PL217751B1 - Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej - Google Patents

Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej

Info

Publication number
PL217751B1
PL217751B1 PL374178A PL37417802A PL217751B1 PL 217751 B1 PL217751 B1 PL 217751B1 PL 374178 A PL374178 A PL 374178A PL 37417802 A PL37417802 A PL 37417802A PL 217751 B1 PL217751 B1 PL 217751B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
cells
gntiii
oligosaccharides
use according
Prior art date
Application number
PL374178A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374178A1 (pl
Inventor
Joel Jean-Mairet
Pablo Umana
James E. Bailey
Original Assignee
Glycart Biotechnology Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glycart Biotechnology Ag filed Critical Glycart Biotechnology Ag
Publication of PL374178A1 publication Critical patent/PL374178A1/pl
Publication of PL217751B1 publication Critical patent/PL217751B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3038—Kidney, bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
    • C12N9/1051—Hexosyltransferases (2.4.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, przy czym wspomniane przeciwciało specyficznie wiąże się z ludzkim antygenem CD20, i przy czym wspomniane przeciwciało wykazuje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał w wyniku wspomnianej glikomodyfikacji.
Tło wynalazku
Dziedzina wynalazku
Niniejszy wynalazek należy do dziedziny inżynierii glikozylacji białek. Dokładniej, niniejszy wynalazek dotyczy inżynierii glikozylacji służącej wytwarzaniu białek o ulepszonych właściwościach terapeutycznych, w tym białek o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.
Stan techniki
Glikoproteiny są mediatorami wielu istotnych czynności organizmu ludzkiego, innych organizmów eukariotycznych i niektórych organizmów prokariotycznych, w tym katalizy, przekazywania sygnałów, łączności międzykomórkowej oraz rozpoznawania i wiązania cząsteczek. Stanowią one większą część niecytozolowych białek w organizmach eukariotycznych (Lis i wsp., Eur. J. Biochem. 218:1-27 (1993)). Wiele glikoprotein wykorzystuje się w celach terapeutycznych; w ostatnich dwudziestu latach rekombinowane wersje występujących naturalnie wydzielanych glikoprotein były głównym produktem przemysłu biotechnologicznego. Przykładami są erytropoetyna (EPO), terapeutyczne przeciwciała monoklonalne (terapeutyczne mAb), tkankowy aktywator plazminogenu (tPA), interferon-β (IFN-β), czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG). (Cumming i wsp., Glycobiology 1:115-130 (1991)).
Składowa oligosacharydowa może istotnie wpływać na właściwości, od których zależy skuteczność glikoproteiny terapeutycznej, takie jak: stabilność fizyczna, oporność na atak proteaz, interakcje z układem odpornościowym, farmakokinetyka i swoista aktywność biologiczna. Właściwości te mogą zależeć nie tylko od obecności lub nieobecności, lecz również od swoistej struktury oligosacharydów. Można dokonać pewnych uogólnień zależności między strukturą oligosacharydu a czynnością glik o protein. Na przykład pewne struktury oligosacharydowe biorą udział w szybkim usuwaniu glikoproteiny z krwiobiegu na drodze interakcji ze swoistymi białkami wiążącymi węglowodany, natomiast inne ulegają wiązaniu przez przeciwciała i wyzwalają niepożądane reakcje immunologiczne (Jenkins i wsp., Nature Biotechnol. 14:975-81 (1996)).
Komórki ssacze są najbardziej zalecanymi gospodarzami do wytwarzania glikoprotein terapeutycznych ze względu na ich zdolność do glikozylacji białek w postaci wykazującej największą zgodność z zamierzonym zastosowaniem u człowieka (Cumming i wsp., Glycobiology 1:115-30 (1991); Jenkins i wsp., Nature Biotechnol. 14:975-81 (1996)). W bakteriach bardzo rzadko dochodzi do glikozylacji białek; również w innych typach powszechnie stosowanych organizmów gospodarza, takich jak: drożdże, grzyby nitkowate, komórki owadów i roślin, uzyskiwany wzorzec glikozylacji związany jest z szybkim usuwaniem z krwiobiegu, niepożądanymi interakcjami immunologicznymi, a w niektórych swoistych przypadkach - ze zmniejszeniem aktywności biologicznej. Spośród komórek ssaczych najpowszechniej w ostatnich dwudziestu latach stosowano komórki jajników chomików chińskich (CHO). Oprócz zapewnienia odpowiednich wzorców glikozylacji komórki te umożliwiają powtarzalne wytwarzanie genetycznie stabilnych, wysoce produktywnych klonalnych linii komórkowych. Można je hodować do dużej gęstości w prostych bioreaktorach, stosując pożywki bez zawartości surowicy; ich wykorzystanie umożliwia opracowanie bezpiecznych i powtarzalnych bioprocesów. Do innych powszechnie stosowanych komórek zwierzęcych należą: komórki nerek noworodków chomika (BHK), mysie komórki szpiczaka NS0- i SP2/0. Ostatnio badano również wytwarzanie w organizmach zwierząt transgenicznych (Jenkins i wsp., Nature Biotechnol. 14:975-81 (1996)).
Wszystkie przeciwciała zawierają struktury węglowodanowe w konserwatywnych pozycjach w regionach stałych łańcuchów ciężkich, przy czym każdy izotyp wykazuje odrębne spektrum połączonych przez N struktur węglowodanowych, które rozmaicie wpływają na konstrukcję białka, jego wytwarzanie i aktywność czynnościową (Wright, A., i Morrison, S. L., Trends Biotech. 15:26-32 (1997)). Struktura przyłączonego przez N węglowodanu wykazuje znaczną zmienność w zależności od stopnia obróbki i może obejmować dużą zawartość mannozy o wielokrotnych rozgałęzieniach, jak
PL 217 751 B1 również biantenarne oligosacharydy złożone (Wright, A. i Morrison, S. L., Trends Biotech. 15:26-32 (1997)). Typowo dochodzi do heterogennej obróbki rdzeniowych struktur oligosacharydowych przyłączanych w danym miejscu glikozylacji, tak że nowe przeciwciała monoklonalne istnieją w wielu glikoformach. Podobnie wykazano, że między liniami komórkowymi istnieją znaczne różnice w glikozylacji przeciwciał i nawet dla danej linii komórkowej w hodowli w różnych warunkach obserwuje się niewielkie różnice (Lifely, M. R. i wsp., Glycobiology 5(8):813-22 (1995)).
Niesprzężone przeciwciała monoklonalne (mAb) mogą być użytecznymi lekami w leczeniu chorób nowotworowych, czego dowodzi zarejestrowanie przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków leku Rituximab (Rituxan™, IDEC Pharmaceuticals, San Diego, CA, Stany Zjednoczone i Genentech Inc., San Francisco, CA, Stany Zjednoczone) do leczenia nieziarniczego chłoniaka z komórek B CD20-dodatnich niskiego stopnia lub pęcherzykowego, i leku Trastuzumab (Herceptin™; Genentech Inc.) w leczeniu zaawansowanego raka sutka (Grillo-Lopez, A.- J., i wsp., Semin. Oncol. 26:66-73 (1999); Goldenberg, M. M., Clin. Ther. 21:309-18 (1999)). Sukces tych produktów opiera się nie tylko na ich skuteczności, lecz również na ich znakomitych profilach bezpieczeństwa (Grillo-Lopez, A.-J., i wsp., Semin. Oncol. 26:66-73 (1999); Goldenberg, M. M., Clin. Ther. 21:309-18 (1999)). Mimo korzyści odniesionych z tych dwóch leków, nadal istnieje duże zainteresowanie uzyskaniem większej swoistości przeciwciał niż w przypadku leczenia niesprzężonymi mAb.
Jednym ze sposobów uzyskania znacznego wzrostu siły działania przy zachowaniu prostoty procesu wytwarzania i unikaniu istotnych działań niepożądanych jest nasilenie naturalnej funkcji efektorowych mAb, zależnych od komórek, poprzez obróbkę ich składowej oligosacharydowej (Umana, P. i wsp., Nature Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Przeciwciała typu IgG1 - najpowszechniej stosowane przeciwciała w immunoterapii nowotworów - są glikoproteinami o zachowanym (konserwatywnym) przyłączonym przez N miejscu glikozylacji w pozycji Asn297 w każdej domenie CH2. Dwa złożone biantenarne oligosacharydy przyłączone do Asn297 znajdują się między domenami CH2, tworząc wiele punktów styków z rdzeniem polipeptydowym, a ich obecność ma zasadnicze znaczenie dla przeciwciała, aby mogło ono spełniać funkcje efektorowe, takie jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody dependent cellular cytotoxity, ADCC) (Lifely, M. R. i wsp., Glycobiology 5:813-822 (1995); Jefferis, R. i wsp., Immunol. Rev. 163:59-16 (1998); Wright, A. i Morrison, S. L., Trends Biotechnol. 15:26-32 (1997)).
Twórcy niniejszego zgłoszenia uprzednio wykazali, że nadekspresja β(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII) - glikozylotransferazy katalizującej tworzenie rozdwojonych oligosacharydów w komórkach jajnika chomików chińskich (CHO) istotnie zwiększa aktywność ADCC in vitro chimerowego przeciwciała monoklonalnego wykazującego działanie przeciwko nerwiakowi zarodkowemu (neuroblastoma) (chCE7), wytwarzanego przez poddane obróbce komórki CHO (zob. Umana, P. i wsp., Nature Biotechnol. 17:176-180 (1999), międzynarodowa publikacja nr WO 99/54342; publikacje te włącza się w całości do niniejszego opisu przez przywołanie). Przeciwciało chCE7 należy do dużej klasy niesprzężonych mAb wykazujących duże powinowactwo i swoistość w odniesieniu do nowotworów, jednak zbyt małą siłę działania, aby można je było wykorzystać w klinice przy wytwarzaniu w standardowych stosowanych w przemyśle liniach komórkowych pozbawionych enzymu GnTIII (Umana, P. i wsp., Nature Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Było to pierwsze badanie, w którym wykazano, że możliwe jest znaczne zwiększenie maksymalnej aktywności ADCC in vitro poprzez zwiększenie względnej zawartości rozdwojonych oligosacharydów związanych z regionem stałym (FC) powyżej poziomu występującego w przeciwciałach naturalnych. W celu stwierdzenia, czy odkrycie to można ekstrapolować na niesprzężone mAb, które już wykazują istotną aktywność ADCC w nieobecności nierozdwojonych oligosacharydów, twórcy niniejszego wynalazku zastosowali tę technikę do leku Rituximab - przeciwciała chimerowego anty-CD20, IDEC-C2B8. Twórcy niniejszego wynalazku zastosowali również tę technikę do niesprzężonego przeciwnowotworowego mAb chG250.
KRÓTKI OPIS WYNALAZKU
Twórcy niniejszego wynalazku wytworzyli nowe warianty glikozylacji przeciwciała monoklonalnego (mAb) IDEC-C2B8 skierowanego przeciwko CD20 (anty-CD20) (Rituximab) oraz przeciwnowotworowego mAb chG250, stosując poddane obróbce genetycznej linie komórkowe wytwarzające mAb, wykazujące nadekspresję N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII; EC 2.1.4.144) w sposób regulowany przez tetracyklinę. GnTIII jest niezbędna do syntezy rozdwojonych oligosacharydów, które występują na poziomach od niskiego do średniego w występujących naturalnie przeciwciałach ludzkich, jednak nie stwierdza się ich w mAb wytwarzanych w standardowych liniach komórkowych stosowanych w przemyśle. Nowe glikozylowane wersje przewyższyły w zakresie aktywności biologicznej
PL 217 751 B1 (ADCC) preparat Mabthera™ (wersję Rituximab wypuszczoną na rynek europejski) i pochodzące ze szpiczaka mysiego chG250. Na przykład, do osiągnięcia maksymalnej aktywności ADCC leku Mabthera™ wystarczała dziesięciokrotnie mniejsza ilość wariantu zawierającego najwyższe poziomy rozdwojonych oligosacharydów. W przypadku chG250 wariant z najwyższymi poziomami rozdwojonych oligosacharydów wykazywał istotną aktywność ADCC w 125-krotnie niższym stężeniu niż stężenie niezbędne do wykrycia nawet małej aktywności ADCC niezmodyfikowanego kontrolnego chG250. Stwierdzono wyraźną korelację między poziomem ekspresji GnTIII a aktywnością ADCC.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, przy czym wspomniane przeciwciało specyficznie wiąże się z ludzkim antygenem CD20, przy czym wspomniane przeciwciało zawiera zmniejszony udział nierozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartości m/z wynoszącej 1648 i zwiększony udział albo rozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1689, 1705, 1851 i 1867, albo rozdwojonych hybrydowych i galaktozylowanych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1664, 1810 i 1826, i przy czym wspomniane przeciwciało wykazuje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał w wyniku wspomnianej glikomodyfikacji.
Korzystnie wspomniane przeciwciało stanowi chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu CD20.
Korzystnie wspomniane przeciwciało stanowi fragment przeciwciała zawierający miejsce wiązania specyficznego.
Korzystnie wspomniane przeciwciało stanowi białko fuzyjne zawierające region Fc immunoglobuliny.
Korzystnie ponad 50% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
Korzystnie ponad 70% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
Korzystnie, gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia nowotworu, to wspomnianym nowotworem jest chłoniak z komórek B.
Korzystnie wspomniane przeciwciało wykazuje maksymalną aktywność ADCC wynoszącą około 50%.
Korzystnie wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej dwukrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
Korzystnie wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej trzykrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
Korzystnie, gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, to wspomnia2 ne przeciwciało podawane jest w cotygodniowym wlewie 375 mg/m2 przez okres około 4 tygodni.
Korzystnie, gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, to wspomniane przeciwciało podawane jest 2 dożylnie w dwóch dawkach wynoszących około 375 mg/m2 na tydzień.
Zgodnie z wynalazkiem opisano komórkę gospodarza poddaną takiej obróbce, aby wytwarzała polipeptyd o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc poprzez ekspresję co najmniej jednego kwasu nukleinowego kodującego e(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazę III (GnTIII), przy czym polipeptyd wytwarzany przez komórkę gospodarza dobrany jest z grupy składającej się z całej cząsteczki przeciwciała, fragmentu przeciwciała i białka fuzyjnego obejmującego region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny i przy czym GnTIII ulega ekspresji w ilości wystarczającej do zwiększenia odsetka polipeptydów zawierających rozdwojone hybrydowe oligosacharydy lub galaktozylowane oligosacharydy złożone lub ich mieszaniny w regionie Fc w stosunku do polipeptydów zawierających rozdwojone złożone oligosacharydy w regionie Fc.
Zalecanym polipeptydem jest IgG lub jej fragment, w szczególności IgG1 lub jej fragment. W innym zalecanym wykonaniu polipeptyd jest białkiem fuzyjnym zawierającym region równoważny regionowi Fc ludzkiej IgG.
W innym opisanym tu aspekcie do komórki gospodarza wprowadza się cząsteczkę kwasu nukleinowego zawierającą co najmniej jeden gen kodujący GnTIII. W zalecanym wykonaniu do chromosomu komórki gospodarza wprowadza się co najmniej jeden gen kodujący GnTIII.
PL 217 751 B1
Alternatywnie wytwarzano zmodyfikowaną komórkę gospodarza, w której aktywacji ulega endogenny gen GnTIII, na drodze, na przykład, wprowadzenia elementu DNA zwiększającego ekspresję genu do chromosomu gospodarza. W zalecanym wykonaniu endogenny GnTIII aktywowano poprzez wprowadzenie promotora, wzmacniacza, miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego, transpozonu, elementu retro wirusowego, lub ich połączenia, do chromosomu komórki gospodarza. W innym aspekcie komórkę gospodarza dobrano w taki sposób, aby zawierała mutację wyzwalającą ekspresję endogennej GnTIII. Komórką gospodarza jest dogodnie mutant komórki CHO lec 10.
W innym zalecanym wykonaniu co najmniej jeden kwas nukleinowy kodujący GnTIII jest połączony w sposób umożliwiający działanie z elementem promotora konstytutywnego.
W dalszym zalecanym wykonaniu komórką gospodarza jest komórka CHO, komórka BHK, komórka NS0, komórka SP2/0 lub komórka hybrydoma, komórka szpiczaka Y0, komórka szpiczaka mysiego P3X63, komórka PER lub komórka PER.C6, a polipeptyd jest przeciwciałem anty-CD20. W innym zalecanym wykonaniu komórką gospodarza jest komórka SP2/0, a polipeptydem jest przeciwciało monoklonalne chG250.
W innym aspekcie opisano tu komórkę gospodarza zawierającą ponadto co najmniej jeden transfekowany kwas nukleinowy kodujący cząsteczkę przeciwciała, fragment przeciwciała lub białko fuzyjne obejmujące region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny. W zalecanym wykonaniu komórka gospodarza zawiera co najmniej jeden transfekowany kwas nukleinowy kodujący przeciwciało anty-CD20, chimerowe przeciwciało monoklonalne chCE7 skierowane przeciwko ludzkiemu nerwiakowi zarodkowemu, chimerowe przeciwciało monoklonalne chG250 skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi z komórek nerkowych, chimerowe przeciwciało monoklonalne ING-1 skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi okrężnicy, płuc i sutka, humanizowane przeciwciało monoklonalne 3622W94 skierowane przeciwko ludzkiemu antygenowi 17-1A, humanizowane przeciwciało A33 skierowane przeciwko ludzkiemu nowotworowi jelita grubego, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ludzkiemu czerniakowi, skierowane przeciwko gangliozydowi GD3 R24 lub chimerowe przeciwciało monoklonalne SF-25 skierowane przeciwko ludzkiemu rakowi płaskokomórkowemu, przeciwciało przeciwko ludzkiemu EGFR, przeciwciało przeciwko ludzkiemu EGFRvIII, przeciwciało przeciwko ludzkiemu PSMA, przeciwciało przeciwko ludzkiemu PSCA, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD22, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD30, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD33, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD38, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD40, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD45, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD52, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CD138, przeciwciało przeciwko ludzkiemu wariantowi HLA-DR, przeciwciało przeciwko ludzkiemu EpCAM, przeciwciało przeciwko ludzkiemu CEA, przeciwciało przeciwko ludzkiemu MUC1, przeciwciało przeciwko ludzkiemu białku rdzeniowemu MUC1, przeciwciało przeciwko ludzkiemu nieprawidłowo glikozylowanemu MUC1, przeciwciało przeciwko ludzkim wariantom fibronektyny zawierającym domenę ED-B i przeciwciało przeciwko ludzkiemu HER2/neu.
W innym aspekcie opisano tu sposób wytwarzania polipeptydu w komórce gospodarza, obejmujący hodowlę dowolnych z wyżej wymienionych komórek gospodarza w warunkach umożliwiających wytwarzanie polipeptydu o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc. W zalecanym wykonaniu sposób obejmuje ponadto izolowanie polipeptydu o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc.
W kolejnym zalecanym wykonaniu komórka gospodarza zawiera co najmniej jeden kwas nukleinowy kodujący białko fuzyjne zawierające region równoważny glikozylowanemu regionowi Fc immunoglobuliny.
W korzystnym wykonaniu odsetek rozdwojonych oligosacharydów w regionie Fc polipeptydów przekracza 50%, korzystniej przekracza 70%. W innym wykonaniu odsetek rozdwojonych oligosacharydów hybrydowych lub galaktozylowanych oligosacharydów złożonych lub ich mieszanie w regionie Fc przekracza odsetek rozdwojonych złożonych oligosacharydów w regionie Fc polipeptydu.
Według niniejszego wynalazku polipeptyd jest przeciwciałem anty-CD20. Profil glikozylacji przeciwciał anty-CD20 wytwarzanych przez komórkę gospodarza, analizowany za pomocą MALDI/TOF-MS, w zasadzie równoważny jest profilowi przedstawionemu na Fig. 2E.
W innym aspekcie opisanego tu sposobu polipeptydem jest przeciwciało monoklonalne chG250, a profil glikozylacji przeciwciał chG250 wytwarzanych przez komórkę gospodarza, analizowany za pomocą MALDI/TOF-MS, jest w zasadzie równoważny profilowi przedstawionemu na Fig. 7D.
W kolejnym aspekcie opisano tu przeciwciało o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) wytwarzane dowolnym z opisanych wyżej sposobów. W zalecanych
PL 217 751 B1 wykonaniach przeciwciało wybiera się z grupy składającej się z przeciwciała anty-CD20, chCE7, chG250, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-HER2, ING-1, 3622W94, SF-25, A33 i R24. Alternatywnie, polipeptyd może być fragmentem przeciwciała obejmującym region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny, wykazującym zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od Fc, wytwarzanym w dowolny z opisanych powyżej sposobów.
W kolejnym aspekcie opisano tu białko fuzyjne obejmujące region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny i wykazujące zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od Fc, wytwarzane dowolnym z opisanych powyżej sposobów.
W kolejnym aspekcie opisano tu kompozycję farmaceutyczną zawierającą przeciwciało, fragment przeciwciała lub białko fuzyjne tu opisane i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W kolejnym aspekcie opisano tu sposób leczenia nowotworu obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej pacjentowi wymagającemu takiego leczenia.
W kolejnym aspekcie opisano tu ulepszony sposób leczenia choroby autoimmunologicznej powodowanej w całości lub częściowo przez patogenne autoprzeciwciała, oparty na zmniejszeniu liczby komórek B i obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości immunologicznie czynnego przeciwciała pacjentowi (człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia, przy czym poprawa obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości przeciwciała o zwiększonej ADCC wytworzonego w sposób opisany powyżej. Przeciwciałem jest przeciwciało anty-CD20. Przykładami chorób i zaburzeń autoimmunozależnych są, jednak bez ograniczenia, różne typy małopłytkowości immunologicznej, takie jak: ostra idiopatyczna plamica trombocytopeniczna i przewlekła idiopatyczna plamica trombocytopeniczna, zapalenie skórno-mięśniowe, pląsawica Sydenhama, zapalenie nerek w przebiegu tocznia, gorączka reumatyczna, zespoły wielogruczołowe, plamica Henocha-Schonleina, zapalenie nerek po zakażeniu paciorkowcami, rumień guzowaty, zapalenie tętnic Takayasu, choroba Addisona, rumień wielopostaciowy, guzkowate zapalenie tętnic, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Goodpasture'a, zakrzepowo-zarostowe zapalenie tętnic, pierwotna marskość żółciowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, tyreotoksykoza, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe/zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielochrząstkowe, pęcherzyca zwykła, ziarniniak Wegenera, nefropatia błoniasta, stwardnienie zanikowe boczne, wiąd rdzenia, ból wielomięśniowy, niedokrwistość złośliwa, szybko postępujące kłębkowe zapalenie nerek i zwłókniające zapalenie pęcherzyków płucnych, reakcje zapalne, takie jak: zapalne choroby skóry, w tym łuszczyca i zapalenie skóry (np. atopowe zapalenie skóry), twardzina układowa i stwardnienie, reakcje związane z zapalnymi chorobami jelit (takimi jak choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), zespół zaburzeń oddechowych (włączając w to zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych - ARDS), zapalenie skóry, zapalenie opon, zapalenie mózgu, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie okrężnicy, kłębkowe zapalenie nerek, choroby alergiczne takie jak wyprysk i dychawica oskrzelowa (astma) i inne choroby, w których dochodzi do nacieków komórek T i przewlekłych reakcjach zapalnych, miażdżyca, niedobór adhezji leukocytów, reumatoidalne zapalenie stawów, liszaj rumieniowaty układowy, cukrzyca (np. cukrzyca typu 1, lub cukrzyca insulinozależna), stwardnienie rozsiane, zespół Reynaud'a, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zespół Sjogrena, cukrzyca o początku w młodym wieku i reakcje immunologiczne związane z nadwrażliwością ostrą i opóźnioną, w której mediatorem są cytokiny i limfocyty T, typowo stwierdzone w przebiegu gruźlicy, sarkoidozy, zapalenia wielomięśniowego, ziarniniakowatości i zapalenia naczyń; niedokrwistość złośliwa (choroba Addisona), choroby z diapedezą leukocytów, zaburzenia zapalne ośrodkowego układu nerwowego, zespół urazu wielonarządowego, niedokrwistość hemolityczna (włączając w to, jednak bez ograniczenia, krioglobinemię, czyli niedokrwistość z dodatnim odczynem Coombsa), miastenia, choroby, w których mediatorem są kompleksy antygen-przeciwciało , choroba związana z tworzeniem się przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębków nerkowych, zespół antyfosfolipidowy, alergiczne zapalenie nerwów, choroba Gravesa, zespół miasteniczny Lamberta-Eatona, pemfigoid, pęcherzyca, autoimmunologiczne poliendokrynopatie, choroba Reitera, zespół ogólnej sztywności, choroba Behęeta, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi, nefropatia IgA, polineuropatie IgM, immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP), małopłytkowość autoimmunologiczna itd. W tym aspekcie wynalazku przeciwciała według wynalazku stosuje się w celu zmniejszenia zawartości we krwi prawidłowych komórek B przez dłuższy czas.
PL 217 751 B1
KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW
Fig. 1. Test pośredniej immunofluorescencji pokazujący reaktywność przeciwciał C2 B8 25t w stosunku do komórek SB CD20-dodatnich. Nie pokazano kontroli ujemnych, w tym linii komórkowych HSB CD20-ujemnych i komórek poddanych jedynie działaniu wtórnego sprzężonego z FITC przeciwciała poliklonalnego skierowanego przeciwko ludzkiemu Fc.
Fig. 2A-2E. Widma MALDI/TOF-MS oligosacharydów uzyskanych z próbek przeciwciał: Mabthera™ (Fig. 2A), C2B8-nt (Fig. 2B), C2B8-2000t (Fig. 2C), C2B8-50t (Fig. 2D) i C2B8-25t (Fig. 2E). Oligosacharydy ukazują się jako jony [M+Na+] i [M+K+]. Oligosacharydy pojawiające się w pierwszych dwóch widmach pochodziły z hodowli komórkowych nie wykazujących ekspresji GnTIII, natomiast oligosacharydy w C, D i E pochodziły z pojedynczej linii komórkowej wykazującej ekspresję GnTIII na różnych poziomach (tzn. stężeniach tetracykliny).
