KR20240034228A - 아토피성 피부염의 치료를 위한 il-13 항체 - Google Patents

아토피성 피부염의 치료를 위한 il-13 항체 Download PDF

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KR20240034228A
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헬레나 아겔 지메노
클라라 아르멘골 투바우
마리아 에스터 가르시아 길
실비아 마에소 나발
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더미라, 인코포레이티드
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Abstract

아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한, 인간 IL-13에 결합하는 항체 ("항-IL-13 항체")의 방법, 용도 및 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한 항-IL-13 항체의 방법 및 용도를 위한 용량 및 투여 요법이 본원에 제공된다.

Description

아토피성 피부염의 치료를 위한 IL-13 항체
본 발명은 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한, 인간 IL-13에 결합하는 항체 ("항-IL-13 항체")의 방법, 용도 및 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한 항-IL-13 항체의 방법 및 용도를 위한 용량 및 투여 요법에 관한 것이다.
아토피성 피부염 (AD)은 모든 연령군에 영향을 미치는 만성 재발형 및 완화형 염증성 피부 장애이다. 임상적으로, AD는 건조증, 홍반성 딱지 발진, 태선화, 손상된 피부 장벽, 및 강렬한 소양증을 특징으로 한다 (Bieber T., N Engl J Med 2008;358:1483-94). AD를 갖는 환자는 높은 질환 부담을 갖고, 그의 삶의 질은 유의하게 영향을 받는다. 한 연구에서, AD는 당뇨병 및 고혈압보다 환자 정신 건강에 대해 더 큰 부정적 영향을 갖는 것으로 제시되었다 (Zuberbier T, et al., J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32). 중등도 내지 중증 AD를 갖는 환자는 질환의 중증도와 직접 관련된 사회적 기능장애 및 수면 장애의 보다 높은 유병률을 갖는다 (Williams H, et al., J Allergy Clin Immunol 2008;121:947-54.e15). 우울증, 불안 및 사회적 기능장애는 AD를 갖는 환자뿐만 아니라 그의 보호자에게도 영향을 미친다 (Zuberbier T, et al., J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32).
인터류킨 (IL)-13은 T-헬퍼 유형 2 (Th2) 염증의 주요 매개체이고, 이종이량체 수용체 IL-4Rα/IL-13Rα1을 통해 신호를 전달한다. 여러 계열의 증거는 IL-13이 AD에서 주요 병인론적 성분임을 시사한다. IL-13의 증가된 발현은 AD 피부에서 일관되게 보고되어 왔고 (Hamid Q, et al., J Allergy Clin Immunol 98:225-31 [1996]; Jeong CW, et al., Clin Exp Allergy 33:1717-24 [2003]; Tazawa T, et al., Arch Dermatol Res 295:459-64 [2004]; Neis MM, et al., J Allergy Clin Immunol 118:930-7 [2006]; Suarez-Farinas M, et al., J Allergy Clin Immunol 132:361-70 [2013]; Choy DF, et al., J Allergy Clin Immunol.130:1335-43 [2012]), 일부 보고는 IL-13 발현과 질환의 중증도 사이의 관계를 시사한다 (La Grutta S, et al., Allergy 60:391-5 [2005]). 증가된 IL-13은 또한 AD 환자의 혈청에서 보고되었고 (Novak N, et al., J Invest Dermatol 2002;119:870-5; WO2016149276), 여러 연구는 AD 환자의 혈액에서의 IL-13-발현 T 세포의 증가를 보고하였다 (Akdis M, et al., J Immunol 1997;159:4611-9; Aleksza M, et al., Br J Dermatol 2002;147:1135-41; La Grutta S, et al., Allergy 2005;60:391-5).
AD에 대한 치료 접근법은 주로 촉발인자 회피, 목욕에 의한 피부 수화 및 연화제 및 항염증 요법, 예컨대 국소 코르티코스테로이드 (TCS)의 사용을 포함한다. 많은 환자에서, TCS로의 치료는 어느 정도의 증상 완화를 제공하지만, 그의 질환을 충분하게 제어하지는 않는다. 또한, TCS 사용은 높은 환자 부담을 비롯하여, 많은 동반이환 및 제한과 연관된다. TCS의 장기간 적용은 피부 위축, 색소침착이상, 여드름모양 발진의 위험, 및 전신 흡수와 연관된 위험 (예를 들어, 시상하부 뇌하수체 축 효과, 쿠싱병) 때문에 권장되지 않는다.
지속적인 중등도 내지 중증 AD를 갖고 TCS에 충분하게 반응하지 않는 환자의 경우, 다수의 단계적 치료 옵션이 존재한다 (Ring J, et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:1176-93; Schneider L, et al., J Allergy Clin Immunol 2013;131:295-9. e1-27). 단계적 옵션은 국소 칼시뉴린 억제제, 광선요법 및 면역억제제, 예컨대 경구 코르티코스테로이드, 시클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트 및 미코페놀레이트를 포함한다. 이들 중에서, 시클로스포린은 많은 유럽 국가에서 중등도 내지 중증 AD의 치료를 위해 승인되었지만, 미국에서는 그렇지 않고, 그의 사용은 16세 이상의 환자로 제한된다 (최대 8주 동안 [네오랄(NEORAL)®]). 심지어 시클로스포린이 실질적인 효능을 입증한 경우에도, 환자의 대략 50%는 요법의 중지 후 2주 내에 재발하고, 80%는 6주 내에 재발한다 (Amor KT, et al., J Am Acad Dermatol 2010;63:925-46). 시클로스포린 A (CsA)는 체액성 및 세포성 면역 반응 둘 다에 영향을 미치는 강력한 면역억제제이며, 이는 감염에 대한 증가된 감수성 및 감소된 암 면역감시로 이어질 수 있다. CsA의 다른 통상적으로 인식되는 독성은 고혈압 및 신장 및 간 기능 장애를 포함한다. 또한, CsA는 그의 대사 및 효과에 잠재적으로 영향을 미치는 다른 통상적으로 사용되는 의약과 상호작용한다.
중등도 내지 중증 AD에 대한, 특히 AD가 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에 대한 보다 안전하고 보다 효과적인 요법 및 치료 요법에 대한 미충족 의료 필요가 남아있다. 또한, 기존 치료와 비교하여 제한된 독성을 갖는 개선된 안전성 프로파일을 제공하거나 또는 환자에게 보다 큰 내약성 또는 편의성을 제공함으로써 환자 순응도를 개선시키는 치유적 치료 및 치료 요법에 대한 필요가 존재한다.
아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한 항-IL-13 항체, 예컨대 레브리키주맙의 방법, 용도 및 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한 항-IL-13 항체, 예컨대 레브리키주맙의 방법 및 용도를 위한 용량 및 투여 요법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 (예를 들어, 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성) 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는 환자에서 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한 항-IL-13 항체의 방법 및 용도가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 치료 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증의 감소를 필요로 하며 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 이는 상기 환자에게 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 이는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖고 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자를 선택하는 단계, 및 인간 IL-13에 결합하는 항체를 포함하는 제약 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 12세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1년 동안 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 제약 조성물의 투여 전에, 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI) 점수가 16 이상이고, 조사자 전반적 평가 (IGA) 점수가 3 이상이고, 아토피성 피부염의 이환 체표면적 (BSA)이 10% 초과이다.
또한, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 이는 (i) 12세 이상이고; (ii) 1년 초과 동안 하니핀 및 라즈카 기준(Hanifin and Rajka Criteria)에 따른 만성 아토피성 피부염을 갖고; (iii) EASI 점수가 16 이상이고; (iv) IGA 점수가 3 이상이고; (v) 아토피성 피부염의 이환 BSA가 10% 초과이고; (vi) 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌고; (vii) 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 인간 IL-13에 결합하는 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 시클로스포린은 시클로스포린 A (CsA)이다. 일부 실시양태에서, 환자는, 예를 들어 제약 조성물을 투여하기 적어도 4주 전에, 시클로스포린 (예를 들어, CsA)에 대해 불충분한 반응을 가졌다. 일부 실시양태에서, 환자는 시클로스포린 (예를 들어, CsA)에 대해 불내성을 가졌다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린은 하기 이유 중 하나로 인해 환자에게 의학적으로 권고되지 않는다: (i) 의학적 금기, (ii) 금지된 병용 의약의 사용, (iii) 시클로스포린-유도된 신장 손상 및/또는 간 손상에 대한 증가된 감수성, (iv) 심각한 감염의 증가된 위험, 또는 (v) 시클로스포린 활성 물질 또는 부형제에 대한 과민성. 일부 실시양태에서, 환자는 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌다.
일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 IL-13에 고친화도로 결합하고, 활성 IL-4R알파/IL-13R알파1 이종이량체를 통한 신호전달을 차단한다. 일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 여기서 VH는 서열식별번호(SEQ ID NO): 1을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 2를 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 3을 포함하는 HCDR3을 포함하고, VL은 서열식별번호: 4를 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 5를 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 6을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 서열식별번호: 7을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 8을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 10을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 레브리키주맙이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 250 mg 또는 500 mg의 항-IL-13 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자는 약 16 - 52주의 기간 동안 제약 조성물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 환자는 치료 기간 (또는 유도 기간), 예를 들어, 약 16주 동안 제약 조성물로 치료된다. 16주의 이러한 치료 기간 동안, 환자는 2회 용량에 대해 2주마다 1회 500 mg의 항체를 포함하는 제약 조성물의 부하 용량, 및 7회 용량에 대해 2주마다 1회 250 mg의 항체를 포함하는 제약 조성물의 후속 용량으로 치료된다.
