KR20200088857A

KR20200088857A - Il-17 길항제에 의한 화농성 한선염의 치료

Info

Publication number: KR20200088857A
Application number: KR1020207017239A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 뢰셰; 안나 마리아 데 베라 후아레즈; 제라드 브루인; 파카드 에제트
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2017-11-20
Filing date: 2018-11-19
Publication date: 2020-07-23
Also published as: WO2019097493A1; CA3082868A1; IL274459A; JP7341996B2; US20200277369A1; RU2020119942A; AU2022203888A1; AU2018369986A1; RU2020119942A3; CN111372948A; JP2023162351A; JP2021503476A; EP3713956A1

Abstract

본 발명은 IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙을 사용하여 화농성 한선염(HS)을 치료하는 방법에 관한 것이다. HS 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙, 및 개시된 용도 및 방법에서 사용하기 위한 약제, 투약 섭생, 약학적 제제, 투여형 및 키트가 본원에 또한 개시된다.

Description

IL-17 길항제에 의한 화농성 한선염의 치료

관련 출원

본 출원은 2017년 11월 20일 출원된 미국 가출원 제62/588687호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 원용된다.

기술분야

본 발명은 IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙을 사용하여 화농성 한선염(Hidradenitis suppurativa)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

화농성 한선염(HS)(전위 여드름 또는 베르뇌유병이라고도 칭함)은 심층부 결절, 고름 주머니 및 농양을 특징으로 하는 만성의 재발성 염증성 질병으로, 이는 겨드랑이, 서혜부, 유방 접힘부 및 항문성기 구역에서의 섬유증으로 이어진다. (Revuz and Jemec (2016) Dermatol Clin 34:1-5; Jemec GB. (2012) N Engl J Med 366:158-64). 이것은 실질적인 통증 및 대사 장애, 정신의학적 장애 및 자가면역 장애를 포함하는 공존이환, 및 피부암의 위험 증가와 연관된다. (Revuz (2016); Shlyankevich et al. (2014) J Am Acad Dermatol 71:1144-50; Kohorst et al (2015) J Am Acad Dermatol 73:S27-35; Wolkenstein et al. (2007) J Am Acad Dermatol 56:621-3).

HS의 보고된 유병률은 집단의 1% 미만 내지 4%이다. (Shlyankevich et al. (2014); Cosmatos et al. (2013) J Am Acad Dermatol 68:412-9; Davis et al. (2015) Skin Appendage Disord 1:65-73; Revuz et al. (2008) J Am Acad Dermatol 59:596-601; McMillan K. (2014) Am J Epidemiol 179:1477-83; Garg et al. (2017) JAMA Dermatol; Jemec et al. (1996) J Am Acad Dermatol 35:191-4). 그러나, HS가 과소 진단되고, 추정치가 연구 설계, 집단 및 지리학적 위치에 따라 변동하므로, 진정한 유병률은 확신하기 어렵다. (Miller et al. (2016) Dermatol Clin 34:7-16). 미국 국립 보건원(National Institutes of Health(NIH))이 HS를 희귀 질병으로 분류하지는 않았지만, 전문가들은 일반적으로 이 질병의 유병률이 미국(US) 집단의 1% 미만이라 생각한다. (Cosmatos et al. (2013); Genetic and Rare Diseases Information Center. National Institutes of Health. Hidradenitis suppurativa. //rarediseases.info.nih.gov/diseases/6658/hidradenitis-suppurativa에서 이용 가능. 2017년 3월 20일 접속; Gulliver et al. (2016) Rev Endocr Metab Disord 17:343-51).

HS에 대한 현재의 치료는 국소 및/또는 전신 항생제, 호르몬 중재, 진통제 및 선택된 경우에 면역억제제, 종양 괴사 인자[TNF: tumor necrosis factor] 억제제 단일클론 항체 아달리무맙 및 수술 절제로 이루어진다. (Gulliver et al. (2016); Zouboulis et al. (2015) J Eur Acad Dermatol Venereol 29:619-4414-16; Kimball et al. (2016) N Engl J Med 375:422-34). 그러나, 증상 조절 및 병변 해결은 치료 중에서 일관성이 없다. 재발률은 항생제 치료의 중단 후 높고, 레티노이드에 의한 장기간 치료는 최기성 우려를 낳는다. 게다가, 염증성 약물, 예컨대 댑손, 푸마레이트 및 사이클로스포린의 유효성은 다양한 결과로 적은 사례의 연구에 기초한다. 이 일관되지 않은 결과, 및 HS 질병의 중증도의 결과로, HS 환자는 다른 만성 염증성 피부 질환을 갖는 환자보다 더 자주 고비용 환경(예를 들어, 응급실 및 입원환자 관리)에서 건강관리를 이용한다(Khalsa et al. (2016) J Am Acad Dermatol 73:609-14; Kirby et al. (2014) JAMA Dermatol 150:937-44). HS에 대한 의학 치유가 없고, 질병이 신체적으로 및 심리적으로 쇠약하게 하므로, HS 환자에 대한 안전하고 장기간 효과적인 치료를 제공하기 위한 명확한 충족되지 않은 필요성이 있다.

HS의 발병기전이 여전히 완전히 이해되지 않지만, Van der Zee 등(2011) 및 Kelly 등(2015)은 IL-17, IL-1β 및 TNF-α 발현이 HS 환자의 병변 및 병변주위 피부에서 향상된다는 것을 밝혀냈고, Matusiak 등(2017)은 HS 환자가 건강한 지원자와 비교하여 증가된 IL-17 혈청 수준을 갖고 질병이 더 진전된 환자에서 더 높은 IL-17 혈청 농도에 대한 경향이 있다는 것을 밝혀냈다. (Van der Zee et al. (2011) Br. Ass. Derm. 164:1292-1298 and Kelly et al. (2015) Br. J. Dermatol. 173(6):1431-9; Matusiak et al. (2017) J. Am. Acad. Dermatol. 76(4):670-675). 반대로, Block 등(2015)은 HS 환자와 건강한 대조군 사이에 IL-2R, TNF-α, IL-17A 및 IL-17F의 혈청 농도의 실질적인 차이가 없다는 것을 발견하였고, Banjeree 등(2017)은 만성 상처 환자에서 얻은 시편에 대해 HS 상처 유출액에서 예를 들어 TNF-α, IL-1β, IL-1α, IL-17A를 포함하여 전염증성 사이토카인의 실질적인 차이가 없다는 것을 발견하였다. (Block et al. (2015) Br. J. Dermatol. 174:839-846; Banjeree et al. (2017) Immunological Investigations 46:149-158). 게다가, 오픈-라벨 건선 연구 동안에, IL-17 길항제, 익세키주맙은 동일한 환자에서 3가지 별개의 HS 악화(flare)를 촉발하였다. (Gordon et al. (2014) J. Am. Acad. Dermatol. 71(6):1176-82; Gordon et al. 72^nd Annu. Meet Am Acad Dermatol (AAD) (March 21-25, Denver) 2014, Abst P7617). 따라서, IL-17 이상조절이 원인상 HS 발병기전(즉, 질병 동인)과 연관되거나 단순히 다른 트리거(즉, 질병 패신저)에 의해 생긴 염증 및/또는 상처의 결과를 나타내는지가 명확하지 않다.

세쿠키누맙은 IgG₁/카파 아이소타입의 재조합 고친화도, 완전 인간 단일클론 항-인간 인터류킨-17A(IL-17A, IL-17) 항체이다. 세쿠키누맙(예를 들어, WO 2006/013107호 및 WO 2007/117749호 참조)은 IL-17에 대한 매우 높은 친화도, 즉 약 100 내지 200 pM의 K_D 및 약 0.67 nM의 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대한 약 0.4 nM의 IC₅₀을 가진다. 따라서, 세쿠키누맙은 약 1:1의 몰 비로 항원을 억제한다. 이 높은 결합 친화도는 세쿠키누맙 항체가 치료학적 분야에 특히 적합하게 한다. 더욱이, 세쿠키누맙은 긴 반감기, 즉 약 4주를 가지는데, 이는 HS와 같은 만성의 평생의 장애를 치료할 때 극히 예외적인 특성인 투여 간의 연장된 기간을 허용한다.

HS 환자의 세쿠키누맙 치료의 2가지 사례 보고가 있다. Schuch 등(2017)은 1개월 동안 주마다(0일, 7일, 14일, 21일 및 28일) 300 mg SC의 용량으로 세쿠키누맙을 사용하여, 이어서 4주 간격의 주사에 의해 중증 저항성 HS를 치료함을 보고하였다(Schuch et al. (2017) Acta Derm Venereol. 2018 Jan 12; 98(1):151-152). 유사하게, Thorlacius 등(2017)은 처음 4주 동안 주마다 300 mg의 세쿠키누맙 SC, 이어서 4주마다 300 mg SC를 사용하여 Hurley III 병기 병변을 갖는 HS 환자를 치료함을 보고하였다. (Thorlacius et al. (2017) Br. J. Dermatol doi: 10.1111/bjd.15769. [Epub ahead of print]). 그러나, Thorlacius 등(2017)에서, 환자가 보고한 종기, 통증 VAS, 및 통증/유용성/핸디캡 VAS의 수의 개선은 의사가 보고한 점수에서 잘 재현되지 않았고, 치료 개시 후 환자의 삶의 질은 환자의 피부 삶의 질 지수(DLQI: Dermatology Life Quality Index)의 변화의 결여에 반영된 것처럼 개선되지 않았다. 게다가, Schuch 등(2017)도 Thorlacius 등(2017)도 사용된 치료가 지속적인 반응을 제공하는지, 또는 반응이 시간에 따라 소실되는지에 대해 보고하지 않았다.

본 발명자들은 이제 HS 환자에 대해 현저히 효과적이고 지속적인 반응을 제공하는 세쿠키누맙(및 유사한 IL-17 길항제, 예를 들어 유사한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)에 의해 HS 환자를 치료하기 위한 섭생을 고안하였다. HS를 치료하는 방법으로서, 화농성 한선염의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에

a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는

b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다)

약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: a) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 인간 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 인간 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; c) 2개의 성숙 인간 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함함); d) 2개의 성숙 인간 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 K_D가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 35일임); e) 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체는 바이오센서 시스템(예를 들어, BIACORE)에 의해 측정될 때 K_D가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체는 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 30일임); 및 f) i) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); ii) 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L); iii) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; iv) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인; v) 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; vi) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인; vii) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; viii) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; ix) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄를 포함하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화된 항체이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.

바람직한 구현예에서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 세쿠키누맙)는 약 300 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어 약 300 mg 또는 약 450 mg(예를 들어, 300 mg 또는 450 mg)의 용량으로 피하로(SC) 투여된다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 세쿠키누맙)는 유도 섭생, 이어서 유지 섭생을 사용하여 투여된다. 일부 구현예에서, 유도 섭생은 주마다의 투여를 포함하고, 유지 섭생은 2주마다 또는 4주마다의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 세쿠키누맙)은 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에, 이어서 이후에 2주마다 약 300 mg, 예를 들어 300 mg의 용량으로 SC 투여된다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 세쿠키누맙)는 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에, 이어서 이후에 4주마다 약 300 mg, 예를 들어 300 mg의 용량으로 SC 투여된다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 세쿠키누맙)는 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에, 이어서 이후에 4주마다(달마다) 약 450 mg(예를 들어, 450 mg)의 용량으로 SC 투여된다.

도 1은 치료에 의한 HS-PGA 반응률을 보여준다 - 실시예 1의 CJM112 실험에 대한 기간 1(PD 분석 세트 1; n/N). N = PD 분석 세트 1에서의 환자의 수. n = HS-PGA 반응자의 수. 기간 1에서의 HS-PGA 반응자는 기준치(1일, 포함 기준)에서 적어도 3의 초기 HS-PGA 점수를 갖고 적어도 2점이 감소한 연구 참가자이다. 중단하고 제1 치료 기간의 종점에 도달하지 않은 대상체는 중단 원인이 조사자에 의해 시험 치료와 관련된 것으로 생각되는 부작용 또는 국소 관용성 실패인 경우 비반응자로 생각될 것이다. 중단한 대상체는 이들 원인들 중 어느 것 때문에 그렇게 하지 않았다. 16주까지의 임의의 주어진 시점에 결측된 평가로부터 생긴 기준치후 결측치는 일차 효능 분석에 대해 마지막 관찰 이월 대체(LOCF: last observation carried forward procedure)를 이용하여 입력된다.
도 2는 체중이 90 kg 이상인 대상체에서 상이한 세쿠키누맙 섭생에 대한 52주까지 모의된 세쿠키누맙 PASI 90 반응률을 나타낸다. 곡선은 모의된 반응률의 중앙치를 보여주고, 둘러싼 음영 영역은 모의의 95% 예측 간격을 제공한다.
도 3a는 동일한 로딩 용량, 그러나 상이한 유지 용량(즉 2주마다(Q2wks) 또는 4주마다(Q4wks))을 갖는 2가지 세쿠키누맙 투약 섭생을 보여준다.
도 3b는 하나는 병용 항생제를 사용하고, 다른 하나는 병용 항생제가 없는 2가지의 제안된 세쿠키누맙 HS 임상 실험을 보여준다.
도 4는 300 mg 용량 수준으로 유지 동안 2주 및 4주 투약 간격에 의한 예측된 세쿠키누맙 전신 노출을 보여준다.
도 5는 체중이 90kg 초과 또는 미만인 환자에 기초한 300 mg Q2W 및 300 mg Q4W를 사용하여 달성된 세쿠키누맙에 대한 모의된 PASI 90 반응률 및 상응하는 최저 농도(mcg/mL)를 보여준다.