Fig. 3A i 3B. Ilustracja typowej struktury oligosacharydu związanej z Fc ludzkiej IgG (A) i częściowego szlaku N-sprzężonej glikozylacji (B) (Fig. 3A). Rdzeń oligosacharydu składa się z trzech reszt mannozy (M) i dwóch reszt monosacharydu N-acetyloglukozaminy (Gn) połączonych z Asn297. Galaktoza (G), fukoza (F) i rozdwojona N-acetyloglukozamina (Gn, obwiedziona ramką) mogą być obecne lub nieobecne. Obecny może być również końcowy kwas N-acetyloneuroaminowy, jednak nie ujęto go na rysunku. (Fig. 3B) częściowy szlak N-sprzężonej glikozylacji prowadzący do utworzenia głównych klas oligosacharydów (ramki oznaczone linią przerywaną). Rozdwojoną N-acetyloglukozaminę oznaczono jako Gnb. Liczby w indeksach dolnych wskazują, ile reszt monosacharydowych jest obecnych w każdym oligosacharydzie. Każda struktura ukazana jest wraz z jej związaną z sodem masą [M+Na+]. Uwzględniono również masę struktur zawierających fukozę (f).
Fig. 4A i 4B. Aktywność ADCC wariantów glikozylacji Rituximab. Odsetek cytotoksyczności mie51 rzono poprzez lizę wyznakowanych 51Cr komórek SB CD20-dodatnich przez limfocyty ludzkie (stosunek E:T 100:1) zależny od różnych stężeń mAb (Fig. 4A). Aktywność próbek C2B8 pochodzących z pojedynczej linii komórkowej, lecz wytwarzanych przy rosnących poziomach ekspresji GnTIII (tzn. przy zmniejszających się stężeniach tetracykliny). Próbkami są: C2B8-2000t, C2B8-50t, C2B8-25t i C2B8-nt (kontrolne mAb pochodzące z klonu niewykazującego ekspresji GnTIII. (Fig. 4B) Aktywność ADCC C2B8-50t i C2B8-25t w porównaniu z Mabthera™.
Fig. 5. Analiza metodą Western blot siedmiu klonów wykazujących ekspresję GnTIII i typu dzikiego. 30 μg każdej z próbek nałożono na 8,75% żel SDS, przeniesiono na błonę PVDF i sondowano przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko c-myc (9E10). WT oznacza komórki wt-chG250SP2/0.
Fig. 6. Elektroforeza na żelu poliakrylamidowym z SDS uzyskanych, oczyszczonych próbek przeciwciał.
Fig. 7A-7D. Widma MALDI/TOF-MS mieszanin obojętnych oligosacharydów z próbek mAb chG250 wytworzonych przez klony wykazujące ekspresję różnych poziomów GnTIII i komórki wt-chG250-SP2/0: WT (Fig. 7A), 2F1 (Fig. 7B), 3D3 (Fig. 7C), 4E6 (Fig. 7D).
Fig. 8A-8D. Widma MALDI/TOF-MS mieszanin obojętnych oligosacharydów z próbek mAb chG250 wytworzonych przez klony wykazujące ekspresję różnych poziomów GnTIII: 4E8, (Fig. 8A); 5G2, (Fig. 8B); 4G3, (Fig. 8C); 5H12, (Fig. 8D).
Fig. 9. Test ADCC in vitro próbek przeciwciał pochodzących z kontrolnych komórek wt-chG250SP2 i transfekowanych GnTIII klonów 3D3 i 5H12.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Terminy w niniejszym opisie stosowane są w taki sposób, jak jest to ogólnie przyjęte w stanie techniki, chyba że zdefiniowano inaczej (poniżej).
W rozumieniu niniejszego opisu termin „przeciwciało ma obejmować całe cząsteczki przeciwciał, fragmenty przeciwciał lub białka fuzyjne zawierające region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny ma oznaczać występujące w naturze alleliczne warianty regionu Fc immunoglobuliny, jak również warianty zawierające zmiany powodujące substytucję, addycję lub delecję, lecz niezmniejszające istotnie zdolności immunoglobuliny do odgrywania roli w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Na przykład , może chodzić o delecję jednego lub więcej aminokwasów z końca N lub końca C regionu Fc immunoglobuliny bez istotnego osłabienia czynności biologicznej. Warianty takie można wybierać zgodnie z ogólnymi zasadami znanymi ze stanu techniki, tak aby minimalny był wpływ na aktywność (zob. np. Bowie, J. U. i wsp., Science 247:1306-10 (1990)).
PL 217 751 B1
W rozumieniu niniejszego opisu „modyfikująca glikoproteiny transferaza glikozylowa odnosi się do e(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII).
W rozumieniu niniejszego opisu terminy: „obróbka, „inżynieria, „inżynieria glikozylacji mają obejmować wszelkie manipulacje na wzorcu glikozylacji występującego naturalnie polipeptydu lub jego fragmentu. Inżynieria glikozylacji obejmuje inżynierię metaboliczną mechanizmu glikozylacji komórki, włączając w to manipulacje genetyczne na szlakach syntezy oligosacharydów, służące uzysk a niu zmienionego wzorca glikozylacji glikoprotein, które ulegają ekspresji w komórkach. Ponadto inżynieria glikozylacji obejmuje wpływ mutacji i środowiska komórkowego na glikozylację.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „komórka gospodarza obejmuje dowolny rodzaj układu komórkowego, który można poddać obróbce w celu wytworzenia zmodyfikowanych glikoform białek, fragmentów białek lub peptydów będących przedmiotem zainteresowania, włączając w to przeciwciała i fragmenty przeciwciał. Typowo, komórki gospodarza poddaje się manipulacji w celu uzyskania ekspresji zoptymalizowanych poziomów GnTIII. Do komórek gospodarza należą komórki uzyskiwane w hodowli, na przykład uzyskiwane w hodowli komórki ssacze, takie jak komórki: CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0, komórki szpiczaka mysiego P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, komórki drożdży i owadów (podano zaledwie kilka przykładów), jak również komórki znajdujące się w organizmie zwierzęcia transgenicznego lub w hodowanej tkance.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „cytotoksyczność komórkowa z udziałem Fc obejmuje zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową i cytotoksyczność komórkową, w której uczestn iczy rozpuszczalne białko fuzyjne Fc zawierające ludzki region Fc. Jest to mechanizm immunologiczny prowadzący do Iizy „komórek, na które ukierunkowane są przeciwciała przez „ludzkie efektorowe komórki immunologiczne, przy czym:
„ludzkie efektorowe komórki immunologiczne są populacją leukocytów prezentujących receptory Fc na powierzchni, przez które wiążą się z regionem Fc przeciwciał lub białek fuzyjnych Fc i pełnią czynności efektorowe. Do takiej populacji mogą należeć, jednak bez ograniczenia, jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC) i/lub komórki naturalni zabójcy (ang. natural killer, NK);
„komórki, na które ukierunkowane są przeciwciała są to komórki wiązane przez przeciwciała lub białka fuzyjne Fc. Przeciwciała lub białka fuzyjne Fc wiążą się z komórkami docelowymi przez białkową część położoną N-końcowo w stosunku do regionu Fc.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „zwiększenie cytotoksyczności komórkowej związanej z Fc definiuje się jako zwiększenie liczby „komórek, na które ukierunkowane są przeciwciała, które ulegają lizie w danym czasie przy danym stężeniu przeciwciała lub białka fuzyjnego Fc w pożywce otaczającej komórki docelowe w mechanizmie wyżej zdefiniowanej cytotoksyczności komórkowej związanej z Fc i/lub jako zmniejszenie stężenia przeciwciała lub białka fuzyjnego Fc w pożywce otaczającej komórki docelowe niezbędne do uzyskania Iizy danej liczby „komórek, na które ukierunkowane są przeciwciała w danym czasie przez mechanizm zależnej od Fc cytotoksyczności komórkowej. Zwiększenie cytotoksyczności komórkowej związanej z Fc jest względne w stosunku do cytotoksyczności komórkowej, której mediatorem jest to samo przeciwciało lub białko fuzyjne Fc wytworzone przez ten sam typ komórek gospodarza za pomocą tego samego standardowego wytwarzania, oczyszczania, wytwarzania preparatów i przechowywania znanych specjalistom, lecz nie wytwarzanym przez komórki gospodarza poddane takiej obróbce sposobami opisanymi w niniejszym zgłoszeniu w celu uzyskania ekspresji glikozylotransferazy GnTIII.
Termin „przeciwciało o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) oznacza przeciwciało o zwiększonej ADCC oznaczonej dowolnym odpowiednim sposobem znanym specjalistom. Dopuszczalnym oznaczeniem ADCC in vitro jest oznaczenie następujące:
1) oznaczenie wykorzystujące komórki docelowe, o których wiadomo, że wykazują ekspresję antygenu docelowego rozpoznawanego przez region wiążący antygen przeciwciała;
2) oznaczenie z wykorzystaniem ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) izolowanych z krwi losowo wybranego zdrowego dawcy jako komórki efektorowe;
3) oznaczenie prowadzi się zgodnie z następującym protokołem:
(i) izoluje się PBMC stosując procedury standardowego wirowania w gęstości i zawiesza się je w stężeniu 5 x 106 komórek/ml w pożywce hodowlanej RPMI;
(ii) hoduje się komórki docelowe standardowymi sposobami hodowli komórkowej i zbiera się je w fazie wzrostu wykładniczego przy żywotności powyżej 90%, płucze w pożywce ho51 dowlanej RPMI, znakuje 100 mikrocurie 51Cr, dwukrotnie płucze pożywką hodowlaną 5 i ponownie zawiesza w pożywce hodowlanej przy gęstości 105 komórek/ml;
PL 217 751 B1 (iii) do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki do mikromiareczkowania przenosi się
100 mikrolitrów ostatecznej zawiesiny komórek docelowych opisanej powyżej;
(iv) przeciwciało seryjnie rozcieńcza się od stężenia 4000 ng/ml do 0,04 ng/ml w pożywce hodowlanej i do komórek docelowych w 96-studzienkowej płytce do miareczkowania dodaje się 50 mikrolitrów uzyskanych roztworów przeciwciał, badając w trzech egzemplarzach różne stężenia przeciwciał obejmujące cały podany wyżej zakres stężenia;
(v) w celu kontroli maksymalnego uwalniania (MR) 3 dodatkowe studzienki w płytce zawierające wyznakowane komórki docelowe otrzymują po 50 mikrolitrów 2-procentowego (obj./obj.) wodnego roztworu detergentu niejonowego (Nonidet, Sigma, St. Louis, Stany Zjednoczone) zamiast roztworu przeciwciał (punkt iv powyżej);
(vi) w celu kontroli spontanicznego uwalniania (SR) 3 dodatkowe studzienki w płytce zawierające wyznakowane komórki docelowe otrzymują 50 mikrolitrów pożywki hodowlanej RPMI zamiast roztworu przeciwciał (punkt iv powyżej);
(vii) następnie 96-studzienkową płytkę do mikromiareczkowania wiruje się przy 50 x g przez 1 minutę i inkubuje przez 1 godzinę w temperaturze 4°C;
(viii) do każdej studzienki dodaje się 50 mikrolitrów zawiesiny PBMC (punkt i powyżej) w celu uzyskania stosunku komórka efektorowa: docelowa 25:1 i płytki umieszcza się w inkubatorze w atmosferze 5% CO2 w temperaturze 37°C na 4 godziny;
(ix) zbiera się bezkomórkowy nadsącz z każdej studzienki i ilościowo oznacza się doświadczalnie uwolnioną radioaktywność (ER), stosując licznik gamma;
(x) oblicza się odsetek swoistej Iizy dla każdego stężenia przeciwciał zgodnie z wzorem (ER-MR)/(MR-SR) x 100, przy czym ER jest średnią oznaczoną ilościowo radioaktywnością (zobacz punkt ix powyżej) dla danego stężenia przeciwciała, MR jest średnią oznaczoną ilościowo radioaktywnością (zobacz punkt v powyżej) dla kontroli MR, a SR jest średnią oznaczoną ilościowo radioaktywnością (zobacz punkt ix powyżej) dla kontroli SR (zobacz punkt vi powyżej);
4) „zwiększenie ADCC” definiuje się jako zwiększenie maksymalnego odsetka swoistej Iizy obserwowanej w zakresie testowanego powyżej zakresu stężeń przeciwciała i/lub zmniejszenie stężenia przeciwciała niezbędnego do uzyskania połowy maksymalnego odsetka swoistej Iizy obserwowanej w wyżej testowanym zakresie stężeń przeciwciał. Zwiększenie ADCC jest względne do ADCC mierzonego w powyższym teście z udziałem tego samego przeciwciała, wytworzonego przez ten sam typ komórek gospodarza, z zastosowaniem tej samej standardowej procedury oczyszczania, wytwarzania preparatu i przechowywania znanych specjalistom, jednak nie wytwarzanego przez komórki gospodarza poddane obróbce w celu uzyskania zwiększonej ekspresji glikozylotransferazy GnTIII.
W rozumieniu niniejszego opisu termin „przeciwciało anty-CD20 ma oznaczać przeciwciało swoiście rozpoznające nieglikozylowaną fosfoproteinę powierzchni komórkowej o masie 35000 Daltonów, typowo oznaczaną jako antygen różnicowania ograniczony do ludzkich limfocytów B, Bp35, powszechnie określany skrótem CD20.
Identyfikacja i wytwarzanie kwasów nukleinowych kodujących białko, dla którego pożądana jest modyfikacja wzorca glikozylacji.
Zgodnie z wynalazkiem opisano sposoby wytwarzania i stosowania układów komórek gospodarza do wytwarzania glikoform przeciwciał lub fragmentów przeciwciał lub białek fuzyjnych obejmujących fragmenty przeciwciał o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Opisano tu też identyfikację epitopów docelowych i wytwarzanie przeciwciał o potencjalnej wartości terapeutycznej, dla których pożądana jest modyfikacja wzorca glikozylacji oraz izolowanie od nich odpowiednich sekwencji kodujących kwasów nukleinowych.
Do wytwarzania zalecanych epitopów docelowych można stosować różne sposoby znane ze stanu techniki. Do takich przeciwciał należą, jednak bez ograniczenia, przeciwciała poliklonalne, monoklonalne, chimerowe, jednołańcuchowe, fragmenty Fab i fragmenty wytwarzane przez bibliotekę ekspresji Fab. Przeciwciała te mogą być zalecane, na przykład, jako środki diagnostyczne lub terapeutyczne. Jako środki terapeutyczne szczególnie zalecane są przeciwciała neutralizujące, tzn. przeciwciała wykazujące kompetycję o wiązanie z ligandem, substratem lub cząsteczką adaptorową.
W celu wytworzenia przeciwciał immunizuje się różnego gatunku zwierzęta gospodarza poprzez wstrzyknięcie białka docelowego będącego przedmiotem zainteresowania; zalecanymi gatunkami zwierząt są, jednak bez ograniczenia, króliki, myszy, szczury itp. W celu zwiększenia reakcji immunologicznej można stosować różne adiuwanty w zależności od gatunku gospodarza, włączając w to,
PL 217 751 B1 jednak bez ograniczenia, adiuwant Freunda (kompletny i niekompletny), żele mineralne takie jak wodorotlenek glinu, substancje powierzchniowo czynne takie jak lizolecytyna, poliole pluronowe, polianiony, peptydy, saponiny, emulsje olejowe, hemocyjanina ze skałoczepa (ang. keyhole limpet), dinitrofenol i potencjalnie użyteczne adiuwanty ludzkie, takie jak BCG (bakteria Calmette-Guerin) i Corynebacterium parvum.
Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko celom będącym przedmiotem zainteresowania można wytwarzać, stosując dowolny sposób zapewniający wytworzenie cząsteczek przeciwciał przez ciągłe linie komórkowe w hodowli. Techniki te obejmują, jednak bez ograniczenia, technikę hybrydoma, opisaną po raz pierwszy przez Kohler i Milstein, Nature 256:495-97 (1975), technikę wytwarzania hybrydoma z ludzkich komórek B (Kosbor i wsp., Immunology Today 4:72 (1983); Cote i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:2026-30 (1983) i technikę wytwarzania hybrydoma-EBV (Cole i wsp., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy 77-96 (Alan R. Liss, Inc., 1985)). Oprócz tego można stosować sposoby opracowane do wytwarzania „przeciwciał chimerowych” (Morrison i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-55 (1984); Neuberger i wsp., Nature 312:604-08 (1984); Takeda i wsp., Nature 314:452-54 (1985) poprzez składanie genów cząsteczki przeciwciała mysiego o odpowiedniej swoistości antygenowej z genami cząsteczki przeciwciała ludzkiego o odpowiedniej aktywności biologicznej. Zamiast tego można dostosować sposoby opisane do wytwarzania przeciwciał jednołańcuchowych (patent Stanów Zjednoczonych nr 4,946,778) w celu wytworzenia przeciwciał jednołańcuchowych o pożądanej swoistości.
Fragmenty przeciwciał zawierające swoiste miejsca wiązania docelowego białka będącego przedmiotem zainteresowania można wytwarzać znanymi sposobami. Fragmenty takie obejmują na przykład, jednak bez ograniczenia, fragmenty F(ab')2, które można wytwarzać przez trawienie pepsyną cząstki przeciwciała, i fragmenty Fab, które można wytwarzać poprzez redukcję mostków disiarczkowych fragmentów F(ab')2. Zamiast tego można konstruować biblioteki ekspresji Fab (Huse i wsp., Science 246:1275-81 (1989) w celu umożliwienia szybkiej i łatwej identyfikacji monoklonalnych fragmentów Fab o pożądanej swoistości przeciwko docelowym białkom będącym przedmiotem zainteresowania.
Po identyfikacji przeciwciała lub fragmentów przeciwciała, dla którego pożądana jest modyfikacja wzorca glikozylacji, identyfikuje się kodującą sekwencję kwasu nukleinowego i izoluje się ją sposobami znanymi ze stanu techniki.
a. Wytwarzanie linii komórkowych do wytwarzania białek o zmienionym wzorcu glikozylacji
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opisano tu układy ekspresji w komórkach gospodarza do wytwarzania białek o zmodyfikowanym wzorcu glikozylacji. W szczególności, opisano tu układy komórek gospodarza do wytwarzania glikoform białek o ulepszonej wartości terapeutycznej. Opisano tu zatem układy komórek gospodarza wybrane lub poddane obróbce tak, aby zwiększyć ekspresję modyfikującej glikoproteiny - e(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII). Dokładniej, takie układy ekspresji w komórkach gospodarza można poddawać obróbce tak, aby zawierały rekombinowaną cząsteczkę kwasu nukleinowego kodującą GnTIII połączoną w sposób umożliwiający działanie z konstytutywnym lub regulowanym układem promotora. Zamiast tego można stosować układy ekspresji w komórkach gospodarza, które w sposób naturalny wytwarzają, są indukowane do wytwarzania i/lub wybrane tak, aby wytwarzały GnTIII.
W jednym z zalecanych wykonań komórka gospodarza poddawana jest obróbce tak, aby wykazywała ekspresję co najmniej jednego kwasu nukleinowego kodującego GnTIII. W jednym z aspektów komórkę gospodarza transformuje się lub transfekuje cząsteczką kwasu nukleinowego zawierającą co najmniej jeden gen kodujący GnTIII. W alternatywnym aspekcie komórkę gospodarza poddaje się obróbce i/lub wybiera w taki sposób, aby aktywować endogenną GnTIII. Na przykład, komórkę gospodarza można wybierać tak, aby zawierała mutację wyzwalającą ekspresję endogennej GnTIII. W jednym ze swoistych wykonań komórką gospodarza jest mutant Iec10 CHO. Zamiast tego, komórkę gospodarza można poddać obróbce tak, aby aktywować endogenny GnTIII. Jeszcze inaczej, komórkę gospodarza można poddać takiej obróbce, aby aktywować endogenne GnTIII poprzez insercję konstytutywnego elementu promotorowego, transpozonu lub elementu retrowirusowego do chromosomu komórki gospodarza.
Ogólnie, jako podstawę do obróbki linii komórek gospodarza według niniejszego wynalazku można wykorzystać dowolny typ linii komórkowej z hodowli. W zalecanym wykonaniu jako podstawową linię komórkową do wytwarzania poddanych obróbce komórek gospodarza według niniejszego wynalazku wykorzystuje się komórki CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0,
PL 217 751 B1 mysie komórki szpiczaka P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, komórki drożdży lub komórki owadów.
Brane są tu pod uwagę wszelkie poddane obróbce komórki gospodarza wykazujące ekspresję
GnTIII, jak to zdefiniowano w opisie.
Ekspresji może ulegać jeden lub kilka kwasów nukleinowych kodujących GnTIII pod kontrolą konstytutywnego promotora lub zamiast tego regulowanego układu ekspresji. Do zalecanych regulowanych układów ekspresji należą, jednak bez ograniczenia, układ ekspresji regulowany tetracykliną, układ ekspresji indukowany ekdyzonem, układ ekspresji typu Iac-switch, układ ekspresji indukowany glukokortykoidem, układ promotora indukowany temperaturą i układ ekspresji indukowany metalotioneiną metalu. Jeżeli w obrębie układu komórek gospodarza znajduje się kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, niektóre z nich mogą ulegać ekspresji pod kontrolą promotora konstytutywnego, natomiast inne - pod kontrolą promotora regulowanego. Za maksymalny poziom ekspresji uważa się najwyższy możliwy poziom stabilnej ekspresji GnTIII, który nie wywiera istotnego niepożądanego wpływu na szybkość wzrostu komórek; określa się go rutynowymi doświadczeniami. Poziomy ekspresji ustala się sposobami znanymi ze stanu techniki, takimi jak analiza techniką Western blot z zastosowaniem swoistego przeciwciała GnTIII, analiza techniką Northern blot z zastosowaniem swoistej sondy kwasu nukleinowego GnTIII lub pomiar aktywności enzymatycznej. Zamiast tego można stosować lektynę wiążącą się z produktami biosyntetycznymi GnTIII, na przykład lektynę E4-PHA. Zamiast tego, kwas nukleinowy może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym; poziom ekspresji GnTIII oznacza się, mierząc sygnał korelujący z poziomem ekspresji genu reporterowego. Gen reporterowy może ulegać transkrypcji wraz z kwasem nukleinowym (lub kwasami nukleinowymi) kodującym (kodującymi) GnTIII jako pojedyncza cząsteczka mRNA; ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być łączone poprzez wewnętrzne miejsce wejścia rybosomów (ang. internal ribosome entry site, IRES) albo poprzez niezależny od czapeczki wzmacniacz translacji (ang. cap-independent translation enhancer, CITE). Gen reporterowy może ulegać translacji wraz z co najmniej jednym kwasem nukleinowym kodującym GnTIII tak, że tworzy się pojedynczy łańcuch polipeptydowy. Kwas nukleinowy kodujący GnTIII może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym pod kontrolą jednego promotora tak, że kwas nukleinowy kodujący GnTIII i gen reporterowy ulegają transkrypcji do cząsteczki RNA, która może być alternatywnie składana do dwóch oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA); jeden z powstałych mRNA ulega translacji do białka reporterowego, natomiast drugi - do GnTIII.
Jeżeli ekspresji ulega kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, mogą one być ułożone w taki sposób, że ulegają transkrypcji jako jedna cząsteczka mRNA lub jako kilka takich cząsteczek. Jeżeli ulegają one transkrypcji jako jedna cząsteczka mRNA, ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być łączone przez wewnętrzne miejsce wejścia rybosomu (IRES) albo przez niezależny od czapeczki wzmacniacz translacji (CITE). Mogą one ulegać transkrypcji z jednego promotora do cząsteczki RNA, która może być alternatywnie składana do kilku oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA), które następnie ulegają transkrypcji do ich odpowiednich kodowanych GnTIII.
W innych wykonaniach opisano tu układy ekspresji komórek gospodarza do wytwarzania przeciwciał terapeutycznych o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał oraz komórki prezentujące region Fc IgG na powierzchni w celu zwiększenia cytotoksyczności zależnej od Fc. Ogólnie, wytwarza się i/lub wybiera układy ekspresji komórek gospodarza w taki sposób, aby uzyskać ekspresję kwasów nukleinowych kodujących przeciwciało, dla którego pożądane jest wytwarzanie zmienionych glikoform wraz z co najmniej jednym kwasem nukleinowym kodującym GnTIII. W jednym z wykonań układ komórki gospodarza ulega transfekcji co najmniej jednym genem kodującym GnTIII. Typowo wybiera się komórki transfekowane w taki sposób, aby zidentyfikować i wyizolować klony wykazujące stabilną ekspresję GnTIII. W innym wykonaniu komórkę gospodarza wybiera się w kierunku ekspresji endogennej GnTIII. Na przykład można wybierać komórki z mutacjami wyzwalającymi ekspresję GnTIII, które w innych warunkach pozostałyby utajone. Wiadomo na przykład, że w komórkach CHO znajduje się „milczący gen GnTIII, który uaktywnia się w niektórych mutantach, na przykład w mutancie Lec10. Ponadto, można stosować sposoby znane ze stanu techniki do aktywacji „milczącego GnTIII, włączając w to insercję promotora regulowanego lub konstytutywnego, zastosowanie transpozonów, elementów retrowirusowych itd. W celu odpowiedniego dostosowania poziomu ekspresji GnTIII komórki gospodarza można również stosować techniki „wyłączania (ang. knockout) genów lub sposoby rybozymowe.
PL 217 751 B1
Jako bazę do wytwarzania linii komórek gospodarza tu opisanych można stosować dowolny typ hodowlanej linii komórkowej. W zalecanych wykonaniach można stosować komórki CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0, komórki mysiego szpiczaka P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, drożdży lub owadów. Typowo, te linie komórkowe wytwarza się w taki sposób, aby zawierały również jeden transfekowany kwas nukleinowy kodujący całą cząsteczkę przeciwciała, fragment przeciwciała lub białko fuzyjne obejmujące region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny. W alternatywnym wykonaniu jako bazową linię komórkową do wytwarzania komórek gospodarza według niniejszego wynalazku wykorzystuje się linię komórek hybrydoma wykazujących ekspresję danego przeciwciała będącego przedmiotem zainteresowania.
