RS64550B1 - Upotreba il-13 antagonista za lečenje atopičnog dermatitisa - Google Patents

Upotreba il-13 antagonista za lečenje atopičnog dermatitisa

Info

Publication number
RS64550B1
RS64550B1 RS20230712A RSP20230712A RS64550B1 RS 64550 B1 RS64550 B1 RS 64550B1 RS 20230712 A RS20230712 A RS 20230712A RS P20230712 A RSP20230712 A RS P20230712A RS 64550 B1 RS64550 B1 RS 64550B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antibody
lebrikizumab
dose
weeks
patients
Prior art date
Application number
RS20230712A
Other languages
English (en)
Inventor
Chinyu Lin
Theodore A Omachi
Ryan P Owen
Karl Yen
Yanan Zheng
Kendra Debusk
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS64550B1 publication Critical patent/RS64550B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
PREGLED POVEZANIH APLIKACIJA
[0001] Ova aplikacija traži prednost prvenstva prema privremenoj U.S. patentnoj prijavi broj 62/398,713 podnetoj 23. septembra 2016., privremenoj U.S. patentnoj prijavi broj 62/527,204 podnetoj 30. juna 2017., privremenoj U.S. patentnoj prijavi broj 62/530,683 podnetoj 10. jula 2017., i privremenoj U.S. patentnoj prijavi broj 62/539,037 podnetoj 31. jula 2017.
LISTING SEKVENCI
[0002] Ova prijava sadrži listing sekvenci koji je dostavljen preko EFS-Veb-a. Navedena ASCII kopija, izrađena je 30. avgusta 2017., pod nazivom P33854-VO.SL.TKST i veličine 12.532 bajta.
POLJE
[0003] Obezbeđeno je monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa. Tretman može da smanji težinu atopičnog dermatitisa.
OSNOVA
[0004] Atopični dermatitis (AD) je hronični povratni i remitirajući inflamatorni poremećaj kože koji se javlja kod svih starosnih grupa. Klinički, AD se karakteriše kserozom, eritematoznim osipom, lihenifikacijom, oštećenom kožnom barijerom i intenzivnim svrabom (Bieber T., N Engl J Med 2008;358:1483-94).
[0005] Pacijenti sa AD su veoma opterećeni bolešću i njihov kvalitet života (QoL) je značajno poremećen. U jednoj studiji je pokazano da AD ima veći negativni efekat na mentalno zdravlje pacijenta nego dijabetes i hipertenzija (Zuberbier T, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32). Pacijenti sa umerenim do teškim AD češće imaju društvene disfunkcije i poremećaj sna, što je direktno u vezi sa ozbiljnošću bolesti (Williams H, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 2008;121:947-54.e15). Depresija, anksioznost i društvena disfunkcija se ne javljaju samo kod pacijenata sa AD već i kod njihovih negovatelja (Zuberbier T, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32). U poređenju sa psorijazom, drugim čestim i iscrpljujućim oboljenjem kože, AD pacijenti imaju lošije rezultate na podskali fizičke aktivnosti, vitalnosti, socijalnog funkcionisanja, emocionalne uloge i mentalnog zdravlja (Kiebert G, i saradnici, Int J Dermatol 2002;41:151-8).
[0006] Interleukin (IL)-13 se smatra ključnim posrednikom u inflamaciji T-helper tip 2 (Th2) a povećane vrednosti IL-13 su povezane ne samo sa atopičnim dermatitisom već i sa brojnim drugim bolestima, uključujući, ali bez ograničenja na, astmu, inflamatorno oboljenje creva, idiopatsku pulmonarnu fibrozu (IPF) i hroničnu obstruktivnu bolest pluća (COPD) (Oh CK, i saradnici, Eur Respir Rev 19:46-54 (2010); Fahy JV, i saradnici, Nat Rev Immunol 15:57-65 [2015]). IL-13 produkuju brojni tipovi ćelija, uključujući Th2 ćelije, bazofile, eozinofile i mast ćelije, kao i ćelije epitela disajnih puteva i urođene limfoidne ćelije Tip 2. IL-13 se vezuje za heterodimerni receptor, IL-4Rα/IL-13Rα1 koji je povezan sa IL- 4 i aktivira STAT-6 puteve signalizacije (Hershey GK, J Allergy Clin Immunol 111(4):677-90 [2003]). Zbog toga što Th2 inflamacija uključuje aktivnost više tipova ćelija pored Th2 ćelija, uključujući urođene limfoidne ćelije Tip 2 (ILC2s), "Th2 inflamacija" se u skorije vreme u naučnoj literaturi označava kao "Tip 2 inflamacija." Pored Th2 ćelija, ILC2s su identifikovane kao važan izvor citokina kao što su IL-5 i IL-13. U skladu sa tim, citokini kao što su IL-13 i IL-5 koji su prethodno identifikovani kao Th2 citokini se danas takođe u naučnoj literaturi označavaju kao Tip 2 citokini. Isto tako, bolesna stanja povezana sa ovim citokinima, uključujući atopični dermatitis, se sada takođe označavaju kao Tip 2 izazvane bolesti ili bolesti povezane sa Tip 2. Videti, na primer, Noonan i saradnici, J. Allergy Clin Immunol., 132(3): 567-574 (2013); Hanania i saradnici, Thorax 70(8): 748-56 (2015); i Cai i saradnici, Bioanalysis 8(4): 323-332 (2016).
[0007] Eozinofilna inflamacija je povezana sa različitim oboljenjima, i alergijskim i nealergijskim (Gonlugur (2006) Immunol. Invest. 35(1):29-45). Inflamacija je obnavljajući odgovor živog tkiva na oštećenje. Karakteristika inflamatornih reakcija je nagomilavanje leukocita u oštećenom tkivu zbog nekih hemikalija koje se produkuju u samom tkivu.
Eozinofilni leukociti se nagomilavaju u velikom broju različitih stanja kao što su alergijski poremećaji, helmintičke infekcije i neoplastične bolesti (Kudlacz i saradnici, (2002) Inflammation 26: 111-119). Eozinofilni leukociti, komponenta imunog sistema, su elementi odbrane mukoznih površina. Oni odgovaraju ne samo na antigene već i na parazite, hemikalije i traume.
[0008] Eozinofilija tkiva se javlja kod bolesti kože kao što su ekcem, pemfigus, akutna urtikarija i toksične epidermalne nekrolize kao i kod atopičnog dermatitisa (Rzany i saradnici, Br. J. Dermatol.135: 6-11 (1996)). Eozinofili se nagomilavaju u tkivu i prazne granule proteina u IgE-posredovanom alergijskim reakcijama kože (Nielsen i saradnici, Ann. Allergy Asthma Immunol., 85: 489-494 (2001)). Čini se da eozinofili u kombinaciji sa mast ćelijama izazivaju inflamaciju zglobova (Miossec, J. Clin. Rheumatol.3: 81-83 (1997)). Eozinofilna inflamacija ponekad prati povredu zgloba. Eozinofilija sinovijalne tečnosti može da bude povezana sa bolestima kao što su reumatoidni artritis, parazitska bolest, hipereozinofilni sindrom, Lajmska bolest i alergijski procesi, kao i hemartroze i artrografija (Atanes i saradnici, Scand. J. Rheumatol., 25: 183-185 (1996)). Eozinofilna inflamacija može takođe da zahvati kosti (Yetiser i saradnici, Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 62: 169-173 (2002)). Primeri eozinofilnih bolesti mišića uključuju eozinofilni perimiozitis, eozinofilni polimiozitis i fokalni eozinofilni miozitis (Lakhanpal i saradnici, Semin. Arthritis Rheum., 17: 331-231 (1988)). Eozinofilne inflamacije koje napadaju skeletne mišiće mogu da budu povezane sa parazitnim infekcijama ili lekovima ili oblicima nekih sistemskih poremećaja hipereozinofilije (na primer, hipereozinofilni sindrom i sindrom eozinofilija-mialgija. Eozinofili učestvuju u inflamatornom odgovoru epitopa prepoznatih od strane autoimunih antitela (Engineer i saradnici, Cytokine, 13: 32-38 (2001)). Bolesti vezivnog tkiva mogu da dovedu do neutrofilnih, eozinofilnih ili limfocitnih vaskularnih inflamacija (Chen i saradnici, J. Am. Acad. Dermatol., 35: 173-182 (1996)). Eozinofilija tkiva i periferne krvi može da se javi kod aktivnih reumatskih bolesti. Porast vrednosti ECP u serumu kod ankiloznog spondilitisa, vrste bolesti vezivnog tkiva, pokazuje da su eozinofili takođe uključeni u osnovni proces (Feltelius i saradnici, Ann. Rheum. Dis., 46: 403-407 (1987)). Wegenerova granulomatoza retko može da se pojavi u plućnim čvorovima, pleuralnim izlivom i eozinofilijom periferne krvi (Krupsky i saradnici, Chest, 104: 1290-1292 (1993)).
[0009] Eozinofilija periferne krvi od najmanje 400/mm<3>može da se javi u 7% slučajeva sistemske skleroze, 31% slučajeva lokalizovane skleroderme i 61% slučajeva eozinofilnog fascilitisa (Falanga, i saradnici, J. Am. Acad. Dermatol., 17: 648-656 (1987)). Skleroderma dovodi do inflamatornog procesa koji veoma liči na Meissner-ove i Auerbach-ove pleksuse i sastoji se od mast ćelija i eozinofilnih leukocita u gastrointestinalnom sistemu. Neurotoksini izdvojeni iz eozinofila mogu da doprinesu disfunkciji gastrointestinalnog motora, kao što se dešava kod skleroderme (DeSchryver-Kecskemeti, i saradnici Arch. Pathol. Lab Med., 113: 394-398 (1989)).
[0010] Eozinofili mogu da prate lokalizovanu (Varga, i saradnici, Curr. Opin. Rheumatol., 9: 562-570 (1997)) ili sistemsku (Bouros i saradnici, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165: 1581-1586 (2002)) proliferaciju vezivnog tkiva. Mogu da podstaknu fibrozu inhibicijom degradacije proteoglikana u fibroblastima (Hernnas i saradnici, Eur. J. Cell Biol., 59: 352-363 (1992)), i preživljavanje eozinofila posredstvom fibroblasta sekrecijom GM-CSF (Vancheri i saradnici, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1: 289-214 (1989)). Eozinofili mogu da se nađu u nosnim (Bacherct i saradnici, J. allergy Clin. Immunol., 107: 607-614 (2001)), bronhijalnom (Arguelles, i saradnici, Arch. Intern. Med., 143: 570-571 (1983)), i gastrointestinalnom tkivu polipa (Assarian, i saradnici, Hum. Pathol., 16: 311-312 (1985)). Isto tako, eozinofili mogu da se lokalizuju u inflamatornim pseudotumorima (miofibroblastični tumor). Eozinofili često prate inflamatorne pseudotumore u orbitalnom regionu, pri čemu stanje može da liči na angioedem ili alergijski rinokonjuktivitis (Li i saradnici, Ann. Allergy, 69: 101-105 (1992)).
[0011] Eozinofilna inflamacia može da se nađe u oštećenom tkivu (na primer, kao rezultat operacije ili povrede). Eozinofilna inflamacija može takođe da bude povezana sa kardiovaskularnim bolestima (na primer, eozinofilni miokarditis, eozinofilni koronarni arteritis, ishemijska bolest srca, akutni infarkt miokarda, kardijačna ruptura). Nekrotični inflamatorni proces može takođe da uključi eozinofilnu inflamaciju (polimiozitis, disekcija koronarne arterije, nekrotične lezije kod neuro-Beketove bolesti, demencija, cerebralni infarkt).
[0012] Praćenje više linija bolesti pokazuje da je IL-13 ključna patogena komponenta kod atopičnog dermatitisa (AD). Povećana ekspresija IL-13 je konzistentno zabeležena kod AD kože (Hamid Q, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 98:225-31 [1996]; Jeong CW, i saradnici, Clin Exp Allergy 33:1717-24 [2003]; Tazawa T, i saradnici, Arch Dermatol Res 295:459-64 [2004]; Neis MM, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 118:930-7 [2006]; Suárez-Fariñas M, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 132:361-70 [2013]; Choy DF, i saradnici, J Allergy Clin Immunol.130:1335-43 [2012]) a neki izveštaji ukazuju na vezu između ekspresije IL-13 i težine bolesti (La Grutta S, i saradnici, Allergy 60:391-5 [2005]). Povećanje IL-13 je takođe zabeleženo u serumu AD pacijenata (Novak N, i saradnici, J Invest Dermatol 2002;119:870-5; International Patent Application No. PCT/US2016/022481 [publikacija broj WO2016149276]), a više studija je zabeležilo povećanje IL-13 pri ekspresiji T ćelija u krvi AD pacijenata (Akdis M, i saradnici, J Immunol 1997;159:4611-9; Aleksza M, i saradnici, Br J Dermatol 2002;147:1135-41; La Grutta S, i saradnici, Allergy 2005;60:391-5). IL-13 i njegovi receptori su zbog toga postali terapeutski cilj za tretman različitih bolesti povezanih sa inflamacijom Tip 2 uključujući astmu, IPF i AD (Corren J, i saradnici, N Eng J Med 365:1088-98 [2011]; Scheerens H, i saradnici, Clin Exp Allergy 44:38-46 [2014]; Beck LA, i saradnici, N Eng J Med 371:130-9 [2014]; Thaci D, i saradnici, Lancet 2016; 387:40-52). Druge publikacije koje razmatraju IL-13 u atopičnom dermatitisu ili lebrikizumab uključuju He JQ, i saradnici, Genes Immun 2003;4:385-89; Kim BE, i saradnici Clin Immunology 2008;126, 332-7; Bhogal RK & Bona CA Int Rev Immunol 2008;27:472-96; Kim ST, i saradnici J Gene Med 2009;11:26-37; Bieber T, i saradnici J Allergy Clin Immunol 2014;133:AB404; Thaci D, i saradnici J Allergy Clin Immunol 2014;133:AB192; 2. Ultsch M, i saradnici J Mol Biol 2013; 425:1330-1339.
[0013] Pored toga, više kliničkih studija koje su ispitivale sredstva sa širokim antiinflamatornim delovanjem su pokazala da je smanjenje ekspresije IL-13 povezano sa poboljšanjem kliničke bolesti. Na primer, devetnaest odraslih pacijenata sa umerenim do teškim AD je tretirano 12 nedelja sa ciklosporinom A i pokazalo je smanjenje ekspresije IL-13 u koži (Khattri S, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 2014;133(6):1626-34), deset pedijatrijskih pacijenata tretirano sa mikroemulzijom ciklosporina A je pokazalo smanjenje IL-13 koji ekspresuju CD3+ T ćelije u krvi (Bunikowski R, i saradnici, Pediatr Allergy Immunol 2001;12:216-23), a dvanaest odraslih sa umerenim do teškim AD tretirani sa uskopojasnim ultraljubičastim B zracima pokazuju značajno smanjenje ekspresije IL-13 u koži (Tintle S, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 2011;128:583-93.e1-4).
[0014] Brojni IL-13 antagonisti su opisani i klinički testirani kod različitih bolesti povezanih sa inflamacijom Tip 2, uključujući astmu, COPD i IPF. Ovde spadaju IMA-026, IMA-638 (takođe označen kao anrukinzumab, INN No.910649-32-0; QAX-576); tralokinumab (takođe označen kao CAT-354, CAS No.1044515-88-9); i AER-001, ABT-308 (takođe označen kao humanizovano 13C5.5 antitelo). Pored toga, razvijeni su neki antagonisti IL-4 receptora alfa i oni su antagonisti i IL-13 i IL-4. U primere antagonista IL-4 receptora alfa spadaju AMG-317, AIR-645, dupilumab, koji je klinički testiran za atopični dermatitis kao i za astmu (videti, na primer, Beck LA, i saradnici, N Eng J Med 371:130-9 [2014]) i AER-001, IL4/IL-13 trap. Naredni IL-13 antagonist je lebrikizumab. Lebrikizumab je humanizovani monoklonalni imunoglobulin (Ig) G4 antitelo (huIgG4) sa mutacijom u promenljivom regionu zbog povećane stabilnosti. Lebrikizumab se posebno velikim afinitetom vezuje za rastvorljivi humani IL-13 i neutrališe njegove funkcionalne aktivnosti sa velikom potencijom.
Lebrikizumab inhibira IL-13 signalizaciju preko IL-4Ralfa/IL-13Ralfa1 receptora. On blokira vezivanje IL-13 za IL-4Ralfa, ali ne blokira vezivanje IL-13 za IL-13Ralfa1 ili IL-13Ralfa2. Lebrikizumab je opisan u različitim publikacijama i testiran u više studija astme (videti, na primer, Corren i saradnici (2011) N Engl J Med 365: 1088-98; Scheerens i saradnici (2012) Am J Respir Crit Care Med 185: A3960; Jia i saradnici (2012) J Allergy Clin Immunol 130: 647-654 e10; Hanania i saradnici, Thorax 2015;70:748-756; Hanania i saradnici, Lancet Respir Med 2016, available at dx(dot)doi(dot)org(slash)S2213-2600(16)30265-X, objavljen 5. septembra 2016.; WO 2012/083132).
[0015] Terapeutski pristup za AD se prvenstveno sastoji od izbegavanja okidača, hidratacije kože kupanjem i upotrebe emolijenata i antiinflamatornih terapija koje se sastoje pretežno od lokalnih kortikosteroida (TCS). Kod mnogih pacijenata, tretman sa TCS-om u izvesnoj meri obezbeđuje simptomatsko olakšanje, ali ne kontroliše na adekvatan način njihovu bolest. Pored toga, upotreba TCS je povezana sa brojnim komorbiditetima i ograničenjima uključujući veliko opterećenje pacijenta. Pregled literature (uključujući PubMed, the Nankervis systematic review, the Global Resource for Eczema Trials [GREAT] database) nasumičnih, kontrolisanih, tretmana sistemskim imunosupresantima i oralnim glukokorikoidima za tretman umerenih do teških AD ističe da je upotreba tretmana uobičajenim sistemskim imunosupresantima često ograničena značajnim neželjenim efektima; pored toga njihova upotreba je uglavnom nestandardna. Ovi nalazi ukazuju na nezadovoljenu potrebu i važnost razvoja lekova koji za cilj imaju osnovne specifične puteve AD, kao što je nedavno odobreno anti-IL-4Rα antitelo dupilumab. Obećavajuće za biološku terapiju kod refraktornog AD je da se obezbedi mnogo efikasnija terapija koja smanjuje potrebu za terapijom sistemskim imunosupresivom i na kraju smanji potrebu za intenzivnom TCS terapijom. Kako je dupilumab prvi i jedini odobreni biološki preparat za tretman odraslih sa umerenim do teškim AD, primenjuje se u početnoj dozi od 600mg (dve subkutane injekcije od po 300mg), a nakon toga po 300mg svake druge nedelje (Simpson i saradnici, N Engl J Med.
2016; 375(24): 2335-2348).
[0016] Kod onih pacijenata koji imaju upornu umerenu do tešku bolest bez adekvatnog odgovora na TCS, savremene smernice opisuju brojne pojačavajuće terapijske opcije (Ring J, i saradnici, J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:1176-93; Schneider L, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 2013;131:295-9. e1-27). Pojačavajuće opcije uključuju topične inhibitore kalcineurina (TCIs), fototerapiju i imunosupresivna sredstva kao što su oralni kortikosteroidi, ciklosporin, azatioprin, metotreksat i mikofenolat. Između ovih, samo je ciklosporin odobren za tretman umerenog do teškog AD (licenciran u brojnim evropskim zemljama ali ne u U.S.), a njegova upotreba je ograničena na pacijente starosti 16 godina i više (maksimum 8 nedelja [NEORAL®]). Mada je ciklosporin najšire ispitivano sistemsko sredstvo, tumačenje rezultata ispitivanja i primenljivost u kliničkoj praksi su ograničeni konceptom istraživanja (Schmitt J, i saradnici, J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21:606-619). Studije drugih imunosupresivnih sredstava kao što su azatioprin i metotreksat se uglavnom sastoje od izveštaja o slučajevima, uz nekoliko zabeleženih randomizovanih kontrolnih ispitivanja (Haeck IM, i saradnici, J Am Acad Dermatol 2011;64:1074-84; Schram ME, i saradnici, J Allergy Clin Immunol 2011;128:353-9). Praksa propisivanja pokazuje značajne varijacije za specifične zemlje, naglašeno nedavnom anketom evropskih dermatologa, koja je pokazala da nema jasno favorizovanog sredstva: 43% koristi ciklosporin, 31% oralne kortikosteroide a 22% azatioprin (Proudfoot LE, i saradnici, Br J Dermatol 2013;169:901-9).
[0017] Mada pojačavajuće terapije, uključujući sistemske imunosupresante, korišćene za lečenje pacijenata sa umerenim do teškim AD pokazuju dokaze o skromnoj do dobre efikasnosti, loša tolerancija zbog neželjenih efekata ograničava njihovu produženu upotrebu. Čak i u slučajevima kada je ciklosporin ispoljio značajnu efikasnost, kod približno 50% pacijenata su se javili recidivi u toku 2 nedelje, a kod 80% su se recidivi vratili u toku šest nedelja nakon prestanka terapije (Amor KT, i saradnici, J Am Acad Dermatol 2010;63:925-46). Kontinuirana upotreba ovih sredstava uprkos ozbiljnih neželjenih efekata i ograničenja ukazuje na veliku nezadovoljenu medicinsku potrebu za bezbednim i mnogo efikasnijim terapijama.
[0018] U pokušaju da se nađu nove terapije za umereni do teški AD sa prihvatljivim profilom korist-rizik, testirana su brojna biološka sredstva koja specifično ciljaju inflamatorne ćelije i medijatore (Taïeb A, i saradnici, J Dtsch Dermatol Ges 2012;10:174-8; Guttman-Yassky E, i saradnici, Expert Opin Biol Ther 2013;13:549-61). Međutim, većina ovih studija i zabeleženih slučajeva je vršena samo na malom broju pacijenata (kao što su jedan ili dva) i pokazali su nedosledne signale o efikasnosti i/ili bezbednosti.
[0019] Takođe su navedena sledeća dokumenta:
<•>Howell i saradnici (2015) Allergy, 70(8): 887-896 koji se odnosi na prošlost, sadašnjost i budućnost biološke intervencije kod atopičnog dermatitisa;
<•>Hamilton i saradnici (2015) Immunotherapy, 7(10): 1043-1058 koji se odnosi na pregled razvoja leka: dupilumab u atopičnom dermatitisu;
<•>ClincalTrials.gov NCT02340234, 16 January 2015 koji se odnosi na studiju Lebrikizumaba kod učesnika sa dugotrajnim umerenim do teškim atopičnim dermatitisom; i
<•>ClincalTrials.gov NCT02465606, 8 June 2015 koji se odnosi na studiju procene bezbednosti lebrikizumaba u poređenju sa topičnim kortokosteroidima kod odraslih pacijenata sa atopičnim dermatitisom.
[0020] U skladu sa tim, postoji potreba za novim terapeutskim tretmanima i režimima tretmana koji će da smanje ozbiljnost simptoma bolesti atopičnog dermatitisa i maksimiziraju efikasnost. Pored toga, postoji potreba za novim terapeutskim tretmanima i režimima tretmana koji obezbeđuju unapređeni profil bezbednosti uz ograničenu toksičnost u poređenju sa postojećim tretmanima ili da obezbede veću tolerantnost ili pogodnost za pacijente i na taj način poboljšaju prihvatanje pacijenta za upotrebu terapeutskih sredstava i pridržavanje režima tretmana.
[0021] Ovde opisani pronalazak ispunjava neke od prethodno opisanih potreba i obezbeđuje druge koristi.
KRATAK SADRŽAJ
[0022] Pronalazak se, bar delom, zasniva na iznenađujućem i neočekivanom otkriću da antagonist monoklonalnog anti-IL-13 antitela, lebrikizumab, obezbeđuje terapeutsku korist kada se primenjuje kod pacijenata sa atopičnim dermatitisom koristeći ovde date režime doziranja, uključujući pacijente koji istovremeno koriste topične kortikosteroide, kako je procenjeno na osnovu nekoliko merenja rezultata efikasnosti. U skladu sa tim, ovde je obezbeđeno monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa kod pacijenta, pri čemu se primenjuje najmanje jedna udarna doza a najmanje jedna naknadna doza održavanja se primenjuje subkutano kao ravna doza, pri čemu je anti-IL-13 antitelo lebrikizumab i pri čemu je (a) udarna doza 250 mg a doza održavanja je 125 mg, ili (b) udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg.
[0023] U jednom aspektu, težina bolesti je smanjena kod pacijenta, pri čemu je težina bolesti procenjena prema merama ishoda težine bolesti atopičnog dermatitisa (ADDSOM). U nekim ostvarenjima, atopični dermatitis je umeren do težak kako je određeno vrednostima po Rajka/Langeland kriterijumu gde je određeno da je vrednost po Rajka/Langeland kriterijumu između 4.5 i 9. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo je za upotrebu koja dalje uključuje primenu jednog ili više topičnih kortokosteroida. U nekim ostvarenjima, jedan ili više topičnih kortikosteroida se primenjuju pre primene monoklonalnog anti-IL-13 antitela, u isto vreme sa primenom monoklonalnog anti-IL-13 antitela, ili nakon primene monoklonalnog anti-IL-13 antitela. U nekim ostvarenjima, jedan ili više topičnih kortikosteroida je izabrano od triamcinolon acetonida, hidrokortizona i kombinacije triamcinolon acetonida i hidrokortizona. U nekim ostvarenjima, pacijent je starosti 12 godina i više. U nekim ostvarenjima, kod pacijenta je neadekvatno kontrolisan AD sa topičnim kortikosteroidima. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo primenjeno u ovom pronalasku je lebrikizumab. Lebrikizumab je monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje uključujue VH uključujući HVR-H1, HVR-H2, iHVR-H3, pri čemu odgovarajući VH HVRs imaju sekvencu amino kiseline SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, i SEQ ID NO: 7, i uključuje VL uključujući HVR-L1, HVR-L2, i HVR-L3, gde odgovarajući VL HVRs imaju sekvencu amino kiseline SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, i SEQ ID NO: 10. Lebrikizumab je IgG4 antitelo.
Lebrikizumab je humanizovano antitelo. Lebrikizumab je antitelo koje uključuje VH uključujući sekvencu SEQ ID NO: 1 a VL koji uključuje sekvence SEQ ID NO: 2. SEQ ID NO: 3 i SEQ ID NO: 4 su alternativa sekvencama lebrikizumaba VL i VH tim redom. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo je antitelo potpune dužine ili njegov fragment koji vezuje humani IL-13. U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo uključuje teški lanac koji ima sekvencu amino kiseline SEQ ID NO: 11 i laki lanac koji ima sekvencu amino kiseline SEQ ID NO: 12. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo je za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa pri čemu se ono primenjuje na pacijentu koristeći sredstvo za subkutanu primenu. U nekim od ovih ostvarenja, sredstvo za subkutanu primenu je izabrano od prethodno napunjenog šprica, injekcionog penkala za jednokratnu upotrebu, uređaja sa mikroiglom, mikroinfuzionog uređaja, injekcionog uređaja bez igle i autoinjektora. U jednom ostvarenju, lebrikizumab je za upotrebu u postupku u kome se primenjuje na pacijentu koristeći prethodno napunjeni špric. U jednom ostvarenju, lebrikizumab je za upotrebu u postupku u kome se primenjuje na pacijentu koristeći autoinjektor.
[0024] U ovom pronalasku, monoklonalno anti-IL-13 antitelo je za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa kod pacijenta, pri čemu se primenjuje najmanje jedna udarna doza a najmanje jedna naknadna doza održavanja se primenjuje subkutano kao ravna doza, pri čemu je anti-IL-13 antitelo lebrikizumab, i pri čemu je (a) udarna doza 250 mg i doza održavanja je 125 mg, ili (b) udarna doza je 500 mg i doza održavanja je 250 mg. Prema tome, u narednom aspektu, farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa uključuje 125 mg ili 250 mg ili 500 mg ili približno 125 mg ili približno 250 mg ili približno 500 mg monoklonalnog anti-IL-13 antitela. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija koja uključuje monoklonalno anti-IL-13 antitelo se primenjuje u periodu od 12 nedelja ili periodu od 20 nedelja ili periodu od 24 nedelje. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija se primenjuje u periodu od 24 nedelje ili duže ili 24 nedelje. U nekim ostvarenjima, atopični dermatitis je umeren ili težak kako je određeno vrednostima po Rajka/Langeland kriterijumu pri čemu je po Rajka/Langeland kriterijumu određena vrednost između 4.5 i 9. Primenjeno monoklonalno anti-IL-13 antitelo je lebrikizumab. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo se primenjuje na pacijentu koristeći uređaj za subkutanu primenu. U nekim ovakvim ostvarenjima, uređaj za subkutanu primenu je izabran od prethodno napunjenog šprica, injekcionog penkala za jednokratnu upotrebu, uređaja sa mikroiglom, mikroinfuzionog uređaja, injekcionog uređaja bez igle i autoinjektora. U jednom ostvarenju, lebrikizumab se primenjuje na pacijentu koristeći prethodno napunjeni špric. U jednom ostvarenju, lebrikizumab se primenjuje na pacijentu koristeći autoinjektor. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo je za upotrebu u postupku lečenja atopičnog dermatitisa koji dalje uključuje primenu jednog ili više topičnih kortokosteroida. U nekim ostvarenjima, jedan ili više topičnih kortikosteroida se primenjuju pre primene monoklonalnog anti-IL-13 antitela, u isto vreme sa primenom monoklonalnog anti-IL-13 antitela, ili nakon primene monoklonalnog anti-IL-13 antitela. U nekim ostvarenjima, jedan ili više topičnih kortokosteroida je izabran od triamcinolon acetonida, hidrokortizona i kombinacije triamcinolon acetonida i hidrokortizona. U nekim ostvarenjima, pacijent je starosti 12 godina ili više. U nekim ostvarenjima, pacijent je neadekvatno kontrolisan na topične kortikosteroide.
[0025] U još jednom aspektu, monoklonalno anti-IL-13 antitelo je za upotrebu u postupku lečenja pacijenta sa atopičnim dermatitisom, pri čemu metod obezbeđuje smanjuje težine bolesti kod pacijenta a pri čemu je težina bolesti procenjena prema merama ishoda težine bolesti atopičnog dermatitisa (ADDSOM), i gde je mera ishoda težine bolesti AD indeks područja i težine ekcema (EASI), ili vrednost težine atopičnog dermatitisa (SCORAD), ili globalna procena istraživača (IGA), ili ishod po prijavi pacijenta (PRO). U nekim ostvarenjima, atopični dermatitis je srednji do težak kako je određeno vrednostima po Rajka/Langeland kriterijumu pri čemu je po Rajka/Langeland kriterijumu određena vrednost između 4.5 i 9. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo je za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa koje dalje uključuje primenu jednog ili više topičnih kortikosteroida. U nekim ostvarenjima, jedan ili više topičnih kortikosteroida se primenjuju pre primene monoklonalnog anti-IL-13 antitela, u isto vreme sa primenom monoklonalnog anti-IL-13 antitela, ili nakon primene monoklonalnog anti-IL-13 antitela. U nekim ostvarenjima, jedan ili više topičnih kortikosteroida je izabran od triamcinolon acetonida, hidrokortizona, i kombinacije triamcinolon acetonida i hidrokortizona. U nekim ostvarenjima, pacijent je starosti 12 godina i više. U nekim ostvarenjima, pacijent je neadekvatno kontrolisan na topične kortikosteroide. U nekim ostvarenjima, ADDSOM je EASI a farmaceutska kompozicija smanjuje EASI za 50% ili 75% ili 90% u poređenju sa EASI određenim pre primene prve doze farmaceutske kompozicije. U nekim ostvarenjima, EASI je određen 12 nedelja nakon primene prve doze ili 20 nedelja nakon primene prve doze ili 24 nedelje nakon primene prve doze. U nekim ostvarenjima, ADDSOM je SCORAD a farmaceutska kompozicija smanjuje SCORAD za 50% u poređenju sa SCORAD određenim pre primene prve doze farmaceutske kompozicije. U nekim ostvarenjima, ADDSOM je SCORAD i farmaceutska kompozicija smanjuje SCORAD za 75% u poređenju sa SCORAD određenim pre primene prve doze farmaceutske kompozicije. U nekim ostvarenjima, SCORAD je određen 12 nedelja nakon primene prve doze. U nekim ostvarenjima, ADDSOM je IGA i farmaceutska kompozicija smanjuje IGA na nula ili jedan. U nekim ostvarenjima, IGA je određen 12 nedelja nakon primene prve doze farmaceutske kompozicije. U nekim ostvarenjima, ADDSOM je PRO a PRO je rezultat vizuelne analogne skale pruritusa (VAS), gubitka sna VAS, ili upitnika o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ). U nekim ostvarenjima, PRO je određen 12 nedelja nakon primene prve doze farmaceutske kompozicije. U nekim ostvarenjima, PRO je VAS pruritusa a farmaceutska kompozicija smanjuje VAS pruritusa za 40% do 55%. U nekim ostvarenjima, PRO je VAS gubitka sna a farmaceutska kompozicija smanjuje VAS gubitka sna za 53% do 61%. U nekim ostvarenjima, PRO je ADIQ a farmaceutska kompozicija smanjuje rezultat ADIQ za 54% do 65%. Korišćeno monoklonalno anti-IL-13 antitelo je lebrikizumab. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo se primenjuje na pacijentu koristeći uređaj za subkutanu primenu. U nekim ovakvim ostvarenjima, uređaj za sukutanu primenu je izabran od prethodno napunjenog šprica, injekcionog penkala za jednokratnu upotrebu, uređaja sa mikroiglom, mikroinfuzionog uređaja, injekcionog uređaja bez igle i autoinjektora. U jednom ostvarenju, lebrikizumab se na pacijentu primenjuje koristeći prethodno napunjeni špric. U jednom ostvarenju, lebrikizumab se na pacijentu primenjuje koristeći autoinjektor.