본원에 사용된 바대로, IL-17은 인터류킨-17A(IL-17A)를 지칭한다.

"포함하는"이라는 용어는 "이루어진"을 또한 포괄하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 배타적으로 X로 이루어질 수 있거나, 추가의 어떤 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.

달리 구체적으로 기재되거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 본원에 사용된 바대로, 수치와 관련하여 "약"이라는 용어는 당해 분야에서 일반 공차 내에, 예를 들어 평균의 2개의 표준 편차 내에 있는 것으로 이해된다. 따라서, "약"은 기재된 값의 ± 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01%, 바람직하게는 기재된 값의 ± 10% 내일 수 있다. 숫자 범위 또는 숫자 목록의 앞에 사용될 때, "약"이라는 용어는 시리즈의 각각의 숫자에 적용되고, 예를 들어 "약 1 내지 5"라는 구절은 "약 1 내지 약 5"로 해석되어야 하거나, 예를 들어 "약 1, 2, 3, 4"라는 구절은 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4"로 해석되어야 한다.

"실질적으로"이라는 단어는 "완전히"를 배제하지는 않고, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요할 때에는, "실질적으로"이라는 단어는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.

본원에 언급된 바와 같은 "항체"라는 용어는 자연 발생 및 전체 항체를 포함한다. 자연 발생 "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 V_H로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 V_L로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 CL인 1개의 도메인으로 이루어진다. V_H 및 V_L 영역은 초가변 영역 또는 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region)이라 칭하는 초가변성의 영역으로 더 하위분할될 수 있는데, 이들 사이에 프레임워크 영역(FR: framework region)이라 칭하는 더 보존된 영역이 산재된다. 각각의 V_H 및 V_L은 하기 순서로 아미노 말단에서 카복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 숙주 조직 또는 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 전통적인 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 포함하는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 예시적인 항체는 세쿠키누맙(표 1), 항체 XAB4(미국 특허 제9,193,788호) 및 익세키주맙(미국 특허 제7,838,638호)을 포함하고, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 원용된다.

본원에 사용된 바와 같은, 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어는 항원(예를 들어, IL-17)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 V_L, V_H, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디설파이드 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)₂ 단편; V_H 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 V_L 및 V_H 도메인으로 이루어진 Fv 단편; V_H 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 CDR을 포함한다. 예시적인 항원-결합 단편은 서열번호 1 내지 6 및 서열번호 11 내지 13(표 1)에 제시된 바와 같은 세쿠키누맙의 CDR, 바람직하게는, 중쇄 CDR3을 포함한다. 더욱이, V_L 및 V_H인 Fv 단편의 2개의 도메인이 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들은 단일의 단백질 사슬로 이들이 제조되게 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 이 단일의 단백질 사슬에서 V_L 및 V_H 영역은 쌍을 지어 1가 분자(단쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어 문헌[Bird et al., 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)를 형성한다. 이러한 단쇄 항체는 또한 "항체"라는 용어 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 단쇄 항체 및 항원-결합 부분은 당업자에게 알려진 종래의 기법을 이용하여 얻어진다.

본원에 사용된 바와 같은, "단리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, IL-17에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IL-17 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 본원에 사용된 바와 같은, "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"이라는 용어는 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, "인간 항체"라는 용어는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 가지는 항체를 포함하도록 의도된다. "인간 항체"는 인간, 인간 조직 또는 인간 세포에 의해 제조될 필요는 없다. 본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해, 항체 유전자의 재조합 동안 생체내 연접부에서의 N-뉴클레오타이드 첨가에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 개시된 공정 및 조성물의 일부 구현예에서, IL-17 항체는 인간 항체, 단리된 항체, 및/또는 단일클론 항체이다.

"IL-17"이라는 용어는 이전에 CTLA8로 알려진 IL-17A를 지칭하고, 다양한 종(예를 들어, 인간, 마우스 및 원숭이)으로부터의 야생형 IL-17A, IL-17A의 다형성 변이체, 및 IL-17A의 기능적 균등물을 포함한다. 본 발명에 따른 IL-17A의 기능적 균등물은 바람직하게는 야생형 IL-17A(예를 들어, 인간 IL-17A)와 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖고, 인간 진피 섬유아세포에 의한 IL-6 생산을 유도하는 능력을 실질적으로 보유한다.

"K_D"라는 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 본원에 사용된 바와 같은, "K_D"라는 용어는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도되고, 이는 K_a에 대한 K_d의 비율(즉, K_d/K_a)로부터 얻어지고, 몰 농도(M)로 표시된다. 항체에 대한 K_D 값은 당해 분야에 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 K_D를 결정하는 바람직한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하거나 바이오센서 시스템, 예컨대 Biacore® 시스템을 사용하여 수행한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 약 100 내지 250 pM의 K_D로 인간 IL-17에 결합한다.

"친화도"라는 용어는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암(arm)"의 가변 영역은 여러 부위에서 항원과 약한 비공유 힘을 통해 상호작용하며; 상호작용이 더 많을수록 친화도는 더 강하다. 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함하여 다양한 종의 IL-17에 대한 항체의 결합 친화도를 평가하기 위한 표준 검정은 당해 분야에 알려져 있다. 항체의 결합 동역학(예를 들어, 결합 친화도)은 또한 당해 분야에 알려진 검정에 의해, 예를 들어 Biacore® 분석을 사용하여 평가될 수 있다.

당해 분야에 알려지고 본원에 기재된 방법론에 따라 결정되는 바와 같은 하나 이상의 이러한 IL-17의 기능적 특성(예컨대, 생화학적, 면역화학적, 세포성, 생리적 또는 다른 생물학적 활성 등)을 "억제하는" 항체는 항체의 부재 시(또는 무관한 특이성의 대조군 항체가 존재하는 경우) 나타나는 것에 비해 특정 활성의 통계적으로 유의미한 감소와 관련되는 것으로 이해될 것이다. IL-17 활성을 억제하는 항체는 예를 들어 측정된 매개변수의 적어도 약 10%, 적어도 50%, 80% 또는 90%만큼 통계적으로 유의미한 감소에 영향을 미치고, 개시된 방법 및 조성물의 소정의 구현예에서, 사용된 IL-17 항체는 IL-17 기능적 활성을 95%, 98% 또는 99% 초과로 억제할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "IL-6을 억제한다"는 1차 인간 진피 섬유아세포로부터의 IL-6 생성을 감소시키는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)의 능력을 지칭한다. 1차 인간 (진피) 섬유아세포에서의 IL-6의 생성은 IL-17에 의존적이다(Hwang et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128). 요컨대, 인간 진피 섬유아세포는 다양한 농도의 IL-17 결합 분자 또는 Fc 부분을 갖는 인간 IL-17 수용체의 존재 하에 재조합 IL-17로 자극된다. 키메라 항-CD25 항체 Simulect^®(바실릭시맙)는 음성 대조군으로서 편리하게 사용될 수 있다. 상청액은 16시간 자극 후 취해지고, ELISA에 의해 IL-6에 대해 평가되었다. IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 통상적으로 상기한 바대로 시험될 때 (1 nM 인간 IL-17의 존재 하에) IL-6 생성의 억제에 대해 IC₅₀이 약 50 nM 이하(예를 들어, 약 0.01 내지 약 50 nM)이고, 즉 상기 억제 활성은 인간 진피 섬유아세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에서 측정된다. 개시된 방법 및 조성물의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙, 및 이의 기능적 유도체는 상기 정의된 바와 같은 IL-6 생성의 억제에 대해 IC₅₀이 약 20 nM 이하, 더 바람직하게는 약 10 nM 이하, 더 바람직하게는 약 5 nM 이하, 더 바람직하게는 약 2 nM 이하, 더 바람직하게는 약 1 nM 이하이다.

"유도체"라는 용어는, 달리 표시되지 않는 한, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 본 발명에 따른 세쿠키누맙의, 예를 들어 규정된 서열(예를 들어, 가변 도메인)의, 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형(예를 들어, 페길화, 탈아미노화, 하이드록실화, 인산화, 메틸화 등)을 정의하도록 사용된다. "기능적 유도체"는 개시된 IL-17 항체와 공통인 정량적인 생물학적 활성을 가지는 분자를 포함한다. 기능적 유도체는 본원에 개시된 바와 같은 IL-17 항체의 단편 및 펩타이드 유사체를 포함한다. 단편은 예를 들어 규정된 서열의 본 발명에 따른 폴리펩타이드의 서열 내의 영역을 포함한다. 본원에 개시된 IL-17 항체의 기능적 유도체(예를 들어, 세쿠키누맙의 기능적 유도체)는 바람직하게는 본원에 개시된 IL-17 항체 및 이의 항원-결합 단편의 V_H 및/또는 V_L 서열(예를 들어, 표 1의 V_H 및/또는 V_L 서열)과 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖고, 인간 IL-17에 결합하거나, 예를 들어 IL-17 유도된 인간 진피 섬유아세포의 IL-6 생성을 억제하는 능력을 실질적으로 보유하는 V_H 및/또는 V_L 도메인을 포함한다.

"실질적으로 동일한"이라는 구절은 관련된 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열(예를 들어, V_H 또는 V_L 도메인)이 특정 기준 서열과 비교하여 (예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통해) 동일하거나 대단찮은 차이를 가진다는 것을 의미한다. 대단찮은 차이는 규정된 영역(예를 들어, V_H 또는 V_L 도메인)의 5개의 아미노산 서열에서의 적은 아미노산 변화, 예컨대 1개 또는 2개의 치환을 포함한다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성을 갖고, 이것의 친화도의 적어도 50%를 가진다. 본원에 개시된 서열과 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 적어도 약 85%의 서열 동일성)은 또한 본 출원의 일부이다. 일부 구현예에서, 유도체 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙의 유도체, 예를 들어 세쿠키누맙 바이오시밀러 항체)의 서열 동일성은 개시된 서열에 비해 약 90% 이상, 예를 들어 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상일 수 있다.

자연적인 폴리펩타이드 및 이의 기능적 유도체와 관련하여 "동일성"은, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않으면서, 최대 백분율 동일성을 달성하도록 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입한 후 상응하는 자연적인 폴리펩타이드의 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에서 정의된다. N 말단 또는 C 말단 연장도 삽입도 동일성을 감소시키는 것으로 해석되지 않아야 한다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 알려져 있다. 백분율 동일성은 표준 정렬 알고리즘, 예를 들어 문헌[Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410)]에 의해 기재된 기본 국소 정렬 조사 도구(BLAST: Basic Local Alignment Search Tool); 문헌[Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453)]의 알고리즘; 또는 문헌[Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17)]의 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 일련의 매개변수는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 갖는 블로섬(Blosum) 62 스코어링 매트릭스일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열 사이의 백분율 동일성은 PAM120 가중 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 문헌[E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 또한 결정될 수 있다.

"아미노산(들)"은 예를 들어 모든 자연 발생 L-α-아미노산을 지칭하고, D-아미노산을 포함한다. "아미노산 서열 변이체"라는 구절은 본 발명에 따른 서열과 비교하여 이의 아미노산 서열에서 약간의 차이를 가지는 분자를 지칭한다. 예를 들어 규정된 서열의, 본 발명에 따른 항체의 아미노산 서열 변이체는 인간 IL-17에 결합하거나, 예를 들어 IL-17 유도된 인간 진피 섬유아세포의 IL-6 생성을 억제하는 능력을 여전히 가진다. 아미노산 서열 변이체는 치환 변이체(본 발명에 따른 폴리펩타이드에서 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고, 동일한 위치에서 대신에 상이한 아미노산이 삽입된 것), 삽입 변이체(본 발명에 따른 폴리펩타이드에서 특정 위치에서 아미노산에 바로 인접하여 하나 이상의 아미노산을 삽입된 것) 및 결실 변이체(본 발명에 따른 폴리펩타이드에서 하나 이상의 아미노산이 제거된 것)를 포함한다.

"약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.

화합물, 예를 들어 IL-17 결합 분자 또는 다른 물질과 관련하여 "투여하는"이라는 용어는 임의의 경로에 의해 환자에게 그 화합물을 전달하는 것을 지칭하도록 사용된다.

본원에 사용된 바와 같은, "치료학적 유효량"은 장애 또는 재발하는 장애를 치료하거나 예방하거나, 이의 발병을 방지하거나, 이를 치유하거나 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 적어도 하나의 증상을 경감시키거나, 이러한 치료의 부재 하에서 예상되는 것을 넘어 환자의 생존을 연장하기 위해 환자(예컨대, 인간)에게 단일 또는 다중 용량 투여 시 효과적인 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 양을 지칭한다. 이 용어는 단독으로 투여되는 개별 활성 성분(예를 들어, IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙)에 적용될 때 그 성분 단독을 지칭한다. 이 용어는 조합물에 적용될 때, 조합으로, 연속적으로 또는 동시에 투여되든지 간에, 치료 효과를 가져오는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.