Typowo, co najmniej jeden kwas nukleinowy w układzie komórki gospodarza koduje GnTIII.
Ekspresję jednego lub kilku kwasów nukleinowych kodujących GnTIII można uzyskiwać pod kontrolą promotora konstytutywnego lub, zamiast tego, regulowanego układu ekspresji. Do zalecanych regulowanych układów ekspresji należą, jednak bez ograniczenia, układ ekspresji regulowany tetracykliną, układ ekspresji indukowany ekdyzonem, układ ekspresji typu lac-switch, układ ekspresji indukowany glukokortykoidami, układ promotora indukowanego temperaturą i układ ekspresji indukowany metalotioneiną metalu. Jeżeli w układzie komórki gospodarza znajduje się kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, niektóre z nich mogą ulegać ekspresji pod kontrolą promotora konstytutywnego, natomiast inne - pod kontrolą promotora regulowanego. Za maksymalny poziom ekspresji uznaje się najwyższy możliwy poziom stabilnej ekspresji GnTIII, który nie wywiera istotnych działań niepożądanych na prędkość wzrostu komórek; taki poziom oznacza się w rutynowych doświadczeniach. Poziom ekspresji oznacza się sposobami znanymi ze stanu techniki, włączając w to analizę metodą Western blot z zastosowaniem przeciwciała swoiście skierowanego przeciwko GnTIII, analizę metodą Northern blot z zastosowaniem swoistej sondy kwasu nukleinowego ukierunkowanej na GnTIII lub pomiar aktywności enzymatycznej GnTIII. Zamiast tego można stosować lektynę wiążącą się z biosyntetycznymi produktami GnTIII, na przykład E4-PHA lektynę. Zamiast tego, kwas nukleinowy może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym; poziom ekspresji modyfikującej glikoproteiny transferazy glikozylowej ustala się poprzez pomiar sygnału korelującego z poziomem ekspresji genu reporterowego. Gen reporterowy może ulegać transkrypcji wraz z kwasem nukleinowym (lub kwasami nukleinowymi) kodującym (kodującymi) modyfikującą glikoproteiny transferazę glikozylową w postaci pojedynczej cząsteczki mRNA; ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być sprzężone za pośrednictwem wewnętrznego miejsca wejścia rybosomów (IRES) albo niezależnego od czapeczki wzmacniacza translacji (CITE). Gen reporterowy może ulegać translacji wraz z co najmniej jednym kwasem nukleinowym kodującym GnTIII tak, że dochodzi do wytworzenia pojedynczego łańcucha polipeptydowego. Kwas nukleinowy kodujący GnTIII może być połączony w sposób umożliwiający działanie z genem reporterowym pozostającym pod kontrolą pojedynczego promotora tak, że kwas nukleinowy kodujący GnTIII i gen reporterowy ulegają transkrypcji do cząsteczki RNA, która może być alternatywnie składana do dwóch oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA); jeden z powstałych mRNA ulega translacji do białka reporterowego, a drugi - do GnTIII.
Jeżeli ekspresji ulega kilka różnych kwasów nukleinowych kodujących GnTIII, mogą one być ułożone w taki sposób, że ulegają transkrypcji w postaci jednej lub kilku cząsteczek mRNA. Jeżeli ulegają one transkrypcji jako jedna cząsteczka mRNA, ich odpowiednie sekwencje kodujące mogą być sprzężone za pośrednictwem wewnętrznego miejsca wejścia rybosomu (IRES) lub niezależnego od czapeczki wzmacniacza translacji (CITE). Mogą one ulegać transkrypcji z pojedynczego promotora do cząsteczki RNA, która ulega alternatywnemu składaniu do kilku oddzielnych cząsteczek informacyjnego RNA (mRNA), które następnie ulegają translacji do odpowiednich kodowanych GnTIII.
i. Układy ekspresji
Do wytwarzania wytworów ekspresyjnych zawierających sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII oraz odpowiednie sygnały kontroli transkrypcji/translacji, można stosować sposoby znane specjalistom. Do sposobów tych należą techniki rekombinacji DNA in vitro, techniki syntezy i techniki rekombinacji/rekombinacji genetycznej in vivo. Zob., na przykład, sposoby opisane w Maniatis i wsp., Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. (1989) i Ausubel i wsp., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley interscience, N.Y. (1989).
Do uzyskiwania ekspresji sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII można stosować rozmaite układy gospodarz - wektor ekspresyjny. Jako układy komórek gospodarza dogodnie stosuje się komórki ssacze transfekowane rekombinowanym
PL 217 751 B1
DNA plazmidowym lub wektorami ekspresyjnymi DNA kosmidowego zawierającymi sekwencję kodującą białko będące przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII. Najbardziej zalecane jako układy komórek gospodarza są komórki CHO, BHK, NS0, SP2/0, komórki szpiczaka Y0, komórki szpiczaka mysiego P3X63, komórki PER, PER.C6 lub komórki hybrydoma, drożdży lub owadów. W innych wykonaniach brane są pod uwagę inne układy eukariotycznych komórek gospodarza, włączając w to komórki drożdży transformowane rekombinowanymi drożdżowymi wektorami ekspresyjnymi zawierającymi sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII; układy komórek owadów infekowane rekombinowanymi wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np. bakulowirus) zawierające sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII; układy komórek roślinnych infekowanych rekombinowanymi wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np. wirus mozaiki kalafiora, CaMV; wirus mozaiki tytoniu, TMV) lub transformowane rekombinowanymi plazmidowymi wektorami ekspresyjnymi (np. plazmid Ti), zawierającymi sekwencję kodującą białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII lub układy komórek zwierzęcych infekowane rekombinowanymi wirusowymi wektorami ekspresyjnymi (np. adenowirus, wirus krowianki), włączając w to linie komórkowe poddane takiej obróbce, aby zawierały wiele kopii DNA kodującego białko będące przedmiotem zainteresowania i sekwencję kodującą GnTIII, albo stabilnie powielone (CHO/dhfr), albo struktury niestabilnie powielone w chromosomach podwójnych (ang. double-minute chromosome) (na przykład linie komórek mysich).
W sposobach tu opisanych stabilna ekspresja jest zwykle bardziej zalecana od ekspresji przejściowej, ponieważ zwykle pozwala uzyskać bardziej powtarzalne wyniki i bardziej nadaje się do produkcji na większą skalę. Zamiast zastosowania wektorów ekspresyjnych zawierających wirusowe początki replikacji, transformować można komórki gospodarza odpowiednimi kodującymi kwasami nukleinowymi kontrolowanymi przez odpowiednie elementy kontroli ekspresji (np. promotor, wzmacniacz, sekwencje, terminatory transkrypcji, miejsca poliadenylacji itd.) i umożliwiający selekcję marker. Po wprowadzeniu obcego DNA poddane obróbce komórki można pozostawić do wzrostu przez 1-2 dni we wzbogaconej pożywce, po czym przenosić na pożywki selektywne. Marker umożliwiający selekcję w plazmidzie rekombinacyjnym nadaje oporność na selekcję i umożliwia selekcje komórek, które stabilnie zintegrowały plazmid do swych chromosomów i rosną, tworząc ogniska, które z kolei można klonować i namnażać do linii komórkowych.
Można stosować wiele układów selekcji, włączając w to geny, jednak bez ograniczenia, kinazy tymidynowej wirusa opryszczki zwykłej (Wigier i wsp., Cell 11:223 (1977)), gen hipoksantyno-guaninofosforybozylotransferazy (Szybalska i Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:2026 (1962)) i fosforybozylotransferazy adeninowej (Lowy i wsp., Cell 22:817 (1980)), które można stosować odpowiednio w komórkach tk-, hgprt- lub aprt-. Można także wykorzystywać oporność na antymetabolity jako bazę do selekcji w kierunku genów: dhfr nadającego oporność na metotreksat (Wigier i wsp., Natl. Acad. Sci. USA 77:3567 (1989); O'Hare i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:1527 (1981)), gpt nadający oporność na kwas mikofenolowy (Mulligan i Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072 (1981)); neo nadający oporność na aminoglikozyd G-418 (Colberre-Garapin i wsp., J. Mol. Biol. 150:1 (1981)) i hygro nadające oporność na higromycynę (Santerre i wsp., Gene 30:147 (1984). Niedawno opisano dodatkowe geny ułatwiające dokonanie selekcji, a mianowicie trpB, umożliwiający komórkom wykorzystanie indolu zamiast tryptofanu; hisD, umożliwiający komórkom wykorzystanie histynolu zamiast histydyny (Hartman i Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8047 (1988)); układ syntazy glutaminy i ODC (dekarboksylaza ornitynowa) nadający oporność na inhibitor dekarboksylazy ornityny - 2-(difluorometylo)-DL-ornitynę, DFMO (McConlogue, w: Current Communications in Molecular Biology, red. Laboratorium Cold Spring Harbor (1987)).
ii. Identyfikacja transfektantów lub transformantów wykazujących ekspresję białka o zmodyfikowanym wzorcu glikozylacji
Komórki gospodarza zawierające sekwencję kodującą i wykazujące ekspresję biologicznie czynnych produktów genów można identyfikować co najmniej czterema różnymi sposobami: (a) hybrydyzacja DNA-DNA lub DNA-RNA; (b) obecność lub nieobecność „markerowych funkcji genów; (c) ocena poziomu transkrypcji mierzonego na podstawie ekspresji odpowiednich transkryptów mRNA w komórce gospodarza i (d) wykrywanie produktu genowego mierzone testem immunologicznym lub na podstawie jego aktywności biologicznej.
W pierwszym sposobie można wykrywać obecność sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII wprowadzonych do wektora ekspresyjnego
PL 217 751 B1 poprzez hybrydyzację DNA-DNA lub DNA-RNA z zastosowaniem sond zawierających sekwencje nukleotydowe homologiczne do odpowiednich sekwencji kodujących lub ich części lub pochodnych.
W drugim sposobie można identyfikować układy rekombinowany wektor ekspresyjny/gospodarz i poddawać go selekcji na podstawie obecności lub nieobecności pewnych „markerowych funkcji genów (np. aktywność kinazy tymidynowej, oporność na antybiotyki, oporność na metotreksat, fenotyp transformacji, tworzenie ciałek okluzyjnych w bakulowirusie itd.). Na przykład, po insercji sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII do sekwencji genu markerowego wektora można identyfikować rekombinanty zawierające odpowiednie sekwencje kodujące na podstawie braku funkcji genu markerowego. Zamiast tego gen markerowy można umieszczać wraz z sekwencjami kodującymi pod kontrolą tego samego lub różnego promotora stosowanego do kontroli ekspresji sekwencji kodujących. Ekspresja markera w odpowiedzi na indukcję lub selekcję wskazuje na ekspresję sekwencji kodującej białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII.
W trzecim sposobie bada się aktywność transkrypcyjną w odniesieniu do regionu kodującego białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII w testach hybrydyzacji. Na przykład można izolować RNA i analizować techniką Northern blot z zastosowaniem sondy homologicznej do sekwencji kodujących białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII lub jej szczególnych części. Zamiast tego można ekstrahować całość kwasów nukleinowych komórki gospodarza i testować je pod kątem hybrydyzacji z takimi sondami.
W czwartym sposobie ekspresję produktów białkowych białka będącego przedmiotem zainteresowania i sekwencji kodującej GnTIII można badać immunologicznie za pomocą na przykład techniki Western blot, testów immunologicznych, takich jak radioimmunoprecypitacja, enzymatycznych testów immunologicznych i tym podobnych. Ostateczne badanie powodzenia wytworzenia układu ekspresji obejmuje jednak wykrywanie biologicznie czynnych produktów genów.
b. Wytwarzanie i zastosowanie białek i fragmentów białek o zmienionym wzorcu glikozylacji i. Wytwarzanie i zastosowanie przeciwciał o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał
Zgodnie z wynalazkiem glikoformy przeciwciał i fragmentów przeciwciał wykazują zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał.
Badania kliniczne niesprzężonych przeciwciał monoklonalnych (mAb) w leczeniu pewnych typów nowotworów przyniosły ostatnio zachęcające wyniki. Dillman, Cancer Biother. & Radiopharm. 12:223-25 (1997); Deo i wsp., Immunology Today 18:121 (1997). Chimerowe niesprzężone IgG1 zatwierdzono do stosowania w chłoniaku nieziarniczym z limfocytów B niskiego stopnia lub pęcherzykowym - Dillman, Cancer Biother. & Radiopharm. 12:223-25 (1997), natomiast inne niesprzężone mAb humanizowane IgG1 ukierunkowane na lite guzy sutka - dało również obiecujące wyniki w badaniach klinicznych fazy III. Deo i wsp., Immunology Today 18:127 (1997). Antygeny tych dwóch mAb ulegają silnej ekspresji w odpowiednich komórkach nowotworowych, a przeciwciała pośredniczą w silnym niszczeniu guza nowotworowego przez komórki efektorowe in vitro i in vivo. Przeciwnie, wiele innych niesprzężonych mAb o ścisłych swoistościach wobec danego typu nowotworów nie jest w stanie wyzwolić czynności efektorowej o sile dostatecznej, aby działanie to można było wykorzystać w klinice. Frost i wsp., Cancer 80:311-33 (1997); Surfus i wsp., J. Immunother. 19:184-91 (1996). W przypadku niektórych z tych słabszych mAb badaniom poddaje się obecnie wspomagającą terapię cytokinami. Dodanie cytokin może stymulować cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) poprzez zwiększenie aktywności i liczby krążących limfocytów. Frost i wsp., Cancer 80:311-33 (1997); Surfus i wsp., J. Immunother. 19:184-91 (1996). ADCC - atak lityczny na komórki ukierunkowane na przeciwciała - wyzwala się po związaniu receptorów leukocytów z regionem stałym (Fc) przeciwciał. Deo i wsp., Immunology Today 18:121 (1997).
Innym, lecz uzupełniającym, sposobem zwiększania aktywności ADCC niesprzężonych IgG1 jest obróbka regionu Fc przeciwciała w taki sposób, aby zwiększyć jego powinowactwo do receptorów limfocytów (FcyRs). Badania nad inżynierią białek wykazały, że FcyRs wykazują interakcję z dolnym regionem zawiasowym domeny CH2 IgG. Lund i wsp., J. Immunol. 157:4963-69 (1996). Jednakże wiązanie FcyRs wymaga także obecności oligosacharydów przyłączonych kowalencyjnie do konserwatywnej reszty Asn 297 w regionie CH2. Lund i wsp., J. Immunol. 157:4963-69 (1996); Wright i Morrison, Trends Biotech. 15:26-31 (1997) sugerują, że oligosacharyd i polipeptyd bezpośrednio przyczyniają się do miejsca interakcji lub że oligosacharyd jest niezbędny do utrzymania aktywnej konformacji
PL 217 751 B1 polipeptydu CH2. Modyfikację struktury oligosacharydu można zatem badać jako środek do zwiększania powinowactwa interakcji.
Cząsteczka IgG zawiera w swym regionie Fc dwa połączone przez N oligosacharydy, po jednym na każdym łańcuchu ciężkim. Podobnie jak każda glikoproteina, przeciwciało jest wytwarzane jako populacja glikoform o takim samym rdzeniu polipeptydowym, lecz o różnych oligosacharydach przyłączonych w miejscach glikozylacji. Oligosacharydy, które normalnie stwierdza się w regionie Fc IgG surowicy, są to oligosacharydy złożonego typu biantenarnego (Wormald i wsp., Biochemistry 36:130-38 (1997)) o niskim poziomie końcowego kwasu sialowego i rozdwojonej N-acetyloglukozaminy (GlcNAc) i o różnym stopniu końcowej galaktozylacji i fukozylacji rdzenia. Niektóre badania sugerują, że minimalna struktura węglowodanowa niezbędna do wiązania FcyR położona jest w obrębie rdzenia oligosacharydowego. Usunięcie końcowych reszt galaktozy powoduje około dwukrotne zmniejszenie aktywności ADCC, co wskazuje na rolę tych reszt w wiązaniu receptora FcyR. Lund i wsp., J. Immunol. 157:4963-69 (1996).
Linie komórek pochodzących od myszy lub chomików stosowane w przemyśle i w badaniach naukowych do wytwarzania niesprzężonych mAb o działaniu terapeutycznym zwykle przyłączają kolejne determinanty oligosacharydowe do miejsc Fc. IgG, które ulegają ekspresji w tych liniach komórkowych nie zawierają jednak rozdwojonych GlcNAc, które stwierdza się w niewielkiej ilości w IgG surowicy. Lifely i wsp., Glycobiology 318:813-22 (1995). Przeciwnie, niedawno stwierdzono, że wytwarzane przez szpiczaka szczura humanizowana IgG1 (CAMPATH-1H) zawiera w niektórych ze swych glikoform rozdwojoną GlcNAc. Lifely i wsp., Glycobiology 318:813-22 (1995). Przeciwciało pochodzące z komórek szczura osiągało podobną aktywność ADCC in vitro jak przeciwciała CAMPATH-1H wytwarzane w standardowych liniach komórkowych, jednak przy istotnie niższym stężeniu przeciwciała.
Antygen CAMPATH w normalnych warunkach obecny jest w dużej ilości w komórkach chłoniaka; to chimerowe mAb wykazuje także dużą aktywność ADCC przy nieobecności rozdwojonego GlcNAc. Lifely i wsp., Glycobiology 318:813-22 (1995). Na szlaku glikozylacji z przyłączaniem przez N rozdwojone GlcNAc dodawane są za pomocą enzymu β(1,4)-N-acetyloglukozaminylotransferazy III (GnTIII). Schachter,. Biochem. Cell Biol. 64:163-81 (1986).
Twórcy niniejszego wynalazku zastosowali linię komórek CHO wytwarzającą pojedyncze przeciwciało, którą uprzednio poddano obróbce tak, aby wykazywała ekspresję, regulowaną zewnętrznie, różnych poziomów klonowanego genu GnTIII. Sposób ten pozwolił po raz pierwszy na uzyskanie ścisłej korelacji pomiędzy ekspresją GnTIII a aktywnością ADCC zmodyfikowanego przeciwciała.
Twórcy niniejszego wynalazku wykazali uprzednio, że przeciwciało C2B8 zmodyfikowane ujawnionym tu sposobem wykazywało aktywność ADCC około 16-krotnie wyższą niż standardowe niezmodyfikowane przeciwciało C2B8 wytwarzane w identycznej hodowli komórek i w identycznych warunkach oczyszczania. Pokrótce, próbka przeciwciał C2B8, które uległy ekspresji w komórkach CHO-tTa-C2B8, w których nie stwierdza się ekspresji GnTIII, wykazała aktywność cytotoksyczną wynoszącą około 31% (przy stężeniu przeciwciał 1 μg/ml), mierzoną jako lizę in vitro komórek SB (CD20+) przez limfocyty ludzkie. Przeciwnie, przeciwciało C2B8 pochodzące z hodowli komórek CHO wykazujących ekspresję GnTIII na poziomie podstawowym, w znacznym stopniu poddanym represji, wykazało przy stężeniu przeciwciała 1 μg/ml 33% zwiększenie aktywności ADCC w porównaniu z kontrolą przy tym samym stężeniu przeciwciała. Ponadto, zwiększenie ekspresji GnTIII spowodowało znaczne zwiększenie wynoszące niemal 80% maksymalnej aktywności ADCC (przy stężeniu przeciwciała 1 μg/ml) w porównaniu z kontrolą przy tym samym stężeniu przeciwciał (zob. międzynarodowe zgłoszenie nr WO 99/54342, które w całości włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie).
Kolejne przeciwciała tu ujawnione o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał obejmują, jednak bez ograniczenia, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko nerwiakowi ludzkiemu (chCE7) wytwarzane sposobami tu opisanymi, chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi z komórek nerkowych człowieka (ch-G250) wytwarzane sposobami tu opisanymi, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-HER2 (np. Trastuzumab (HERCEPTIN)) wytwarzane sposobami tu opisanymi, chimerowe przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko rakowi okrężnicy, płuc i sutka człowieka (ING-1) wytwarzane sposobami tu opisanymi, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ludzkiemu antygenowi 17-1A (3622W94) wytwarzane sposobami tu opisanymi, humanizowane przeciwciało skierowane przeciwko ludzkiemu nowotworowi jelita grubego (A-33) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało przeciwko czerniakowi człowieka (R24) skierowane przeciwko gangliozydowi GD3 wytwarzane sposobami tu opisanymi i chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi z komórek płaskich (SF-25) wy16
PL 217 751 B1 twarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi drobnokomórkowemu płuc (BEC2, ImClone Systems, Merck KgaA) wytwarzane sposobami według wynalazku, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu chłoniakowi nieziarniczemu (Bexxar (tositumomab, Coulter Pharmaceuticals), Oncolym (Techniclone, Alpha Therapeutic)) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi głowy i szyi z komórek płaskich (C225, ImClone Systems) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi jelita grubego człowieka (Panorex (edrekolomab), Centocor, Glaxo Wellcome) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi jajnika (Theragyn, Antisoma) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ostrej białaczce szpikowej człowieka (SmartM195, Protein Design Labs, Kanebo) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko glejakowi złośliwemu człowieka (Cotara, Techniclone, Cambridge Antibody Technology) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko chłoniakowi nieziarniczemu z limfocytów B człowieka (IDEC- Y2B8, IDEC Pharmaceuticals) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkim guzom litym (CEA-Cide, Immunomedics) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi jelita grubego człowieka (Iodine 131-MN-14, Immunomedics) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi jajnika, nerek, sutka i gruczołu krokowego człowieka (MDX-210, Medarex, Novartis) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu rakowi jelita grubego i trzustki (TTMA, Pharmacia & Upjohn) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakom człowieka wykazującym ekspresję TAG-72 (MDX- 220 Medarex) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakom człowieka wykazującym ekspresję EGFr (MDX-447) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne anty-VEGF (Genetech) wytwarzane sposobami tu opisanymi, przeciwciało monoklonalne przeciwko rakowi sutka, płuc, gruczołu krokowego i trzustki oraz czerniakowi złośliwemu człowieka (BrevaRex, AltaRex) wytwarzane sposobami tu opisanymi i przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiej ostrej białaczce szpikowej (Monoclonal Antibody Conjugate, Immunex) wytwarzane sposobami tu opisanymi. Zgodnie z wynalazkiem brane są ponadto pod uwagę fragmenty przeciwciał i białka fuzyjne zawierające region równoważny regionowi Fc immunoglobulin.
ii. Wytwarzanie i zastosowanie białek fuzyjnych zawierających region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny zwiększający cytotoksyczność zależną od Fc.
Jak to omówiono powyżej, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu zwiększania aktywności ADCC przeciwciał terapeutycznych. Osiąga się to poprzez opracowanie wzorca glikozylacji regionu Fc takich przeciwciał, zwłaszcza poprzez maksymalizację odsetka cząsteczek przeciwciał zawierających rozdwojone oligosacharydy złożone i rozdwojone oligosacharydy hybrydowe połączone przez N z konserwatywnymi miejscami glikozylacji w swych regionach Fc. Strategię tę można zastosować do zwiększenia cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc w stosunku do niepożądanych komórek, przy czym w cytotoksyczności tej mogą uczestniczyć dowolne cząsteczki zawierające region równoważny regionowi Fc immunoglobuliny nie tylko przez przeciwciała terapeutyczne, ponieważ zmiany wprowadzone przez obróbkę wzorca glikozylacji dotyczą tylko regionu Fc, a zatem jego interakcji z receptorami Fc na powierzchni komórek efektorowych biorących udział w mechanizmie ADCC. Do zawierających Fc cząsteczek, do których mogą mieć zastosowanie sposoby tu opisane wynalazku należą (jednak bez ograniczenia): (a) rozpuszczalne białka fuzyjne wytworzone z domeny białka ukierunkowującego poddanej fuzji z N-końcem regionu Fc (Chamov i Ashkenazi, Trends Biotech. 14:52 (1996) i (b) zakotwiczone w błonie plazmatycznej białka fuzyjne wytworzone z domeny przezbłonowej typu II lokalizujące się w błonie plazmatycznej poddane fuzji z N-końcem regionu Fc (Stabila, P.F., Nature Biotech. 16:1357 (1998)).
W przypadku rozpuszczalnych białek fuzyjnych (a) domena ukierunkowująca kieruje wiązanie białka fuzyjnego na niepożądane komórki, takie jak komórki nowotworowe, tzn. w sposób analogiczny jak przeciwciała terapeutyczne. Zastosowanie sposobu tu ujawnionego do zwiększenia aktywności cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc, w której uczestniczą te cząsteczki, byłoby zatem identyczne ze sposobem zastosowanym do przeciwciał terapeutycznych.
W przypadku zakotwiczonych w błonie białek fuzyjnych b) konieczne jest, aby niepożądane komórki w organizmie wykazywały ekspresję genu kodującego białko fuzyjne. Można to osiągnąć przez metody terapii genowej, na przykład poprzez transfekcję komórek in vivo plazmidem lub wektorem wirusowym kierującym ekspresję genu kodującego białko fuzyjne na niepożądane komórki lub poprzez wszczepienie do organizmu komórek poddanych obróbce metodami inżynierii genetycznej
PL 217 751 B1 tak, aby wykazywały na powierzchni ekspresję białka fuzyjnego. Te ostatnie komórki zwykle byłyby implantowane do organizmu wewnątrz kapsułki polimerowej (terapia komórkami kapsułkowanymi), gdzie nie mogą być zniszczone w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc. Jednakże w przypadku, gdyby kapsułka uległa zniszczeniu, a wydostające się z niej komórki stały się niepożądane, można je wyeliminować na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od Fc. Stabila i wsp., Nature Biotech. 16:1357 (1998). W tym przypadku sposób tu opisany byłby stosowany albo przez włączenie do wektora do terapii genowej dodatkowej kasety ekspresyjnej genu kierującego odpowiednimi lub maksymalnymi poziomami ekspresji GnTIII, albo poprzez obróbkę komórek w taki sposób, aby mogły być wszczepiane i mogły wykazywać ekspresję dostatecznych lub maksymalnych poziomów GnTIII. W obu przypadkach, celem sposobu tu ujawnionego jest zwiększenie lub maksymalizacja odsetka prezentowanych na powierzchni regionów Fc zawierających rozdwojone oligosacharydy złożone i/lub rozdwojone oligosacharydy hybrydowe.