[0026] Ovaj pronalazak obezbeđuje monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u lečenju pacijenta sa atopičnim dermatitisom, pri čemu se primenjuje najmanje jedna udarna doza a nakon toga se subkutano primenjuje najmanje jedna doza održavanja kao ravna doza, pri čemu je anti-IL-13 antitelo lebrikizumab, i pri čemu je (a) udarna doza 250 mg a doza održavanja je 125 mg, ili (b) udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg. U narednom aspektu, primena uključuje primenu najmanje jedne udarne doze i najmanje jedne naknadne doze održavanja i pri čemu se svaka od najmanje jedne udarne doze i svaka od najmanje jedne doze održavanja primenjuju subkutano kao ravna doza. U nekim ostvarenjima, atopični dermatitis je srednji do teškog kako je određeno vrednostima po Rajka/Langeland kriterijumu pri čemu je po Rajka/Langeland kriterijumu određena vrednost između 4.5 i 9. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo je za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa koji dalje uključuje primenu jednog ili više topičnih kortokosteroida. U nekim ostvarenjima, jedan ili više topičnih kortokosteroida se primenjuje pre primene monoklonalnog anti-IL-13 antitela, u isto vreme sa primenom monoklonalnog anti-IL-13 antitela, ili nakon primene monoklonalnog anti-IL-13 antitela. U nekim ostvarenjima, jedan ili više topičnih kortokosteroida je izabran od triamcinolon acetonida, hidrokortizona, i kombinacije triamcinolon acetonida i hidrokortizona. U nekim ostvarenjima, pacijent je starosti 12 godina i više. U nekim ostvarenjima, pacijent je neadekvatno kontrolisan na topične kortikosteroide. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo je lebrikizumab. U nekim ostvarenjima, udarna doza je 250 mg a doza održavanja je 125 mg. U nekim ostvarenjima, udarna doza je 250 mg a doza održavanja je 125 mg. U nekim ostvarenjima, doza održavanja se primenjuje četiri nedelje nakon primene udarne doze i doza održavanja se primenjuje jedanput svake četiri nedelje u toku trajanja tretmana. U nekim ostvarenjima, udarna doza je 250 mg a doza održavanja je 125 mg, pri čemu se doza održavanja primenjuje četiri nedelje nakon udarne doze i nakon toga svake četiri nedelje dok traje tretman. U nekim ostvarenjima, udarna doza je 250 mg i nakon čega sledi davanje druge udarne doze 15 dana kasnije a doza održavanja je 125 mg. U nekim ostvarenjima, doza održavanja se primenjuje dve nedelje nakon primene druge udarne doze i doza održavanja se nakon toga primenjuje svake četiri nedelje dok traje tretman. U nekim ostvarenjima, udarna doza je 250 mg nakon čega sledi davanje druge udarne doze 29 dana kasnije a doza održavanja je 125 mg. U nekim ostvarenjima, doza održavanja se primenjuje četiri nedelje nakon primene druge udarne doze i nakon toga se doza održavanja primenjuje jedanput svake četiri nedelje dok traje tretman. U nekim ostvarenjima, udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg. U nekim ostvarenjima, doza održavanja se primenjuje četiri nedelje nakon primene udarne doze i nakon toga se doza održavanja primenjuje jedanput svake četiri nedelje dok traje tretman. U nekim ostvarenjima, doza održavanja se primenjuje četiri nedelje nakon primene udarne doze a nakon toga se doza održavanja primenjuje jedanput svakih osam nedelja dok traje tretman. U nekim ostvarenjima, udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg, pri čemu se doza održavanja primenjuje četiri nedelje nakon udarne doze a nakon toga se primenjuje svake četiri nedelje dok traje tretman. U nekim ostvarenjima, trajanje tretmana je 24 nedelje ili duže. U nekim ostvarenjima, trajanje tretmana je 24 nedelje. U nekim ostvarenjima, terapeutski efektivna količina smanjuje težinu bolesti kod pacijenta a težina bolesti je procenjena vrednostima ishoda merenja težine bolesti atopičnog dermatitisa (ADDSOM). U nekim ostvarenjima, ADDSOM je indeks područja i težine ekcema (EASI), ili vrednost težine atopičnog dermatitisa (SCORAD), ili globalna procena istraživača (IGA), ili ishod po prijavi pacijenta (PRO). U nekim ostvarenjima, ADDSOM je EASI a terapeutski efektivna količina smanjuje EASI za 50% ili 75% ili 90% u poređenju sa EASI kako je određeno pre primene prve doze monoklonalnog anti- IL-13 antitela. U nekim ostvarenjima, EASI je određen 12 nedelja nakon prve doze ili 20 nedelja nakon primene prve doze ili 24 nedelje nakon primene prve doze. U nekim ostvarenjima, ADDSOM je SCORAD i terapeutski efektivna količina smanjuje SCORAD za 50% u poređenju sa SCORAD određenim pre primene prve doze monoklonalnog anti-IL-13 antitela. U nekim ostvarenjima, ADDSOM je SCORAD i terapeutski efektivna količina smanjuje SCORAD za 75% u poređenju sa SCORAD određenim pre primene prve doze IL-13 antagonista. U nekim ostvarenjima, SCORAD je određen 12 nedelja nakon primene prve doze. U nekim ostvarenjima, ADDSOM je IGA i terapeutski efektivna količina smanjuje IGA na nula ili jedan. U nekim ostvarenjima, IGA je određen 12 nedelje nakon primene prve doze monoklonalnog anti-IL-13 antitela. U nekim ostvarenjima, ADDSOM je PRO i PRO je rezultat vizuelne analogne skale pruritusa (VAS), VAS gubitka sna, ili rezultat po upitniku o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ). U nekim ostvarenjima, PRO je određen 12 nedelje nakon primene prve doze monoklonalnog anti-IL-13 antitela. U nekim ostvarenjima, PRO je pruritus VAS i terapeutski efektivna količina smanjuje pruritus VAS za 40% do 55%. U nekim ostvarenjima, PRO je VAS gubitka sna a terapeutski efektivna količina smanjuje VAS gubitka sna za 53% do 61%. U nekim ostvarenjima, PRO je ADIQ i terapeutski efektivna količina smanjuje rezultat ADIQ za 54% do 65%. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo se na pacijentu primenjuje korišćenjem uređaja za subkutanu primenu. U nekim ovakvim ostvarenjima, uređaj za subkutanu primenu je izabran od prethodno napunjenog šprica, injekcionog penkala za jednokratnu upotrebu, uređaja sa mikroiglom, mikroinfuzionog uređaja, injekcionog uređaja bez igle i autoinjektora. U jednom ostvarenju, lebrikizumab se na pacijentu primenjuje korišćenjem prethodno napunjenog šprica. U jednom ostvarenju, lebrikizumab se na pacijentu primenjuje korišćenjem autoinjektora.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0027]
Slika 1 pokazuje šemu studije I kako je opisano u Primeru 2. Skraćenice su sledeće: D = dan; Pbo = placebo; SC = subkutano; TCS = topični kortokosteroid; Wk = nedelja.
Slika 2A pokazuje odnos pacijenata koji su postigli EASI-50 nakon 12 nedelja kako je opisano u Primeru 2. Isprekidana linija sa praznim kružićima, pojedinačna doza lebrikizumaba 250 mg plus topični kortikosteroidi (TCS) dva puta dnevno (BID); tačkasta linija sa zatvorenim trouglovima, pojedinačna doza lebrikizumaba 125 mg plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa otvorenim kvadratima, lebrikizumab 125 mg jedanput svake 4 nedelje (Q4W) plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa znacima plus, placebo plus TCS dva puta dnevno.
Slika 2B pokazuje odnos pacijenata koji su dostigli SCORAD-50 nakon 12 nedelja kako je opisano u Primeru 2. Isprekidana linija sa praznim kružićima, pojedinačna doza lebrikizumaba 250 mg plus topični kortikosteroidi (TCS) dva puta dnevno (BID); tačkasta linija sa zatvorenim trouglovima, pojedinačna doza lebrikizumaba 125 mg plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa otvorenim kvadratima, lebrikizumab 125 mg jedanput svake 4 nedelje (Q4W) plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa znacima plus, placebo plus TCS dva puta dnevno.
Slika 2C pokazuje odnos pacijenata koji su dostigli IGA 0/1 nakon 12 nedelja, kako je opisano u Primeru 2. Isprekidana linija sa praznim kružićima, pojedinačna doza lebrikizumaba 250 mg plus topični kortikosteroidi (TCS) dva puta dnevno (BID); tačkasta linija sa zatvorenim trouglovima, pojedinačna doza lebrikizumaba 125 mg plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa otvorenim kvadratima, lebrikizumab 125 mg jedanput svake 4 nedelje (Q4W) plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa znacima plus, placebo plus TCS dva puta dnevno..
Slike 3A-3C pokazuju odnos pacijenata koji su dostigli EASI-50 (Slika 3A), EASI-75 (Slika 3B) i EASI-90 (Slika 3C) nakon 20 nedelja u modifikovanoj populaciji koja namerava da se leči kako je opisano u Primeru 2. Isprekidana linija sa praznim kružićima, pojedinačna doza lebrikizumaba 250 mg plus topični kortikosteroidi (TCS) dva puta dnevno (BID); tačkasta linija sa zatvorenim trouglovima, pojedinačna doza lebrikizumab 125 mg plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa otvorenim kvadratima, lebrikizumab 125 mg jedanput svake 4 nedelje (Q4W) plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa znacima plus, placebo plus TCS dva puta dnevno.
Slika 4 pokazuje procenat promena od početnog u EASI nakon 12 nedelja u modifikovanoj populaciji koja namerava da se leči kako je opisano u Primeru 2. Isprekidana linija sa praznim kružićima, pojedinačna doza lebrikizumaba 250 mg plus topični kortikosteroidi (TCS) dva puta dnevno (BID); tačkasta linija sa zatvorenim trouglovima, pojedinačna doza lebrikizumaba 125 mg plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa otvorenim kvadratima, lebrikizumab 125 mg jedanput svake 4 nedelje (Q4W) plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa znacima plus, placebo plus TCS dva puta dnevno. Pokazane tačke rezultata su srednje vrednosti korigovane za standardnu grešku. Zvezdica pokazuje da je placebom korigovana promena 17.4%, P = 0.025.
Slika 5 pokazuje longitudinalni PK-PD model atopičnog dermatitsa lebrikizumaba kako je opisano u Primeru 3. Na Slici 5, R(t) je EASI rezultat; Kinoje konstanta osnovne stope progresije bolesti; kinje konstanta stope progresije bolesti sa lebrikizumabom i uključuje placebo/TCS efekat; Edrugje efekat lebrikizumab leka na inhibiciju progresije bolesti; Econje placebo/TCS efekat (konstanta u odnosu na vreme); Emaxje maksimum efekta lebrikizumab leka na inhibiciju progresije bolesti; EC50je koncentracija lebrikizumaba koja dovodi do 50% Emax; koutje konstanta brzine oporavka tkiva; R(t=0) je početni EASI rezultat; IIV je interindividualna promenljiva; ώkoutje inter-individualna promenljiva za kout; ώEconje interindividualna promenljiva za Econ; ρKoutXEconje korelacija između kouti Econ; i σ je rezidualna greška.
Slika 6 pokazuje model predviđenog prosečnog EASI-75 odgovora u odnosu na vreme za Grupu 1 (videti Tabelu 5) pri režimu doziranja lebrikizumaba kako je opisano u Primeru 3.
Podebljana puna linija je srednji simulirani odgovor za placebo tretman (poboljšanje u EASI-75 pri placebo tretmanu predstvlja verovatni doprinos topičnih kortiosteroida na ukupnu efikasnost). Srednja puna linija je prosečan simulirani odgovor na 125 mg lebrikizumaba primenjenog u doznom režimu od jedanput svake četiri nedelje (Lebri 125 mg Q4W).
Tačkasto isprekidana linija je srednji simulirani odgovor za udarnu dozu od 250 mg datu na Dan 1 a nakon toga za 125 mg lebrikizumab doze za održavanje date jedanput svake četiri nedelje (Lebri 250 mg udarno, 125 mg Q4W) počevši od Nedelje 4. Bleda puna linija je srednji simulirani odgovor za 500 mg udarne doze date na Dan 1 a nakon toga za 125 mg lebrikizumab doze za održavanje date jedanput svake četiri nedelje (Lebri 500 mg udarno, 125 mg Q4W) počevši od Nedelje 4. Podebljana isprekidana linija je srednji simulirani odgovor za 250 mg doze lebrikizumaba primenjenog na Dane 1 i 29 a nakon toga sa 125 mg lebrikizumab doze za održavanje primenjene jedanput svake četiri nedelje (Lebri 250 mg dani 1 & 29, 125 mg Q4W) počevši od Nedelje 8. Svetla isprekidana linija je srednji simulirani odgovor za 250 mg doze lebrikizumaba primenjenog na Dane 1 i 15 a nakon toga sa 125 mg lebrikizumab doze za održavanje primenjene jedanput svake četiri nedelje (Lebri 250 mg Dani 1 & 15, 125 mg Q4W) počevši od Nedelje 4 (Day 29). Granice pouzdanosti su uklonjene iz prikaza zbog jasnoće.
Slika 7 pokazuje model predviđenog prosečnog EASI-75 odgovora u odnosu na vreme za Grupu 2 (videti Tabelu 5) pri režimu doziranja lebrikizumaba kako je opisano u Primeru 3. Podebljana puna linija je srednji simulirani odgovor za placebo tretman (poboljšanje u EASI-75 pri placebo tretmanu predstvlja verovatni doprinos topičnih kortiosteroida na ukupnu efikasnost). Srednja puna linija je prosečan simulirani odgovor na 125 mg lebrikizumaba primenjenog u doznom režimu od jedanput svake četiri nedelje (Lebri 125 mg Q4W). Svetla isprekidana linija je srednji simulirani odgovor za 250 mg lebrikizumaba primenjenog po doznom režimu jedanput svake četiri nedelje (Lebri 250 mg Q4W). Podebljana isprekidana linija je udarna doza od 500 mg primenjena na Dan 1 a nakon toga sa dozom održavanja od 250 mg lebrikizumaba primenjenog jedanput svake četiri nedelje počevši od nedelje 4 (Lebri 500 mg udarno, 250 mg Q4W). Granice pouzdanosti su uklonjene iz prikaza zbog jasnoće.
Slika 8 pokazuje model predviđenog prosečnog EASI-75 odgovora u odnosu na vreme za Grupu 3 (videti Tabelu 5) pri režimu doziranja lebrikizumaba kako je opisano u Primeru 3. Podebljana puna linija je srednji simulirani odgovor za placebo tretman (poboljšanje u EASI-75 pri placebo tretmanu predstvlja verovatni doprinos topičnih kortiosteroida na ukupnu efikasnost). Srednja puna linija je srednji simulirani odgovor na režim doziranja 125 mg lebrikizumaba primenjenog jedanput svake četiri nedelje (Lebri 125 mg Q4W). Svetla isprekidana linija je prosečni simulirani odgovor na 250 mg lebrikizumaba primenjenog jedanput svakih osam nedelja (Lebri 250 Q8W). Podebljana isprekidana linija je srednji simulirani odgovor na udarnu dozu od 500 mg a nakon toga na 250 mg doze za održavanje lebrikizumaba primenjenog jedanput svakih osam nedelja počevši od Nedelje 4 (Lebri 500 mg udarno, 250 mg Q8W). Granice pouzdanosti su uklonjene iz prikaza zbog jasnoće.
Slika 9 pokazuje model predviđenog prosečnog EASI-75 odgovora u odnosu na vreme za Grupu 4 (videti Tabelu 5) pri režimu doziranja lebrikizumaba kako je opisano u Primeru 3. Podebljana puna linija je srednji simulirani odgovor za placebo tretman (poboljšanje u EASI-75 pri placebo tretmana predstvlja verovatni doprinos topičnih kortiosteroida na ukupnu efikasnost). Srednja puna linija je srednji simulirani odgovor na režim doziranja 125 mg lebrikizumaba primenjenog jedanput svake četiri nedelje (Lebri 125 mg Q4W). Puna isprekidana linija je srednji simulirani odgovor na dozni režim od 37.5 mg lebrikizumaba primenjenog jedanput svake četiri nedelje (Lebri 37.5 mg Q4W). Svetla isprekidana linija je srednji simulirani odgovor na udarnu dozu od 125 mg a nakon toga na dozu održavanja od 37.5 mg lebrikizumaba primenjenog jedanput svake četiri nedelje počevši od nedelje 4 (Lebri 125 mg load, 37.5 mg Q4W). Granice pouzdanosti su uklonjene iz prikaza zbog jasnoće. Slika 10 pokazuje Šemu studije II kako je opisano u Primeru 4. Skraćenice su kako sledi: D = dan; EASI = oblast ekcema i indeks težine; q4wk = svake 4 nedelje; TCS = topični kortikosteroid; Wk = nedelja.
Slike 11A-11D pokazuju odnos pacijenata koji su dostigli EASI-50 (Slika 11A), EASI-75 (Slika 11B), IGA 0/1 (Slika 11C), i SCORAD-50 (Slika 11D) za Nedelju 12 kako je opisano u Primeru 2 a promena u odnosu pacijenata koji su dostigli EASI-50, EASI-75, IGA 0/1, i SCORAD-50, tim redom, u svakom kraku studije u poređenju sa placebom je označena tačkastom linijom i strelicom pored svake trake na svakoj od slika 11A-11D. Skraćenice su kako sledi: EASI = indeks područja i težine ekcema; IGA = globalna procena istraživača; Q4W = svake 4 nedelje; SCORAD = rezultati atopičnog dermatitisa; SD = pojedinačna doza. Tačkasta traka = pojedinačna doza 125 mg lebrikizumaba plus topični kortikosteroidi (TCS) dva puta dnevno (BID); šrafirana traka = pojedinačna doza lebrikizumaba od 250 mg plus TCS dva puta dnevno; traka sa kamenčićima = lebrikizumab 125 mg jedanput svake četiri nedelje (Q4W) plus TCS dva puta dnevno; prazna traka = placebo plus TCS dva puta dnevno.
Slike 12A-12D pokazuju VAS promene pruritusa u odnosu na početak (Slika 12A), ADIQ (Slika 12B), VAS gubitak sna (Slika 12C), i DLQI (Slika 12D) u odnosu na vreme kako je opisano u Primeru 2. Isprekidana linija sa praznim kružićima, pojedinačna doza 250 mg lebrikizumaba plus topični kortikosteroidi (TCS) dva puta dnevno (BID); tačkasta linija sa ispunjenim trouglovima, pojedinačna doza 125 mg lebrikizumaba plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa praznim kvadratima, 125 mg lebrikizumaba jedanput svake 4 nedelje (Q4W) plus TCS dva puta dnevno; puna linija sa znakovima plus, placebo plus TCS dva puta dnevno. Skraćenice su kako sledi: VAS = vizuelni analogni rezultat; ADIQ = upitnik o uticaju atopičnog dermatitisa; DLQI = indeks kvaliteta života u dermatologiji.
DETALJAN OPIS
[0028] Ukoliko nije drugačije navedeno, ovde korišćeni tehnički i naučni nazivi imaju ista značenja koja jasno razume stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici kojoj ovaj pronalazak pripada. Singleton i saradnici, Dictionary of Microbiology i Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y.1994), i March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms i Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y.1992), predstavljaju za stručnjaka sa iskustvom u tehnici opšti vodič za mnoge nazive korišćene u ovoj prijavi.
NEKE DEFINICIJE
[0029] U cilju tumačenja ovih specifikacija, primenjene su sledeće definicije i kad god je to potrebno, nazivi korišćeni u jednini takođe obuhvataju i množinu i obrnuto. U slučaju da je bilo koja dole navedena definicija u sukobu sa bilo kojim dokumentom na koji se ovde poziva, definicija navedena u nastavku će se kontrolisati.
[0030] Kako se koristi u ovoj specifikaciji i pridodatim zahtevima, oblici pojedinačnih neodređenih članova uključuju odgovarajuće množine ukoliko kontekst jasno ne navodi drugačije. Prema tome, na primer, oznaka za " protein" ili "antitelo" uključuje množine proteini ili antitela, tim redom; a oznaka "ćelija" uključuje smeše ćelija, i slično.
[0031] Rasponi dati u specifikaciji i pridodatim zahtevima uključuju obe završne tačke i sve tačke između završnih tačaka. Prema tome, na primer, raspon od 2.0 do 3.0 uključuje 2.0, 3.0 i sve tačke između 2.0 i 3.0.
[0032] Nazivi "marker" i "biomarker" se koriste kao sinonimi da označe molekulu, uključujući gen, protein, strukturu ugljovodonika ili glikolipid, metabolit, mRNK, miRNK, protein, DNK (cDNK ili genomična DNK), DNK broj kopije, ili epigenetičku promenu, na primer, povećanje, smanjenje ili izmenjenu metilaciju DNK (na primer, metilacija citozina, ili CpG metilacija, non-CpG metilacije); modifikaciju histona (na primer, (de)acetilacija, (de) metilacija, (de) fosforilacija, ubikvitinacija, SUMOilacija, ADP-ribosilacija); izmenjenu poziciju nukleozoma, pri čemu njihova ekspresija ili prisustvo u ili na tkivu ili ćeliji sisara može da se detektuje standardnim postupcima (ili ovde otkrivenim postupcima) a koje mogu da budu predvidive, dijagnostikovane i/ili prognozirane za osetljivost ćelija ili tkiva sisara na režime tretmana zasnovanog na inhibiciji puteva inflamacije Tip-2 koristeći, na primer, inhibitor puteva Tip-2 inflamacije kao što je anti-IL-13 antitelo kako je ovde opisano.
Biomarker može takođe da bude biološki ili klinički atribut koji može da se izmeri u biološkom uzorku dobijenom od subjekta, kao što je, na primer ali bez ograničenja na, broj krvnih ćelija.
[0033] Naziv "biološki uzorak" uključuje, ali bez ograničenja na, krv, serum, plazmu, mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMCs), sputum, biopsije tkiva (na primer, uzorci pluća), i nazalne uzorke uključujući briseve iz nosa ili polipe iz nosa. Uzorak može da bude uzet pre tretmana, u toku tretmana ili nakon tretmana.
[0034] Naziv "atopični dermatitis" ili "AD" označava hronični povratni i remitirajući inflamatorni poremećaj kože koji se karakteriše intenzivnim svrabom (na primer, težak svrab), kserozama (na primer, nenormalno suva koža), eritematoznim krastastim osipom, lišenifikacijom i oštećenom barijerom kože i ljuskastim i suvim ekcematoznim lezijama. Naziv "atopični dermatitis" uključuje, ali bez ograničenja na, AD izazvan ili povezan sa disfunkcijom epidermalne barijere, alergijom (na primer, alergija na neku vrstu hrane, polen, buđ, grinje, životinje, itd.), izlaganjem radijaciji, i/ili astmom. U mnogim slučajevima, lezije hroničnog AD uključuju zadebljale plakove kože, lišenifikaciju i fibrozne papule.
[0035] Terapeutsko sredstvo uključuje sredstvo koje može da se veže za ciljani citokin, interleukin (IL)-13, kao što su polipeptid(i) (na primer, antitelo, imunoadhezin ili peptitelo), aptamer ili mala molekula koja može da se veže za protein ili molekulu nukleinske kiseline koja može da se veže za molekulu nukleinske kiseline koja enkodira ovde indentifikovani cilj (to jest, siRNK). Ovaj pronalazak koristi monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje je lebrikizumab.
[0036] "Anti-IL-13 vezujuće sredstvo" se odnosi na sredstvo koje se vezuje za humani IL-13. Ovakva vezujuća sredstva mogu da uključe malu molekulu, aptamer ili polipeptid. Ovakav polipeptid može da uključi, ali bez ograničenja na, polipeptid(e) izabran iz grupe koja se sastoji od imunoadhezina, antitela, peptitela i peptida. U skladu sa jednim ostvarenjem, vezujuće sredstvo se veže za sekvencu humanog IL-13 sa afinitetom između 1 uM - 1 pM. Specifični primeri anti-IL-13 vezujućih sredstava mogu da uključe anti-IL-13 antitelo, rastvorljiv IL-13receptor alfa2 spojen sa humanim Fc, rastvorljivi IL4receptoralfa spojen sa humanim Fc, rastvorljivi IL-13 receptoralfa spojen sa humanim Fc. Primeri anti-IL-13 antitela uključuju ali bez ograničenja na, IMA-026, IMA-638 (takođe označen kao anrukinzumab, INN No.910649-32-0; QAX-576), tralokinumab (takođe označen kao CAT-354, CAS No. 1044515-88-9); AER-001, ABT-308 (takođe označen kao humanizovano13C5.5 antitelo), i lebrikizumab. U skladu sa jednim ostvarenjem, anti-IL-13 antitelo sadrži VH koji uključuje sekvencu izabranu od SEQ ID NOs: 1, 3, i 24, i VL koji uključuje sekvencu izabranu od SEQ ID NO: 2, 4, i 25. Lebrikizumab je monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje uključuje HVRH1, HVRH2, HVRH3, HVRL1, HVRL2, i HVRL3, pri čemu navedeni HVRs imaju sekvencu amino kiseline od SEQ ID NO.: 5, SEQ ID NO.: 6, SEQ ID NO.: 7, SEQ ID NO.: 8, SEQ ID NO.: 9, i SEQ ID NO.: 10. Ovaj pronalazak koristi monoklonalno anti-IL-13 antitelo lebrikizumab. Lebrikizumab je IgG4 antitelo. U skladu sa jednim ostvarenjem, IgG4 antitelo uključuje S228P mutaciju u svom konstantnom domenu. U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo uključuje Q1E mutaciju u varijabilnom regionu svog teškog lanca. U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo uključuje M4L mutaciju u varijabilnom regionu svog lakog lanca.
[0037] Naziv "mala molekula" se odnosi na organsku molekulu koja ima molekulsku težinu između 50 Daltona do 2500 Daltona.
[0038] Naziv "antitelo" se koristi u najširem smislu i posebno pokriva, na primer, monoklonalna antitela, poliklonalna antitela, antitela sa poliepitopnom specifičnošću, antitela jednog lanca, multi-specifična antitela, uključujući bispecifična antitela i fragmente antitela tako dugačke da ispoljavaju traženu antigen-vezujuću aktivnost. Ova antitela mogu da budu himerička, humanizovana, humana i sintetička. Ovaj pronalazak koristi monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje je lebrikizumab. Lebrikizumab je humanizovano antitelo.
[0039] Naziv "nekontrolisano" ili "neobuzdano" se odnosi na neadekvatan režim tretmana za umanjenje simptoma bolesti. Kako se ovde koristi nazivi "nekontrolisan" i "neadekvatno kontrolisan" mogu da se koriste kao sinonimi i treba da se odnose na isto stanje. Status kontrole pacijenta može da se odredi od strane ordinirajućeg lekara na osnovu brojnih faktora, uključujući kliničku istoriju pacijenta, neodgovarajući odgovor na tretman i nivo trenutnog propisanog lečenja.
[0040] Naziv "terapeutsko sredstvo" se odnosi na bilo koje sredstvo koje se koristi za lečenje bolesti.
[0041] Naziv "smanjenje kortikosteroida" ili "CS" označava smanjenje učestalosti i/ili količine ili eliminaciju kortikosteroida korišćenih u lečenju bolesti kod pacijenta koji uzima kortikosteroide za tretman bolesti zbog primene drugog terapeutskog sredstva. "CS sredstvo" se odnosi na terapeutsko sredstvo koje može da izazove CS kod pacijenta koji uzima kortikosteroid.
[0042] Naziv "kortikosteroid" uključuje, ali bez ograničenja na, topične kortikosteroide.
Primeri topičnih kortikosteroida uključuju triamcinolon acetonid, obično formulisan u koncentraciji od 0.1% u kremu, i hidrokortizon, obično formulisan u koncentraciji od 1% ili 2.5% u kremu. Smatra se da su neki topični kortikosteroidi veoma visoke potencije kao što su, na primer, betametazon dipropionat, klobetazol propionat, diflorazon diacetat, fluocinonid, i halobetasol propionat. Neki topčni kortikosteroidi se smatraju visoko potentnim, kao što su, na primer, amcinonid, dezoksimetazon, halcinonid, i triamcinolon acetonid. Neki topčni kortikosteroidi se smatraju srednje potentnim, kao što su, na primer, betametazon valerat, klokortolon pivalat, fluocinolon acetonid, flurandrenolid, fluocinonid, flutikazon propionat, hidrokortizon butirat, hidrokortizon valerat, mometazon furoat, i prednikarbat. Neki topčni kortikosteroidi se smatraju nisko potentnim, kao što su, na primer, alklometazon dipropionat, desonid, i hidrokortizon. "Inhalatorni kortikosteroid" označava kortikosteroid koji je pogodan za oslsobađanje inhalacijom. Primeri inhalatornih kortikosteroida su flutikazon, beklometazon dipropionat, budesonid, mometazon furoat, ciklesonid, flunisolid, triamcinolon acetonid i bilo koji drugi kortikosteroid koji je trenutno raspoloživ ili će da postane raspoloživ u budućnosti. Primeri kortikosteroida koji mogu da se inhaliraju i koji se kombinuju sa dugodelujućim beta2-agonistom uključuju, ali bez ograničenja na, budesonid/formoterol i flutikazon/ salmeterol.
[0043] Naziv "udarna doza" označava dozu leka datu na početku trajanja tretmana koja je veća nego naknadno data doza i svaka doza data za održavanje tretmana, koja je označena kao "doza održavanja." Uobičajeno, udrana doza se primenjuje jedanput ili dva puta. Nakon primene udarne doze ili udarnih doza, primenjuje se doza održavanja a doza održavanja se primenjuje u daljem toku, obično u redovnim intervalima u toku preostalog vremena tretmana.
[0044] Naziv "ravna doza" označava da je ista doza korišćena za sve pacijente nezavisno od težine ili bilo kojih specifičnih faktora vezanih za pacijenta kao što su težina ili telesna masa. Na primer, primena ravne doze od 100 mg antitela znači da je svaki pacijent, bez obzira na težinu, primio dozu od 100 mg. Ravna doza se ponekad označava kao fiksna doza.
[0045] Naziv "doza na osnovu težine" označava dozu koja se izračunava na osnovu težine pacijenta. Prema tome, primenjena doza zavisi od težine pacijenta. Na primer, doza od 1 mg/kg antitela označava da će pacijent težine 50 kg primiti dozu od 50 mg dok će pacijent težine 80 kg primiti dozu od 80 mg.
[0046] "Odgovor pacijenta" ili "odgovor" (i njihove gramatičke varijacije) na terapeutsko sredstvo može da se proceni koristeći bilo koje merilo koje je korisno za pacijenta, uključujući, bez ograničenja, (1) inhibiciju, do izvesne mere, progresije bolesti, uključujući usporavanje i potpuno zaustavljanje; (2) smanjenje broja epizoda i/ili simptoma bolesti; (3) smanjenje veličine lezija; (4) inhibiciju (to jest smanjenje, usporavanje ili potpuno zaustavljanje) infiltriranja imune ili inflamatorne ćelije u susedne periferne organe i/ili tkiva; (5) inhibiciju (to jest smanjenje, usporavanje ili potpuno zaustavljanje) širenja bolesti; (6) smanjenje autoimunog odgovora, koji može, ali ne mora, da dovede do regresije ili ablacije lezija bolesti; (7) nestanak, do nekog nivoa, jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem i/ili (8) povećanje vremenskog perioda bez bolesti koji se javlja nakon tretmana.
[0047] "Pacijent održava odgovor na tretman" kada se odgovor pacijenta ne smanjuje sa vremenom u toku trajanja tretmana. Pacijent ima "neadekvatan odgovor" kada se odgovor pacijenta smanjuje sa vremenom u toku trajanja tretmana. Na primer, pacijent sa atopičnim dermatitisom čiji se simptomi kontrolišu topičnim kortokosteroidima (TCS) na početku tretmana ali čiji simptomi ne uspeju da se ublaže primenom TCS u kasnijim vremenima tokom tretmana ne reaguje na tretman i smatra se da neadekvatno odgovara na TCS.
[0048] "Uređaj za subkutanu primenu" se odnosi na uređaj koji je prilagođen i dizajniran za primenu leka, na primer terapeutskog antitela ili farmaceutske formulacije subkutanim načinom. Primeri uređaja za subkutanu primenu uključuju ali bez ograničenja na, špric uključujući prethodno napunjeni špric, injekcioni uređaj, infuzionu pumpu, injektorsko penkalo, uređaj bez igle i flaster sisteme za oslobađanje. Uređajem za subkutanu primenu se primeni određena zapremina farmaceutske formulacije, na primer, približno 1.0 mL, približno 1.25 mL, približno 1.5 mL, približno 1.75 mL, ili približno 2.0 mL.
