TWI847170B - 用於治療異位性皮炎之il-13抗體 - Google Patents

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Abstract

本發明提供以結合人類IL-13之抗體(「抗IL-13抗體」)治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法、用途及醫藥組合物。本發明亦提供抗IL-13抗體治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的該等方法及用途的劑量及給藥方案。

Description

用於治療異位性皮炎之IL-13抗體
本發明係關於結合人類IL-13之抗體(「抗IL-13抗體」)治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法、用途及醫藥組合物。本發明亦關於抗IL-13抗體治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法及用途的劑量及給藥方案。
異位性皮炎(AD)為影響所有年齡群之慢性復發性及緩解性發炎性皮膚病症。臨床上，AD之特徵為乾燥症、紅斑結痂皮疹、苔蘚化、皮膚障壁受損及重度搔癢症(Bieber T., N Engl J Med 2008;358:1483-94)。患有AD之患者具有高疾病負擔，且其生活品質受顯著影響。在一項研究中，相比於糖尿病及高血壓，AD展示對患者精神健康之更大負面影響(Zuberbier T,等人, J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32)。患有中度至重度AD之患者具有更高的社會功能不全及睡眠障礙之盛行率，其與疾病嚴重程度直接相關(Williams H,等人, J Allergy Clin Immunol 2008;121:947-54.e15)。抑鬱、焦慮及社會功能不全不僅影響AD患者，且亦影響其照護者(Zuberbier T,等人, J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32)。
介白素(IL)-13為第2型T輔助細胞(Th2)炎症之關鍵介體，且經由異二聚受體IL-4Rα/IL-13Rα1發信。若干條證據表明IL-13為AD中之關鍵致病組分。已不斷報導AD皮膚中IL-13之表現的增加(Hamid Q,等人, J Allergy Clin Immunol 98:225-31 [1996]; Jeong CW,等人, Clin Exp Allergy 33:1717-24 [2003]; Tazawa T,等人, Arch Dermatol Res 295:459-64 [2004]; Neis MM,等人, J Allergy Clin Immunol 118:930-7 [2006]; Suárez-Fariñas M,等人, J Allergy Clin Immunol 132:361-70 [2013]; Choy DF,等人, J Allergy Clin Immunol.130:1335-43 [2012])，且一些報導暗示IL-13表現與疾病嚴重程度之間的關係(La Grutta S,等人, Allergy 60:391-5 [2005])。亦已報導在AD患者之血清中增加之IL-13 (Novak N,等人, J Invest Dermatol 2002;119:870-5; WO2016149276)，且若干研究已報導AD患者血液中之IL-13表現T細胞之增加(Akdis M,等人, J Immunol 1997;159:4611-9; Aleksza M,等人, Br J Dermatol 2002;147:1135-41; La Grutta S,等人, Allergy 2005;60:391-5)。
AD之治療方法主要包括避免觸發、藉由沐浴之皮膚保濕及使用潤膚劑及諸如外用皮質類固醇(TCS)之抗發炎療法。在許多患者中，用TCS治療提供某種程度的症狀緩解，但不充分控制其疾病。另外，使用TCS與許多共病及包括高患者負擔之限制相關。不建議長期施用TCS，此係因為皮膚萎縮、色素沉著異常、痤瘡樣疹之風險及與全身吸收相關之風險(例如下視丘垂體軸影響、庫欣氏症(Cushing's disease))。
對於患有持久性中度至重度AD且對TCS反應不足之患者而言，存在多個逐步加強治療選項(Ring J,等人, J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:1176-93; Schneider L,等人, J Allergy Clin Immunol 2013;131:295-9. e1-27)。逐步加強選項包括外用鈣調神經磷酸酶抑制劑、光電療法及免疫抑制劑，諸如經口皮質類固醇、環孢靈(cyclosporine)、硫唑嘌呤、甲胺喋呤及黴酚酸酯。在此等中，環孢靈在許多歐洲國家但非美國審批通過用於治療中度至重度AD，且其使用限於年齡為16歲及以上之患者(持續最多8週[NEORAL ®])。即使在環孢靈展現顯著功效之情況下，約50%患者在2週內復發，且80%患者在停止療法之後6週內復發(Amor KT,等人, J Am Acad Dermatol 2010;63:925-46)。環孢靈A (CsA)為影響體液及細胞免疫反應兩者之強力免疫抑制劑，其可引起感染易感性增加及癌症免疫監視降低。CsA之其他通常公認之毒性包括高血壓以及腎功能及肝功能受損。另外，CsA與其他常用藥物相互作用，可能影響其代謝及作用。
對中度至重度AD之更安全且更有效的療法及治療方案仍存在未滿足的醫療需要，尤其對於其AD未經環孢靈充分控制之患者，或醫學上不建議使用環孢靈之患者。亦需要治療性治療及治療方案，相比於現有治療，其提供改良之安全概況以及有限毒性，或為患者提供更多耐受性或便利性，藉此改良患者順應性。
本文提供抗IL-13抗體(諸如雷布瑞奇單抗(lebrikizumab))治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法、用途及醫藥組合物。本文亦提供抗IL-13抗體(諸如雷布瑞奇單抗)治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法及用途的劑量及給藥方案。在一些實施例中，本文提供抗IL-13抗體在患者中治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法及用途，該等患者患有中度至重度異位性皮炎而未經環孢靈充分控制(例如對環孢靈反應不足或不耐受)，或對患者而言環孢靈並非醫學上可取的。
在一個態樣中，本文提供在有需要之患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法，該患者對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈，該等方法包含向該患者投與包含抗IL-13抗體之醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症之方法，其包含選擇患有中度至重度異位性皮炎且對環孢靈反應不足或不耐受之患者，或醫學上不建議使用環孢靈之患者；且向患者投與包含結合人類IL-13之抗體的醫藥組合物。在一些實施例中，患者年齡為12歲及更大。在一些實施例中，患者患有中度至重度異位性皮炎至少一年。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，患者之濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)評分為16或更高，研究者整體評估(IGA)評分為3或更高，且超過10%之體表面積(BSA)受異位性皮炎影響。
本文亦提供治療中度至重度異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法，該等方法包含選擇患者，其(i)年齡為12歲及更大；(ii)根據Hanifin及Rajka標準，患有慢性異位性皮炎超過一年；(iii) EASI評分為16或更高；(iv) IGA評分為3或更高；(v)超過10%之BSA受異位性皮炎影響；(vi)對外用皮質類固醇反應不足；及(vii)對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈；且向患者投與包含結合人類IL-13之抗體的醫藥組合物。
在一些實施例中，環孢靈係環孢靈A (CsA)。在一些實施例中，患者對環孢靈(例如CsA)反應不足，例如在投與醫藥組合物之前至少4週。在一些實施例中，患者對環孢靈(例如CsA)不耐受。在一些實施例中，環孢靈由於以下原因之一而在醫學上不建議患者使用：(i)醫學禁忌；(ii)使用禁止合併之用藥；(iii)對環孢靈誘發之腎損傷及/或肝損傷之易感性增加；(iv)嚴重感染風險提高；或(v)對環孢靈活性物質或賦形劑過敏。在一些實施例中，患者對外用皮質類固醇反應不足。 在一些實施例中，抗IL-13抗體以高親和力結合IL-13，且阻斷經由活性IL-4Rα/IL-13Rα1異二聚體之信號傳遞。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含：包含SEQ ID NO: 7之VH及包含SEQ ID NO: 8之VL。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含：包含SEQ ID NO: 9之重鏈及包含SEQ ID NO: 10之輕鏈。在一些實施例中，抗IL-13抗體為雷布瑞奇單抗。
在一些實施例中，醫藥組合物包含250 mg或500 mg抗IL-13抗體。在一些實施例中，向患者皮下投與醫藥組合物。
