanized 40h3 antibody
WO2025024233A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bispecific antibodies that broadly target coronaviruses
WO2025024265A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of assessing citrullination and activity of pad4 modulators
WO2025021790A2 (en) 2023-07-24 2025-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
WO2025021838A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3
WO2025034806A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Single-domain antibodies and variants thereof against fibroblast activation protein
WO2025032071A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Mono and multispecific anti-trem2 antibodies, methods and uses thereof
WO2025032070A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-a-beta protein antibodies, methods and uses thereof
WO2025032069A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Mono and multispecific anti-trem2 antibodies, methods and uses thereof
WO2025038492A1 (en) 2023-08-11 2025-02-20 Abalytics Oncology, Inc. Anti-ctla-4 antibodies and related binding molecules and methods and uses thereof
WO2025045250A1 (en) 2023-09-03 2025-03-06 Kira Pharmaceuticals (Us) Llc Anti-human factor d antibody constructs and uses thereof
WO2025064539A1 (en) 2023-09-19 2025-03-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Herv-e antibodies and methods of their use
AR133909A1 (es) 2023-09-25 2025-11-12 Hoffmann La Roche ANTICUERPO QUE SE UNE A C3bBb
EP4537907A1 (en) 2023-10-10 2025-04-16 Enthera S.r.l. Cd248 inhibitors and uses thereof
WO2025085489A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Gspt1-degrading compounds, anti-cd33 antibodies and antibody-drug conjugates and uses thereof
TW202517674A (zh) 2023-10-19 2025-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 抗gpc3抗體及其放射性結合物
WO2025099120A1 (en) 2023-11-09 2025-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies with conditional activity
WO2025106427A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing and protective monoclonal antibodies against respiratory syncytial virus (rsv)
WO2025106474A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for treating cancer with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2025111402A1 (en) 2023-11-21 2025-05-30 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Anti-amyloid beta antibodies and related compositions and methods thereof
WO2025117384A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Broadly neutralizing influenza hemagglutinin stem-directed antibodies
WO2025125118A1 (en) 2023-12-11 2025-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Protease activatable fc domain binding molecules
WO2025125386A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that bind to folr1 and methods of use
GB202319605D0 (en) 2023-12-20 2024-01-31 argenx BV Monovalent binding molecules and methods of use
WO2025137344A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies targeting il-18 receptor beta (il-18rβ) and related methods
WO2025132503A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to ceacam5
WO2025137284A2 (en) 2023-12-21 2025-06-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Broadly neutralizing antibodies against sars-cov-2 and sars-cov variants
WO2025133290A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Temper Bio Protein for immune regulation
WO2025133042A2 (en) 2023-12-22 2025-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Activatable fusion proteins and methods of use
WO2025149633A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Laigo Bio B.V. Bispecific antigen binding proteins
WO2025174974A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd33 antibodies and uses thereof
WO2025179281A1 (en) 2024-02-23 2025-08-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of cardiovascular disease with antxr1 antibodies
WO2025184416A1 (en) 2024-02-27 2025-09-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Single-domain antibodies and bispecific antibodies against hiv-1 and their use
WO2025184421A1 (en) 2024-02-28 2025-09-04 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors and antibodies specific for delta-like ligand 3 (dll3) and related methods
WO2025181189A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3
WO2025199352A2 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies specific for solute carrier family 34 member 2 (slc34a2)
US20250296998A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
US20250295801A1 (en) 2024-03-21 2025-09-25 Seagen Inc. Cd25 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2025215060A1 (en) 2024-04-11 2025-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies that specifically bind modified oligonucleotides
WO2025226808A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
WO2025229224A1 (en) 2024-05-03 2025-11-06 argenx BV Monovalent anti-iga binding molecules and methods of use
WO2025240670A2 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Abalytics Oncology, Inc. Anti-pd-1 antibodies and related binding molecules and methods and uses thereof
WO2025238187A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Cis Biopharma Ag Immunoconjugates targeting l1-cam
WO2025242909A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Paul Scherrer Institut CD30-targeting antibody-radioligand conjugates and their therapeutic use
WO2025250969A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Anti-cd74 antibodies, conjugates and uses thereof