[0049] "Afinitet" se odnosi na snagu ukupnog zbira nekovalentnih interakcija između jednog mesta vezivanja molekule (na primer, antitela) i njegovog vezujućeg partnera (na primer, antigen). Ukoliko nije drugačije navedeno, kako se ovde koristi, "afinitet vezivanja" se odnosi na intrinzički afinitet vezivanja koji se reflektuje kao 1:1 interakcija između članova vezujućeg para (na primer, krak vezivanja antitela i antigena). Afinitet molekule X za svog partnera Y može generalno da se predstavi konstantom disocijacije (Kd). Afinitet može da se meri uobičajenim postupcima poznatim u tehnici, uključujući one koji su ovde opisani.
Posebna ilustrativna i primerna ostvarenja za merenje afiniteta vezivanja su opisana u daljem tekstu.
[0050] "Sazreli afinitet" antitela se odnosi na antitelo sa jednom ili više alteracija u jednom ili više hipervarijabilnih regiona (HVRs), u poređenju sa osnovnim antitelom koje ne poseduje ovakve alternacije, ovakve alternacije dovode do poboljšanja afiniteta antitela za antigen.
[0051] Nazivi "anti-ciljano antitelo" i " antitelo koje se vezuje za cilj" se odnosi na antitelo koje je sposobno da veže cilj dovoljnim afinitetom tako da je antitelo korisno kao dijagnostičko i/ili terapeutsko sredstvo u postizanju cilja. U jednom ostvarenju, stepen vezivanja anti-ciljanog antitela za nepovezani, ne-ciljani protein je manji od približno 10% od vezivanja antitela za cilj kako je mereno, na primer, radioimunomanalizom (RIA) ili biacore analizom. U nekim ostvarenjima, antitelo koje se vezuje za cilj ima konstantu disocijacije (Kd) od ≤ 1µM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, ili ≤ 0.001 nM (na primer 10-8 M ili manje, na primer od 10-8 M do 10-13 M, na primer, od 10-9 M do 10-13 M). U nekim ostvarenjima, anti-ciljano antitelo se vezuje za epitop cilja koji je sačuvan među različitim vrstama.
[0052] "Fragment antitela" se odnosi na molekulu različitu od osnovnog antitela koja uključuje deo osnovnog antitela koji se vezuje za antigen za koji se vezuje osnovno antitelo. Primeri fragmenata antitela uključuju, ali bez ograničenja na, pojedinačni lanac Fv, Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)2; diatela; ravna antitela; pojedinačni lanac molekula antitela (na primer scFv); i multispecifična antitela formirana od fragmenata antitela.
[0053] "Antitelo koje se vezuje za isti epitop" kada se odnosi na antitelo, odnosi se na antitelo koje blokira vezivanje referentnog antitela za njegov antigen u ispitivanju kompeticije za 50% ili više i obrnuto, referentno antitelo blokira vezivanje antitela za svoj antigen ispitivanjem kompeticije za 50% ili više. Različiti postupci za izvođenje ispitivanja kompeticije su dobro poznati u tehnici.
[0054] "Okosnica humanog akceptora" u svrhu ovog pronalaska je okosnica koja uključuje sekvencu aminokiseline okvira varijabilnog domena lakog lanca (VL) ili okvir varijabilnog domena teškog lanca (VH) dobijenog od okvira humanog imunoglobulina ili okvira humanog konsensusa, kako je niže definisano. Okosnica humanog akceptora "dobijena od" okvira humanog imunoglobulina ili okvira humanog konsensusa može da uključi istu sekvencu njegove amino kiseline ili može da sadrži izmenjenu sekvencu amino kiseline. U nekim slučajevima, broj izmenjenih amino kiselina je 10 ili manje, 9 ili manje, 8 ili manje, 7 ili manje, 6 ili manje 5 ili manje, 4 ili manje, 3 ili manje ili 2 ili manje. U nekim slučajevima, okvir VL humanog akceptora je identičan sa sekvencom za okvir sekvence VL humanog imunoglobulina ili okvir sekvence humanog konsensusa.
[0055] Naziv "himerično" antitelo se odnosi na antitelo u kome je deo teškog lanca i/ili lakog lanca dobijen od određenog izvora ili vrste, dok je preostali deo teškog i/ili lakog lanca dobijen iz različitih izvora ili vrsta.
[0056] "Klasa" antitela se odnosi na tip konstantnog domena ili konstantnog regiona koji je prisutan u njegovom teškom lancu. Postoji pet glavnih klasa antitela: IgA, IgD, IgE, IgG, i IgM, a nekoliko od njih može dalje da se podeli u podklase (izotipove), na primer, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, i IgA2. Konstantni domeni teškog lanca koji odgovaraju različitim klasama imunoglobulina se nazivaju α, δ, ε, γ, i µ, tim redom.
[0057] "Efektor funkcija" se odnosi na one biološke aktivnosti koje se mogu pripisati Fc regionu antitela, koje variraju sa izotipom antitela. Primeri funkcije efektora antitela uključuju: C1q vezivanje i citotoksičnost zavisno od komplementa (CDC); vezivanje Fc receptora; antitelo-zavisnu ćelijsku citotoksičnost (ADCC); fagocitozu; smanjen broj receptora površine ćelija (na primer receptor B ćelije); i aktivaciju B ćelija.
[0058] "Efektivna količina" sredstva, na primer, farmaceutske formulacije, se odnosi na efektivnu količinu, u dozi i u vremenskom periodu potrebnim da se postigne željeni ili profilaktički rezultat.
[0059] Naziv "Fc region" se ovde koristi da definiše C-terminalni region teškog lanca imunoglobulina koji sadrži najmanje deo konstantnog regiona. Naziv uključuje nativnu sekvencu Fc regiona i varijante Fc regiona. U jednom ostvarenju, Fc region teškog lanca humanog IgG se prostire od Cys226, ili od Pro230, do karboksilnog terminusa teškog lanca. Međutim, C-terminus lizina (Lys447) Fc regiona može ili ne mora da bude prisutan. Ukoliko nije ovde drugačije navedeno, numerisanje ostataka amino kiseline u Fc regionu ili konstantnom regionu je u skladu sa EU sistemom numerisanja, takođe označenom kao ER indeks, kako su opisali Kabat i saradnici, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
[0060] "Okosnica" ili "FR" se odnosi na ostatke varijabilnog domena različite od ostataka hipervarijabilnog regiona (HVR). FR promenljivog domena se generalno sastoji od četiri FR domenta: FR1, FR2, FR3, i FR4. U skladu sa tim, HVR i FR sekvence se generalno pojavljuju u sledećoj sekvenci u VH (ili VL): FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
[0061] Nazivi "antitelo ukupne dužine," "intaktno antitelo," i "celo antitelo" se ovde koriste kao sinonimi i odnose se na antitelo koje ima strukturu u potpunosti istu sa strukturom nativnog antitela ili imaju teške lance koji sadrže Fc region kako je ovde definisano.
[0062] Nazivi "ćelija domaćin," "ćelijska linija domaćin," i "ćelijska kultura domaćin" se koriste kao sinonimi i odnose se na ćelije u kojima je uvedena egzogena nukleinska kiselina, uključujući potomstvo takvih ćelija. Ćelije domaćini uključuju "transformante" i "transformisane ćelije," koje uključuju primarno transformisane ćelije i potomstvo dobijeno od njih bez obzira na broj primarno transformisanih ćelija i progena dobijenih od njih bez obzira na broj pasaža. Progeni možda nisu u potpunosti identični po sadržaju nukleinske kiseline sa osnovnom ćelijom, ali mogu da sadrže mutacije. Ovde su uključeni mutanti progena koji imaju istu funkciju ili biološku aktivnost kao pregledana ili izabrana za originalnu transformisanu ćeliju.
[0063] "Humano antitelo" je ono koje poseduje sekvencu amino kiseline koja odgovara kiselinama antitela koje produkuje čovek ili humane ćelije ili dobijene iz ne-humanog izvora koji koristi repertoar humanog antitela ili druge sekvence koje enkodiraju humano antitelo. Ova definicija humanog antitela posebno isključuje humanizovano antitelo uključujući ostatke koji vezuju ne-humani antigen.
[0064] "Okosnica humanog konsensusa" je okvir koji predstavlja ostatke amino kiselina koje se najčešće pojavljuju u selekciji sekvenci VL ili VH okvira imunoglobulina. Selekcija VL ili VH sekvenci humanog imunoglobulina je iz podgrupe sekvenci varijabilnog domena.
Generalno, selekcija VL ili VH sekvenci humanog imunoglobulina je iz podgrupe sekvenci varijabilnog domena. Generalno, podgrupa sekvenci je podgrupa kao što su dali Kabat i saradnici, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols.1-3. U jednom slučaju, za VL, podgrupa je podgrupa kapa I kako su dali Kabat i saradnici, supra. U jednom slučaju, za VH, podgrupa je podgrupa III kako su dali Kabat i saradnici, supra.
[0065] "Humanizovano" antitelo se odnosi na himerično antitelo koje uključuje ostatke amino kiselina iz ne-humanih HVRs i ostatke amino kiselina iz humanih FRs. U nekim slučajevima, humanizovano antitelo će da uključi u potpunosti sve od najmanje jednog, a obično dva, varijabilnih domena, u kojima svi ili skoro svi HVRs (na primer, CDRs) odgovaraju onima iz ne-humanog antitela, a svi ili skoro svi FRs odgovaraju onima iz humanog antitela.
Humanizovano antitelo opciono može da uključi najmanaje deo konstantnog regiona antitela dobijenog od humanog antitela. "Humanizovani oblik" antitela, na primer, ne-humano antitelo, se odnosi na antitelo koje je podvrgnuto humanizaciji.
[0066] Naziv "hipervarijabilni region" ili "HVR" se odnosi na svaki od regiona varijabilnog domena antitela koji su hipervarijabilni u sekvenci i/ili formiraju strukturno definisane petlje ("hipervarijabilne petlje"). Generalno, nativna četvoro-lančana antitela uključuju šest HVRs; tri u VH (H1, H2, H3), i tri u VL (L1, L2, L3). HVRs generalno uključuju ostatke amino kiselina iz hipervarijabilnih petlji i/ili od "komplementarno određujućih regiona" (CDRs), od kojih su ovi drugi obično najvarijabilnije sekvence i/ili su uključene u prepoznavanju antigena. HVR region, kako se ovde koristi, obuhvata bilo koji broj ostataka smešten unutar pozicija 24-36 ( za HVRL1), 46-56 ( za HVRL2), 89-97 ( za HVRL3), 26-35B ( za HVRH1), 47-65 ( za HVRH2), i 93-102 ( za HVRH3).
[0067] "Pojedinac" ili "pacijent" ili "subjekt" je sisar. U sisare spadaju, ali bez ograničenja na, domaće životinje (na primer, krave, ovce, mačke, psi i konji), primati (na primer, humani i nehumani primati kao što su majmuni), zečevi i glodari (na primer, miševi i pacovi). U nekim ostvarenjima, pojedinac ili subjekt je čovek. U nekim ostvarenjima, "pojedinac" ili "pacijent" ili "subjekt" ovde je bilo koji pojedinačni subjekt koji ispunjava uslove za lečenje, a koji ima ili je iskusio jedan ili više znakova, simptoma ili drugih pokazatelja astme ili respiratornog stanja. Predviđeno je da kao subjekt bude uključen bilo koji subjekt uključen u klinička ispitivanja a koji ne pokazuje bilo koji klinički znak bolesti, ili subjekti uključeni u epidemiološke studije, ili subjekti koji se jedanput koriste kao kontrole. Subjekt može da bude prethodno tretiran sa IL-13 antagonistom ili drugim lekom, ili da ne bude tako tretiran.
Subjekt može da bude bez iskustva na IL-13 antagonist kada ovde započinje tretman, to jest, subjekt možda nije prethodno bio lečen sa, na primer, IL-13 antagonistom na "baseline" (to jest, u određeno vreme pre primene prve doze IL-13 antagonista u ovde datom postupku lečenja, kao što je dan skrining asubjekta pre početka tretmana). Ovakvi subjekti "bez iskustva" se generalno razmatraju kao kandidati za tretman ovakvim lekom(vima).
[0068] "Pedijatrijski" pojedinac ili pacijent ili subjekt je čovek od rođenja do 18 godina starosti (ili 0 do 18 godina starosti). U nekim ostvarenjima, pedijatrijski pojedinac ili pacijent ili subjekt je od 2 do 6, 2 do 17, 6 do 11, 6 do 18, 6 do 17, 8 do 17, 12 do 17, ili 12 do 18 godina starosti.
[0069] "Izolovano" antitelo je ono koje je odvojeno od komponente njegovog prirodnog okruženja. U nekim ostvarenjima, antitelo je prečišćeno do više od 95% ili 99% čistoće kako je utvrđeno, na primer, elektroforezom (na primer, SDS-PAGE, izoelektrično fokusiranje (IEF), kapilarna elektroforeza) ili hromatografijom (na primer, jonskom izmenom ili reverzno faznom HPLC). Za pregled metoda ispitivanja čistoće antitela, videti, na primer, Flatman i saradnici, J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007).
[0070] "Izolovana" nukleinska kiselina se odnosi na molekulu nukleinske kiseline koja je odvojena od komponenti svog prirodnog okruženja. Izolovana nukleinska kiselina uključuje molekulu nukleinske kiseline sadržanu u ćelijama koje uobičajeno sadrže molekulu nukleinske kiseline, ali je molekula nukleinske kiseline prisutna ekstrahromozomalno ili na hromozomalnoj lokaciji koja je različita od njene prirodne hromozomalne lokacije.
[0071] "Izolovana nukleinska kiselina koja enkodira anti-ciljano antitelo" se odnosi na jednu ili više molekula nukleinske kiseline koja enkodira teške i lake lance antitela (ili njihove fragmente), uključujući molekule takvih nukleinskih kiselina u pojedinačnom vektoru ili odvojenim vektorima, a ovakve molekule nukleinskih kiselina su prisutne na jednoj ili više lokacija u ćeliji domaćinu.
[0072] Naziv "monoklonalno antitelo" se odnosi na antitelo dobijeno od populacije suštinski homogenih antitela, to jest, pojedinačna antitela koja čine populaciju su identična i/ili vezuju isti epitop, osim mogućih varijanti antitela, na primer, koja sadrže mutacije koje se javljaju u prirodi ili nastaju tokom izrade monoklonalnog antitela, a ovakve varijante su generalno prisutne u minornim količinama. Nasuprot izradi poliklonalnih antitela, koja obično obuhvataju različita antitela usmerena protiv različitih determinanti (epitopa), svako monoklonalno antitelo pri izradi monoklonalnog antitela je usmereno protiv pojedinačne determinante na antigenu. Prema tome, modifikator "monoklonal" pokazuje karakter antitela jer je dobijen od u suštini homogene populacije antitela, i ne treba tumačiti kao da zahteva proizvodnju antitela bilo kojim posebnim postupkom. Na primer, monoklonalna antitela za upotrebu u skladu sa ovde datim postupcima mogu da se izrade različitim tehnikama, uključujući ali bez ograničenja na postupak hibridoma, postupcima rekombinantne DNK, postupcima prikaza faga i postupcima koji koriste transgenične životinje koje sadrže sve ili deo humanog imunoglobulina loci, a ovakvi postupci i primeri drugih postupaka za izradu monoklonalnih antitela su ovde opisani.
[0073] "Čisto antitelo" se odnosi na antitelo koje nije konjugovano sa heterolognim ostatkom (na primer, citotoksični ostatak) ili radioobeleženo. Čisto antitelo može da bude prisutno u farmaceutskoj formulaciji.
[0074] "Nativna antitela" se odnosi na prirodno dobijene molekule imunoglobulina sa različitim strukturama. Na primer, nativna IgG antitela su heterotetramerni glikoproteini od približno 150,000 daltona, sastavljeni od dva identična laka lanca i dva identična teška lanca koji su vezani disulfidnom vezom. Od N- do C-terminusa, svaki teški lanac ima varijabilni region (VH), takođe označen kao varijabilni teški domen ili varijabilni domen teškog lanca, praćen sa tri konstantna domena (CH1, CH2, i CH3). Isto tako, od N- do C-terminusa, svaki laki lanac ima varijabilni region (VL), takođe označen kao varijabilni laki domen ili varijabilni domen lakog lanca, praćen konsatnanim lakim (CL) domenom. Laki lanac antitela može da pripada jednom od dva tipa, označeni kapa (κ) i lambda (λ), na osnovu sekvence amino kiselina u svom konstantnom domenu.
[0075] Naziv "uputstvo" se koristi da označi instrukcije koje se obično nalaze u komercijalnim pakovanjima terapeutskih produkata i sadrži informacije o indikacijama, načinu upotrebe, doziranju, primeni, kombinovanoj terapiji, kontraindikacijama i/ili upozorenjima koja se odnose na upotrebu tih terapeutskih produkata. Naziv "uputstvo" se takođe koristi da označi instrukcije koje se obično nalaze u komercijalnim pakovanjima dijagnostičkih produkata koji sadrže informacije o nameravanoj upotrebi, principu testa, pripremi i rukovanju reagensima, uzimanju i pripremi uzoraka, kalibraciji analize i proceduri analize, performansama i preciznosti rezultata kao što su osetljivost i specifičnost analize.
[0076] "Procenat (%) identiteta sekvence amino kiseline" u odnosu na sekvencu referentnog polipeptida se definiše kao procenat ostataka amino kiseline u sekvenci kandidatu koji je identičan sa ostacima amino kiseline u sekvenci referentnog polipeptida, nakon poravnanja sekvenci i uvođenja praznina, ako je potrebno, da se dostigne maksimalan procenat identičnosti sekvence, a ne sagledava bilo koju konzervativnu supstituciju kao deo identičnosti sekvence. Poravnanje u cilju određivanja procenta identičnosti sekvenci amino kiselina može da se postigne na različite načine koji su u okviru stanja tehnike, na primer, upotrebom javno raspoloživih kompjuterskih softvera kao što su BLAST, BLAST-2, ALIGN ili Megalign (DNKS-TAR) softver. Stručnjak sa iskustvom u tehnici može da odredi odgovarajuće parametre za poravnanje sekvenci, uključujući bilo koje algoritme potrebne da se postigne maksimalno poravnanje po celoj dužini sekvenci koje se porede. U tu svrhu, međutim, vrednosti procenta identičnosti sekvenci amino kiselina su generisani korišćenjem kompjuterskog programa ALIGN-2 za poređenje sekvenci. Autor ALIGN-2 kompjuterskog programa za poređenje sekvenci je Genentech, Inc., a izvorni kod je podnet sa korisničkom dokumentacijom u Kancelariji za autorska prava SAD, Vašington D.C., 20559, gde je registrovan pod U.S. Copyright Registration No. TXU510087. ALIGN-2 program je javno raspoloživ od Genen- tech, Inc., South San Francisco, California, ili može da se kompajlira iz izvornog koda. ALIGN-2 program treba da se kompajlira za upotrebu na UNIX operativnom sistemu, uključujući digitalni UNIX V4.0D. Svi parametri poređenih sekvenci su dati ALIGN-2 programom i ne menjaju se.
[0077] U situacijama kada se ALIGN-2 koristi za poređenje sekvenci amino kiselina, % identiteta sekvenci amino kiselina date sekvence A amino kiseline za, sa ili protiv date sekvence B amino kiseline (koji se alternativno može formulisati kao data sekvenca aminokiseline A koja ima ili uključuje određeni % identičnosti sekvence amino kiselina za, sa ili protiv date sekvence amino kiseline B) se izračunava na sledeći način:
[0078] 100 puta odnos X/Y gde je X broj ostataka amino kiseline postignutih kao identična poklapanja od strane programa za poravnanje sekvence ALIGN-2 u poravnanju tog programa za A i B, i gde je Y ukupan broj ostataka aminokiselina u B. Jasno je da kada dužina sekvence amino kiseline A nije jednaka sa dužinom sekvence amino kiseline B, % identičnosti sekvenci amino kiselina za A do B neće da bude jednak sa % identičnosti sekvenci amino kiselina za B do A. Ukoliko nije posebno drugačije navedeno, sve vrednosti % identičnosti sekvenci ovde korišćenih amino kiselina su dobijene kako je neposredno opisano u prethodnom paragrafu koristeći kompjuterski program ALIGN-2.
[0079] Naziv "farmaceutska formulacija" ili "farmaceutska kompozicija" se odnosi na preparat koji je u takvom obliku koji dozvoljava da biološka aktivnost aktivnog sastojka sadržana u njemu bude efektivna, i koji ne sadrži dodatne komponente koje su neprihvatljvo toksične za subjekt na kome će se formulacija primenjivati.
[0080] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na sastojak u farmaceutskoj formulaciji, koji nije aktivni sastojak, a koji je netoksičan za subjekt. U farmaceutski prihvatljive nosače spadaju, ali bez ograničenja na, pufer, ekscipijent, stabilizator ili konzervans
[0081] Naziv "cilj" se odnosi na bilo koju nativnu molekulu iz izvora kičmenjaka, uključujući sisare kao što su primati (na primer ljudi) i glodari (na primer, miševi i pacovi), ukoliko nije drugačije navedeno. Naziv obuhvata "celu dužinu," neobrađenog cilja kao i bilo koji oblik cilja koji je rezultat procesa u ćelijama. Naziv takođe obuhvata prirodno nastale varijante ciljeva, na primer, varijante spajanja ili alelne varijante.
[0082] Naziv "tretman" (i njegove gramatičke varijacije kao što su "tretiranje" ili "lečenje") se odnosi na kliničku intervenciju u pokušaju da se promeni prirodni tok pojedinca koji se tretira i može da se izvrši ili profilaksom ili u toku kliničke patologije. Poželjni efekti tretmana uključuju, ali bez ograničenja na, prevenciju pojave ili ponavljanja bolesti, ublažavanje simptoma, smanjenje bilo kakvih direktnih ili indirektnih patoloških posledica bolesti, sprečavanje metastaza, smanjenje stope progresije bolesti, poboljšanje ili ublažavanje bolesnog stanja, remisiju ili poboljšanu prognozu. U nekim ostvarenjima, antitela se koriste za odlaganje razvoja bolesti ili da se uspori progresija bolesti.
[0083] Naziv "varijabilni region" ili "varijabilni domen" se odnosi na domen teškog ili lakog lanca antitela koji je uključen u vezivanje antitela za antigen. Varijabilni domeni teškog lanca i lakog lanca (VH i VL, tim redom) nativnog antitela generalno imaju slične strukture, pri čemu svaki domen uključuje četiri očuvana okvirna regiona (FRs) i tri hipervarijabilna regiona (HVRs). (Videti, na primer, Kindt i saradnici Kuby Immunology, 6th ed., W.H.
Freeman i Co., strana 91 (2007).) Pojedinačni VH ili VL domen može da bude dovoljan da se postigne specifičnost vezivanja antigena. Osim toga, antitela koja se vezuju za određeni antigen mogu da se izoluju koristeći VH ili VL domen iz antitela koje vezuje antigen pregledom biblioteke komplementarnih VL ili VH domena, tim redom. Videti, na primer, Portolano i saradnici, J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson i saradnici, Nature 352:624-628 (1991).
[0084] Naziv "vektor" se odnosi na molekulu nukleinske kiseline sposobnu da reprodukuje drugu nukleinsku kiselinu za koju je vezana. Naziv uključuje vektor kao samo-replicirajuću strukturu nukleinske kiseline kao i vektor inkorporiran u genom ćelije domaćina u koju je uveden. Neki vektori su sposobni da usmeravaju ekspresiju nukleinskih kiselina za koje su operativno vezani. Ovakvi vektori su ovde označeni kao "vektori ekspresije."
[0085] Naziv "širenje" kod pacijenta sa dijagnozom atopičnog dermatitisa označava merljivo povećanje obima ili težine lezija tokom perioda od najmanje 3 dana, pod kontinuiraniim lečenjem i koji odgovara klinički značajnom povećanju težine bolesti (kako procenjuje ordinirajući lekar i/ili pacijent) što zahteva pojačanu terapiju (videti, na primer, Darsow i saradnici, J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24:317-28).
[0086] Atopični dermatitis može da se dijagnostikuje primenom "Hanifin/Rajka kriterijuma." Hanifin/Rajka dijagnostički kriterijum je opisan u Acta Derm Venereol (Stockh) 1980; Suppl 92:44-7. Za utvrđivanje dijagnoze atopičnog dermatitisa traži se da kod pacijenta postoje najmanje 3 "bazne karakteristike" i 3 ili više sporedne karakteristike koje su niže navedene. Bazne karakteristike uključuju pruritus, tipičnu morfologiju i distribuciju kao što su fleksuralna lihenifikacija ili linearnost, hronični ili hronično-obnavljajući dermatitis, i lična ili porodična istorija atopije, kao što su astma, alergijski rinitis, atopični dermatitis. U sporedne karakteristike spadaju kseroze, ihtioze, hiperlinearnost dlanova, ili keratoze pilaris, trenutna (tip 1) reaktivnost na test kože, povećana vrednost IgE u serumu, početak u ranim godinama, tendencija ka kutenoznim infekcijama (posebno Staph. aureus i Herpes simplex), poremećen ćelijski imunitet, tendencija ka ne-specifičnom dermatitisu ruku i stopala, ekcem bradavica, heilitis, ponavljajući konjuktivitis, Dennie-Morgan infraorbitalni nabor, keratokonus, prednja subkapsularna katarakta, zatamnjenje orbite, bledilo lica/eritem lica, pitirijaza alba, prednji nabori na vratu, svrab pri znojenju. Dodatni sporedni kriterijum uključuje netoleranciju na vunu i rastvarače masti, perifolikularnu akcentuaciju, netoleranciju na hranu, dešavanja pod uticajem okoline ili emocinalnih faktora i beli dermografizam/odloženo blanširanje.
[0087] Težina atopičnog dermatitisa može da se odredi "Rajka/Langeland kriterijumom," kako je opisano u Rajka G i Langeland T, Acta Derm Venereol (Stockh) 1989; 144 (Suppl): 13-4. Tri kategorije procene težine bolesti su označene 1 do 3: I) obim zahvaćene površine tela, II) tok, na primer, više ili manje od 3 meseca u toku jedne godine ili kontinuirani tok, i III) intenzitet, u rasponu od blagog svraba do teškog svraba što obično ometa spavanje noću. Dozvoljene su ocene od 1.5 ili 2.5. Ukupna težina bolesti se određuje zbirom pojedinačnih ocena od tri procenjene kategorije bolesti a težina se određuje zbirom ovih ocena tako što se kao blago definiše ukupan rezultat od 3-4, umereno kao rezultat od 4.5-7.5, i teško kao ukupan rezultat od 8-9.
[0088] Naziv "Merenje ishoda ozbiljnosti bolesti atopičnog dermatitisa" ili "ADDSOM" označava određivanje nekih znakova, simptoma, karakteristika ili parametara koji su povezani sa atopičnim dermatitisom i koji mogu da se kvantitativno ili kvalitativno ispitaju. U primere ADDSOMs spadaju, ali bez ograničenja na, " indeks područja i težine ekcema," (EASI), "Ocena ozbiljnosti atopičnog dermatitisa" (SCORAD), "Globalna procena istraživača" (IGA), "Globalna procena znakova istraživača" (IGSA), Rajka/Langeland ocena ozbiljnosti atopičnog dermatitisa i ishodi zabeleženi od strane pacijenta uključujući, ali bez ograničenja na, vizuelnu analognu skalu pruritusa (aspekt procene ozbiljnosti bolesti kao deo SCORAD), vizuelnu analognu skalu gubitka sna (aspekt procene ozbiljnosti bolesti kao deo SCORAD), dnevnik simptoma atopičnog dermatitisa (ADSD), upitnik o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ), indeks kvaliteta života u dermatologiji (DLQI) (Finlay i Khan, Clin Exper Dermatol 1994;19:210), i 5-D skala svraba (Elman i saradnici, Br J Dermatol 2010;162(3):587-593).
[0089] " Indeks područja i težine ekcema" ili "EASI" je validirana mera koja se koristi u kliničkim uslovima za procenu težine i ozbiljnosti AD, Hanifin i saradnici, Exp Dermatol 2001; 10:11-18. Četiri pojedinačna regiona tela procenjuje kliničar ili drugi medicinski profesionalac: glava i vrat (H&N), gornji udovi (UL; uključujući spoljašnje pazuhe i šake), torzo (uključujući unutrašnji pazuh i prepone), i donji udovi (LL; uključujući zadnjicu i stopala). Za svaki deo tela se procenjuje zahvaćena površina tela (BSA) i ocenjuje ocenom od 0 do 6 (ili opciono 0-7 gde 0 označava da nema erupcije) za procenat zahvaćenog BSA (0%-100%); svaki region se pojedinačno rangira za prosečan stepen ozbiljnosti (0 - 3: bez, blago, srednje, teško), sa dozvoljenim pola stepena, za svaki od četiri klinička znaka: eritema, induracija-papulacija, ekskorijacije, i lihenifikacija. Za svaki region tela se procenjuje zbirni rezultat od 0 do 12; ukupan rezultat regiona tela se dodeljuje na osnovu zbira rezultata pojedinačnih kliničkih znakova (maksimum = 12) x rezultat zahvećene oblasti (maksimum = 6) x indeks telesnog regiona (H&N - 0.1, UL - 0.2, torzo - 0.3, LL - 0.4). Ukupan rezultat (0 -72) je dodeljen na osnovu zbira ukupnih rezultata za svaki od rezultata za četiri regiona tela.
[0090] "Ukupna procena istraživača" ili "IGA" je mera koja se koristi u kliničkim uslovima da se odredi ozbiljnost AD i klinički odgovor na tretman na osnovu skale od pet tačaka. Rezultat 0 (čisto) označava da nema inflamatornih znakova atopičnog dermatitisa a rezultat 1 (skoro čisto) označava da postoji tek vidljiva eritema i samo primetna induracija papula. Rezultati od 2, 3, ili 4 (blago, srednje, teško) su zasnovani na težini eriteme, induracije papula, curenju i krastanju. "Globalna procena znakova istraživača" ili "IGSA" koristi stepen procene lezija u rasponu od čistog do teškog na bazi procene eriteme, edema, lišajnih plakova ili papula i ekskoriacija. Pored toga, procenjeni stepen lezije može da se poboljša ili smanji na osnovu obima i lokacije lezije kože.
[0091] "Ocena ozbiljnosti atopičnog dermatitisa" ili "SCORAD" je klinička procena ozbiljnosti razvoja AD evropske radne grupe za atopični dermatitis (zajednički izveštaj, Dermatology 1993; 186:23-31). Računaju se tri aspekta težine bolesti: (i) obim površine tela zahvaćenog inflamacijom sa rezultatom procene između 0-100, označene kao "A" u ukupnom rezultatu, (ii) intenzitet šest kliničkih znakova, eriteme, edema/populacija, curenje/stvaranje kraste, ekskorijacije, lihenifikacije i sušenja, svakome je dodeljena ocena od 0-3 na osnovu težine (bez, blago, umereno, teško) za ukupni rezultat u rasponu od 0-18, označen kao "B" u ukupnom rezultatu, i (iii) dva subjektivna merenja koja koriste rezultate zabeležene od strane pacijenta, vizuelni analogni rezultat pruritusa (u rasponu od 0 [bez svraba] do 10 [najgori mogući svrab]), i analogni vizuelni rezultat gubitka sna, (u rasponu od 0 [bez gubitka sna] do 10 [najgori mogući gubitak sna]) od kojih je svaki prosek poslednja tri dana ili noći, označen kao "C" u ukupnom rezultatu. Ukupni rezultat (0-103) je određen po formuli: A/5+(7B/2)+C.
[0092] Naziv "ishod zabeležen od strane pacijenta" ili "PRO" označava validirani uputnik ili alat korišćen u kliničkoj praksi ili u kliničkom ispitivanju za procenu kvaliteta života od strane pacijenata u vezi sa simptomima bolesti atopičnog dermatitisa koji mogu da uključe emocionalne i funkcionalne uticaje bolesti. PRO beleži status zdravstvenog stanja pacijenta koji dolazi direktno od pacijenta bez interpretacije odgovora pacijenta od strane lekara ili bilo kog drugog. Rezultati mogu da se mere na apsolutan način (na primer, težina simptoma, znakova ili stanja bolesti) ili kao promena od prethodnog merenja. U kliničkim ispitivanjima, PRO instrument može da se koristi za merenje efekta medicinske intervencije na jedan ili više načina (to jest, stvar koja se meri, kao što je simptom ili grupa simptoma, efekti na određenu funkciju ili grupu funkcija, ili grupa simptoma ili prikazane funkcije mere ozbiljnost zdravstvenog stanja). U primere PRO alata korišćenih za procenu AD spadaju, ali bez ograničenja na, vizuelna analogna skala pruritusa (aspekt procene težine bolesti kao deo SCORAD), vizuelna analogna skala gubitka sna (aspekt procene težine bolesti kao deo SCORAD), dnevnik simptoma atopičnog dermatitisa (ADSD), upitnik o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ), indeks kvaliteta života po dermatologiji (DLQI) (Finlay i Khan, Clin Exper Dermatol 1994;19:210), i 5-D skala svraba (Elman i saradnici, Br J Dermatol 2010;162(3):587-593).