치료 기간 또는 유도 기간의 완료 후에, 환자는 예를 들어 최대 36주의 유지 기간에 진입한다. 일부 실시양태에서, 환자는 유지 기간 동안 2주마다 1회 250 mg의 항체를 포함하는 제약 조성물의 유지 용량으로 치료된다.
또 다른 측면에서, 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키는 데 사용하기 위한 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, (i) 12세 이상이고; (ii) 1년 초과 동안 하니핀 및 라즈카 기준에 따른 만성 아토피성 피부염을 갖고; (iii) EASI 점수가 16 이상이고; (iv) IGA 점수가 3 이상이고; (v) 아토피성 피부염의 이환 BSA가 10% 초과이고; (vi) 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌고; (vii) 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키는 데 사용하기 위한 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 피하 투여하기 위한 것이다.
또 다른 측면에서, 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 또한, (i) 12세 이상이고; (ii) 1년 초과 동안 하니핀 및 라즈카 기준에 따른 만성 아토피성 피부염을 갖고; (iii) EASI 점수가 16 이상이고; (iv) IGA 점수가 3 이상이고; (v) 아토피성 피부염의 이환 BSA가 10% 초과이고; (vi) 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌고; (vii) 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 피하 투여하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법, 용도 및 제약 조성물은 환자에게 1종 이상의 국소 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 코르티코스테로이드는 트리암시놀론 아세토니드, 히드로코르티손, 또는 트리암시놀론 아세토니드 및 히드로코르티손의 조합물이다. 일부 실시양태에서, 국소 코르티코스테로이드는 항-IL-13 항체와 병용으로 투여된다.
도 1은 실시예 1에 기재된 3상 연구 설계의 개략도이다.
아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한 항-IL-13 항체의 방법, 용도 및 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한 항-IL-13 항체의 방법 및 용도를 위한 용량 및 투여 요법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 (예를 들어, 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성) 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는 환자에서 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한 항-IL-13 항체의 방법 및 용도가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 이는 상기 환자에게 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 이는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖고 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자를 선택하는 단계, 및 인간 IL-13에 결합하는 항체를 포함하는 제약 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 12세 이상이다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1년 동안 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 제약 조성물의 투여 전에, EASI 점수가 16 이상이고, IGA 점수가 3 이상이고, 아토피성 피부염의 이환 BSA가 10% 초과이다.
또한, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 이는 (i) 12세 이상이고; (ii) 1년 초과 동안 하니핀 및 라즈카 기준에 따른 만성 아토피성 피부염을 갖고; (iii) EASI 점수가 16 이상이고; (iv) IGA 점수가 3 이상이고; (v) 아토피성 피부염의 이환 BSA가 10% 초과이고; (vi) 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌고; (vii) 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자를 선택하는 단계, 및 상기 환자에게 인간 IL-13에 결합하는 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 시클로스포린은 시클로스포린 A (CsA)이다. 일부 실시양태에서, 환자는, 예를 들어 제약 조성물을 투여하기 적어도 4주 전에, 시클로스포린 (예를 들어, CsA)에 대해 불충분한 반응을 가졌다. 일부 실시양태에서, 환자는 시클로스포린 (예를 들어, CsA)에 대해 불내성을 가졌다. 일부 실시양태에서, 시클로스포린은 하기 이유 중 하나로 인해 환자에게 의학적으로 권고되지 않는다: (i) 의학적 금기, (ii) 금지된 병용 의약의 사용, (iii) 시클로스포린-유도된 신장 손상 및/또는 간 손상에 대한 증가된 감수성, (iv) 심각한 감염의 증가된 위험, 또는 (v) 시클로스포린 활성 물질 또는 부형제에 대한 과민성. 일부 실시양태에서, 환자는 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌다.
일부 실시양태에서, 환자는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하기 위해 항-IL-4Rα 모노클로날 항체인 두필루맙에 과거에 노출되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 두필루맙에 과거에 노출되지 않았다.
일부 실시양태에서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염은 하니핀 및 라즈카 기준에 의해 결정될 수 있다. 하니핀 및 라즈카 진단 기준은 문헌 [Acta Derm Venereol (Stockh) 1980; Suppl 92:44-7]에 기재되어 있다. 아토피성 피부염의 진단을 확립하기 위해, 환자는 하기 열거된 적어도 3가지의 "기본 특색" 및 3가지 이상의 부차적 특색의 존재를 필요로 한다. 기본 특색은 소양증, 전형적 형태 및 분포, 예컨대 굴측성 태선화 또는 선형성, 만성 또는 만성-재발성 피부염, 및 아토피의 개인력 또는 가족력, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염을 포함한다. 부차적 특색은 건조증, 어린선, 손바닥 잔주름, 또는 모공 각화증, 즉각적 (제1형) 피부-시험 반응성, 상승된 혈청 IgE, 초기 발병 연령, 피부 감염 (특히 에스. 아우레우스(S. aureus) 및 단순 포진)에 대한 경향, 손상된 세포-매개 면역, 비-특이적 손 또는 발 피부염에 대한 경향, 유두 습진, 구순염, 재발성 결막염, 데니-모르간 안와하 주름, 원추각막, 전방 피막하 백내장, 안와 암색화, 안면 창백/안면 홍반, 백색 비강진, 전방 목 주름, 및 발한 시 가려움증을 포함한다. 추가의 부차적 기준은 울 및 지질 용매에 대한 불내성, 모낭주위 항진, 음식물 불내성, 환경적 또는 정서적 인자에 의해 영향을 받은 경과, 및 백색 피부묘기증/지연 창백을 포함한다.
아토피성 피부염의 중증도는 또한 문헌 [Rajka G and Langeland T, Acta Derm Venereol (Stockh) 1989; 144(Suppl):13-4]에 기재된 바와 같은 "라즈카 및 란겔란드 기준"에 의해 결정될 수 있다. 3가지의 질환 중증도 평가 카테고리는 1 내지 3으로 점수화된다: i) 수반되는 신체 영역의 정도, ii) 경과, 예를 들어 1년 동안 3개월 초과 또는 미만 또는 연속 경과, 및 iii) 경도의 가려움증 내지 통상적으로 밤의 수면을 방해하는 중증 가려움증 범위의 강도. 1.5 또는 2.5의 점수가 허용된다. 전체 질환 중증도는 3가지 질환 평가 카테고리로부터의 개별 점수의 합계에 의해 결정되고, 중증도는 이들 점수의 합계에 의해 결정되며, 경도는 3-4의 총 점수로서, 중등도는 4.5-7.5의 점수로서, 중증은 8-9의 총 점수로서 규정된다.
본원에 제공된 방법 및 용도에 사용하기에 적합한 항-IL-13 항체는 이전에, 예를 들어 WO2005062967에 기재되었다. 일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 IL-13에 고친화도로 결합하고, 활성 IL-4R알파/IL-13R알파1 이종이량체를 통한 신호전달을 차단한다. 일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 여기서 VH는 서열식별번호: 1을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 2를 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 3을 포함하는 HCDR3을 포함하고, VL은 서열식별번호: 4를 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 5를 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 6을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 서열식별번호: 7을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 8을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 10을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-IL-13 항체는 레브리키주맙이다. 레브리키주맙의 아미노산 서열은 표 1에 제공된다. IgG 항체의 C-말단 클리핑은 1 또는 2개의 C-말단 아미노산이 IgG 항체의 중쇄로부터 제거되는 경우에 발생할 수 있다. 예를 들어, C-말단 리신 (K)이 존재하는 경우에, 이는 중쇄로부터 말단절단되거나 클리핑될 수 있다. 끝에서 두 번째 글리신 (G)도 또한 중쇄로부터 말단절단되거나 클리핑될 수 있다. IgG의 N-말단 아미노산의 변형이 또한 일어날 수 있다. 예를 들어, N-말단 글루타민 (Q) 또는 글루탐산 (E)은 자발적으로 피로-글루타메이트 (pE)로 고리화될 수 있다. 서열식별번호: 9는 레브리키주맙 중쇄의 이들 잠재적 변형을 반영한다.