"치료" 또는 "치료한다"라는 용어는 본원에서 대상체가 특정 질병(예를 들어, HS), 질병(예를 들어, HS)과 연관된 증상, 또는 질병(예를 들어, HS)의 발생에 대한 소인(적용 가능한 경우)을 가지는 경우에 그 목적이 그 질병을 치유하거나(적용 가능한 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 완화하거나 경감시키거나, 그 질병을 개선하거나, 임의의 연관된 질병 증상 또는 질병의 발생에 대한 소인을 감소시키거나 개선하려는 경우에 대상체 또는 대상체로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 대한 본 발명에 따른 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙 또는 익세키주맙, 또는 상기 항-IL-17 항체를 포함하는 약학적 조성물의 도포 또는 투여로 정의된다. "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는 질병을 갖는 것으로 의심되는 환자, 및 아프거나 질병 또는 의학 질환을 겪는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함하고, 임상 재발의 억제를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은, "환자 집단"이라는 구절은 환자 군을 의미하도록 사용된다. 개시된 방법의 일부 구현예에서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙)는 HS 환자 집단을 치료하도록 사용된다.

본원에 사용된 바와 같은, "HS에 대한 전신 치료로 과거에 치료되지 않았던" 및 "미경험"이라는 구절은 HS에 대한 전신 제제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 생물제(예를 들어, 우스테키누맙, 아달리무맙 또는 다른 TNF 알파 억제제 등) 등으로 과거에 치료되지 않았던 HS 환자를 지칭한다. 전신 제제(즉, 경구로, 주사 등으로 주어지는 제제)는 이 전신 제제가 환자에게 전달될 때 전신(몸 전체) 효과를 가진다는 점에서 국소 제제(예를 들어, 국부 및 광선요법)와 다르다. 개시된 방법, 섭생, 용도, 키트 및 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 환자는 HS에 대한 전신 치료가 과거에 투여되지 않았다.

본원에 사용된 바와 같은, "HS에 대한 전신 제제로 과거에 치료됐던"과 같은 구절은 전신 제제를 사용하여 HS 치료를 과거에 겪은 환자를 의미하도록 사용된다. 이러한 환자는 생물제, 예컨대 우스테키누맙 또는 TNF-알파 억제제로 과거에 치료된 환자, 및 비생물제, 예컨대 사이클로스포린으로 과거에 치료된 환자를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 환자는 HS에 대한 전신 제제가 과거에 투여되었다. 일부 구현예에서, 환자는 HS에 대한 전신 제제(예를 들어, 메토트렉세이트, 사이클로스포린)가 과거에 투여되지만, 환자는 HS에 대한 전신 생물학적 약물(즉, 살아있는 유기체에 의해 생산된 약물, 예를 들어 항체, 수용체 디코이 등)(예를 들어, 우스테키누맙, 익세키주맙, 브로아달루맙, TNF 알파 억제제(에타네르셉트, 아달리무맙, 레미케이드 등), 세쿠키누맙, 등)이 과거에 투여되지 않았다. 이 경우에, 환자는 "생물제 미경험"이라고 칭해진다. 일부 구현예에서, 환자는 "생물제 미경험"이다.

본원에 사용된 바와 같은, "TNF 실패"와 같은 용어는 TNF 알파 길항제(예를 들어, 에타네르셉트, 아달리무맙 등)에 의한 과거의 치료에 부적절한 반응을 보이거나 불관용성이었던 환자를 지칭한다. TNF 알파 길항제(예를 들어, 에타네르셉트, 아달리무맙 등)에 의한 과거의 치료에 적절히 반응하였지만 부작용으로 인해 중단했던 환자는 "불관용성"이라고 칭해진다. TNF 실패는 때때로 "TNF-IR" 환자라고도 칭해진다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제를 투여하기 전에, 환자는 TNF 실패이다.

본원에 사용된 바와 같은, 환자와 관련하여 "선택하는" 및 "선택된"은 미리 결정된 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(환자로 인해) 특정 환자가 더 큰 환자 그룹으로부터 특별히 선택된다는 것을 의미하도록 사용된다. 유사하게, "선택적으로 치료하는"은 특정 질병을 갖는 환자가 미리 결정된 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여 더 큰 환자 그룹으로부터 특별히 선택되는 경우 그러한 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭한다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"은 미리 결정된 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(환자로 인해) 더 큰 환자 그룹으로부터 특별히 선택된 환자에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하고, 선택적으로 치료하고, 선택적으로 투여함으로써, 환자에게, 오로지 더 큰 그룹에서의 환자의 자격에 기초하여 표준 치료 섭생이 전달되기보다는, 환자의 개인 병력(예를 들어, 이전의 치료학적 중재, 예를 들어 생물제에 의한 이전의 치료), 생물학(예를 들어, 특정 유전 마커), 및/또는 징후(예를 들어, 특정 진단 기준을 충족하지 않음)에 기초하여 개인화된 치료가 전달됨이 의도된다. 본원에 사용된 바와 같은 치료의 방법과 관련하여 선택하는 행위는 특정 기준을 갖는 환자의 우연한 치료를 지칭하지 않고, 오히려 특정 기준을 갖는 환자에 기초하여 환자에 대해 치료를 투여하기 위한 의도적인 선택을 지칭한다. 따라서, 선택적인 치료/투여는 이의 개인 병력, 질병의 징후, 및/또는 생물학과 무관하게 특정 질병을 갖는 모든 환자에게 특정 약물을 전달하는 표준 치료/투여와 다르다. 일부 구현예에서, 환자는 HS를 가지는 것에 기초하여 치료에 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 1년 동안 HS로 진단된 것에 기초하여 치료에 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 HS를 가지는 것에 기초하여 치료에 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 전신 HS 치료제로 과거에 치료되지 않은 것에 기초하여 치료에 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 종래의 전신 HS 치료제로 과거에 치료되지 않은 것에 기초하여 치료에 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 종래의 전신 HS 치료제에 대한 부적절한 반응을 과거에 보인 것에 기초하여 치료에 선택된다.

본원에 사용된 바와 같은, "종래의 전신 치료제"는 항생제, 스테로이드, 레티노이드, 호르몬 치료제 및 TNF 알파 억제제(예를 들어, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙 등)를 지칭한다.

IL-17 길항제

다양한 개시된 공정, 키트, 용도 및 방법은 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, 가용성 IL-17 수용체, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 사용한다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자, 바람직하게는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.

일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H)을 포함하고, 상기 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가진다. 일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L')을 포함하고, 상기 CDR1'는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열번호 6의 아미노산 서열을 가진다. 일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H)을 포함하고, 상기 CDR1-x는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2-x는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3-x는 서열번호 13의 아미노산 서열을 가진다.

일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 면역글로불린 V_H 도메인 및 적어도 하나의 면역글로불린 V_L 도메인을 포함하고, 여기서 a) 면역글로불린 V_H 도메인은 (예를 들어, 서열에서) i) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3(상기 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가짐); 또는 ii) 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x(상기 CDR1-x는 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2-x는 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3-x는 서열번호 13의 아미노산 서열을 가짐)를 포함하고; b) 면역글로불린 V_L 도메인은 (예를 들어, 서열에서) 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'(상기 CDR1'는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열번호 6의 아미노산 서열을 가짐)를 포함한다.

일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); b) 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L); c) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; d) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인; e) 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; f) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인; g) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; 또는 h) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인을 포함한다.

용이한 참조를 위해, Kabat 정의에 기초한, Chothia 및 동료의 접근법을 사용하여 X선 분석에 의해 결정된 바와 같은 세쿠키누맙 단일클론 항체의 초가변 영역의 아미노산 서열은 하기 표 1에 제공된다.

바람직한 구현예에서, 불변 영역 도메인은 또한 예를 들어 문헌["Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health]에 기재된 바와 같은 적합한 인간 불변 영역 도메인을 포함한다. 세쿠키누맙의 V_L을 암호화하는 DNA는 서열번호 9에 제시된다. 세쿠키누맙의 V_H를 암호화하는 DNA는 서열번호 7에 제시된다.

일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)은 서열번호 10의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 8의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 10의 3개의 CDR 및 서열번호 8의 3개의 CDR을 포함한다. 서열번호 8 및 서열번호 10의 CDR은 표 1에서 발견될 수 있다. 경쇄에서의 유리 시스테인(CysL97)은 서열번호 6에서 볼 수 있다.

일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 14의 경쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15의 중쇄를 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 14의 경쇄 및 서열번호 15의 중 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 14의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 14의 3개의 CDR 및 서열번호 15의 3개의 CDR을 포함한다. 서열번호 14 및 서열번호 15의 CDR은 표 1에서 발견될 수 있다.

초가변 영역은 임의의 종류의 프레임워크 영역과 회합될 수 있지만, 바람직하게는 인간 기원이다. 적합한 프레임워크 영역은 Kabat E.A 등의 상기 문헌에 기재되어 있다. 바람직한 중쇄 프레임워크는 인간 중쇄 프레임워크, 예를 들어 세쿠키누맙 항체의 것이다. 이것은 서열에서 예를 들어 FR1(서열번호 8의 1번 내지 30번 아미노산), FR2(서열번호 8의 36번 내지 49번 아미노산), FR3(서열번호 8의 67번 내지 98번 아미노산) 및 FR4(서열번호 8의 117번 내지 127번 아미노산) 영역으로 이루어진다. X선 분석에 의해 세쿠키누맙의 결정된 초가변 영역을 고려하여, 다른 바람직한 중쇄 프레임워크는 서열에서 FR1-x(서열번호 8의 1번 내지 25번 아미노산), FR2-x(서열번호 8의 36번 내지 49번 아미노산), FR3-x(서열번호 8의 61번 내지 95번 아미노산) 및 FR4(서열번호 8의 119번 내지 127번 아미노산) 영역으로 이루어진다. 유사한 방식으로, 경쇄 프레임워크는 서열에서 FR1'(서열번호 10의 1번 내지 23번 아미노산), FR2'(서열번호 10의 36번 내지 50번 아미노산), FR3'(서열번호 10의 58번 내지 89번 아미노산) 및 FR4'(서열번호 10의 99번 내지 109번 아미노산) 영역으로 이루어진다.

일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)은 적어도 a) 서열에서 인간 중쇄의 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 서열에서 인간 경쇄의 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 가변 도메인 및 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1'는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열번호 6의 아미노산 서열을 가짐)을 포함하는 인간 IL-17 항체로부터 선택된다.

일 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) 서열에서 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 도메인(상기 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 서열에서 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 제2 도메인(상기 CDR1'는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열번호 6의 아미노산 서열을 가짐); 및 c) 제1 도메인의 N 말단 맨 끝과 제2 도메인의 C 말단 맨 끝 또는 제1 도메인의 C 말단 맨 끝과 제2 도메인의 N 말단 맨 끝에 결합된 펩타이드 링커를 포함하는 항원-결합 부위를 포함하는 단쇄 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택된다.

대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 바와 같은 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 서열에 의해 제시된 IL-17 항체의 유도체(예를 들어, 페길화 변이체, 글리코실화 변이체, 친화도-성숙 변이체 등)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 V_H 또는 V_L 도메인은 본원에 제시된 V_H 또는 V_L 도메인과 실질적으로 동일한 V_H 또는 V_L 도메인(예를 들어, 서열번호 8 및 서열번호 10에 제시된 것)을 가질 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호 15로 제시된 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및/또는 서열번호 14로 제시된 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열번호 15를 포함하는 중쇄 및 서열번호 14를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 a) 인간 중쇄의, 서열번호 8에 기재된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인 및 불변 부분을 포함하는 하나의 중쇄; 및 b) 인간 경쇄의, 서열번호 10에 기재된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인 및 불변 부분을 포함하는 하나의 경쇄를 포함할 수 있다.

대안적으로, 개시된 방법에 사용된 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 제시된 기준 IL-17 항체의 아미노산 서열 변이체일 수 있다(단,CysL97을 함유함). 본 발명은 또한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)을 포함하고, 여기서 (CysL97이 아니라) 세쿠키누맙의 V_H 또는 V_L 도메인의 아미노산 잔기들 중 하나 이상, 통상적으로 오직 약간(예를 들어, 1개 내지 10개)은 예를 들어 돌연변이, 예를 들어 상응하는 DNA 서열의 부위 지정 돌연변이유발에 의해 변한다. 유도체 및 변이체의 모든 이러한 경우에, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 분자의 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더 바람직하게는 약 1 nM 이하의 농도에서 약 1 nM(= 30 ng/ml)의 인간 IL-17의 활성을 50%로 억제할 수 있고, 상기 억제 활성은 WO 2006/013107의 실시예 1에 기재된 바와 같은 인간 진피 섬유아세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에서 측정된다.