KOMPOZICIJE I POSTUPCI
[0093] Pronalazak se zasniva, bar delimično, na iznenađujućem i neočekivanom otkriću da anti-IL-13 antagonist monoklonalno antitelo, lebrikizumab, obezbeđuje terapeutsku korist kada se primeni na pacijentima sa atopičnim dermatitisom po doznom režimu koji je ovde dat, uključujući pacijente koji istovremeno koriste topične kortikosteroide, kako je procenjeno na osnovu nekoliko merenja ishoda efikasnosti. U skladu sa tim, obezbeđeno je monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u lečenju pacijenata sa atopičnim dermatitisom, pri čemu se primenjuje najmanje jedna udarna doza a nakon toga se subkutano primenjuje najmanje jedna doza održavanja kao ravna doza, pri čemu je anti-IL-13 antitelo lebrikizumab, a pri čemu je (a) udarna doza 250 mg a doza održavanja je 125 mg, ili (b) udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg.
[0094] Lebrikizumab je humanizovano monoklonalno IgG4 antitelo koje se jakim afinitetom vezuje za IL-13 i blokira signalizaciju kroz aktivni IL-4Ralfa/IL-13Ralfa1 heterodimer.
Lebrikizumab je klinički testiran na astmu u različitim dozama a rezultati su objavljeni u literaturi kako je niže sumirano.
[0095] U MILLY studiji, odraslim pacijentima sa loše kontrolisanom astmom uprkos tretmanu inhalacionim kortikosteroidima je davano 250 mg lebrikizumaba ili placebo jedanput svake četiri nedelje u toku ukupno šest meseci. Corren i saradnici, N Engl J Med 2011;365:1088-98. Pacijenti tretirani lebrikizumabom, posebno oni u podgrupi sa visokim biomarkerom (visoki periostin u serumu) su ispoljili veće poboljšanje u funkciji pluća, mereno pomoću FEV1, nego oni u placebo grupi. Corren i saradnici, supra.
[0096] MOLLY studija je studija na osnovu raspona doze u kojoj su pacijenti sa astmom koji ne primaju inhalacione kortikosteroide primili 125 mg lebrikizumaba ili 250 mg lebrikizumaba ili 500 mg lebrikizumaba ili placebo, jedanput svake četiri nedelje u toku ukupno 12 nedelja. Noonan i saradnici, J Allergy Clin Immunol 2013;132:567-74. Mada je prosečna relativna promena u FEV1 numerički veća u grupama sa svakom dozom lebrikizumaba u poređenju sa placebo grupom, ove razlike nisu bile ni statistiki ni klinički značajne. Noonan i saradnici, supra. Pored toga, MOLLY studija nije ispunila kriterijume za pokazivanje odnosa doza-odgovor. Noonan i saradnici, supra. Jedan zaključak iz rezultata je da je blokiranje pojedinačnog citokina, IL-13, u ovoj populaciji pacijenata sa astmom u MOLLY studiji nedovoljno za poboljšanje funkcije pluća mereno pomoću FEV1 u poređenju sa postojećim tretmanim. Noonan i saradnici, supra.
[0097] U LUTE i VERSE studijama, tri različite doze lebrikizumaba, 37.5 mg, 125 mg i 250 mg, primenjene jedanput svake četiri nedelje, su testirane na pacijentima sa srednjom do teške astme koji ne reaguju na inhalacione kortikosteroide. Hanania i saradnici, Thorax 2015;70:748-756. Tretmanom sa lebrikizumabom je smanjen stepen pogoršanja astme, što je bilo izraženije kod pacijenata sa visokim biomarkerom (visok periostin u serumu) (za sve doze: 60% smanjenja) nego kod pacijenata sa niskim vrednostima biomarkera (nizak periostin u serumu) (za sve doze: 5% smanjenja); međutim, nije evidentiran jasan odnos doza-odgovor. Hanania i saradnici, 2015, supra. Funkcija pluća je takođe poboljšana nakon tretmana lebrikizumabom, uz najveće povećanje FEV1 kod pacijenata sa visokim periostinom u poređenju sa niskim periostinom. Hanania i saradnici, 2015, supra.
[0098] Kako je ovde opisano, pacijenti i sa Ad i sa astmom su imali povišene vrednosti biomarkera povezanih sa biologijom IL-13 i hipersenzitivnošću posredstvom Th-2. U skladu sa tim, smatralo se da vrednosti doze lebrikizumaba koji dovode do kliničke koristi kod astme mogu takođe da produkuju biološku aktivnost kod pacijenata sa AD. Prema tome, početne doze predložene za testiranje na pacijentima sa AD navedene u kliničkoj studiji I i kliničkoj studiji II opisanim u Primerima su zasnovane na objavljenim kliničkim iskustvima sa astmom, kako je prethodno opisano.
[0099] Nakon započete kliničke studije I i kliničke studije II koje su ovde opisane, rezultati faze 3 kliničkih studija lebrikizumaba kod astme (LAVOLTA I i LAVOLTA II) su analizirani i objavljeni online 5. septembra 2016., od strane Hanania i saradnici, Lancet Respir Med 2016, available at dx(dot)doi(dot)org(slash)S2213-2600(16)30265-X . LAVOLTA I i II su bile replicirane faze 3 studija za procenu efikasnosti i bezbednosti lebrikizumaba kod pacijenata sa nekontrolisanom astmom uprkos inhaliranim kortikosteroidima i najmanje jednog drugog kontrolora. Ove faze 3 studija su osmišljene u svrhu traženja marketinškog odobrenja od zdravstvenih vlasti širom sveta pod uslovom da je ispoljena statistički značajna efikasnosti u obe studije i prihvatljiv bezbednosni profil.
[0100] U LAVOLTA I i II, pacijenti su tretirani sa 37.5 mg lebrikizumaba ili 125 mg lebrikizumaba ili placebo, primenjenim jedanput svake četiri nedelje, u toku 52 nedelje.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je smanjenje stope pogoršanja. Pacijenti su bili podeljeni prema visokom biomarkeru (visok periostin u serumu ili visok broj eozinofila u krvi) ili prema niskom biomarkeru (nizak periostin u serumu ili mali broj eozinofila u krvi). Kako je objavljeno od strane Hanania i saradnici, 2016, supra, rezultati efikasnosti u obe studije su nekonzistentni. Lebrikizumab značajno smanjuje stepen pogoršanja kod pacijenata sa visokim biomarkerom u LAVOLTA I ali ne u LAVOLTA II. Hanania i saradnici, 2016, supra. Ni jedna studija nije pokazala jasan odnos doza-odgovor mada su farmakokinetički i farmakodinamički rezultati bili konzistentni sa rezultatima iz faze II studija koje su ovde opisane, ukazujući da je izlaganje leku slično i da je put IL-13 inhibiran. Hanania i saradnici, 2016, supra.
[0101] U skladu sa tim, mada su režimi doziranja lebrikizumaba testirani kod atopičnog dermatitisa u ovde opisanim klinička studija I i klinička studija II zasnovani na kliničkom iskustvu sa astmom, bilo je neizvesno da li će lebrikizumab pružiti klinički značajnu korist kod pacijenata sa atopičnim dermatitisom u režimima doziranja opisanim za kliničku studiju I i kliničku studiju II. Nekonzistentni rezultati lebrikizumaba kod pacijenata sa astmom i nedostatak jasnog odnosa doza-odgovor u toku više studija, kako je prethodno sumirano, uključujući i rezultate zabeležene za fazu 3 LAVOLTA I i II studija, doprinose takvoj neizvesnosti u pogledu terapijske koristi lebrikizumaba kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom. Pre ovde opisanog pronalaska, bilo bi nepredvidivo da lebrikizumab može da pruži klinički značajnu korist kod pacijenata sa atopičnim dermatitisom u režimima doziranja koji su ovde navedeni.
Primeri antitela
Anti-IL-13 antitelo
[0102] Ovaj pronalazak obezbeđuje lebrikizumab za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa kod pacijenata, pri čemu se primenjuje najmanje jedna udarna doza a nakon toga najmanje jedna doza održavanja a najmanje jedna sledeća doza održavanja treba da se primeni subkutano kao ravna doza, pri čemu je anti-IL-13 antitelo lebrikizumab, i gde (a) udarna doza je 250 mg a doza održavanja je 125 mg, ili (b) udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg.
[0103] Primeri anti-IL-13 antitela su poznati i uključuju, na primer, ali bez ograničenja na, lebrikizumab, IMA-026, IMA-638 (takođe označen kao anrukinzumab, INN No.910649-32-0; QAX-576), tralokinumab (takođe označen kao CAT- 354, CAS No.1044515-88-9); AER-001, ABT-308 (takođe označen kao humanizovano 13C5.5 antitelo). Primeri ovakvih anti-IL-13 antitela i drugih inhibitora IL-13 su otkriveni, na primer, u WO 2005/062967, WO2008/086395, WO2006/085938, US 7,615,213, US 7,501,121, WO2007/036745, WO2010/073119, WO2007/045477, WO 2014/165771. Ovaj pronalazak obezbeđuje monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje je IgG4 antitelo i to je lebrikizumab. Lebrikizumab je monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje uključuje tri teška lanca HVRs, HVR- H1 (SEQ ID NO.: 5), HVR-H2 (SEQ ID NO.: 6), i HVR-H3 (SEQ ID NO.: 7). Lebrikizumab je monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje uključuje tri laka lanca HVRS, HVR-L1 (SEQ ID NO.: 8), HVR-L2 (SEQ ID NO.: 9), i HVR-L3 (SEQ ID NO.: 10). Lebrikizumab prema tome uključuje tri teška lanca HVRs i tri laka lanca HVRs, HVR-H1 (SEQ ID NO.: 5), HVR-H2 (SEQ ID NO.: 6), HVR-H3 (SEQ ID NO.: 7), HVR-L1 (SEQ ID NO.: 8), HVR-L2 (SEQ ID NO.: 9), i HVR-L3 (SEQ ID NO.: 10). U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo uključuje varijabilni region teškog lanca, VH, koji ima sekvencu amino kiselina izabranu od SEQ ID NOs. 1, 3, i 24. U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo uključuje varijabilni region lakog lanca, VL, koji ima sekvencu amino kiseline izabrane od SEQ ID NOs.: 2, 4, i 25. U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo uključuje varijabilni region teškog lanca, VH, koji ima sekvencu amino kiselina izabranu od SEQ ID NOs.1, 3, i 24 i varijabilni region lakog lanca, VL, koji ima sekvencu amino kiseline izabranu od SEQ ID NOs.: 2, 4, i 25.
[0104] U drugom ostvarenju, antitelo uključuje varijabilni region sekvenci SEQ ID NO:1 i SEQ ID NO:2. U drugom ostvarenju, antitelo uključuje varijabilni region sekvenci SEQ ID NO:1 i SEQ ID NO:4. U drugom ostvarenju, antitelo uključuje varijabilni region sekvenci SEQ ID NO: 1 i SEQ ID NO:25. U drugom ostvarenju, antitelo uključuje varijabilni region sekvenci SEQ ID NO:3 i SEQ ID NO:2. U drugom ostvarenju, antitelo uključuje varijabilni region sekvenci SEQ ID NO:3 i SEQ ID NO:4. U drugom ostvarenju, antitelo uključuje varijabilni region sekvenci SEQ ID NO:3 i SEQ ID NO:25. U drugom ostvarenju, antitelo uključuje varijabilni region sekvenci SEQ ID NO:24 i SEQ ID NO:2. U drugom ostvarenju, antitelo uključuje varijabilni region sekvenci SEQ ID NO:24 i SEQ ID NO:4. U drugom ostvarenju, antitelo uključuje varijabilni region sekvenci SEQ ID NO:24 i SEQ ID NO:25.
[0105] Lebrikizumab je monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje je humanizovano.
[0106] Takođe je otkriveno anti-IL-13 antitelo tkoje uključuje varijabilni domen teškog lanca (VH) sekvenci koje imaju najmanje 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ili 100% identiteta sekvence sa sekvencom amino kiseline iz SEQ ID NO: 1. U nekim slučajevima, VH sekvence koja ima najmanje 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99% identičnosti sadrži supstitucije (na primer, konzervativne supstitucije), umetanja ili brisanja u odnosu na referentnu sekvencu, ali anti-IL-13 antitelo koje uključuje takve sekvence zadržava sposobnost da se veže za humani IL-13. U nekim slučajevima, ukupno 1 do 10 amino kiselina su supstituisane, izmenjeno umetnute i/ili izbrisane u SEQ ID NO: 1. U nekim slučajevima, supstitucije, umetanja ili brisanja se dešavaju u regionima izvan HVRs (to jest, u FRs). Opciono, anti-IL-13 antitelo uključuje VH sekvencu u SEQ ID NO: 1, uključujući post-translatacione modifikacije te sekvence. Opciono, anti-IL-13 antitelo uključuje VH sekvencu u SEQ ID NO: 3, uključujući post-translatacione modifikacije te sekvence. Opciono, anti-IL-13 antitelo uključuje VH sekvencu u SEQ ID NO: 24, uključujući post-translatacione modifikacije te sekvence.
[0107] Takođe je otkriveno anti-IL-13 antitelo, pri čemu antitelo uključuje varijabilni domen lakog lanca (VL) koji ima najmanje 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ili 100% identičnosti sekvence sa sekvencom amino kiseline iz SEQ ID NO:2. U nekim slučajevima, VL sekvence koja ima najmanje 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99% identičnosti sadrži supstitucije (na primer, konzervativne supstitucije), umetanja ili brisanja u odnosu na referentnu sekvencu, ali anti-IL-13 antitelo koje uključuje takve sekvence zadržava sposobnost da se veže za humani IL-13. U nekim slučajevima, ukupno 1 do 10 amino kiselina su supstituisane, izmenjeno umetnute i/ili izbrisane u SEQ ID NO: 2. U nekim slučajevima, supstitucije, umetanja ili brisanja se dešavaju u regionima izvan HVRs (to jest, u FRs). Opciono, anti-IL-13 antitelo uključuje VL sekvencu u SEQ ID NO: 2, uključujući post-translatacione modifikacije te sekvence. Opciono, monoklonalno anti-IL-13 antitelo uključuje VL sekvencu u SEQ ID NO: 4, uključujući post-translatacione modifikacije te sekvence. Opciono, monoklonalno anti-IL-13 antitelo uključuje VL sekvencu u SEQ ID NO: 25, uključujući post-translatacione modifikacije te sekvence.
[0108] Takođe je otkriveno anti-IL-13 antitelo, pri čemu antitelo uključuje VH kako je prethodno dato u bilo kom od ostvarenja i VL kako je prethodno dato u bilo kom od ostvarenja.
[0109] Takođe je otkriveno antitelo koje se vezuje za isti epitop kao monoklonalno-IL-13 antitelo koje je ovde predstavljeno. Na primer, ovo antitelo se vezuje za isti epitop kao ili može da bude kompetitivno inhibirano sa anti-IL-13 antitelom uključujući VH sekvencu SEQ ID NO:1 i VL sekvencuSEQ ID NO:2.
[0110] Anti-IL-13 antitelo korišćeno u skladu sa bilo kojim od prethodnih ostvarenja u ovom pronalasku je humanizovano monoklonalno antitelo lebrikizumab. U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo je fragment antitela, na primer, Fv, Fab, Fab’, scFv, diatelo, ili F(ab’)2 fragment. U drugom ostvarenju, antitelo je antitelo cele dužine, na primer, antitelo, na primer, netaknuto IgG4 antitelo. U skladu sa narednim ostvarenjem, antitelo je bispecifično antitelo. U jednom ostvarenju, bispecifično antitelo uključuje HVRs ili uključuje VH i VL regione kako je prethodno opisano.
[0111] Takođe je otkriveno monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje uključuje tri teška lanca HVRs, HVR-H1 (SEQ ID NO.: 13), HVR-H2 (SEQ ID NO.: 14), i HVR-H3 (SEQ ID NO.: 15). U jednom slučaju, monoklonalno anti-IL-13 antitelo uključuje tri laka lanca HVRS, HVR-L1 (SEQ ID NO.: 16), HVR-L2 (SEQ ID NO.: 17), i HVR-L3 (SEQ ID NO.: 18). U jednom slučaju, monoklonalno anti-IL-13 antitelo uključuje tri teška lanca HVRs i tri laka lanca HVRs, HVR-H1 (SEQ ID NO.: 13), HVR-H2 (SEQ ID NO.: 14), HVR-H3 (SEQ ID NO.: 15), HVR-L1 (SEQ ID NO.: 16), HVR-L2 (SEQ ID NO.: 17), i HVR-L3 (SEQ ID NO.: 18). U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo uključuje varijabilni region teškog lanca, VH, koji ima sekvencu amino kiseline SEQ ID NO: 12. U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo uključuje varijabilni region lakog lanca, VL, koji ima sekvencu amino kiseline SEQ ID NO: 11. U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo uključuje varijabilni region teškog lanca, VH, koji ima sekvencu amino kiseline SEQ ID NO: 12 i varijabilni region lakog lanca, VL, koji ima sekvencu amino kiseline SEQ ID NO: 11.
[0112] U bilo kom od prethodnih slučajeva, monoklonalno anti-IL-13 antitelo može da bude humanizovano. U jednom slučaju, anti- IL-13 antitelo uključuje HVRs kao u bilo kom od prethodnih ostvarenja, i dalje uključuje okvir humanog akceptora, na primer, okvir humanog imunoglobulina ili okvir humanog konsensusa.
[0113] Takođe je otkriveno monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje uključuje sekvencu varijabilnog domena teškog lanca (VH) koji ima najmanje 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ili 100% identičnosti sekvence sa sekvencom amino kiseline SEQ ID NO:12. Takođe je otkriven VH sekvence koji ima najmanje 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99% identičnosti sadržaja supstitucije (na primer, konzervativne supstitucije), umetanja ili brisanja u odnosu na referentnu sekvencu, ali anti-IL-13 antitelo koje uključuje tu sekvencu zadržava sposobnost da se veže za humani IL-13. U nekim slučajevima, ukupno od 1 do 10 amino kiselina je supstituisano, izmenjeno umetnuto i/ili izbrisano u SEQ ID NO: 12. U nekim slučajevima, supstitucije, umetanja i brisanja se dešavaju u regionima izvan HVRs (to jest, u FRs). Opciono, anti-IL-13 antitelo uključuje VH sekvencu u SEQ ID NO: 12, uključujući post-translatacione modifikacije u toj sekvenci.
[0114] Takođe je otkriveno anti-IL-13 antitelo, pri čemu antitelo uključuje varijabilni domen lakog lanca (VL) koji ima najmanje 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ili 100% identičnosti sekvence sa sekvencom amino kiseline SEQ ID NO:11. U nekim slučajevima, VL sekvenca koja ima najmanje 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99% identičnosti sadrži supstitucije (na primer, konzervativne supstitucije), umetanja ili brisanja u odnosu na referentnu sekvencu, ali anti-IL-13 antitelo koje uključuje tu sekvencu zadržava sposobnost da se veže za humani IL-13. U nekim slučajevima, ukupno od 1 do 10 amino kiselina je supstituisano, umetnuto i/ili izbrisano u SEQ ID NO: 11. U nekim slučajevima, supstitucije, umetanja i brisanja se dešavaju u regionima izvan HVRs (to jest, u FRs). Opciono, anti-IL-13 antitelo uključuje VL sekvencu u SEQ ID NO: 11, uključujući post-translatacione modifikacije u toj sekvenci.
[0115] Takođe je otkriveno monoklonalno anti-IL-13 antitelo, pri čemu antitelo uključuje VH kao u bilo kom od prethodno datih ostvarenja, i VL kao u bilo kom od prethodno datih ostvarenja.
[0116] Takođe je otkriveno antitelo koje se vezuje za isti epitop kao ovde dato anti-IL-13 antitelo. Na primer, takođe je otkriveno antitelo koje se vezuje za isti epitop kao ili može kompetitivno da bude inhibiran anti-IL-13 antitelom koje uključuje VH sekvencu SEQ ID NO:12 i VL sekvencu SEQ ID NO:11.
[0117] Lebrikizumab je monoklonalno anti-IL-13 antitelo koje je humanizovano. U jednom ostvarenju, anti-IL-13 antitelo je fragment antitela, na primer, Fv, Fab, Fab’, scFv, diatelo, ili F(ab’)2 fragment. U drugom ostvarenju, antitelo je antitelo ukupne dužine, na primer, netaknuto IgG4 antitelo. U skladu sa narednim ostvarenjem, antitelo je bispecifično antitelo. U jednom ostvarenju, bispecifično antitelo uključuje HVRs ili uključuje VH i VL regione koji su prethodno opisani.
[0118] U narednom slučaju, anti-IL-13 antitelo u skladu sa bilo kojim od prethodnog može da inkorporira bilo koju od karakteristika, pojedinačnu ili u kombinaciji, kako je opisano u niže datim delovima pod uslovom da je monoklonalno anti-IL-13 antitelo obezbeđeno ovim pronalaskom lebrikizumab:
1. Afinitet antitela
[0119] U nekim ostvarenjima, ovde dato antitelo ima konstantu disocijacije (Kd) od ≤ 1µM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, ili ≤ 0.001 nM (na primer 10-8 M ili manje, na primer od 10-8 M do 10-13 M, na primer, od10-9 M do 10-13 M).
[0120] U jednom ostvarenju, Kd se meri ispitivanjem vezivanja radioobeleženog antigena (RIA) izvedenog sa Fab verzijom antitela od interesa ili njegovim antigenom, kako je opisano niže datim ispitivanjem. Afinitet vezivanja rastvora Fabs za antigen se meri uravnoteženjem Fab sa minimalnom koncentracijom (125I) obeleženog antigena u prisustvu serija titracija neobeleženog antigena, a nakon toga vezivanjem vezanog antigena u ploči obloženoj anti-Fab antitelom (videti, na primer, Chen i saradnici, J. Mol. Biol.293:865-881(1999)). Za uspostavljanje uslova za analizu, MICROTITER® ploče sa više udubljenja (Thermo Scientific) se oblože sa 5 µg/ml vezanog anti-Fab antitela (Cappel Labs) u 50 mM natrijum karbonata (pH 9.6), i ostave u toku noći a nakon toga blokiraju sa 2% (m/v) albumina seruma govečeta u PBS u toku dva do pet sati na sobnoj temperaturi (približno 23°C). U nonadsorbentnoj ploči (Nunc #269620), 100 pM ili 26 pM [125I]-antigena se izmeša sa serijskim razblaženjima Fab od interesa (na primer, u skladu sa procenom anti-VEGF antitelom, Fab-12, uPresta i saradnici, Cancer Res.57:4593-4599 (1997)). Fab od interesa se nakon toga inkubira u toku noći; međutim, inkubacija može da se nastavi i duži period (na primer, približno 65 sati) da se osigura postignuta ravnoteža. Nakon toga se smeša prenese u ploču za vezivanje i inkubira na sobnoj temperaturi (na primer, za jedan sat). Rastvor se nakon toga ukloni a ploča osam puta ispere sa 0.1% polisorbatom 20 (TWEEN-20®) u PBS. Kada su ploče suve, doda se 150 µl/udubljenje scintilanta (MICROSCINT-20 TM; Packard) i ploče se očitavaju na TOPCOUNT TM gama brojaču (Packard) u tokuk deset minuta. Koncentracije svakog Fab koje daju manje od ili jednako sa 20% maksimalnog vezivanja se uzimaju za upotrebu u ispitivanju kompetitivnog vezivanja.
[0121] U skladu sa narednim ostvarenjem, Kd se meri korišćenjem ispitivanja rezonance površine plazmona pomoću BIACORE®-2000 ili BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) na 25°C sa imobilisanim CM5 čipovima antigena za ~10 jedinica odgovora (RU). Ukratko, biosenzor čipovi karboksimetilisanog dekstrana (CM5, BIACORE, Inc.) se aktiviraju sa N-etil-N’- (3-dimetilaminopropil)-karbodiimid hidrohloridom (EDC) i N-hidroksisukcinimidom (NHS) u skladu sa uputstvima dobavljača. Pre injektovanja se antigen razblaži sa 10 mM natrijum acetata, pH 4.8, do 5 µg/ml (~0.2 µM) pri brzini protoka od 5 µl/minut da se postigne približno 10 jedinica odgovora (RU) udvojenog proteina. Nakon injektovanja antigena, 1 M etanolamin se injektuje u blok nereaktovanih grupa. Za merenje kinetike, dvostruka serijska razblaženja Fab (0.78 nM do 500 nM) se injektuju u PBS sa 0.05% polisorbat 20 (TWEEN-20TM) surfaktanta (PBST) na 25°C pri brzini protoka od približno 25 µl/min. Brzina asocijacije (kon) i brzina disocijacije (koff) se izračunavaju po jednostavnom jedan-na-jedan Langmuir modelu vezivanja (BIACORE ® Evaluation Software version 3.2) simultanim uklapanjem senzorgrama asocijacije i disocijacije. Ravnoteža konstante disocijacije (Kd) se izračunava kao odnos koff/kon. Videti, na primer, Chen i saradnici, J. Mol. Biol.293:865-881 (1999). Ukoliko stopa on prelazi 106 M-1 s-1 pri prethodnom ispitivanju rezonance površine plazmona, tada stopa on može da se odredi tehnikom fluorescentnog gašenja kojim se meri povećanje ili smanjenje intenzitata emisije fluorescencije (ekscitacija = 295 nm; emisija = 340 nm, 16 nm opseg prolaza) na 25°C za 20 nM antigen antitela (Fab oblik) u PBS, pH 7.2, u prisustvu povećavajućih koncentracija antigena mereno u spektrometru, kao što je spektrometar opremljen sa stop-protokom (Aviv Instruments) ili 8000-serijom SLM-AMINCO TM spektrofotometrom (ThermoSpectronic) sa izmešanom kivetom.
2. Fragmenti antititela
[0122] U nekim ostvarenjima, ovde dato antitelo je fragment antitela. Fragmenti antitela uključuju, ali bez ograničenja na, Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)2, Fv, i scFv fragmente, i druge fragmente koji su niže opisani. Za pregled nekih fragmenata antitela, videti Hudson i saradnici Nat. Med.9:129-134 (2003). Za pregled scFv fragmenata, videti, na primer, Pluckthün, u The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp.269-315 (1994); videti takođe WO 93/16185; i U.S. Patent Nos.
5,571,894 i 5,587,458. Za razmatranje Fab i F(ab’)2 fragmenata koji uključuju ostatke epitopa koji vezuje receptor za spasavanje i koji ima povećani poluživot in vivo, videti U.S. Patent No. 5,869,046.
[0123] Diatela su fragmenti antitela sa dva položaja vezivanja antigena koji mogu da budu bivalentni ili bispecifični. Videti, na primer, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson i saradnici, Nat. Med.9:129-134 (2003); i Hollinger i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993). Triatela i tetratela su takođe opisana u Hudson i saradnici, Nat. Med. 9:129-134 (2003).
[0124] Antitela pojedinačnog domena su fragmenti antitela koji uključuju sve delove varijabilnog domena teškog lanca ili ceo ili deo varijabilnog domena lakog lanca antitela. U nekim slučajevima, antitelo pojedinačnog domena je humano antitelo pojedinačnog domena (Domantis, Inc., Waltham, MA; videti, na primer, U.S. Patent No.6,248,516 B1).
[0125] Fragmenti antitela mogu da se izrade različitim tehnikama, uključujući ali bez ograničenja na, proteolitičku digestiju nedirnutog antitela kao i produkciju rekombinantnim ćelijama domaćinima (na primer E. coli ili fag), kako je ovde opisano.
3. Himerična i humanizovana antitela
[0126] U nekim slučajevima, antitelo je himerično antitelo. Neka himerična antitela su opisana na primer, u U.S. Patent No.4,816,567; i Morrison i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). U jednom primeru, himerično antitelo uključuje ne-humani varijabilni region (na primer, varijabilni region dobijen od miševa, pacova, hrčaka, zečeva ili ne-humanih primata kao što su majmuni) i humani konstantni region. U narednom primeru, himerično antitelo je "promenljiva klasa" antitela u kome je klasa ili podklasa zamenjena u odnosu na osnovno antitelo. Himerična antitela uključuju njihove fragmente za vezivanje antigena.
[0127] U nekim slučajevima, himerično antitelo je humanizovano antitelo. Uobičajeno, nehumano antitelo je humanizovano da se smanji imunogeničnost za ljude, uz zadržavanje specifičnosti i afiniteta osnovnog ne-humanog antitela. Generalno, humanizovano antitelo uključuje jedan ili više varijabilnih domena u kojima su HVRs, na primer, CDRs, (ili njihovi delovi) dobijeni od ne-humanog antitela, a FRs (ili njihovi delovi) su dobijeni od sekvenci humanog antitela. Humanizovano antitelo će opciono takođe da sadrži bar deo humanog konstantnog regiona. U nekim slučajevima, neki FR ostaci u humanizovanom antitelu su supstituisani sa odgovarajućim ostacima ne-humanog antitela (na primer, antitela iz koga su dobijeni HVR ostaci), na primer, da se sačuva ili poboljša specifičnost ili afinitet antitela. Lebrikizumab is humanizovano antitelo.
[0128] Humanizovana antitela i postupci za njihovu izradu su prikazani, na primer, u Almagro i Fransson, Front. Biosci.13:1619-1633 (2008), i dalje su opisani u, na primer, Riechmann i saradnici, Nature 332:323-329 (1988); Queen i saradnici, Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); US Patent Nos.5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, i 7,087,409;
Kashmiri i saradnici, Methods 36:25-34 (2005) (opisuje SDR (a-CDR) presađivanje); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (opisuje "obnavljanje površine"); Dall’Acqua i saradnici, Methods 36:43-60 (2005) (opisuje "FR mešanje"); i Osbourn i saradnici, Methods 36:61-68 (2005) i Klimka i saradnici, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (opisuje "vodič za izbor" pristupa za FR mešanje).
[0129] Humani konstantni regioni koji mogu da se koriste za humanizaciju uključuju ali bez ograničenja na: konstantne regione izabrane po postupku "best-fit" (videti, na primer, Sims i saradnici J. Immunol. 151:2296 (1993)); konstantne regione dobijene od konsensus sekvenci humanih antitela posebno podgrupe varijabilnog regiona lakog ili teškog lanca (videti, na primer, Carter i saradnici Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); i Presta i saradnici J. Immunol., 151:2623 (1993)); humane zrele (somatski mutirane) konstantne regione ili humane germline konstantne regione (videti, na primer, Almagro i Fransson, Front. Biosci.
13:1619-1633 (2008)); i konstantne regione dobijene pregledom FR biblioteka (videti, na primer, Baca i saradnici, J. Biol. Chem.272:10678-10684 (1997) i Rosok i saradnici, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).
4. Humana antitela
[0130] U nekim slučajevima, antitelo je humano antitelo. Humana antitela mogu da se produkuju različitim postupcima poznatim u tehnici. Humana antitela su generalno opisana od strane Dijk i van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001) i Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008).
[0131] Humana antitela mogu da se izrade primenom imunogena na transgeničnoj životinji koja je modifikovana da produkuje netaknuta humana antitela ili netaknuta antitela sa humanim varijabilnim regionima u odgovoru na antigenični nadražaj. Ovakve životinje obično sadrže sve ili deo lokusa humanog imunoglobulina, koji zamenjuje lokus endogenog imunoglobulina, ili koji su prisutni ekstrahromozomalno i po slučajnom uzorku integrisani u životinjske hromozome. U ovakvim transgeničnim miševima, lokus endogenog imunoglobulina je generalno inaktiviran. Za pregled postupaka dobijanja humanih antitela od transgeničnih miševa, videti Lonberg, Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005). Videti, takođe, na primer, U.S. Patent Nos. 6,075,181 i 6,150,584 dkoji opisuju XENOMOUSETM tehnologiju; U.S. Patent No.5,770,429 koji opisuje HUMAB® tehnologiju; U.S. Patent No.7,041,870 dkoji opisuje K-M MOUSE® ttehnologiju, i U.S. Patent Application Publication No. US 2007/0061900, koji opisuje VELOCIMOUSE® tehnologiju). Humani varijabilni regioni iz intaktnih antitela generisanih u ovakvim životinjama mogu dalje da se modifikuju, na primer, kombinacijom sa različitim humanim konstantnim regionom.
[0132] Humana antitela mogu takođe da se izrade postupcima na bazi hibridoma. Opisane su ćelijske linije humanog mijeloma i mišjeg-humanog heteromijeloma za produkciju humanih monoklonalnih antitela. (Videti, na primer, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur i saradnici, Monoclonal Antitelo Production Techniques i Applications, pp.51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); i Boerner i saradnici, J. Immunol., 147: 86 (1991).) Humana antitela generisana tehnologijom hibridoma humanih B-ćelija su takođe opisana u Li i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006). Dodatni postupci uključuju one opisane, na primer, u U.S. Patent No.7,189,826 (opisuju produkciju monoklonalnih humanih IgM antitela iz ćelijskih linija hibridoma) a Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (opisuje humane-humane hibridome). Tehnologija humanih hibridoma (Triona tehnologija) je takođe opisana u Vollmers i Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) i Vollmers i Brandlein, Methods i Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005).
[0133] Humana antitela mogu takođe da budu generisana izolovanjem sekvenci varijabilnog domena klona Fv izabranih iz biblioteka za prikaz humano-dobijenog faga. Ovakve sekvence varijabilnog domena mogu nakon toga da se kombinuju sa željenim humanim konstantnim domenom. Tehnike za selekciju humanih antitela iz biblioteka antitela su niže opisane.