표 1. 레브리키주맙 서열
항-IL-13 항체, 예를 들어 레브리키주맙은 적합한 담체 또는 부형제와 함께 환자에게 투여하기에 적합한 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 항-IL-13 항체, 예를 들어 레브리키주맙은 WO 2013/066866에 기재된 바와 같이 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 또는 500 mg의 항-IL-13 항체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 250 mg 또는 500 mg의 항-IL-13 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중 항-IL-13 항체 농도는 100 mg/mL 내지 150 mg/mL, 예를 들어 125 mg/mL이다. 제약 조성물은 또한 5 mM - 40 mM 히스티딘 아세테이트 완충제, pH 5.4 내지 6.0을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 100 mM 내지 200 mM의 농도를 갖는 폴리올 (예를 들어, 당), 및/또는 0.01% - 0.1%의 농도를 갖는 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 20)를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 125 mg/mL의 항-IL-13 항체 (예를 들어, 레브리키주맙), 20 mM 히스티딘 아세테이트 완충제, pH 5.7, 175 mM 수크로스 및 0.03% 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 피하로 투여된다. 제약 조성물은 환자에게 약 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회의 투여 빈도로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 2주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 250 mg 또는 500 mg의 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물은 환자에게 2주마다 1회 또는 4주마다 1회 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 피하 투여 장치를 사용하여 투여된다. 피하 투여 장치는 사전충전된 시린지, 일회용 펜 주사 장치, 미세바늘 장치, 미세주입기 장치, 무바늘 주사 장치, 또는 자가주사기 장치로부터 선택될 수 있다. 자가주사기 장치를 비롯한 다양한 피하 투여 장치가 관련 기술분야에 공지되어 있고, 상업적으로 입수가능하다. 예시적인 장치는 사전충전된 시린지 (예컨대, 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)으로부터의 BD 하이팩 SCF(BD HYPAK SCF)®, 레디필(READYFILL)™ 및 스테리필 SCF(STERIFILL SCF)™; 백스터(Baxter)로부터의 클리어샷(CLEARSHOT)™ 공중합체 사전충전된 시린지; 및 웨스트 파마슈티칼 서비시즈(West Pharmaceutical Services)로부터 입수가능한 다이교 세이코 크리스탈 제니트(Daikyo Seiko CRYSTAL ZENITH)® 사전충전된 시린지); 일회용 펜 주사 장치, 예컨대 벡톤 디킨슨으로부터의 BD 펜(BD Pen); 매우 예리한 미세바늘 장치 (예컨대, 벡톤 디킨슨으로부터의 인젝트-이지(INJECT-EASE)™ 및 미세주입기 장치; 및 발레리타스(Valeritas)로부터 입수가능한 H-패치(H-PATCH)™)뿐만 아니라 무바늘 주사 장치 (예컨대, 바이오젝트(Bioject)로부터 입수가능한 바이오젝터(BIOJECTOR)® 및 이젝트(IJECT)®; 및 메드트로닉(Medtronic)으로부터 입수가능한 소프-서터(SOF-SERTER)® 및 패치 장치)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 피하 투여 장치는 WO 2008/112472, WO 2011/109205, WO 2014/062488 및/또는 WO 2016/089864에 기재된 자가주사기 장치이다.
일부 실시양태에서, 환자는 약 16 - 52주, 예를 들어, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주의 기간 동안 제약 조성물로 치료된다.
일부 실시양태에서, 환자는 약 16주의 치료 기간 (또는 유도 기간) 동안 제약 조성물로 치료된다. 16주의 치료 기간 동안, 환자는 2회 용량에 대해 2주마다 1회 (예를 들어, 기준선 (제0주) 및 제2주) 500 mg의 항체를 포함하는 부하 용량, 및 7회 용량에 대해 2주마다 1회 (예를 들어, 제4주, 제6주, 제8주, 제10주, 제12주, 제14주 및 제16주) 250 mg의 항체를 포함하는 후속 용량으로 치료된다.
치료 기간 동안 및 치료 기간 후에, 환자는 아토피성 피부염과 연관된 특정 징후, 증상, 특색 또는 파라미터를 결정하고 정량적으로 또는 정성적으로 평가할 수 있는 아토피성 피부염 질환 중증도 척도 (ADDSM)의 1가지 이상의 특징에 대해 평가될 수 있다. 예시적인 ADDSM은 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI), 조사자 전반적 평가 (IGA), 체표면적 (BSA), 아토피성 피부염의 중증도 점수화 (SCORAD), 소양증 수치 등급화 척도 (NRS), 수면 손실 척도, 피부 통증 NRS 점수, 환자-중심 습진 측정 (POEM) 총 점수, 피부과 삶의 질 지수 (DLQI) 점수, 소아 피부과 삶의 질 지수 (CDLQI), DLQI-관련 (DLQI-R) 점수, 세계 보건 기구 - 5 웰빙 지수 (WHO-5) 점수, 아토피성 습진 요약 (RECAP) 점수, 의약에 대한 치료 만족도 설문지 - 9 항목 (TSQM-9) 점수를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
ADDSM은 기준선 (제약 조성물의 투여 전) 및 제약 조성물의 투여 후 1개 이상의 시점에서 측정될 수 있다. 예를 들어, ADDSM은 제약 조성물로의 초기 치료 후 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 제12주, 제13주, 제14주, 제15주, 제16주, 또는 그 초과의 종료 시에 측정될 수 있다. 치료 개시 후의 특정한 시점에서의 ADDSM의 값과 기준선에서의 ADDSM의 값 사이의 차이를 사용하여 ADDSM에서 개선 (예를 들어, 감소)이 존재하였는지 확립한다.
"습진 면적 및 중증도 지수" 또는 "EASI"는 AD의 중증도 및 정도를 평가하기 위해 임상 세팅에서 사용되는 검증된 척도이다 (Hanifin et al., Exp Dermatol. 2001; 10:11-18). EASI는 0 내지 72 범위의 점수를 갖는 복합 지수이며, 보다 높은 값은 보다 중증 및/또는 광범위한 질환을 나타낸다. 홍반, 경화/구진형성, 찰상 및 태선화의 중증도는 임상의 또는 다른 의료 전문가에 의해 4개의 신체 영역: 두경부, 몸통, 상지, 및 하지 각각에 대해 0 (부재) 내지 3 (중증)의 척도로 평가될 수 있고, 절반의 포인트가 허용된다. 또한, 4개의 신체 영역 각각에서의 AD 수반의 정도를 머리, 몸통, 상지, 및 하지의 체표면적에 의한 백분율로서 평가하고, 0 내지 6의 점수로 전환시킬 수 있다. 4개의 신체 영역 점수 각각에 대한 총 점수의 합계에 기초하여 총 점수 (0-72)가 할당된다.
"조사자 전반적 평가" 또는 "IGA"는 환자의 AD의 중증도를 등급화하기 위해 세계적으로 사용되는 평가 척도이다 (Simpson E, et al., J Am Acad Dermatol. 2020;83(3):839-846). 이는 0 (깨끗함) 내지 4 (중증) 범위의 5-포인트 척도에 기초하고, 주어진 시점에서의 병변의 전체 외관을 가장 잘 기재하는 기재어를 사용하여 점수가 선택된다 (표 2 참조).
표 2. 조사자 전반적 평가
체표면적 (BSA) 평가는 AD와 관련된 질환 또는 피부 침범의 정도를 추정하고, 총 체표면의 백분율로서 표현된다. BSA는 임상의 또는 다른 의료 전문가에 의해 환자 손바닥이 약 1% BSA 규칙인 것으로 사용하여 결정된다.
"아토피성 피부염의 중증도 점수화" 또는 "SCORAD"는 아토피성 피부염에 대한 유럽 태스크 포스(European Task Force)에 의해 개발된 AD의 정도 및 강도를 평가하기 위한 검증된 임상 도구이다 (Consensus report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology. 1993;186(1):23-31). 평가에는 3가지 요소가 존재한다: (i) AD의 정도는 각각의 규정된 신체 영역의 백분율로서 평가하고, 0 내지 100 범위의 점수로 모든 영역의 합계로서 보고함; (ii) SCORAD의 강도 부분은 6개의 항목으로 이루어짐: 발적, 팽윤, 삼출/딱지, 긁은 자국, 피부 비후/태선화, 건조. 각각의 항목은 하기와 같이 등급화됨: 없음 (0), 경도 (1), 중등도 (2) 또는 중증 (3) (총 포인트 최대 18); (iii) 가려움증 및 불면의 주관적 평가는 각각의 증상에 대해 시각 상사 척도 (VAS)를 사용하여 기록되며, 여기서 0은 가려움증 (또는 불면)이 없는 것이고 10은 상상할 수 있는 최악의 가려움증 (또는 불면; 최대 가능한 점수 20)이다. SCORAD 지수 식은 A/5 + 7B/2 + C이다. 이 식에서, A는 범위 (0-100)로 정의되고, B는 강도 (0-18)로 정의되고, C는 주관적 증상 (0-20)으로 정의된다. SCORAD 지수의 최대 점수는 103이다.
소양증 수치 등급화 척도 (NRS)는 지난 24시간에 걸친 그의 최악의 가려움증 중증도를 등급화하기 위해 환자에 의해 (및 적용가능한 경우에, 필요한 경우 부모/간병인의 도움 하에) 사용되는 11-포인트 척도이며, 0은 "가려움증 없음"을 나타내고, 10은 "상상할 수 있는 최악의 가려움증"을 나타낸다 (Phan NQ, et al., Acta Derm Venereol 2012; 92: 502-507). 평가는 전자 다이어리를 사용하여 제16주까지는 매일 및 제16주부터는 매주 환자에 의해 기록된다. 기준선 직전 7일 동안의 매일 소양증 NRS의 평균에 기초하여 기준선 소양증 NRS를 결정한다. 기준선 직전 7일 중 최소 4일의 매일 점수가 이 계산에 요구된다.
피부 통증 NRS는 지난 24시간에 걸친 그의 최악의 피부 통증 (예를 들어 불편감 또는 근통증) 중증도를 등급화하기 위해 환자에 의해 (및 적용가능한 경우에, 필요한 경우 부모/간병인의 도움 하에) 완료되는 11-포인트 척도이며, 0은 "통증 없음"을 나타내고, 10은 "상상할 수 있는 최악의 통증"을 나타낸다 (Newton L, et al., J Patient Rep Outcomes. 2019 Jul 16; 3:42). 평가는 전자 다이어리를 사용하여 제16주까지는 매일 및 제16주부터는 매주 환자에 의해 기록된다. 기준선 직전 7일 동안의 매일 피부 통증 NRS의 평균에 기초하여 기준선 피부 통증 NRS를 결정한다. 기준선 직전 7일 중 최소 4일의 매일 점수가 이 계산에 요구된다.