在一些實施例中，患者用醫藥組合物治療約16至52週之時段。在一些實施例中，患者用醫藥組合物治療，持續一段治療期(或誘導期)，例如約16週。在此16週之治療期間，患者用包含500 mg抗體的醫藥組合物之起始劑量治療，每兩週一次持續兩個劑量，且用包含250 mg抗體的醫藥組合物之後續劑量治療，每兩週一次持續七個劑量。
在治療期或誘導期完成之後，患者進入維持期，例如至多36週。在一些實施例中，在維持期間，患者每兩週一次用包含250 mg抗體之醫藥組合物的維持劑量治療。
在另一態樣中，本文提供包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其係用於在患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症，該患者對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈。本文亦提供包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其用於在患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症，該患者(i)年齡為12歲及更大；(ii)根據Hanifin及Rajka標準，患有慢性異位性皮炎超過一年；(iii) EASI評分為16或更高；(iv) IGA評分為3或更高；(v)超過10%之BSA受異位性皮炎影響；(vi)對外用皮質類固醇反應不足；及(vii)對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈。在一些實施例中，醫藥組合物係用於向患者皮下投與。
在另一態樣中，本文提供包含抗IL-13抗體之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以在患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症之藥劑，該患者對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈。本文亦提供包含抗IL-13抗體之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以在患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症的藥劑，該患者(i)年齡為12歲及更大；(ii)根據Hanifin及Rajka標準，患有慢性異位性皮炎超過一年；(iii) EASI評分為16或更高；(iv) IGA評分為3或更高；(v)超過10%之BSA受異位性皮炎影響；(vi)對外用皮質類固醇反應不足；及(vii)對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈。在一些實施例中，醫藥組合物係用於向患者皮下投與。
在一些實施例中，本文所描述之方法、用途及醫藥組合物進一步包含向患者投與一或多種外用皮質類固醇。在一些實施例中，外用皮質類固醇為丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、氫化可體松(hydrocortisone)或丙酮特安皮質醇與氫化可體松之組合。在一些實施例中，外用皮質類固醇與抗IL-13抗體同時投與。
本申請案主張在2021年7月16日申請之EP申請案第21382645.6號及在2022年2月7日申請之EP申請案第22382098.6號的優先權；該等申請案之內容在此以全文引用之方式併入本文中。
本文提供抗IL-13抗體治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法、用途及醫藥組合物。本文亦提供抗IL-13抗體治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法及用途的劑量及給藥方案。在一些實施例中，本文提供抗IL-13抗體在患者中治療異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法及用途，該等患者患有中度至重度異位性皮炎而未經環孢靈充分控制(例如對環孢靈反應不足或不耐受)，或對患者而言環孢靈並非醫學上可取的。
在一個態樣中，本文提供在患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法，該患者對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈，該等方法包含向該患者投與包含抗IL-13抗體之醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症之方法，其包含選擇患有中度至重度異位性皮炎且對環孢靈反應不足或不耐受之患者，或醫學上不建議使用環孢靈之患者；且向患者投與包含結合人類IL-13之抗體的醫藥組合物。在一些實施例中，患者年齡為12歲及更大。在一些實施例中，患者患有中度至重度異位性皮炎至少一年。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，患者之EASI評分為16或更高，IGA評分為3或更高，且超過10%之BSA受異位性皮炎影響。
本文亦提供治療中度至重度異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的方法，該等方法包含選擇患者，其(i)年齡為12歲及更大；(ii)根據Hanifin及Rajka標準，患有慢性異位性皮炎超過一年；(iii) EASI評分為16或更高；(iv) IGA評分為3或更高；(v)超過10%之BSA受異位性皮炎影響；(vi)對外用皮質類固醇反應不足；及(vii)對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈；且向患者投與包含結合人類IL-13之抗體的醫藥組合物。
在一些實施例中，環孢靈係環孢靈A (CsA)。在一些實施例中，患者對環孢靈(例如CsA)反應不足，例如在投與醫藥組合物之前至少4週。在一些實施例中，患者對環孢靈(例如CsA)不耐受。在一些實施例中，環孢靈由於以下原因之一而在醫學上不建議患者使用：(i)醫學禁忌；(ii)使用禁止合併之用藥；(iii)對環孢靈誘發之腎損傷及/或肝損傷之易感性增加；(iv)嚴重感染風險提高；或(v)對環孢靈活性物質或賦形劑過敏。在一些實施例中，患者對外用皮質類固醇反應不足。
在一些實施例中，患者先前暴露於度匹魯單抗(dupilumab)，其為一種抗IL-4Rα單株抗體，用於治療中度至重度異位性皮炎。在一些實施例中，患者先前未暴露於度匹魯單抗。
在一些實施例中，可藉由Hanifin及Rajka標準確定中度至重度異位性皮炎。Hanifin及Rajka診斷標準描述於Acta Derm Venereol (Stockh) 1980; 增刊92:44-7中。為確立異位性皮炎之診斷，患者需要存在如下列出之至少三個「基礎特徵」及三個或更多次要特徵。基礎特徵包括搔癢症、典型形態及分佈(諸如彎曲苔蘚化或線性)、慢性或慢性復發性皮炎，及個人或家族之特異反應史，諸如哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎。次要特徵包括乾燥症、魚鱗癬、手掌線紋過多或毛角化病、速發型(第1型)皮膚試驗活性、血清IgE升高、發病年齡早、皮膚感染傾向(尤其金黃色葡萄球菌及單純疱疹病毒)、受損之細胞介導之免疫性、非特異性手或足部皮炎傾向、乳頭濕疹、唇炎、復發性結膜炎、旦尼-莫根(Dennie-Morgan)眶下褶、圓錐形角膜、前囊下白內障、眼眶變黑、面部蒼白/面部紅斑、白糠疹、前頸褶及出汗時發癢。額外次要標準包括對羊毛及脂質溶劑之不耐受、毛囊突顯、食物不耐受、病程受環境或情感因素影響及白色皮膚劃痕症/延遲變白。
異位性皮炎之嚴重程度亦可由「Rajka及Langeland標準」測定，如Rajka G及Langeland T, Acta Derm Venereol (Stockh) 1989; 144(增刊):13-4中所描述。三個疾病嚴重程度評估類別之評分為1至3：i)所累及之身體區域之範圍；ii)病程，例如一年中多於或少於3個月，或連續病程；及iii)強度，在輕度發癢至重度發癢範圍內，通常干擾夜晚睡眠。允許1.5或2.5之評分。總體疾病嚴重程度藉由來自三個疾病評估類別之個別評分之總和確定，且嚴重程度藉由此等評分之總和確定，其中輕度定義為總評分3至4、中度定義為評分4.5至7.5且重度定義為總評分8至9。
適用於本文所提供之方法及用途之抗IL-13抗體先前已經描述，例如WO2005062967。在一些實施例中，抗IL-13抗體以高親和力結合IL-13，且阻斷經由活性IL-4Rα/IL-13Rα1異二聚體之信號傳遞。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含：包含SEQ ID NO: 7之VH及包含SEQ ID NO: 8之VL。在一些實施例中，抗IL-13抗體包含：包含SEQ ID NO: 9之重鏈及包含SEQ ID NO: 10之輕鏈。在一些實施例中，抗IL-13抗體為雷布瑞奇單抗。雷布瑞奇單抗之胺基酸序列提供於表1中。IgG抗體之C端剪切可在自IgG抗體之重鏈移除一個或兩個C端胺基酸的情況下出現。舉例而言，若存在C端離胺酸(K)，則其可自重鏈截斷或剪除。倒數第二甘胺酸(G)亦可經截斷或亦自重鏈剪除。IgG之N端胺基酸之修飾亦可發生。舉例而言，N端麩醯胺酸(Q)或麩胺酸(E)可自發地環化成焦麩胺酸(pE)。SEQ ID NO: 9反映雷布瑞奇單抗重鏈之此等潛在修飾。
表 1 . 雷布瑞奇單抗序列