5. Antitela dobijena iz biblioteke
[0134] Antitela mogu da se izoluju skriningom kombinatornih biblioteka za antitela sa željenom aktvnošću ili aktivnostima. Na primer, u tehnici su poznati razičiti postupci za generisanje biblioteka za prikaz faga i skrining takvih biblioteka za antitela koja poseduju željene karakteristike vezivanja. Ovakvi postupci su prikazani, na primer, u Hoogenboom i saradnici u Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien i saradnici, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) i dalje su opisani, na primer, u the McCafferty i saradnici, Nature 348:552-554; Clackson i saradnici, Nature 352: 624-628 (1991); Marks i saradnici, J. Mol. Biol.222: 581-597 (1992); Marks i Bradbury, u Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu i saradnici, J. Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004); Lee i saradnici, J. Mol. Biol.340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); i Lee i saradnici, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004).
[0135] U nekim postupcima prikazivanja faga, repertoari VH i VL gena su odvojeno klonirani reakcijom sa lancem polimeraze (PCR) i nasumice rekombinovani u bibliotekama faga a dalje mogu da budu testirani na antigen-vezujući fag kako je opisano u Winter i saradnici, Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994). Fag obično prikazuje fragmente antitela ili kao fragmente pojedinačnog lanca Fv (scFv) ili kao Fab fragmente. Biblioteke iz imunizovanih izvora obezbeđuju antitela velikog afiniteta za imunogen bez zahteva za konstrukcijom hibridoma. Alternativno, netaknuti repertoar može da bude kloniran (na primer, od ljudi) da se obezbedi jedan izvor antitela sa velikim opsegom nesopstvenih i takođe sopstvenih antigena bez bilo kakve imunizacije, kako su opisali Griffiths i saradnici, EMBO J, 12: 725-734 (1993). Konačno, netaknuti repertoari mogu takođe da se izrade sintetičkim kloniranjem nepreuređenih segmenata V-gen a iz stem ćelija i korišćenjem PCR prajmera koji sadrži nasumice izabrane sekvence za enkodiranje visoko varijabilnih regiona CDR3 i za sprovođenje preuređenja in vitro, kako su opisali Hoogenboom i Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992). Patentne publikacije koje opisuju biblioteke faga humanih antitela uključuju, na primer, US Patent No.5,750,373, i US Patent Publication Nos.2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, i 2009/0002360.
[0136] Antitela ili fragmenti antitela izolovani iz biblioteka humanih antitela se ovde smatraju humanim antitelima ili framgemtima humanih antitela.
6. Multispecifična antitela
[0137] U nekim slučajevima, antitelo je multispecifično antitelo, na primer, bispecifično antitelo. Multispecifična antitela su monoklonalna antitela koja imaju specifičnosti vezivanja za najmanje dva različita položaja. U nekim slučajevima jedno od specifičnih vezivanja je za IL-13 a drugo je za bilo koji drugi antigen. U nekim slučajevima, bispecifična antitela mogu da se vežu za dva različita epitopa IL-13. Bispecifična antitela mogu takođe da se koriste za lokalizaciju citotoksičnih sredstava u ćelijama. Bispecifična antitela mogu da se izrade kao antitela cele dužine ili fragmenti antitela.
[0138] Tehnike za izradu multispecifičnih antitela uključuju, ali bez ograničenja na, rekombinantnu ko-ekspresiju dva para teški lanac-laki lanac imunoglobulina koji imaju različite specifikacije (videti Milstein i Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, i Traunecker i saradnici, EMBO J.10: 3655 (1991)), i "knob-in-hole" inžinjering (videti, na primer, U.S. Patent No.5,731,168). Multi-specifična antitela mogu takođe da se izrade inžinjeringom elektrostatičkih efekata upravljanja za izradu antitelo Fc-heterodimeričkih molekula (WO 2009/089004A1); unakrsnim vezivanjem dva ili više antitela ili fragmenata (videti, na primer, US Patent No.4,676,980, i Brennan i saradnici, Science, 229: 81 (1985)); korišćenjem leucin zatvarača za produkciju bispecifičnih antitela (videti, na primer, Kostelny i saradnici, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)); korišćenjem “diabodi” tehnologije za izradu fragmenata bispecifičnog antitela (videti, na primer, Hollinger i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); i korišćenjem dimera pojedinačnog lanca Fv (sFv) (videti,na primer Gruber i saradnici, J. Immunol., 152:5368 (1994)); i izradom trispecifičnih antitela kako je opisano na primer u Tutt i saradnici J. Immunol. 147: 60 (1991).
[0139] Antitela dobijena inžinjeringom sa tri ili više funkcionalnih položaja vezivanja antigena, uključujući “Oktopus antitela”, su ovde takođe uključena (videti, na primer US 2006/0025576A1).
[0140] Antitelo ili fragment ovde takođe uključuje “dvostruko delujući Fab” ili “DAF” koji uključuje položaj vezivanja antigena koji se vezuje za IL-13 kao i za drugi, različiti antigen (videti, US 2008/0069820, na primer).
7. Varijante antitela
[0141] Otkrivene su varijante antitela koje su ovde opisane.Na primer, može da bude potrebno da se poboljša afinitet vezivanja i/ili druge biološke karakteristike antitela. Varijante sekvenci amino kiseline antitela mogu da se izrade uvođenjem odgovarajućih modifikacija u sekvencu nukleotida koji enkodira antitelo ili sintezom peptida. Ovakve modifikacije uključuju, na primier, brisanje iz, i/ili umetanje u, i/ili supstituciju ostataka u okviru sekvenci amino kiselina antitela. Može da se izvrši bilo koja kombinacija brisanja, umetanja i supstitucije da se dobije finalni proizvod, pod uslovom da finalni proizvod poseduje željene karakteristike, na primer vezivanja antigena.
Varijante supstitucije, umetanja ili brisanja
[0142] Ovde su takođe otkrivene varijante antitela koja imaju jednu ili više supstitucija na amino kiselinama. Položaji od interesa za supstitucione mutageneze uključuju HVRs i FRs. Konzervativne supstitucije su pokazane u Tabeli 1 pod naslovom "konzervativne supstitucije." Više značajnih promena je dato u Tabeli 1 pod naslovom "primeri supstitucija," i kako je niže dalje opisano u odnosu na klase bočnog lanca amino kiselina. Supstitucije amino kiselina mogu da se uvedu u antitelo od interesa i produkte namenjene željenoj aktivnosti, na primer, zadržano/poboljšano vezivanje antigena, smanjena imunogeničnost, ili poboljšani ADCC ili CDC.
TABELA 1
(nastavlja se)
[0143] Amino kiseline mogu da budu grupisane u skladu sa uobičajenim karakteristikama bočnog lanca:
(1) hidrofobne: norleucin, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) neutralne hidrofilne: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) kisele: Asp, Glu;
(4) bazne: His, Lys, Arg;
(5) ostaci koji utiču na orijentaciju lanca: Gly, Pro;
(6) aromatične: Trp, Tyr, Phe.
[0144] Ne-konzervativne supstitucije će podrazumevati izmenu broja jedne od ovih klasa u druge klase.
[0145] Jedan tip supstitucione varijante uključuje supstituciju jednog ili više ostataka hipervarijabilnog regiona osnovnog antitela (na primer humanizovano ili humano antitelo). Generalno, nastala varijanta(e) izabrana za dalju studiju će da ima modifikacije (na primer poboljšanja) u nekim biološkim karakteristikama (na primer, povećan afinitet, smanjena imunogeničnost) u odnosu na osnovno antitelo i/ili imaće skoro u potpunosti zadržane neke biološke karatkeristike osnovnog antitela. Primer supstitucione varijante je afinitetno zrelo antitelo, koje se može uobičajeno generisati, na primer, korišćenjem tehnika sazrevanja afiniteta zasnovanih na displeju faga, kao što su one koje su ovde opisane. Ukratko, jedan ili više HVR ostataka su mutirani a varijante antitela pokazane na fagu su pregledane na određenu biološku aktivnost (na primer, afinitet vezivanja).
[0146] Promene (na primer, supstitucije) mogu da se izvrše u HVRs, na primer, da se poboljša afinitet antitela. Ovakve promene mogu da se izvrše u HVR "žarištima," to jest, kodonima koji su podvrgnuti mutaciji pri visokoj frekvenciji u toku procesa somatskog sazrevanja (videti, na primer, Chowdhury, Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008)), i/ili SDRs (a-CDRs), uz dobijenu varijantu VH ili VL koja se testira na afinitet vezivanja. Opisan je afinitet sazrevanja sklapanjem i ponovnim odabirom iz sekundarnih biblioteka, na primer, u Hoogenboom i saradnici u Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien i saradnici, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).) U nekim slučajevima afinitetnog sazrevanja, u varijabilne gene odabrane za sazrevanje se unosi raznolikost bilo kojom od različitih metoda (na primer, PCR sklon greškama, mešanje lanca, ili mutageneza usmerena na oligonukleotide). Nakon toga se kreira sekundarna biblioteka. Biblioteka se nakon toga pregleda da se identifikuje bilo koja varijanta antitela sa željenim afinitetom. Drugi postupak za unošenje promena uključuje pristupe usmerene na HVR u kojima se po slučajnom izboru izdvaja nekoliko HVR ostataka (na primer, 4-6 ostatka u isto vreme). HVR ostaci uključeni u vezivanje antigena mogu da budu posebno identifikovani, na primer, koristeći alanin skenirajuće mutageneze ili modeliranje. Posebno česti ciljevi su CDR-H3 i CDR-L3.
[0147] U nekim slučajevima, supstitucije, uvođenja ili brisanja mogu da se izvrše u okviru jednog ili više HVRs sve dok takve promene u potpunosti ne redukuju sposobnost antitela da se veže za antigen. Na primer, u HVRs mogu da se izvrše konzervativne promene (na primer, konzervativne supstitucije kako je ovde dato) koje u potpunosti ne redukuju afinitet vezivanja. Ovakve promene mogu da budu izvan HVR "žarišta" ili SDRs. U nekim slučajevima ovde datih varijanti VH i VL sekvenci, svaki HVR je ili neizmenjen ili sadrži ne više od jedne, dve ili tri supstitusane amino kiseline.
[0148] Koristan postupak za identifikaciju ostataka ili regiona antitela koji mogu da budu cilj za mutageneze se naziva "alanin skenirajuće mutageneze" kako su opisali Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085. U ovom postupku, ostatak ili grupa ciljanih ostataka (na primer, naelektrisani ostaci kao što su arg, asp, his, lys, i glu) se identifikuju i zamene neutralnim ili negativno naelektrisanim amino kiselinama (na primer, alanin ili polialanin) da se odredi da li dolazi do interakcije antitela sa antigenom. Dalje supstitucije mogu da se uvedu na položajima amino kiseline koji pokazuju funkcionalnu osetljivost na početne supstitucije. Alternativno, ili pored toga, kristalna struktura kompleksa antigen-antitelo za identifikaciju tačaka kontakta između antitela i antigena. Ovakav kontakt ostataka i susednih ostataka mogu da budu ciljani ili eliminisani kao kandidati za supstituciju. Može da se izvrši pregled varijanti da se odredi da li sadrže željene karakteristike.
[0149] Umetnute sekvence amino kiselina uključuju fuzije amino- i/ili karboksilnih terminusa u rasponu u dužini od jednog ostatka do polipeptida koji sadrže sto ili više ostataka, kao i umetnute intrasekvence pojedinačnih ili višestrukih ostataka amino kiselina. Primeri terminalnih umetanja uključuju antitelo sa metionil ostatkom na N-terminusu. Druge varijante umetanja molekule antitela uključuju fuziju na N- ili C-terminusu antitela sa enzimom (naprimer za ADEPT) ili polipeptidom koji povećava poluživot antitela u serumu.
Varijante glikozilacije
[0150] U nekim slučajevima, takođe je otkriveno izmenjeno antitelo da se poveća ili smanji stepen do koga je antitelo glikozilirano. Dodavanje ili brisanje mesta glikozilacije na antitelu može uobičajeno da se izvrši izmenom sekvence amino kiseline tako da se stvori ili ukloni jedno ili više mesta glikozilacije.
[0151] Kada antitelo uključuje Fc region, ugljovodonik vezan za njega može da se izmeni. Nativna antitela nastala u ćelijama sisara obično uključuju račvasti, biantenarni oligosaharid koji je generalno vezan N-vezom za Asn297 CH2 domena Fc regiona. Videti, na primer, Wright i saradnici TIBTECH 15:26-32 (1997). Oligosaharid može da uključi različite ugljovodonike, na primer, manozu, N-acetil glukozamin (GlcNAc), galaktozu i sialnu kiselinu, kao i fukozu vezanu za GlcNAc u "stem" strukture biantenarnog oligosaharida. U nekim slučajevima, u antitelu mogu da se izvedu modifikacije oligosaharida koje su ovde opisane da se kreiraju varijante antitela sa nekim poboljšanim karakteristikama.
[0152] Takođe su otkrivene varijante antitela koje imaju uljovodoničnu strukturu koja nema fukozu vezanu (direktno ili indirektno) za Fc region. Na primer, količina fukoze u ovakvom antitelu može da bude od 1% do 80%, od 1% do 65%, od 5% do 65% ili od 20% do 40%. Količina fukoze se određuje izračunavanjem prosečne količine fukoze unutar lanca Asn 297 šećera u odnosu na zbir svih glikostruktura vezanih za Asn 297 (to jest, kompleks, hibrid i visoke strukture manoze) mereno MALDI-TOF masenom spektrometrijom, kako je na primer opisano u WO 2008/077546. Asn297 se odnosi na asparagin ostatak smešten približno na položaju 297 u Fc regionu (Eu numeracija ostataka Fc regiona); međutim, Asn297 može takođe da bude lokalizovan na približno ± 3 amino kiseline uz ili od položaja 297, to jest, između položaja 294 i 300, zbog minornih varijanti sekvence u antitelima. Ovakve varijante fukozilacije mogu da imaju unapređenu ADCC funkciju. Videti, na primer, US Patent Publication Nos. US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). Primeri publikacija povezanih sa "defukozilacijom" ili "deficijentom fukoze" varijanti antitela uključuju: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki i saradnici J. Mol. Biol.336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki i saradnici Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). Primeri ćelijskih linija sposobnih da produkuju defukozilovana antitela uključuju Lec13 CHO ćelije deficijentne u fukozilaciji proteina (Ripka i saradnici Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); US Pat Appl No US 2003/0157108 A1, Presta, L; i WO 2004/056312 A1, Adams i saradnici, posebno u Primeru 11), i inaktiviranim ćelijskim linijama, kao što su alfa-1,6-fukoziltransferaza gena, FUT8, inaktivirane CHO ćelije (videti, na primer, Yamane-Ohnuki i saradnici Biotech. Bioeng.87: 614 (2004); Kanda, Y. i saradnici, Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); i WO2003/085107).
[0153] dalje su otkrivene varijante antitela sa oligosaharidima podeljenim na pola, na primer, u kojima je biantenarni oligosaharid vezan za Fc region antitela podeljen na pola pomoću GlcNAc. Ovakve varijante antitela mogu da imaju smanjenu funkciju fukozilacije i/ili poboljšanu funkciju ADCC. Primeri ovakvih varijanti antitela su opisani, na primer, u WO 2003/011878 (Jean-Mairet i saradnici); US Patent No.6,602,684 (Umana i saradnici); i US 2005/0123546 (Umana i saradnici). Takođe su otkrivene varijante antitela sa bar jednim ostatkom galaktoze u oligosanaridu vezanim za Fc region. Ovakve varijante antitela mogu da imaju poboljšanu CDC funkciju. Ovakve varijante antitela su, na primer, opisane u WO 1997/30087 (Patel i saradnici); WO 1998/58964 (Raju, S.); i WO 1999/22764 (Raju, S.).
Varijante Fc regiona
[0154] Takođe je otkriveno uvođenje modifikacija na jednoj ili više amino kiselina u Fc regionu ovde otkrivenog antitela, čime se generiše varijanta Fc regiona. Varijanta Fc regiona može da uključi sekvencu humanog Fc regiona (IgG4 Fc region) koja uključuje modifikaciju amino kiseline (na primer supstituciju) na jednom ili više pozicija amino kiseline.
[0155] Takođe je otkrivena varijanta antitela koja poseduje neke ali ne sve funkcije efektora, što ga čini poželjnim kandidatom za primene u kojima je važno trajanje polu-života antitela in vivo, dok su neke funkcije efektora (kao što su komplement i ADCC) nepotrebne ili štetne. Može da se izvrši in vitro i/ili in vivo ispitivanje citotoksičnosti da se potvrdi smanjenje/utrošak CDC i/ili aktivacija ADCC. Na primer, može da se izvrši ispitivanje Fc vezujućeg receptora (FcR) da se utvrdi da antitelo nema FcyR vezivanje (stoga verovatno nedostaje ADCC aktivnost), ali zadržava sposobnost FcRn vezivanja. Primarne ćelije za posredovanje ADCC, NK ćelije, ekspresuju samo FcyRIII, dok monociti ekspresuju FcyRI, FcyRII i FcyRIII. Ekspresija FcR na hematopoietičnim ćelijama je sumirana u Tabeli 3 na strani 464 u Ravetch i Kinet, Annu. Rev. Immunol.9:457-492 (1991). Ne-ograničavajući primeri in vitro ispitivanja za procenu ADCC aktivnosti molekule od interesa su opisani u U.S. Patent No.5,500,362 (videti, na primer Hellstrom, I. i saradnici Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) i Hellstrom, I i saradnici, Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (videti Bruggemann, M. i saradnici, J. Exp. Med.166:1351-1361 (1987)). Alternativno mogu da se primene postupci ne-radioaktivnog ispitivanja (videti, na primer, ACTI™ non-radioactive cytotoxicity assay for flow cytometry (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; i CytoTox 96® non-radioactive cytotoxicity assay (Promega, Madison, WI). U korisne ćelije efektora za ovakva ispitivanja spadaju mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) i prirodne ćelije ubice (NK). Alternativno, ili dodatno, ADCC aktivnost molekule od interesa može da se proceni in vivo, na primer, na modelu životinje kao što su otkrili Clynes i saradnici Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998). Može takođe da se izvrši ispitivanje C1q vezivanja da se potvrdi da antitelo ne može da veže C1q i da stoga nema CDC aktivnost. Videti, na primer, C1q i C3c vezivanje ELISA u WO 2006/029879 i WO 2005/100402. Za ispitivanje aktivacije komplementa, može da se izvrši CDC ispitivanje (videti, na primer, Gazzano-Santoro i saradnici, J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. i saradnici, Blood 101:1045-1052 (2003); i Cragg, M.S. i M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). Takođe može da se izvrši ispitivanje FcRn vezivanja i određivanje klirens/poluživota in vivo postupcima poznatim u tehnici (videti, na primer, Petkova, S.B. i saradnici, Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).
[0156] Antitela sa smanjenom funkcijom efektora uključuju ona sa supstitucijom jednog ili više ostataka 238, 265, 269, 270, 297, 327 i 329 Fc regiona (U.S. Patent No.6,737,056). Ovakve Fc mutacije uključuju Fc mutante sa supstitucijom na dva ili više položaja amino kiselina 265, 269, 270, 297 i 327, uključujući takozvani "DANA" Fc mutant sa supstitucijom ostataka 265 i 297 na alaninu (US Patent No.7,332,581).
[0157] Opisane su neke varijante antitela sa poboljšanim ili umanjenim vezivanjem za FcRs. (Videti, na primer, U.S. Patent No.6,737,056; WO 2004/056312, i Shields i saradnici, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).)
[0158] Takođe je otkrivena varijanta antitela koja uključuje Fc region sa jednom ili više supsticijom amino kiselina koje poboljšavaju ADCC, na primer, supstituciju na položajima 298, 333, i/ili 334 Fc regiona (EU numeracija ostataka).
[0159] Takođe su otkrivene promene izvršene u Fc regionu koje za rezultat imaju promene (to jest ili poboljšanje ili smanjenje) u C1q vezivanju i/ili citotoksičnosti u zavisnosti od komplementa (CDC), na primer, kako je opisano u US Patent No.6,194,551, WO 99/51642, i Idusogie i saradnici J. Immunol.164: 4178-4184 (2000).
[0160] Antitela sa povećanim polu-životima i pobojšanim vezivanjem za neonatalni Fc receptor (FcRn), koji je odgovoran za transfer IgGs sa majke na fetus (Guyer i saradnici, J. Immunol. 117:587 (1976) i Kim i saradnici, J. Immunol. 24:249 (1994)), su opisani u US2005/0014934A1 (Hinton i saradnici). Ova antitela uključuju Fc region sa jednom ili više supstitucija na njima koje poboljšavaju vezivanje Fc regiona za FcRn. Ovakve Fc varijante uključuju one sa supstitucijama na jednom ili više ostataka Fc regiona: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 ili 434, na primer, supstituciju ostatka 434 Fc regiona (US Patent No.7,371,826).
[0161] Videti takođe Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); U.S. Patent No.
5,648,260; U.S. Patent No.5,624,821; i WO 94/29351 koji razmatraju druge primere varijanti Fc regiona.
Varijante antitela konstruisane cisteinom
[0162] Može da bude poželjno da se kreiraju cisteinom konstruisana antitela, na primer, "THIOMABS," u kojima je jedan ili više ostataka antitela supstituisano sa ostacima cisteina. U posebnom slučaju, supstituisani ostaci se pojavljuju na pristupačnim položajima antitela. Supstitucijom ovih ostataka sa cisteinom, reaktivne tiol grupe su pozicionirane na pristupačnim mestima antitela i mogu da se koriste za stvaranje konjugata antitela sa drugim ostacima, kao što su ostaci leka ili linker-lek ostaci, da se stvori imunokonjugat kako je ovde dalje opisano. U nekim slučajevima, bilo koji ili više od narednih ostataka može da bude supstituisano sa cisteinom: laki lanac V205 (Kabat numeracija); teški lanac A118 (EU numeracija); i Fc region teškog lanca S400 (EU numeracija). Cisteinom konstruisana antitela mogu da se generišu kako je opisano u U.S. Patent No.7,521,541.
Derivati antitela
[0163] Takođe je otkriveno dalje modifikovano antitelo tako da sadrži dodatne neproteinske ostatke koji su poznati u tehnici i lako raspoloživi. Ostaci pogodni za derivatizaciju antitela uključuju, ali bez ograničenja na, polimere rastvorljive u vodi. U ne-ograničavajuće primere polimera rastvorljivih u vodi spadaju, ali bez ograničenja na, polietilen glikol (PEG), kopolimeri etilen glikola/propilen glikola, karboksimetilceluloza, dekstran, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, poli-1,3-dioksolan, poli-1,3,6-trioksan, kopolimer etilen/maleinski anhidrid, poliaminokiseline (ili homopolimeri ili nasumični kopolimeri), i dekstran ili poli(nvinil pirolidon)polietilen glikol, propropilen glikol homopolimeri, polipropilen oksid/etilen oksid ko-polimeri, polioksietilovani polioli (na primer, glicerol), polivinil alkohol, i njihove smeše. Polietilen glikol propionaldehid može da ima prednosti u proizvodnji zbog svoje stabilnosti u vodi. Polimer može da bude bilo koje molekulske težine i može da bude račvast ili ravan. Broj polimera vezanih za antitelo može da varira, i ukoliko je vezano više od jednog polimera, oni mogu da budu iste ili različite molekule. Generalno, broj i/ili tip polimera korišćen za derivatizaciju može da se odredi na osnovu planiranja uključujući, ali ne ograničavajući se na, da li će se poboljšati određena svojstva ili funkcije antitela, da li će se derivat antitela koristiti u terapiji pod definisanim uslovima, itd.
[0164] Takođe su otkriveni konjugati antitela i neproteinske grupe koje mogu da budu selektivno zagrevane izlaganjem radijaciji. U jednom slučaju, neproteinska grupa je karbonska nanocev (Kam i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). Radijacija može da bude bilo koje talasne dužine i uključuje, ali bez ograničenja na, talasne dužine koje ne nanose štetu običnim ćelijama, ali koje zagrevaju neproteinsku grupu do temperature na kojoj se ubijaju ćelije proksimialne za konjugat antitelo-neproteinska grupa.
Rekombinantni postupci i kompozicije
[0165] Antitela mogu da se izrade koristeći rekombinantne postupke i kompozicije, na primer, kako je opisano u U.S. Patent No.4,816,567. Takođe je otkrivena izolovana nukleinska kiselina koja enkodira ovde opisano antitelo. Ova nukleinska kiselina može da enkodira sekvencu amino kiseline koja uključuje VL i/ili sekvencu amino kiseline koja uključuje VH antitela (na primer, lakog i/ili teških lanaca antitela). Takođe je opisan jedan ili više vektora (na primer, vektori ekspresije) koji uključuju ovu nukleinsku kiselinu. Takođe je opisana ćelija domaćin koja uključuje ovu nukleinsku kiselinu. U jednom od ovih slučajeva, ćelija domaćin uključuje (na primer, transformisana sa): (1) vektor koji uključuje nukleinsku kiselinu koja enkodira sekvencu amino kiseline koja sadrži VL antitela i sekvencu amino kiseline koja sadrži VH antitela, ili (2) prvi vektor koji uključuje nukleinsku kiselinu koji enkodira sekvencu amino kiseline koja sadrži VL antitela i drugi vektor koji uključuje nukleinsku kiselinu koja enkodira sekvencu amino kiseline koja sadrži VH antitela. U jednom slučaju, ćelija domaćin je eukariotična, na primer ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO) ili limfoidne ćelije (na primer, Y0, NS0, Sp20 lelije). Takođe je otkriven postupak za izradu antitela, pri čemu postupak uključuje uzgajanje ćelije domaćina koja sadrži nukleinsku kiselinu koja enkodira antitelo, kako je prethodno navedeno, pod uslovima pogodnim za ekspresiju antitela i opciono obnavljajući antitelo iz ćelije domaćina (ili medijuma za kulturu ćelija domaćina).
[0166] Za rekombinantnu produkciju antitela, nukleinska kiselina koja enkodira antitelo, na primer kako je prethodno opisano, se izoluje i unese u jedan ili više vektora zbog daljeg kloniranja i/ili ekspresije u ćeliji domaćinu. Ovakva nukleinska kiselina može lako da se izoluje i sekvencira po uobičajenim procedurama (na primer, upotrebom oligonukleinskih sondi koje su sposobne da se specifično vežu za gene koji enkodiraju teške i lake lance antitela).
[0167] Pogodne ćelije domaćini za kloniranje ili ekspresiju vektora koji enkodiraju antitelo uključuju ovde opisane prokariotične ili eukariotične ćelije. Na primer, antitela mogu da se produkuju u bakterijama, posebno kada nije potrebna glikozilacija i funkcija Fc efektora. Za ekspresiju fragmenata antitela i polipeptida u bakterijama, videti, na primer, U.S. Patent Nos.
5,648,237, 5,789,199, i 5,840,523. (Videti takođe Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp.245-254, koji opisuju ekspresiju fragmenata antitela u E. coli.) Nakon ekspresije, antitelo može da se iz paste bakterijskih ćelija izoluje u rastvorljivu frakciju i može dalje da se prečisti.
[0168] Pored prokariota, eukariotični mikrobi kao što su filametozne gljivice ili kvasci su pogodni za kloniranje ili ekspresiju domaćina za vektore koji enkodiraju antitelo, uključujući sojeveg ljiva i kvasca čiji su putevi glikozilacije "humanizovani," što dovodi do produkcije antitela sa modelom deliimične ili potpune humane glikozilacije. Videti Gerngross, Nat. Biotech. 22: 1409-1414 (2004), i Li i saradnici, Nat. Biotech.24:210-215 (2006).
[0169] Pogodne ćelije domaćini za ekspresiju glikozilovanog antitela su takođe dobijene od multićelijskih organizama (beskičmenjaka i kičmenjaka). Primeri ćelija beskičmenjaka uključuju ćelije biljaka i insekata. Identifikovani su brojni sojevi bakuloveirusa koji mogu da se koriste zajedno sa ćelijama insekata, posebno za transfekciju ćelija Spodoptera frugiperda.
[0170] Kao domačini mogu takođe da se koriste kulture ćelija biljaka. Videti, na primer, US Patent Nos.5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, i 6,417,429 (koji opisuju PLANTIBODIESTM tehnologiju za produkciju antitela u transgeničnim biljkama).
[0171] Ćelije kičmenjaka mogu takođe da se koriste kao domaćini. Na primer, mogu da budu korisne ćelijske linije sisara koje su prilagođene za rast u suspenziji. Drugi primeri korisnih ćelijskih linija domaćina sisara su CV1 linija bubrega majmuna transformisana pomoću SV40 (COS-7); linija bubrega embriona ljudi (293 ili 293 ćelije kako je opisano, na primer, u Graham i saradnici, J. Gen Virol.36:59 (1977)); ćelije bubrega mladunaca hrčka (BHK); mišje sertoli ćelije (TM4 ćelije kako je opisano, na primer, u Mather, Biol. Reprod.23:243-251 (1980)); ćelije bubrega majmuna (CV1); ćelije bugbrega afričkih zelenih majmuma (VERO-76); ćelije humanog cervikalnog karcinoma (HELA); ćelije bubrega pasa (MDCK); ćelije jetre bufalo pacova (BRL 3A); ćelije ljudskih pluća (W138); ćelije humane jetre (Hep G2); mišji tumor dojke (MMT 060562); TRI ćelije, kako je opisano, na primer, u Mather i saradnici, Annals N.Y. Acad. Sci.383:44-68 (1982); MRC 5 ćelije; i FS4 ćelije. U druge ćelijske linije domaćina sisara spadaju ćelije jajnika kineskog hrčka (CHO), uključujući DHFR- CHO ćelije (Urlaub i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); i ćelijske linije mijeloma kao što su Y0, NS0 i Sp2/0. Za pregled nekih ćelijskih linija domaćina sisara pogodnih za produkciju antitela, videti, na primer, Yazaki i Wu, Methods in Molecular Biology, Vol.248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp.255-268 (2003).
Farmaceutske formulacije
[0172] Farmaceutske formulacije, ovde takođe označene kao farmaceutske kompozicije, monoklonalnog anti-IL-13 antitela kako je ovde opisano, se izrađuju mešanjem ovog antitela ili molekule koja ima traženi stepen čistoće sa jednim ili više opciono farmaceutski prihvatljivih nosača (Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.
(1980)), u oblik liofiliziranih formulacija ili vodenih rastvora. Farmaceutski prihvatljivi nosači su generalno netoksični za primaoca u korišćenim dozama i koncentracijama i uključuju, ali bez ograničenja na: pufere kao što su fosfatni, nitratni i puferi drugih organskih kiselina; antioksidanse, uključujući askorbinsku kiselinu i metionin; konzervanse (kao što su oktadeildimetilbenzil amonijum hlorid; heksametonijum hlorid; benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid; fenol, butil ili benzil alkohol; alkil parabeni kao što su metil ili propil paraben; katehol; rezorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol; m-krezol); polipeptide male molekulske težine (manje od približno 10 ostataka); proteine, kao što je albumin seruma, želatin, ili imunoglobulini; hidrofilne polimere kao što je polivinilpirolidon; amino kiseline kao što su glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin, ili lizin; monosaharide, disaharide i druge ugljene hidrate uključujući glukozu, manozu, ili dekstrine; helatna sredstva kao što je EDTA; šećere kao što su sukroza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kaunterjone koje formiraju soli kao što je natrijum; komplekse metala (na primer, Zn-protein komkplekse); i/ili ne-jonske surfaktante kao što je polietilen glikol (PEG). Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača ovde dalje uključuju disperziona sredstva za unošenje leka kao što su rastvorljivi glikoproteini prirodno-aktivne hijaluronidaze (sHASEGP), na primer, rastvorljivi glikoproteini humane PH-20 hijaluronidaze, kao što je rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.). Neki primeri sHASEGPs i postupci za upotrebu, uključujući rHuPH20, su opisani u US Patent Publication Nos.2005/0260186 i 2006/0104968. U jednom aspektu, sHASEGP se kombinuje sa jednim ili više dodatnih glikozaminoglikanaza kao što su hondroitinaze.
[0173] Primeri formulacija liofiliziranih antitela su opisani u US Patent No.6,267,958.
Formulacije vodenog rastvora antitela uključuju one koje su opisane u US Patent No.
6,171,586 i WO2006/044908, ova druga formulacija uključuje histidine-acetatni pufer.
[0174] Formulacija iz ovog otkrića može takođe da sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka ukoliko je potrebno za određenu indikaciju koja se tretira, preferirano onih sa komplementarnim delovanjem koji ne utiču štetno jedan na drugi. Na primer, može da bude potrebno da se dalje obezbedi kontroler sa inhibitorom Th2 puteva. Ovakvi aktivni sastojci su u kombinaciji pogodno prisutni u količinama koje su efikasne za namenjenu upotrebu.
[0175] Aktivni sastojci mogu da budu zatvoreni u mikrokapsulama izrađenim, na primer, tehnikama koacervacije ili interfacijalnom polimerizacijom, na primer, hidroksmetilceluloze ili želatinske mikrokapsule i poli-(metilmetacetilatne) mikrokapsule, tim redom, u sistemima za oslobađanje koloidnog leka (na primer, lipozomi, mikrosfere albumina, mikroemulzije, nanočestice i nanokapsule) ili u makroemulzijama. Ovakve tehnike su otkrivene u Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
[0176] Mogu da se izrade preparati sa kontinuiranim oslobađanjem. U pogodne primere preparata sa kontinuiranim oslobađanjem spadaju semipermeabilni matriksi čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže antielo, pri čemu su matriksi u obliku modeliranih artikala, na primer, filmova, ili mikrokapsula.