수면 손실 척도는 수면 추론을 위해 5-포인트 리커트 척도로 환자의 수면을 등급화한다 (0 [전혀 없음], 1 [약간], 2 [중간], 3 [상당히], 내지 4 [전혀 수면할 수 없음] 범위의 점수를 가짐). 이는 환자-보고 결과 (PRO) 기기, 예를 들어 e다이어리를 사용하여 환자에 의해 평가된다.
환자-중심 습진 측정 (POEM)은 질환 증상을 평가하기 위해 환자에 의해 (및 적용가능한 경우에, 필요한 경우 부모/간병인의 도움 하에) 완료되는 7-항목의, 검증된 설문지이다 (Centre of Evidence Based Dermatology. POEM - Patient Oriented Eczema Measure. https://www.nottingham.ac.uk/research/groups/cebd/resources/poem.aspx). 환자는 피부 건조, 가려움증, 박편화, 갈라짐, 수면 손실, 출혈, 및 삼출에 대한 질문에 응답하도록 요청받는다. 모든 답변은 동등한 가중치를 보유하며, 총 가능한 점수는 0 내지 28이다 (답변은 하기와 같이 점수화됨: 하루도 없음=0; 1-2일 = 1; 3-4일 = 2; 5-6일 = 3; 매일 = 4). 높은 점수는 불량한 삶의 질을 나타낸다. POEM 응답은 전자 다이어리를 사용하여 매주 취합된다.
피부과 삶의 질 지수 (DLQI)는 환자의 삶의 질에 대한 피부 질환의 영향을 평가하는 데 사용되는, 환자 또는 간병인에 의해 완료되는 10-항목의, 검증된 설문지이다 (Finlay, A. Y. and Khan, G. K. 1994. Clinical and Experimental Dermatology 1993 Sep 23; 19:210-216). 10개의 질문은 하기 주제를 포괄한다: 이전 주에 걸친 증상, 곤란, 쇼핑 및 가정 관리, 의류, 사회 및 여가, 스포츠, 작업 또는 연구, 친밀한 관계, 성관계, 및 치료. 각각의 질문은 0 내지 3 ("전혀 없음", "약간", "많음" 및 "매우 많음")으로 점수화되어, 0 내지 30 범위의 총 점수를 제공한다. 높은 점수는 불량한 삶의 질을 나타낸다.
16세 미만의 청소년에 대해서는, DLQI의 것과 상이한 10개의 질문 세트에 기초한 소아 DLQI (CDLQI)를 사용한다 (Lewis-Jones MS, Finlay AY. British Journal of Dermatology, 1995; 132:942-949).
DLQI-관련 (DLQI-R)은 DLQI 설문지의 총 점수를 환자가 표시한 관련없는 응답 (NRR)의 수에 대해 조정한 최근에 개발된 점수지이다 (Rencz F, et al., Br J Dermatol. 2020;182(5):1167-1175).
세계 보건 기구 - 5 웰빙 지수 (WHO-5) 평가는 긍정적 기분 (좋은 감정, 이완), 활력 (활동적이고 개운하게 깨어나고 휴식함), 및 일반적 관심 (사물에 관심을 가짐)과 관련된 5개의 긍정적 단어 항목을 포괄하는 현재의 정신 웰빙의 자기-보고 척도이다 (Topp CW, et al., Psychother Psychosom. 2015;84(3):167-176.). 각각의 항목은 0 (그런 시간 없음) 내지 5 (항상 그러함) 범위의 6-포인트 리커트 척도로 등급화된다. 원점수는 0 내지 100의 점수로 변환되고, 보다 낮은 점수는 보다 나쁜 웰빙을 나타낸다.
아토피성 습진 요약 (RECAP)은 이전 주에 걸친 습진 제어를 취합하기 위한 7-항목 환자-보고 수단이다 (Howells, L., et al., British Journal of Dermatology 2019; 183:524-536). 각각의 항목은 0 (매우 양호) 내지 4 (매우 불량) 범위의 5-포인트 리커트 척도로 점수화된다. 보다 높은 점수는 보다 나쁜 습진 제어의 경험을 나타낸다.
의약에 대한 치료 만족도 설문지 - 9 항목 (TSQM-9)은 환자가 그의 의약을 평가하는 데 사용하는 가장 통상의 차원 (즉, 전반적 만족도, 유효성 및 편의성)을 평가하는 9-항목 척도이다 (Bharmal M, et al., Health Qual Life Outcomes. 2009;7:36). 각각의 척도에 대한 결과는 0 내지 100으로 제시되며, 여기서 보다 높은 점수는 보다 우수한 만족도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 환자의 EASI 점수는 치료 기간 후에, 예를 들어 제16주에 결정된다. 일부 실시양태에서, 치료 기간 후에 결정된 환자의 EASI 점수는 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 EASI 점수와 비교하여 50% 이상 감소되며, 이는 환자가 "EASI 50"을 달성하였음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료 기간 후에 결정된 환자의 EASI 점수는 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 EASI 점수와 비교하여 75% 이상 감소되며, 이는 환자가 "EASI 75"를 달성하였음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료 기간 후에 결정된 환자의 EASI 점수는 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 EASI 점수와 비교하여 90% 이상 감소되며, 이는 환자가 "EASI 90"을 달성하였음을 의미한다.
일부 실시양태에서, 환자의 IGA 점수는 치료 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 치료 기간 후에 결정된 환자의 IGA 점수는 0 또는 1이고, 치료 기간 후에 결정된 IGA 점수는 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 IGA 점수와 비교하여 2 포인트 이상 감소된다.
일부 실시양태에서, 환자의 소양증 NRS 점수는 치료 기간 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 치료 기간 후에 결정된 환자의 소양증 NRS 점수는 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 소양증 NRS 점수와 비교하여 4 포인트 이상 감소된다.
치료 기간 또는 유도 기간의 완료 후에, 환자는 유지 기간에 진입한다. 유지 기간은 최대 36주 (예를 들어, 약 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 유지 기간 동안 2주마다 1회 250 mg의 항체를 포함하는 제약 조성물의 유지 용량으로 치료된다.
유지 기간 동안 및 그 후에, 환자는 ADDSM의 1종 이상의 특징, 예를 들어 EASI, IGA, BSA, SCORAD, 소양증 NRS, 수면 손실 척도, 피부 통증 NRS 점수, POEM 총 점수, DLQI 점수, CDLQI, DLQI-R 점수, WHO-5 점수, RECAP 점수, TSQM-9 점수에 대해 평가된다. ADDSM은 유지 기간의 시작 시 및 유지 기간 동안 1개 이상의 시점에 측정될 수 있다. 예를 들어, ADDSM은 유지 기간의 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 제12주, 제13주, 제14주, 제15주, 제16주, 제17주, 제18주, 제19주, 제20주, 제21주, 제22주, 제23주, 제24주, 제25주, 제26주, 제27주, 제28주, 제29주, 제30주, 제31주, 제32주, 제33주, 제34주, 제35주, 또는 제36주의 종료 시에 측정될 수 있다. 유지 기간 동안의 특정한 시점에서의 ADDSM의 값과 유지 기간의 시작 시의 ADDSM의 값 사이의 차이를 사용하여 ADDSM에서 개선 (예를 들어, 감소)이 존재하였는지 확립한다.
일부 실시양태에서, 환자의 EASI 점수는 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 환자는 치료 기간 후에 결정된 EASI 점수와 비교하여 유지 기간 동안 또는 그 후에 EASI 50, EASI 75, 또는 EASI 90을 달성하였다. 일부 실시양태에서, 환자의 IGA 점수는 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된 환자의 IGA 점수는 0 또는 1이고, 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된 IGA 점수는 치료 기간 후에 결정된 IGA 점수와 비교하여 2 포인트 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 소양증 NRS 점수는 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된다. 일부 실시양태에서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된 환자의 소양증 NRS 점수는 치료 기간 후에 결정된 소양증 NRS 점수와 비교하여 4 포인트 이상 감소된다.
또 다른 측면에서, 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키는 데 사용하기 위한 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, (i) 12세 이상이고; (ii) 1년 초과 동안 하니핀 및 라즈카 기준에 따른 만성 아토피성 피부염을 갖고; (iii) EASI 점수가 16 이상이고; (iv) IGA 점수가 3 이상이고; (v) 아토피성 피부염의 이환 BSA가 10% 초과이고; (vi) 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌고; (vii) 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키는 데 사용하기 위한 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 피하 투여하기 위한 것이다.