일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 2개의 성숙 인간 IL-17 사슬을 가지는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함한다. 이 에피토프를 정의하기 위해 사용된 잔기 넘버링 체계는 잔기에 기초하는데, 하나는 성숙 단백질의 제1 아미노산(즉, 23개의 아미노산 N 말단 신호 펩타이드가 결여되고 글리신으로 시작하는 IL-17A)이다. 미숙 IL-17A에 대한 서열은 Swiss-Prot 목록 Q16552에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, IL-17 항체는 K_D가 (예를 들어, Biacore® 검정에 의해 결정될 때) 약 100 내지 200 pM이다. 일부 구현예에서, IL-17 항체는 약 0.67 nM의 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대해 IC₅₀이 약 0.4 nM이다. 일부 구현예에서, 피하로(SC) 투여된 IL-17 항체의 절대 생체이용률은 범위가 약 60% 내지 약 80%, 예를 들어 약 76%이다. 일부 구현예에서, IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙은 제거 반감기가 약 4주(예를 들어, 약 23일 내지 약 35일, 약 23일 내지 약 30일, 예를 들어 약 30일)이다. 일부 구현예에서, IL-17 항체(예컨대, 세쿠키누맙)는 T_max가 약 7일 내지 8일이다.

개시된 방법에 사용된 특히 바람직한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체, 특히 WO 2006/013107호의 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 바대로 세쿠키누맙이다. 개시된 방법, 키트 및 섭생에 사용하기 위한 다른 바람직한 IL-17 항체는 미국 특허 제8,057,794호; 제8,003,099호; 제8,110,191호; 및 제7,838,638호 및 미국 공개 특허 출원 제20120034656호 및 제20110027290호(그 전문이 본원에 참고로 원용됨)에 기재된 것이다.

HS에 대한 IL-17 길항제의 치료 방법 및 용도

개시된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 HS 환자(예를 들어, 인간 환자)를 치료하기 위해 시험관내, 생체외 사용되거나, 약학적 조성물로 도입되고 생체내 투여될 수 있다.

HS는 주로 신체의 겨드랑이, 서혜부, 유방하, 성기항문 및 회음 부위의 간찰성 피부를 동반한 만성, 염증성, 흉터 질환이다. 이것은 전위 여드름이라고도 칭해진다. 3가지 진단학적 기준은 HS 진단을 확립한다: 통상적인 병변(초기 일차 병변에서의 심층부 통증 있는 결절 [맹관] 종기, 또는 농양, 배농공, 엉킨 흉터, 및 2차 병변에서의 "툼스톤(tombstone)" 개방 면포); 통상적인 지형(겨드랑이, 사타구니, 생식기, 회음 및 항문주위 구역, 궁둥이, 및 유방하 및 유방사이 부위; 및 만성 및 재발(Margesson and Danby (2014) Best Practices and Res. Clin. Ob. And Gyn 28:1013-1027). HS의 신체 정도는 하기에 표 2에서 기재된 Hurley 임상 병기를 사용하여 분류될 수 있다:

HS는 모낭 막힘, 관 파열 및 2차 염증으로 이루어진다. 환자는 처음에 모낭 관에서 막힘을 경험하고, 이는 시간이 지나면서 관 누수 및 진피로의 수평 파열로 이어진다. 모낭-모낭지선(FPSB: folliculo-pilosebaceous)의 보수가 실패할 때, 모낭 단편은 HS 질병 과정을 시작하는 3가지 반응을 자극한다. 처음은 선천성 면역계에 의해 촉발된 염증성 반응으로, 화농 및 조직 파괴를 초래하고 외래 신체 반응 및 광범위한 흉터로 이어진다. 제2 반응은 상피화된 루(epithelialized sinus)로 이어지고, 이것은 염증성 반응에 의해 초래된 파괴에 생존하는 FPSB 단위로부터 유래된 줄기 세포로부터 진화할 수 있다. 셋째로, 침습성 증식성 젤라틴성 덩어리는 대부분의 경우에 염증성 세포를 함유하는 겔로 이루어져 생성되고, 이것은 상기 기재된 상피화된 요소의 전구체인 것으로 상정된다. (Margesson and Danby (2014) 참조). 본원에 사용된 바와 같은, "HS 질병 진행을 느리게 하는"이라는 구절은 상기 기재된 HS 질병 과정, 특히 염증성 반응의 임의의 양태의 발전 속도를 줄이는 것을 의미한다. 본 발명의 일부 구현예에서, IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)에 의한 치료는 HS 질병 진행을 느리게 한다.

환자에서의 HS 재발은 구진, 농포 또는 염증성 결절, 통증 및 가려움, 농양, 배농의 발생, 및 임의의 이들의 조합을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, "HS 악화"(및 기타)는 농양 및 염증성 결절 수(AN: abscesses and inflammatory nodule count)를 기준치에 대해 2의 AN의 최소 증가로 적어도 25%의 증가로 정의된다. 본 발명의 일부 구현예에서, IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)에 의한 개시된 방법에 따른 치료는 HS 악화를 방지하고/하거나, HS 악화의 중증도를 감소시키고/시키거나, HS 악화의 빈도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료될 때, 5% 미만, 10% 미만, 15% 미만 또는 20% 미만은 치료의 처음 16주 동안 악화를 경험한다.

본원에 사용된 바와 같은, "HS 악화의 중증도의 감소"라는 구절 및 기타는 HS 악화의 강도를 감소시키는 것, 예를 들어 농양 및/또는 염증성 결절의 수 및/또는 크기를 감소시키는 것, 특정 악화 성분의 강도를 감소시키는 것(예를 들어, 농양 및/또는 염증성 결절의 수, 크기, 두께 등을 감소시키는 것, 피부 자극(가려움, 통증)의 정도를 감소시키는 것 등), 및/또는 악화(또는 이의 성분)가 지속하는 시간을 감소시키는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은, "HS 악화의 빈도의 감소"라는 구절 및 기타는 HS 악화의 발생률을 감소시키는 것, 예를 들어 농양 및/또는 염증성 결절의 발생률을 감소시키는 것을 의미한다. HS 악화의 빈도를 감소시킴으로써, 환자는 HS 재발을 더 적게 경험할 것이다. 악화의 발생률은 악화의 유병률이 감소하는지를 결정하기 위해 시간에 걸쳐 환자를 모니터링함으로써 평가될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, "HS 악화의 예방"이라는 구절은 미래의 HS 악화 및/또는 악화 성분을 제거하는 것을 의미한다.

HS 치료의 유효성은 HS 질병 상태 및/또는 HS 임상 반응을 측정하기 위한 다양한 공지된 방법 및 도구를 사용하여 평가될 수 있다. 일부 예는 예를 들어 Hurley의 병기, 사르토리우스 점수(Sartorius score), 변형 사르토리우스 점수, HS 의사 종합 평가(HS-PGA: HS physicians' global assessment) 점수, 시각 아날로그 척도(VAS: visual analog scale) 또는 피부 관련 통증의 등급을 매기는 점수식 평정 척도(NRS: numeric rating scale), 피부 삶의 질 지수(DLQI: dermatology life quality index), 농양 및 염증성 결절의 합에 기초한 HS 임상 반응(HiSCR), 단순화된 HiSCR, EuroQuol-5D(EQ5D), 병원 불안 및 우울증 척도, 건강관리 자원 이용, 화농성 한선염 중증도 지수(HSSI: Hidradenitis Suppurativa Severity Index), 일 생산성 지수(WPI: Work productivity index), 염증이 생긴 체표면적(BSA: inflamed body surface area), 전위 여드름 중증도 지수(AISI: Acne Inversa Severity Index) 등을 포함한다. (예를 들어 문헌[Deckers and Prens (2016) Drugs 76:215-229; Sartorius et al. (2009) Br. J. Dermatol 161:831-39; Chiricozzi et al. (2015) Wounds 27(10):258-264] 참조). 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 HiSCR을 달성한다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료될 때, 적어도 41%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 61%, 또는 적어도 71%는 치료 16주에 HiSCR을 달성한다.

치료 반응에 바람직한 점수화 시스템은 HiSCR, 단순화된 HiSCR, NRS(특히 NRS30), 변형 사르토리우스 점수, HS-PGA, 염증성 병변 수(농양, 염증성 결절, 및/또는 배농 누공의 수), 및 DLQI이다.

화농성 한선염 임상 반응(HiSCR)은 HS 치료에 대한 임상 반응의 측정치이다. (기준치와 비교된) 치료에 대한 HiSCR 반응은 하기와 같다: 1) 농양 및 염증성 결절의 적어도 50% 감소, 및 2) 농양 수의 증가 없음, 및 3) 배농 누공 수의 증가 없음. 본원에 사용된 바와 같은, "단순화된 HiSCR" 또는 "sHiSCR"은 병변 진행을 평가할 때 기준치에 대한 농양 수(상기 2번 항목)를 포함하지 않는 변형 HiSCR을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 단순화된 HiSCR을 달성한다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료될 때, 적어도 41%, 적어도 50%, 적어도 51%, 적어도 61%, 또는 적어도 71%는 치료 16주에 단순화된 HiSCR을 달성한다.

통증은 점수식 평정 척도(NRS)를 사용하여 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 개선된 NRS를 달성한다. NRS30은 기준치 점수가 3 이상인 환자에서의 기준치로부터의 피부 통증의 환자 종합 평가(PGA: Patient's Global Assessment)에서의 기준치로부터의 적어도 30%의 통증 감소 및 적어도 1 단위의 감소로 정의된다. 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 NRS30을 달성한다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료될 때, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 또는 적어도 60%는 치료 16주에 NRS30을 달성한다.

DLQI는 가장 잘 확립된 피부 삶의 질 도구이다. 이것은 마지막 주 동안 일상 생활의 활동의 상이한 양상 및 느낌에 대한 피부 질병의 영향에 관련된 질문으로 이루어진다. 각각의 질문은 0(전혀 없음)에서 3(매우 많음)으로 점수가 매겨진다. 총 30점이 최대 점수이고, 여기서 0 내지 1은 환자의 삶에 효과 없음으로, 2 내지 5는 적은 효과로, 6 내지 10은 보통의 효과로, 11 내지 20은 매우 큰 효과로, 21 내지 30은 극도로 매우 큰 효과로 기록된다. (문헌[Finlay and Khan (1994) Clin Exp Dermatol 19:210-16] 참조). 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 개선된 DLQI를 달성한다.

사르토리우스 HS 점수(HS 점수 또는 HSS라고도 칭함)는 HS 환자에서 관여된 구역, 결절 및 고름 주머니를 계수하여 이루어진다. (Sartorius et al. (2003) Br J Dermatol 149:211-13). 변형 사르토리우스 HS 점수는 점수에 각각의 매개변수에 주어진 점의 수의 변화 등을 포함하도록 예를 들어 더 적은 특정 병변을 사용하는 것이 더 실행 가능하게 하는 작은 단순화를 만든 원래의 버전의 HSS의 개정이다. (Sartorius et al. (2009) Br. J Dermatol. 161:831-839). 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 개선된 변형 사르토리우스 HS를 달성한다.

HS 의사 종합 평가(HS-PGA)는 HS 병변(즉, 농양, 배농 누공, 염증성 결절 및 비염증성 결절)의 수에 기초한 6-척도 평가 척도(0 내지 5의 범위의 점수)이다. (Chiricozzi et al. (2015) Wounds 27(10):258-264). 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 개선된 HS-PGA를 달성하였다. 일부 구현예에서, HS 환자는 HS 치료에 반응하여 기준치로부터 적어도 2-등급 개선으로 깨끗, 최소 또는 적은 HS-PGA 점수를 달성한다.

일부 구현예에서, 환자는 적어도 36주, 적어도 48주, 적어도 52주, 또는 적어도 2년 동안 청구된 방법에 따라 HS에 대해 치료된다. 일부 구현예에서, HS 환자 집단이 개시된 방법에 따라 치료될 때, 16주에 치료에 반응한 환자(예를 들어, 16주에 HiSCR 또는 단순 HiSCR를 달성한 환자)의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%는 치료 1년(52주) 후 반응을 지속하였다. 본원에 사용된 바와 같은, "지속된"이라는 용어는 결과 또는 목표(예를 들어, 통증 감소, 염증 감소)가 주어진 시간 동안 실질적으로 유지된다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은, "중등도 내지 중증"이라는 구절은 환자가 적어도 2개의 구별되는 해부학적 부위에서 영향을 미치는 5 이상의 활성의 염증성 병변[즉, 농양 및/또는 염증성 결절]을 갖는 HS 질병을 지칭한다. 일부 구현예에서, HS 환자는 중등도 내지 중증 HS 질병을 갖는다.

일부 구현예에서, 환자는 적어도 1년 동안 HS로 진단된다.

일부 구현예에서, 환자는 HS의 결과로서의 광범위한 흉터를 갖지 않는다(즉, 20 미만의 누공, 배농 또는 비배농).

일부 구현예에서, 환자는 과거에 종래의 전신 HS 치료에 부적절한 반응을 보였다.

일부 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 HS를 갖는 청소년 환자(12세 이상)이다. 일부 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 HS를 갖는 성인 환자이다.

일부 구현예에서, 청구된 방법에 따른 치료에 반응하여, 환자는 VAS 또는 NRS에 의해 측정될 때 초기 투약 후 1주만큼이나 빨리 신속한 통증 감소를 경험한다.

일부 구현예에서, 환자는 전신 치료의 후보이고, 즉 HS 질병은 전신 중재를 요하기에 충분히 중증(예를 들어, 5% 초과의 BSA, Hurley II 또는 II 병기 등)이다.