[0177] Formulacije namenjene za upotrebu u in vivo primeni su generalno sterilne. Sterilnost može lako da se izvrši, na primer, filtracijom kroz sterilne filtracione membrane.
Kompozicije za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa
[0178] Ovaj pronalazak obezbeđuje monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa kod pacijenata, pri čemu se primeni najmanje jedna udarna doza a nakon toga se subkutano primeni najmanje jedna doza održavanja kao ravna doza, pri čemu je anti-IL-13 antitelo lebrikizumab, i pri čemu (a) udarna doza je 250 mg a doza održavanja je 125 mg, ili (b) udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg. U nekim ostvarenjima, rezultati tretmana u smanjenju težine bolesti su mereni ili procenjeni ishodom merenja težine bolesti atopičnog dermatitisa (ADDSOM). U nekim ostvarenjima, atopični dermatitis je umeren do težak, kako je određeno vrednostima Rajka/Langeland kriterijuma. Vrednost Rajka/Langeland kriterijuma između 4.5 i 9 se obično smatra kao umereni do teški atopični dermatitis. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo je za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa pri čemu je dalje uključena primena jednog ili više topičnih kortikosteroida. Topični kortikosteroidi mogu da se primene pre (to jest, pre) primene anti-IL-13 antitela, u isto vreme kad i primena anti-IL-13 antitela, ili nakon primene anti-IL-13 antitela. U primere topičnih kortokosteroida spadaju, ali bez ograničenja na, triamcinolon acetonid, hidrokortizon i kombinacija triamcinolon acetonida i hidrokortizona. Triamcinolon acetonid je obično formulisan u koncentraciji od 0.1% u kremu a hidrokortizon je obično formulisan u koncentraciji od 1% ili 2.5% u kremu. Smatra se da neki topični kortikosteroidi imaju veoma visoku potenciju kao što su, na primer, betametazon dipropionat, klobetazol propionat, diflorazon diacetat, fluocinonid i halobetasol propionat. Smatra se da neki topični kortikosteroidi imaju visoku potenciju kao što su, na primer, amcinonid, dezoksimetazon, halcinonid i triamcinolon acetonid. Smatra se da neki topični kortikosteroidi imaju srednju potenciju, kao što su, na primer, betametazon valerat, klokortolon pivalat, fluocinolon acetonid, flurandrenolid, fluocinonid, flutikazon propionat, hidrokortizon butirat, hidrokortizon valerat, mometazon furoat, i prednikarbat. Smatra se da neki topični kortikosteroidi imaju nisku potenciju, kao što su, na primer, alklometazon dipropionat, desonid, i hidrokortizon. TCS mogu da se nanesu na zahvaćene oblasti jedanput dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno ili po potrebi. U nekim ostvarenjima, pacijent je neadekvatno kontrolisan na primenu topčnih kortikosteroida.
[0179] Različiti ADDSOMs su poznati u tehnici i opisani su ovde pored novih upitnika o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ). Primeri ADDSOMs uključuju, ali bez ograničenja na, "indeks područja i težine ekcema" (EASI), "procena težine atopičnog dermatitisa" (SCORAD), "Globalna procena istraživača" (IGA), "Globalna procena znakova istraživača" (IGSA), vrednost težine atopičnog dermatitisa po Rajka/Langeland, i ishodi zabeleženi od strane pacijenata uključujući, ali bez ograničenja na, analognu vizuelnu skalu pruritusa (aspekt procenjene težine bolesti kao deo SCORAD), vizuelnu analognu skalu gubitka sna (aspekt procenjene težine bolesti kao deo SCORAD), dnevnik simptoma atopičnog dermatitisa (ADSD), upitnik o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ), indeks kvaliteta života po dermatologiji (DLQI) (Finlay i Khan, Clin Exper Dermatol 1994; 19:210), i 5-D skala svraba (Elman i saradnici, Br J Dermatol 2010; 162(3):587-593).
[0180] Ovde dato terapeutsko sredstvo može da se primeni na bilo koji pogodan način, uključujući parenteralno, subkutano, intraperitonealno, intrapulmonarno i intranazalno.
Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijalnu, intraperitonealnu ili subkutanu primenu. U nekim ostvarenjima, doza se daje injekcijom, na primer, intravenskim ili subkutanim injekcijama. U još jednom ostvarenju, terapeutsko sredstvo se primenjuje korišćenjem šprica (prethodno napunjen ili ne) ili autoinjektora. U nekim ostvarenjima, terapeutsko sredstvo se nanosi topično. U ovom pronalasku najmanje jedna naknadna doza održavanja se primenjuje subkutano kao ravna doza.
[0181] U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo iz pronalaska se primenjuje korišćenjem, na primer, uređaja za samo injektovanje, autoinjektor uređaja, ili drugih uređaja namenjenih za samo-primenu. U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo iz pronalaska se primenjuje korišćenjem uređaja za subkutanu primenu. Različiti uređaji za samoinjektovanje ili uređaji za subkutanu primenu, uključujući autoinjektore, su poznati u tehnici i raspoloživi su na tržištu. U primere uređaja spadaju, ali bez ograničenja na, prethodno napunjeni špricevi (kao što su BD HYPAK SCF®, READYFILL™, i STERIFILL SCF™ od Becton Dickinson; CLEARSHOT™ prethodno napunjeni špricevi kopolimerom od Baxter; i Daikyo Seiko CRYSTAL ZENITH® prethodno napunjeni špricevi raspoloživi od West Pharmaceutical Services); injekciona penkala za jednokratnu upotrebu kao što je BD Pen od Becton Dickinson; ultra-oštri i uređaji sa mikroiglom (kao što je INJECT- EASE™ i mikroinfuzer uređaj od Becton Dickinson; i H-PATCH™ raspoloživ od Valeritas) kao i injekcioni uređaji bez igle (kao što je BIOJECTOR® i IJECT® raspoloživ od Bioject; i SOF-SERTER® i flasteri raspoloživi od Medtronic). U nekim ostvarenjima, monoklonalno anti-IL-13 antitelo iz pronalaska se primenjuje korišćenjem autoinjektor uređaja koji sadrži različite komponente, na primer kako je opisano u US Patent Publication Nos.2014/0114247, 2014/0148763, i 2013/0131590; US Patent Nos.7,597,685, 7,896,850, i 8,617,109. Sa ovakvim uređajima za samoinjektovanje ili uređajima za subkutanu primenu monoklonalnog anti-IL-13 antitela predviđene su ko-formulacije i ko-primene sa najmanje jednim drugim terapeutskim jedinjenjem. U ovom pronalasku, najmanje jedna naknadna doza održavanja se primenjuje subkutano kao ravna doza.
[0182] Ovaj pronalazak obezbeđuje monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa kod pacijenata, pri čemu se primenjuje najmanja jedna udarna doza a najmanje jedna naknadna doza održavanja se primenjuje subkutano kao ravna doza, pri čemu je anti-IL-13 antitelo lebrikizumab, i pri čemu (a) udarna doza je 250 mg a doza održavanja je 125 mg, ili (b) udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg. Antitelo se pogodno primenjuje na pacijentu odjednom ili u toku serija tretmana. U nekim ostvarenjima, antitelo iz pronalaska se primenjuje kao ravna doza (ne doza na bazi telesne težine) od 125 mg ili 250 mg ili približno 125 mg ili približno 250 mg. U nekim ostvarenjima, doza se primenjuje subkutanom injekcijom jedanput svake četiri nedelje ili jedanput svakih osam nedelja tokom određenog vremenskog perioda. U nekim ostvarenjima, vremenski period je 12 nedelja, ili 20 nedelja, ili 24 nedelje, ili 9 meseci ili 1 godina, ili 2 godine, 5 godina, 10 godina, 15 godina, 20 godina, ili do kraja života pacijenta. Napredak u ovoj terapiji se lako prati uobičajenim tehnikama i ispitivanjima. U nekim ostvarenjima, pacijent ima umeren do težak atopični dermatitis i pacijent prima TCS po potrebi u toku tretiranja sa antitelom iz pronalaska. U nekim ostvarenjima, TCS se primenjuje jedanput dnevno ili dva puta dnevno, ili tri puta dnevno, ili više. U nekim ostvarenjima, pacijent može da smanji upotrebu TCS u vremenskom periodu dok se primenjuje antitelo iz pronalaska. Ovakvo smanjenje upotrebe TCS se označava kao "sužavajuće" ili "TCS-štednja." Vremenski period u kome je smanjena upotreba može da traje jednu, dve, tri ili četiri nedelje, ili dva, tri, četiri, pet ili šest meseci.
[0183] Monoklonalno anti-IL-13 antitelo iz pronalaska, u skladu sa nekim ostvarenjima, uključuje primenu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Naziv "u kombinaciji sa" označava da se dodatno terapeutsko sredstvo(a) primenjuju pre, nakon ili istovremeno sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži monoklonalno anti-IL-13 antitelo. Naziv "u kombinaciji sa" takođe uključuje odvojenu ili istovremenu primenu IL-13 antagonista i drugog terapeutskog sredstva.
[0184] Na primer, kada se primenjuje "pre" farmaceutske kompozicije koja sadrži IL-13 antagonist, doatno terapeutsko sredstvo može da se primeni približno 72 sati, približno 60 sati, približno 48 sati, približno 36 sati, približno 24 sata, približno 12 sati, približno 10 sati, približno 8 sati, približno 6 sati, približno 4 sata, približno 2 sata, približno 1 sat, približno 30 minuta, približno 15 minuta ili približno 10 minuta pre primene farmaceutske kompozicije koja sadrži monoklonalno anti-IL-13 antitelo. Kada se primenjuje "nakon" farmaceutske kompozicije koja sadrži IL-13 antagonist, dodatno terapeutsko sredstvo može da se primeni približno 10 minuta, približno 15 minuta, približno 30 minuta, približno 1 sat, približno 2 sata, približno 4 sata, približno 6 sati, približno 8 sati, približno 10 sati, približno 12 sati, približno 24 sata, približno 36 sati, približno 48 sati, približno 60 sati ili približno 72 sata nakon primene farmaceutske kompozicije koja uključuje IL-13 antagonist. Primena "istovremeno" ili sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži monoklonalno anti-IL-13 antitelo označava da se dodatno terapeutsko sredstvo primenjuje na subjektu u odvojenom doznom obliku u toku manje od 5 minuta (pre, nakon ili u isto vremen) sa primenom farmaceutske kompozicije koja sadrži monoklonalno anti-IL13 antitelo ili se na subjektu primenjuje kao pojedinačna formulacija kombinovane doze koja sadrži i dodatno farmaceutsko sredstvo i monoklonalno anti-IL-13 antitelo.
[0185] Dodatno terapeutsko sredstvo može da bude, na primer, drugi IL-13 antagonist, IL-4R antagonist, IL-1 antagonist, IL-6 antagonist, IL-6R antagonist, TNF antagonist, IL-8 antagonist, IL-9 antagonist, IL-17 antagonist, IL-5 antagonist, IgE antagonist, CD48 antagonist, IL-31 antagonist, timični stromalni limfopoietin (TSLP) antagonist, interferongama (IFN.gama.) antibiotici, topični kortikosteroidi, takrolimus, pimekrolimus, mikofenolat, ciklosporin azatioprin, metotreksat, kromolin natrijum, inhibitori proteinaze, ili njihove kombinacije. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija koja sadrži monoklonalno anti-IL-13 antitelo se primenjuje na subjektu u konjukciji sa oralnim imunosupresantom, topičnim inhibitorom kalcineurina, kao što su na primer, pimekrolimus ili takrolimus, ili oralnim kortokosteroidom, kao što je na primer, prednizolon. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija koja sadrži monoklonalno anti-IL-13 antitelo se primenjuje na subjektu u konjukciji sa ne-farmaceutskom terapijom kao što je terapija ultraljubičastim (UV) svetlom.
[0186] Antitelo iz pronalaska je za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa pri čemu se primenjuje jedanput ili više puta kao ravna (to jest, nezavisno od telesne težine) udarna doza a nakon toga se jedanput ili više puta primenjuje kao ravna doza održavanja. U ovom pronalasku: (a) udarna doza je 250 mg a doza održavanja je 125 mg, ili (b) udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg. U nekim ostvarenjima, udarna doza je 250 mg a doza održavanja je 125 mg. U nekim ostvarenjima, dve udarne doze od po 250 mg se primenjuju u razmaku od 15 dana ili 29 dana. U nekim ostvarenjima, doza održavanja se primenjuje dve nedelje nakon poslednje udarne doze ili četiri nedelje nakon poslednje udarne doze a nakon toga svake četiri nedelje. U nekim ostvarenjima, udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg. U nekim ostvarenjima, doza održavanja od 250 mg se primenjuje četiri nedelje nakon udarne doze a nakon toga svake četiri nedelje ili svakih osam nedelja.
Predmeti proizvodnje
[0187] Takođe je otkriven predmet proizvodnje koji sadrži sastojke korisne za tretman, prevenciju i/ili dijagnozu prethodno opisanih poremećaja. Predmet proizvodnje uključuje pakovanje i signaturu ili uputstvo o leku na ili povezano sa pakovanjem. U pogodna pakovanja spadaju, na primer, boce, bočice, špricevi, kese sa IV rastvorom, autoinjektori, itd. Pakovanje može da bude izrađeno od različitih materijala kao što su staklo ili plastika. U pakovanju se nalazi kompozicija koja je sama ili u kombinaciji sa drugom kompozicijom efikasna za lečenje, prevenciju i/ili dijagnozu stanja i može da ima sterilan pristupni ulaz (na primer pakovanje može da bude kesa sa intravenskim rastvorom ili bočica koja ima zatvarač koji može da se probije hipodermičkom injekcionom iglom). Najmanje jedno aktivno sredstvo u kompoziciji je monoklonalno anti-IL-13 antitelo iz pronalaska. Signatura ili unutrašnje uputstvo pokazuje da se kompozicija koristi za lečenje izabranog stanja. Osim toga, predmet proizvodnje može da uključi (a) prvo pakovanje sa kompozicijom koja se nalazi unutra, pri čemu kompozicija uključuje antitelo iz pronalaska; i (b) drugo pakovanje sa kompozicijom koja se u njoj nalazi pri čemu kompozicija uključuje drugo terapeutsko sredstvo. Predmet proizvodnje može dalje da uključi uputstvo koje pokazuje da kompozicija može da se koristi za lečenje određenog stanja. Alternativno, ili pored toga, predmet proizvodnje može dalje da uključi drugo (ili trećo) pakovanje koje sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer, kao što su bakteriostatička voda za injekcije (BWFI), puferovane fosfatne soli, Ringerov rastvor i rastvor dekstroze. Dalje može da uključi druge materijale poželjne sa komercijalnog i korisničkog stanovišta, uključujući druge pufere, razblaživače, punioce, igle, špriceve i autoinjektore.
PRIMERI
PRIMER 1 - Anti-IL-13 antitela
[0188] Anti-IL-13 antitela, uključujući monoklonalna humanizovana anti-IL-13 antitela, su prethodno opisana (videti, na primer, WO2005062967). Ovde opisano jedno monoklonalno humanizovano anti-IL-13 antitelo je lebrikizumab, IgG4 antitelo, videti takođe tabelu listinga sekvenci. Lebrikizumab je korišćen u niže opisanim studijama, formulisan u farmaceutski prihvatljivoj kompoziciji u koncentraciji od 125 mg/mL i isporučuje se u prethodno napunjenom špricu.
PRIMER 2 – klinička studija I
[0189] Klinička studija I je faza II, nasumična, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija za procenu bezbednosti i efikasnosti lebrikizumaba na pacijentima (starosti 18-75) sa upornim srednjim do teškim atopičnim dermatitisom koji je neadekvatno kontrolisan topičnim kortikosteroidima (TCS). U ovoj studiji, lebrikizumab je testiran u kombinaciji sa TCS. Šema studije je data za Slici 1.
[0190] Pregled. Pacijenti koji ispunjavaju uslove za učešće u studiji treba da imaju srednji do teški AD prisutan najmanje 1 godinu i treba da ispune sve kriterijume za učešće. Pacijenti su proverom procenjeni da ispunjavaju uslove za ulazak u period uvođenja i ponovo po završetku perioda uvođenja, za procenu sposobnosti za ulazak u period tretmana i nasumično u studiju leka.
[0191] Kriterijum ulaska uključuje sledeće: starost 18 do 75 godina; AD dijagnostikovan Hanifin/Rajka kriterijumom i da je bio prisutan najmanje 1 godinu na proveri; srednji do težak AD po oceni Rajka/Langeland kriterijuma pri proveri; istorija neadekvatnog odgovora za ≥ 1 mesec (u okviru 3 meseca pre dolaska na proveru) na režim tretmana sa TCS najmanje jednom dnevno i regularnim emolientom za tretman AD; EASI rezultat ≥ 14 pri proveri i na završetku perioda uvođenja (3. poseta), IGA rezultat ≥ 3 (skala od 5 tačaka) pri proveri i na završetku perioda uvođenja (3. poseta); zahvaćenost AD od ≥ 10% površine tela (BSA) pri proveri; i VAS rezultat pruritusa (mereno kao deo SCORAD) od ≥ 3 pri proveri.
[0192] Kriterijum za isključivanje obuhvata sledeće: ranija i/ili trenutna upotreba bilo koje anti-IL-13 ili anti-IL-4/IL-13 terapije, uključujući lebrikizumab; upotreba ispitivanog sredstva u okviru četiri nedelje pre provere ili u okviru 5 polu-života ispitivanog sredstva, u zavisnosti šta je duže; istorija teške alergijske reakcije ili anafilaktičke reakcije na biološko sredstvo ili poznata hipersenzitivnost na bilo koju komponentu lebrikizumab injekcije; hipersenzitivnost na TCS ili na bilo koje druge sastojke koji se nalaze u TCS produktu korišćenom u studiji; upotreba bilo koje komplementarne, alternativne ili homeopatske medicine uključujući, ali bez ograničenja na, fitoterapije, tradicionalne ili ne-tradicionalne biljne medikacije, esencijalnih masnih kiselina, ili akumpunkture u okviru 7 dana pre uvodnog perioda ili potreba za ovakvim medikacijama u toku studije; telesna težina < 40 kg ili indeks telesne mase > 38 kg/m<2>; evidencija drugih kožnih stanja; uključujući, ali bez ograničenja na, limfomu T-ćelija ili alergijski kontaktni dermatitis; evidencija ili tekući tretman (uključujući topične antibiotike) za aktivnu infekciju kože pri proveri (Dan – 15); neke infekcije; istorija novijih (< 1 godine) parazitskih infekcija, posebno nematodama (na primer, Ascaris, Ancylostoma), Platyhelminthes (na primer, Schistosoma), ili istorija Listeria infekcija; aktivna tuberkuloza koja je zahtevala tretman u okviru 12 meseci pre posete 1; evidencija akutnog ili hroničnog hepatitisa ili poznata ciroza jetre; poznata imunodeficijencija, uključujući HIV infekciju; upotreba TCI (topični inhibitor kalcineurina) u vreme provere; upotreba solarijuma/salona u toku 4 nedelje pre provere: imunoterapija alergena u okviru 3 meseca od provere; prijem žive oslabljene vakcine u okviru 4 nedelje pre prve posete (dan 1); planirana operacija u toku studije; klinički značajan poremećaj pri pregledu ECG ili laboratorijskim testovima (hematologija, hemija seruma i analiza urina); povećane vrednosti AST, ALT, ili ukupnog bilirubina ≥ 2.0 x gornja granica normale (ULN) u toku provere; poznat postojeći malignitet ili postojeća procena na potencijalni malignitet, uključujući karcinom bazalnih ili skvamoznih ćelija kože ili karcinom in situ; istorija maligniteta u okviru 5 godina pre provere, izuzev za odgovarajuće tretirani karcinom in situ grlića materice, ne-melanonomni karcinom kože; kancer materice prvog stepena; i druge klinički značajne medicinske bolesti koje su nekontrolisane uprkos tretmanu.
[0193] Period uvođenja. Nakon provere, pacijenti koji ispunjavaju uslove ulaze u probni period u trajanju od 2 nedelje (dani - 14 do - 1) za koje vreme se započinje sa režimom topične terapije po navedenom protokolu. Prvog dana perioda uvođenja (dan – 14) pacijenti dobiju TCS za upotrebu u toku perioda uvođenja. Od pacijenata se zahteva da primenjuju sledeći dnevni režim topične terapije: emolijent na sve kserotične površine kože, najmanje jedanput dnevno; TCS krem koji sadrži TCS srednje potencije (triamcinolon acetonid 0.1%), dva puta dnevno, samo na sve aktivne lezije na koži. Za lezije koje zahvataju lice ili intertriginozne oblasti, može da se koristi TCS male potencije (hidrokortizon 2.5% krem) umesto triamcinolon acetonida 0.1%, po odluci ispitivača.
[0194] Po završetku perioda uvođenja, vrši se druga procena podobnosti za randomizaciju za studiju leka (lebrikizumab ili placebo) a kod pacijenata mora i dalje da postoji umeren do teški AD kako je procenjeno EASI rezultatom ≥ 14 i IGA vrednostima ≥ 3.
[0195] Period tretmana. Po završetku perioda uvođenja, pacijenti koji su: 1) pokazali usklađenost sa TCS režimom po navedenom protokolu, i 2) nastavili da ispunjavaju kriterijume koji su prethodno opisani, bili su randomizirani. Plan je bio da se randomizira približno 200 pacijenata (1:1:1:1) za jednu od navedene četiri grupe tretmana (videti Sliku 1): (1) Grupa 1: lebrikizumab 250 mg primenjen subkutano (SC) jedna doza (dan 1) nakon toga 2 placebo doze (u nedelji 4 i u nedelji 8) sa ukupno 3 doze TCS krem; (2) grupa 2: lebrikizumab 125 mg SC jedna doza (dan1) nakon toga 2 placebo doze (nedelja 4 i nedelja 8) za ukupno 3 doze TCS krem; (3) grupa 3: lebrikizumab 125 mg SC svake 4 nedelje (Q4W) za ukupno 3 doze TCS krem; i (4) Grupa 4: placebo SC Q4W za ukupno 3 doze TCS krem. Uključene su tri aktivne doze za karakterizaciju i odnosa izlaganje-odgovor i zahteva učestalosti doziranja.
[0196] Pacijenti randomizirani u ove četiri studijske grupe za tretman su primili studijski lek (lebrikizumab ili placebo SC) u kombinaciji sa TCS. U toku 12 nedelja perioda tretmana ovi pacijenti su nastavili da nanose emolijent najmanje jedanput dnevno i tgriamcinolon acetonid 0.1% krem kako je opisano u periodu uvođenja (dva puta dnevno na sve aktivne lezije na koži tela). Za lezije koje su zahvatile lice i intertriginozne oblasti, mogao bi da se koristi TCS male potencije (hidrokortizon 2.5% krem) umesto triamcinolon acetonida 0.1%, po odluci istraživača. Pacijenti su beležili upotrebu topičnih krema i odgovorili na pitanja u vezi sa PRO koristeći ručni eDnevnik u toku perioda tretmana. Pri svakoj poseti je od pacijenata zahtevano da donesu svoju TCS ambalažu da se izmeri na mestu studije.
[0197] Period praćenja bezbednosti. Svi pacijenti koji su završili studiju tretmana u toku perioda placebo-kontrolisani tretman (nedelje 1 – 12) su praćeni na bezbednost u toku narednih 8 nedelja (nedelje 13 - 20). U toku ovog perioda praćenja bezbednosti, od pacijenata se nije tražilo da dalje primenjuju režim topičnog tretmana kako je navedeno u toku perioda uvođenja i tretmana. Umesto toga, triamcinolon acetonid 0.1% krem i/ili hidrokortizon 2.5% krem bi mogli da se nanose kako odrede pacijent i istraživač studije. Pri svakoj poseti studiji je od pacijenata traženo da ponesu svoju TCS ambalažu da se izmeri na mestu studije.
Pacijenti su okuraženi da nastave nanošenje emolijenata najmanje jedanput dnevno na kserotičnu kožu. Eskalacija terapije za AD je dozvoljena u bilo kom periodu tokom studije, ako je, po mišljenju istraživača, klinički indikovano.
[0198] Inhibitori topičnog kalcineurina (TCIs) nisu bili dozvoljeni u bilo koje vreme tokom studije. Pacijentima koji su koristili TCIs u vreme provere je dozvoljeno da učestvuju u studiji ukoliko su prihvatili da prekinu sa uzimanjem TCIs u toku studije, i ukoliko je, po mišljenju ispitivača, bezbedno da se prekine uzimanje TCIs i da se umesto toga uzima TCS krem po navedenom protokolu.
[0199] Obrazloženje za dozu i raspored uzimanja lebrikizumaba. Doza lebrikizumaba za AD je zasnovana na kliničkom iskustvu sa programom za astmu i sličnostima u IL-13 biologiji i očekivanih PK karakteristika lebrikizumaba u dve populacije pacijenata. I pacijenti sa AD i sa astmom su imali povećane vrednosti biomarkera povezanih sa IL-13 biologijom i hipersenzitivnost posredovanu sa Th-2. Posebno, IL-13 je povećan u plućima pacijenata sa astmom i ima patogenu ulogu u astmi, dok je povećana ekspresija IL-13 konzistentno zabeležena u slučajevima AD kože.
[0200] Pored toga, imajući u vidu da je primarni mehanizam klirensa lebrikizumaba kroz nespecifičnu endocitozu i katabolizam, uz minimalan doprinos ciljno posredovanog klirensa, očekuje se da će PK karakteristike lebrikizumaba biti slične kod pacijenata sa astmom i AD. Mada u literaturi postoje ograničene informacije u vezi sa podelom monoklonalnih antitela na različita tkiva, dostupni podaci na životinjskim modelima sugerišu slične koeficijente podele na plazmu i tkivo za monoklonalna antitela u plućima i tkivu kože (Shah DK i saradnici, mAbs 2013; 5(2):297-305). Prema tome, vrednosti doza lebrikizumaba koje produkuju kliničku korist kod astme mogu takođe da produkuju biološku aktivnost kod pacijenata sa AD.
[0201] Kako je prethodno opisano, u ovoj fazi II studije su testirani režimi sa tri različite doze: (1) 125 mg Q4W doza (Grupa 3) je uključena kao potencijalno efektivna doza.125-mg Q4W je režim najveće doze (to jest najveće ukupno izlaganje) koja je ispitana u ključnoj fazi III studije lubrikizumaba za odrasle pacijente sa astmom (LAVOLTA I i II) koje su bile u toku u vreme početka studije. S obzirom na očekivanu sličnost u ulozi IL-13 u farmakokinetici između astme i AD, pretpostavljeno je da bi ova doza mogla biti efikasna kod pacijenata sa AD; (2) pojedinačna doza od 250 mg (Grupa 1) je predviđena kao alternativna potencijalno efektivna doza. Od ove doze je očekivano da proizvede manju ukupnu izloženost nego 125 mg Q4W nakon prvih 12 nedelja. Sa primarnom krajnjom tačkom u 12. nedelji, testirana je pojedinačna doza od 250 mg da se istraži potencijal za tromesečno doziranje; i (3) pojedinačna doza od 125 mg (Grupa 2) je bila predviđena kao potencijalno delimično efektivna doza. S obzirom na to da se očekivalo da ukupna izloženost pri ovoj dozi bude 2-3 puta niža od one kod režima pojedinačne doze od 125 mg Q4W i 250 mg, podaci za sve tri dozne grupe karakterišu odnose između izloženosti i odgovora lebrikizumaba kod pacijenata sa AD.
[0202] Međutim, kako je prethodno opisano, rezultati LAVOLTA I i II studija su nekonzistentni. Hanania i saradnici, Lancet Respir Med 2016, raspoloživo na dx(dot)doi(dot)org(slash)S2213-2600(16)30265-X, objavljen online 5. septembra 2016. Ni u jednoj studiji nije jasno pokazan odgovor na dozu mada su farmakokinetički i farmakodinamički rezultati konzistentni sa rezultatima iz faze II prethodno opisanih studija, što ukazuje da je izloženost leku slična i da je tako inhibiran IL-13 put. Hanania i saradnici, 2016, supra. U skladu sa tim, bilo je nejasno da li će lebrikizumab da obezbedi klinički značajnu korist za pacijente sa atopičnim dermatitisom pri doznom režimu koji je ovde opisan.
[0203] Primarna krajnja tačka za fazu II studije je merena u nedelji 12. Očekivalo se da srednja najniža koncentracija lebrikizumaba u serumu u 12. nedelji bude preko 90% vrednosti stabilnog stanja za pacijente koji primaju 125 mg Q4W. Pored toga, za dozu od 125 mg Q4W, predviđena najmanja koncentracija za nedelju 12 bi bila u rasponu u kome lebrikizumab pokazuje biološku aktivnost u fazi II kliničkih ispitivanja astme. Za 250 mg pojedinačnu dozu, predviđena prosečna izloženost nakon 12 nedelja je iznad izloženosti pri Q4W režimu sa 37.5 mg, što takođe pokazuje biološku aktivnost u fazi II ispitivanja astme;
[0204] Obrazloženje za kontrolnu Grupu. Pacijenti u tretmanu Grupe 4 primali su placebo SC TCS kremu i stoga su služili kao aktivni komparator. Ova grupa za lečenje je korišćena kao kontrola za lebrikizumab SC, da se adekvatno proceni efikasnost i efekat bezbednosti kao adjunktivne terapije sa TCS.
[0205] Aktivna TCS komparator grupa je uključena zbog toga što je upotreba TCS standardna nega u kliničkoj praksi i nastavlja se i pored započinjanja novih terapija (na primer, sistemska sredstva) (European Academy of Dermatology i Venereology [EADV] 2009 guidelines;
Darsow i saradnici, J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24:317-28). Pored toga, prestanak terapije sa TCS kod pacijenata sa trajnom srednjom do teškom bolešću može da dovede do značajnog pogoršanja simptoma AD i opterećenja bolešću.
[0206] Merenje rezultata efikasnosti. Primarna mera rezultata efikasnosti je procenat pacijenata koji su dostigli EASI-50 (50% smanjenja u EASI rezultatu u odnosu na početak) u nedelji 12. Druge mere u rezultatu efikasnosti za ovu studiju su sledeće: (i) procenat i apsolutna promena od početka u EASI rezultatu za nedelju 12; (ii) procenat pacijenata koji su dostigli 75% smanjenja od početka u EASI rezultatu (EASI-75) u nedelji 12; (iii) procenat pacijenata koji su dostigli IGA rezultat od 0 ili 1 u nedelji 12; (iv) procenat pacijenata sa ≥ 2 tačke smanjenja od početka u IGA u nedelji 12; (v) apsolutna promena u odnosu na početak u IGA za nedelju 12; (vi) procenat pacijenata koji su dostigli IGSA rezultat od 0 ili 1 u nedelji 12; (vii) procenat pacijenata sa ≥ 2 tačke smanjenja u odnosu na početak u IGSA u nedelji 12; (viii) apsolutna promena u odnosu na početak u IGSA u nedelji 12; (ix) procenat i apsolutna promena u odnosu na početak u SCORAD u nedelji 12; (x) procenat pacijenata sa 50% ili 75% smanjenja u odnosu na početak u SCORAD-50/75 u nedelji 12; (xi) procenat pacijenata koji su dostigli EASI-50 u nedelji 12 i koji su održavali EASI-50 u nedeljama 16 i 20; (xii) procenat pacijenata koji su dostigli IGA rezultat od 0 ili 1 u nedelji 12 i održavali IGA rezultat od 0 ili 1 u nedeljama 16 i 20; (xiii) procenat pacijenata koji su dostigli IGSA rezultat od 0 ili 1 u nedelji 12 i održavali IGSA rezultat od 0 ili 1 u nedeljama 16 ili 20; (xiv) procenat pacijenata koji su dostigli SCORAD-50 rezultat u nedlji 12 i održavali SCORAD-50 u nedeljama 16 i 20; (xv) procenat promene od početka u ukupnom % površine tela (BSA) zahvaćenom u nedelji 12; (xvi) apsolutna- i procenat promene od početka u pruritusu mereno Pruritus VAS (procenjeno kao deo SCORAD) u nedelji 12; (xvii) apsolutna- i procenat promene od početka u pruritusu mereno pomoću 5-D skale svraba u nedelji 12; (xviii) ukupna upotreba (grami) TCS od početka do nedelje 12; (xix) ukupna upotreba (grami) TCS od nedelje 12 do završetka studije ili ranijeg završetka; (xx) broj izbijanja bolesti od početka do nedelje 12; (xxi) promene u AD simptomima od početka do nedelje 12, procenjeno pomoću ADSD; (xxii) promena kvaliteta života u vezi sa zdravljem specifična za AD od početka do nedelje 12, procenjeno pomoću ADIQ; i (xxiii) promena u kvalitetu života u vezi sa zdravljem od početka do nedelje 12, mereno pomoću DLQI.