W poniższych przykładach wynalazek objaśniono bardziej szczegółowo. Poniższe preparaty i przykłady podano dla specjalistów, aby mogli oni lepiej zrozumieć niniejszy wynalazek. Niniejszy wynalazek nie jest jednak ograniczony w swym zakresie przez przedstawione w przykładach wykonania; ich celem jest jedynie ilustracja poszczególnych aspektów wynalazku; sposoby funkcjonalnie równoważne pozostają w zakresie niniejszego wynalazku. Specjalista uzna za oczywiste dokonywanie różnych modyfikacji wynalazku oprócz opisanych poniżej na podstawie opisu i załączonych rysunków. Takie modyfikacje mają wchodzić w zakres załączonych zastrzeżeń.
P r z y k ł a d 1
Nowe wersje chimerowego przeciwciała anty-CD20 IDEC-C2B8 o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał uzyskanej przez zmianę glikozylacji linii komórek wytwarzających
IDEC-CEB8.
Synteza regionów kodujących VH i VL IDEC-C2B8 i wytwarzanie ssaczych wektorów ekspresyjnych.
Z zestawu zachodzących na siebie oligonukleotydów jednoniciowych zestawiono CDNA kodujące regiony VH i VL przeciwciała IDEC-C2B8 w jednoetapowym procesie z wykorzystaniem PCR (Kobayashi, N. i wsp., Biotechniques 23:500-503 (1997). Pierwotne dane na temat sekwencji kodującej VL i VH IDEC-C2B8 uzyskano z opublikowanego międzynarodowego zgłoszenia patentowego (numer publikacji międzynarodowej WO 94/11026). Zestawione fragmenty cDNA VL i VH subklonowano do pBluescriptIIKS(+), sekwencjonowano i bezpośrednio połączono przez ligację odpowiednio z ludzkim regionem stałym łańcucha lekkiego (IgK) i ciężkiego (IgG1), cDNA, stosując unikalne miejsca restrykcyjne wprowadzone do miejsc połączenia regionów zmiennych i stałych bez zmiany oryginalnej sekwencji reszt aminokwasowych (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999); Reff, M.E. i wsp., Blood 83:435-445 (1994)). Oddzielnie dokonano subklonowania poszczególnych cDNA o pełnej długości do pcDNA3.1(+) (Invitrogen, Leek, Holandia), uzyskując ssacze wektory ekspresyjne dla chimerowych łańcuchów lekkich (pC2B8L) i ciężkich (pC2B8H) C2B8.
Wytwarzanie IDEC-C2B8 w komórkach CHO wykazujących ekspresję różnych poziomów GnTIII.
Opisywano już uprzednio tworzenie dwóch linii komórek CHO: CHO-tet-GnTIII wykazującej ekspresję różnych poziomów GnTIII w zależności od stężenia tetracykliny w pożywce hodowlanej i CHO-tTA - macierzystej linii komórkowej nie wykazującej ekspresji GnTIII (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999); Umana P. i wsp., Biotechnol Bioeng. 65:542-549 (1999)). Każdą linię komórkową kotransfekowano wektorami pC2B8L, pC2B8H i pZeoSV2(+) (pod kątem oporności na zeocynę; Invitrogen, Leek, Holandia), stosując metodę z zastosowaniem fosforanu wapniowego. Klony oporne na zeocynę przeniesiono do 96-studzienkowej płytki i badano pod kątem wytwarzania IDEC-C2B8, stosując test ELISA swoisty dla ludzkiego regionu stałego (4). Z równoległych hodowli wybranego klonu (CHO-tet-GnTIII-C2B8) uzyskano trzy próbki IDEC-C2B8 różniące się tylko stężeniem tetracykliny dodanej do pożywki (odpowiednio 25, 50 i 2000 ng/ml). W późnej fazie wykładniczej zebrano nadsącza z hodowli. Dodatkową próbkę przeciwciał uzyskano z plonu pochodzącego z CHOtTA, CHO-tTA-C2B8, hodowanego w identycznych warunkach, jednak bez dodawania do pożywki tetracykliny. Próbki przeciwciał oczyszczono z pożywki hodowlanej poprzez chromatografię powinowactwa białka A i bufor zmieniono na PBS w kolumnie kationowymiennej, jak to opisywano uprzednio (Umana P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Stężenie przeciwciał oznaczano, stosując zestaw fluorescencyjny z firmy Molecular Probes (Leiden, Holandia), a jako wzorzec stosowano Rituximab.
PL 217 751 B1
Immunofluorescencja pośrednia. Komórki CD20-dodatnie (komórki SB, numer depozytu ATCC
CCL 120 i komórki ujemne (komórki HSB numer depozytu ATCC CCL 120.1) inkubowano przez jedną godzinę z 2,5 ąg/ml przeciwciała IDEC-C2B8 pochodzącego z CHO-tet-GnTIII w zrównoważonym roztworze soli Hanka (GibcoBRL, Bazylea, Szwajcaria) i we frakcji V 2-procentowej albuminy surowicy bydlęcej (Roche Diagnostics, Rotkreuz, Szwajcaria) (HBSSB). Jako kontrolę ujemną zamiast przeciwciała C2B8 zastosowano HBSSB. Jako przeciwciało drugorzędowe zastosowano sprzężone z FITC przeciwciało poliklonalne przeciwko ludzkiemu Fc (SIGMA, St. Louis) dla wszystkich próbek. Komórki badano, stosując mikroskop fluorescencyjny firmy Leica (Wetzlar, Niemcy).
Profilowanie oligosacharydów za pomocą MALDI/TOF-MS. Obojętne, przyłączone przez N (N-sprzężone) oligosacharydy pochodziły z próbek przeciwciał C2B8 - MabThera™ (europejski odpowiednik Rituximab; dar R. Stachel, Universitatspital, Szwajcaria), C2B8-25t, C2B8-50t, C2B8-2000t i C2B8-nt (po 100 ąg) każdy, jak to opisywano poprzednio (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Pokrótce, próbki przeciwciał traktowano najpierw sialidazą z Arthrobacter ureafaciens (Oxford Glycosciences, Abingson, Wielka Brytania) w celu usunięcia ewentualnych reszt monosacharydowych kwasu sialowego. Następnie uwalniano obojętne N-sprzężone oligosacharydy z pozbawionych reszt sialilowych próbek przeciwciał, stosując peptydo-N-glikozydazę F (Oxford Glycosciences), oczyszczano na mikrokolumnach i analizowano za pomocą MALDI/TOF-MS w spektrometrze Elite Voyager 400 (Perseptive Biosystems, Farmingham, MA, Stany Zjednoczone).
Test aktywności ADCC. Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) oddzielono od heparynizowanej świeżej krwi ludzkiej (we wszystkich doświadczeniach była to krew uzyskana od tego samego zdrowego dawcy) poprzez wirowanie w gradiencie Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Dϋbendorf, Szwajcaria). PBMC (efektor) pozbawiono monocytów poprzez adherencję na plastyku. Komórki
SB (docelowe) CD20-dodatnie znakowano przez 90 min za pomocą 100 μφ Cr (Amersham, Dubendorf, Szwajcaria) w temperaturze 37°C, płukano dwukrotnie w RPMI (GibcoBRL, Bazylea, Szwajcaria) 5 i ponownie zawieszano w stężeniu 10 komórek/ml. Do 100 μl komórek SB dodano 50 μl mAb C2B8 rozcieńczonego w pożywce RPMI (10000 komórek/studzienkę) w 96-studzienkowej, okrągłodennej płytce do mikromiareczkowania (Greiner, Langenthal, Szwajcaria), odwirowywano przy 50xG przez jedną minutę i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C. Następnie do każdej płytki 96studzienkowej dodano 50 μl komórek efektorowych (zawieszonych z gęstością 2 x 107 komórek/ml w pożywce RPMI), uzyskując ostateczny stosunek E:T wynoszący 100. Płytki inkubowano przez 4 godziny w temperaturze 37 cc w atmosferze 5% CO2, nadsącz zebrano układem do zbierania nadsączu Skatron (Skatron Instruments, Sterling, VA, Stany Zjednoczone) i zliczono (ER, uwalnianie doświadczalne) w liczniku γ Cobra 05005 (Canberra Packard, Meriden, CT, Stany Zjednoczone). Uwalnianie maksymalne (MR) i samoistne (SR) uzyskano przez dodanie zamiast mAb C2B8, odpowiednio, 100 μl 1-procentowego Nonidet (Sigma, St. Louis) lub 100 μl pożywki RPMI do 100 μl wyznakowanych komórek docelowych. Wszystkie punkty danych wykonano w trzech powtórzeniach. Obliczono lizę swoistą (%) z następującego wzoru: (ER-SR) / (MR-SR) x 100.
Wyniki i omówienie
Wytwarzanie IDEC-C2B8 i weryfikacja swoistego wiązania antygenów. Wytworzono i namnożono komórki CHO-tet-GnTIII o stabilnej, regulowanej tetracykliną ekspresji GnTIII i stabilnej konstytutywnej ekspresji IDEC-C2B8 i przystosowano je do wytwarzania z nich zestawu próbek przeciwciał. Przy zwiększaniu wytwarzania równoległe hodowle z tego samego klonu hodowano przy trzech różnych stężeniach tetracykliny: 25, 50 i 2000 ng/ml. Uprzednio wykazano, że takie poziomy tetracykliny powodują uzyskanie różnych poziomów GnTIII i rozdwojonych oligosacharydów (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999); Umana, P. i wsp., Biotechnol Bioeng. 65:542-549 (1999)). Wytworzono również wytwarzającą C2B8 kontrolną linię komórkową niewykazującą ekspresji GnTIII i hodowano ją w tych samych warunkach, jak trzy równoległe hodowle CHO-tet-GnTIII. Po chromatografii powinowactwa z Białkiem A oceniono, że czystość mAb przekraczała 95% za pomocą SDS-PAGE i barwienia Coomasie. Próbki nazwano zgodnie ze stężeniem tetracykliny dodawanej do pożywki hodowlanej przy ich wytwarzaniu: C2B8-25t, C2B8-50t, C2B8-2000t i C2B8-nt (tzn. brak tetracykliny w przypadku nierozdwojonej kontroli). Próbka C2B8-25t wykazała swoiste wiązanie antygenu oznaczane w immunofluorescencji pośredniej z wykorzystaniem komórek CD20-dodatnich i CD20-ujemnych (Fig. 1), co wskazuje, że wytworzone fragmenty genów VL i VH były funkcjonalnie prawidłowe.
Profilowanie oligosacharydów za pomocą MALDI/TOF-MS. Profil glikozylacji każdej próbki przeciwciał analizowano za pomocą MALD I/TOF-MS uwolnionej mieszaniny obojętnych oligosacharydów. W tym sposobie oligosacharydy o różnej masie ukazują się jako oddzielne piki w widmie, a ich
PL 217 751 B1 proporcja odzwierciedla się ilościowo przez względną wysokość pików (Harvey, DJ, Rapid Common
Mass Spectrom. 7:614-619 (1993); Harvey DJ i wsp., Glycoconj J. 15:333-338 (1998)). Strukturę oligosacharydów przypisano poszczególnym pikom na podstawie ich oczekiwanej masy cząsteczkowej, uprzednich danych strukturalnych dla oligosacharydów pochodzących z mAb IgG1 wytworzonych w tym samym gospodarzu i informacji na temat szlaku biosyntezy N-sprzężonych oligosacharydów.
Stwierdzono istnienie wyraźnej korelacji między poziomami ekspresji GnTIII (tzn. stężeniem tetracykliny) a ilością rozdwojonych oligosacharydów pochodzących z różnych próbek przeciwciał. Zgodnie z oczekiwaniem, MabThera™ i C2B8-NT pochodzące z gospodarzy niewykazujących ekspresji GnTIII nie zawierały rozdwojonych oligosacharydów (Fig. 2a i 2b). Przeciwnie, zawartość struktur rozdwojonych w puli oligosacharydów w próbce C2B82000t, tzn. na podstawowym poziomie ekspresji GnTIII, wynosiła do około 35%. W tym przypadku główne piki rozdwojonych oligosacharydów były typu złożonego, jednoznacznie przypisano je pikom na m/z 1689 i m/z 1851 (Fig. 2c). Następny co do wysokości poziom ekspresji GnTIII w próbce C2B8-50t powodował zwiększenie tych pików (z włączeniem związanych z nimi struktur potasowych przy m/z 1705 i 1861) około 20%. Temu zwiększeniu towarzyszyło jednoczesne zmniejszenie ich nierozdwojonych odpowiedników, odpowiednio przy m/z 1486 i 1648 (Fig. 2d). Na najwyższym poziomie ekspresji GnTIII, próbka C2B8-25t, główny substrat dla GnTIII, m/z 1486, wykazywała spadek niemal do poziomu podstawowego, natomiast złożone struktury rozdwojone (m/z 1689 i 1851) zmniejszyły się na korzyść wzrostu w pikach przy m/z 1664, 1810 i 1826 (Fig. 2E). Piki te można przypisać rozdwojonym związkom hybrydowym, galaktozylowanym oligosacharydom złożonym lub ich mieszaninie. Ich względne zwiększenie wykazuje jednak zgodność z kumulacją rozdwojonych związków hybrydowych, ponieważ nadekspresja GnTIII może powodować zmianę przepływu biosyntezy na wczesnym etapie szlaku (zob. Fig. 3A i 3B). W przypadku tej próbki ilość rozdwojonych struktur oligosacharydowych (typu złożonego i hybrydowego) osiągnęła około 80%.
Aktywność ADCC glikozylowanych wariantów IDEC-C2B8. Porównano różne warianty glikozylacji mAb C2B8 pod kątem aktywności ADCC mierzonej na podstawie Iizy in vitro komórek SB CD20dodatnich. Badano również dodatkową próbkę mAb - C2B8-nt, pochodzącą z rodzicielskiej linii komórkowej pozbawionej GnTIII. Próbka C2B8-2000t wytwarzana na podstawowym poziomie ekspresji GnTIII i wykazująca niskie poziomy rozdwojonych oligosacharydów wykazywała nieznacznie większą aktywność niż C2B8-nt (Fig. 4A). Na następnym co do wysokości poziomie ekspresji GnTIII, próbka C2B8-50t, stwierdzono mniej więcej równy poziom oligosacharydów rozdwojonych i nierozdwojonych, jednak próbka ta nie powodowała znaczącego zwiększenia Iizy komórek docelowych. Przy najniższym poziomie stężenia tetracykliny, próbka C2B8-25t, zawierająca do 80% rozdwojonych struktur oligosacharydowych, wykazywała jednak istotnie większą aktywność niż pozostałe próbki w całym zakresie stężenia przeciwciał. Osiągała ona maksymalny poziom aktywności ADCC próbki C2B8-nt przy 10-krotnie niższym stężeniu przeciwciał (Fig. 4A). Próbka C2B8-25t wykazywała również istotne zwiększenie maksymalnej aktywności ADCC w odniesieniu do kontroli (50% w stosunku do 30% lizy).
Próbki C2B8-50t i C2B8-25t, o najwyższym odsetku rozdwojonych oligosacharydów, porównywano następnie w odniesieniu do aktywności ADCC z preparatem Mabthera™, wersją Rituxan™ obecnie obecną na rynku europejskim (Fig. 4B). Próbka C2B8-50t wykazywała niewielkie zwiększenie aktywności, natomiast próbka C2B8-25t wyraźnie przewyższała Mabthera™ przy wszystkich stężeniach przeciwciał. Do osiągnięcia maksymalnej aktywności ADCC Mabthera™ niezbędne było stężenie C2B8-25t około 5 do 10 razy niższe, a maksymalna aktywność C2B8-25t była o około 25% wyższa niż w przypadku Mabthera™.
Wyniki te wykazują, że ogólnie aktywność ADCC przeciwciała C2B8 in vitro wykazuje korelację z odsetkiem cząsteczek zawierających rozdwojone oligosacharydy w regionie Fc. Uprzednio opisywaliśmy, że w przypadku chCE7 przeciwciała o małym podstawowym poziomie aktywności ADCC mogą uzyskać istotne zwiększenie aktywności, zwiększając odsetek rozdwojonych oligosacharydów powyżej poziomu stwierdzanego w przeciwciałach występujących naturalnie (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). Podobnie dzieje się w przypadku mAb C2B8, które wykazuje już wysoką aktywność ADCC w nieobecności rozdwojonych oligosacharydów. W przypadku jednak chCE7, bardzo duże zwiększenie aktywności ADCC obserwowano przy takim poziomie ekspresji GnTIII, przy którym rozdwojone oligosacharydy były w większości typu złożonego (Umana, P. i wsp., Nat Biotechnol. 17:176-180 (1999)). W przypadku silnego mAb C2B8 takie znaczne zwiększenie aktywności obserwowano jedynie na najwyższych badanych poziomach ekspresji GnTIII, kiedy to oligosacharydy rozdwojone przesunęły się w większości do typu hybrydowego (Fig. 2). W przypadku obu mAb w prób20
PL 217 751 B1 kach o najwyższej aktywności stwierdzono istotnie wyższe poziomy oligosacharydów rozdwojonych niż nierozdwojonych. W sumie obserwacje te wskazują, że dla aktywności ADCC prawdopodobnie duże znaczenie mają zarówno złożone, jak i hybrydowe oligosacharydy rozdwojone.
Zarówno w przypadku oligosacharydów złożonych, jak i hybrydowych, rozdwojenie GlcNAc prowadzi do dużej zmiany konformacji oligosacharydów (Balaji, P.V. i wsp., Int. J. Biol. Macromol. 18:101-114 (1996)). Zmiana ta występuje w tej części oligosacharydu, która wchodzi w duże interakcje z polipeptydem w domenie CH2 (Jefferis, R. i wsp., Immunol Rev. 163:59-76 (1998)). Ponieważ polipeptyd w tym miejscu jest względnie elastyczny (Jefferis, R. i wsp., Immunol Rev. 163:59-76 (1998)), możliwe że właśnie to rozdwojenie N-acetyloglukozaminy odpowiada za jego działanie biologiczne na drodze zmiany konformacyjnej regionu Fc. Potencjalnie zmienione konformacje prawdopodobnie istnieją już w naturze, ponieważ wszystkie IgG surowicy zawierają oligosacharydy rozdwojone. Zasadniczą różnicą między przeciwciałami wytworzonymi techniką inżynierii genetycznej a przeciwciałami naturalnymi jest odsetek cząsteczek wykazujących bardziej aktywne konformacje.
Obecnie poddaje się ocenie klinicznej różne metody zwiększania aktywności niesprzężonych mAb, w tym do zastosowania w radioimmunoterapii, terapii enzymami/prolekami zależnymi od przeciwciał, immunotoksynami i terapii wspomagającej cytokinami (Hjelm Skog, A i wsp., Cancer Immunol Immunother. 48:463-470 (1999); Blakey, D.C. i wsp., Cell Biophys. 25:175-183 (1994); Wiseman, G.A. i wsp., Clin Cancer Res. 5:3281s-3296s (1999); Hank, J.A. i wsp., Cancer Res. 50:5234-5239 (1990)). Te techniki mogą spowodować znaczne zwiększenie aktywności, ale mogą prowadzić jednak jednocześnie do istotnego nasilenia działań niepożądanych, zwiększenia kosztów produkcji i problemów logistycznych na drodze między producentem a pacjentem w porównaniu z niesprzężonymi mAb. Technologia tu przedstawiona jest alternatywnym sposobem uzyskania zwiększenia siły działania przy utrzymaniu prostoty procesu produkcyjnego i można ją zastosować do wielu niesprzężonych mAb.
P r z y k ł a d 2
Nowe wersje przeciwciała chG250 skierowanego przeciwko rakowi z komórek nerkowych o zwiększonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał uzyskanej przez modyfikację glikozylacji linii komórek wytwarzających chG250
1. Hodowla komórkowa
Komórki szpiczaka mysiego SP2/0 wytwarzające chimerowe mAb chG250 (komórki wt-chG250SP2/0) hodowano w standardowej pożywce do hodowli komórkowej uzupełnionej roztworem 1:100 (obj./obj.) penicyliny/streptomycyny/środka przeciwgrzybiczego (SIGMA, Buchs, Szwajcaria). Komórki hodowano w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w kolbach do hodowli tkankowej (Tissue Culture Flasks). Pożywkę wymieniano co 3-4 dni. Komórki zamrażano w pożywce hodowlanej zawierającej 10% DMSO.
2. Wytwarzanie komórek SP2/0 wykazujących ekspresję pGnTIII-puro
Komórki szpiczaka wt-chG250-SP2/0 transfekowano przez elektroporację wektorem do konstytutywnej ekspresji GnTIII połączonym w sposób umożliwiający działanie za pośrednictwem IRES z genem oporności na puromycynę. Na 24 godziny przed elektroporacją pożywkę hodowlaną wymie5 niono, a komórki posiano z gęstością 5x105 komórek na ml. Siedem milionów komórek odwirowywano przez 4 minuty przy 1300 obr./min w temperaturze 4°C. Komórki przepłukano 3 ml świeżej pożywki i ponownie odwirowano. Komórki ponownie zawieszono w mieszaninie reakcyjnej o objętości 0,3-0,5 ml zawierającej 1,25% (obj./obj.) DMSO i 20 do 30 μg DNA w pożywce hodowlanej. Mieszaninę elektroporacyjną przeniesiono następnie do kuwety 0,4 cm i poddano pulsowemu działaniu przy niskim napięciu (250-300 V) i przy dużej reaktancji pojemnościowej (960 μF) za pomocą urządzenia Gene Pulser firmy Bio Rad. Po elektroporacji komórki szybko przeniesiono do 6 ml 1,25% (obj.) pożywki hodowlanej DMSO w kolbie hodowlanej T25 i inkubowano w temperaturze 37°C. Dokonano selekcji stabilnych integrantów poprzez dodanie 2 μg na ml puromycyny do pożywki w dwa dni po elektroporacji. Po 2-3 tygodniach uzyskano stabilną mieszaną populację komórek opornych na puromycynę. Za pomocą FACS uzyskano klony pochodzące z pojedynczych komórek, które następnie namnażano i utrzymywano w warunkach selekcji puromycynowej.
3. Western blot
Klony oporne na puromycynę badano przesiewowo pod kątem ekspresji GnTIII z zastosowaniem techniki Western blot. W technice Western blot stwierdzono ewidentnie, że najwyższy poziom ekspresji GnTIII występował w klonach 5H12, 4E6 i 4E8. Klon 5G2 również wykazywał obecność prążka GnTIII o średniej intensywności, natomiast w klonach 2F1, 3D3 i 4G3 intensywność prążka była najniższa, co odpowiada ekspresji mniejszych ilości GnTIII (Fig. 5).
PL 217 751 B1
4. Wytwarzanie i oczyszczanie przeciwciała monoklonalnego chG250 z siedmiu klonów wykazujących ekspresję GnTIII, w tym z klonu typu dzikiego
Klony 2F1, 3D3, 4E6, 4E8, 4G3, 5G2, 5H12 i klon typu dzikiego (komórki wt-chG250-SP2/0) 5 posiewano z gęstością 3x105 komórek/ml w całkowitej objętości 130 ml pożywki hodowlanej i hodowano w pojedynczych kolbach typu Triple. Komórki stosowane do posiewania znajdowały się w pełnej wykładniczej fazie wzrostu, uznano zatem, że komórki te były w tym samym stadium wzrostu przy rozpoczęciu wytwarzania. Komórki hodowano przez 4 dni. W późnej wykładniczej fazie wzrostu zebrano nasącza zawierające przeciwciało w celu zapewnienia powtarzalności. Przeciwciało monoklonalne chG250 oczyszczano w dwóch etapach chromatografii. Nadsącza z hodowli, zawierające przeciwciało monoklonalne chG250 pochodzące z każdej partii, oczyszczano najpierw w chromatografii powinowactwa z zastosowaniem białka A metodą HiTrap. Białko A wykazuje wysoką swoistość w odniesieniu do regionu Fc IgG ludzkiej. Pulę próbek z eluatu białka A poddano wymianie buforowej z PBS na drodze chromatografii kationowymiennej na kolumnie Resource S 1 ml (Amersham Pharmacia Biotech). Na podstawie barwienia SDS i barwienia błękitem Coomassie oceniono, że ostateczna czystość przekraczała 95% (Fig. 6). Stężenie każdej próbki oceniano za pomocą wzorcowej krzywej kalibracyjnej, stosując przeciwciało typu dzikiego o znanym stężeniu.
5. Profilowanie oligosacharydów w preparatach mAb pochodzących z siedmiu klonów wykazujących ekspresję różnego poziomu GnTIII
Profile oligosacharydowe uzyskiwano z zastosowaniem spektrometrii masowej czasu przelotu z desorpcją/jonizacją laserową wspomaganą matrycą (MALDI/TOF-MS) , która dostarcza dokładnych informacji o masie cząsteczkowej różnych struktur oligosacharydowych. Sposób ten umożliwia ilościową analizę proporcji między różnymi strukturami oligosacharydowymi obecnymi w mieszaninie. Oligosacharydy obojętne ukazały się głównie jako jony [M + Na+], jednak niekiedy towarzyszyły im mniejsze jony [M + K+] powodujące zwiększenie masy m/z 16. Odsetek struktury, która ukazywała się w postaci połączonej z jonem potasu, zależy od zawartości matrycy, tak więc może być różna dla poszczególnych próbek. Mieszaninę obojętnych N-sprzężonych oligosacharydów pochodzących z poszczególnych preparatów przeciwciał analizowano, stosując jako matrycę kwas 2,5-dehydrobenzoesowy (2,5-DHB). Niektóre z pików w widmach przypisano jednoznacznie konkretnym strukturom oligosacharydowym ze względu na znany skład monosacharydowy i unikalną masę. Jednak w niektórych przypadkach danej masie można było przypisać kilka struktur. MALDI umożliwia oznaczenie masy, natomiast nie pozwala na rozróżnienie izomerów. Znajomość szlaków biosyntezy i uprzednie dane strukturalne w większości przypadków pozwalają na przypisanie struktury oligosacharydowej danemu pikowi widma.