또 다른 측면에서, 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 또한, (i) 12세 이상이고; (ii) 1년 초과 동안 하니핀 및 라즈카 기준에 따른 만성 아토피성 피부염을 갖고; (iii) EASI 점수가 16 이상이고; (iv) IGA 점수가 3 이상이고; (v) 아토피성 피부염의 이환 BSA가 10% 초과이고; (vi) 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌고; (vii) 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 소양증을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 항-IL-13 항체를 포함하는 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 피하 투여하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 환자에게 1종 이상의 국소 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예시적인 국소 코르티코스테로이드는 트리암시놀론 아세토니드, 히드로코르티손, 및 트리암시놀론 아세토니드 및 히드로코르티손의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 트리암시놀론 아세토니드는 전형적으로 크림 중 0.1%의 농도로 제제화되고, 히드로코르티손은 전형적으로 크림 중 1% 또는 2.5%의 농도로 제제화된다. 특정 국소 코르티코스테로이드, 예컨대 예를 들어 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시노니드 및 할로베타솔 프로피오네이트는 매우 높은 효력으로 간주된다. 특정 국소 코르티코스테로이드, 예컨대 예를 들어 암시노니드, 데스옥시메타손, 할시노니드 및 트리암시놀론 아세토니드는 높은 효력으로 간주된다. 특정 국소 코르티코스테로이드, 예컨대 예를 들어, 베타메타손 발레레이트, 클로코르톨론 피발레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루란드레놀리드, 플루오시노니드, 플루티카손 프로피오네이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 및 프레드니카르베이트는 중간 효력으로 간주된다. 특정 국소 코르티코스테로이드, 예컨대 예를 들어 알클로메타손 디프로피오네이트, 데소니드 및 히드로코르티손은 낮은 효력으로 간주된다. TCS는 매일 1회, 매일 2회, 1일에 3회, 또는 필요에 따라 이환 부위에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 국소 코르티코스테로이드로 불충분하게 제어된다. 일부 실시양태에서, 국소 코르티코스테로이드는 트리암시놀론 아세토니드, 히드로코르티손, 또는 트리암시놀론 아세토니드 및 히드로코르티손의 조합물이다. 일부 실시양태에서, 국소 코르티코스테로이드는 항-IL-13 항체와 병용으로 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 국소 코르티코스테로이드는 항-IL-13 항체와 병용으로 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 개시내용의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 언급된 수치의 합리적인 근접치, 예컨대 언급된 수치의 플러스 또는 마이너스 10% 내를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 항원에 결합하는 이뮤노글로불린 분자를 지칭한다. 항체의 실시양태는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체 또는 접합된 항체를 포함한다. 항체는 임의의 부류 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA) 및 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)일 수 있다.
예시적인 항체는 4개의 폴리펩티드 쇄: 쇄간 디술피드 결합을 통해 가교된 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)로 구성된 이뮤노글로불린 G (IgG) 유형 항체이다. 4개의 폴리펩티드 쇄 각각의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100-125개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 4개의 폴리펩티드 쇄 각각의 카르복실-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 함유한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (VL) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. IgG 이소형은 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로 추가로 나뉠 수 있다.
VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. CDR은 단백질의 표면 상에 노출되고, 항원 결합 특이성을 위한 항체의 중요한 영역이다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복실-말단으로 하기 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다. 본원에서, 중쇄의 3개의 CDR은 "HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3"으로 지칭되고, 경쇄의 3개의 CDR은 "LCDR1, LCDR2 및 LCDR3"으로 지칭된다. CDR은 항원과 특이적 상호작용을 형성하는 대부분의 잔기를 함유한다. CDR에의 아미노산 잔기의 할당은 카바트(Kabat) (Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)), 코티아(Chothia) (Chothia et al., "Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins", Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987); Al-Lazikani et al., "Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins", Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997)), 노스(North) (North et al., "A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations", Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011)), 또는 IMGT (www.imgt.org에서 입수가능한 국제 면역유전학(ImMunoGeneTics) 데이터베이스; 문헌 [Lefranc et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212] 참조)에 기재되어 있는 것을 포함하여, 널리 공지되어 있는 스킴에 따라 수행될 수 있다.
본 개시내용의 항체의 예시적 실시양태는 또한 항원과 특이적으로 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 적어도 한 부분을 포함하는 항체 단편 또는 항원-결합 단편, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, scFv, scFab, 디술피드-연결된 Fv (sdFv), Fd 단편 및 선형 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "결합하다" 및 "결합한다"는, 달리 나타내지 않는 한, 관련 기술분야에 공지된 통상의 방법에 의해 결정된 바와 같이 2개의 단백질 또는 분자가 근접하게 하는, 또 다른 단백질 또는 분자와 화학적 결합 또는 인력 상호작용을 형성하는 단백질 또는 분자의 능력을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "급성악화"는 용량의 증가, 보다 높은-효력의 약물 부류로의 전환, 또는 또 다른 약물의 시작일 수 있는 요법의 상승으로 이어지는, 징후 및/또는 증상의 증가를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "높은 친화도"는 평형 해리 상수 (KD)가 약 10-8 M 미만, 예를 들어, 10-15 M 내지 10-8 M, 또는 10-12 M 내지 10-9 M인 인간 IL-13에 대한 항체의 결합 강도를 지칭한다.
용어 "인간 IL-13"은 주로 활성화된 Th2 세포에 의해 생산된 면역조절 시토카인인 인간 인터류킨 13 (또한 P600으로도 공지됨)을 지칭한다. 2종의 공지된 인간 IL-13 이소형: 이소형 a 및 이소형 b가 존재한다. 본원에 사용된 용어 "인간 IL-13"은 집합적으로 모든 인간 IL-13 이소형을 지칭한다. 인간 IL-13 이소형 a에 대한 아미노산 서열은 NCBI 수탁 번호 NP_002179.2에서 찾아볼 수 있다. 인간 IL-13 이소형 b에 대한 아미노산 서열은 NCBI 수탁 번호 NP_001341922.1에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "불충분한 반응"은 제품 처방 정보에 의해 권장되는 지속기간 동안의 치료의 사용 후 아토피성 피부염의 우수한 질환 제어의 달성 불능 (예를 들어, IGA ≤2 또는 EASI-75를 달성할 수 없음), 또는 치료 중 아토피성 피부염의 급성악화의 발생을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "불내성" 또는 "불내증"은 허용되지 않는 독성 (예를 들어, 상승된 크레아티닌, 상승된 간 기능 검사, 비제어된 고혈압, 하반신감각마비, 두통, 오심, 다모증), 또는 처방 정보에 명시된 것을 넘어서는 약물에 대한 용량 또는 지속기간의 요건을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 인간 환자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "국소 코르티코스테로이드" 또는 "TCS"는 군 I, 군 II, 군 III 및 군 IV 국소 코르티코스테로이드를 포함한다. 세계 보건 기구의 해부학적 치료학적 화학적 (ATC) 분류 체계에 따르면, 코르티코스테로이드는 히드로코르티손과 비교하여 그의 활성에 기초하여 약 (군 I), 중간 정도 강력 (군 II) 및 강력 (군 III) 및 매우 강력 (군 IV)으로 분류된다. 군 IV TCS (매우 강력)는 히드로코르티손보다 600배까지 강력하고, 클로베타솔 및 할시노니드를 포함한다. 군 III TCS (강력)는 히드로코르티손보다 50 내지 100배 강력하고, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 히드로코르티손-17-부티레이트, 모메타손 푸로에이트 및 메틸프레드니솔론 아세포네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 군 II TCS (중간 정도 강력)는 히드로코르티손보다 2 내지 25배 강력하고, 클로베타손 부티레이트 및 트리암시놀론 아세토니드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 군 I TCS (약 또는 경도)는 히드로코르티손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론을 포함한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 본원에 개시된 장애 또는 질환의 진행의 둔화, 제어, 지연 또는 정지, 또는 장애 또는 질환 증상의 호전이 있을 수 있는 모든 과정을 지칭하지만, 반드시 모든 장애 또는 질환 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다. 치료는 환자, 특히 인간의 질환 또는 상태의 치료를 위한 단백질 또는 핵산 또는 벡터 또는 조성물의 투여를 포함한다.
실시예
실시예 1. 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는 성인 및 청소년 환자에서의, 국소 코르티코스테로이드와 조합된 레브리키주맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 3상 임상 시험.
이는 지속기간이 72주인 (스크리닝 최대 4주, 치료 52주 [제50주에 마지막 용량이 제공됨], 및 마지막 용량-후 안전성 추적 18주) 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 병행-군 연구이다. 연구는 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 중등도 내지 중증 AD를 갖는 청소년 및 성인에서, TCS와 병용으로 투여된 레브리키주맙의 효능 및 안전성을 확인하도록 설계된다.
연구는 2개의 치료 기간을 갖는다: 16-주 이중-맹검 치료 기간 (또는 유도 기간), 이어서 36-주 개방 표지 유지 기간. 연구는 제18주까지 이중-맹검이고 제20주 이후부터 개방-표지일 것이다. 초기 치료 기간 (또는 유도 기간) 동안 위약을 제공받은 환자는 제16주 및 제18주에 레브리키주맙의 부하 용량을 제공받을 것이다. 제16주 및 제18주에 맹검을 유지시키기 위해, 모든 환자는 제16주 및 제18주에 2회 주사 (레브리키주맙의 2회 주사 또는 레브리키주맙의 1회 주사 및 위약의 1회 주사)를 제공받을 것이다. 제20주 이후로부터, 모든 환자는 레브리키주맙 250 mg의 1회 주사를 Q2W 제공받을 것이다.
목적:
본 연구는 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 중등도 내지 중증 AD를 갖는 성인 및 청소년 (≥12세 내지 <18세 연령 및 체중 ≥40 kg)에서 제52주까지 병용 TCS와의 레브리키주맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계된다.
1차 목적은 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 제16주까지 위약과 비교하여 레브리키주맙의 효능을 평가하는 것이다.
2차 목적은 (1) 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 제16주 내지 제52주까지 효능을 평가하는 것; (2) 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 제16주까지 레브리키주맙의 안전성 및 내약성을 평가하는 것; (3) 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 제68주까지 레브리키주맙의 안전성 및 내약성을 평가하는 것을 포함한다.