[0207] Merenja rezultata bezbednosti. Merenja rezultata bezbednosti za ovu studiju su sledeća: (i) učestalost i težina neželjenih efekata izazvanih lečenjem; (ii) incidenca humanih anti-terapeutskih antitela (ATA) na početku i tokom studije; (iii) učestalost i težina infekcija kože i drugih sistema organa u toku studije; klinička definicija infekcije kože je sledeća: dijagnoza infekcije je zasnovana na kliničkoj proceni istraživača uključujući, ali bez ograničenja na, prisustvo krasta boje meda, serozni iscedak, plikovi, ili bol na mestu osipa koji može biti povezan sa sistemskim karakteristikama, uključujući groznicu ili napad kod AD bolesti (definisano gore); i (iv) učestalost povratka bolesti nakon prestanka uzimanja ispitivanog leka prema proceni istraživača; klinička definicija povratka bolesti bila je: značajno pogoršanje težine bolesti nakon prestanka terapije i da li je nivo težine veći nego pre početka terapije (Hijnen i saradnici, J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21(1) 85-9).
[0208] Upitnik o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ). Razvili smo alat za kvalitet života specifično povezan sa AD pacijentima za upotrebu kod pacijenata starosti 12 godina ili starijim, prema uputstvima U.S. agencije za hranu i lekove o ishodu po izveštajima pacijenata (PRO) (raspoloživo online ww(dot)fda(dot)gov(slash)downloads(slash)Drugs(slash)Guidances(slash)UCM193282 (dot )pdf. Posebno, izvršen je pregled literature da se proceni AD PRO slika. Sprovedeni su intervjui za koncenpt elicitacije (CE) sa odraslima starosti 18-75 (n=15) i adolescentima 12-17 (n=15) sa umerenim do teškim AD da izdvoje znaci i simptomi AD koji su vežni za pacijente. Za kvalitativno analiziranje transkripata intervjua korišćen je utemeljen teorijski pristup. Održan je sastanak za generisanje stavki (IGM) da bi se pregledali podaci i razvio preliminarni ADIQ na osnovu povratnih informacija iz CE intervjua.
[0209] Nacrt ADIQ je testiran u kognitivnim intervjuima sa 34 odrasla i adolescentna pacijenta koji su potvrdili jasnoću i relevantnost koncepata uključenih u ADIQ, prikazano u niže datoj Tabeli 2. Psihometrijska validacija nije uključena.
Tabela 2. Upitnik o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ).
n l
n l
Rezultati
[0210] U ovoj studiji je tretirano 209 pacijenata. U nedelji 12, najveći broj pacijenata tretiranih sa lebrikizumabom (125 mg svake četiri nedelje) plus TCS je dostigao EASI-50 (Slika 2A i Slika 3A), EASI-75 (Slika 3B), EASI-90 (Slika 3C) i SCORAD-50 (Slika 2B) u odnosu na placebo. Pored toga, u nedelji 12, procenat pacijenata koji je dostigao EASI- 50, primarni rezultat efikasnosti, je veći za sve grupe sa lebrikizumabom u poređenju sa placebo (62.3%), ali je postignut statistički značaj samo u grupi sa više doza (82.4% [p = 0.026] za grupu 125 mg Q4W) kako je pokazano na Slici 11A. Ukupno, broj pacijenata koji je dostigao EASI-75 odgovor, rezultat sekundarne efikasnosti, je veći u svim doznim grupama lebrikizumaba, ali je značajno veći samo u grupi 125 mg Q4W grupi (54.9% [p = 0.036]) u poređenju sa placebo (34.0%) u nedelji 12 kako je pokazano na Slici 11B. Procenat pacijenata koji su dostigli IGA 0/1 u nedelji 12 je veći u svim lebrikizumab grupama u poređenju sa placebom, ali nije dostigao statistički značaj. Međutim, kao i kod ostalih ishoda, rezultat pokazuje odnos doza-odgovor za IGA (Slika 11C), a grupa 125 mg Q4W pokazuje kontinuirano poboljšanje u finalnimi nedeljama perioda tretmana (Slika 2C). U vezi sa SCORAD-50, više pacijenata u grupi lebrikizumab 125 mg Q4W (51.0% [p = 0.018]) i 250 mg SD grupama (47.2% [p = 0.030]) je dostiglo ovu krajnju tačku u nedelji 12 u poređenju sa placebo (26.4%; Slika 11D). Sve lebrikizumab grupe su pokazale poboljšanje u zahvaćenosti BSA (Tabela 3). Najveće smanjenje u zahvaćenosti BSA u nedelji 12 je uočeno u lebrikizumab 125 mg Q4W grupi (57.7% smanjenje), iako je bilo značajnih poboljšanja u placebo grupi (47.4%). Placebo efikasnost za korigovanje BSA nije bila statistički značajna (p = 0.38).
[0211] Tretman lebrikizumabom dovodi do poboljšanja u Pruritus VAS (Tabela 3 i Tabela 7). Poboljšanja u Pruritus VAS sa TCS u toku 2 nedelje perioda uvođenja su kvantitativno veća nego poboljšanja u ishodima merenja težine. Postojala je visoka stopa usaglašenosti upotrebe TCS između svih grupa tretiranih sa TCS koristeći 86.8% (125 mg SD), 86.7% (250 mg SD), 91.9% (125 mg Q4W) i 88.2% (placebo) prosečno dnevno od početka do 12. nedelje.
[0212] Takođe je bilo većeg poboljšanja u VAS gubitku sna, kao i trend poboljšanja u IGA 0/1, pruritus VAS i merenju kvaliteta života u vezi sa zdravljem (QoL) kod pacijenata sa AD, posebno u upitniku o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ), kod pacijenata tretiranih sa 125 mg lebrikizumaba svake 4 nedelje plus RCS u poređenju sa placebo u nedeljei 12 (Tabela 3, Tabela 7, Slika 12A, Slika 12B, i Slika 12C). Postojala su i poboljšanja u zavisnosti od doze u DLQI rezultatima, sa brojčano većim smanjenjem od početne vrednosti kod svih lebrikizumab grupa u poređenju sa placebom (Tabela 3, Tabela 7, i Slika 12D).
[0213] Takođe su procenjeni farmakokinetički parametri na sledeći način. Uzorci seruma za analizu farmakokinetike lebrikizumaba su dobijeni na Dan 1 (pre-doze) i u Nedeljama 1, 4 (pre-doze), 6, 8 (pre-dose), 12, 16, i 20 za sve doze režima. Koncentracije lebrikizumaba u serumu su sumirane prema tretmanu i poseti koristeći deskriptivnu statistiku za pacijente koji su bili pod jednim od režima tretmana lebrikizumabom. Zabeleženi PK parametri uključuju Nedelju 1 Cmax, Cmin za Nedelje 4, 8 i 12 i polu-život eliminacije. Prosečni PK parametri i odgovarajuće standardne devijacije za svaki od režima doziranja lebrikizumaba su pokazani u Tabeli 8. Rezultati pokazuju da su farmakokinetike lebrikizumaba kod pacijenata sa AD bile konzistentne sa farmakokinetikama lebrikizumaba zabeleženih u prethodno objavljenoj literaturi za odrasle pacijente sa astmom (videti, na primer, Hanania i saradnici, Thorax 70(8): 748-756 (2015)), što pokazuje linearne i doza-proporcionalne karakteristike sa polu-životom 19-22 dana.
[0214] Stepeni neželjenih efekata su generalno slični među tretiranim grupama (66.7% svih grupa sa lebrikizumabom u odnosu na 66.0% placebo) i većina je bila blage ili umerene težine (Tabela 9). Posebno, tri (2%) pacijenta u lebrikizumab grupi (kombinovane sve doze) i jedan (2%) pacijent u placebo grupi su imali AE (infekciju kože u SD grupi sa 125 mg, anksioznost i miopatiju u 125 mg Q4W grupi i atipični dermatitis u placebo grupi) što je dovelo do njihovog isključenja iz studije. Kod jednog pacijenta (1%) u lebrikizumab grupi se pojavila AE (gastrointestinalna virusna infekcij) što je dovelo do prekida doziranja. Nije bilo smrtnih slučajeva, slučajeva anafilakse, maligniteta, ili protokolom definisanih parazita, ili interesantnih ciljanih intracelularnih infekcija. Reakcije na mestu injektovanja se nisu često javile (1.3% u svim lebrikizumab grupama i 1.9% u placebo); ni jedan od slučajeva nije bio ozbiljan, trajao je prosečno 1-3 dana i nije doveo do prekida tretmana.
[0215] Herpes iinfekcije se nisu često pojavljivale a pojavile su se samo kod pacijenata tretiranih lebrikizumabom (n=6 [3.8%]; herpes simplex kod n=4 [2.6%] i herpes zoster kod n=2 [1.3%]); ni jedan od slučaja nije bio ozbiljan i nije doveo do prekida tretmana. Pored toga, nije bilo slučajeva ekscema herpetikum. Bilo je 14 (9%) pacijenata sa infekcijom kože između grupa tretiranih lebrikizumabom (kombinacija svih doza) i 9 (17%) pacijenata u placebo grupi.Takođe su zabeleženi retki AEs povezani sa eozinofilima i javili su se samo kod pet pacijenata tretiranih lebrikizumabom (3.2%; 3 slučaja "eozinofilije" i 2 slučaja "povećani broj eozinofila"); ni jedan slučaj nije bio ozbiljan, već blag do umeren po intenzitetu i nije doveo do prekida tretmana. Maksimalan broj eozinofila kod ovih pet pacijenata je bio u rasponu od 0.91 do 3.2 x 10<9>/L a od ovih, tri su bila u stepenu 2 eozinofilije (1501-5000 ćelija/mm<3>). Od ovih pet pacijenata, nije bilo zabeleženih kliničkih simptoma povezanih sa prijavljenim događajima. Osim toga, uočena povećanja su bila u skladu sa onim što je primećeno u prethodnim studijama lebrikizumaba (Hanania i saradnici, Thorax 2015:70(8):748-756; Hanania i saradnici, Lancet Respir Med 2016; 4(10): 781-796).
Procenjivali smo konjunktivitis s obzirom na prethodne neravnoteže prijavljene u biološkim ispitivanjima u ovoj oblasti bolesti (Thaci i saradnici, Lancet 2016: 387 (10013): 40-52). Ukupno 15 (9.6%) pacijenata u grupi koja je primala lebrikizumab i četiri pacijenta (7.5%) u placebo grupi je imalo konjuktivitis AE; ni jedan slučaj nije bio ozbiljan i nije doveo do prekida tretmana.
Tabela 3. Ključni rezultati efikasnosti u nedelji 12.
(nastavlja se)
(nastavlja se)
Tabela 7. Procenat promene u EASI, SCORAD, IGA, Pruritis VAS, i procenat zahvaćenog BSA od skrining do početka (pripremni period).
BSA = površina tela; EASI = indeks težine oblasti sa ekscemom; IGA = opšta procena istraživača; Q4W = svake četiri nedelje; SD = jedna doza; SCORAD = rezultati atopičnog dermatitisa; SE = standardna greška; VAS = vizuelna analogna skala
Tabela 8. Prosečni farmakokinetički parametri lebrikizumaba nakon jedne ili više subkutano primenjenih doza
Cmax, wk1= maksimalna koncentracija lebrikizumaba za nedelju 1, Cmax, wk4= uočena minimalna koncentracija za nedelju 4, Cmax, wk8= uočena minimalna koncentracija za nedelju 8, Cmax, wk12= uočena minimalna koncentracija za nedelju 12, t1/2= polu-život eliminacije.
Tabela 9. Pregled ključnih bezbednostnih informacija, nedelje 0 do 20
n l
AE = neželjeni slučaj; Q4W = svake 4 nedelje; SAE = ozbiljan neželjeni slučaj; SD = jedna doza. Prikazani su na slepo dobijeni rezultati zbog prilagođavanja slučajeva anafilakse po Samson-ovom kriterijumu.<x>Infekcije povezane sa studijom leka su procenjene od strane istraživača.
[0216] Takođe smo uočili jasan odnos doza-odgovor za rezultate pokazane na Slici 2A. Pojedinačna doza od 250 mg je brojčano bolje u ranim vremenskim tačkama u poređenju sa jednom dozom od 125 mg. Osim toga, rezultati pokazani na Slici 2A ukazuju da izgleda da doza od 125 mg jedanput svake četiri nedelje ne dostiže nivo efikasnosti u nedelji 12. Ovi rezultati sugerišu na potencijalnu korist ili od veće doze (na primer, 250 mg Q4W9 ili udarne doze.
[0217] Pored toga, u nedelji 20, u populaciji sa modifikovanim načinom lečenja, veći broj pacijenata tretiranih sa 125 mg lebrikizumaba svake četiri nedelje plus TCS je dostigao EASI-50 (Slika 3A), EASI-75 (Slika 3B), i EASI-90 (Slika 3C) u poređenju sa placebom. Videti takođe Tabelu 9. Takođe je uočen veći procenat smanjenja od početka u EASI u toku 12 nedelja kod pacijenata tretiranih sa lebrikizumabom u poređenju sa placebom (Slika 4). Posebno, pacijenti koji su primali 125 mg lebrikizumaba jedanput svake četiri nedelje u toku 12 nedelja su pokazali 70.5% promena (smanjenje) u EASI u poređenju sa 53.1% promene (smanjenje) u placebo grupi. Ovih 17.4% razlike između tretmana lebrikizumabom i placebo je statistički značajno, P =0.025.
Tabela 9. Zbir ključnih ishoda efikasnosti u nedelji 20.
n l
BSA = površina tela; EASI = indeks područja i težine ekcema"; IGA = globalna procena istraživača; SCORAD = SCORing atopičnog dermatitisa; SD = pojedinačna doza; SE = standardna greška; VAS = vizuelna analogna skala.
[0218] Takođe smo kod pacijenata merili simptome i kvalitet života u vezi sa zdravljem pomoću SCORAD Pruritus vizuelne analogne skale (VAS), VAS gubitka sna i ADIQ.
Pobojšanja u odnosu na početak su pokazana u pruritus VAS, VAS gubitka sna i ADIQ (pokazano u Tabeli 3). Post hok analizama su takođe ispitane promene skrininga. Pacijenti tretirani sa 125 mg lebrikizumaba primenjenog jedanput svake četiri nedelje su pokazali pruritus VAS 55.2% (p=0.03 u odnosu na placebo) smanjenja u odnosu na skrining u nedelji 12 dok je rezultat placeba smanjenje od 39.3% u odnosu na skrining. Takođe postoje poboljšanja u VAS gubitku sna od skrininga do nedelje 12, sa 61.5% (p=0.04 u odnosu na placebo) smanjenja sa tretmanom lebrikizumabom i smanjenjem od 39.3% u placebu. Postoji smanjenje od 64.7% (p=0.02 u odnosu na placebo) u ADIQ od skrininga sa tretmanom lebrikizumabom i placebo smanjenje od 41.8%. Razlike u ovim završnim tačkama, u odnosu na placebo, za grupe u kojima je lebrikizumab primenjen samo kao jedna doza (125 mg i 250 mg) u najvećem broju slučajeva nisu statistički značajne.
[0219] Ukratko, ovi rezultati pokazuju da se ciljanjem IL-13 kod srednjih do teških AD obezbeđuju klinički smislena poboljšanja u odnosu na placebo kod brojnih teških ishoda, generalno na način zavisan od doze. Mesečno doziranje značajno unapređuje broj pacijenata koji su dostigli EASI-50, EASI-75, i SCORAD-50 uz trend ka poboljšanju kod pacijenata koji su dostigli IGA 0/1 i pobojšanja u pruritus VAS. Ova poboljšanja su viđena povrh intenzivne aplikacije TCS povezane sa značajnim odgovorom u placebo grupi. Stepen neželjenih dejstava je generalno sličan između tretiranih grupa i uglavnom je bio od blage do srednje jačine.
[0220] Pored toga, rezultati pokazuju da tretman sa lebrikizumabom obezbeđuje koristi povrh rigorozne primene TCS kod pacijenata sa srednjim do teškog AD koji su imali neadekvatan odgovor na standardni tretman sa TCS i početnim karakteristikama koje ukazuju na populaciju pacijenata na mnogo težem kraju spektra. Studija je ispunila svoju primarnu krajnju tačku – procenat pacijenata sa EASI-50 u 12. nedelji – sa statistički značajnim brojem pacijenata u grupi lebrikizumaba 125 mg Q4W koji su postigli ovaj nivo smanjenja osnovnog EASI skora. Osim toga, rastući nagib krive odgovora u odnosu na finalne nedelje perioda tretmana sugeriše da plato odgovora možda nije bio dostignut do 12. nedelje u grupi lebrikizumaba 125 mg Q4W a da duže trajanje tretmana može da dovede do poboljšane efikasnosti. Takođe se smatra da postoji odnos doza-odgovor, sa dozom lebrikizumaba 125mg Q4W pokazujući brojčano najveći nivo odgovora u većini krajnjih tačaka, posebno EASI, sa lebrikizumabom 125 mg SD koji pokazuje najmanju korist u 12. nedelji.
[0221] Ukratko, grupa koja je primala lebrikizumab 250 mg SD je pokazala brojčano veće odgovore u ranijim vremenskim tačkama za nekoliko ishoda, što ukazuje na potencijalnu korist ili od većih doza ili od udarne doze. U svim glavnim krajnjim tačkama efikasnosti, uočeno je kontinuirano poboljšanje tokom perioda lečenja 12 nedelja. Razlike u mnogim sekundarnim krajnjim tačkama efikasnosti u 12. nedelji bile su statistički značajne na neprilagođenom nivou značajnosti od 5% za pacijente u grupi lebrikizumaba 125 mg Q4W u poređenju sa pacijentima u placebo grupi. Ovo uključuje procenat pacijenata sa EASI-75, procenat pacijenata sa SCORAD-50, procenat promena u odnosu na početak u EASI rezultatu i procenat promena u odnosu na početak SCORAD. Poboljšanja u IGA i Pruritus VAS su bila brojčano veća nego u placebo. Pruritus se smatra ključnim u doprinosu smanjenja QoL pacijenata sa srednjim do teškim Ad, i tu su bila brojčano veća poboljšanja u QoL (mereno pomoću DLQI i ADIQ) i u spavanju kod doziranja sa 125 mg lebrikizumaba Q4W, verovatno zbog poboljšanja u pruritus. Generalno, efektni lebrikizumaba su takođe održavani u toku naknadnog perioda od osam nedelja u nekoliko ishoda, uključujući EASI, IGA (0/1) i SCORAD odgovore koji su se održavali sve do nedelje 20.
[0222] Imajući u vidu odnose doza-odgovor uočene u više krajnjih tačaka, i trendove ka poboljšanoj efikasnosti sa povećanjem doze i trajanja tretmana, razumno je pretpostaviti da dalje povećanje doze (bilo u obliku udarne doze ili veće doze kao što je 250 mg Q4W) i/ili povećanje trajanja tretmana može da dovede do poboljšane efikasnosti. Osim toga, uočene razlike u odnosu doza lebrikizumaba-odgovor između FEV1 kod pacijenata sa astmom (Hanania i saradnici, Thorax 2015;70(8):748-756) i EASI/IGA krajnjih tačaka kod AD pacijenata ukazuje da AD u suštini može da zahteva veće doze lebrikizumaba da bi se dostigao plato odgovora. Ovo bi bilo u skladu sa većim opterećenjem IL-13 među pacijentima sa atopičnim dermatitisom u odnosu na pacijente sa astmom.
[0223] Protokol za ovu studiju zahteva pristanak pacijenata za TCS dva puta dnevno tokom dvonedeljnog perioda uvođenja kako bi bilii prihvatljivi za randomizaciju. Osim toga, pacijenti su prihvatljivi za randomizaciju samo ukoliko ispoljavaju dovoljnu težinu AD nakon ovog perioda uvođenja. Mada su pacijenti uključeni u ovu studiju neadekvatno kontrolisani na TCS, uključivanje ovog TCS perioda uvođenja dovodi do značajnog poboljšanja bolesti. Ovo poboljšanje je pokazano potisnutim početnim ocenama ozbiljnosti AD, posebno merenjem svraba, što će verovatno dovesti do toga da dodatna poboljšanja izvan početnog stanja budu mnogo teža.
[0224] U toku perioda tretmana, protokol je nalagao nastavak primene TCS-a dva puta dnevno i pacijentima su davani dnevni potsetnici putem elektronskih dnevnika; pacijenti u ovoj studiji primenjivali su TCS sa visokim nivoom usklađenosti od 88% u svim grupama lečenja. Upotreba TCS-a se obično preporučuje za akutne lezije, pre nego kontinuirano i na neodređeno vreme, ova faza 2 studije dokazivanja koncepta ima za cilj da se razume potencijalna efikasnost lebrikizumaba, pored intenzivne rigorozne primene TCS-a (Eichenfield i saradnici, J Am Acad Dermatol.2014;71(1):116-132) a ne da se proceni ograničenost upotrebe TCS. Razmatrano je da se ređe primenjuje TCS jer ovaj režim TCS možda ne odražava dugotrajno lečenje ili kliničku praksu. Međutim, ovaj režim je u skladu sa označavanjem TCS-a, i postojala je regulatorna zabrinutost zbog ređe upotrebe nego što je naznačeno na signaturi produkta. U isto vreme, postojala je zabrinutost da bi alternativni koncept u kome nema TCS, kao što je monoterapija lebrikizumabom, mogla da dovede do povećanog broja isključenih pacijenata iz kontrolne grupe. Naravno, studije bioloških terapija u uslovima monoterapije dovele su do toga da stepen napuštanja/isključivanja pacijenata bude oko 50% u okviru kontrolne grupe (Simpson i saradnici, N Engl J Med.2016;375(24):2335-2348) nasuprot stepena odustajanja od 13% za placebo grupu u ovoj studiji. Rigorozna primena TCS-a tokom perioda lečenja od 12 nedelja verovatno objašnjava značajan odgovor uočen u placebo grupi. Pokazano je da produžena i učestala upotreba TCS dovodi do progresivnog poboljšanja kod Ad, ali većina vodiča sugeriše ograničenu dnevnu upotrebu da se izbegne AEs. Videti, na primer, Brunner i saradnici, J Allergy Clin Immunol.
2016;138(1):169-178; Schneider i saradnici, J Allergy Clin Immunol.2013;131(2):295-9.e1-27; i Hanifin i saradnici, J Am Acad Dermatol.2004;50(3):391-404. Osim toga, ovaj značajan odgovor u placebo grupi mogao bi biti razlog zašto nije primećena veća razlika u lečenju između grupa koje su primale placebo i lebrikizumab. Uprkos relativno velikoj efikasnosti produžene i učestale upotrebe TCS, i dalje je bilo značajnih poboljšanja, posebno u znacima (EASI) i globalnim rezultatima (SCORAD), uz dodatni tretman lebrikizumabom.
[0225] Dupilumab, anti-IL-4Rα monoklonalno antitelo, koji ispoljava efikasnost kod pacijenata sa umerenim do teškim Ad, je nedavno odobren u AD. Smatra se da je IL-4Rα važna subjedinica receptora i za IL-4 i IL-13 signalizaciju. Studije dupilumaba na AD pacijentima pružaju uvid u potencijal blokade IL-13 za lečenje AD, uz upozorenje da relativni značaj IL-4 u poređenju sa IL-13 u AD nije utvrđen. I IL-13 i IL- 4 dele preklapajuću biologiju i funkciju efektora; na primer, oba igraju ulogu u razvoju T-helper 2 ćelija, produkciji IgE, regrutovanju eozinofila, oštećenju integriteta epitelijalne barijere preko smanjenja antimikrobnih peptida, fibrozama i smanjenju ekspresije filagrina. Videti, na primer, Paternoster i saradnici, Nat Genet.2011;44(2):187-192; Kagami i saradnici, Clin Exp Immunol. 2005;141(3):459-466. Zbog ovako visokog preklapanja u biologiji, blokada samo IL-13 bi potencijalno mogla da obezbedi uporediva poboljšanja u AD uz blokadu IL-13 i IL-4 u kombinaciji, sa mnogo specifičnijim ciljanim delovanjem. Pored toga, ciljanje na rastvorljive citokine, kao što je IL-13 može da ponudi prednosti linearnog PK profila što za rezultat ima poboljšanja u učestalosti doziranja. Ovo delimično objašnjava mogućnost doziranja lebrikizumaba Q4W i može da dozvoli manje često doziranje tokom održavanja. Nasuprot tome, ciljanje receptora je povezano sa ciljanim klirensom leka koji može dovesti do brzog pada koncentracije nakon prekida ili prekida uzimanja leka, kao što je slučaj sa dupilumabom, koji se dozira Q2W (Kovalenko i saradnici, CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. (2016) Nov;5(11):617-624).
[0226] Rezultati ove studije sugerišu da putevi signalizacije posredstvom IL-13 igraju važnu ulogu u patogenezi AD i da blokada ovog citokina može da dovede do značajnih kliničkih koristi. Pacijenti sa srednjim do teškog AD pokazuju poboljšanja uz tretman lebrikizumabom, čaki i sa jednom dozom i intenzivnom upotrebom TCS. Buduće dugotrajnije studije, sa učestalijim i većim doziranjem i u brojnijoj populaciji, na različitim režimima podrške (ili bez nje) će pomoći da se razjasni uloga ciljanja samo IL-13 u Ad.
PRIMER 3 - Alternativni režimi doziranja
[0227] Za procenu da li mogu da se razviju alternativni režimi doziranja lebrikizumaba i da li može da se predvidi da će pokazati efikasnost, razvili smo novi, na mehanizmu zasnovan, longitudinalni PK-PD model kako je niže opisano. Model je korišćen za simuliranje predviđene efikasnosti, na primer, EASI-75 rezultata, različitih alternativnih režima doziranja, na primer, uključujući, ali bez ograničenja na, različite udarne doze a nakon toga različite doze održavanja, na primer, ravne doze lebrikizumaba primenjivane u jednakim vremenskim intervalima ili različite niže ravne doze ili veće ravne doze ili povećanje intervala tretmana sa lebrikizumabom.
[0228] Razvoj modela je započet sa osnovnim podacima farmakokinetike i efikasnosti koji su sakupljeni u toku sprovođenja faze II kliničke studije I, kako je prethodno opisano.
Farmakokinetički podaci za lebrikizumab kod pacijenata sa atopičnim dermatitisom su konzistentni sa predviđanjima zasnovanim na PK modelu populacije lebrikizumaba, koji je razvijen na osnovu koncentracija leka dobijenih od pacijenata sa astmom i zdravih dobrovoljaca (podaci nisu prikazani). Ovo dozvoljava upotrebu modela PK populacije lebrikizumaba da omogući razvoj PK-PD modela atopičnog dermatitisa kako je niže opisano.
[0229] PK-PD model atopičnog dermatitisa lebrikizumaba je razvijen na osnovu EASI rezultata do 12 nedelja iz kliničke studije I i prethodno utvrđenog PK modela lebrikizumab populacije. Efekat PD odgovora je smanjen u EASI rezultatu. Efekti placebo i/ili primene TCS su takođe inkorporirani u model. Analize kovarijanti sugerišu da je rezultat početnog EASI bio značajna kovarijanta na oba Koutkoja je konstanta stepena oporavka tkiva, i Econ, koja je placebo/TCS efekat. Finalni model je pokazan na Slici 5 a modeli parametra su dati u Tabeli 4.
Tabela 4. Parametri modela lebrikizumab atopičnog dermatitisa.
Parametar procena 95% CI
kout(dan<-1>) 0.0540 (0.0379, 0.0819)
Econ0.268 (0.200, 0.361)
Emax0.729 (0.363, 1.00)
(nastavlja se)
Parametar procena 95% CI
EC50(mg/mL) 8.08 (0.612, 44.1)
Početni efekat na kout-0.280 (-0.821, 1.42)
Početni efekat na Econ-0.639 (-1.93, 0.235)
ώkout0.468 (0.171, 0.836)
ώEcon1.05 (0.817, 1.16)
ρkoutxEcon-0.443 (-1.00, 0.204)
σ 0.469 (0.427, 0.501)
Intervali ispunjenosti su 2.5. i 97.5. percentila parametara procenjenih za 1000 uzoraka za pokretanje; videti Sliku 5 opisa crteža za objašnjenje simbola.
[0230] Model uključuje neke pretpostavke, kao što je pretpostavka da je odnos izloženostodgovor sličan u svim koncentracijama leka, međutim, otkrili smo da on adekvatno opisuje promenu u osnovnoj EASI vrednosti uočenu u Studiji 1. Pored toga, model je bio sposoban da veoma dobro predvidi EASI-50, EASI-75, i EASI-90 odgovore do nedelje 12 iz Studije 1 uprkos tome što nije bio predviđen u ovu svrhu. Ovaj rezultat je obezbedio dodatnu validaciju za model i povećao naše poverenje u njegovu tačnost i robusnost.
[0231] Koristili smo finalni model za simuliranje broja režima doziranja a nakon toga predvideli ESI vrednosti za različita vremena u toku tretmana. Simulirani dozni režimi su dati u niže pokazanoj Tabeli 5. Sve simulacije su izvedene u toku vremenskog perioda od 24 nedelje. Režim doziranja od 125 mg primenjenih jedanput svake četiri nedelje je korišćen kao referentna tačka za poređenje svih simuliranih rezultata. Kako je pokazano u Tabeli 5, simulirani režimi doziranja su široko kategorisani u četiri grupe: režimi Grupe 1 su permutacije udarne doze i doze održavanja, režimi Grupe 2 su bile permutacije na bazi primene 250 mg jedanput svake četiri nedelje, režimi Grupe 3 su bile permutacije na bazi primene 250 mg jedanput svakih osam nedelja, i režimi Grupe 4 su permutacije manjih doza na bazi primene 37.5 mg jedanput svake četiri nedelje.
Tabela 5. Simulirani režimi doziranja sa lebrikizumab AD modelom
[0232] Simulacije pacijenata koji postižu EASI-75 tokom vremena sa svakim od režima doziranja lebrikizumaba Grupe 1 prikazani su na slici 6. PK-PD model predviđa da sve permutacije udarnih doza dovode do malog poboljšanja u EASI-75 odgovoru u odnosu na režim samo 125 mg jedanput svake četiri nedelje. Ovo poboljšanje je najvidljivije u srednjem delu krive (na primer Dan 56-84) i uglavnom se razvodnjava u kasnijim vremenskim tačkama (Dan 140-168).
[0233] Simulacije pacijenata koji postižu EASI-75 tokom vremena sa svakim od režima doziranja lebrikizumaba Grupe 2 prikazani su na slici 7. PK-PD model predviđa da režimi na bazi 250 mg jedanput svake četiri nedelje počinju da pokazuju razliku (to jest, poboljšanje u EASI-75) od režima sa 125 mg jedanput svake četiri nedelje u srednjem delu krive, a ova razlika se održava i u kasnijim vremenskim tačkama.
[0234] Simulacije pacijenata koji postižu EASI-75 tokom vremena sa svakim od režima doziranja lebrikizumaba Grupe 3 prikazani su na slici 8. PK-PD model predviđa da režimi sa 250 mg primenjeni jedanput svakih osam nedelja imaju uporedivu efikasnost sa režimom od 125 mg primenjeno jedanput svake četiri nedelje, uz blago poboljšanje u nedelji nakon doziranja (na primer, za nedelju 12 i nedelju 20) i blago pogoršanje rezultata u toku nedelje pre davanja naredne doze (na primer, za nedelju 8 i nedelju 16).
[0235] Simulacije pacijenata koji postižu EASI-75 tokom vremena sa svakim od režima doziranja lebrikizumaba Grupe 4 prikazani su na slici 9. PK-PD model predviđa da su režimi sa 37.5 mg primenjenih jedanput svake četiri nedelje manje efikasni od režima doziranja 125 mg primenjeno jedanput svake četiri nedelje.
[0236] Ukratko, PK-PD model lebrikizumab atopičnog dermatitisa predviđa da su svi režimi doziranja lebrikizumaba „jednom u četiri nedelje“ dali ekvivalentne ili bolje vrednosti EASI-75 u poređenju sa EASI-75 vrednostima postignutim sa 125 mg primenjenim jednom u četiri nedelje (doza klinički testirana u Fazi II kliničke studije I koja je prethodno opisana) izuzev režima doziranja koji ukljujčuju dozu od 37.5 mg lebrikizumaba primenjenog jedanput svake četiri nedelje. Ove simulacije pokazuju da je predviđena primena 37.5 mg lebrikizumaba jedanput svake četiri nedelje manje efikasna, procenjeno preko EASI-75 vrednosti, nego bilo koji drugi simulirani režim doziranja.
[0237] PK-PD model lebrikizumab atopičnog dermatitisa takođe je predvideo da je najbolji EASI-75 resultat dobijen primenom 250 mg lebrikizumaba jedanput svake četiri nedelje (sa ili bez udarne doze) za trajanje tretmana od 16-24 nedelje. Model takođe predviđa da uvođenje udarne doze poboljšava EASI-75 rezultat u ranijoj vremenskoj tački (na primer, za 8 ili 12 nedelja), ali da se uticaj na ovo poboljšanje u poređenju sa režimima doziranja bez udarne doze smanjuje u toku vremena (na primer, za 20 ili 24 nedelje). Prema tome, uvođenje udarne doze može da obezbedi povećanu korist tretmana za pacijenta u ranijoj fazi tretmana.