Oligosacharydy pochodzące z próbki mAb wytworzonej w linii komórkowej wt-chG250-SP2/0 niewykazującej ekspresji GnTIII zawierały nierozdwojone biantenarne struktury złożone (m/z 1486) oraz mono- lub digalaktozylowane nierozdwojone biantenarne struktury złożone (Fig. 7A), przy czym w obu tych przypadkach struktury były a(1,6)-fukozylowane w regionie rdzeniowym (odpowiednio piki m/z 1648 i 1810).
W wyniku ekspresji GnTIII uzyskano rozdwojone związane z regionem Fc struktury oligosacharydowe dwóch typów: złożone lub hybrydowe. Złożone oligosacharydy rozdwojone przypisano jednoznacznie do pików m/z 1543, 1689, 1705, 1851 i 1867 (z przyłączonymi [M + K+]). Jak oczekiwano, zwiększeniu zawartości oligosacharydów rozdwojonych towarzyszyło jednoczesne zmniejszenie pików m/z 1486 i 1648 odpowiadających nierozdwojonym oligosacharydom złożonym. W przypadku wszystkich próbek pochodzących z klonów wykazujących ekspresję GnTIII obserwowano istotny spadek zawartości głównego substratu GnTIII (m/z 1486). Zgodnie z oczekiwaniami najniższe wartości klonów wykazujących ekspresję najwyższych poziomów GnTIII (klony 4E6, 4E8, 5G2 i 5H12) wykazywał odsetek nierozdwojonych oligosacharydów typu złożonego przypisywany pikowi m/z 1648. Te dwa piki zmniejszały się na korzyść kumulacji rozdwojonych oligosacharydów typu złożonego i typu hybrydowego (Fig. 7A-7D i 8A-8D). Odsetek rozdwojonych oligosacharydów złożonych był wyższy w próbkach pochodzących z klonów wykazujących ekspresję mniejszych ilości GnTIII. Ta obserwacja jest zgodna z tym, że wyższy poziom ekspresji GnTIII powoduje prawdopodobnie przesunięcie przepływu biosyntezy w kierunku rozdwojonych struktur hybrydowych, zmniejszając w ten sposób odsetek związków złożonych i rozdwojonych związków złożonych. W przypadku rozdwojonych struktur hybrydowych niekiedy pojedynczemu pikowi można przypisać dwie możliwe struktury. Dlatego też w celu oszacowania odsetka tych struktur w całkowitej puli oligosacharydów przyjęto pewne założenia. Piki m/z
PL 217 751 B1
1664, 1680, 1810 i 1826 można przypisać albo rozdwojonemu typowi hybrydowemu, galaktozylowanym oligosacharydom złożonym, albo ich mieszaninie. Ze względu na to, że preparat wt-przeciwciała wykazuje względnie małą zawartość piku 1664, przyjęto, że pik ten ukazujący się w znacznej ilości w próbkach przeciwciał pochodzących z różnych klonów, odpowiada w całości rozdwojonym strukturom hybrydowym (Fig. 7A-7D i 8A do 8D). Jednakże w celu przypisania plikom 10 m/z 1810 i 1826 konkretnych struktur, konieczne jest wykonanie dalszych badań. Podsumowując, uzyskano rozdwojone struktury oligosacharydowe na drodze nadmiernej ekspresji GnTIII, a ich względne proporcje korelowały z poziomem ekspresji GnTIII.
6. Pomiar aktywności cytotoksycznej zależnej od przeciwciał poprzez zatrzymywanie kalceiny-AM
W metodzie pomiaru cytotoksyczności przez ocenę zatrzymywania kalceiny-AM oznacza się fluorescencję barwnika pozostałego w komórkach po inkubacji z przeciwciałem. Cztery miliony komórek dodatnich pod względem antygenu G250 (komórki docelowe) wyznakowano 10 μm kalceiny-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, Stany Zjednoczone) w 1,8 ml pożywki do hodowli komórek RPMI1640 (GIBCO BRL, Bazylea, Szwajcaria) uzupełnionej 10-procentową płodową surowicą cielęcą przez 30 min w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze 5% CO2. Komórki dwukrotnie przepłukano w pożywce hodowlanej i ponownie zawieszono w 12 ml bezsurowiczej pożywki AIMV (GIBCO BRL, Bazylea, Szwajcaria). Wyznakowane komórki przeniesiono następnie do 96-studzienkowej płytki o dnie w kształcie litery U (30 000 komórek na studzienkę) i inkubowano w trzech powtórzeniach z różnymi stężeniami przeciwciał przez 1 godzinę w temperaturze 4°C. Z heparynizowanej świeżej krwi ludzkiej (we wszystkich doświadczeniach była to krew pobrana od tego samego zdrowego dawcy) oddzielono jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PMBC) poprzez wirowanie w gradiencie FicollPaque (Pharmacia Biotech, Dϋbendorf, Szwajcaria). PBMC dodano do trzech egzemplarzy studzienek w objętości 50 pi, uzyskując stosunek komórek efektorowych do docelowych (E:T) wynoszący 5:1 i końcową objętość 200 pi. Następnie płytkę 96-studzienkową inkubowano przez 4 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2, po czym płytkę odwirowano z 700 x G przez 5 min i nadsącz usunięto. Osady komórkowe zawierające komórki przepłukano dwukrotnie zrównoważonym roztworem soli Hanka (HBSS) i poddano lizie w 200 pl 0,05 M boranu sodowego, pH 9, 0,1% Triton X-100. Zatrzymywanie barwnika fluorescencyjnego w komórkach docelowych mierzono czytnikiem do mikropłytek FLUOstar (BMG LabTechnologies, Offenburg, Niemcy). Obliczono lizę swoistą w stosunku do całkowitej Iizy w kontroli, będącej wynikiem ekspozycji komórek docelowych na działanie saponiny (200 pg/ml w AIMV; Sigma, Buchs, Szwajcaria) zamiast ekspozycji na przeciwciało. Lizę swoistą (%) obliczano według następującego wzoru:
% cytotoksyczności = (Fmed-Fexp)/Fmed-Edet w którym Fmed oznacza fluorescencję komórek docelowych traktowanych tylko pożywką i uwzględnia nieswoistą lizę przez PMBC, Fexp oznacza fluorescencję komórek traktowanych przeciwciałem, a Fdet oznacza fluorescencję komórek traktowanych saponiną zamiast przeciwciałem.
W celu oceny wpływu zmodyfikowanych wariantów glikozylacji chG250 na aktywność ADCC in vitro komórki docelowe dodatnie ze względu na antygen G250 hodowano z PMBC, z próbkami przeciwciała chG250 i bez tych próbek w różnych stężeniach. Cytotoksyczność niezmodyfikowanego przeciwciała chG250 pochodzącego z linii komórkowej typu dzikiego porównywano z dwoma preparatami przeciwciał pochodzącymi z dwóch linii komórkowych (3D3, 5H12) wykazujących odpowiednio średni i wysoki poziom ekspresji GnTIII (zob. Fig. 5).
Niezmodyfikowane przeciwciało chG250 w całym zakresie stężeń stosowanych w teście nie wykazywało istotnej aktywności ADCC (aktywność nie różniła się istotnie od tła). W przypadku próbki przeciwciała pochodzącej z klonu 3D3 wykazującego ekspresję średniego poziomu GnTIII obserwowano zwiększoną aktywność ADCC (bliską 20%, zob. Fig. 9) przy stężeniu 2 μg/ml. Aktywność cytotoksyczna tej próbki przeciwciał nie zwiększała się przy większym stężeniu przeciwciała. Zgodnie z oczekiwaniami preparat przeciwciał pochodzący z klonu 5H12 wykazywał uderzający wzrost w stosunku do próbek 3D3 i przeciwciała niezmodyfikowanego w zakresie zdolności do pośredniczenia w ADCC skierowanej przeciwko komórkom docelowym. Maksymalna aktywność ADCC tego preparatu przeciwciał wynosiła około 50% i powodowała istotną aktywność ADCC przy stężeniu 125-krotnie mniejszym w porównaniu z niezmodyfikowaną próbką kontrolną.
P r z y k ł a d 3
Leczenie małopłytkowości immunozależnej u pacjenta z przewlekłą chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi
PL 217 751 B1
Małopłytkowość autoimmunologiczna w przewlekłej chorobie „przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. autoimmune thrompbocytopenia in chronic graft-versus-host disease) stanowi przypadek rozregulowania czynności komórek B prowadzącego do wystąpienia klinicznie jawnej choroby. W celu leczenia małopłytkowości immunozależnej u podmiotu z przewlekłą chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi chimerowe przeciwciało monoklonalne anty-CD20 o zwiększonej ADCC, wytworzone sposobami tu opisanymi, podaje się podmiotowi sposobem opisanym w Ratanatharathorn, V. i wsp.,
Ann. Intern. Med. 133 (4):275-79 (2000) (publikację tę włącza się niniejszym w całości do opisu przez przywołanie). Dokładniej, pacjentowi przez cztery tygodnie podaje się co tydzień wlew przeciwciała 2 w dawce 375 mg/m2. Leczenie przeciwciałem powoduje istotne zmniejszenie liczby komórek B we krwi obwodowej i obniża poziom przeciwciał związanych z płytkami krwi.
P r z y k ł a d 4
Leczenie ciężkiej immunozależnej aplazji czysto czerwonokrwinkowej i niedokrwistości hemolitycznej.
Immunozależna, nabyta aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. immune-mediated acquired pure red cell aplasia, PRCA) jest rzadką chorobą, często występującą wraz z innymi zjawiskami autoimmunologicznymi. W celu leczenia immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej u pacjenta chimerowe przeciwciało monoklonalne anty-CD20 o zwiększonej ADCC, wytworzone z zastosowaniem sposobów tu opisanych, podaje się podmiotowi sposobem opisanym w Zecca, M. i wsp., Blood 12:3995-97 (1997) (publikację tę włącza się w całości do niniejszego opisu przez przywołanie). Dokładniej, pacjentowi z PRCA i autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną podaje 2 się dwie dawki przeciwciała, 375 mg/m2, na tydzień. Po leczeniu przeciwciałami rozpoczyna się dożylną terapię substytucyjną immunoglobulinami. Leczenie to powoduje istotne zmniejszenie liczby komórek B i istotny wzrost liczby retikulocytów w połączeniu ze zwiększeniem poziomu hemoglobiny.
Jest oczywiste, że wynalazek można stosować w sposób inny niż szczegółowo opisany w powyższym opisie i przykładach. W świetle niniejszego opisu możliwe są liczne modyfikacje i odmiany niniejszego wynalazku, które objęte są zatem zakresem załączonych zastrzeżeń.
Wszystkie publikacje (włączając w to patenty, zgłoszenia patentowe, artykuły w czasopismach, podręczniki laboratoryjne, książki i inne dokumenty) cytowane w powyższym opisie włącza się niniejszym w całości przez przywołanie.

Claims (12)

1. Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, przy czym wspomniane przeciwciało specyficznie wiąże się z ludzkim antygenem CD20, przy czym wspomniane przeciwciało zawiera zmniejszony udział nierozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartości m/z wynoszącej 1648 i zwiększony udział albo rozdwojonych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1689, 1705, 1851 i 1867, albo rozdwojonych hybrydowych i galaktozylowanych oligosacharydów złożonych o wartościach m/z wynoszących 1664, 1810 i 1826, i przy czym wspomniane przeciwciało wykazuje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał w wyniku wspomnianej glikomodyfikacji.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało stanowi chimerowe przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu CD20.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało stanowi fragment przeciwciała zawierający miejsce wiązania specyficznego.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało stanowi białko fuzyjne zawierające region Fc immunoglobuliny.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ponad 50% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ponad 70% oligosacharydów w regionie Fc przeciwciała stanowią oligosacharydy rozdwojone.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia nowotworu, wspomnianym nowotworem jest chłoniak z komórek B.
PL 217 751 B1
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało wykazuje maksymalną aktywność ADCC wynoszącą około 50%.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej dwukrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wspomniane przeciwciało wykazuje co najmniej trzykrotnie wyższą aktywność ADCC od aktywności ADCC odpowiadającego mu przeciwciała niepoddanego glikomodyfikacji.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, wspomniane przeciwciało podawane jest w cotygodniowym 2 wlewie 375 mg/m2 przez okres około 4 tygodni.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gdy wspomniana kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do leczenia immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej, 2 wspomniane przeciwciało podawane jest dożylnie w dwóch dawkach wynoszących około 375 mg/m2 na tydzień.
PL374178A 2001-08-03 2002-08-05 Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej PL217751B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30951601P 2001-08-03 2001-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374178A1 PL374178A1 (pl) 2005-10-03
PL217751B1 true PL217751B1 (pl) 2014-08-29

Family

ID=23198536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374178A PL217751B1 (pl) 2001-08-03 2002-08-05 Zastosowanie glikomodyfikowanego przeciwciała do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby wybranej z grupy składającej się z nowotworu, małopłytkowości autoimmunologicznej w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi i immunozależnej nabytej aplazji czysto czerwonokrwinkowej

Country Status (15)

Country Link
US (5) US20030175884A1 (pl)
EP (2) EP1423510A4 (pl)
JP (2) JP2005524379A (pl)
KR (2) KR20100018071A (pl)
CN (1) CN1555411A (pl)
AU (1) AU2002339845B2 (pl)
CA (2) CA2838062C (pl)
HU (1) HUP0700103A3 (pl)
IL (2) IL160170A0 (pl)
MX (1) MXPA04001072A (pl)
NO (1) NO332457B1 (pl)
NZ (5) NZ592087A (pl)
PL (1) PL217751B1 (pl)
RU (1) RU2321630C2 (pl)
WO (1) WO2003011878A2 (pl)

Families Citing this family (955)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136311A (en) 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
DK2180007T4 (da) * 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
EP2264177B1 (en) 1998-12-09 2015-09-30 Phyton Holdings, LLC Glycoproteins having human-type glycosylation
WO2000048630A1 (en) 1999-02-17 2000-08-24 Csl Limited Immunogenic complexes and methods relating thereto
JP4890712B2 (ja) 1999-10-26 2012-03-07 スティヒティング ディーンスト ランドバウクンディフ オンデルズーク 植物における哺乳類型グリコシレーション
JP2003531149A (ja) * 2000-04-13 2003-10-21 ザ・ロツクフエラー・ユニバーシテイ 抗体由来の免疫応答の増強
US8697394B2 (en) * 2000-06-28 2014-04-15 Glycofi, Inc. Production of modified glycoproteins having multiple antennary structures
WO2002000879A2 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Glycofi, Inc. Methods for producing modified glycoproteins
US7598055B2 (en) 2000-06-28 2009-10-06 Glycofi, Inc. N-acetylglucosaminyltransferase III expression in lower eukaryotes
US7449308B2 (en) * 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
CN100385006C (zh) 2001-01-19 2008-04-30 陶氏化学公司 利用植物细胞分泌性生产具有人型糖链的糖蛋白的方法
EP1383800A4 (en) * 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
NZ592087A (en) 2001-08-03 2012-11-30 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
CA2471092A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Antigenics Inc. Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof
US20080260731A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-23 Bernett Matthew J Optimized antibodies that target cd19
US20070148171A1 (en) * 2002-09-27 2007-06-28 Xencor, Inc. Optimized anti-CD30 antibodies
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20080254027A1 (en) * 2002-03-01 2008-10-16 Bernett Matthew J Optimized CD5 antibodies and methods of using the same
US7662925B2 (en) * 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US7317091B2 (en) * 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
CA2478297C (en) 2002-03-19 2013-05-14 Plant Research International B.V. Optimizing glycan processing in plants
EP2319935B1 (en) 2002-03-19 2016-04-27 Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek GnTIII (UDP-N-acetylglucosamine:Beta -D mannoside Beta (1,4)-N-acetylglucosaminyltransferase III) expression in plants.
US20060235208A1 (en) * 2002-09-27 2006-10-19 Xencor, Inc. Fc variants with optimized properties
AR042145A1 (es) 2002-11-27 2005-06-08 Dow Agrociences Llc Produccion de inmunoglobulinas en plantas con una fucocilacion reducida
US7638270B2 (en) * 2003-01-24 2009-12-29 Agensys, Inc. Nucleic acids and corresponding proteins entitled 254P1D6B useful in treatment and detection of cancer
US7332299B2 (en) 2003-02-20 2008-02-19 Glycofi, Inc. Endomannosidases in the modification of glycoproteins in eukaryotes
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20070275460A1 (en) * 2003-03-03 2007-11-29 Xencor.Inc. Fc Variants With Optimized Fc Receptor Binding Properties
US9051373B2 (en) 2003-05-02 2015-06-09 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
SG10202008722QA (en) * 2003-11-05 2020-10-29 Roche Glycart Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
US20050249723A1 (en) * 2003-12-22 2005-11-10 Xencor, Inc. Fc polypeptides with novel Fc ligand binding sites
CA2555820C (en) 2004-02-19 2016-01-19 Genentech, Inc. Cdr-repaired antibodies
TW200539855A (en) * 2004-03-15 2005-12-16 Wyeth Corp Calicheamicin conjugates
EP1737890A2 (en) * 2004-03-24 2007-01-03 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the fc region
AR049021A1 (es) * 2004-04-16 2006-06-21 Genentech Inc Tratamiento de trastornos con un anticuerpo que se une a cd20
KR20150092374A (ko) 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
UA94019C2 (ru) * 2004-07-09 2011-04-11 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитело, которое специфически связывается с глипиканом 3 (gpc3)
US7759464B2 (en) 2004-07-14 2010-07-20 Greenovation Biotech Gmbh N-glycosylated antibody
US20150010550A1 (en) 2004-07-15 2015-01-08 Xencor, Inc. OPTIMIZED Fc VARIANTS
WO2006031994A2 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Xencor, Inc. Monomeric immunoglobulin fc domains
ZA200702335B (en) 2004-10-05 2009-05-27 Genentech Inc Method for treating vasculitis
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US7867734B2 (en) * 2004-10-26 2011-01-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-glypican 3 antibody having modified sugar chain
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP2845865A1 (en) 2004-11-12 2015-03-11 Xencor Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
CA2595169A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Xencor, Inc. Antibodies and fc fusion proteins with altered immunogenicity
BRPI0518104B8 (pt) 2005-01-21 2021-05-25 Genentech Inc artigo industrializado e uso de anticorpo her2
AU2006211037B2 (en) 2005-02-07 2012-05-24 Roche Glycart Ag Antigen binding molecules that bind EGFR, vectors encoding same, and uses thereof
US8207303B2 (en) * 2005-02-18 2012-06-26 Medarex, Inc. Monoclonal antibodies against CD30 lacking in fucosyl residues
UA95902C2 (ru) 2005-02-23 2011-09-26 Дженентек, Инк. Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов
TW200720439A (en) * 2005-03-25 2007-06-01 Glycart Biotechnology Ag Antigen binding molecules directed to mcsp and having increased fc receptor binding affinity and effector function
PE20061324A1 (es) 2005-04-29 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos
EP1888649A2 (en) * 2005-05-09 2008-02-20 GlycArt Biotechnology AG Antigen binding molecules having modified fc regions and altered binding to fc receptors
US20070014720A1 (en) * 2005-06-02 2007-01-18 Gadi Gazit-Bornstein Antibodies directed to CD20 and uses thereof
WO2006133148A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Genentech, Inc. Method of producing antibodies with modified fucosylation level
CA2613818C (en) 2005-06-30 2013-08-27 Centocor, Inc. Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses
JP2009501913A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 ゲンマブ エー／エス Ｆｃ受容体と結合する抗体原薬に関する効力アッセイ
EP1937306B1 (en) * 2005-08-19 2016-02-17 Janssen Biotech, Inc. Proteolysis resistant antibody preparations
SG192479A1 (en) * 2005-08-26 2013-08-30 Roche Glycart Ag Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity
CA2624189A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
EP1951757B1 (en) 2005-10-06 2014-05-14 Xencor, Inc. Optimized anti-cd30 antibodies
US20070087005A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Lazar Gregory A Anti-glypican-3 antibody
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
NZ621483A (en) 2005-12-02 2015-10-30 Genentech Inc Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r
EA035459B1 (ru) 2005-12-29 2020-06-19 Сентокор, Инк. Антитело против il-23p19
TWI596111B (zh) 2006-01-05 2017-08-21 建南德克公司 抗ｅｐｈｂ４抗體及使用該抗體之方法
US20070166306A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-19 Fey Georg H M Anti-CD19 antibody composition and method
US8716557B2 (en) 2006-01-17 2014-05-06 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Compositions and methods for inhibition of fucosyltransferase and xylosyltransferase expression in plants
US20070249014A1 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 Invitrogen Corporation Labeling and detection of post translationally modified proteins
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
EP1996716B1 (en) 2006-03-20 2011-05-11 The Regents of the University of California Engineered anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting
WO2007140371A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates and uses therefor
JP2009539384A (ja) 2006-06-06 2009-11-19 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ｄｌｌ４抗体および抗ｄｌｌ４抗体使用の方法
SG173385A1 (en) 2006-07-14 2011-08-29 Ac Immune S A Ch Humanized antibody against amyloid beta
LT2468770T (lt) 2006-07-14 2018-05-25 Ac Immune S.A. Humanizuotas antikūnas prieš beta amiloidą
ES2612383T3 (es) 2006-07-19 2017-05-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania WSX-1/IL-27 como una diana para respuestas antiinflamatorias
AR062223A1 (es) 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas
ES2402591T3 (es) 2006-08-14 2013-05-07 Xencor Inc. Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19
SG174804A1 (pl) 2006-09-13 2011-10-28 Abbott Lab
US8911964B2 (en) 2006-09-13 2014-12-16 Abbvie Inc. Fed-batch method of making human anti-TNF-alpha antibody
AU2007299843B2 (en) 2006-09-18 2012-03-08 Xencor, Inc Optimized antibodies that target HM1.24
RU2486201C2 (ru) * 2006-10-12 2013-06-27 Дженентек, Инк. Антитела к лимфотоксину-альфа
RU2639543C9 (ru) 2006-10-27 2018-06-14 Дженентек, Инк. Антитела и иммуноконъюгаты и их применения
EP2097097B1 (en) * 2006-12-01 2018-05-30 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Antibodies, in particular human antibodies, that bind cd22 and uses thereof
AR065271A1 (es) 2007-02-09 2009-05-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-robo4 y sus usos
CA2677108A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CA2679732A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-18 Glycofi, Inc. Production of glycoproteins with modified fucosylation
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
CA2684370C (en) 2007-04-17 2017-10-17 Plant Research International B.V. Mammalian-type glycosylation in plants by expression of non-mammalian glycosyltransferases
BRPI0811526A2 (pt) 2007-05-14 2017-05-16 Biowa Inc uso de um anticorpo monoclonal, quimérico, humanizado ou humano que liga o il-5r, anticorpo anti-il-5r isolado, e, epítopo isolado de il-5r alfa
EP2171090B1 (en) 2007-06-08 2013-04-03 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
RU2567151C2 (ru) 2007-06-12 2015-11-10 Ац Иммуне С.А. Гуманизированные антитела к амилоиду бета
US7580304B2 (en) * 2007-06-15 2009-08-25 United Memories, Inc. Multiple bus charge sharing
RU2499053C2 (ru) * 2007-06-15 2013-11-20 Медикаго Инк. Способ синтеза белка с модифицированным профилем n-гликозилирования в растениях
HUE037633T2 (hu) 2007-07-09 2018-09-28 Genentech Inc Diszulfidkötés redukciójának megelõzése polipeptidek rekombináns elõállítása során
WO2009032949A2 (en) 2007-09-04 2009-03-12 The Regents Of The University Of California High affinity anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting and detection
WO2009041613A1 (ja) 2007-09-26 2009-04-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体定常領域改変体
AU2008311366B2 (en) 2007-10-05 2015-03-12 Ac Immune S.A. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
AU2008323770B2 (en) 2007-11-07 2014-08-07 Genentech, Inc. Compositions and methods for treatment of microbial disorders
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
US20090169550A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients
JP2011508738A (ja) * 2007-12-26 2011-03-17 バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト Ｃｄ１３８発現腫瘍細胞のターゲティングを向上させる方法及び剤
EP3825329A1 (en) 2007-12-26 2021-05-26 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
KR20100097753A (ko) 2007-12-26 2010-09-03 바이오테스트 아게 Ｃｄ138 표적성 면역접합체 및 이의 용도
US9011864B2 (en) * 2007-12-26 2015-04-21 Biotest Ag Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
MX341344B (es) * 2007-12-26 2016-08-16 Biotest Ag Agentes dirigidos a cd138 y sus usos.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US20090269339A1 (en) * 2008-04-29 2009-10-29 Genentech, Inc. Responses to immunizations in rheumatoid arthritis patients treated with a cd20 antibody
KR101054362B1 (ko) * 2008-07-03 2011-08-05 재단법인 목암생명공학연구소 재조합 단백질의 푸코스 함량을 감소시키는 방법
WO2010009271A2 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Academia Sinica Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
WO2010036443A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Eureka Therapeutics, Inc. Cell lines and proteins with variant glycosylation pattern
JP5913980B2 (ja) 2008-10-14 2016-05-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 免疫グロブリン変異体及びその用途
AU2009347206C1 (en) * 2008-10-20 2016-12-08 Abbvie Inc. Isolation and purification of antibodies using Protein A affinity chromatography
SG10201702951RA (en) 2008-10-20 2017-06-29 Abbvie Inc Viral inactivation during purification of antibodies
WO2010059969A2 (en) 2008-11-22 2010-05-27 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for the treatment of breast cancer
UY32341A (es) 2008-12-19 2010-07-30 Glaxo Group Ltd Proteínas de unión antígeno novedosas
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
EP3318573A1 (en) 2008-12-23 2018-05-09 F. Hoffmann-La Roche AG Mmunoglobulin variants with altered binding to protein a
ES2712732T3 (es) 2009-02-17 2019-05-14 Cornell Res Foundation Inc Métodos y kits para el diagnóstico de cáncer y la predicción de valor terapéutico
EP2401696B1 (en) * 2009-02-26 2017-06-21 Intrexon CEU, Inc. Mammalian cell line models and related methods
RU2504553C2 (ru) 2009-03-20 2014-01-20 Дженентек, Инк. Антитела к her
MX2011010012A (es) 2009-03-25 2011-12-06 Genentech Inc NUEVOS ANTICUERPOS ANTI-A5ß1 Y SUS USOS.