일부 구현예에서, 환자는 HS를 갖는 성인 인간 환자이다. 일부 구현예에서, 환자는 HS를 갖는 소아 인간 환자이다. 소아 환자를 정의하기 위해 사용된 연령 상한은 전문가들 사이에서 다르며, 21세까지의 청소년을 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996; 2.Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill; 2002; 및 Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994] 참조). 본원에 사용된 바와 같은, "소아"라는 용어는 일반적으로 16세 이상인 인간을 지칭하고, 이는 US FDA에 의해 사용된 소아 인간의 정의이다. 그러나, 소아 환자의 다른 예는 14세 이상 및 12세 이상인 환자를 포함한다.

일부 구현예에서, 소아 환자는 환자의 체중과 무관하게 약 300 mg의 용량으로 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 이어서 이후에 2주마다 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙)의 SC 용량이 투여된다.

일부 구현예에서, 소아 환자는 환자의 체중과 무관하게 약 300 mg의 용량으로 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 이어서 이후에 4주마다(달마다) IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙)의 SC 용량이 투여된다.

일부 구현예에서, 소아 환자는 환자 체중이 25 kg 미만인 경우 약 75 mg 또는 환자 체중이 25 kg 초과인 경우 150 mg의 용량으로 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 이어서 이후에 2주마다 또는 4주마다 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙)의 SC 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 소아 환자는 환자 체중이 50 kg 미만인 경우 약 75 mg 또는 환자 체중이 50 kg 초과인 경우 150 mg의 용량으로 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 이어서 이후에 2주마다 또는 4주마다 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙)의 SC 용량이 투여된다.

일부 구현예에서, 소아 환자는 환자 체중이 25 kg 미만인 경우 약 150 mg 또는 환자 체중이 25 kg 초과인 경우 300 mg의 용량으로 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 이어서 이후에 2주마다 또는 4주마다 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙)의 SC 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 소아 환자는 환자 체중이 50 kg 미만인 경우 약 150 mg 또는 환자 체중이 50 kg 초과인 경우 300 mg의 용량으로 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주 동안 주마다, 이어서 이후에 2주마다 또는 4주마다 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙)의 SC 용량이 투여된다.

일부 구현예에서, 청구된 방법에 따른 치료에 반응하여, 환자는 표준 CRP 검정 또는 고감도 CRP(hsCRP) 검정에 의해 측정될 때 초기 투약 후 1주만큼이나 빨리 신속한 CRP 감소를 경험한다. 본원에 사용된 바와 같은, "C-반응성 단백질" 및 "CRP"는 염증에 대한 급성기 반응의 표시자로서 흔히 사용되는 혈장 단백질인 혈청 C-반응성 단백질을 지칭한다. 혈장에서의 CRP 수준은 mg/dl, nmol/L과 같은 임의의 농도로 주어질 수 있다. CRP 수준은 다양한 표준 검정, 예를 들어 방사 면역확산법, 전기면역측정, 면역비탁법, ELISA, 탁도측정 방법, 형광 편광 면역검정 및 레이저 비탁법에 의해 측정될 수 있다. CRP에 대한 시험은 표준 CRP 시험 또는 고감도 CRP(hs-CRP) 시험(즉, 레이저 비탁법을 사용하여 샘플에서 낮은 수준의 CRP를 측정할 수 있는 고감도 시험)을 사용할 수 있다. CRP 수준을 검출하기 위한 키트는 다양한 회사, 예를 들어 Calbiotech, Inc, Cayman Chemical, Roche Diagnostics Corporation, Abazyme, DADE Behring, Abnova Corporation, Aniara Corporation, Bio-Quant Inc., Siemens Healthcare Diagnostics 등으로부터 구입될 수 있다.

IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합될 때 약학적 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, IL-17 길항제 이외에, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제 및 당해 분야에 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특징은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 개시된 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 특정한 표적화된 장애의 치료를 위한 추가 치료제를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 또한 소염제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 인자 및/또는 제제는 IL-17 결합 분자에 의한 상승 효과를 생성하기 위해, 또는 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)에 의해 생긴 부작용을 최소화하기 위해 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 개시된 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 150 mg/ml의 세쿠키누맙을 포함한다.

개시된 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 동결건조 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위해, 이것은 적합한 수성 담체, 예를 들어 무균 주사용수 또는 무균 완충 생리 식염수에 용해된다. 볼루스 주사보다는 점적주사에 의한 투여를 위해 더 큰 용적의 용액을 구성하는 것이 바람직하다고 생각되면, 제형화 시에 식염수로 인간 혈청 알부민 또는 환자 자체의 헤파린화된 혈액을 도입하는 것이 유리할 수 있다. 과량의 이러한 생리학적으로 불활성인 단백질의 존재는 점적주사 용액과 함께 사용되는 배관 및 용기의 벽에 항체가 흡착되어 소실되는 것을 방지한다. 알부민을 사용하는 경우, 적합한 농도는 식염수 용액의 0.5 중량% 내지 4.5 중량%이다. 다른 제형은 사용 준비 액체 제형을 포함한다.

항체는, 예를 들어 IL-17에 대한 항체는 통상적으로 비경구 투여를 위한 사용 준비 수성 형태 또는 투여 전에 적합한 희석제와의 재구성을 위한 동결건조물로서 제형화된다. 개시된 방법 및 용도의 바람직한 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 사용 준비(즉, 안정한 사용 준비) 액체 약학적 제형으로 제형화된다. 개시된 방법 및 용도의 일부 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 동결건조물로 제형화된다. 적합한 동결건조물 제형은 피하 투여를 허용하기 위해 작은 액체 용적(예를 들어, 2 mL 이하, 예를 들어 2 mL, 1 mL 등)으로 재구성될 수 있고, 용액에 낮은 수준의 항체 응집을 제공할 수 있다. 제품 HERCEPTIN™(트라스투주맙), RITUXAN™(리툭시맙), SYNAGIS™(팔리비주맙) 등을 비롯하여 의약품의 활성 성분으로서의 항체의 사용은 이제 널리 퍼져 있다. 의약품 등급으로의 항체의 정제를 위한 기법은 당해 분야에 알려져 있다. 치료학적 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)가 정맥내, 피내 또는 피하 주사에 의해 투여될 때, IL-17 길항제는 발열원 비함유의 비경구로 허용 가능한 용액의 형태일 것이다. 정맥내, 피내 또는 피하 주사를 위한 약학적 조성물은 IL-17 길항제 이외에 등장성 비히클, 예컨대 염화나트륨, 링거액, 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거액, 또는 당해 분야에 알려진 다른 비히클을 함유할 수 있다.

본 발명의 치료 방법 또는 용도의 일부를 실행하는 데 있어서, 치료학적 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자, 예를 들어 포유류(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 개시된 방법이 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 사용하여 HS 환자의 치료를 제공한다고 이해되지만, 환자가 궁극적으로 IL-17 길항제로 치료되면, 이러한 IL-17 길항제 치료는 반드시 단일요법임을 배제하지는 않는다. 실제로, 환자가 IL-17 길항제에 의한 치료에 선택되면, IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)는 단독으로 또는 HS 환자를 치료하기 위한 다른 제제 및 치료제와 조합되어, 예를 들어 적어도 하나의 추가 HS 제제와 조합되어 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 HS 제제(들)와 동시 투여될 때, IL-17 길항제는 다른 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되면, 주치의는 다른 제제와 조합하여 IL-17 길항제를 투여하는 적절한 순서 및 동시전달을 위한 적절한 투약량을 결정할 것이다.

다양한 치료제는 유리하게는 HS의 치료 동안 개시된 IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙과 병용될 수 있다. 이러한 종래의 치료제는 국소 치료(크림[비스테로이드성 또는 스테로이드성], 세척액, 소독제), 전신 치료(예를 들어, 생물제, 항생제, 호르몬, 레티노이드 또는 화학 집합체에 의함), 소독제, 광역학적 치료 및 수술 중재(레이저, 배농 또는 절개, 절제)를 포함한다. 추가 병용 치료는 JAK 억제제, IL-23 표적화 치료(예를 들어, 구셀쿠맙), 마이크로비옴 치료 및 경화요법의 사용을 포함한다.

개시된 IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙과 사용하기 위한 국소 HS 제제의 비제한적인 예는 벤조일 퍼옥사이드, 국소 스테로이드 크림, 아미노글리코시드 그룹에서의 국소 항생제, 예컨대 클린다마이신, 겐타마이신 및 에리쓰로마이신, 레소르시놀 크림, 요오드 스크럽 및 클로르헥시딘을 포함한다.

개시된 IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙과 사용하기 위한 전신 치료에 사용되는 HS 제제의 비제한적인 예는 추가의 IL-17 길항제(익세키주맙, 브로달루맙, CJM112), 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 차단제(예컨대, Enbrel®(에타네르셉트), Humira®(아달리무맙), Remicade®(인플릭시맙) 및 Simponi®(골리무맙)), 인터류킨 12/23 차단제(예컨대, Stelara®(우스테키누맙), 타소시티닙 및 브리아키누맙), p19 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 A4 가수분해효소 억제제, 보체 경로 억제제, C5a 억제제, IL-1 길항제(카나키누맙, 릴로나셉트, 아나킨라), CXCR1/2 억제제, IL-18 길항제, IL-6 길항제, CD20 길항제, CTLA4 길항제, IL-8 길항제, B-세포 고갈제(특히 CD20 길항제, 및 BAFF-R 및 CD40 길항제), IL-21 길항제, IL-22 길항제, VEGF 길항제, CXCL 길항제, MMP 길항제 및 데펜신 길항제(예를 들어, 수용체 디코이, 길항성 항체 등)을 포함한다.

HS의 치료 동안 개시된 IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙과 병용하여 사용하기 위한 추가의 HS 제제는 레티노이드, 예컨대 아시트레틴(예를 들어, Soriatane®) 및 이소트레티노인, 면역계 억제제(예를 들어, 라파마이신, T-세포 차단제[예를 들어, Amevive®(알레파셉트) 및 Raptiva®[에팔리주맙]) 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 레플루노미드, 타크롤리무스 등), 하이드록시우레아(예를 들어, Hydrea®), 설파살라진, 6-티오구아닌, 푸마레이트(예를 들어, 디메틸푸마레이트 및 푸마르산 에스테르), 아자티오프린, 콜히친, 알리트레티노인, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 세르톨리주맙, 아프레밀라스트, 모메타손, 로시글리타존, 피오글리타존, 보툴리늄 독소, 트리암시놀론, IFX-1(InflaRx), 비메키주맙(UCB), MaBp1(XBiotech), LY-3041658(Eli Lilly), TE-2232(Immunwork), NSAID, 처방 마약, 케토프로펜, 코데인, 가바펜틴, 프레가발린 겐타닐, 항생제(국소, 경구, IV)(예를 들어, 별개의 또는 조합의, 클린다마이신, 리팜핀, 테트라사이클린, 사레사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 리메사이클린, 트리메토프림-설파메톡사졸, 에리쓰로마이신, 세프트리악손, 목시플록사신, 메트로니다졸), 코르티코스테로이드(주사용 또는 경구), 항안드로겐/호르몬 치료제(경구 피임약, 스피로노락톤, 피나스테라이드, 두타스테리드, 프로게스테론 IUD, 시프로테론 아세테이트, 에티닐로에스트라디올, 게스토덴, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 드로스피레논, 스피로노락톤), 트리암시놀론, 아세토니드, MEDI8968, 하이드록시클로로퀸, 댑손, 메트포르민, 아다팔렌, 아젤라산 및 아연을 포함한다.

개시된 키트, 방법 및 용도에 사용하기에 바람직한 조합은 TNF 알파 억제제(예를 들어, 아달리무맙) 또는 IL-1β 차단제(예를 들어, 카나키누맙)와 조합된 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 포함한다.

당업자는 개시된 IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙과의 동시전달을 위한 상기 HS 제제의 적절한 투약량을 알 수 있을 것이다.

IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 편리하게는 비경구로, 예를 들어 정맥내로(예를 들어, 전주와 또는 다른 말초 정맥으로), 근육내로 또는 피하로 투여된다. 본 발명의 약학적 조성물을 사용한 정맥내(IV) 치료 기간은 치료되는 질병 및 질환의 중증도 및 각각의 개별 환자의 개인 반응에 따라 다를 것이다. 본 발명의 약학적 조성물을 사용한 피하(SC) 치료가 또한 고려된다. 건강관리 제공자는 본 발명의 약학적 조성물을 사용한 적절한 IV 또는 SC 치료 기간 및 치료제의 투여 시기를 결정할 것이다. 바람직한 구현예에서, IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)는 피하(SC) 경로를 통해 투여된다.

IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 0주, 2주 및 4주 동안 격주마다 예를 들어 약 10 mg/kg으로 환자에게 정맥내로(IV) 투여될 수 있고, 이후에 6주 동안 시작하여 2주마다 예를 들어 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 환자에게 피하로(SC) 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 0주, 2주, 4주 동안 약 10 mg/kg이 IV 투약될 수 있고, 이후에 환자는 6주, 8주, 10주, 12주, 14주 등 동안 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 SC 투약된다.

대안적으로, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 0주, 2주 및 4주 동안 격주마다 예를 들어 약 10 mg/kg으로 환자에게 정맥내로(IV) 투여될 수 있고, 이후에 8주 동안 시작하여 달마다(4주마다) 예를 들어 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 환자에게 피하로(SC) 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 0주, 2주, 4주 동안 약 10 mg/kg이 IV 투약될 수 있고, 이후에 환자는 8주, 12주, 16주, 20주 등 동안 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 SC 투약된다.