SEQ ID NO: 描述 序列
1 雷布瑞奇單抗HCDR1 AYSVN
2 雷布瑞奇單抗HCDR2 MIWGDGKIVYNSALKS
3 雷布瑞奇單抗HCDR3 DGYYPYAMDN
4 雷布瑞奇單抗LCDR1 RASKSVDSYGNSFMH
5 雷布瑞奇單抗LCDR2 LASNLES
6 雷布瑞奇單抗LCDR3 QQNNEDPRT
7 雷布瑞奇單抗重鏈可變區(VH) VTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLSAYSVNWIRQPPGKALEWLAMIWGDGKIVYNSALKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAGDGYYPYAMDNWGQGSLVTVSS
8 雷布瑞奇單抗輕鏈可變區(VL) DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCRASKSVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQNNEDPRTFGGGTKVEIK
9 雷布瑞奇單抗重鏈(HC) Xaa1VTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLSAYSVNWIRQPPGKALEWLAMIWGDGKIVYNSALKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAGDGYYPYAMDNWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLXaa2Xaa3 其中Xaa1為Q、pE或不存在；Xaa2為G或不存在；Xaa3為K或不存在。
10 雷布瑞奇單抗輕鏈(LC) DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCRASKSVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQNNEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗IL-13抗體(例如雷布瑞奇單抗)可與適合載劑或賦形劑一起調配成適合向患者投與之醫藥組合物。舉例而言，抗IL-13抗體，例如雷布瑞奇單抗可調配於如WO 2013/066866中所描述之醫藥組合物中。該醫藥組合物可包含100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg抗IL-13抗體。在一些實施例中，醫藥組合物包含250 mg或500 mg抗IL-13抗體。在一些實施例中，醫藥組合物中之抗IL-13抗體濃度在100 mg/mL與150 mg/mL之間，例如125 mg/mL。醫藥組合物亦可包含5 mM至40 mM乙酸組胺酸緩衝劑，pH 5.4至6.0。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含濃度在100 mM與200 mM之間的多元醇(例如糖類)，及/或濃度為0.01%至0.1%之界面活性劑(例如聚山梨醇酯20)。在一個實施例中，醫藥組合物包含125 mg/mL之抗IL-13抗體(例如雷布瑞奇單抗)、20 mM乙酸組胺酸緩衝劑，pH 5.7，175 mM蔗糖及0.03%聚山梨醇酯20。
在一些實施例中，向患者皮下投與醫藥組合物。可依約一週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次或每八週一次之給藥頻率向患者投與醫藥組合物。在一些實施例中，每兩週一次或每四週一次向患者投與醫藥組合物。在一些實施例中，每兩週一次或每四週一次向患者皮下投與包含250 mg或500 mg抗IL-13抗體之醫藥組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物係使用皮下投與裝置投與患者。皮下投與裝置可選自預填充注射器、拋棄式筆型注射裝置、微針裝置、微輸注裝置、無針注射裝置或自動注射器裝置。各種皮下投與裝置，包括自動注射器裝置，為此項技術中已知且市售可得。例示性裝置包括但不限於預填充注射器(來自Becton Dickinson之BD HYPAK SCF®、READYFILL TM及STERIFILL SCF TM；來自Baxter之CLEARSHOT TM共聚物預填充注射器；及購自West Pharmaceutical Services之Daikyo Seiko CRYSTAL ZENITH®預填充注射器)；拋棄式筆型注射裝置，諸如來自Becton Dickinson之BD Pen；超銳及微針裝置(諸如來自Becton Dickinson之INJECT-EASE TM及微輸注裝置；及購自Valeritas之H-PATCH TM)，以及無針注射裝置(諸如購自Bioject之BIOJECTOR®及IJECT®；及購自Medtronic之SOF-SERTER®及貼片裝置)。在一些實施例中，皮下投與裝置為WO 2008/112472、WO 2011/109205、WO 2014/062488及/或WO 2016/089864中所描述之自動注射器裝置。
在一些實施例中，患者用醫藥組合物治療約16至52週之時段，例如16週、20週、24週、28週、32週、36週、40週、44週、48週、52週。
在一些實施例中，患者用醫藥組合物治療，持續約16週之治療期(或誘導期)。在16週之治療期間，該患者用包含500 mg抗體之起始劑量治療，每兩週一次持續兩個劑量(例如在基線(第0週)及第2週)，且用包含250 mg抗體之後續劑量治療，每兩週一次持續七個劑量(例如在第4週、第6週、第8週、第10週、第12週、第14週及第16週)。
在治療期間及之後，可評估患者之異位性皮炎疾病嚴重程度量測(ADDSM)的一或多個特徵，其確定已與異位性皮炎有關且可定量或定性地評估之某些體徵、症狀、特徵或參數。例示性ADDSM包括但不限於濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)、研究者整體評估(IGA)、體表面積(BSA)、異位性皮炎之嚴重程度評分(SCORAD)、搔癢數字評定量表(NRS)、睡眠減少量表、皮膚疼痛NRS評分、患者導向濕疹量測(POEM)總分、皮膚病生活品質指數(DLQI)評分、兒童皮膚病生活品質指數(CDLQI)、DLQI相關(DLQI-R)評分、世界衛生組織-五項幸福指數(WHO-5)評分、異位性濕疹概述(RECAP)評分、藥物治療滿意度調查表-9項(TSQM-9)評分。
可在基線處(在投與醫藥組合物之前)量測及在投與醫藥組合物之後的一或多個時間點量測ADDSM。舉例而言，可在用醫藥組合物初始治療後的第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週結束或更久時量測ADDSM。在初始治療之後的特定時間點的ADDSM之值與基線處ADDSM之值之間的差值用於確定ADDSM是否已存在改良(例如，減少)。
「濕疹面積及嚴重程度指數」或「EASI」為臨床環境中用於評估AD之嚴重性及程度的經驗證量度(Hanifin等人, Exp Dermatol .2001; 10:11-18)。EASI係評分在0至72範圍內之複合指數，其中較高值指示更嚴重及/或廣泛疾病。紅斑、硬結/丘疹、表皮脫落及苔蘚化之嚴重程度可藉由臨床醫師或其他醫療專業人員對4個身體區域：頭頸部、軀幹、上肢及下肢中之各者，以0 (不存在)至3 (嚴重)之等級評估，其中允許半分。另外，4個身體區域中之各者所受AD累及之程度可根據頭部、軀幹、上肢及下肢之身體表面積以百分比評估，且轉換成0至6之評分。根據各四個身體區域得分之總和，分配總分(0-72)。
「研究者整體評估」或「IGA」為整體使用以對患者之AD的嚴重程度進行評級的評估量測(Simpson E,等人 J Am Acad Dermatol .2020;83(3):839-846)。其係基於0 (清除)至4 (重度)範圍內之5點量表，且使用在給定時間點最佳描述病變之總體外觀的描述詞來選擇分數(參見表2)。 表 2 . 研究者整體評估
分數 級別 定義
0 清除 輕微的殘餘變色；無紅斑或硬結/丘疹；無滲液/結痂；無水腫。
1 幾乎清除 微量淡粉色紅斑，以及幾乎不可察覺的硬結/丘疹，及無滲液/結痂；無水腫。
2 輕度 淡粉色紅斑，以及以觸診可察覺之丘疹及水腫，及無滲液/結痂；極少硬結。
3 中度 粉紅色紅斑，以及皮膚丘疹及斑塊之明顯水腫；可存在一些滲液/結痂；可觸硬結。
4 重度 深/亮紅色紅斑，以及顯著腫脹及明顯升高之丘疹及斑塊之邊界，及滲液/結痂；顯著硬結。
體表面積(BSA)評估估算疾病之程度或皮膚受AD累及之程度，且表示為全部身體表面之百分比。BSA由臨床醫師或其他醫療專業人員使用患者手掌約為1% BSA規則來測定。
「異位性皮炎之嚴重程度評分」或「SCORAD」為一種經驗證之臨床工具，其用於評估AD的程度及強度，由歐洲異位性皮炎工作小組開發(Consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology .1993;186(1):23-31)。評估存在3種組分：(i) AD程度評估為各經定義之身體區域之百分比且報告為所有區域之總和，其中分數在0至100範圍內；(ii) SCORAD之強度部分由6個項目組成：發紅、腫脹、滲液/結痂、擦痕、皮膚增厚/苔蘚化、乾燥。各項目按以下分級：無(0)、輕度(1)、中度(2)或重度(3) (總分最大18分)；(iii)使用視覺類比量表(VAS)針對各症狀記錄發癢及不眠之主觀評估，其中0為無發癢(或不眠)且10為可想像到的最嚴重發癢(或不眠；其中最大可能分數為20)。SCORAD指數式為：A/5+7B/2+C。在此式中，A定義為程度(0-100)，B定義為強度(0-18)且C定義為主觀症狀(0-20)。SCORAD指數之最大分數為103。