탐색적 목적은 치료에 대한 반응의 예측인자일 수 있는 임상 개선과 연관된 바이오마커를 확인하고, 치료 후 바이오마커 변형을 탐구하는 것이다.
환자 집단
충분한 수의 환자를 스크리닝하여 중등도 내지 중증 AD를 갖는 대략 312명의 환자를 무작위화한다.
포함 기준: 본 시험에 포함되기에 적격인 환자는 하기 기준 모두를 충족시켜야 한다:
1. 성인 및 청소년 (≥12세 내지 <18세 및 체중 ≥40 kg).
2. 스크리닝 방문 전 ≥1년 동안 존재하는 만성 AD (하니핀 및 라즈카 기준에 따름).
3. 기준선 방문 시 EASI 점수 ≥16.
4. 기준선 방문 시 IGA 점수 ≥3 (중등도) (척도는 0 [깨끗함] 내지 4 [중증]).
5. 기준선 방문 시 AD 침범의 체표면적 (BSA) ≥10%.
6. 하기와 같이 규정된, 스크리닝 전 6개월 내 기존 국소 의약에 대한 불충분한 반응의 이력이 의사에 의해 기록됨: 적어도 중간-효력 TCS의 사용 후 적어도 4주, 또는 제품 처방 정보에 의해 권장되는 최대 지속기간 (예를 들어, 높은/매우 높은-효력 TCS의 경우 14일) 중 어느 쪽이든 더 짧은 동안 우수한 질환 제어의 달성 불능 (예를 들어, IGA ≤2를 달성할 수 없음).
7. 하기 이력이 의사에 의해 기록됨:
(a) 이전에 CsA 노출이 없고,
i. 의학적 금기 (예를 들어, 의약으로 인한 비제어된 고혈압), 또는
ii. 금지된 병용 의약 (예를 들어, 스타틴, 디곡신, 마크롤리드 항생제, 바르비투레이트, 항발작 약물, 비스테로이드성 항염증 약물, 이뇨제, 안지오텐신-전환-효소 억제제, 세인트존스워트)의 사용, 또는
iii. CsA-유도된 신장 손상 (상승된 크레아티닌) 및/또는 간 손상 (상승된 기능 검사)에 대한 증가된 감수성, 또는
iv. 심각한 감염의 증가된 위험, 또는
v. CsA 활성 물질 또는 부형제에 대한 과민성
으로 인해 현재 CsA 치료에 대한 후보가 아님;
(b) 또는 이전에 CsA에 노출되었고,
i. 불내성 및/또는 허용되지 않는 독성 (예를 들어, 상승된 크레아티닌, 상승된 간 기능 검사, 비제어된 고혈압, 감각이상, 두통, 오심, 다모증), 또는
ii. 처방 정보에 명시된 것을 넘어서는 CsA에 대한 용량 또는 지속기간의 필요 또는 불충분한 반응
으로 인해 CsA 치료가 계속되거나 재개되어서는 안됨.
8. 무작위화 전 7일 중 최소 4일 동안 소양증 및 수면 손실에 대한 전자 다이어리 (e다이어리) 기입이 완료됨.
9. 모든 클리닉 방문 및 연구-관련 절차 및 설문지에 따를 의향이 있고 따를 수 있음.
10. 연구 동안 및 레브리키주맙 또는 위약의 마지막 용량 후 최소 18주 동안 금욕을 유지하거나 효과적인 피임을 사용함.
11. 환자는 서명된 사전 동의를 제공해야 함.
배제 기준: 하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 환자는 본 시험에 포함되기에 적격이지 않다:
1. 선행 레브리키주맙 임상 연구에의 참여.
2. 기준선 방문 전 IL-4 또는 IL-13 길항제 생물학적 요법을 사용한 치료. 예외: 두필루맙을 사용한 선행 치료는 환자의 하위세트에서 허용된다. 기준선 방문 전 적어도 8주의 휴약이 이러한 하위집단에 대해 요구된다.
3. 기준선 방문 전 1주 내에 국소 코르티코스테로이드를 사용한 치료.
4. 기준선 방문 전 2주 내에 국소 칼시뉴린 억제제 또는 포스포디에스테라제-4 억제제 예컨대 크리사보롤 또는 칸나비노이드를 사용한 치료.
5. 기준선 방문 전 4주 내에 하기 작용제 중 임의의 것을 사용한 치료:
a. 면역억제/면역조정 약물 (예를 들어, 전신 코르티코스테로이드, 시클로스포린, 미코페놀레이트-모페틸, 인터페론-γ, JAK 억제제, 아자티오프린, 메토트렉세이트).
b. AD에 대한 광선요법 및 광화학요법 (PUVA).
6. 기준선 방문 전에 하기를 사용한 치료:
a. 8주 또는 5 반감기 (공지된 경우) 중 어느 쪽이든 더 긴 기간 내에 임상시험용 약물.
b. 6개월 내에 리툭시맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 B 세포-고갈 생물제제.
c. 16주 또는 5 반감기 (공지된 경우) 중 어느 쪽이든 더 긴 기간 내에 다른 생물제제.
7. 연구 동안 계획된 기준선 방문의 12주 내, 또는 연구 치료를 중단한지 18주 후에 생 (약독화) 백신을 사용한 치료.
8. 샘프슨 기준에 의해 규정된 바와 같은 아나필락시스의 병력.
9. 스크리닝 방문의 4주 내에 태닝 부스/시술소의 규칙적 사용 (1주에 2회 초과의 방문).
10. 경구 코르티코스테로이드 돌파치료를 필요로 할 수 있는 비제어된 만성 질환, 예를 들어 동반이환 중증 비제어된 천식 (> 24시간 동안의 전신 [경구 및/또는 비경구] 코르티코스테로이드 치료 또는 입원을 필요로 하는, 마지막 12개월 내의 ACQ-5 점수 ≥1.5 또는 ≥ 2 천식 악화의 병력에 의해 규정됨).
11. 스크리닝 3개월 내에 하기 유형의 감염 중 임의의 것을 가졌거나 또는 무작위화 전에 이들 감염 중 임의의 것이 발생함:
a. 심각 (입원 및/또는 정맥내 또는 등가의 경구 항생제 치료를 필요로 함);
b. 기회 (문헌 [Winthrop et al., 2015]에 정의된 바와 같음). 주: 대상 포진은 모든 소포가 건조되고 딱지화될 때까지 활성이고 진행 중인 것으로 간주됨.
c. 만성 (6주 이상의 증상, 징후 및/또는 치료의 지속기간);
d. 재발성 (단순 포진, 대상 포진, 재발성 연조직염, 만성 골수염을 포함하나 이에 제한되지는 않음).
12. B형 간염 바이러스 (HBV)에 의해 현재 또는 만성 감염됨.
13. C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 현재 감염됨 (즉, HCV RNA에 대해 양성).
14. 공지된 간 경변증 및/또는 임의의 병인의 만성 간염을 가짐.
15. 활성 내부기생충 감염 진단 또는 이들 감염의 높은 위험.
16. 감염 해소에도 불구하고 침습성 기회 감염 (예를 들어, 결핵, 히스토플라스마증, 리스테리아증, 콕시디오이데스진균증, 폐포자충증, 및 아스페르길루스증): 또는 조사자의 판단에 따른 비통상적으로 빈번하거나, 재발성이거나, 또는 장기간의 감염의 병력을 포함한, 공지되거나 의심되는 면역억제의 병력.
17. 스크리닝 시 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 또는 양성 HIV 혈청학의 병력.
18. 조사자의 견해에서, 스크리닝 방문 시 수득한 화학, 혈액학 또는 요분석 시험으로부터의 임의의 임상적으로 유의한 실험실 결과.
19. 연구 평가를 방해할 수 있는 피부 동반이환의 존재.
20. 과거 12주 내에 재발의 증거가 없는 완전히 치료된 자궁경부의 상피내 암종, 완전히 치료되고 해소된 피부의 비-전이성 편평 또는 기저 세포 암종을 제외하고, 스크리닝 방문 전 5년 내 균상 식육종을 포함한 악성종양의 병력.
21. 조사자의 판단으로 환자의 연구 참여에 악영향을 미칠 중증 수반 질병(들). 조사자의 견해에서 새로운 및/또는 불충분하게 이해되는 질환을 시사할 수 있거나, 본 임상 시험에의 참여로 인해 연구 환자에게 합리적이지 않은 위험이 생기게 할 수 있거나, 환자의 참여를 신뢰할 수 없게 만들 수 있거나, 또는 연구 평가를 방해할 수 있는 임의의 다른 의학적 또는 심리적 상태.
22. 임신 또는 모유수유 여성, 또는 연구 동안 임신 또는 모유수유할 계획이 있는 여성.
23. 추가의 사용을 막을, 조사자 또는 치료 의사에 의해 평가된 바와 같은 TCS에 대한 중요한 부작용 (예를 들어, 치료에 대한 불내성, 과민 반응, 유의한 피부 위축 및 전신 효과)을 가짐.
배제 기준은 시험 시작일 전 휴약 기간을 필요로 하는 일부 의약을 사용한 선행 치료를 포함한다 (표 3 참조).