Konačno, model predviđa da primena 250 mg lebrikizumaba jedanput svake četiri nedelje dovodi do EASI-75 poboljšanja slično sa EASI-75 rezultatima predviđenim za primenu 125 mg lebrikizumaba jedanput svake četiri nedelje. Predviđeno je da će ukupno poboljšanje u EASI-75 za "250 mg q8w režim" biti nešto veće tokom nedelje kada doza od 250 mg nije primenjena (na primer, u nedelji 4) i nešto niže od „režima od 125 mg k4v“ neposredno pre primene doze od 250 mg (na primer, u nedelji 8). Prema tome, ovde opisani rezultati modela pokazuju da su predviđeni brojni režimi doziranja lebrikizumaba da se obezbedi terapeutska korist pacijentima sa atopičnim dermatitisom.
PRIMER 4 - Klinička studija II
[0238] Klinička studija II je Faza II, nasumične, otvoreno obeležene studije za procenu bezbednosti i efikasnosti monoterapije lebrikizumabom kod odraslih pacijenata (18-75 godina starosti) sa trajnim srednjim do teškog AD, koji su neadekvatno kontrolisani na TCS. Šema studije II je data na na Slici 10.
[0239] Provera. Pacijenti koji ispunjavaju uslove da se upišu u Studiju su ispunili sve kriterijume podobnosti opisane u nastavku.
[0240] Kriterijum ulaska uključuje sledeće: starost 18 do 75 godina; AD dijagnostikovan Hanifin/Rajka kriterijumom i da je bio prisutan najmanje 1 godinu na proveri; srednji do težak AD po oceni Rajka/Langeland kriterijuma pri proveri; istoriju neadekvatnog odgovora za ≥ 1 mesec (u okviru 3 meseca pre dolaska na proveru) na režim tretmana sa TCS najmanje jednom dnevno i regularnim emolientom za tretman AD; EASI rezultat ≥ 14 pri proveri i na završetku perioda uvođenja (3. poseta), IGA vrednost ≥ 3 (skala od 5 tačaka) pri proveri i na završetku perioda uvođenja (3. poseta); zahvaćenost AD od ≥ 10% površine tela (BSA) pri proveri; i VAS rezultat pruritusa (mereno kao deo SCORAD) od ≥ 3 pri proveri; pridržavanje protokola određenog 2-nedeljnog režima TCS perioda uvođenja (najmanje 10 od 14 dana) u vreme ulaska u period lečenja (Dan 1).
[0241] Kriterijum za isključivanje obuhvata sledeće: ranija i/ili trenutna upotreba bilo koje anti-IL-13 ili anti-IL-4/IL-13 terapije, uključujući lebrikizumab; upotreba ispitivanog sredstva u okviru četiri nedelje pre provere ili u okviru 5 polu-života ispitivanog sredstva, u zavisnosti šta je duže; istoriju teške alergijske reakcije ili anafilaktičke reakcije na biološko sredstvo ili poznatu hipersenzitivnost na bilo koju komponentu lebrikizumab injekcije; hipersenzitivnost na TCS ili na bilo koje druge sastojke koji se nalaze u TCS produktu korišćenom u studiji; upotrebu bilo koje komplementarne, alternativne ili homeopatske medicine uključujući, ali bez ograničenja na, fitoterapije, tradicionalne ili ne-tradicionalne biljne medikacije, esencijalnih masnih kiselina, ili akumpunkture u okviru 7 dana pre uvodnog perioda ili potrebe za ovakvim medikacijama u toku studije; telesnu težinu < 40 kg ili indeks telesne mase > 38 kg/m<2>; evidenciju drugih kožnih stanja; uključujući, ali bez ograničenja na, limfomu T-ćelija ili alergijski kontaktni dermatitis; evidenciju ili tekući tretman (uključujući topične antibiotike) za aktivnu infekciju kože pri proveri (Dan – 15); neke infekcije; istoriju novije ili aktivne (u okviru 6 meseci) parazitne infekcije, posebno nematodama (na primer, Ascaris, Ancylostoma), Platyhelminthes (na primer, Schistosoma), ili istoriju Listeria infekcija; aktivnu tuberkulozu koja je zahtevala tretman u okviru 12 meseci pre posete 1; evidenciju akutnog ili hroničnog hepatitisa ili poznatu cirozu jetre; poznatu imunodeficijenciju, uključujući HIV infekciju; upotrebu TCI (topični inhibitor kalcineurina) u vreme provere; upotrebu solarijuma/salona u toku 4 nedelje pre provere: imunoterapiju alergena u okviru 3 meseca od provere; prijem žive oslabljene vakcine u okviru 4 nedelje pre prve posete (dan 1); planiranu operaciju u toku studije; klinički značajan poremećaj pri pregledu ECG ili laboratorijskim testovima (hematologija, hemija seruma i analiza urina); povećane vrednosti AST, ALT, ili ukupnog bilirubina ≥ 2.0 x gornja granica normale (ULN) u toku provere; poznat postojeći malignitet ili postojeća procena na potencijalni malignitet, uključujući karcinom bazalnih ili skvamoznih ćelija kože ili karcinom in situ; istoriju maligniteta u okviru 5 godina pre provere, izuzev za odgovarajuće tretirani karcinom in situ grlića materice, ne-melanonomni karcinom kože; kancer materice prvog stepena; i druge klinički značajne medicinske bolesti koje su nekontrolisane uprkos tretmanu.
[0242] Period uvođenja. Nakon provere, pacijenti koji ispunjavaju uslove ulaze u probni period u trajanju od 2 nedelje (dani - 14 do - 1). Nakon perioda uvođenja, pacijenti prestaju sa primenom njihovih TCS koje su koristili pre studije (i drugih Ad medikacija) i započinju režim topične terapije po navedenom protokolu kako je niže dato. Prvog dana perioda uvođenja (dan – 14) pacijenti dobiju TCS za upotrebu u toku perioda uvođenja. Preciznije, pacijenti su primali triamcinolon acetonid 0.1% krem za upotrebu na telu i hidrokortizon 2.5% krem za upotrebu na licu i intertrigenoznim oblastima. Pacijenti su upućeni da nonose emolijent na sve kserotične površine kože, najmanje jedanput dnevno i da nanose krem na aktivne lezije na koži dva puta dnevno i da ne nanose krem na nezahvaćene oblasti.
[0243] Po završetku perioda uvođenja, vrši se procena težine bolesti i pacijenti kod kojih se nastavlja ispoljavanje srednjeg do teškog Ad, procenjeno sa EASI i IGA (videti prethodno date kriterijume uključivanja) su bili pogodni za randomizaciju u studiji leka (lebrikizumab) ili samo TCS.
[0244] Period tretmana (nedelje 1-12). Po završetku perioda uvođenja, pacijenti koji su pokazali da se pridržavaju protokolom specificiranog TCS režima i koji su nastavili da ispunjavaju kriterijume podobnosti (videti prethodno dat kreterijum uključivanja) su randomizirani. Ukupno je randomizirano približno 50 pacijenata (1:1) u jednu od sledeće dve grupe tretmana (videti Slika 10): Grupa 1: 125 mg lebrikizumaba primenjenog subkutanom (SC) injekcijom svake četiri nedelje (Q4W) ukupno 3 doze; i Grupa 2: samo TCS krem. Pacijenti dodeljeni u Grupu 1 nisu primali protokolom specificirani režim TCS a pacijenti dodeljeni u Grupu 2 su nastavili da nanose TCS po istom TCS režimu po kome su ga nanosili u toku perioda uvođenja (dva puta dnevno samo na kožu sa lezijama).
[0245] Period praćenja bezbednosti (nedelje 13-20). Svi pacijenti koji su završili studiju tretmana u toku perioda tretmana (nedelje 1 - 12) su zbog bezbednosti nastavili još 8 nedelja (nedelje 13 - 20). U toku ovog perioda praćenja bezbednosti, od pacijenata u Grupi 2 (samo TCS) nije traženo da dalje primenjuju protokolom specificirani režim TCS kako je navedeno u toku perioda uvođenja i tretmana. Umesto toga, triamcinolon acetonid 0.1% krem i/ili hidrokortizon 2.5% krem su mogli da se nanose samo na aktivne lezije kože, kako su odredili pacijent i istraživač u studiji. Isto tako, pacijenti u Grupi 1 tretmana (monoterapija lebrikizumabom) su mogli da koriste triamcinolon acetonid 0.1% krem i/ili hidrokortizon 2.5% krem samo na aktivne lezije kože, kako su odredili pacijent i istraživač u studiji. Svi pacijenti su ohrabreni da nastave nanošenje emolijenta najmanje jedanput dnevno na kserotičnu kožu.
[0246] Topični inhibitori kalcineurina (TCIs) nisu bili dozvoljeni ni u jednom trenutku u toku ove studije. Pacijentima koji su koristili TCIe u vreme snimanja je dozvoljeno da učestvuju u studiji ukoliko bi se složili da prestanu sa korišćenjem TCIa u toku studije i, ukoliko je po mišljenju istraživača, bezbedno da prekinu sa upotrebom TCI i da umesto toga koriste protokolom specificirani TCS krem.
[0247] Obrazloženje za dozu i raspored lebrikizumaba. Obrazloženje za dozu i raspored lebrikizumaba za Studiju II je slično obrazloženju prethodno datom za Studiju I. Jedan režim doze lebrikizumaba (125 mg Q4W [Grupa 1]) je testiran u ovoj Fazi II studije. Režim od 125-mg Q4W doze je uključen kao potencijalno efikasna doza i bio je najviši režim doziranja koji je ispitivan u ključnim studijama odraslih Faze III (LAVOLTA I i II) lebrikizumaba kod pacijenata sa astmom. S obzirom na očekivanu sličnost u ulozi IL-13 u farmakokinetici između astme i AD, pretpostavljeno je da bi ova doza mogla biti efikasna kod pacijenata sa AD.
[0248] Međutim, kako je prethodno opisano, rezultati LAVOLTA I i II studije su nekonzistentni. Hanania i saradnici, Lancet Respir Med 2016, raspoloživo na dx(dot)doi(dot)org(slash)S2213-2600(16)30265-X, onlajn objavljeni 5. septembra, 2016. Ni jedna studija nije jasno pokazala odnos doza-odgovor mada su farmakokinetički i farmakodinamički rezultati bili konzistentni sa rezultatima iz faze II studije kako je prethodno opisano, ukazujući da je izloženost leku slična i da je IL-13 put inhibiran. Hanania i saradnici, 2016, supra. U skladu sa tim, bilo je neizvesno da li će lebrikizumab da obezbedi klinički značajnu korist pacijentima sa atopičnim dermatitisom pri režimima doziranja koji su ovde opisani.
[0249] Primarna završna tačka za Fazu I studije je merenje u nedelji 12. Očekivalo se da će prosečna koncentracija lebrikizumaba u serumu u nedelji 12 biti preko 90% vrednosti stabilnog stanja za pacijente koji su primili 125 mg Q4W. Pored toga, za dozu 125 mg Q4W, predviđene koncentracije za nedelju 12 bi bile u granicama u kojima je lebrikizumab pokazao biološku aktivnost u Fazi II kliničkih ispitivanja astme.
[0250] Obrazloženje za kontrolnu grupu. Pacijenti u tretiranoj Grupi 2 su primali samo TCS krem i stoga su služili kao komparator delovanja. Ova tretirana grupa je služila kao kontrola za lebrikizumab SC da se adekvatno proceni bezbednost i efikasnost lebrikizumaba kao monoterapije u poređenju sa TCS.
[0251] Aktivna TCS komparator grupa je uključena zbog toga što je upotreba TCS standard za negu u kliničkoj praksi (European Academy of Dermatology i Venereology [EADV] 2009 guidelines; Darsow i saradnici, J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24:317-28; American Academy of Dermatology 2014 guidelines; Eichenfield i saradnici, J Am Acad Dermatol 2014:71(1):116-32).
[0252] Merenja ishoda efikasnosti. Istražne mere ishoda efikasnosti monoterapije lebrikizumabom u poređenju sa samo TCS za ovu studiju bile su sledeće, po redu: (i) procenat pacijenata sa 50% ili 75% (EASI 50/75) smanjenja od početnog EASI za nedelju 12 (EASI-50 i EASI-75 su definisani kao 50% i 75% rsmanjenja, tim redom, u vrednosti EASI za nedelju 12 u poređenju sa startom); (ii) procenat i apsolutna promena od početka u EASI vrednosti za nedelju 12; (iii) procenat pacijenata koji su dostigli IGA vrednost od 0 ili 1 za nedelju 12; (iv) procenat pacijenata sa ≥ 2 tačke smanjenja od početka u IGA za nedelju 12; (v) apsolutna promena od početka u IGA za nedelju 12; (vi) procenat pacijenata koji su dostigli IGSA vrednost od 0 ili 1 za nedelju 12; (vii) procenat pacijenata sa ≥ 2 tačke smanjenja od početka u IGSA za nedelju 12; (viii) apsolutna promena od početka u IGSA za nedelju 12; (ix) procenat i apsolutna promena od početka u SCORAD za nedelju 12; (x) procenat pacijenata sa 50% ili 75% smanjenja (SCORAD 50/75) od početka u vrednostima SCORAD za nedelju 12; (xi) procenat promena od početka u ukupnom procentu zahvaćene površine tela (BSA) za nedelju 12; (xii) apsolutna promena i procenat promene od početka u pruritusu merenom pomoću pruritus VAS (procenjeno kao deo SCORAD) za nedelju 12; (xiii) broj pojave bolesti od početka do nedelje 12; i (xiv) procenat pacijenata koji su primili TCS van navedenog protokola pre nedelje 12.
[0253] Mere ishoda bezbednosti. Mere ishoda bezbednosti za ovu studiju su sledeći; (i) incidenca učestalosti neželjenih događaja izazvanih tretmanom u 12. nedelji kada se lebrikizumab koristi kao monoterapija u poređenju sa samo TCS; (ii) incidenca humanih antiterapeutskih antitela (ATA) na početku i u toku studije; (iii) učestalost i težina infekcija kože i drugih sistema organa u toku trajanja studije; klinička definicija infekcija kože je sledeća: dijagnoza infekcije je zasnovana na kliničkoj proceni istraživača uključujući, ali bez ograničenja, prisustvo krasta boje meda, serozni iscedak, plikove, ili bol na mestu svraba a to može da bude povezano sa sistemskim karakteristikama, uključujći groznicu ili napad kod AD bolesti (prethodno definisano); (iv) ncidenca povratka bolesti nakon prestanka uzimanja ispitivanog leka prema proceni istraživača; klinička definicija povratka bolesti je: značajno pogoršanje težine bolesti nakon prekida terapije do nivoa težine koji je veći nego pre započete terapije (Hijnen i saradnici, J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21(1) 85-9); (v) incidenca reakcija na mestu injektovanja od početka do nedelje 12; i (vi) učestalost i težina neželjenih efekta koji se javljaju u lečenju, uključujući neželjene efekte od posebnog značaja od početne do 12. nedelje.
[0254] Rezultati. Ključni rezultati efikasnosti iz kliničke studije II su sumirani u niže datoj Tabeli 6. Rezultati pokazuju da je monoterapija lebrikizumabom u periodu 12 nedelja studije efikasna. Rezultati EASI-75 i EASI-90 su slični između lebrikizumab i TCS tretiranih grupa dok su IGA, SCORAD, i pruritus rezultati nešto niži u lebrikizumab grupi nego u TCS grupi.
Tabela 6. Ključni rezultati efikasnosti za nedelju 12.
Sekvence amino kiselina anti-IL13 antitelo (lebrikizumab)
[0255] Niže data tabela pokazuje sekvence amino kiselina CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, i CDR-L3 regiona lebrikizumaba, zajedno sa VH, VL, sekvencama teškog lanca i sekvencama lakog lanca. Kako je navedeno u niže datoj Tabeli sekvenci i kako je prethodno opisano, VH i teški lanac mogu da uključe N-terminus glutamina a teški lanac može takođe da uključi C-terminus lizina. Kao što je dobro poznato u tehnici, ostaci N-terminusa glutamina mogu da formiraju piroglutamat a ostaci C-terminusa lizina mogu da budu izrezani u toku procesa proizvodnje.
TABELA SEKVENCI
(nastavlja se)

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u lečenju atopičnog dermatitisa kod pacijenta, naznačeno time što se primenjuje najmanje jedna udarna doza a nakon toga se subkutano primenjuje najmanje jedna doza održavanja kao ravna doza, pri čemu je anti-IL-13 antitelo lebrikizumab i pri čemu (a) udarna doza je 250 mg a doza održavanja je 125 mg ili (b) udarna doza je 500 mg a doza održavanja je 250 mg.
2. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je udarna doza 250 mg a doza održavanja je 125 mg.
3. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je udarna doza 500 mg a doza održavanja je 250 mg.
4. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što se doza održavanja primenjuje četiri nedelje nakon udarne doze i što se doza održavanja primenjuje jedanput svake četiri nedelje nakon toga u toku celog tajanja tretmana.
5. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je trajanje tretmana 24 nedelje ili duže.
6. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što lebrikizumab smanjuje težinu bolesti kod pacijenta a pri čemu je težina bolesti procenjena merom ishoda težine bolesti atopičnog dermatitisa.
7. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je mera ishoda težine bolesti atopičnog dermatitisa indeks područja i težine ekscema (EASI) a pri čemu lebrikizumab smanjuje EASI za 50% ili 75% ili 90% u poređenju sa EASI kako je određeno pre primene prve doze lebrikizumaba; opciono, pri čemu EASI treba da se odredi 12 nedelja nakon primene prve doze ili 20 nedelja nakon primene prve doze ili 24 nedelje nakon primene prve doze lebrikizumaba.
8. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je mera ishoda težine bolesti atopičnog dermatitisa vrednost težine atopičnog dermatitisa (SCORAD), i pri čemu lebrikizumab smanjuje SCORAD za 50% ili 75 % u poređenju sa SCORAD koji je određen pre primene prve doze lebrikizumaba, opciono, pri čemu SCORAD treba da se odredi 12 nedelje nakon primene prve doze lebrikizumaba.
9. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je mera ishoda težine bolesti atopičnog dermatitisa globalna procena istraživača (IGA), i pri čemu lebrikizumab smanjuje IGA na nula ili jedan, opciono pri čemu IGA treba da se odredi 12 nedelja nakon primene prve doze lebrikizumaba.
10. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je mera ishoda težine bolesti atopičnog dermatitisa ishod koji je prijavio pacijent (PRO), pri čemu je PRO (1) pruritus vizuelna analogna skala (VAS) gde lebrikizumab smanjuje pruritus VAS za 40% do 55%, (2) VAS gubitka sna, gde lebrikizumab smanjuje VAS gubitka sna za 53% do 61%, ili (3) ishod upitnika o uticaju atopičnog dermatitisa (ADIQ), pri čemu lebrikizumab smanjuje vrednost ADIQ za 54% do 65%; opciono pri čemu PRO treba da se odredi 12 nedelja nakon primene prve doze lebrikizumaba.
11. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 10, naznačeno time što lebrikizumab treba na pacijentu da se primeni korišćenjem uređaja za subkutanu primenu, pri čemu je uređaj za subkutanu primenu izabran od prethodno napunjenog šprica, injekcionog penkala za jednokratnu upotrebu, uređaja sa mikroiglom, mikroinfuzer uređaja, injekcionog uređaja bez igle, ili autoinjektor uređaja.
12. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 11, naznačeno time što se na pacijentu primenjuje jedan ili više topičnih kortikosteroida.
13. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačeno time što su jedan ili više topičnih kortokosteroida izabrani od triamcinolon acetonida, hidrokortizona, ili kombinacije triamcinolon acetonida i hidrokortizona.
14. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 13, naznačeno time što je pacijent starosti 12 godina i više, i/ili pri čemu je pacijent neadekvatno kontrolisan na topične kortikosteroide.
15. Monoklonalno anti-IL-13 antitelo za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 14, naznačeno time što je atopični dermatitis srednji do teškog, određeno po vrednostima Rajka/Langeland kriterijuma i pri čemu je vrednostima Rajka/Langeland kriterijuma određeno da je između 4.5 i 9.
RS20230712A 2016-09-23 2017-09-22 Upotreba il-13 antagonista za lečenje atopičnog dermatitisa RS64550B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662398713P 2016-09-23 2016-09-23
US201762527204P 2017-06-30 2017-06-30
US201762530683P 2017-07-10 2017-07-10
US201762539037P 2017-07-31 2017-07-31
PCT/US2017/052891 WO2018057849A1 (en) 2016-09-23 2017-09-22 Uses of il-13 antagonists for treating atopic dermatitis
EP17780280.8A EP3528838B1 (en) 2016-09-23 2017-09-22 Uses of il-13 antagonists for treating atopic dermatitis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64550B1 true RS64550B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=60020628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230712A RS64550B1 (sr) 2016-09-23 2017-09-22 Upotreba il-13 antagonista za lečenje atopičnog dermatitisa

Country Status (28)

Country Link
US (3) US11434286B2 (sr)
EP (2) EP3528838B1 (sr)
JP (1) JP6995844B2 (sr)
KR (1) KR102557643B1 (sr)
CN (1) CN109715201A (sr)
AU (1) AU2017330405B2 (sr)
CA (1) CA3031589C (sr)
CY (2) CY1126255T1 (sr)
DK (1) DK3528838T5 (sr)
ES (1) ES2958593T3 (sr)
FI (2) FI3528838T3 (sr)
FR (1) FR24C1017I2 (sr)
HR (1) HRP20231015T1 (sr)
HU (2) HUE063135T2 (sr)
IL (1) IL265473B2 (sr)
LT (2) LT3528838T (sr)
MX (1) MX2019002672A (sr)
NL (1) NL301269I2 (sr)
NZ (1) NZ790629A (sr)
PL (1) PL3528838T3 (sr)
PT (1) PT3528838T (sr)
RS (1) RS64550B1 (sr)
RU (1) RU2752785C2 (sr)
SG (1) SG11201900845YA (sr)
SI (1) SI3528838T1 (sr)
TW (1) TWI787203B (sr)
UA (1) UA124269C2 (sr)
WO (1) WO2018057849A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA037960B1 (ru) 2016-04-27 2021-06-15 Эббви Инк. Способ лечения эозинофильного эзофагита с применением антитела против il-13
CA3031589C (en) * 2016-09-23 2025-05-06 Genentech, Inc. USES OF IL-13 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS
WO2021191220A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Medimmune Limited Methods for treating atopic dermatitis and related disorders
US12187788B2 (en) * 2020-03-23 2025-01-07 Medimmune Limited Methods for treating atopic dermatitis and related disorders
AU2021358274A1 (en) * 2020-10-09 2023-05-25 Kyowa Kirin Co., Ltd. Method for treating ox40 related disease
TW202302104A (zh) * 2021-02-18 2023-01-16 美商阿克拉里斯醫療股份有限公司 Jak 1/3抑制劑的局部配方及其用於治療異位性皮膚炎和其他皮膚狀況之用法
CA3208011A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Sarah Harris Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies
TWI847170B (zh) * 2021-07-16 2024-07-01 美商德米拉股份有限公司 用於治療異位性皮炎之il-13抗體
TWI859566B (zh) * 2021-08-13 2024-10-21 美商德米拉股份有限公司 用於治療異位性皮膚炎之il-13抗體
IL311027A (en) * 2021-09-15 2024-04-01 Dermira Inc Il-13 inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
IL316779A (en) * 2022-05-05 2025-01-01 Dermira Inc IL-13 antibodies for the treatment of atopic dermatitis
JP2025522482A (ja) 2022-06-17 2025-07-15 アポジー バイオロジクス， インコーポレイテッド インターロイキン１３に結合する抗体及び使用方法
EP4594352A1 (en) * 2022-09-06 2025-08-06 ASLAN Pharmaceuticals Pte Ltd Treatment for sleep loss or sleep disturbance in patients with dermatitis
WO2024191249A1 (ko) 2023-03-14 2024-09-19 주식회사 지오비스타 인터루킨-13에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
KR102773781B1 (ko) 2023-03-14 2025-02-28 주식회사 지오비스타 인터루킨-13에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
GB202306662D0 (en) 2023-05-05 2023-06-21 Union Therapeutics As Dosage regimen
KR20250017610A (ko) 2023-07-27 2025-02-04 김천균 아토피의 치료와 예방용 조성물 및 그 제조방법
WO2025049345A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Proteologix Us Inc. Anti-il-13 multispecific antibody constructs and uses thereof
US20250230251A1 (en) 2023-12-20 2025-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies targeting il-18 receptor beta (il-18rb) and related methods
WO2025155874A1 (en) * 2024-01-18 2025-07-24 Enveda Therapeutics, Inc. Methods and compounds for modulating immune response
WO2025264960A1 (en) * 2024-06-21 2025-12-26 Apogee Therapeutics, Inc. Antibodies that bind il-13 and antibodies that bind ox40l
WO2025264972A1 (en) * 2024-06-21 2025-12-26 Apogee Therapeutics, Inc. Antibodies that bind il-4r alpha and antibodies that bind

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
FI903489A0 (fi) 1988-11-11 1990-07-10 Medical Res Council Ligander med en enda sektion, receptorer innehaollande naemnda ligander, foerfaranden foer deras framstaellning samt anvaendning av liganderna och receptorerna.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
EP0604580A1 (en) 1991-09-19 1994-07-06 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab') 2? ANTIBODIES
FI941572L (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenetelmä
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
DE69333807T2 (de) 1992-02-06 2006-02-02 Chiron Corp., Emeryville Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
WO1994029351A2 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Celltech Limited Antibodies
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
ES2244066T3 (es) 1997-06-24 2005-12-01 Genentech, Inc. Procedimiento y composiciones de glicoproteinas galactosiladas.
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
EP1028751B1 (en) 1997-10-31 2008-12-31 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
AU760562B2 (en) 1997-12-05 2003-05-15 Scripps Research Institute, The Humanization of murine antibody
DE69937291T2 (de) 1998-04-02 2008-07-10 Genentech, Inc., South San Francisco Antikörpervarianten und fragmente davon
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ES2434961T5 (es) 1998-04-20 2018-01-18 Roche Glycart Ag Ingeniería de glicosilación de anticuerpos para mejorar la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo
KR101077001B1 (ko) 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
EP1176195B1 (en) 1999-04-09 2013-05-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
DE60022369T2 (de) 1999-10-04 2006-05-18 Medicago Inc., Sainte Foy Verfahren zur regulation der transkription von fremden genen in gegenwart von stickstoff
AU7950400A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Process for producing polypeptide
WO2001044463A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Genentech, Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
ES2637801T3 (es) 2000-04-11 2017-10-17 Genentech, Inc. Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
CN102311986B (zh) 2000-10-06 2015-08-19 协和发酵麒麟株式会社 产生抗体组合物的细胞
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
RU2321630C2 (ru) 2001-08-03 2008-04-10 Гликарт Биотекнолоджи АГ Гликозилированные антитела (варианты), обладающие повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью
US20030157108A1 (en) 2001-10-25 2003-08-21 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US20050031613A1 (en) 2002-04-09 2005-02-10 Kazuyasu Nakamura Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa
CN102911987B (zh) 2002-04-09 2015-09-30 协和发酵麒麟株式会社 基因组被修饰的细胞
WO2003084569A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Drug containing antibody composition
AU2003236018A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa
US20040132140A1 (en) 2002-04-09 2004-07-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production process for antibody composition
JP4628679B2 (ja) 2002-04-09 2011-02-09 協和発酵キリン株式会社 Ｇｄｐ−フコースの輸送に関与する蛋白質の活性が低下または欠失した細胞
JP4753578B2 (ja) 2002-06-03 2011-08-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド 合成抗体ファージライブラリー
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
ES2347241T3 (es) 2002-12-16 2010-10-27 Genentech, Inc. Variantes de inmunoglobulina y sus utilizaciones.
US20050079574A1 (en) 2003-01-16 2005-04-14 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
US20070134759A1 (en) 2003-10-09 2007-06-14 Harue Nishiya Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
ES2672640T3 (es) 2003-11-05 2018-06-15 Roche Glycart Ag Moléculas de unión a antígeno con afinidad de unión a receptores Fc y función efectora incrementadas
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
DK2805728T3 (da) 2003-12-23 2020-04-20 Genentech Inc Hidtil ukendte anti-IL13-antistoffer og anvendelser deraf
RU2386638C2 (ru) 2004-03-31 2010-04-20 Дженентек, Инк. Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
CN1942483B (zh) 2004-04-13 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗p型选凝素抗体
US7501121B2 (en) 2004-06-17 2009-03-10 Wyeth IL-13 binding agents
US20070048785A1 (en) 2004-06-09 2007-03-01 Lin Laura L Anti-IL-13 antibodies and complexes
AR049390A1 (es) 2004-06-09 2006-07-26 Wyeth Corp Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1814615B1 (en) 2004-11-24 2015-10-28 SHL Group AB Injection device
EP2526987A3 (en) 2005-06-01 2013-04-24 SHL Group AB Device for delivering medicament
DE602005008404D1 (de) 2005-06-01 2008-09-04 Shl Medical Ab Medikamentenabgabevorrichtung
WO2007036745A2 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Medimmune Limited Interleukin-13 antibody composition
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
EP1973951A2 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2007134050A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
EP2059533B1 (en) 2006-08-30 2012-11-14 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
EP2114451A2 (en) 2007-01-09 2009-11-11 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
SI2235064T1 (sl) 2008-01-07 2016-04-29 Amgen Inc. Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov
FR2944448B1 (fr) 2008-12-23 2012-01-13 Adocia Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes.
JP6005657B2 (ja) 2010-12-16 2016-10-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔｈ２阻害に関連する診断及び治療
AU2013204894B2 (en) * 2010-12-16 2016-11-10 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to TH2 inhibition
EP2720737B1 (en) 2011-06-17 2017-01-04 SHL Group AB Injection device
WO2012173553A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Shl Group Ab Injection device
LT3091029T (lt) * 2011-10-31 2023-02-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-il13 antikūno kompozicijos
HRP20181227T1 (hr) 2012-09-07 2018-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Metode za liječenje atopijskog dermatitisa primjenom antagonista il-4r
WO2014165771A2 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Genentech, Inc. Anti-il-4 antibodies and bispecific antibodies and uses thereof
EP3099323A4 (en) * 2014-01-27 2017-10-04 Medlmmune, LLC Dipeptidyl peptidase-4 (dpp4/cd26) as a peripheral biomarker of il-13 activation in asthmatic lung
CA2977285A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of detecting and quantifying il-13 and uses in diagnosing and treating th2-associated diseases
CA3031589C (en) * 2016-09-23 2025-05-06 Genentech, Inc. USES OF IL-13 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS

Also Published As

Publication number Publication date
CY2024013I2 (el) 2025-05-09
CN109715201A (zh) 2019-05-03
RU2019103943A3 (sr) 2020-12-29
HUE063135T2 (hu) 2023-12-28
NL301269I2 (nl) 2024-05-22
JP2019533646A (ja) 2019-11-21
PL3528838T3 (pl) 2023-12-18
CA3031589C (en) 2025-05-06
US20220372131A1 (en) 2022-11-24
TWI787203B (zh) 2022-12-21
FR24C1017I2 (fr) 2024-10-25
MX2019002672A (es) 2019-07-04
SI3528838T1 (sl) 2023-10-30
CY2024013I1 (el) 2025-05-09
AU2017330405B2 (en) 2024-02-01
FIC20240013I1 (fi) 2024-04-30
EP3528838A1 (en) 2019-08-28
RU2019103943A (ru) 2020-10-23
RU2752785C2 (ru) 2021-08-04
AU2017330405A1 (en) 2019-02-21
CY1126255T1 (el) 2025-05-09
EP3528838B1 (en) 2023-07-19
EP4268845A2 (en) 2023-11-01
US11434286B2 (en) 2022-09-06
IL265473A (en) 2019-05-30
DK3528838T3 (da) 2023-08-28
CA3031589A1 (en) 2018-03-29
LTPA2024512I1 (sr) 2024-05-27
WO2018057849A1 (en) 2018-03-29
US20240228606A1 (en) 2024-07-11
LT3528838T (lt) 2023-10-10
JP6995844B2 (ja) 2022-02-04
FI3528838T3 (fi) 2023-10-02
NZ790629A (en) 2025-11-28
TW201815415A (zh) 2018-05-01
KR102557643B1 (ko) 2023-07-20
EP4268845A3 (en) 2024-02-28
ES2958593T3 (es) 2024-02-12
IL265473B1 (en) 2023-09-01
PT3528838T (pt) 2023-09-04
SG11201900845YA (en) 2019-02-27
HRP20231015T1 (hr) 2023-12-08
UA124269C2 (uk) 2021-08-18
DK3528838T5 (da) 2024-09-02
US20190270803A1 (en) 2019-09-05
IL265473B2 (en) 2024-01-01
HUS2400011I1 (hu) 2024-06-28
KR20190053184A (ko) 2019-05-17
NZ750179A (en) 2025-03-28
FR24C1017I1 (fr) 2024-06-28
LTC3528838I2 (sr) 2025-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240228606A1 (en) Uses of il-13 antagonists for treating atopic dermatitis
EP3703818B1 (en) Il-4r antagonist for use in a method for treating or preventing asthma
TW201518321A (zh) 抗－ｉｌ－４抗體及雙特異性抗體及其用途
US12528874B2 (en) Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (SLE) with mosunetuzumab
US20220348687A1 (en) Dosing for anti-tryptase antibodies
US20240270873A1 (en) Dosing for anti-tryptase antibodies
HK40007968A (en) Uses of il-13 antagonists for treating atopic dermatitis
HK40107894A (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
HK40036672B (en) Il-4r antagonist for use in a method for treating or preventing asthma
HK40036672A (en) Il-4r antagonist for use in a method for treating or preventing asthma