搔癢數字評定量表(NRS)為患者(且若可適用，則必要時藉助於父母/照護者)使用之11點量表，以對過去24小時內其最嚴重發癢之嚴重程度進行評級，其中0指示「不發癢」且10指示「可想像到的最嚴重發癢」(Phan NQ,等人 Acta Derm Venereol2012; 92: 502-507)。患者使用電子日記每天記錄評估結果直至第16週，且自第16週開始每週記錄。基線搔癢NRS係基於緊接在基線之前7天期間每日搔癢NRS之平均值而確定。此計算要求在緊接基線之前的7天中最少有4天之每日評分。
皮膚疼痛NRS為由患者(且若可適用，則必要時藉助於父母/照護者)完成之11點量表，以對過去24小時內其最嚴重皮膚疼痛(例如不適或酸痛)之嚴重程度進行評級，其中0指示「不疼痛」且10指示「可想像到的最嚴重疼痛」(Newton L,等人 J Patient Rep Outcomes .2019年7月16日; 3:42)。患者使用電子日記每天記錄評估結果直至第16週，且自第16週開始每週記錄。基線皮膚疼痛NRS係基於緊接在基線之前7天期間每日皮膚疼痛NRS之平均值而確定。此計算要求在緊接基線之前的7天中最少有4天之每日評分。
睡眠減少量表以5點李克特量表(Likert scale)對患者之睡眠進行評分，以便對睡眠進行推斷(評分範圍為0 [一點也不影響睡眠]、1 [幾乎不影響睡眠]、2 [中度影響睡眠]、3 [非常影響睡眠]至4 [完全不能睡眠])。其藉由患者使用患者報告結果(PRO)工具(例如電子日記)來評估。
患者導向濕疹量測(POEM)為由患者(且若可適用，則必要時藉助於父母/照護者)完成之7項經驗證之調查表，以評估疾病症狀(Centre of Evidence Based Dermatology. POEM - Patient Oriented Eczema Measure. https://www.nottingham.ac.uk/research/groups/cebd/resources/poem.aspx)。要求患者對皮膚乾燥、發癢、掉皮、開裂、睡眠減少、出血及滲液問題作出回答。所有回答之權重相同，總分為0至28 (回答經評分為：無天數=0；1至2天=1；3至4天=2；5至6天=3；每天=4)。較高評分指示不佳生活品質。使用電子日記每週記錄POEM回答。
皮膚病生活品質指數(DLQI)為由患者或照護者完成之10項經驗證之調查表，其用於評估皮膚病對患者生活品質之影響(Finlay, A. Y.及Khan, G. K. 1994. Clinical and Experimental Dermatology1993年9月23日; 19:210-216)。10個問題涵蓋以下主題：前一週之症狀、尷尬情況、購物及居家照護、衣服、社交及休閒、運動、工作或學習、親密關係、性，及治療。對各問題進行0至3評分(「一點也不」、「幾乎不」、「大量」及「非常多」)，得到在0至30範圍內之總分。較高評分指示不佳生活品質。
對於年齡16以下之青少年，採用兒童DLQI (CDLQI)，其係基於與DLQI之彼等問題不同的一組10個問題(Lewis-Jones MS, Finlay AY. British Journal of Dermatology, 1995; 132:942-949)。
DLQI相關(DLQI-R)為最近開發之評分，其針對由患者指示之非相關回答(NRR)之數目調整DLQI調查表之總分(Rencz F,等人 Br J Dermatol .2020;182(5):1167-1175)。
世界衛生組織-五項幸福指數(WHO-5)評估為自我報告之當前精神健康之量測，涵蓋5個正面措辭項目，關於正面情緒(良好的精神，放鬆)，活力(活躍的，醒來時精力充沛、有休息感)及一般興趣(對事物感興趣) (Topp CW,等人 Psychother Psychosom. 2015;84(3):167-176.)。各項目以6點李克特量表評級，範圍介於0 (在任何時候均不)至5 (所有時間)。原始得分變換成0至100分，其中較低得分指示較不幸福。
異位性濕疹概述(RECAP)係7項之患者報告工具，用於記錄過去一週之濕疹控制情況(Howells, L.,等人 British Journal of Dermatology2019; 183:524-536)。以5點李克特量表對各項評分，範圍為0 (極佳)至4 (極差)。較高評分指示濕疹控制之較差經歷。
藥物治療滿意度調查表-9項(TSQM-9)為評估患者用以評估其藥物治療之最常用的維度(亦即，整體滿意度、有效性及便利性)之9項量測(Bharmal M,等人 Health Qual Life Outcomes .2009;7:36)。各量表之結果呈現為0至100，其中較高評分表示較好滿意度。
在一些實施例中，在治療期之後，例如在第16週測定患者之EASI評分。在一些實施例中，相較於在投與第一起始劑量之抗體之前測定的EASI評分，治療期之後測定的患者之EASI評分減少50%或更多，此意謂患者已達成「EASI 50」。在一些實施例中，相較於在投與第一起始劑量之抗體之前測定的EASI評分，治療期之後測定的患者之EASI評分減少75%或更多，此意謂患者已達成「EASI 75」。在一些實施例中，相較於在投與第一起始劑量之抗體之前測定的EASI評分，治療期之後測定的患者之EASI評分減少90%或更多，此意謂患者已達成「EASI 90」。
在一些實施例中，在治療期之後測定患者之IGA評分。在一些實施例中，治療期之後測定的患者之IGA評分為0或1，且相較於在投與第一起始劑量之抗體之前測定的IGA評分，在治療期之後測定的IGA評分降低2分或更多。
在一些實施例中，在治療期之後測定患者之搔癢NRS評分。在一些實施例中，相較於在投與第一起始劑量之抗體之前測定的搔癢NRS評分，在治療期之後測定的患者之搔癢NRS評分降低4分或更多。
在治療期或誘導期完成之後，患者進入維持期。維持期可為至多36週(例如，約4週、8週、12週、16週、20週、24週、28週、32週、36週)。在一些實施例中，在維持期間，患者每兩週一次用包含250 mg抗體之醫藥組合物的維持劑量治療。
在維持期間及之後，評估患者之ADDSM的一或多個特徵，例如EASI、IGA、BSA、SCORAD、搔癢NRS、睡眠減少量表、皮膚疼痛NRS評分、POEM總分、DLQI評分、CDLQI、DLQI-R評分、WHO-5評分、RECAP評分、TSQM-9評分。可在維護期開始時及在維護期間之一或多個時間點量測ADDSM。舉例而言，可在維持期之第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週、第25週、第26週、第27週、第28週、第29週、第30週、第31週、第32週、第33週、第34週、第35週或第36週結束時量測ADDSM。在維持期間之特定時間點的ADDSM之值與維持期開始時的ADDSM之值之間的差值用於確定ADDSM是否已存在改良(例如，減少)。
在一些實施例中，在維持期間或之後測定患者之EASI評分。在一些實施例中，相較於治療期之後測定的EASI評分，患者在維持期間或之後已達成EASI 50、EASI 75或EASI 90。在一些實施例中，在維持期間或之後測定患者之IGA評分。在一些實施例中，在維持期間或之後測定的患者之IGA評分為0或1，且相較於在治療期之後測定的IGA評分，在維持期間或之後測定的IGA評分降低2分或更多。在一些實施例中，在維持期間或之後測定患者之搔癢NRS評分。在一些實施例中，相較於在治療期之後測定的搔癢NRS評分，在維持期間或之後測定的患者之搔癢NRS評分降低4分或更多。
在另一態樣中，本文提供包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其係用於在患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症，該患者對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈。本文亦提供包含抗IL-13抗體之醫藥組合物，其用於在患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症，該患者(i)年齡為12歲及更大；(ii)根據Hanifin及Rajka標準，患有慢性異位性皮炎超過一年；(iii) EASI評分為16或更高；(iv) IGA評分為3或更高；(v)超過10%之BSA受異位性皮炎影響；(vi)對外用皮質類固醇反應不足；及(vii)對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈。在一些實施例中，醫藥組合物係用於向患者皮下投與。
在另一態樣中，本文提供包含抗IL-13抗體之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以在患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症之藥劑，該患者對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈。本文亦提供包含抗IL-13抗體之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以在患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕搔癢症的藥劑，該患者(i)年齡為12歲及更大；(ii)根據Hanifin及Rajka標準，患有慢性異位性皮炎超過一年；(iii) EASI評分為16或更高；(iv) IGA評分為3或更高；(v)超過10%之BSA受異位性皮炎影響；(vi)對外用皮質類固醇反應不足；及(vii)對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈。在一些實施例中，醫藥組合物係用於向患者皮下投與。