대안적으로, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 예를 들어 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 환자에게 SC 투여될 수 있고, 이후에 4주 동안 시작하여 2주마다 예를 들어 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 환자에게 SC 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주 등 동안 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 SC 투약된다.

바람직하게는, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 예를 들어 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 환자에게 SC 투여될 수 있고, 이후에 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다) 예를 들어 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 환자에게 SC 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 등 동안 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 SC 투약된다.

대안적으로, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 유지 섭생 동안 30 mcg/mL 초과, 40 mgc/mL 초과, 60 mcg/mL 초과, 80 mcg/mL 초과, 또는 100 mcg/mL 초과의 최저 농도를 제공하기에 충분한 용량으로 환자에게 SC 투여될 수 있다.

더 바람직하게는, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 로딩 섭생 없이 환자에게 투여될 수 있고, 예를 들어 길항제는 2주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 환자에게 SC 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 0주, 2주, 4주, 6주, 8주, 12주 등 동안 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 SC 투약된다.

대안적으로, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 로딩 섭생 없이 환자에게 투여될 수 있고, 예를 들어 길항제는 4주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 환자에게 SC 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 0주, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 등 동안 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 SC 투약된다.

대안적으로, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 병변내 주사를 사용하여 국소로 및 경구로(예를 들어, Rani Therapeutics 기술, 예를 들어 미국 특허 제8,734,429호; 제9,492,378호; 제9,456,988호; 제9,415,004호; 제9,629,799호; 제9,757,548호; 제9,757,514호; 제9,402,806호; 미국 공개 출원 제2017/0189659호, 제2017/0100459호에 기재된 기술을 사용하여 장 내강으로) 또한 전달될 수 있다.

치료 12주, 16주, 20주, 24주, 48주 또는 52주에 (예를 들어, 본원에 개시된 임의의 HS 스코어링 시스템, 예를 들어 HiSCR, 단순화된 HiSCR, NRS[특히 NRS30], 변형 사르토리우스 점수, HS-PGA, 염증성 병변 수(농양, 염증성 결절, 및/또는 배농 누공의 수), DLQI 등에 의해 측정될 때) IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)에 의한 치료에 대해 부적절한 반응을 나타낸 HS 환자와 같은 소정의 환자에 용량 상승이 필요할 수 있다고 이해될 것이다. 따라서, 세쿠키누맙의 SC 투약량은 약 300 mg 초과 내지 약 450 mg SC, 예를 들어 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg(원래의 300 mg 용량의 경우); 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg(원래의 450 mg 용량의 경우) 등일 수 있고; 유사하게, IV 투약량은 약 10 mg/kg 초과, 예를 들어 약 11 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg 등일 수 있다. IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)에 의한 치료에 대해 부작용 또는 불리한 반응을 나타낸 HS 환자와 같은 소정의 환자에 용량 감소가 또한 필요할 수 있다고 또한 이해될 것이다. 따라서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)의 투약량은 약 300 mg 미만 내지 약 450 mg SC, 예를 들어 약 250 mg, 약 200 mg, 약 150 mg(원래의 300 mg 용량의 경우); 약 400 mg, 약 350 mg, 약 300 mg(원래의 450 mg 용량의 경우) 등일 수 있다. 유사하게, IV 투약량은 약 10 mg/kg 미만, 예를 들어 약 9 mg/kg, 8 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg 등일 수 있다. 일부 구현예에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 300 mg 또는 450 mg의 SC 전달된 초기 용량으로 환자에게 투여될 수 있고, 이후 그 용량은 의사에 의해 결정된 바대로 필요한 경우 약 450 mg(원래의 300 mg 용량의 경우) 또는 약 600 mg(원래의 450 mg 용량의 경우)으로 상승된다.

본원에 사용된 바와 같은, "고정 용량"은 고른 용량, 즉 환자의 특징과 상관없이 변경되지 않는 용량을 지칭한다. 따라서, 고정 용량은 가변 용량, 예컨대 체표면적 기반 용량 또는 체중 기반 용량(통상적으로 mg/kg으로 주어짐)과 다르다. 개시된 방법, 용도, 약학적 조성물, 키트 등의 바람직한 구현예에서, HS 환자에게 고정 용량의 IL-17 항체, 예를 들어 고정 용량의 세쿠키누맙, 예를 들어 약 75 mg 내지 약 450 mg의 고정 용량의 세쿠키누맙, 예를 들어 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 450 mg의 세쿠키누맙이 투여된다.

투약 시기는 일반적으로 세쿠키누맙의 제1 용량(또한 "기준치"라 알려짐)의 일자로부터 측정된다. 그러나, 건강관리 제공자는 대개 표 3에 기재된 바대로 투약 스케줄을 확인하기 위한 상이한 명칭 관례를 사용한다.

특히, 0주는 일부 건강관리 제공자에 의해 1주라고 지칭될 수 있는 한편, 0일은 일부 건강관리 제공자에 의해 1일이라고 지칭될 수 있다. 따라서, 예를 들어 3주 동안에 / 21일에, 3주 동안에 / 22일에, 4주 동안에 / 21일에, 4주 동안에 / 22일에 주어지는 것처럼 다른 의사들이 용량을 지정할 수 있지만 이는 동일한 투약 스케줄을 지칭하는 것일 수 있다. 일관성을 위해, 제1 투약 주는 본원에서 0주라고 지칭하는 한편, 제1 투약 일은 1일이라고 지칭할 것이다. 그러나, 이 명칭 관례가 단순히 일관성을 위해 사용되고, 제한인 것으로 해석되지 않아야 한다고, 즉 주마다의 투약이 의사가 "1주" 또는 "2주"라고 특정한 주를 말하는지와 무관하게 IL-17 항체의 주마다의 용량의 제공인 것으로 당업자에게 이해될 것이다.

하나의 투약 섭생에서, 항체는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 등 동안 투여된다. 일부 제공자가 이 섭생을 5주 동안 주마다, 이어서 8주 동안 시작하여 이후에 달마다(또는 4주마다)로 지칭할 수 있는 한편, 다른 제공자는 이 섭생을 4주 동안 주마다, 이어서 4주 동안 시작하여 이후에 달마다(또는 4주마다)로 지칭할 수 있다. 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주에 주사를 투여하고, 이어서 4주에 시작하여 달마다 1회 투약하는 것이 1) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에 주사를 투여하고, 이어서 8주에 시작하여 달마다 1회 투약하는 것; 2) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에 주사를 투여하고, 이어서 4주마다 투약하는 것; 및 3) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에 주사를 투여하고, 이어서 달마다 투약하는 것과 동일하다고 당업자에 의해 이해될 것이다.

하나의 투약 섭생에서, 항체는 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주 등 동안 투여된다. 일부 제공자가 이 섭생을 5주 동안 주마다, 이어서 6주 동안 시작하여 이후에 격주마다(또는 2주마다)로 지칭할 수 있는 한편, 다른 제공자는 이 섭생을 4주 동안 주마다, 이어서 4주 동안 시작하여 이후에 격주마다(또는 2주마다)로 지칭할 수 있다. 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주에 주사를 투여하고, 이어서 4주에 시작하여 격주마다(또는 2주마다) 투약하는 것이 1) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에 주사를 투여하고, 이어서 6주에 시작하여 격주마다(또는 2주마다) 투약하는 것; 2) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에 주사를 투여하고, 이어서 2주마다 투약하는 것; 및 3) 환자에게 0주, 1주, 2주, 3주 및 4주에 주사를 투여하고, 이어서 격주마다 투약하는 것과 동일하다고 당업자에 의해 이해될 것이다.

본원에 사용된 바와 같은, "[지정된 용량]의 [투여 경로] 전달을 허용하는 투약량으로 제형화된"이라는 구절은 주어진 약학적 조성물이 지정된 투여 경로(예를 들어, SC 또는 IV)를 통해 원하는 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙을 제공하도록 사용될 수 있다는 것을 의미하도록 사용된다. 일례로서, 원하는 SC 용량이 300 mg이면, 임상의는 농도가 150 mg/ml인 2 ml의 IL-17 항체 제형, 농도가 300 mg/ml인 1 ml의 IL-17 항체 제형, 농도가 600 mg/ml인 0.5 ml의 IL-17 항체 제형 등을 사용할 수 있다. 각각의 이러한 경우에, 이 IL-17 항체 제형은 IL-17 항체의 피하 전달을 허용하기에 충분히 높은 농도에 있다. 피하 전달은 통상적으로 약 2 ml 이하의 용적, 바람직하게는 약 1 ml 이하의 용적의 전달을 요한다. 바람직한 제형은 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/ml의 세쿠키누맙, 약 10 mM 내지 약 30 mM 히스티딘 pH 5.8, 약 200 mM 내지 약 225 mM 트레할로스, 약 0.02% 폴리소르베이트 80, 및 약 2.5 mM 내지 약 20 mM 메티오닌을 포함하는 사용 준비 액체 약학적 조성물이다.

본원에 사용된 바와 같은, "[지정된 용량]의 전달을 허용하는 IL-17 길항제의 충분한 양을 갖는 용기"라는 구절은 원하는 용량을 제공하도록 사용될 수 있는 (예를 들어, 약학적 조성물의 일부로서) IL-17 길항제의 용적이 주어진 용기(예를 들어, 바이알, 펜, 시린지)의 내부에 배치된다는 것을 의미하도록 사용된다. 일례로서, 원하는 용량이 300 mg이면, 임상의는 농도가 150 mg/ml인 IL-17 항체 제형을 함유하는 용기로부터의 2 ml, 농도가 300 mg/ml인 IL-17 항체 제형을 함유하는 용기로부터의 1 ml, 농도가 600 mg/ml인 IL-17 항체 제형을 함유하는 용기로부터의 0.5 ml 등을 사용할 수 있다. 각각의 이러한 경우에, 이 용기는 원하는 300 mg 용량의 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 가진다.

개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서에서, IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg이거나, IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 150 mg/ml의 농도로 액체 약학적 제형에 포함되고, 2 ml의 약학적 제형은 각각 1 ml의 약학적 제형을 갖는 2개의 프리필드 시린지, 주사 펜 또는 오토인젝터 내에 배치된다. 이 경우에, 환자는 각각의 투여 동안 300 mg의 총 용량에 대해 각각 1 ml의 2개의 주사를 받는다. 일부 구현예에서, IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg이고, IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 150 mg/ml의 농도로 액체 약학적 제형에 포함되고, 2 ml의 약학적 제형은 오토인젝터 또는 PFS 내에 배치된다. 이 경우에, 환자는 각각의 투여 동안 300 mg의 총 용량에 대해 2 ml의 하나의 주사를 받는다. (예를 들어, 단일 PFS 또는 오토인젝터를 통해) 2 ml의 하나의 주사(즉, "단일-용량 제제")를 사용하는 방법에서, 약물 노출(AUC) 및 최대 농도(C_max)는 (예를 들어, 2개의 PFS 또는 2개의 AI를 통해) 1 ml의 2개의 주사(즉, "다중-용량 제제")를 사용하는 방법과 동등하다(즉 US FDA 표준에 따라 허용 가능한 변동 범위 내에 유사하다).

화농성 한선염(HS)을 치료하는 방법으로서, 화농성 한선염의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는 b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. HS의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는 b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함하는, HS를 치료하는 데 사용하기 위한 IL-17 항체(예를 들어 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편이 본원에 또한 개시된다. 대안적으로, HS의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는 b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함하는, HS를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 항체(예를 들어 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편이 본원에 개시된다.

화농성 한선염(HS)을 치료하는 방법으로서, 화농성 한선염의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는 b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시되고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체는 바이오센서 시스템(예를 들어, BIACORE)에 의해 측정될 때 K_D가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체는 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 30일이다. HS의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는 b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함하는, HS를 치료하는 데 사용하기 위한 IL-17 항체(예를 들어 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편이 본원에 또한 개시되고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체는 바이오센서 시스템(예를 들어, BIACORE®)에 의해 측정될 때 K_D가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체는 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 30일이다. 대안적으로, HS의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는 b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함하는, HS를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 항체(예를 들어 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체는 바이오센서 시스템(예를 들어, BIACORE)에 의해 측정될 때 K_D가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체는 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 30일이다.