HUE025726T2 (en) 2009-03-25 2016-04-28 Genentech Inc Anti-FGFR3 antibodies and their use
PL2417156T3 (pl) 2009-04-07 2015-07-31 Roche Glycart Ag Trójwartościowe, bispecyficzne przeciwciała
SG10201401976YA (en) * 2009-05-06 2014-10-30 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting cd138
US8815242B2 (en) 2009-05-27 2014-08-26 Synageva Biopharma Corp. Avian derived antibodies
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
AR077595A1 (es) 2009-07-27 2011-09-07 Genentech Inc Tratamientos de combinacion
MX2012001306A (es) 2009-07-31 2012-02-28 Genentech Inc Inhibicion de matastasis de tumor.
SG10201901417UA (en) 2009-08-11 2019-03-28 Genentech Inc Production of proteins in glutamine-free cell culture media
TW201431558A (zh) 2009-08-15 2014-08-16 建南德克公司 用於治療先前治療過之乳癌之抗-血管新生療法
TWI412375B (zh) 2009-08-28 2013-10-21 Roche Glycart Ag 人類化抗ｃｄｃｐ１抗體
CA2770174A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Roche Glycart Ag Affinity-matured humanized anti cea monoclonal antibodies
ES2599076T3 (es) 2009-09-02 2017-01-31 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de utilización del mismo
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
US8435511B2 (en) 2009-10-22 2013-05-07 Genentech, Inc. Anti-hepsin antibodies and methods using same
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
JP6007420B2 (ja) 2009-11-04 2016-10-12 ファブラス エルエルシー 親和性成熟に基づく抗体最適化方法
SI2496601T1 (sl) 2009-11-05 2017-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tehnike in sestavek za sekrecijo heterolognih polipeptidov
CA2782333C (en) 2009-12-02 2019-06-04 Imaginab, Inc. J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
TWI505836B (zh) 2009-12-11 2015-11-01 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ－ｃ抗體及其使用方法
HUE027713T2 (en) 2009-12-23 2016-10-28 Hoffmann La Roche Anti-BV8 antibodies and their use
US8362210B2 (en) 2010-01-19 2013-01-29 Xencor, Inc. Antibody variants with enhanced complement activity
AU2011209713B2 (en) 2010-01-28 2014-04-03 Glaxo Group Limited CD127 binding proteins
MX2012009167A (es) 2010-02-09 2012-08-23 Glaxo Group Ltd Tratamiento de un trastorno metabolico.
CN105001334A (zh) 2010-02-10 2015-10-28 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
SI2536748T1 (sl) 2010-02-18 2014-12-31 Genentech, Inc. Nevrogulinski antagonisti in njihova uporaba pri zdravljenju raka
US20110200595A1 (en) 2010-02-18 2011-08-18 Roche Glycart TREATMENT WITH A HUMANIZED IgG CLASS ANTI EGFR ANTIBODY AND AN ANTIBODY AGAINST INSULIN LIKE GROWTH FACTOR 1 RECEPTOR
MX2012009554A (es) 2010-02-23 2012-11-23 Hoffmann La Roche Terapia anti-angiogenesis para el tratamiento del cancer ovarico.
UA108227C2 (xx) 2010-03-03 2015-04-10 Антигензв'язуючий білок
KR101899835B1 (ko) 2010-03-24 2018-09-19 제넨테크, 인크. 항-ｌｒｐ６ 항체
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
WO2011124635A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Humalys Binding molecules against chikungunya virus and uses thereof
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
WO2011143262A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Sinica, Academia Zanamivir phosphonate congeners with anti-influenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011147834A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Roche Glycart Ag Antibodies against cd19 and uses thereof
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
TW201210612A (en) 2010-06-03 2012-03-16 Glaxo Group Ltd Humanised antigen binding proteins
EP2577310B1 (en) 2010-06-03 2018-11-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
TW201204388A (en) 2010-06-18 2012-02-01 Genentech Inc Anti-Axl antibodies and methods of use
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
CN103097418A (zh) 2010-07-09 2013-05-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗神经毡蛋白抗体及使用方法
EP2409993A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile
EP2409989A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Method to improve glycosylation profile for antibody
EP2409712A1 (en) 2010-07-19 2012-01-25 International-Drug-Development-Biotech Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
EP2596026B1 (en) 2010-07-23 2020-04-08 Trustees of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
EP2600895A1 (en) 2010-08-03 2013-06-12 Hoffmann-La Roche AG Chronic lymphocytic leukemia (cll) biomarkers
WO2012017003A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-mhc antibody anti-viral cytokine fusion protein
PT2603530T (pt) 2010-08-13 2018-01-09 Roche Glycart Ag Anticorpos anti-fap e métodos de utilização
CN103168049B (zh) 2010-08-13 2015-10-07 罗切格利卡特公司 抗生腱蛋白-c a2抗体及使用方法
WO2012025536A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against il-18r1 and uses thereof
SG187886A1 (en) 2010-08-31 2013-04-30 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
ES2588981T3 (es) 2010-10-05 2016-11-08 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
JP2013541594A (ja) 2010-11-08 2013-11-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 皮下投与される抗ｉｌ−６受容体抗体
ES2607086T3 (es) 2010-11-10 2017-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Métodos y composiciones para la inmunoterapia de enfermedades neuronales
MY170404A (en) 2010-11-23 2019-07-27 Glaxo Group Ltd Antigen binding proteins
US20130236467A1 (en) 2010-11-24 2013-09-12 Jeremy Griggs Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
PT2646470T (pt) 2010-11-30 2017-05-03 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-recetor da transferrina de baixa afinidade e a sua utilização na transferência de scfv terapêuticos através da barreira hematoencefálica
CA2817380C (en) 2010-12-16 2019-06-04 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition
TWI589589B (zh) 2010-12-20 2017-07-01 建南德克公司 抗間皮素（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）抗體及免疫接合物
KR20130118925A (ko) 2010-12-22 2013-10-30 제넨테크, 인크. 항-pcsk9 항체 및 사용 방법
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
EP2482074A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-01 Medizinische Hochschule Hannover Methods and means for diagnosing vasculitis
MY190604A (en) 2011-02-10 2022-04-27 Roche Glycart Ag Mutant interleukin-2 polypeptides
CN103476433A (zh) 2011-02-10 2013-12-25 罗切格利卡特公司 改良的免疫疗法
CN103403025B (zh) 2011-02-28 2016-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 单价抗原结合蛋白
KR101638224B1 (ko) 2011-02-28 2016-07-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 항원 결합 단백질
LT2681244T (lt) 2011-03-02 2018-02-12 Roche Glycart Ag Cea antikūnai
CN103596983B (zh) 2011-04-07 2016-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗fgfr4抗体及使用方法
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
WO2012146630A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
WO2012155019A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Genentech, Inc. Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature pepides
PT2710035T (pt) 2011-05-16 2017-06-05 Hoffmann La Roche Agonistas do fgfr1 e métodos de utilização
US20140105915A1 (en) 2011-05-27 2014-04-17 Glaxo Group Limited Bcma (cd269/tnfrsf17) - binding proteins
US8623666B2 (en) 2011-06-15 2014-01-07 Hoffmann-La Roche Inc. Method for detecting erythropoietin (EPO) receptor using anti-human EPO receptor antibodies
PE20141212A1 (es) 2011-06-22 2014-09-19 Hoffmann La Roche Eliminacion de celulas diana por parte de celulas t citotoxicas especificas de virus utilizando complejos que comprenden mhc de clase 1
KR20140045440A (ko) 2011-06-30 2014-04-16 제넨테크, 인크. 항-c-met 항체 제제
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
WO2013014208A2 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited Antigen binding constructs
EP2744825A1 (en) 2011-08-17 2014-06-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Inhibition of angiogenesis in refractory tumors
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
CA2844141A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
EP2748202B1 (en) 2011-08-23 2018-07-04 Roche Glycart AG Bispecific antigen binding molecules
CA2846083A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Genentech, Inc. Methods of promoting differentiation
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
BR112014008212A2 (pt) 2011-10-05 2017-06-13 Genentech Inc método para tratar uma condição hepática, método de indução por diferenciação hepática e método de redução de proliferação anormal do ducto biliar
TW201321414A (zh) 2011-10-14 2013-06-01 Genentech Inc 抗－ＨｔｒＡ１抗體及其使用方法
EP2768845B1 (en) 2011-10-19 2017-01-18 Roche Glycart AG Separation method for fucosylated antibodies
WO2013059531A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Genentech, Inc. Anti-gcgr antibodies and uses thereof
MX2014004991A (es) 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
TW201326193A (zh) 2011-11-21 2013-07-01 Genentech Inc 抗－ｃ－ｍｅｔ抗體之純化
WO2013083497A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
BR112014013694A2 (pt) 2011-12-08 2017-06-13 Biotest Ag método para tratar uma doença, e, kit
JP2015503907A (ja) 2011-12-22 2015-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 真核細胞のための全長抗体提示システムおよびその使用
EP3816284A1 (en) 2011-12-22 2021-05-05 F. Hoffmann-La Roche AG Expression vector for antibody production in eukaryotic cells
CN113896787A (zh) 2011-12-22 2022-01-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 表达载体元件组合、新的生产用细胞产生方法及其在重组产生多肽中的用途
WO2013096791A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Process for making high concentration protein formulations
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
CA2862979A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Humanized antibodies with ultralong cdr3s
US10774132B2 (en) 2012-01-09 2020-09-15 The Scripps Research Instittue Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
SG11201404198TA (en) 2012-01-18 2014-08-28 Genentech Inc Anti-lrp5 antibodies and methods of use
CN104168920A (zh) 2012-01-18 2014-11-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用fgf19调控剂的方法
WO2013113641A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Roche Glycart Ag Use of nkp46 as a predictive biomarker for cancer treatment with adcc- enhanced antibodies
AU2013216753B2 (en) 2012-02-11 2017-09-21 Genentech, Inc. R-spondin translocations and methods using the same
ES2676031T3 (es) 2012-02-15 2018-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Cromatografía de afinidad basada en el receptor Fc
KR20140130455A (ko) 2012-03-02 2014-11-10 로슈 글리카트 아게 Adcc-강화 항체를 사용한 암 치료용 예측 바이오마커
BR112014024017A8 (pt) 2012-03-27 2017-07-25 Genentech Inc Métodos de tratamento de um tipo de câncer, de tratamento do carcinoma, para selecionar uma terapia e para quantificação e inibidor de her3
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
AU2013256596A1 (en) 2012-05-01 2014-10-09 Genentech, Inc. Anti-PMEL17 antibodies and immunoconjugates
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
CA2873646C (en) 2012-05-18 2022-04-26 Genentech, Inc. High-concentration monoclonal antibody formulations
AU2013266611B2 (en) 2012-05-21 2016-08-11 Genentech, Inc. Methods for improving safety of blood-brain barrier transport
CA2870876C (en) 2012-05-23 2019-10-01 Genentech, Inc. Selection method for therapeutic agents
DK2852610T3 (en) 2012-05-23 2018-09-03 Glykos Finland Oy PRODUCTION OF FUCOSYLED GLYCOPROTEIN
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
CN103463633B (zh) * 2012-06-07 2016-03-30 复旦大学 一种靶向的嵌合乙肝核心抗原治疗性疫苗及其用途
MX2014014830A (es) 2012-06-15 2015-05-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso.
WO2014004549A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Amgen Inc. Anti-mesothelin binding proteins
MX353951B (es) 2012-07-04 2018-02-07 Hoffmann La Roche Anticuerpos de anti-teofilina y metodos de uso.
EP3339328A1 (en) 2012-07-04 2018-06-27 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-biotin antibodies and methods of use
WO2014006124A1 (en) 2012-07-04 2014-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked antigen-antibody conjugates
CN110042114B (zh) 2012-07-05 2024-09-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 表达和分泌系统
JP2015523380A (ja) 2012-07-09 2015-08-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ７９ｂ抗体を含む免疫複合体
AU2013288932A1 (en) 2012-07-09 2014-12-11 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti - CD79b antibodies
SG11201500087VA (en) 2012-07-09 2015-02-27 Genentech Inc Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies
MX2015000315A (es) 2012-07-09 2015-07-06 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd22 e inmunoconjugados.
PE20150361A1 (es) 2012-07-13 2015-03-14 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos anti-vegf/anti-ang-2 y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares
SG11201500489YA (en) 2012-07-25 2015-02-27 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
ES2848732T3 (es) 2012-08-07 2021-08-11 Roche Glycart Ag Inmunoterapia mejorada
WO2014031498A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
WO2014031762A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Academia Sinica Benzocyclooctyne compounds and uses thereof
EP2888279A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 Glaxo Group Limited Anti lrp6 antibodies
TR201909156T4 (tr) 2012-08-29 2019-07-22 Hoffmann La Roche Kan beyin bariyeri mekiği.
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
WO2014035475A1 (en) 2012-09-02 2014-03-06 Abbvie Inc. Methods to control protein heterogeneity
KR102158467B1 (ko) 2012-09-07 2020-09-25 제넨테크, 인크. Ｉｉ형 항-ｃｄ20 항체와 선택적 ｂｃｌ-2 억제제와의 병용 치료요법
KR101819404B1 (ko) 2012-10-12 2018-02-28 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
EP3666285A3 (en) 2012-10-29 2020-06-24 The University of North Carolina at Chapel Hill Compositions and methods for inhibiting pathogen infection
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
CA2884431A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3
CN104968367B (zh) 2012-11-13 2018-04-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗血凝素抗体和使用方法
SG11201504414UA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Hoffmann La Roche Disulfide-linked multivalent mhc class i comprising multi-function proteins
US10980804B2 (en) 2013-01-18 2021-04-20 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
WO2014114595A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Roche Glycart Ag Predictive biomarker for cancer treatment with adcc-enhanced antibodies
CN105263319A (zh) 2013-02-13 2016-01-20 法国化学与生物科技实验室 具有经修饰的糖基化的蛋白及其生产方法
BR112015019341A2 (pt) 2013-02-13 2017-08-22 Lab Francais Du Fractionnement Anticorpo anti-tnf-alfa, composição que compreende o anticorpo, método para produzir uma população de anticorpos, células epiteliais da glândula mamária, mamífero não humano transgênico, e, composição de anticorpo anti-tnf monoclonal
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
EP2961772A1 (en) 2013-02-26 2016-01-06 Roche Glycart AG Anti-mcsp antibodies
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
EP2830651A4 (en) 2013-03-12 2015-09-02 Abbvie Inc HUMAN ANTIBODIES THAT BIND TNF-ALPHA AND PREPARATION METHODS
JP6444902B2 (ja) 2013-03-13 2018-12-26 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体
JP6436965B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ４抗体及びイムノコンジュゲート
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
RU2015139054A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и профилактики лекарственной резистентности рака
WO2014152358A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
US8921526B2 (en) 2013-03-14 2014-12-30 Abbvie, Inc. Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use
EP2970471A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-crth2 antibodies and their use
SG10201706210WA (en) 2013-03-15 2017-09-28 Genentech Inc Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
DK2970422T3 (en) 2013-03-15 2018-07-16 Hoffmann La Roche IL-22 POLYPEPTIDES AND IL-22 FC-FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
NZ712314A (en) 2013-03-15 2021-07-30 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
KR101763352B1 (ko) 2013-03-15 2017-07-31 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 항­ｌａｇ­3 결합 단백질
US9598485B2 (en) 2013-03-15 2017-03-21 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
UA118028C2 (uk) 2013-04-03 2018-11-12 Рош Глікарт Аг Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування
AU2014261631B2 (en) 2013-04-29 2019-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag FcRn-binding abolished anti-IGF-1R antibodies and their use in the treatment of vascular eye diseases
JP6618893B2 (ja) 2013-04-29 2019-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｆｃ受容体結合が変更された非対称抗体および使用方法
SG10201800492PA (en) 2013-04-29 2018-03-28 Hoffmann La Roche Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use
PE20151926A1 (es) 2013-05-20 2016-01-07 Genentech Inc Anticuerpos de receptores de antitransferrina y metodos de uso
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
US20160168231A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
WO2015010100A2 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Fabrus, Inc. Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
PL3027651T3 (pl) 2013-08-01 2019-08-30 Five Prime Therapeutics, Inc. Afukozylowane przeciwciała anty-fgfr2iiib
KR20160042438A (ko) 2013-08-12 2016-04-19 제넨테크, 인크. 보체-연관 상태의 치료를 위한 조성물 및 방법
CN105682666B (zh) 2013-09-06 2021-06-01 中央研究院 使用醣脂激活人类iNKT细胞
CN105518027A (zh) 2013-09-17 2016-04-20 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗lgr5抗体的方法
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
CN105814078A (zh) 2013-10-11 2016-07-27 豪夫迈·罗氏有限公司 Nsp4抑制剂及其使用方法
WO2015054691A2 (en) 2013-10-11 2015-04-16 The United States Of America, As Pepresented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tem8 antibodies and their use
JP6422956B2 (ja) 2013-10-11 2018-11-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性ドメイン交換共通可変軽鎖抗体
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
KR20160068802A (ko) 2013-10-23 2016-06-15 제넨테크, 인크. 호산구성 장애를 진단 및 치료하는 방법
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
EP3071597B1 (en) 2013-11-21 2020-07-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
EP3611191A1 (en) 2013-12-09 2020-02-19 Allakos Inc. Anti-siglec-8 antibodies and methods of use thereof
PE20160712A1 (es) 2013-12-13 2016-07-26 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33
CN106030310B (zh) 2013-12-13 2019-01-04 通用医疗公司 可溶性高分子量(hmw)tau种类及其应用
RU2016128726A (ru) 2013-12-17 2018-01-23 Дженентек, Инк. Способы лечения злокачественных опухолей с использованием антагонистов связывания по оси pd-1 и антитела против cd20
KR20160089531A (ko) 2013-12-17 2016-07-27 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 항-her2 항체를 사용하여 her2-양성 암을 치료하는 방법
CN106102774A (zh) 2013-12-17 2016-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
DK3736292T3 (da) 2013-12-17 2024-07-22 Genentech Inc Anti-CD3-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
TWI670283B (zh) 2013-12-23 2019-09-01 美商建南德克公司 抗體及使用方法
EA035324B1 (ru) 2013-12-24 2020-05-28 Ардженкс Бвба АНТАГОНИСТЫ НЕОНАТАЛЬНЫХ Fc-РЕЦЕПТОРОВ (FCRN) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
CA2933384A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles
CA2930154A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
BR112016014945A2 (pt) 2014-01-03 2018-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugado, formulação farmacêutica e uso
EP3851452A1 (en) 2014-01-06 2021-07-21 F. Hoffmann-La Roche AG Monovalent blood brain barrier shuttle modules
CN105899534B (zh) 2014-01-15 2020-01-07 豪夫迈·罗氏有限公司 具有修饰的FCRN和保持的蛋白A结合性质的Fc区变体
WO2015109180A2 (en) 2014-01-16 2015-07-23 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
CA2935393A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates
CA2937539A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
SG10201901076WA (en) 2014-02-08 2019-03-28 Genentech Inc Methods of treating alzheimer's disease
TWI705824B (zh) 2014-02-08 2020-10-01 美商建南德克公司 治療阿茲海默症之方法
EP3825332A1 (en) 2014-02-12 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-jagged1 antibodies and methods of use
KR20160124165A (ko) 2014-02-21 2016-10-26 제넨테크, 인크. 항-il-13/il-17 이중특이적 항체 및 그의 용도
AU2015222757B2 (en) 2014-02-28 2020-10-08 Allakos Inc. Methods and compositions for treating Siglec-8 associated diseases
JP6644717B2 (ja) 2014-03-14 2020-02-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 異種ポリペプチドを分泌させるための方法及び組成物
WO2015140591A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Nordlandssykehuset Hf Anti-cd14 antibodies and uses thereof
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
TWI797430B (zh) 2014-03-27 2023-04-01 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
EP3126386A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
PE20161571A1 (es) 2014-03-31 2017-02-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso
WO2015164615A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 University Of Oslo Anti-gluten antibodies and uses thereof
CN106414499A (zh) 2014-05-22 2017-02-15 基因泰克公司 抗gpc3抗体和免疫偶联物
WO2015179835A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Genentech, Inc. Mit biomarkers and methods using the same
CA2950415A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
JP7062361B2 (ja) 2014-05-27 2022-05-06 アカデミア シニカ 抗ｈｅｒ２糖操作抗体群およびその使用
KR102576850B1 (ko) 2014-05-27 2023-09-11 아카데미아 시니카 박테로이드 기원의 푸코시다제 및 이의 사용 방법
KR102494193B1 (ko) 2014-05-28 2023-01-31 아카데미아 시니카 항-ｔｎｆ-알파 글리코항체 및 이의 용도
MX2016016233A (es) 2014-06-11 2017-03-31 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 y sus usos.
US20230190750A1 (en) 2014-06-13 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
BR112016029935A2 (pt) 2014-06-26 2017-10-31 Hoffmann La Roche ?anticorpos anti-brdu, complexo, formulação farmacêutica e uso de anticorpo?
SG11201700207WA (en) 2014-07-11 2017-02-27 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
JP2017526641A (ja) 2014-07-11 2017-09-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｎｏｔｃｈ経路阻害
WO2016012468A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Production of glycoproteins with mammalian-like n-glycans in filamentous fungi
CN113583131B (zh) 2014-08-19 2024-09-03 默沙东有限责任公司 抗tigit抗体
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
CA2959141A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Bioatla, Llc Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
JP6899321B2 (ja) 2014-09-08 2021-07-07 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 糖脂質を使用するヒトｉＮＫＴ細胞活性化
CN106687141A (zh) 2014-09-10 2017-05-17 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓及其缀合物
EP3191518B1 (en) 2014-09-12 2020-01-15 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
AR101846A1 (es) 2014-09-12 2017-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados
PT3191135T (pt) 2014-09-12 2020-11-12 Genentech Inc Anticorpos anti-her2 e imunoconjugados
JP6730261B2 (ja) 2014-09-17 2020-07-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ２抗体を含む免疫複合体
EP3689910A3 (en) 2014-09-23 2020-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Method of using anti-cd79b immunoconjugates
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
CN107074938A (zh) 2014-10-16 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 抗‑α‑突触核蛋白抗体和使用方法
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
US10626176B2 (en) 2014-10-31 2020-04-21 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind B7-H4
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
CA2961439A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same
ES2749383T3 (es) 2014-11-06 2020-03-20 Hoffmann La Roche Variantes de la región Fc con unión al FcRn modificada y procedimientos de uso
RU2017119428A (ru) 2014-11-06 2018-12-06 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit
KR20170076697A (ko) 2014-11-06 2017-07-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 개질된 FCRN-결합 특성 및 단백질 A-결합 특성을 가진 Fc-영역 변이체
EA201791029A1 (ru) 2014-11-10 2017-12-29 Дженентек, Инк. Антитела против интерлейкина-33 и их применение
EP3217787B1 (en) 2014-11-10 2019-04-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Animal model for nephropathy and agents for treating the same
SI3489256T1 (sl) 2014-11-14 2021-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Molekule, ki vežejo antigen in vsebujejo trimer ligandov iz družine TNF
EP3875481A1 (en) 2014-11-14 2021-09-08 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
EP3221364B1 (en) 2014-11-19 2020-12-16 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
RS61431B1 (sr) 2014-11-19 2021-03-31 Axon Neuroscience Se Humanizovana antitela na tau u alchajmerovoj bolesti
EP3221362B1 (en) 2014-11-19 2019-07-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
DK3789402T3 (da) 2014-11-20 2022-09-19 Hoffmann La Roche Kombinationsbehandling med T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyler og PD-1-aksebindende antagonister
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
AR102918A1 (es) 2014-12-05 2017-04-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
MX2017007491A (es) 2014-12-10 2018-05-04 Genentech Inc Anticuerpos del receptor de la barrera hematoencefálica y métodos para su uso.
MY183415A (en) 2014-12-19 2021-02-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-c5 antibodies and methods of use
SG11201700841QA (en) 2014-12-19 2017-03-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
US20160200815A1 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
AU2016206457B2 (en) 2015-01-16 2021-11-11 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ROR1
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2016117346A1 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use
TWI736523B (zh) 2015-01-24 2021-08-21 中央研究院 新穎聚醣結合物及其使用方法
CN107407677B (zh) 2015-01-28 2020-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 多发性硬化的基因表达标志和治疗
JP2018512597A (ja) 2015-02-04 2018-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
KR102605798B1 (ko) 2015-02-05 2023-11-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 이온 농도 의존적 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, Fc 영역 개변체, IL-8에 결합하는 항체, 및 그들의 사용
US10301377B2 (en) 2015-02-24 2019-05-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Middle east respiratory syndrome coronavirus immunogens, antibodies, and their use
DK3268391T3 (da) 2015-03-09 2021-09-13 Argenx Bvba Fremgangsmåder til reduktion af serumniveauer af Fc-indeholdende midler ved anvendelse af FcRn-antagonister
MX2017011486A (es) 2015-03-16 2018-06-15 Genentech Inc Métodos de detección y cuantificación de il-13 y sus usos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades asociadas a th2.