在一些實施例中，本文所描述之方法及用途進一步包含向患者投與一或多種外用皮質類固醇。例示性外用皮質類固醇包括但不限於丙酮特安皮質醇、氫化可體松，及丙酮特安皮質醇與氫化可體松之組合。丙酮特安皮質醇通常在乳膏中以0.1%之濃度調配，且氫化可體松通常在乳膏中以1%或2.5%之濃度調配。某些外用皮質類固醇被視為係極高效力的，諸如二丙酸貝皮質醇(betamethasone dipropionate)、丙酸倍氯松(clobetasol propionate)、二乙酸二氟拉松酯(diflorasone diacetate)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)及丙酸鹵倍他松(halobetasol propionate)。某些外用皮質類固醇被視為係高效力的，諸如安西奈德(amcinonide)、去氫氧迪皮質醇(desoximetasone)、哈西奈德(halcinonide)及丙酮特安皮質醇。某些外用皮質類固醇被視為係中等效力的，諸如戊酸貝皮質醇、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、氟氫縮松(flurandrenolide)、氟洛奈皮質醇、丙酸氟替皮質醇(fluticasone propionate)、丁酸氫化可體松、戊酸氫化可體松、呋喃甲酸莫美他松(mometasone furoate)及潑尼卡酯(prednicarbate)。某些外用皮質類固醇被視為係低效力的，諸如二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、地奈德(desonide)及氫化可體松。可每天一次、每天兩次、每天三次或根據需要將TCS施加至受影響區域。在一些實施例中，患者不充分受控於外用皮質類固醇。在一些實施例中，外用皮質類固醇為丙酮特安皮質醇、氫化可體松，或丙酮特安皮質醇與氫化可體松之組合。在一些實施例中，外用皮質類固醇與抗IL-13抗體同時或依序投與。在一些實施例中，外用皮質類固醇與抗IL-13抗體同時投與。
如本文所用，除非本文中另外指示或明顯與上下文相矛盾，否則在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍的上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該/該等(the)」以及類似術語應解釋為涵蓋單數與複數兩者。
如本文所用，術語「約」意謂在所陳述之數值的合理附近，諸如所陳述數值之±10%。
如本文所用之術語「抗體」係指結合抗原之免疫球蛋白分子。抗體之實施例包括單株抗體、多株抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體或結合抗體。抗體可為任何類別(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA)及任何子類(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。
例示性抗體為包含四個多肽鏈之免疫球蛋白G (IgG)型抗體：經由鏈間二硫鍵交聯之兩條重鏈(HC)及兩條輕鏈(LC)。四個多肽鏈中之各者的胺基端部分包括具有約100至125個或更多個胺基酸之可變區，其主要負責抗原識別。四個多肽鏈中之各者的羧基端部分含有主要負責效應功能之恆定區。各重鏈包含重鏈可變區(VH)及重鏈恆定區。各輕鏈包含輕鏈可變區(VL)及輕鏈恆定區。IgG同型可進一步分成子類(例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。
VH及VL區可進一步細分成高可變區，稱為互補決定區(CDR)，其穿插有更保守之區，稱為構架區(FR)。CDR暴露於蛋白質之表面上且為抗體用於抗原結合特異性之重要區域。各VH及VL由三個CDR及四個FR構成，自胺基端至羧基端按以下次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本文中，重鏈之三個CDR被稱為「HCDR1、HCDR2及HCDR3」，且輕鏈之三個CDR被稱為「LCDR1、LCDR2及LCDR3」。CDR含有與抗原形成特異性相互作用之大部分殘基。胺基酸殘基分配至CDR可根據熟知方案進行，包括描述於以下中之彼等方案：Kabat (Kabat等人, 「Sequences of Proteins of Immunological Interest,」 National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))、Chothia (Chothia等人, 「Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins」, Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987); Al-Lazikani等人, 「Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins」, Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997))、North (North等人, 「A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations」, Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))，或IMGT (在www.imgt.org處可供使用之國際免疫遺傳學(ImMunoGeneTics)資料庫；參見Lefranc等人, Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212)。
本發明之抗體的例示性實施例亦包括抗體片段或抗原結合片段，其包含保持與抗原特異性相互作用之能力的抗體之至少一部分，諸如Fab、Fab'、F(ab') 2、Fv片段、scFv、scFab、二硫鍵聯Fv (sdFv)、Fd片段及線性抗體。
除非另外指明，否則如本文所用之術語「結合(bind/binds)」欲意謂蛋白質或分子與另一蛋白質或分子形成化學鍵或吸引相互作用的能力，其引起兩種蛋白質或分子接近，藉由此項技術中已知之常用方法所測定。
如本文所用，術語「加劇」係指病徵及/或症狀之增加，引起療法升級，其可為劑量增加、轉而使用更高效力之藥物種類或開始使用另一藥物。
如本文所用之術語「高親和力」係指抗體與人類IL-13之結合強度，其平衡解離常數(K D)小於約10 - 8M，例如10 - 15M至10 - 8M，或10 - 12M至10 - 9M。
術語「人類IL-13」係指人類介白素13 (亦稱為P600)，其為主要由活化Th2細胞產生之免疫調節細胞介素。存在兩種已知人類IL-13同功異型物：同功異型物a及同功異型物b。如本文所用，術語「人類IL-13」共同地指代所有人類IL-13同功異型物。人類IL-13同功異型物a之胺基酸序列可見於NCBI寄存編號NP_002179.2。人類IL-13同功異型物b之胺基酸序列可見於NCBI寄存編號NP_001341922.1。
如本文所用之術語「反應不足」係指在使用由產品處方資訊推薦之持續時間治療之後，不能達成異位性皮炎之良好疾病控制(例如不能達成IGA≤2或EASI-75)，或在治療時出現異位性皮炎之加劇。
如本文所用之術語「不耐受性」或「不耐受」係指不可接受之毒性(例如肌酐升高、肝功能測試升高、不可控高血壓、感覺異常、頭痛、噁心、多毛症)，或要求藥物之劑量或持續時間超過處方資訊中指定之彼等。
如本文所用，術語「患者」係指人類患者。
如本文所用，術語「外用皮質類固醇」或「TCS」包括第I組、第II組、第III組及第IV組外用皮質類固醇。根據世界衛生組織之解剖學治療學及化學(ATC)分類系統，皮質類固醇基於其活性與氫化可體松相比歸類為弱(第I組)、中等強效(第II組)及強效(第III組)且極強效(第IV組)。第IV組TCS (極強效)之效力至多為氫化可體松效力之600倍，且包括倍氯松及哈西奈德。第III組TCS (強效)之效力為氫皮質酮效力之50至100倍，且包括但不限於戊酸貝皮質醇、二丙酸貝皮質醇、戊酸二氟可龍、氫化可體松-17-丁酸酯、呋喃甲酸莫美他松及醋丙酸甲基普賴蘇穠(methylprednisolone aceponate)。第II組TCS (中等強效)之效力為氫化可體松效力之2至25倍，且包括但不限於丁酸可洛貝他松(clobetasone butyrate)及丙酮特安皮質醇。第I組TCS (弱或弱效)包括氫化可體松、普賴蘇穠及甲基普賴蘇穠。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」係指可減緩、控制、延緩或遏止本文所揭示之病症或疾病之進展，或改善病症或疾病症狀的所有方法，但未必指示所有病症或疾病症狀之完全消除。治療包括投與用於治療患者，尤其人類之疾病或病況的蛋白質或核酸或載體或組合物。 實例 實例 1 .隨機分組、雙盲、安慰劑對照之3期臨床試驗，用以評估在患有中度至重度異位性皮炎，未經環孢靈充分控制或環孢靈並非醫學上可取的成年及青少年患者中雷布瑞奇單抗與外用皮質類固醇組合之功效及安全性。
此為隨機分組、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，其持續時間為72週(至多4週篩選、52週治療[在第50週給出最後劑量]及18週之最後劑量後的安全性追蹤)。該研究經設計以確認與TCS同時投與之雷布瑞奇單抗在患有中度至重度AD之青少年及成年人中的功效及安全性，該等青少年及成年人係未經環孢靈充分控制或醫學上不建議使用環孢靈。