표 3. 선행 치료 배제 및 휴약 기간
연구 약물:
125 mg/mL 레브리키주맙 또는 위약을 함유하는 제약 조성물은 환자에게 피하 투여하기 위한 멸균된 사전-조립된 바늘 안전 장치를 갖는 사전-충전된 시린지 (PFS-NSD)로서 공급된다. 레브리키주맙 서열은 표 1에 제공된다. 위약 용액은 레브리키주맙을 함유하지 않는 것을 제외하고는 활성 용액과 외관 및 부피가 동일하다.
연구 설계:
연구는 2개의 치료 기간을 갖는다 (도 1 참조): 16-주 이중-맹검 초기 치료 기간 (또는 유도 기간), 이어서 36-주 개방 표지 유지 기간. 연구는 제18주까지 이중-맹검이고 제20주 이후부터 개방-표지일 것이다.
16-주 유도 기간 동안, 대략 312명의 환자를 SC 주사 Q2W (2주마다 1회)에 의하는 250 mg 레브리키주맙 (기준선 (제0주) 및 제2주에 500 mg의 부하 용량이 제공됨) 또는 위약으로 2:1로 무작위화한다. 무작위화는 두필루맙의 선행 사용, 연령 (≥12세 내지 <18세 연령의 청소년 환자는 ≥18세 연령의 성인과 비교하여 전체 집단의 12.5%를 구성함) 및 기준선 질환 중증도 (IGA 3 대 4)에 의해 계층화된다.
모든 등록 환자는 기준선에서 중간- 또는 낮은-효력의 TCS로 치료를 시작하고 연구 전반에 걸쳐 이를 계속할 것이 요구된다. 중간 정도 효력의 TCS, 예를 들어 트리암시놀론 아세토니드 0.1% 크림, 및 경도의 TCS, 예를 들어 히드로코르티손 1% 크림 (민감성 피부 영역에 사용하기 위함)이 본 임상 시험에서 레브리키주맙과 병용으로 사용하기 위해 제공된다.
16-주 유도 기간의 완료 후에, 환자는 유지 기간에 진입한다. 유도 기간에 레브리키주맙 250 mg Q2W를 제공받은 환자는 유지 기간 동안 레브리키주맙 250 mg Q2W를 계속해서 제공받는다.
유도 기간에 위약을 제공받은 환자는 하기와 같이 레브리키주맙의 부하 용량을 제공받는다: 제16주 및 제18주에 500 mg 레브리키주맙. 위약 부문의 환자가 유지 기간 동안 이들 레브리키주맙 부하 용량을 제공받도록 하기 위해, 제16주 및 제18주에 맹검이 유지될 것이다. 따라서, 연구는 제20주 이후부터 개방-표지이다. 유도 기간에 위약을 제공받은 환자는 유지 기간 동안 제20주 이후부터 레브리키주맙 250 mg Q2W를 제공받는다.
반응은 유지 기간에 따라 재평가된다. 제24주, 제28주, 제32주, 제36주, 제40주, 제44주, 또는 제48주에 평가된 적어도 2회의 연속 방문 동안 EASI 50을 달성하지 못한 환자는 연구에서 중단된다.
종점
본 연구의 주요 목적은 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 제16주까지 위약과 비교하여 레브리키주맙의 효능을 평가하는 것이다. 효능은 하기 기준 중 1종 이상을 사용하여 측정된다: (i) 임상 징후: EASI, IGA, AD 병변의 이환 BSA; (ii) 임상 징후 및 환자 보고 증상: SCORAD; (iii) AD 환자 보고 증상: 소양증 NRS, 수면 손실 척도, 피부 통증 NRS, POEM; (iv) 삶의 질 (QoL) 및 질환의 영향: DLQI 또는 CDLQI, DLQI-R, WHO-5, RECAP, 및 TSQM-9.
연구에 대한 1차 종점은 제16주에 EASI 75 (EASI 점수에서 기준선으로부터 ≥75% 감소)를 달성한 환자의 백분율이다. 2차 종점은 제16주에 EASI 90을 달성한 환자의 백분율; 제16주에 IGA 0/1 및 2 포인트 개선을 달성한 환자의 백분율; 제16주에 소양증 NRS의 4 포인트 개선을 달성한 환자의 백분율; 제16주에 EASI 90을 달성한 환자의 백분율; EASI 75, EASI 90 및 EASI 50을 달성한 환자의 백분율 (제16주까지 방문별); 제16주까지의 방문별 기준선 BSA로부터의 변화; 제16주까지의 방문별 기준선 SCORAD로부터의 변화; 제16주까지의 방문별 기준선 소양증 NRS로부터의 변화; 제16주까지의 방문별 기준선 수면 손실로부터의 변화; 제16주까지의 방문별 기준선 POEM으로부터의 변화; 제16주까지의 방문별 기준선 DLQI/CDLQI로부터의 변화; 제16주까지의 방문별 DLQI/CDLQI의 4 포인트 개선을 달성한 환자의 백분율; 제16주까지의 방문별 기준선으로부터의 무-TCS 일수의 비율; 제16주까지의 무-TCS 사용까지의 시간 (일수); 제16주까지의 방문별 기준선 피부 통증 NRS로부터의 변화; 제16주에서의 피부 통증 NRS의 4-포인트 개선을 달성한 환자의 백분율을 포함한다. 다른 탐색적 종점은 제16주까지의 방문별 기준선 RECAP로부터의 변화; 제16주까지의 방문별 기준선 WHO-5로부터의 변화; 제16주까지의 방문별 TSQM-9; 제16주까지의 방문별 기준선 DLQI-R로부터의 변화; 제16주까지의 EASI 50, EASI 75 및 EASI 90까지의 시간 (일수)을 포함한다.
2차 목적은 시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 제16주 내지 제52주까지 효능을 평가하는 것이다. 이러한 2차 목적에 대한 종점은 제16주에 EASI-75를 달성하고 제52주에 EASI-75를 계속 나타내는 환자의 백분율; EASI 75, EASI 90, EASI 50을 달성한 환자의 백분율 (방문별, 제16주와 제52주 사이); IGA 0/1 및 2 포인트 개선을 달성한 환자의 백분율 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 소양증 NRS에서 4 포인트 개선을 달성한 환자의 백분율 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 기준선 BSA로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 기준선 SCORAD로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 기준선 소양증 NRS로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 기준선 수면 손실로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 기준선 POEM으로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 기준선 DLQI/CDLQI로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); DLQI/CDLQI에서 4 포인트 개선을 달성한 환자의 백분율 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 기준선으로부터의 무-TCS 일수의 비율 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 무-TCS 사용까지의 시간 (일수); 기준선 피부 통증 NRS로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 피부 통증 NRS에서 4 포인트 개선을 달성한 환자의 백분율 (방문별, 제16주와 제52주 사이)을 포함한다. 다른 탐색적 종점은 기준선 RECAP로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 기준선 WHO-5로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); TSQM-9 (방문별, 제16주와 제52주 사이); 기준선 DLQI-R로부터의 변화 (방문별, 제16주와 제52주 사이); EASI 75 및 EASI 90까지의 시간 (일수) (방문별, 제16주와 제52주 사이)을 포함한다.
시클로스포린에 의해 충분하게 제어되지 않거나 또는 시클로스포린이 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 레브리키주맙의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해, 치료-발현성 유해 사건 (TEAE), 심각한 유해 사건 (SAE), 관련 TEAE, 관련 SAE, 연구 치료 중단으로 이어지는 TEAE, 특별 관심 유해 사건 (AESI) (예를 들어, 결막염 또는 헤르페스 감염 또는 조스터), 및 사망을 포함한 유해 사건 (AE)의 발생률을 모니터링하고 평가한다. 혈액 및 소변 샘플을 각각의 환자로부터 수집하고, 실험실 시험, 예컨대 혈액 화학, 혈액학, 혈청학, 응고 및 요분석 시험에 적용하고; 결과 및 기준선으로부터의 변화를 기록하고 평가한다. 적어도 심혈관계, 호흡기계, 위장계 및 신경계의 평가를 포함하는 완전한 신체 검사를 수행하고, 신체 검사에서의 임의의 이상을 기록하고 평가한다. 활력 징후, 예컨대 수축기 및 확장기 혈압 (mmHg), 심박수 (분당 박동수), 호흡률 (분당 호흡수), 및 체온 (℃)을 측정하고, 결과 및 기준선으로부터의 변화를 기록하고 평가한다.
탐색적 목적은 치료에 대한 반응의 예측인자일 수 있는 임상 개선과 연관된 바이오마커를 확인하고, 치료 후 바이오마커 변형을 탐구하는 것이다. 환자로부터 혈액 샘플을 수집하고, 전사체, 게놈 및 단백질 분석을 수행한다. EASI 결과와의 추가의 연관성을 탐구한다.
1차 및 2차 종점에 대해 통계적 분석을 수행한다.
SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> IL-13 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS <130> X23042 <150> EP 21382645.6 <151> 2021-07-16 <150> EP 22382098.6 <151> 2022-02-07 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Ala Tyr Ser Val Asn 1 5 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Met Ile Trp Gly Asp Gly Lys Ile Val Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Asp Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ala Met Asp Asn 1 5 10 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 9 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is Q, pE, or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (444)..(444) <223> Xaa at position 444 is G or absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (445)..(445) <223> Xaa at position 445 is K or absent <400> 9 Xaa Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr 20 25 30 Ser Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Ala Met Ile Trp Gly Asp Gly Lys Ile Val Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu 65 70 75 80 Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Gly Asp Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ala Met Asp Asn Trp Gly Gln Gly Ser 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Xaa Xaa 435 440 445 <210> 10 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ser Tyr 20 25 30 Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (59)

  1. 중등도 내지 중증 아토피성 피부염의 치료 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증의 감소를 필요로 하는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 인간 IL-13에 결합하는 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않고,
    여기서 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열식별번호: 1을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 2를 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 3을 포함하는 HCDR3을 포함하고, VL은 서열식별번호: 4를 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 5를 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 6을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것인 방법.