WO2016146833A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
HUE049081T2 (hu) 2015-03-20 2020-09-28 The United States Of America As GP120 elleni neutralizáló antitestek és alkalmazásuk
CN107530428B (zh) 2015-03-23 2022-05-13 震动疗法股份有限公司 Icos的抗体
WO2016150899A2 (en) 2015-03-23 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Anti-ceacam6 antibodies and uses thereof
EP3277314A4 (en) 2015-04-03 2018-08-29 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof
EP3913052A1 (en) 2015-04-24 2021-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of identifying bacteria comprising binding polypeptides
JP2018520642A (ja) 2015-05-01 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド マスク抗ｃｄ３抗体及びその使用方法
WO2016179194A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Jounce Therapeutics, Inc. Lilra3 and method of using the same
MY189692A (en) 2015-05-07 2022-02-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
EP3936524A3 (en) 2015-05-11 2022-06-15 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of treating lupus nephritis
LT3294770T (lt) 2015-05-12 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
WO2016196381A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Pd-l1 promoter methylation in cancer
CN107771182A (zh) 2015-05-29 2018-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 人源化抗埃博拉病毒糖蛋白抗体和使用方法
EP3302552A1 (en) 2015-06-02 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Compositions and methods for using anti-il-34 antibodies to treat neurological diseases
WO2016196975A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
CA2988011C (en) 2015-06-04 2021-03-23 Ospedale San Raffaele Srl Inhibitor of igfbp3/tmem219 axis and diabetes
EA201792669A1 (ru) 2015-06-04 2018-06-29 Оспедале Сан Раффаэле Срл Igfbp3 и его применение
RU2732122C2 (ru) 2015-06-05 2020-09-11 Дженентек, Инк. Антитела против тау-белка и способы их применения
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
US10017577B2 (en) 2015-06-15 2018-07-10 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates
EP3916018A1 (en) 2015-06-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
US10501545B2 (en) 2015-06-16 2019-12-10 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and methods of use
AR105026A1 (es) 2015-06-16 2017-08-30 Genentech Inc ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO
KR20180012859A (ko) 2015-06-17 2018-02-06 제넨테크, 인크. 항-her2 항체 및 이용 방법
US10774145B2 (en) 2015-06-17 2020-09-15 Allakos Inc. Methods and compositions for treating fibrotic diseases
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
HUE057952T2 (hu) 2015-06-24 2022-06-28 Hoffmann La Roche Anti-transzferrin receptor antitestek testreszabott affinitással
JP2018520153A (ja) 2015-06-29 2018-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 臓器移植における使用のためのｉｉ型抗ｃｄ２０抗体
AU2016288461B2 (en) 2015-06-29 2021-10-07 Ventana Medical Systems, Inc. Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin
RU2611685C2 (ru) * 2015-07-20 2017-02-28 Илья Владимирович Духовлинов Гуманизированное моноклональное антитело, специфичное к синдекану-1
SG10201913625XA (en) 2015-08-07 2020-03-30 Imaginab Inc Antigen binding constructs to target molecules
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
JP6914919B2 (ja) 2015-08-28 2021-08-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ヒプシン抗体及びその使用
ES2842306T3 (es) 2015-09-02 2021-07-13 Immutep Sas Anticuerpos anti LAG-3
AU2016328357B2 (en) 2015-09-22 2023-03-02 Ventana Medical Systems, Inc. Anti-OX40 antibodies and diagnostic uses thereof
JP6959912B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｖｅｇｆ抗体の最適化変異体
MX2018003533A (es) 2015-09-24 2019-04-25 Abvitro Llc Composiciones de anticuerpo de virus de inmunodeficiencia humana (vih) y metodos de uso.
TWI811892B (zh) 2015-09-25 2023-08-11 美商建南德克公司 抗tigit抗體及使用方法
EP3356415B1 (en) 2015-09-29 2024-05-01 Amgen Inc. Asgr inhibitors for reduzing cholesterol levels
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
MA43017A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Anticorps bispécifiques spécifiques d'un récepteur de co-stimulation du tnf
EP3150636A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Tetravalent multispecific antibodies
UA124925C2 (en) 2015-10-02 2021-12-15 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
JP6657392B2 (ja) 2015-10-02 2020-03-04 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ヒトｃｄ２０／ヒトトランスフェリン受容体抗体及び使用方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
KR20240107346A (ko) 2015-10-06 2024-07-09 제넨테크, 인크. 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법
WO2017062748A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia
PE20181349A1 (es) 2015-10-07 2018-08-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos con tetravalencia para un receptor de fnt coestimulador
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
AU2016342269A1 (en) 2015-10-22 2018-03-29 Jounce Therapeutics, Inc. Gene signatures for determining icos expression
JO3555B1 (ar) 2015-10-29 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري
IL295756A (en) 2015-10-29 2022-10-01 Hoffmann La Roche Antibodies against fc-variable region and methods of use
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
CA3001362C (en) 2015-10-30 2020-10-13 Genentech, Inc. Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof
WO2017075173A2 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Genentech, Inc. Anti-factor d antibodies and conjugates
WO2017079479A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Neutralizing antibodies to hiv-1 gp41 and their use
WO2017079768A1 (en) 2015-11-08 2017-05-11 Genentech, Inc. Methods of screening for multispecific antibodies
EP3380523A1 (en) 2015-11-23 2018-10-03 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment
AU2016368469B2 (en) 2015-12-09 2023-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Type II anti-CD20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
CA3005592C (en) 2015-12-18 2024-01-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-c5 antibodies and methods of use
IL299759A (en) 2015-12-30 2023-03-01 Genentech Inc Formulations with reduced polysorbate dissolution
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
CA3011739A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Genentech, Inc. High dose treatments for alzheimer's disease
AU2017212484C1 (en) 2016-01-27 2020-11-05 Medimmune, Llc Methods for preparing antibodies with a defined glycosylation pattern
CA3019952A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3419664A4 (en) * 2016-02-25 2019-08-28 B.G. Negev Technologies and Applications Ltd., at Ben-Gurion University COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2019515876A (ja) 2016-03-08 2019-06-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｎ−グリカンおよびそのアレイのモジュール合成のための方法
CA3016552A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Genentech, Inc. Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-gpc3 antibodies
JP6943872B2 (ja) 2016-03-25 2021-10-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重全抗体及び抗体複合体化薬物定量化アッセイ
EA201892190A1 (ru) 2016-03-29 2019-04-30 Янссен Байотек, Инк. Лечение псориаза антителом к ил-12 и/или ил-23 с возрастанием интервала между введениями дозы
US20190119387A1 (en) 2016-04-05 2019-04-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Inhibition of tgfbeta in immunotherapy
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
WO2017181111A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
KR20200087875A (ko) 2016-04-15 2020-07-21 바이오아트라, 엘엘씨 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도
SG11201809620UA (en) 2016-05-02 2018-11-29 Hoffmann La Roche The contorsbody - a single chain target binder
WO2017192589A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to influenza ha and their use and identification
EP3243836A1 (en) 2016-05-11 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
EP3455254B1 (en) 2016-05-11 2021-07-07 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and a tenascin binding moiety
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
US11254742B2 (en) 2016-05-13 2022-02-22 Bioatla, Inc. Anti-Ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
CN109313200B (zh) 2016-05-27 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
CN110603266A (zh) 2016-06-02 2019-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体
WO2017223405A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Genentech, Inc. Anti-polyubiquitin multispecific antibodies
EP3478717B1 (en) 2016-07-04 2022-01-05 F. Hoffmann-La Roche AG Novel antibody format
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
MA45784A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Juno Therapeutics Inc Anticorps anti-idiotypes dirigés contre anti-cd19 anticorps
CN117986372A (zh) 2016-07-29 2024-05-07 中外制药株式会社 显示增加的备选fviii辅因子功能活性的双特异性抗体
NL2017270B1 (en) 2016-08-02 2018-02-09 Aduro Biotech Holdings Europe B V New anti-hCTLA-4 antibodies
MX2019001448A (es) 2016-08-05 2019-09-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion para profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con interleucina 8 (il-8).
EP3497129A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3500594A4 (en) 2016-08-22 2020-03-11 Cho Pharma Inc. ANTIBODIES, BINDING FRAGMENTS AND METHOD FOR USE
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3510046A4 (en) 2016-09-07 2020-05-06 The Regents of the University of California ANTIBODIES AGAINST OXIDATION-SPECIFIC EPITOPES
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
EP3515932B1 (en) 2016-09-19 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Complement factor based affinity chromatography
RS64550B1 (sr) 2016-09-23 2023-09-29 Hoffmann La Roche Upotreba il-13 antagonista za lečenje atopičnog dermatitisa
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
CA3037961A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-il23 specific antibody
MX2019003768A (es) 2016-10-03 2019-06-24 Juno Therapeutics Inc Moleculas de enlace especificas de hpv.
CN110139674B (zh) 2016-10-05 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 制备抗体药物缀合物的方法
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US20200023072A1 (en) 2016-10-11 2020-01-23 Medimmune Limited Antibody-drug conjugates with immune-mediated therapy agents
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
CA3039992A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to pd-1 and uses thereof
MX2019005438A (es) 2016-11-15 2019-08-16 Genentech Inc Dosificacion para tratamiento con anticuerpos bispecificos anti-cd20 / anti-cd3.
KR20190078648A (ko) 2016-11-16 2019-07-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il23 특이적 항체로 건선을 치료하는 방법
JOP20190100A1 (ar) 2016-11-19 2019-05-01 Potenza Therapeutics Inc بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها
CA3036983A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Cureab Gmbh Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates
WO2018102746A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Antigen binding molecules to tigit
CA3045294A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of use
MX2019006334A (es) 2016-12-07 2019-08-01 Genentech Inc Anticuerpos antitau y métodos de uso.
MA50948A (fr) 2016-12-07 2020-10-14 Agenus Inc Anticorps et procédés d'utilisation de ceux-ci
BR112019011199A2 (pt) 2016-12-12 2019-10-08 Genentech Inc método para tratar um indivíduo que tem um câncer de próstata e kits
EP3554542A1 (en) 2016-12-19 2019-10-23 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists
PL3559034T3 (pl) 2016-12-20 2021-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137)
JOP20190134A1 (ar) 2016-12-23 2019-06-02 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها
JP7122311B2 (ja) 2017-01-03 2022-08-19 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗４－１ｂｂクローン２０ｈ４．９を含む二重特異性抗原結合分子
US20180230218A1 (en) 2017-01-04 2018-08-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
WO2018132597A1 (en) 2017-01-12 2018-07-19 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting histone h3 peptide/mhc complexes and uses thereof
US11266745B2 (en) 2017-02-08 2022-03-08 Imaginab, Inc. Extension sequences for diabodies
EP3580235B1 (en) 2017-02-10 2024-05-01 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
JP6995127B2 (ja) 2017-02-10 2022-02-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗トリプターゼ抗体、その組成物、及びその使用
AU2018228873A1 (en) 2017-03-01 2019-08-29 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
PE20191758A1 (es) 2017-03-22 2019-12-12 Genentech Inc Composiciones de anticuerpo optimizadas para el tratamiento de trastornos oculares
CN110494446A (zh) 2017-03-28 2019-11-22 基因泰克公司 治疗神经退行性疾病的方法
EP3601345A1 (en) 2017-03-29 2020-02-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor
EP3601346A1 (en) 2017-03-29 2020-02-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
JP7247101B2 (ja) 2017-04-03 2023-03-28 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｓｔｅａｐ－１に結合する抗体
SG11201908787WA (en) 2017-04-04 2019-10-30 Hoffmann La Roche Novel bispecific antigen binding molecules capable of specific binding to cd40 and to fap
TWI690538B (zh) 2017-04-05 2020-04-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體
CA3053360A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-lag3 antibodies
TW201839400A (zh) 2017-04-14 2018-11-01 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
CR20190480A (es) 2017-04-21 2019-11-20 Genentech Inc Uso de antagonistas de klk5 para el tratamiento de una enfermedad
MY201065A (en) 2017-04-26 2024-02-01 Eureka Therapeutics Inc Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof
EP3615572A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 Tesaro Inc. Antibody agents directed against lymphocyte activation gene-3 (lag-3) and uses thereof
US11203638B2 (en) 2017-05-05 2021-12-21 Allakos Inc. Methods and compositions for treating perennial allergic conjunctivitis and keratoconjunctivitis
SG10202112636SA (en) 2017-05-16 2021-12-30 Five Prime Therapeutics Inc Anti-fgfr2 antibodies in combination with chemotherapy agents in cancer treatment
US11634488B2 (en) 2017-07-10 2023-04-25 International—Drug—Development—Biotech Treatment of B cell malignancies using afucosylated pro-apoptotic anti-CD19 antibodies in combination with anti CD20 antibodies or chemotherapeutics
MX2020000604A (es) 2017-07-21 2020-09-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
BR112020001653A2 (pt) 2017-07-26 2020-07-21 Forty Seven, Inc. anticorpos anti-sirp-alfa e métodos relacionados
UA128472C2 (uk) 2017-08-25 2024-07-24 Файв Прайм Терапеутікс Інк. B7-h4 антитіла і методи їх використання
JP7382922B2 (ja) 2017-09-20 2023-11-17 中外製薬株式会社 Ｐｄ－１系結合アンタゴニストおよびｇｐｃ３標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
JP2020537515A (ja) 2017-10-03 2020-12-24 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｈｐｖ特異的結合分子
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
AU2018347521A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Immunowake Inc. VEGFR-antibody light chain fusion protein
WO2019086499A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
BR112020007630A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpo biespecífico ox40, produto farmacêutico, composição farmacêutica e anticorpos biespecíficos anti-fap/ anti-ox40
MA50505A (fr) 2017-11-01 2020-09-09 Hoffmann La Roche Anticorps 2 + 1 bispécifiques (contorsbodies)
WO2019089969A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3717516A1 (en) 2017-12-01 2020-10-07 Pfizer Inc Anti-cxcr5 antibodies and compositions and uses thereof
JP7422659B2 (ja) 2017-12-08 2024-01-26 アルジェニクス ビーブイ 全身型重症筋無力症治療のためのＦｃＲｎアンタゴニストの使用
MA51184A (fr) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics Inc Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés
MX2020006119A (es) 2017-12-21 2020-08-24 Hoffmann La Roche Anticuerpos de union a hla-a2/wt1.
EP3502140A1 (en) 2017-12-21 2019-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules
WO2019126472A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Genentech, Inc. Use of pilra binding agents for treatment of a disease
KR20200103706A (ko) 2017-12-22 2020-09-02 조운스 테라퓨틱스, 인크. Lilrb2에 대한 항체
CA3082280A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against tigit
TW201930350A (zh) 2017-12-28 2019-08-01 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體及其變異體
EP3731865A1 (en) 2017-12-29 2020-11-04 F. Hoffmann-La Roche AG Method for improving vegf-receptor blocking selectivity of an anti-vegf antibody
WO2019136029A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use
SG11202006348VA (en) 2018-01-05 2020-07-29 Ac Immune Sa Misfolded tdp-43 binding molecules
EP3508499A1 (en) 2018-01-08 2019-07-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
EP3740507A4 (en) 2018-01-15 2022-08-24 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST PD-1
WO2019143636A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
KR20200125590A (ko) 2018-01-26 2020-11-04 제넨테크, 인크. 조성물 및 사용 방법
TWI835772B (zh) 2018-01-26 2024-03-21 美商建南德克公司 Il-22fc融合蛋白及使用方法
WO2019149269A1 (zh) 2018-02-01 2019-08-08 信达生物制药(苏州)有限公司 全人源的抗b细胞成熟抗原(bcma)单链抗体及其应用
AR115360A1 (es) 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
JP7418337B2 (ja) 2018-02-09 2024-01-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド マスト細胞媒介性炎症性疾患の治療法及び診断法
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
CA3091646A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Abba Therapeutics Ag Anti-human pd-l2 antibodies
AU2019226009A1 (en) 2018-02-21 2020-09-03 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-H4 antibody dosing regimens
SG11202007694UA (en) 2018-02-21 2020-09-29 Genentech Inc DOSING FOR TREATMENT WITH IL-22 Fc FUSION PROTEINS
SG11202007821WA (en) 2018-02-21 2020-09-29 Five Prime Therapeutics Inc B7-h4 antibody formulations
AU2019226034A1 (en) 2018-02-21 2020-10-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 Env and their use
WO2019165434A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
KR20200144094A (ko) 2018-03-02 2020-12-28 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. B7-h4 항체 및 이의 사용 방법
MX2020009265A (es) 2018-03-05 2020-10-01 Janssen Biotech Inc Metodos para tratar la enfermedad de crohn con un anticuerpo especifico anti-il23.
MX2020009468A (es) 2018-03-13 2020-10-22 Hoffmann La Roche Terapias de combinacion de agonistas de 4-1bb con anticuerpos anti-cd20.
TWI841551B (zh) 2018-03-13 2024-05-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 使用靶向4-1bb (cd137)之促效劑的組合療法
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
CA3087423A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Anti-claudin 18.2 antibodies
MX2020009296A (es) 2018-03-15 2020-11-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos anti-virus del dengue que tienen reactividad cruzada con el virus zika y metodos de uso.
WO2019183040A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Five Prime Therapeutics, Inc. ANTIBODIES BINDING TO VISTA AT ACIDIC pH
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
TW202003567A (zh) 2018-03-30 2020-01-16 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對lag-3之單一結構域抗體及其用途
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
KR20210019993A (ko) 2018-04-05 2021-02-23 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Τ 세포 수용체 및 이를 발현하는 조작된 세포
PE20210652A1 (es) 2018-04-13 2021-03-26 Hoffmann La Roche Moleculas de union a antigeno dirigidas a her2 que comprenden 4-1bbl
US20190345245A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2019222294A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof
CN113840832A (zh) 2018-05-14 2021-12-24 狼人治疗公司 可活化白介素-2多肽及其使用方法
EP3796942A1 (en) 2018-05-23 2021-03-31 ADC Therapeutics SA Molecular adjuvant
CN117442717A (zh) 2018-06-01 2024-01-26 大有华夏生物医药集团有限公司 治疗疾病或病况的组合物及其用途
KR20210029158A (ko) 2018-06-03 2021-03-15 람카프 바이오 베타 엘티디. Ceacam5 및 cd47에 대한 이중특이성 항체
WO2019235426A1 (ja) 2018-06-04 2019-12-12 中外製薬株式会社 細胞質内での半減期が変化した抗原結合分子
SG11202012342WA (en) 2018-06-18 2021-01-28 Eureka Therapeutics Inc Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (psma) and uses thereof
TWI819011B (zh) 2018-06-23 2023-10-21 美商建南德克公司 以pd-1 軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii 抑制劑治療肺癌之方法
TW202035447A (zh) 2018-07-04 2020-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎雙特異性促效性4-1bb抗原結合分子
TW202428604A (zh) 2018-07-09 2024-07-16 美商戊瑞治療有限公司 結合至ilt4的抗體
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
CN112638948A (zh) 2018-07-11 2021-04-09 戊瑞治疗有限公司 在酸性pH下结合至VISTA的抗体
KR20210034622A (ko) 2018-07-18 2021-03-30 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법
US20200025776A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Janssen Biotech, Inc. Sustained Response Predictors After Treatment With Anti-IL23 Specific Antibody
KR20210032488A (ko) 2018-07-20 2021-03-24 서피스 온콜로지, 인크. 항-cd112r 조성물 및 방법
SG11202101152QA (en) 2018-08-03 2021-03-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antigen-binding molecule containing two antigen-binding domains that are linked to each other
EP3608674A1 (en) 2018-08-09 2020-02-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal fc receptor
BR112021002037A2 (pt) 2018-08-10 2021-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha molécula de ligação de antígeno anti-cd137 e uso da mesma
CN112638944A (zh) 2018-08-23 2021-04-09 西进公司 抗tigit抗体
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
US12097219B2 (en) 2018-09-10 2024-09-24 Legend Biotech Ireland Limited Single-domain antibodies against CLL1 and constructs thereof
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
AU2019342133A1 (en) 2018-09-21 2021-04-22 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN117838855A (zh) 2018-09-21 2024-04-09 北卡罗来纳大学查佩尔希尔分校 限制穿过黏液的合成粘合剂
AU2019346134C1 (en) 2018-09-24 2024-06-20 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating ulcerative colitis with anti-il12/il23 antibody
BR112021005907A2 (pt) 2018-09-27 2021-08-10 Xilio Development, Inc. citocinas mascaradas, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, métodos para produzir uma citocina mascarada, para tratar ou prevenir uma doença neoplásica e para tratar ou prevenir uma doença inflamatória ou autoimune neoplásica, composição, composição farmacêutica e kit
PE20211863A1 (es) 2018-10-01 2021-09-21 Hoffmann La Roche Moleculas de union a antigeno biespecificas que comprenden el clon 212 anti-fap
WO2020070035A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecules with trivalent binding to cd40
EP3632929A1 (en) 2018-10-02 2020-04-08 Ospedale San Raffaele S.r.l. Antibodies and uses thereof
BR112021005204A2 (pt) 2018-10-05 2021-06-08 Five Prime Therapeutics, Inc. formulações farmacêuticas e método para tratar um tumor sólido
US11130802B2 (en) 2018-10-10 2021-09-28 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants
BR112021007134A2 (pt) 2018-10-15 2021-08-10 Five Prime Therapeutics, Inc. terapia combinada para câncer
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
WO2020089380A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Bayer Aktiengesellschaft REVERSAL AGENTS FOR NEUTRALIZING THE THERAPEUTIC ACTIVITY OF ANTI-FXIa ANTIBODIES
EP3880714A4 (en) 2018-11-16 2022-07-20 Memorial Sloan Kettering Cancer Center ANTIBODIES TO MUCIN-16 AND METHODS OF USE THEREOF
AU2019383017A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating psoriasis with anti-IL-23 specific antibody
CA3121265A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy
WO2020116636A1 (ja) 2018-12-07 2020-06-11 小野薬品工業株式会社 免疫抑制剤
WO2020123275A1 (en) 2018-12-10 2020-06-18 Genentech, Inc. Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins
US20200197517A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Lupus with Anti-IL12/IL23 Antibody
US20220089694A1 (en) 2018-12-20 2022-03-24 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof
JP2022514290A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 改変抗体ｆｃおよび使用方法
CN113286821A (zh) 2018-12-21 2021-08-20 豪夫迈·罗氏有限公司 靶向肿瘤的激动性cd28抗原结合分子
US11130804B2 (en) 2018-12-21 2021-09-28 Hoffmann-La Roche Inc. Antibody that binds to VEGF and IL-1beta and methods of use
WO2020127628A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor-targeted superagonistic cd28 antigen binding molecules
SG10202105788SA (en) 2018-12-21 2021-06-29 Hoffmann La Roche Antibodies binding to cd3
US20220064301A1 (en) 2018-12-26 2022-03-03 Xilio Development, Inc. Anti-ctla4 antibodies and methods of use thereof
JP2022515543A (ja) 2018-12-30 2022-02-18 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 抗ウサギｃｄ１９抗体および使用方法
KR20210116525A (ko) 2019-01-14 2021-09-27 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 rna 백신으로 암을 치료하는 방법
CA3126778A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
CN113329770A (zh) 2019-01-24 2021-08-31 中外制药株式会社 新型癌抗原及所述抗原的抗体
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
CA3130695A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
CN113474653A (zh) 2019-03-08 2021-10-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用于检测和定量细胞外囊泡上的膜相关蛋白的方法
EP3938384A4 (en) 2019-03-14 2022-12-28 Janssen Biotech, Inc. METHODS OF MANUFACTURING FOR PRODUCING ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY COMPOSITIONS
EP3938403A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab
KR20210141583A (ko) 2019-03-18 2021-11-23 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il-12/il-23 항체를 사용한 소아 대상의 건선 치료 방법
GB2589049C (en) 2019-04-11 2024-02-21 argenx BV Anti-IgE antibodies
CN113677403A (zh) 2019-04-12 2021-11-19 豪夫迈·罗氏有限公司 包含脂质运载蛋白突变蛋白的双特异性抗原结合分子
CN114007643A (zh) 2019-04-19 2022-02-01 中外制药株式会社 识别抗体改变部位的嵌合受体
KR20220002967A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 제넨테크, 인크. 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법
AU2020270376A1 (en) 2019-05-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-PD-L1 antibody
US20220227853A1 (en) 2019-05-03 2022-07-21 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
AU2020275415A1 (en) 2019-05-14 2021-11-25 Genentech, Inc. Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat follicular lymphoma
SG11202112541RA (en) 2019-05-14 2021-12-30 Werewolf Therapeutics Inc Separation moieties and methods and use thereof
US20230085439A1 (en) 2019-05-21 2023-03-16 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use
CA3138241A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Janssen Biotech, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha
WO2020234473A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
US11591388B2 (en) 2019-06-07 2023-02-28 argenx BV Pharmaceutical formulations of FcRn inhibitors suitable for subcutaneous administration
EP3990477A1 (en) 2019-06-26 2022-05-04 F. Hoffmann-La Roche AG Fusion of an antibody binding cea and 4-1bbl
CN114531878A (zh) 2019-06-27 2022-05-24 豪夫迈·罗氏有限公司 新颖icos抗体及包含它们的肿瘤靶向抗原结合分子
CA3142833A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind egfrviii and their use
EP3994171A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igc2 of igsf11 (vsig3) and uses thereof
US20220267452A1 (en) 2019-07-12 2022-08-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-mutation type fgfr3 antibody and use therefor
AR119382A1 (es) 2019-07-12 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos de pre-direccionamiento y métodos de uso
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
EP4004037A1 (en) 2019-07-26 2022-06-01 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to enterovirus d68
MX2022001156A (es) 2019-07-31 2022-02-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se fijan a gprc5d.
EP4004045A1 (en) 2019-07-31 2022-06-01 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies binding to gprc5d
CA3148740A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Aprinoia Therapeutics Limited Antibodies that bind to pathological tau species and uses thereof
TW202118512A (zh) 2019-09-12 2021-05-16 美商建南德克公司 治療狼瘡性腎炎之組成物及方法
AU2020349509A1 (en) 2019-09-18 2022-03-31 Genentech, Inc. Anti-KLK7 antibodies, anti-KLK5 antibodies, multispecific anti-KLK5/KLK7 antibodies, and methods of use
CA3149719A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to vista at acidic ph
MX2022003266A (es) 2019-09-20 2022-04-11 Genentech Inc Dosis para anticuerpos anti-triptasa.
MX2022003610A (es) 2019-09-27 2022-04-20 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
MX2022004443A (es) 2019-10-18 2022-05-02 Genentech Inc Metodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes.