화농성 한선염(HS)을 치료하는 방법으로서, 화농성 한선염의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는 b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시되고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 i) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; ii) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; 또는 iii) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인을 포함한다. HS의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는 b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함하는, HS를 치료하는 데 사용하기 위한 IL-17 항체(예를 들어 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편이 본원에 또한 개시되고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 i) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; ii) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; 또는 iii) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인을 포함한다. 대안적으로, HS의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는 b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 것을 포함하는, HS를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 IL-17 항체(예를 들어 세쿠키누맙) 또는 이의 항원-결합 단편이 본원에 개시되고, 여기서 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 i) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; ii) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; 또는 iii) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인을 포함한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg 또는 약 450 mg이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg의 용량으로 SC 투여되고, 이후에 4주 동안에 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg의 용량으로 SC 투여된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg의 용량으로 SC 투여되고, 이후에 4주 동안에 시작하여 달마다(4주마다) 약 300 mg의 용량으로 SC 투여된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 (단순화된) 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR), 점수식 평정 척도(NRS), 변형 사르토리우스 HS 점수, 화농성 한선염 - 의사 종합 평가(HS-PGA), 또는 피부 삶의 질 지수(DLQI)에 의해 측정될 때 1년의 치료 후 지속된 반응을 달성한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 과거에 HS에 대한 전신 제제로 치료되었다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 전신 제제는 국소 치료, 항생제, 면역계 억제제, TNF-알파 억제제, IL-1 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 과거에 HS에 대한 전신 제제 또는 국소 치료로 치료되지 않았다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 TNF-알파 억제제, 항생제, IL-1 억제제 또는 면역억제제 중 적어도 하나와 조합되어 투여된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 다른 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 450 mg이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 중등도 내지 중증 HS를 갖는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 성인이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 청소년이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 약학적 제형에 배치되고, 상기 약학적 제형은 완충액 및 안정화제를 추가로 포함한다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, 약학적 제형은 액체 형태이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, 약학적 제형은 동결건조 형태이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, 약학적 제형은 프리필드 시린지, 바이알, 주사 펜 또는 오토인젝터 내에 배치된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg이고, 약학적 제형은 프리필드 시린지, 주사 펜 및 오토인젝터로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 수단 내에 배치되고, 상기 수단은 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 프리필드 시린지 내에 배치되고, 오토인젝터 또는 프리필드 시린지는 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 450 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 프리필드 시린지 내에 배치되고, 오토인젝터 또는 프리필드 시린지는 키트 내에 배치되고, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 용량은 300 mg이고, 이는 150 mg/ml의 IL-17 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 제형으로부터 2 ml의 총 용적으로 단일 피하 투여로 투여되고, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 환자의 약물학적 노출은 동일한 제형의 각각 1 ml의 총 용적의 2개의 별개의 피하 투여를 사용하는 IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 환자의 약물학적 노출과 동등하다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 용량은 300 mg이고, 이는 150 mg/ml의 IL-17 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 제형으로부터 각각 1 ml의 용적으로 2개의 별개의 피하 투여로서 투여된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 HS-PGA 점수가 3 이상이다. 일부 구현예에서, 환자는 HS-PGA 점수가 3 이상인 것에 기초하여 치료에 선택된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 Hurley II 또는 III 병기로 분류된다. 일부 구현예에서, 환자는 Hurley II 또는 III 병기로 분류된 것에 기초하여 치료에 선택된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주에 (단순화된) HiSCR을 달성한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주에 NRS30을 달성한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주에 HS 악화가 감소된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주에 DLQI에 의해 측정될 때 6 이하의 감소를 달성한다.

바람직한 구현예에서, 개시된 방법, 용도 또는 키트가 중등도 내지 중증 HS를 갖는 환자 집단을 치료하기 위해 사용될 때, 상기 환자의 적어도 51%는 상기 투여 단계에 반응하여 치료 16주에 단순화된 HiSCR을 달성한다.

바람직한 구현예에서, 개시된 방법, 용도 또는 키트가 중등도 내지 중증 HS를 갖는 환자 집단을 치료하기 위해 사용될 때, 상기 환자의 적어도 40%는 상기 투여 단계에 반응하여 치료 16주에 NRS30 반응을 달성한다.

바람직한 구현예에서, 개시된 방법, 용도 또는 키트가 중등도 내지 중증 HS를 갖는 환자 집단을 치료하기 위해 사용될 때, 상기 환자의 15% 미만은 상기 투여 단계에 반응하여 치료 16주 동안 HS 악화를 경험한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 HS의 결과로서의 광범위한 흉터를 갖지 않는다(20 미만의 누공). 일부 구현예에서, 환자는 HS의 결과로서의 광범위한 흉터을 갖지 않는 것(20 미만의 누공)에 기초하여 치료에 선택된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 조합되어 적어도 하나의 국소 약제 및 적어도 하나의 소독제로 추가로 치료된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 적어도 1년 동안 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 VAS 또는 NRS에 의해 측정될 때 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 1주만큼이나 빨리 신속한 통증 감소를 갖는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 표준 CRP 검정을 사용하여 측정될 때 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 1주만큼이나 빨리 신속한 CRP 감소를 갖는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주에 변형 사르토리우스 점수 감소를 갖는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 16주에 DLQI의 개선을 갖는다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단일클론 항체이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화된 항체이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 단일클론 항체이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG₁ 아형의 인간 항체이다.

바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 카파 경쇄를 갖는다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG₁ 카파 유형의 인간 항체이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 T_max가 약 7일 내지 8일이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 절대 생체이용률이 약 60% 내지 약 80%이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.

키트

본 발명은 또한 HS를 치료하기 위한 키트를 포괄한다. 이러한 키트는 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)(예를 들어, 액체 또는 동결건조 형태) 또는 (상기 기재된) IL-17 길항제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 추가로, 이러한 키트는 IL-17 길항제를 투여하기 위한 수단(예를 들어, 오토인젝터, 시린지 및 바이알, 프리필드 시린지, 프리필드 펜) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이 키트는 포함된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합하여 HS를 치료하기 위한, 예를 들어 전달하기 위한 (상기 기재된) 추가 치료학적 HS 제제를 함유할 수 있다. 이러한 키트는 또한 HS 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙)의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 설명서는 포함된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙과 함께 사용하기 위한 용량(예를 들어, 10 mg/kg, 300 mg, 450 mg), 투여 경로(예를 들어, IV, SC) 및 투약 섭생(예를 들어, 주마다, 달마다, 주마다 및 이후 달마다, 주마다 및 이후 격주마다 등)을 제공할 수 있다.

"투여하기 위한 수단"이라는 구절은 비제한적인 예로서 프리필드 시린지, 바이알 및 시린지, 주사 펜, 오토인젝터, IV 드립 및 백, 펌프 등을 포함하여 환자에게 약물을 전신으로 투여하기 위한 임의의 이용 가능한 실행을 나타내도록 사용된다. 이러한 물품에 의해, 환자는 약물을 자가 투여(즉, 의사의 보조 없이 약물을 투여)할 수 있거나, 의학 실행자는 그 약물을 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 300 mg의 총 용량은 2개의 PFS 또는 오토인젝터에 배치된 2 ml의 총 용적으로 전달될 것이고, 각각의 PFS 또는 오토인젝터는 150 mg/ml의 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙을 갖는 1 ml의 용적을 함유한다. 이 경우에, 환자는 2개의 1 ml 주사(다중 용량 제제)를 받는다. 바람직한 구현예에서, 300 mg의 총 용량은 단일 PFS 또는 오토인젝터에 배치된 150 mg/ml의 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙의 2 ml의 총 용적으로 전달될 것이다. 이 경우에, 환자는 하나의 2 ml 주사(단일 용량 제제)를 받는다.

IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 및 HS 환자에게 IL-17 길항제를 투여하기 위한 수단을 포함하는, HS를 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 키트가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 키트는 IL-17 길항제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하고, 그 설명서는 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 환자에게

1) 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 또는 약 450 mg)으로 SC 투여되고, 이후에

a) 4주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는

b) 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다)

약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 SC 투여된다는 것;

2) 0주, 2주 및 4주 동안 격주마다 약 3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg(예를 들어, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg)로 IV 투여되고, 이후에

a) 8주 동안 시작하여 달마다(4주마다); 또는

b) 6주 동안 시작하여 격주마다(2주마다)

약 300 mg 내지 약 450 mg(예를 들어, 약 300 mg, 약 450 mg)으로 SC 투여된다는 것을 나타낸다.

일반사항

개시된 용도, 방법 및 키트의 가장 바람직한 구현예에서, IL-17 길항제는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 인간 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 인간 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; c) 2개의 성숙 인간 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함함); d) 2개의 성숙 인간 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 K_D가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 35일임); e) 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체는 K_D가 바이오센서 시스템(예를 들어, Biacore^®)에 의해 측정될 때 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체는 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 30일임); 및 f) i) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); ii) 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L); iii) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; iv) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인; v) 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; vi) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인; vii) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; viii) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; ix) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄를 포함하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

개시된 방법, 키트 또는 용도의 가장 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단일클론 항체이다. 개시된 방법, 키트 또는 용도의 가장 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화된 항체, 바람직하게는 인간 항체이다. 개시된 방법, 키트 또는 용도의 가장 바람직한 구현예에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG₁ 아이소타입의 인간 항체이다. 개시된 방법, 키트 또는 용도의 가장 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.

개시된 방법, 키트 또는 용도의 가장 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이고, 용량 크기는 고르고(체중 기반 또는 체표면적 기반 투약과 다른 "고정된" 용량이라고 칭함), 용량은 300 mg이고, 투여 경로는 SC이고, 섭생은 0주, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주 등(0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다, 이어서 6주 동안 시작하여 격주마다)에서의 투여이다.

본 발명의 하나 이상의 구현예의 상세내용은 상기 동반된 설명에 제시된다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이하에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명확할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 명확히 달리 기술하지 않는 한 복수 언급대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술의 당업자가 흔히 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 참고로 원용된다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 보다 완전히 예시하기 위해 제시된다. 이 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시된 대상의 범위를 제한하는 것으로 어떤 방식으로든 해석되지 않아야 한다.

실시예

실시예 1: HS를 치료하는 데에 있어서 항-IL-17 항체의 초기 연구.

항-IL-17 항체인 CJM112의 효과의 초기 임상 증거는 HS를 갖는 환자에 대한 효과적인 치료로서의 항-IL-17 항체의 가능성을 뒷받침한다. 세쿠키누맙과 같이, CJM112는 자가면역 및 염증성 질환의 가능한 치료에 개발된 IgG1/κ 아이소타입의 재조합 완전 인간 항-인터류킨-17A 단일클론 항체이다. CJM112는 세쿠키누맙보다 인간 동종이합체 IL-17A에 더 높은 친화도(6 pM)로 결합하고, 시험관내 IL-17A의 생물활성을 중화시킨다.

이 2상 연구(CCJM112X2202)는 미국, 덴마크, 스위스, 독일 및 네덜란드에서 수행된 평행 그룹에서 중등도 내지 중증 만성 HS를 갖는 환자에서 2의 기간으로 무작위화된, 위약-대조, 이중 맹검, 다기관 연구였다. 이 연구는 대략 4주 스크리닝 기간, 2개의 16주의 순차적인 치료 기간(기간 1 및 연장 기간 2) 및 치료 없이 대략 12주의 추적관찰로 이루어진다. 환자를 하기 3가지 치료 순서 중 하나로 2:1:1 비율로 무작위화하였다:

치료 순서 1: 기간 1에 CJM112 300 mg s.c.; 연장 기간 2에 위약 s.c.

치료 순서 2: 기간 1에 위약 s.c.; 연장 기간 2에 CJM112 50 mg s.c.

치료 순서 3: 기간 1에 위약 s.c.; 연장 기간 2에 CJM112 300 mg s.c.

각각의 치료 기간 동안, 환자는 총 10회 투약되었다. 연구 약제를 임상 기관에서 피하로(s.c.) 투여하였다. 조사 중인 약물, CJM112 150 mg/ml 및 일치 위약은 각각 액체로서 150 mg의 CJM112 또는 위약을 함유하는 유리 바이알에 제공되었다. 각각의 치료 기간에, 처음의 5회의 용량은 주마다 투여되고, 이어서 5회는 2주마다 투여되었다.

선택된 일차 종점은 임상 반응률(- 기준치로부터의 화농성 한선염의 - 의사 종합 평가(HS PGA) 점수의 2점 감소로 정의된 반응자에 기초함)이다. HS-PGA 점수는 문헌[Kimball et al 2012 Ann Intern Med 157:846-855]에 기재된 정적 종합 중증도 6점 척도이다.

연구 집단은, 이전의 항생제 치료를 겪고, 기준치에서의 적어도 중등도 중증도(6점 척도의 3 이상의 점수)의 HS-PGA 점수, 적어도 2개의 구별되는 해부학적 부위에 존재하는 적어도 4의 염증성 농양 및/또는 염증성 결절(AN)을 갖고, 적어도 하나의 부위가 기준치에서 최소로 Hurley II 병기(중증도)이어야 하는, (스크리닝 전에) 적어도 1년 동안 만성 HS가 임상적으로 진단된 성인 남성 및 여성 환자로 이루어졌다. 기준치에서 적격성에 대해 25 이하의 배농 누공이 허용되었다.

또한, 체중은 50 내지 150 kg일 필요가 있다.