  2. 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키는 방법으로서,
    중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖고, 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자를 선택하는 단계, 및
    상기 환자에게 인간 IL-13에 결합하는 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,
    여기서 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열식별번호: 1을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 2를 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 3을 포함하는 HCDR3을 포함하고, VL은 서열식별번호: 4를 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 5를 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 6을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 적어도 1년 동안 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 하니핀 및 라즈카 기준에 의해 결정된 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중등도 내지 중증 아토피성 피부염이 라즈카 및 란겔란드 기준에 의해 결정된 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 제약 조성물의 투여 전에, 습진 면적 및 중증도 지수 (EASI) 점수가 16 이상이고, 조사자 전반적 평가 (IGA) 점수가 3 이상이고, 아토피성 피부염의 이환 체표면적 (BSA)이 10% 초과인 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌던 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 12세 이상인 방법.
  9. 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키는 방법으로서,
    i. 12세 이상이고;
    ii. 1년 초과 동안 하니핀 및 라즈카 기준에 따른 만성 아토피성 피부염을 갖고;
    iii. EASI 점수가 16 이상이고;
    iv. IGA 점수가 3 이상이고;
    v. 아토피성 피부염의 이환 체표면적이 10% 초과이고;
    vi. 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌고;
    vii. 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는
    환자를 선택하는 단계, 및
    상기 환자에게 인간 IL-13에 결합하는 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,
    여기서 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열식별번호: 1을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 2를 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 3을 포함하는 HCDR3을 포함하고, VL은 서열식별번호: 4를 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 5를 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 6을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로스포린이 시클로스포린 A인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 시클로스포린에 대해 불충분한 반응을 가졌던 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 환자가 제약 조성물을 투여하기 적어도 4주 전에 시클로스포린에 대해 불충분한 반응을 가졌던 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 시클로스포린에 대해 불내성을 가졌던 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로스포린이 하기 이유 중 하나로 인해 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 것인 방법:
    i. 의학적 금기,
    ii. 금지된 병용 의약의 사용,
    iii. 시클로스포린-유도된 신장 손상 및/또는 간 손상에 대한 증가된 감수성,
    iv. 심각한 감염의 증가된 위험, 또는
    v. 시클로스포린 활성 물질 또는 부형제에 대한 과민성.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 제약 조성물을 투여하기 적어도 2주 전에 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌던 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 두필루맙에 과거에 노출되지 않았던 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 두필루맙에 과거에 노출되었던 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 7을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 8을 포함하는 VL을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 10을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 레브리키주맙인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 250 mg 또는 500 mg의 항체를 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 환자에게 피하로 투여되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 환자에게 2주마다 1회 피하로 투여되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 제약 조성물로 16 - 52주의 기간 동안 치료되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 제약 조성물로 16주의 치료 기간 동안 치료되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 치료 기간 동안, 환자가 2회 용량에 대해 2주마다 1회 500 mg의 항체를 포함하는 제약 조성물의 부하 용량, 및 7회 용량에 대해 2주마다 1회 250 mg의 항체를 포함하는 제약 조성물의 후속 용량으로 치료되는 것인 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 치료 기간 후에 환자의 EASI 점수를 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 치료 기간 후에 결정된 EASI 점수가 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 EASI 점수와 비교하여 50% 이상 감소된 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 치료 기간 후에 결정된 EASI 점수가 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 EASI 점수와 비교하여 75% 이상 감소된 것인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 치료 기간 후에 결정된 EASI 점수가 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 EASI 점수와 비교하여 90% 이상 감소된 것인 방법.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 후에 환자의 IGA 점수를 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 치료 기간 후에 결정된 IGA 점수가 0 또는 1이고, 치료 기간 후에 결정된 IGA 점수가 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 IGA 점수와 비교하여 2 포인트 이상 감소된 것인 방법.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 후에 환자의 아토피성 피부염이 이환된 BSA의 백분율을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 후에 환자의 소양증 수치 등급화 척도 (NRS) 점수를 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 치료 기간 후에 결정된 소양증 NRS 점수가 항체의 제1 부하 용량의 투여 전에 결정된 소양증 NRS 점수와 비교하여 4 포인트 이상 감소된 것인 방법.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 후에 환자의 하기 특징 중 1종 이상을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    i. 아토피성 피부염의 중증도 점수화 (SCORAD);
    ii. 수면 손실 척도;
    iii. 피부 통증 NRS 점수;
    iv. 환자-중심 습진 측정 (POEM) 총 점수;
    v. 피부과 삶의 질 지수 (DLQI) 점수, 소아 피부과 삶의 질 지수 (CDLQI), 또는 DLQI-관련 (DLQI-R) 점수;
    vi. 세계 보건 기구 - 5 웰빙 지수 (WHO-5) 점수;
    vii. 아토피성 습진 요약 (RECAP) 점수;
    viii. 의약에 대한 치료 만족도 설문지 - 9개 항목 (TSQM-9) 점수.
  37. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 제약 조성물로 최대 36주의 유지 기간 동안 추가로 치료되는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 환자가 유지 기간 동안 2주마다 1회 250 mg의 항체를 포함하는 제약 조성물의 유지 용량으로 치료되는 것인 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 환자의 EASI 점수를 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된 EASI 점수가 치료 기간 후에 결정된 EASI 점수와 비교하여 50% 이상 감소된 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된 EASI 점수가 치료 기간 후에 결정된 EASI 점수와 비교하여 75% 이상 감소된 것인 방법.
  42. 제39항에 있어서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된 EASI 점수가 치료 기간 후에 결정된 EASI 점수와 비교하여 90% 이상 감소된 것인 방법.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 환자의 IGA 점수를 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된 IGA 점수가 0 또는 1이고, 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된 IGA 점수가 치료 기간 후에 결정된 IGA 점수와 비교하여 2 포인트 이상 감소된 것인 방법.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 환자의 아토피성 피부염이 이환된 BSA의 백분율을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 환자의 소양증 NRS 점수를 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 유지 기간 동안 또는 그 후에 결정된 소양증 NRS 점수가 치료 기간 후에 결정된 소양증 NRS 점수와 비교하여 4 포인트 이상 감소된 것인 방법.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 기간 후에 환자의 하기 특징 중 1종 이상을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    i. SCORAD;
    ii. 수면 손실 척도;
    iii. 피부 통증 NRS 점수;
    iv. POEM 총 점수;
    v. DLQI 점수, CDLQI, 또는 DLQI-R 점수;
    vi. WHO-5 점수;
    vii. RECAP 점수;
    viii. TSQM-9 점수.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 피하 투여 장치를 사용하여 환자에게 투여되는 것인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 피하 투여 장치가 사전충전된 시린지, 일회용 펜 주사 장치, 미세바늘 장치, 미세주입기 장치, 무바늘 주사 장치, 또는 자가주사기 장치로부터 선택된 것인 방법.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 1종 이상의 국소 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 1종 이상의 국소 코르티코스테로이드가 트리암시놀론 아세토니드, 히드로코르티손, 또는 트리암시놀론 아세토니드 및 히드로코르티손의 조합물인 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 1종 이상의 국소 코르티코스테로이드가 항체와 병용으로 투여되는 것인 방법.
  54. 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키는 데 사용하기 위한, 인간 IL-13에 결합하는 항체를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열식별번호: 1을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 2를 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 3을 포함하는 HCDR3을 포함하고, VL은 서열식별번호: 4를 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 5를 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 6을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것인 제약 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 환자가
    i. 12세 이상이고;
    ii. 1년 초과 동안 하니핀 및 라즈카 기준에 따른 만성 아토피성 피부염을 갖고;
    iii. EASI 점수가 16 이상이고;
    iv. IGA 점수가 3 이상이고;
    v. 아토피성 피부염의 이환 BSA가 10% 초과이고;
    vi. 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌고;
    vii. 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 것인
    제약 조성물.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 1종 이상의 국소 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하기 위한 제약 조성물.
  57. 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하거나 또는 아토피성 피부염과 연관된 소양증을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의, 인간 IL-13에 결합하는 항체를 포함하는 제약 조성물의 용도로서, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 서열식별번호: 1을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 2를 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 3을 포함하는 HCDR3을 포함하고, VL은 서열식별번호: 4를 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 5를 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 6을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것인 용도.
  58. 제57항에 있어서, 환자가
    i. 12세 이상이고;
    ii. 1년 초과 동안 하니핀 및 라즈카 기준에 따른 만성 아토피성 피부염을 갖고;
    iii. EASI 점수가 16 이상이고;
    iv. IGA 점수가 3 이상이고;
    v. 아토피성 피부염의 이환 BSA가 10% 초과이고;
    vi. 국소 코르티코스테로이드에 대해 불충분한 반응을 가졌고;
    vii. 시클로스포린에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 가졌거나 또는 시클로스포린이 환자에게 의학적으로 권고되지 않는 것인
    용도.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 제약 조성물이 1종 이상의 국소 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하기 위한 것인 용도.
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