該研究具有兩個治療期：16週之雙盲治療期(或誘導期)，接著為36週之開放標記維持期。該研究將為雙盲直至第18週為止且自第20週開始開放標記。在初始治療期(或誘導期)期間接受安慰劑之患者將在第16週及第18週接受起始劑量之雷布瑞奇單抗。為了在第16週及第18週維持盲法，所有患者將在第16週及第18週接受2次注射(2次雷布瑞奇單抗注射，或1次雷布瑞奇單抗注射及1次安慰劑注射)。自第20週開始，所有患者將接受1次雷布瑞奇單抗250 mg Q2W注射。
目標：
此研究經設計以評估直至第52週TCS與同時投與之雷布瑞奇單抗在患有中度至重度AD之成年人及青少年(年齡≥12至＜18，且體重≥40 kg)中的功效及安全性，該等成年人及青少年係未經環孢靈充分控制或醫學上不建議使用環孢靈。
主要目標係評估直至第16週相較於安慰劑雷布瑞奇單抗在未經環孢靈充分控制或不建議使用環孢靈之患者中之功效。
次要目標包括：(1)評估第16週至第52週之間對在未經環孢靈充分控制或不建議使用環孢靈之患者中之功效；(2)評估直至第16週雷布瑞奇單抗在未經環孢靈充分控制或不建議使用環孢靈之患者中之安全性及耐受性；(3)評估直至第68週雷布瑞奇單抗在未經環孢靈充分控制或不建議使用環孢靈之患者中之安全性及耐受性。
探索性目標為鑑別與臨床改善相關之生物標記，其可為對治療之反應的預測及探索治療之後的生物標記修飾。
患者群體
將篩選出足夠數目之患者，以隨機分配約312名中度至重度AD患者。
納入標準：符合納入此試驗之條件的患者必須滿足所有以下標準： 1.        成人及青少年(年齡≥12至＜18，及體重≥40 kg)。 2.        在篩選問診之前已患有慢性AD (根據Hanifin及Rajka標準) ≥1年。 3.        在基線問診時，EASI評分≥16。 4.        在基線問診時，IGA評分≥3 (中度) (0 [清除]至4 [重度]之量表)。 5.        在基線問診時，≥10%體表面積(BSA)受AD累及。 6.        在篩選前6個月內由醫師記錄之對現有外用藥物反應不足的病史，定義為：在使用至少中等強效TCS至少4週之後，或在產品處方資訊建議之最大持續時間(例如用於高/極高強效TCS之14天)之後，無法達成良好疾病控制(例如不能夠達成IGA≤2)，以較短者為準。 7.        由醫師記錄之以下病史： (a)      無先前CsA暴露且當前非CsA治療之候選者，因為 i.         醫學禁忌(例如藥物不可控之高血壓)，或 ii.        使用禁止合併之用藥(例如斯他汀(statin)、長葉毛地黃苷(digoxin)、巨環內酯抗生素、巴比妥酸鹽、抗癲癇藥、非類固醇抗炎藥、利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、聖約翰草(St John's Wort))，或 iii.      對CsA誘發之腎損傷(肌酐升高)及/或肝損傷(功能測試升高)之易感性增加，或 iv.       嚴重感染風險提高，或 v.        對CsA活性物質或賦形劑過敏； (b)或先前暴露於CsA，且CsA處理不應繼續或重新開始，因為 i.         不耐受性及/或不可接受之毒性(例如肌酐升高、肝功能測試升高、不可控高血壓、感覺異常、頭痛、噁心、多毛症)，或 ii.        要求CsA之劑量或持續時間超過處方資訊中指定之彼等，或反應不足。 8.        在隨機分組前7天中，最少4天完成搔癢症及睡眠減少的電子日記(eDiary)條目。 9.        願意且能夠遵守所有臨床問診及研究相關程序及調查表。 10.      在研究期間及在最後一次劑量之雷布瑞奇單抗或安慰劑之後最少18週，保持禁慾或使用有效避孕。 11.      患者必須提供署名的知情同意書。
排除標準：滿足以下標準中之任一者之患者不符合納入此試驗之條件： 1.        參與先前雷布瑞奇單抗臨床研究。 2.        在基線問診之前用IL-4或IL-13拮抗劑生物療法治療。例外狀況：在一子群患者中允許先前用度匹魯單抗治療。需要在基線問診之前至少8週對此子群進行清除。 3.        在基線問診之前的1週內用外用皮質類固醇治療。 4.        在基線問診之前2週內用外用鈣調神經磷酸酶抑制劑或磷酸二酯酶-4抑制劑(諸如克里博羅(crisaborole))或大麻素治療。 5.        在基線問診之前的4週內用以下藥劑中之任一者進行治療： a.         免疫抑制/免疫調節藥物(例如全身性皮質類固醇、環孢靈、黴酚酸𠰌啉乙酯、干擾素-γ、JAK抑制劑、硫唑嘌呤、甲胺喋呤)。 b.        用於AD之光電療法及光化學療法(PUVA)。 6.        在基線問診之前進行以下治療： a.         8週內或5個半衰期內(若已知)之研究性藥物，以較長者為準。 b.        6個月內之B細胞剔除生物製劑，包括但不限於利妥昔單抗(rituximab)。 c.         16週或5個半衰期內之其他生物製劑(若已知)，以較長者為準。 7.        在基線問診之12週內、計劃在研究期間或在研究治療停止後的18週內用活(減毒)疫苗治療。 8.        如由Sampson標準所定義之過敏反應病史。 9.        在篩選問診之4週內，曬黑室/日光浴室之常規使用(每週超過2次使用)。 10.      可能需要經口皮質類固醇之爆發使用的不可控慢性疾病，例如，併發症嚴重不可控哮喘(定義如下：ACQ-5評分≥1.5或在過去12個月內有≥2次哮喘惡化之病史，需要全身[口服及/或不經腸]皮質類固醇治療或住院＞24小時)。 11.      在隨機分組之前，在篩選之3個月內具有以下類型之感染中之任一者或患上此等感染中之任一者： a.         嚴重感染(需要住院及/或靜脈內或等效經口抗生素治療)； b.        機會性感染(如Winthrop等人2015中所定義)。注意：帶狀疱疹被視為具有活動性且持續直至所有囊泡乾燥並結痂。 c.         慢性感染(症狀、病徵及/或治療之持續時間為6週或更長)； d.        復發性感染(包括但不限於單純疱疹、帶狀疱疹、復發性蜂巢組織炎、慢性骨髓炎)。 12.      患有B型肝炎病毒(HBV)之現症感染或慢性感染。 13.      患有C型肝炎病毒(HCV)之現症感染(亦即，對HCV RNA呈陽性)。 14.      患有已知的任何病因之肝硬化及/或慢性肝炎。 15.      經診斷之活動性內寄生蟲感染或處於此等感染之高風險下。 16.      已知或疑似免疫抑制病史，包括侵襲性機會性感染病史(例如結核病、組織漿菌病、李氏菌病、球黴菌病、肺囊蟲病及麴黴病)，不管此類感染如何消退；或根據研究者判斷之異常頻繁、復發性或長期感染。 17.      人類免疫缺乏病毒(HIV)感染病史或在篩選時之陽性HIV血清。 18.      在研究者觀點中，在篩選問診時所獲得之化學、血液學或尿分析測試之任何臨床上顯著的實驗室結果。 19.      可能干擾研究評估之皮膚共病之存在。 20.      在篩選問診前5年內，包括蕈樣肉芽腫之惡性病病史，除完全治療之子宮頸原位癌、完全治療及消退之皮膚的非轉移性鱗狀細胞癌或基底細胞癌以外，且在過去12週內無復發跡象。 21.      研究者判斷將不利地影響患者參與研究的嚴重伴隨疾病。在研究者看來可表明新的及/或不充分瞭解之疾病，可因研究患者參與此臨床試驗而給其帶來不合理的風險，可使患者之參與不可靠或可干擾研究評估的任何其他醫學或心理病況。 22.      懷孕或哺乳女性，或在研究期間計劃懷孕或哺乳之女性。 23.      具有對TCS之重要副作用(例如對治療之不耐受性、過敏反應、明顯皮膚萎縮及全身效應)，經研究者或治療醫師評估，將阻止進一步使用。
排除標準包括用一些藥物進行之先前治療，該等藥物在試驗開始日期之前需要清除期(參見表3)。
表 3 . 先前治療排除及清除期
藥物類別 清除期
IL-4或IL-13拮抗劑 N/A (不允許) a
外用皮質類固醇 1週
外用鈣調神經磷酸酶抑制劑 2週
磷酸二酯酶-4抑制劑(例如克里博羅) 2週
大麻素 2週
免疫抑制/免疫調節藥物(例如全身性皮質類固醇、環孢靈、黴酚酸𠰌啉乙酯、IFN-γ、JAK抑制劑、硫唑嘌呤、甲胺喋呤)。 4週
光電療法及光化學療法(PUVA) 4週
研究性藥物 8週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準
B細胞剔除生物製劑，包括但不限於利妥昔單抗 6個月
其他生物製劑 16週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準
活(減毒)疫苗 12週
縮寫：IL=介白素；IFN=干擾素；PUVA=補骨脂素及紫外輻射A；JAK=詹納斯(Janus)激酶。 a在一子群患者中允許先前用度匹魯單抗治療。需要在基線問診之前至少8週對此子群進行清除。
研究藥物 ：
提供含有125 mg/mL雷布瑞奇單抗或安慰劑之醫藥組合物作為具有預組裝針安全裝置之無菌預填充注射器(PFS-NSD)，以皮下投與患者。雷布瑞奇單抗序列提供於表1中。安慰劑溶液在外觀及體積方面與有作用溶液相同，不同之處在於其不含有雷布瑞奇單抗。
研究設計 ：
研究具有兩個治療期(參見圖1)：16週之雙盲初始治療期(或誘導期)，接著為36週之開放標記維持期。該研究將為雙盲直至第18週為止且自第20週開始為開放標記的。