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4215051A (en) 1979-08-29 1980-07-29 Standard Oil Company (Indiana) Formation, purification and recovery of phthalic anhydride
KR850004274A (ko) 1983-12-13 1985-07-11 원본미기재 에리트로포이에틴의 제조방법
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4978745A (en) 1987-11-23 1990-12-18 Centocor, Inc. Immunoreactive heterochain antibodies
US5047335A (en) 1988-12-21 1991-09-10 The Regents Of The University Of Calif. Process for controlling intracellular glycosylation of proteins
ZA901852B (en) * 1989-03-10 1990-12-28 Snow Brand Milk Products Co Ltd A human-derived glycoprotein and physiologically active factor
DE69034087T2 (de) 1989-05-25 2004-05-06 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Antiidiotypischer Antikörper, der ein Immunantwort gegen ein Glykosphingolipid induziert und seine Verwendung
DE4028800A1 (de) 1990-09-11 1992-03-12 Behringwerke Ag Gentechnische sialylierung von glykoproteinen
WO1994004574A1 (en) 1991-08-22 1994-03-03 Nissin Shokuhin Kabushiki Kaisha Hiv immunotherapeutics
US5753229A (en) 1991-09-25 1998-05-19 Mordoh; Jose Monoclonal antibodies reactive with tumor proliferating cells
US5958403A (en) 1992-02-28 1999-09-28 Beth Israel Hospital Association Methods and compounds for prevention of graft rejection
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
EP1005870B1 (en) 1992-11-13 2009-01-21 Biogen Idec Inc. Therapeutic application of chimeric antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
CA2153692C (en) 1993-01-12 2011-11-08 Roy R. Lobb Recombinant anti-vla4 antibody molecules
NZ279676A (en) 1994-03-09 1998-04-27 Abbott Lab Humanized milk produced by non-human transgenic mammal transformed with a heterologous gene coding for human enzyme producing human oligosaccharides and glycoconjugates
US5811524A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
JP3606536B2 (ja) * 1995-11-17 2005-01-05 タカラバイオ株式会社 ウイルス複製抑制剤
GB9603256D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
WO1998006855A1 (en) 1996-08-16 1998-02-19 The Texas A & M University System Compositions and methods for delivery of nucleic acids to hepatocytes
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US5952203A (en) 1997-04-11 1999-09-14 The University Of British Columbia Oligosaccharide synthesis using activated glycoside derivative, glycosyl transferase and catalytic amount of nucleotide phosphate
RU2136695C1 (ru) * 1998-03-18 1999-09-10 ЗАОПП "Эндо-Фарм-А" Сывороточный гликопротеин, обладающий биологической активностью в сверхмалых дозах
PT2180007E (pt) 1998-04-20 2013-11-25 Roche Glycart Ag Engenharia de glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
CA2442801A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Idec Pharmaceutical Corporation Recombinant antibodies coexpressed with gntiii
NZ603111A (en) 2001-08-03 2014-05-30 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
JP5425365B2 (ja) 2003-01-22 2014-02-26 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 増加したＦｃレセプター結合親和性およびエフェクター機能を有する抗体を作製するための融合構築物およびその使用
JP4653109B2 (ja) 2003-11-05 2011-03-16 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 高められたＦｃレセプター結合親和性及びエフェクター機能をもつＣＤ２０抗体
NZ556286A (en) 2005-02-07 2010-11-26 Glycart Biotechnology Ag Antigen binding molecules that bind EGFR, vectors encoding same, and uses thereof
JP5373396B2 (ja) 2005-08-26 2013-12-18 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 改変された細胞シグナル活性有する改変抗原結合分子
AR062223A1 (es) 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas
JP5744872B2 (ja) 2009-08-31 2015-07-08 ロシュ グリクアート アーゲー 親和性成熟ヒト化抗ｃｅａモノクローナル抗体

Also Published As

Publication number Publication date
NO20040453L (no) 2004-03-30
NZ592087A (en) 2012-11-30
MXPA04001072A (es) 2005-02-17
NZ581474A (en) 2011-04-29
CA2455365A1 (en) 2003-02-13
EP2180044A1 (en) 2010-04-28
IL160170A0 (en) 2004-07-25
IL160170A (en) 2009-05-04
WO2003011878A2 (en) 2003-02-13
EP1423510A2 (en) 2004-06-02
US8999324B2 (en) 2015-04-07
RU2321630C2 (ru) 2008-04-10
EP1423510A4 (en) 2005-06-01
NZ603111A (en) 2014-05-30
US9631023B2 (en) 2017-04-25
CA2838062C (en) 2015-12-22
NZ571596A (en) 2010-11-26
KR20100018071A (ko) 2010-02-16
KR20040054669A (ko) 2004-06-25
JP2009114201A (ja) 2009-05-28
US20080280322A9 (en) 2008-11-13
HUP0700103A3 (en) 2012-09-28
CA2838062A1 (en) 2003-02-13
US8021856B2 (en) 2011-09-20
US20160272719A1 (en) 2016-09-22
PL374178A1 (pl) 2005-10-03
NZ531219A (en) 2007-07-27
US20110293609A1 (en) 2011-12-01
CA2455365C (en) 2014-07-29
RU2004106559A (ru) 2005-05-10
US20150274837A1 (en) 2015-10-01
US20030175884A1 (en) 2003-09-18
AU2002339845B2 (en) 2009-03-26
JP2005524379A (ja) 2005-08-18
US20050272128A1 (en) 2005-12-08
HUP0700103A2 (en) 2007-05-02
CN1555411A (zh) 2004-12-15
WO2003011878A3 (en) 2003-11-06
NO332457B1 (no) 2012-09-24
US9321843B2 (en) 2016-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9631023B2 (en) Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
AU2002339845A1 (en) Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
EP2264151B1 (en) Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased FC receptor binding affinity and effector function
JP2002512014A (ja) 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
CN1761746B (zh) 融合构建体及其用来生产Fc受体结合亲和性和效应子功能提高的抗体的用途
TWI748124B (zh) 去岩藻醣基化抗體的製造方法