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
KR20220101147A (ko) 2019-11-14 2022-07-19 웨어울프 세라퓨틱스, 인크. 활성화가능한 사이토카인 폴리펩티드 및 이의 사용 방법
KR20220100611A (ko) 2019-11-15 2022-07-15 엔테라 에스.알.엘. Tmem219 항체 및 이의 치료 용도
EP3822288A1 (en) 2019-11-18 2021-05-19 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof
WO2021099574A1 (en) 2019-11-21 2021-05-27 Enthera S.R.L. Igfbp3 antibodies and therapeutic uses thereof
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
JP2023504740A (ja) 2019-12-06 2023-02-06 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂｃｍａ標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法
JP2023504736A (ja) 2019-12-06 2023-02-06 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｇｐｒｃ５ｄ標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法
TW202128767A (zh) 2019-12-13 2021-08-01 美商建南德克公司 抗ly6g6d抗體及其使用方法
PE20221282A1 (es) 2019-12-18 2022-09-05 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a hla-a2/mage-a4
IL294226A (en) 2019-12-27 2022-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-ctla-4 antibodies and their use
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
EP4087875B1 (en) 2020-01-08 2024-08-28 Argenx BV Antagonists of human neonatal fc receptor (fcrn) for treating pemphigus disorders
BR112022012969A2 (pt) 2020-01-09 2022-09-06 Hoffmann La Roche Moléculas de ligação, molécula de ácido nucleico isolada, vetor, célula hospedeira, composição farmacêutica, usos da molécula de ligação, métodos para produzir a molécula de ligação, tratar um indivíduo com câncer e suprarregular ou prolongar a atividade de células t citotóxicas em um indivíduo com câncer
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20230078601A1 (en) 2020-01-31 2023-03-16 The Cleveland Clinic Foundation Anti-mullerian hormone receptor 2 antibodies and methods of use
CA3164559A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Lars Mueller Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
CA3166949A1 (en) 2020-02-11 2021-08-19 James E. Crowe Human monoclonal antibodies to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2)
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
CN117964757A (zh) 2020-02-14 2024-05-03 吉利德科学公司 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途
EP3868396A1 (en) 2020-02-20 2021-08-25 Enthera S.R.L. Inhibitors and uses thereof
US20230348568A1 (en) 2020-02-20 2023-11-02 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Epstein-barr virus monoclonal antibodies and uses thereof
AU2021225920A1 (en) 2020-02-28 2022-09-15 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-CD137 construct and use thereof
KR20220145859A (ko) 2020-02-28 2022-10-31 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항cd137 작제물, 다중 특이적 항체 및 그 용도
JP2023516080A (ja) 2020-03-06 2023-04-17 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｃｄ４４抗体およびその使用
IL296256A (en) 2020-03-13 2022-11-01 Genentech Inc Antibodies against interleukin-33 and uses thereof
KR20220156575A (ko) 2020-03-19 2022-11-25 제넨테크, 인크. 동종형 선택적 항-tgf-베타 항체 및 이용 방법
WO2021194865A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Genentech, Inc. Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist
US20230174656A1 (en) 2020-03-23 2023-06-08 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
CN115867577A (zh) 2020-03-23 2023-03-28 基因泰克公司 用于预测covid-19肺炎中对il-6拮抗剂反应的生物标志物
JP2023519213A (ja) 2020-03-24 2023-05-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔｉｅ２結合剤および使用方法
TW202202620A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 美商建南德克公司 經修飾之哺乳動物細胞
MX2022011892A (es) 2020-03-26 2022-10-18 Univ Vanderbilt Anticuerpos monoclonales humanos dirigidos contra el coronavirus 2 del sindrome respiratorio agudo grave (sars-cov-2).
WO2021195385A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Vanderbilt University HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS 2 (SARS-GoV-2)
AR121706A1 (es) 2020-04-01 2022-06-29 Hoffmann La Roche Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021207662A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Genentech, Inc. Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome
CN115916822A (zh) 2020-04-24 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物的方法
CA3172880A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Sotirios Tsimikas Isoform-independent antibodies to lipoprotein(a)
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
KR20230087414A (ko) 2020-05-03 2023-06-16 레베나 (쑤저우) 바이오파마 컴퍼니 리미티드 항-Trop-2 항체를 포함하는 항체-약물 접합체 (ADCS), 상기 ADCS를 포함하는 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법
MX2022014422A (es) 2020-05-17 2022-12-07 Astrazeneca Uk Ltd Anticuerpos contra el sars-cov-2 y metodos de seleccion y uso de los mismos.
WO2021238886A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
JP2023529842A (ja) 2020-06-02 2023-07-12 ダイナミキュア バイオテクノロジー エルエルシー 抗ｃｄ９３構築物およびその使用
MX2022015206A (es) 2020-06-08 2023-01-05 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hbv y metodos de uso.
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
CA3181820A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
TW202200616A (zh) 2020-06-18 2022-01-01 美商建南德克公司 使用抗tigit抗體及pd-1軸結合拮抗劑之治療
PE20230616A1 (es) 2020-06-19 2023-04-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y folr1
AU2021291407A1 (en) 2020-06-19 2022-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to CD3
CA3153085A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cd19
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
IL297880A (en) 2020-06-23 2023-01-01 Hoffmann La Roche Agonistic cd28 antigen-binding molecules targeting her2
MX2022016453A (es) 2020-06-24 2023-02-01 Genentech Inc Lineas celulares resistentes a la apoptosis.
CN115916830A (zh) 2020-06-25 2023-04-04 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd3/抗cd28双特异性抗原结合分子
EP4175668A1 (en) 2020-07-06 2023-05-10 iOmx Therapeutics AG Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof
BR112023000204A2 (pt) 2020-07-10 2023-01-31 Hoffmann La Roche Conjunto de anticorpos, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos de pré-direcionamento de radioimunoterapia e direcionamento de um radioisótopo, ligante peptídico, proteína de múltiplos domínios e usos
JP2023534458A (ja) 2020-07-17 2023-08-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗Ｎｏｔｃｈ２抗体及び使用方法
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
KR20230133832A (ko) 2020-07-29 2023-09-19 다이내믹큐어 바이오테크놀로지 엘엘씨 항-cd93 구축물 및 그의 용도
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
KR20230095918A (ko) 2020-08-05 2023-06-29 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ror1-표적 결합 도메인에 대한 항이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
BR112023002123A2 (pt) 2020-08-07 2023-03-07 Genentech Inc Proteína de fusão fc, ácidos nucleicos isolados, método de produção da proteína de fusão fc, formulação farmacêutica, métodos para expandir o número de células dendríticas (dcs) em um indivíduo e para tratar um câncer, proteína fc sem efetora e anticorpo
BR112023002234A2 (pt) 2020-08-10 2023-03-07 Astrazeneca Uk Ltd Anticorpos sars-cov-2 para tratamento e prevenção de covid-19
JP2023537761A (ja) 2020-08-14 2023-09-05 エイシー イミューン ソシエテ アノニム ヒト化抗ｔｄｐ－４３結合分子およびその使用
WO2022043517A2 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Cureab Gmbh Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation
EP4204558A2 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Genentech, Inc. Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins
PE20230986A1 (es) 2020-09-04 2023-06-21 Hoffmann La Roche Anticuerpo que se une a vegf-a y ang2, y metodos de uso
KR20230069171A (ko) 2020-09-15 2023-05-18 바이엘 악티엔게젤샤프트 신규 항-a2ap 항체 및 그의 용도
EP4213877A1 (en) 2020-09-17 2023-07-26 Genentech, Inc. Results of empacta: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in hospitalized patients with covid-19 pneumonia
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
US20230372528A1 (en) 2020-10-16 2023-11-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glycoconjugates
CA3192306A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Burkhard Ludewig Antibodies or antigen-binding fragments specifically binding to gremlin-1 and uses thereof
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
JP2023545566A (ja) 2020-10-20 2023-10-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストとｌｒｒｋ２阻害剤との併用療法
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
JP2023547507A (ja) 2020-11-03 2023-11-10 ドイチェス クレブスフォルシュンクスツェントルム スチフトゥング デス エッフェントリヒェン レヒツ 標的細胞限定的で共刺激性の二重特異性かつ２価の抗ｃｄ２８抗体
KR20230095113A (ko) 2020-11-04 2023-06-28 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체들과 항-cd79b 항체 약물 접합체들을 이용한 치료를 위한 투약
KR20230100732A (ko) 2020-11-04 2023-07-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여
CA3196539A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
JP2023549316A (ja) 2020-11-16 2023-11-24 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｆａｐを標的としたｃｄ４０アゴニストとの併用療法
CN116547002A (zh) 2020-12-02 2023-08-04 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Il-7结合蛋白及其在医学疗法中的用途
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237639A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022132904A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2
KR20230117406A (ko) 2021-01-06 2023-08-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd1-lag3 이중특이성 항체와 cd20 t 세포 이중특이성항체를 이용한 조합 요법
WO2022152656A1 (en) 2021-01-12 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Split antibodies which bind to cancer cells and target radionuclides to said cells
MX2023008083A (es) 2021-01-13 2023-07-13 Hoffmann La Roche Tratamiento conjunto.
WO2022162587A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
CN117120084A (zh) 2021-01-28 2023-11-24 维肯芬特有限责任公司 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段
WO2022162203A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Vaccinvent Gmbh Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
KR20230147099A (ko) 2021-01-28 2023-10-20 백신벤트 게엠베하 B 세포 매개 면역 반응을 조절하기 위한 방법 및 수단(method and means for modulating b-cell mediated immune responses)
EP4288458A1 (en) 2021-02-03 2023-12-13 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
JP2024506315A (ja) 2021-02-09 2024-02-13 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ コロナウイルスのスパイクタンパク質を標的とする抗体
CA3210753A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens
CA3208365A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Chantal KUHN Cell therapy compositions and methods for modulating tgf-b signaling
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
US20240124572A1 (en) 2021-02-26 2024-04-18 Bayer Aktiengesellschaft INHIBITORS OF IL-11 OR IL-11Ra FOR USE IN THE TREATMENT OF ABNORMAL UTERINE BLEEDING
CA3209364A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Jennifer O'neil Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
TW202317612A (zh) 2021-03-01 2023-05-01 美商艾希利歐發展股份有限公司 用於治療癌症的ｃｔｌａ４及ｐｄ１／ｐｄｌ１抗體之組合
EP4301418A1 (en) 2021-03-03 2024-01-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody
WO2022187863A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-vista constructs and uses thereof
JP2024512324A (ja) 2021-03-05 2024-03-19 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｃｄ４４抗体およびその使用
WO2022190034A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
US20220298236A1 (en) 2021-03-12 2022-09-22 Janssen Biotech, Inc. Safe and Effective Method of Treating Psoriatic Arthritis with Anti-IL23 Specific Antibody
EP4304732A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
MX2023010812A (es) 2021-03-15 2023-09-27 Genentech Inc Composiciones y metodos para tratar la nefritis lupica.
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
WO2022204724A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
CA3215274A1 (en) 2021-03-30 2022-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Anti-sema3a antibodies and uses thereof
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
CA3215965A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Amy Shen Modified mammalian cells
EP4326271A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Prevention or mitigation of nk cell engaging agent-related adverse effects
AU2021443318A1 (en) 2021-04-30 2023-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
IL308351A (en) 2021-05-12 2024-01-01 Genentech Inc Methods for using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma
WO2022241082A1 (en) 2021-05-14 2022-11-17 Genentech, Inc. Agonists of trem2
WO2022243261A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea
JP2024521107A (ja) 2021-05-21 2024-05-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 目的の組換え産物を産生するための修飾細胞
WO2022248870A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapies for treating cancer
AR126009A1 (es) 2021-06-02 2023-08-30 Hoffmann La Roche Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que se dirigen a epcam
CN117480184A (zh) 2021-06-04 2024-01-30 中外制药株式会社 抗ddr2抗体及其用途
TW202313045A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於癌症治療之組合療法
AU2022289017A1 (en) 2021-06-11 2023-11-30 Genentech, Inc. Method for treating chronic obstructive pulmonary disease with an st2 antagonist
WO2022263638A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
EP4355785A1 (en) 2021-06-17 2024-04-24 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-cd3 constructs and uses thereof
CA3220353A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Use of anti-ctla-4 antibody
CA3221833A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ctla-4 antibody
CN118103397A (zh) 2021-07-08 2024-05-28 舒泰神(加州)生物科技有限公司 特异性识别tnfr2的抗体及其用途
AU2022306973A1 (en) 2021-07-09 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions
WO2023288182A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Genentech, Inc. Structures for reducing antibody-lipase binding
JP2024527606A (ja) 2021-07-14 2024-07-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃ－ｃモチーフケモカイン受容体８（ｃｃｒ８）抗体及び使用方法
JP2024525769A (ja) 2021-07-14 2024-07-12 舒泰神（北京）生物製薬股フン有限公司 Ｃｄ４０を特異的に認識する抗体およびその使用
WO2023004386A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Genentech, Inc. Brain targeting compositions and methods of use thereof
EP4373859A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Heterodimeric fc domain antibodies
EP4380980A1 (en) 2021-08-03 2024-06-12 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antibodies and methods of use
EP4380604A1 (en) 2021-08-05 2024-06-12 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
AU2022327859A1 (en) 2021-08-13 2024-02-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras
CN117897409A (zh) 2021-08-13 2024-04-16 基因泰克公司 抗类胰蛋白酶抗体的给药
IL310698A (en) 2021-08-13 2024-04-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Cytotoxic targeting chimeras for CCR2-expressing cells
JP2024534067A (ja) 2021-08-19 2024-09-18 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 多価抗バリアントｆｃ領域抗体および使用方法
MX2024002281A (es) 2021-08-23 2024-05-20 Immunitas Therapeutics Inc Anticuerpos anti-cd161 y usos de los mismos.
AU2022332303A1 (en) 2021-08-27 2024-02-01 Genentech, Inc. Methods of treating tau pathologies
EP4396223A1 (en) 2021-08-30 2024-07-10 Genentech, Inc. Anti-polyubiquitin multispecific antibodies
CA3230933A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses
TW202328188A (zh) 2021-09-03 2023-07-16 美商Ｇｏ治療公司 抗醣化-cmet抗體及其用途
KR20240058167A (ko) 2021-09-17 2024-05-03 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 Sars-cov-2 중화 항체 동정을 위한 합성 인간화 라마 나노바디 라이브러리 및 이의 용도
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023057893A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapies for treating cancer
AR127269A1 (es) 2021-10-08 2024-01-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulación de anticuerpo anti-hla-dq2.5
EP4423126A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
WO2023078279A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 澄交生物科技股份有限公司 免疫原性组合物及其用途
TW202342095A (zh) 2021-11-05 2023-11-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 用於治療和預防ｃｏｖｉｄ—１９之組成物
WO2023081818A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 American Diagnostics & Therapy, Llc (Adxrx) Monoclonal antibodies against carcinoembryonic antigens, and their uses
EP4430072A1 (en) 2021-11-10 2024-09-18 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
CA3238377A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
EP4433506A1 (en) 2021-11-16 2024-09-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
MX2024005876A (es) 2021-11-16 2024-05-29 Ac Immune Sa Moleculas novedosas para terapias y diagnostico.
US20230159633A1 (en) 2021-11-23 2023-05-25 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody
CN118284625A (zh) 2021-11-26 2024-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tyrp1/抗cd3双特异性抗体与tyrp1特异性抗体的组合疗法
CN116829179A (zh) 2021-12-06 2023-09-29 北京三诺佳邑生物技术有限责任公司 特异性结合肺炎克雷伯菌o2抗原和o1抗原的双特异性抗体以及组合物
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
EP4448578A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
AU2022411573A1 (en) 2021-12-17 2024-06-27 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-ox40 antibodies and methods of use
CR20240246A (es) 2021-12-20 2024-07-19 F Hoffmann La Roche Ag Anticuerpos agonistas anti-ltbr y anticuerpos biespecificos que los comprenden
KR20240130138A (ko) 2022-01-07 2024-08-28 존슨 앤드 존슨 엔터프라이즈 이노베이션 인코포레이티드 Il-1 베타 결합 단백질의 재료 및 방법
TW202340251A (zh) 2022-01-19 2023-10-16 美商建南德克公司 抗ｎｏｔｃｈ２抗體及結合物及其使用方法
KR20240142563A (ko) 2022-02-10 2024-09-30 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 코로나바이러스를 광범위하게 표적으로 하는 인간 모노클로날 항체
TW202342519A (zh) 2022-02-16 2023-11-01 瑞士商Ａｃ 免疫有限公司 人源化抗ｔｄｐ－４３結合分子及其用途
WO2023159182A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Rakuten Medical, Inc. Anti-programmed death-ligand 1 (pd-l1) antibody molecules, encoding polynucleotides, and methods of use
TW202342510A (zh) 2022-02-18 2023-11-01 英商Ｒｑ生物科技有限公司 抗體
WO2023161877A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for integrin avb6-expressing cells
WO2023161878A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for folate receptor-expressing cells
WO2023161876A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for cxcr3-expressing cells
WO2023161879A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for fibroblast activation protein-expressing cells
WO2023161881A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023161875A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for prostate specific membrane antigen-expressing cells
IL314898A (en) 2022-02-25 2024-10-01 Intellectual Property Development Limited Glaxosmithkline Cytotoxic target chimeras for cells expressing C-C as a cytokine
WO2023173026A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2023180353A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
WO2023179740A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Shanghai Henlius Biotech , Inc. Anti-msln antibodies and methods of use
WO2023192827A1 (en) 2022-03-26 2023-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bispecific antibodies to hiv-1 env and their use
WO2023186756A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Interferon gamma variants and antigen binding molecules comprising these
WO2023192881A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
US20230312703A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Psoriasis with IL-23 Specific Antibody
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
GB202204813D0 (en) 2022-04-01 2022-05-18 Bradcode Ltd Human monoclonal antibodies and methods of use thereof
WO2023194565A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules
TW202404637A (zh) 2022-04-13 2024-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法
AR129062A1 (es) 2022-04-13 2024-07-10 Genentech Inc Composiciones farmacéuticas de proteínas terapéuticas y métodos de uso
AU2023258146A1 (en) 2022-04-20 2024-09-05 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments pan-specifically binding to gremlin-1 and gremlin-2 and uses thereof
US12060426B2 (en) 2022-04-29 2024-08-13 23Andme, Inc. Anti-ULBP6 antibodies
WO2023209177A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Astrazeneca Uk Limited Sars-cov-2 antibodies and methods of using the same
WO2023215737A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Genentech, Inc. Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AR129268A1 (es) 2022-05-11 2024-08-07 Hoffmann La Roche Anticuerpo que se une a vegf-a e il6 y métodos de uso
US20230374122A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for Evaluating and Treating Psoriatic Arthritis with IL23 Antibody
WO2023227641A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Use of tnf-alpha binding proteins and il-7 binding proteins in medical treatment
WO2023235699A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies to lilrb4 and uses thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023237706A2 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Institute For Research In Biomedicine (Irb) Cross-specific antibodies, uses and methods for discovery thereof
TW202417042A (zh) 2022-07-13 2024-05-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202417503A (zh) 2022-07-19 2024-05-01 美商舒泰神（加州）生物科技有限公司 特異性識別ｂ和ｔ淋巴細胞衰減器（ｂｔｌａ）的抗體及其應用
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
US20240228664A9 (en) 2022-07-22 2024-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies Binding to Human PAD4 and Uses Thereof
WO2024030829A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase
WO2024028731A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors
WO2024028732A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Cd98 binding constructs for treating brain tumors
WO2024042112A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and uses thereof
WO2024044779A2 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3)
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024054822A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth
WO2024054929A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-vista constructs and uses thereof
WO2024064826A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use
WO2024068996A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
TW202421664A (zh) 2022-10-07 2024-06-01 美商建南德克公司 用抗ｃ—ｃ模體趨化因子受體８（ｃｃｒ８）抗體治療癌症之方法
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2024097741A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations
WO2024102734A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome
WO2024100200A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Cis Pharma Ag Anti-l1-cam antibodies and their uses for diagnostic and therapeutic applications
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
WO2024108053A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20240199734A1 (en) 2022-11-22 2024-06-20 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2024137381A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monoclonal antibodies for treating sars-cov-2 infection
WO2024133940A2 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Iomx Therapeutics Ag Cross-specific antigen binding proteins (abp) targeting leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2, combinations and uses thereof
WO2024155807A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 Genentech, Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
WO2024156672A1 (en) 2023-01-25 2024-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to csf1r and cd3
WO2024167898A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Go Therapeutics, Inc. ANTIBODY FUSION PROTEINS COMPRISING ANTI-GLYCO-MUC4 ANTIBODIES AND MIC PROTEIN α1-α2 DOMAINS, AND THEIR USES
WO2024184494A1 (en) 2023-03-08 2024-09-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
EP4428158A1 (en) 2023-03-10 2024-09-11 Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST S.r.l. Lung cancer targeting human antibodies and therapeutic uses thereof
WO2024191785A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Genentech, Inc. Fusions with proteases and uses thereof
EP4428159A1 (en) 2023-03-10 2024-09-11 Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST S.r.l. Melanoma targeting human antibodies and therapeutic uses thereof
WO2024188965A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and an hla-g t cell bispecific antibody
US20240327522A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Genentech, Inc. Anti-alpha v beta 8 integrin antibodies and methods of use
WO2024211236A2 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211234A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211235A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4215051A (en) 1979-08-29 1980-07-29 Standard Oil Company (Indiana) Formation, purification and recovery of phthalic anhydride
KR850004274A (ko) 1983-12-13 1985-07-11 원본미기재 에리트로포이에틴의 제조방법
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4978745A (en) 1987-11-23 1990-12-18 Centocor, Inc. Immunoreactive heterochain antibodies
US5047335A (en) 1988-12-21 1991-09-10 The Regents Of The University Of Calif. Process for controlling intracellular glycosylation of proteins
DE69034087T2 (de) 1989-05-25 2004-05-06 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Antiidiotypischer Antikörper, der ein Immunantwort gegen ein Glykosphingolipid induziert und seine Verwendung
DE4028800A1 (de) 1990-09-11 1992-03-12 Behringwerke Ag Gentechnische sialylierung von glykoproteinen
US5665569A (en) 1991-08-22 1997-09-09 Nissin Shokuhin Kabushiki Kaisha HIV immunotherapeutics
US5753229A (en) 1991-09-25 1998-05-19 Mordoh; Jose Monoclonal antibodies reactive with tumor proliferating cells
US5958403A (en) 1992-02-28 1999-09-28 Beth Israel Hospital Association Methods and compounds for prevention of graft rejection
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
DK0678122T3 (da) 1993-01-12 2000-03-06 Biogen Inc Rekombinante anti-VLA4 antistofmolekyler
NZ279676A (en) 1994-03-09 1998-04-27 Abbott Lab Humanized milk produced by non-human transgenic mammal transformed with a heterologous gene coding for human enzyme producing human oligosaccharides and glycoconjugates
US5811524A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
JP3606536B2 (ja) * 1995-11-17 2005-01-05 タカラバイオ株式会社 ウイルス複製抑制剤
GB9603256D0 (en) * 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
WO1998006855A1 (en) 1996-08-16 1998-02-19 The Texas A & M University System Compositions and methods for delivery of nucleic acids to hepatocytes
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US5952203A (en) 1997-04-11 1999-09-14 The University Of British Columbia Oligosaccharide synthesis using activated glycoside derivative, glycosyl transferase and catalytic amount of nucleotide phosphate
DK2180007T4 (da) * 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
EP1383800A4 (en) * 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
NZ592087A (en) 2001-08-03 2012-11-30 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
KR101292000B1 (ko) 2003-01-22 2013-08-01 로슈 글리카트 아게 융합 구성체와 Ｆｃ 수용체 결합 친화도 및 이펙터 기능이증가된 항체를 생성하기 위한 이의 용도
SG10202008722QA (en) 2003-11-05 2020-10-29 Roche Glycart Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
AU2006211037B2 (en) 2005-02-07 2012-05-24 Roche Glycart Ag Antigen binding molecules that bind EGFR, vectors encoding same, and uses thereof
SG192479A1 (en) 2005-08-26 2013-08-30 Roche Glycart Ag Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity
AR062223A1 (es) 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas
CA2770174A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Roche Glycart Ag Affinity-matured humanized anti cea monoclonal antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
IL160170A0 (en) 2004-07-25
IL160170A (en) 2009-05-04
PL374178A1 (pl) 2005-10-03
US9321843B2 (en) 2016-04-26
US20160272719A1 (en) 2016-09-22
US20050272128A1 (en) 2005-12-08
US20080280322A9 (en) 2008-11-13
HUP0700103A3 (en) 2012-09-28
JP2009114201A (ja) 2009-05-28
US20030175884A1 (en) 2003-09-18
CA2455365A1 (en) 2003-02-13
RU2004106559A (ru) 2005-05-10
KR20040054669A (ko) 2004-06-25
NZ531219A (en) 2007-07-27
MXPA04001072A (es) 2005-02-17
JP2005524379A (ja) 2005-08-18
NZ571596A (en) 2010-11-26
CA2455365C (en) 2014-07-29
AU2002339845B2 (en) 2009-03-26
NO332457B1 (no) 2012-09-24
NO20040453L (no) 2004-03-30
EP1423510A4 (en) 2005-06-01
US9631023B2 (en) 2017-04-25
US20150274837A1 (en) 2015-10-01
NZ592087A (en) 2012-11-30
US20110293609A1 (en) 2011-12-01
NZ581474A (en) 2011-04-29
CN1555411A (zh) 2004-12-15
EP1423510A2 (en) 2004-06-02
CA2838062A1 (en) 2003-02-13
WO2003011878A3 (en) 2003-11-06
EP2180044A1 (en) 2010-04-28
US8999324B2 (en) 2015-04-07
HUP0700103A2 (en) 2007-05-02
NZ603111A (en) 2014-05-30
RU2321630C2 (ru) 2008-04-10
US8021856B2 (en) 2011-09-20
KR20100018071A (ko) 2010-02-16
WO2003011878A2 (en) 2003-02-13
CA2838062C (en) 2015-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9631023B2 (en) Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
AU2002339845A1 (en) Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
EP2264151B1 (en) Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased FC receptor binding affinity and effector function
JP2002512014A (ja) 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
TWI748124B (zh) 去岩藻醣基化抗體的製造方法