在16週誘導期間，將約312名患者2:1隨機分組為250 mg雷布瑞奇單抗(在基線(第0週)及第2週提供500 mg之起始劑量)或安慰劑，利用SC注射Q2W (每兩週一次)。隨機分組藉由度匹魯單抗之先前使用、年齡(與年齡≥18歲之成人相比，年齡≥12至＜18歲之青少年患者構成總群體之12.5%)及基線疾病嚴重程度(IGA 3對4)分層。
所有入選患者均需要在基線開始時用中等或低效力TCS治療且在整個研究期間繼續。在此臨床試驗中提供中等效力TCS，例如丙酮特安皮質醇0.1%乳膏，及弱效TCS，例如氫化可體松1%乳膏(用於敏感皮膚區域)，與雷布瑞奇單抗同時使用。
在16週誘導期完成之後，患者進入維持期。在誘導期中接受雷布瑞奇單抗250 mg Q2W之患者在維持期間繼續接受雷布瑞奇單抗250 mg Q2W。
在誘導期中接受安慰劑之患者接受如下雷布瑞奇單抗之起始劑量：在第16週及第18週時接受500 mg雷布瑞奇單抗。為使安慰劑組中之患者在維持期間接受此等雷布瑞奇單抗起始劑量，將在第16週及第18週維持盲法。因此，自第20週開始，該研究為開放標記的。在誘導期中接受安慰劑之患者，在維持期自第20週開始接受雷布瑞奇單抗250 mg Q2W。
沿著維持期再評估反應。在第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週或第48週評估之至少2次連續問診評估未達成EASI 50的患者停止該研究。
指標
此研究之主要目標係評估直至第16週相較於安慰劑雷布瑞奇單抗在患者中之功效，該等患者未經環孢靈充分控制或醫學上不建議使用環孢靈。使用以下標準中之一或多者量測功效：(i)臨床病徵：EASI、IGA、受AD病變影響之BSA；(ii)臨床病徵及患者報告症狀：SCORAD；(iii) AD患者報告症狀：搔癢NRS、睡眠減少量表、皮膚疼痛NRS、POEM；(iv)生活品質(QoL)及疾病之影響：DLQI或CDLQI、DLQI-R、WHO-5、RECAP及TSQM-9。
該研究之主要指標為在第16週達成EASI 75 (EASI評分自基線減少≥75%)之患者的百分比。次要指標包括在第16週時達成EASI 90之患者的百分比；在第16週時達成IGA 0/1及2分改善之患者的百分比；在第16週時達成搔癢NRS之4分改善之患者的百分比；在第16週達成EASI 90之患者的百分比；達成EASI 75、EASI 90及EASI 50 (藉由問診直至第16週)之患者的百分比；藉由問診直至第16週相對於基線BSA之變化；藉由問診直至第16週相對於基線SCORAD之變化；藉由問診直至第16週相對於基線搔癢NRS之變化；藉由問診直至第16週相對於基線睡眠減少之變化；藉由問診直至第16週相對於基線POEM之變化；藉由問診直至第16週相對於基線DLQI/CDLQI之變化；藉由問診直至第16週達成DLQI/CDLQI之4分改善的患者之百分比；藉由問診直至第16週自基線之無TCS天數的比例；直至第16週之達成無TCS使用的時間(天數)；藉由問診直至第16週相對於基線皮膚疼痛NRS之變化；在第16週時達成4分改善皮膚疼痛NRS之患者的百分比。其他探索性指標包括藉由問診直至第16週相對於基線RECAP之變化；藉由問診直至第16週相對於基線WHO-5之變化；藉由問診直至第16週相對於基線TSQM-9之變化；藉由問診直至第16週相對於基線DLQI-R之變化；直至第16週達成EASI 50、EASI 75及EASI 90之時間(天數)。
次要目標為評估第16週至第52週期間在患者中之功效，該等患者未經環孢靈充分控制或醫學上不建議使用環孢靈。此次要目標之指標包括在第16週時達成EASI-75且在第52週繼續展現EASI-75之患者的百分比；達成EASI 75、EASI 90、EASI 50之患者的百分比(藉由問診，在第16週與第52週之間)；達成IGA 0/1及2分改善之患者的百分比(藉由問診，在第16週與第52週之間)；達成搔癢NRS之4分改善之患者的百分比(藉由問診，在第16週與第52週之間)；相對於基線BSA之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；相對於基線SCORAD之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；相對於基線搔癢NRS之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；相對於基線睡眠減少之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；相對於基線POEM之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；相對於基線DLQI/CDLQI之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；達成DLQI/CDLQI之4分改善的患者之百分比(藉由問診，在第16週與第52週之間)；自基線之無TCS天數的比例(藉由問診，在第16週與第52週之間)；達成無TCS使用的時間(天數)；相對於基線皮膚疼痛NRS之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；達成4分改善皮膚疼痛NRS之患者的百分比(藉由問診，在第16週與第52週之間)。其他探索性指標包括相對於基線RECAP之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；相對於基線WHO-5之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；TSQM-9 (藉由問診，在第16週與第52週之間)；相對於基線DLQI-R之變化(藉由問診，在第16週與第52週之間)；達成EASI 75及EASI 90之時間(天數) (藉由問診，在第16週與第52週之間)。
為評估未經環孢靈充分控制，或在醫學上不建議使用環孢靈之患者中雷布瑞奇單抗之安全性及耐受性，監測且評估不良事件(AE)之發生率，包括治療引發之不良事件(TEAE)、嚴重不良事件(SAE)、相關TEAE、相關SAE、導致研究治療中斷之TEAE、特殊關注之不良事件(AESI) (例如結膜炎或疱疹感染或帶狀疱疹)，及死亡。自各患者收集血液及尿液樣品且進行實驗室試驗，諸如血液化學、血液學、血清學、凝血及尿分析測試；記錄並評估結果及相對於基線之變化。進行完整身體檢查，其至少包括心臟血管、呼吸系統、胃腸道及神經系統之評估，且記錄並評估身體檢查中之任何異常。量測生命徵象，諸如收縮及舒張血壓(mmHg)、心跳速率(心跳/分鐘)、呼吸速率(呼吸/分鐘)及體溫(℃)，且記錄並評估結果及相對於基線之變化。
探索性目標為鑑別與臨床改善相關之生物標記，其可為對治療之反應的預測子，及探索治療之後的生物標記修飾。收集患者之血液樣品，且進行總轉錄本、基因體及蛋白質分析。探索與EASI結果之額外關聯。
針對主要及次要指標進行統計分析。
圖1為實例1中所描述之3期研究設計之示意圖。
 

          <![CDATA[<110>  美商德米拉股份有限公司(DERMIRA, INC.)]]>
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                      20                  25                  30          
          Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Trp Gly Asp Gly Lys Ile Val Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Asp Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ala Met Asp Asn Trp Gly Gln Gly Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  445]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  位置1處之Xaa為Q、pE，或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  ]]>(444)..(444)
          <![CDATA[<223>  位置444處之Xaa為G或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (445)..(445)]]>
          <![CDATA[<223>  位置445處之Xaa為K或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Xaa Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Met Ile Trp Gly Asp Gly Lys Ile Val Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Gly Asp Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ala Met Asp Asn Trp Gly Gln Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Xaa Xaa 
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008

Claims (52)

  1. 一種包含結合人類IL-13之抗體的醫藥組合物之用途，其係用於製造在有需要之患者中治療中度至重度異位性皮炎或減輕與異位性皮炎相關之搔癢症的藥劑， 其中該患者對環孢靈(cyclosporine)反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈，且 其中該抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中該VH包含：包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2及包含SEQ ID NO: 3之HCDR3，且該VL包含：包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
  2. 如請求項1之用途，其中該患者患有中度至重度異位性皮炎至少一年。
  3. 如請求項1之用途，其中該中度至重度異位性皮炎係藉由Hanifin及Rajka標準(Hanifin and Rajka criteria)確定。
  4. 如請求項1之用途，其中該中度至重度異位性皮炎係藉由Rajka及Langeland標準(Rajka and Langeland criteria)確定。
  5. 如請求項1之用途，其中在投與該醫藥組合物之前，該患者之濕疹面積及嚴重程度指數(Eczema Area and Severity Index)(EASI)評分為16或更高，研究者整體評估(Investigator Global Assessment)(IGA)評分為3或更高，且超過10%之體表面積(BSA)受異位性皮炎影響。
  6. 如請求項1之用途，其中該患者對外用皮質類固醇反應不足。
  7. 如請求項1之用途，其中該患者年齡為12歲及更大。
  8. 如請求項1之用途，其中該患者 i.   年齡為12歲及更大； ii.  根據Hanifin及Rajka標準，患有慢性異位性皮炎超過一年； iii. EASI評分為16或更高； iv. IGA評分為3或更高； v.  超過10%之體表面積受異位性皮炎影響； vi. 對外用皮質類固醇反應不足；及 vii. 對環孢靈反應不足或不耐受，或醫學上不建議該患者使用環孢靈。
  9. 如請求項1之用途，其中該環孢靈係環孢靈A。
  10. 如請求項1之用途，其中該患者對環孢靈反應不足。
  11. 如請求項11之用途，其中該患者在投與該醫藥組合物之前至少4週對環孢靈反應不足。
  12. 如請求項1之用途，其中該患者對環孢靈不耐受。
  13. 如請求項1之用途，其中環孢靈由於以下原因之一而在醫學上不建議該患者使用： i.   醫學禁忌， ii.  使用禁止合併之用藥， iii. 對環孢靈誘發之腎損傷及/或肝損傷之易感性增加， iv. 嚴重感染風險提高，或 v.  對環孢靈活性物質或賦形劑過敏。
  14. 如請求項1之用途，其中該患者在投與該醫藥組合物之前至少兩週對外用皮質類固醇反應不足。
  15. 如請求項1之用途，其中該患者先前未暴露於度匹魯單抗(dupilumab)。
  16. 如請求項1之用途，其中該患者先前已暴露於度匹魯單抗。
  17. 如請求項1之用途，其中該抗體包含：包含SEQ ID NO: 7之VH，及包含SEQ ID NO: 8之VL。
  18. 如請求項1之用途，其中該抗體包含：包含SEQ ID NO: 9之重鏈及包含SEQ ID NO: 10之輕鏈。
  19. 如請求項1之用途，其中該抗體係雷布瑞奇單抗(lebrikizumab)。
  20. 如請求項1之用途，其中該醫藥組合物包含250 mg或500 mg之該抗體。
  21. 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於皮下投與。
  22. 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於每兩週一次皮下投與。
  23. 如請求項1之用途，其中該患者用該藥劑治療16至52週之時段。
  24. 如請求項1之用途，其中該患者用該藥劑治療16週之治療期。
  25. 如請求項24之用途，其中在該治療期間，該患者用包含500 mg該抗體的該醫藥組合物之起始劑量治療，每兩週一次持續兩個劑量，且包含用250 mg該抗體的該醫藥組合物之後續劑量治療，每兩週一次持續七個劑量。
  26. 如請求項24之用途，其中該治療進一步包含在該治療期之後測定該患者之該EASI評分。
  27. 如請求項26之用途，其中相較於在投與第一起始劑量之該抗體之前測定的該EASI評分，在該治療期之後測定的該EASI評分降低50%或更多。
  28. 如請求項26之用途，其中相較於在投與第一起始劑量之該抗體之前測定的該EASI評分，在該治療期之後測定的該EASI評分降低75%或更多。
  29. 如請求項26之用途，其中相較於在投與第一起始劑量之該抗體之前測定的該EASI評分，在該治療期之後測定的該EASI評分降低90%或更多。
  30. 如請求項24之用途，其中該治療進一步包含在該治療期之後測定該患者之該IGA評分。
  31. 如請求項30之用途，其中在該治療期之後測定的該IGA評分為0或1，且相較於在投與第一起始劑量之該抗體之前測定的該IGA評分，在該治療期之後測定的該IGA評分降低2分或更多。
  32. 如請求項24之用途，其中該治療進一步包含在該治療期之後測定該患者受異位性皮炎影響的BSA之百分比。
  33. 如請求項24之用途，其中該治療進一步包含在該治療期之後測定該患者之搔癢數字評定量表(NRS)評分。
  34. 如請求項33之用途，其中相較於在投與第一起始劑量之該抗體之前測定的該搔癢NRS評分，在該治療期之後測定的該搔癢NRS評分降低4分或更多。
  35. 如請求項24之用途，其中該治療進一步包含在該治療期之後測定該患者之以下特徵中之一或多者： i.    異位性皮炎之嚴重程度評分(SCORAD)； ii.   睡眠減少量表； iii.  皮膚疼痛NRS評分； iv.   患者導向濕疹量測(Patient-Oriented Eczema Measure)(POEM)總分； v.    皮膚病生活品質指數(Dermatology Life Quality Index) (DLQI)評分、兒童皮膚病生活品質指數(Children Dermatology Life Quality Index) (CDLQI)或DLQI相關(DLQI-Relevant) (DLQI-R)評分； vi.  世界衛生組織-五項幸福指數(World Health Organisation - Five Well-Being Index)(WHO-5)評分； vii. 異位性濕疹概述(Recap of Atopic Eczema)(RECAP)評分； viii. 藥物治療滿意度調查表-9項(Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication - 9 items)(TSQM-9)評分。
  36. 如請求項24至35中任一項之用途，其中該患者進一步用該藥劑治療至多36週之維持期。
  37. 如請求項36之用途，其中在該維持期間，該患者每兩週一次用包含250 mg該抗體之該醫藥組合物的維持劑量治療。
  38. 如請求項36之用途，其中該治療進一步包含在該維持期間或之後測定該患者之該EASI評分。
  39. 如請求項38之用途，其中相較於在該治療期之後測定的該EASI評分，在該維持期間或之後測定的該EASI評分降低50%或更多。
  40. 如請求項38之用途，其中相較於在該治療期之後測定的該EASI評分，在該維持期間或之後測定的該EASI評分降低75%或更多。
  41. 如請求項38之用途，其中相較於在該治療期之後測定的該EASI評分，在該維持期間或之後測定的該EASI評分降低90%或更多。
  42. 如請求項36之用途，其中該治療進一步包含在該維持期間或之後測定該患者之該IGA評分。
  43. 如請求項42之用途，其中在該維持期間或之後測定的該IGA評分為0或1，且相較於在該治療期之後測定的該IGA評分，在該維持期間或之後測定的該IGA評分降低2分或更多。
  44. 如請求項36之用途，其中該治療進一步包含在該維持期間或之後測定該患者受異位性皮炎影響的BSA之百分比。
  45. 如請求項36之用途，其中該治療進一步包含在該維持期間或之後測定該患者之該搔癢NRS評分。
  46. 如請求項45之用途，其中相較於在該治療期之後測定的該搔癢NRS評分，在該維持期間或之後測定的該搔癢NRS評分降低4分或更多。
  47. 如請求項36之用途，其中該治療進一步包含在該維持期之後測定該患者之以下特徵中之一或多者： i.    SCORAD； ii.   睡眠減少量表； iii.  皮膚疼痛NRS評分； iv.   POEM總分； v.    DLQI評分、CDLQI或DLQI-R評分； vi.  WHO-5評分； vii. RECAP評分； viii. TSQM-9評分。
  48. 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於使用皮下投與裝置向該患者投藥。
  49. 如請求項48之用途，其中該皮下投與裝置係選自預填充注射器、拋棄式筆型注射裝置、微針裝置、微輸注裝置、無針注射裝置或自動注射器裝置。
  50. 如請求項1之用途，其中該治療進一步包含向該患者投與一或多種外用皮質類固醇。
  51. 如請求項50之用途，其中該一或多種外用皮質類固醇為丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、氫化可體松(hydrocortisone)或丙酮特安皮質醇與氫化可體松之組合。
  52. 如請求項50之用途，其中該一或多種外用皮質類固醇係用於與該藥劑同時投與。
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