배제 기준은 세쿠키누맙, 익세키주맙 및 브로달루맙을 포함하는 IL-17 또는 IL-17R을 차단하는 생물제에 의한 이전의 치료, 다른 생물제(예를 들어, 지난 3달 내 아달리무맙)의 최근의 사용, 무작위화 전 마지막 4주에 HS에 대한 임의의 전신 치료(예컨대, 레티노이드 또는 다른 면역조절제)의 사용, 또는 무작위화/제1 치료 전 마지막 주에 HS에 대한 전신 항생제의 사용을 포함하였다. 스피로노락톤 또는 다른 항안드로겐(예컨대, 피나스테라이드, 시프로테론 아세테이트 등)이 (HS에) 사용되는 경우, 지난 3달에 안정한 용량을 갖고 연구 기간 동안 지속할 계획이 있는 환자만이 적격이다. 포함 전 마지막 2주에 중증 전신 칸디다 감염의 병력 또는 칸디다증의 증거를 갖는 환자, 및 무작위화/제1 치료 전 2주 동안 (감기 또는 HS-관련 이외의) 활성 전신 또는 피부 감염을 갖는 환자는 배제될 필요가 있다. 추가 배제 기준을 적용하지 않았다. 국소 항생제 및 소독제, 및 표준 상처 치유는 연구에 걸쳐 허용되었다. 경구 항생제는 피부 감염의 경우에 구제 치료로 사용되었을 수 있지만, 2주보다 길게 사용되지 않았어야 한다.

총 66명의 환자가 등록하고 기간 1(CJM112 300 mg 그룹에 33명 및 위약 그룹에 33명)으로 무작위화되고, 이들 중 60(90.9%)명의 환자(CJM112 300 mg 그룹에서 29명 및 위약 그룹에서 31명)는 기간 1에서 16주에 완료하였다. 총 6명의 환자는 16주 전에 연구를 중단하였다. 연구 중단의 이유는 "추적관찰 실패", "부작용"(CJM112 그룹에서의 방광염) 및 "환자/보호자 결정"이었다.

일차 종점은 위약과 비교하여 16주(기간 1의 종료)에 임상 반응률을 사용하여 HS 환자에서 CJM112 300 mg의 효능을 결정하는 것이었다. 6점 척도에서 기준치로부터의 적어도 2점 감소로 정의된 HS-PGA(화농성 한선염 - 의사 종합 평가, Kimball 2012 참조) 반응률은 그 목적에 사용되었다.

HS-PGA 반응률은 도 1에 도시되어 있고, 베이지안(Bayesian) 통계학은 16주에 치료를 비교하도록 사용되었다(표 4).

16주에 이 종점에 도달한 환자의 비율(HS-PGA 반응률)은 위약의 경우 12.5%(또는 32명 중 4명)에 비해 항-IL17 치료의 경우 32.3% 반응자(또는 31명 중 10명)였다. CJM112에 대한 사후 확률은 0.97만큼 높고, 이는 이것이 진정한 효과를 반영할 수 있다는 것을 나타낸다.

이 연구의 일차 종점은 HUMIRA를 사용하여 이전에 수행된 2상 연구의 일차 종점과 약간 달랐다(Kimball et al 2012 Ann Intern Med 157:846-855). 동일한 6점 HS-PGA 점수가 사용되지만, 반응자의 정의는 연구마다 달랐다. Kimball은 더 엄격하고 복잡한 정의를 사용하였고, 여기서 기준치로부터의 2점 감소 및 16주에 깨끗/최소/약간 단계는 반응자 상태를 달성하는 데 필요했다.

비교 목적을 위해, 본 발명자들은 "Kimball 2012" 정의에 의해 반응률 점수를 계산하였다. 31명 중 6명의 환자(19.4%)가 CJM112 그룹에서 반응하였고, 32명 중 불과 2명(6.3%)이 위약 치료된 그룹에서 반응하였다. 이는 아달리무맙이 2상 연구에서 달성한 것에 필적한다(표 5).

일차 종점(HS-PGA) 이외에, 주로 염증성 결절에서의 염증성 병변의 수치 감소는 CJM112 및 위약인 치료 아암 둘 다에서 관찰되었고, CJM112 그룹에서 더 높은 규모로 감소하였다. 치료 효과의 규모는 아달리무맙에 의해 관찰된 것과 유사하였다(위약에 비해 CJM112에서의 -2.6 염증성 병변 대 위약에 비해 아달리무맙에서의 -2.4 내지 -3.0). 그러나, 염증성 병변의 감소에서의 치료 효과는 이 작은 2상 연구에서 통계적으로 유의미하지 않았다.

CJM112 2상 연구에서 관찰된 염증성 병변 수에 대한 효과의 임상 관련성을 더 잘 이해하기 위해, 데이터는 아달리무맙으로부터 공중에게 이용 가능한 데이터와 비교되었다(표 6). 절대 병변 수 결과는 3상 연구로부터 오직 공중에게 이용 가능하다. PIONEER 1은 PIONEER 2보다 CJM112 2상 연구에 더 가까운 더 중증인 집단을 동원하였고, 따라서 PIONEER 1은 하기 비교에 사용되었다.

CJM112 2상 연구의 집단이 PIONEER 1 연구보다 기준치에서 더 많은 수의 염증성 병변을 갖지만, 연구 동안 염증성 병변 수에서 관찰된 변화의 규모는 연구 둘 다의 위약 그룹들 사이에 유사하여, CJM112 2상에 들어간 집단이 연구 동안 추정된 가변성 내에 행동한 중등도 내지 중증 HS 집단을 나타낸다는 것을 뒷받침한다.

아달리무맙 및 CJM112에 대한 치료 효과는 염증성 병변 수에서 주로 관찰되고, 아달리무맙보다 CJM112에서 약간 더 높은 규모였다. 오직 작은 치료 효과가 연구 둘 다에서 농양 및 배농 누공에서 관찰되었다. 일관된 결과가 또한 PIONEER 2에서 관찰되었다(Kimball et al 2016a N Engl J Med; 375(5):422-434.).

비교적 높은 용량의 IL-17 차단의 사용(처음 5회 CJM112 300 mg 용량이 주마다 투여되고, 이어서 5회 2주마다 투여됨)에도 불구하고 유의적인 임상 안전성 신호가 관찰되지 않았다. 대부분의 AE는 중증도에서 경증 또는 중등도이었다. 일부 감염(예컨대, 비인두염, 상부 호흡기 감염, 방광염)이 CJM112 치료된 환자에서 더 자주 있었지만, 전체 감염은 위약 치료된 그룹에서보다 활동 그룹에서 동일한 빈도였다. 반면에, 부작용은 그룹들 간에 빈도 차이가 있고, 적은 수의 환자는 이 상당히 적은 집단에서 끝나는 것이 허용되지 않는다. 심각한 부작용이 위약 치료된 기간에 오직 관찰되었고, 관련 없다고 생각되었다(협심증 및 농양). 후자는 CJM112의 마지막 용량 후 대략 23주에 나타났고, HS 농양의 제거를 위해 입원하였다.

고친화도 항-IL-17A 항체인 CJM112에 의한 치료 후 HS 집단에서 새롭거나 예상치 못한 안전성 신호가 검출되지 않았다.

실시예 2:

실시예 2A: 세쿠키누맙의 더 높은 투약량(450 mg) 및 더 빈번한 투약(Q2w)을 갖는 무거운 대상체에서의 반응률 예측

이 실시예에서의 모델링 및 모의(M&S) 작업의 목적은 450 Q4W 및 300 Q2W인 상기 언급된 2가지 더 높은 투약량 섭생 이후에 무거운 대상체에서 세쿠키누맙의 모의된 효능을 조사하는 것이다. 본 발명자들은 여기서 더 높은 용량 섭생, 즉 450 mg Q4W 또는 300 mg Q2W를 사용한 예측된 반응과 비교하여 건선에서의 세쿠키누맙에 대한 표준 섭생, 즉 300 mg Q4W를 사용하여 체중이 90 kg 이상인 환자에서 PASI 75 및 PASI 90의 반응률을 조사한 모델링 및 모의(M&S) 작업을 보고한다. 작업의 주요 목적은 더 무거운 환자에서 더 높은 용량에 의한 개선의 규모를 추정하기 위해 모델 예측된(즉, 모의된) 반응률을 사용하는 것이다.

52주까지 연구 CAIN457A2302 및 CAIN457A2303으로부터의 PASI 데이터가 이 분석에 사용되었다. 90 kg 이상인 대상체만이 모델 구축에 사용되었다(n = 641). 데이터는 초기에 12주까지 위약으로 치료되고 후속하여 150 mg 또는 300 mg으로 무작위화된 환자 이외에 150 mg 및 300 mg 섭생 둘 다로부터의 반응을 포함하였다. PASI 75 또는 PASI 90 중 어느 하나인 반응 변수, 이진 결과는 혈청 세쿠키누맙 농도의 함수로서 모델링되었다. 반응과 농도 사이의 지체 시간으로 인해, 간접 반응 모델이 사용되었다. 52주까지의 모든 측정치가 모델에 사용되었다. 이전에 개발된 세쿠키누맙 집단 약동학적(PK) 모델의 사후 추정치로부터 계산된 PASI 측정 시간에 예측된 농도가 사용되었다.

간단히 말하면, 모델은 중앙 청소율(CL), 중앙 및 말초 구획 용적(V2 및 V3), 및 구획간 청소율(Q)에 대한 공변량으로서 체중 및 1차수 흡수에 의한 2 구획 모델이었다. A2302 및 A2303에서의 환자에 대한 PK 모델 매개변수에 대한 사후 추정치는 약동학적(PD) 모델링에 입력으로 사용되었다. 건선에서의 세쿠키누맙에 대한 이전의 모델링 효과는 또한 연속 PASI 점수에 대한 집단 PK/PD 모델을 포함하였다. 그러나, 이 모델은 PASI 75 반응률을 기술하는 데 약간의 제한을 갖고(예를 들어, 유도기 동안 약간의 과예측), 이는 PASI 90과 같은 더 극단적인 반응 한계치에 의해 더 뚜렷하다. 공변량 조사(예컨대, 기준치 PASI 또는 체중)가 또한 이전에 조사되었고, 모델 적합을 개선하지 않는 것으로 발견되었고, 따라서 공변량 조사가 여기서 실행되지 않았다.

집단 모델의 2가지 성분은 하기와 같다: 데이터에서의 체계적인 경향 및 가능한 정도로 이 경향을 생성하는 기전을 설명하는 구조 모델; 및 이 경향에 대한 대상체간 및 대상체내 변동성을 설명하는 랜덤 효과 모델. 이 분석에서, 모델 성분이 선택되고, 이전의 지식, 세쿠키누맙의 PASI 반응에 의한 모델링 경험, 및 통계 규칙 및 경험 규칙에 의해 지조된 데이터 처리 의사결정의 조합에 기초하여 조립된다. 분석은 GPSII로부터 접속된 MODESIM 고성능 컴퓨팅 환경을 사용하여 NONMEM 소프트웨어 시스템, NONMEM 버전 7.3.0(Icon Development Solutions, 미국 메릴랜드주 엘리콧 시티)을 사용하여 수행되었다. Perl-speaks-NONMEM 4.2.0은 실행 자동화에 사용되었다. 모든 모델 구축은 Laplace 방법을 사용하여 수행되었다. 집단 매개변수(평균 및 대상체간 변동성)를 추정하기 위해 분석을 수행하였다.

모델 진단학의 조사 후, 최종 (최고의) 모델은 우도 및 베이지안 정보 기준(BIC: Bayesian Information Criteria)에 기초하여 선택되었다. 최고의 모델을 사용하여, 모의는 PASI 75 또는 PASI 90 반응률을 예측하도록 사용되었다. 각각의 섭생(즉, 300 mg Q4W, 300 mg Q2W, 및 450 mg Q4W)에 대해, 1000회 반복실험은 NONMEM ONLYSIMULATION 옵션을 사용하여 생성되었다. 모의는 고정 효과 매개변수(즉, emax, ec50, kout, 감마 및 알파) 및 샘플링 개체간 변동성에 대한 최종 추정치를 사용하여 생성되었다. PASI 75 또는 PASI 90 이진 반응은 모델로부터 결정된 확률에 의한 이진 분포로부터 샘플링하여 모의되었다. 모의에 대한 소스 데이터세트는 모델을 확립하는 데, 즉 체중이 90 kg 이상인 대상체를 사용하여, 그리고 대상체의 사후 PK 추정치를 포함하여 사용된 동일한 데이터세트였다. 300 mg Q4W, 300 mg Q2W 및 450 mg Q4W에 대한 규칙적인 투약 스케줄(4주까지 1주 1회 및 이어서 52주까지 Q4W에 대해 4주마다 또는 Q2W에 대해 2주마다)은 규칙적인 샘플링 스케줄, 즉 12주까지 1주 1회 및 이후에 4주마다에 따라 모의 데이터세트에 포함되었다. 예측된 반응률은 각각의 모의 반복실험에 대해 그리고 각각의 시점에 계산되었다. 1000회 실행으로부터, 반응률에 대해 중앙치 및 95% 예측 간격을 결정하였다.

도 2는 체중이 90 kg 이상인 대상체에서 상이한 섭생에 대한 모의된 PASI 90 반응률을 보여준다. 표 7은 상이한 섭생에 대해 12주, 16주 및 52주에 PASI 75 및 PASI 90에 대한 예측된 반응률을 함유한다.

모의는 무거운 대상체에서 (PASI 75 또는 PASI 90에 대한) 더 높은 반응률이 표준 300 mg Q4W 섭생과 비교하여 더 높은 투약량 섭생, 300 mg Q2W 또는 450 mg Q4W에 따를 것이라는 것을 예측한다. 모의는 16주에서의 반응률이 더 높은 투약 섭생(PASI 75에 대해 91% 및 PASI 90에 대해 76%, 표 7 참조)에 대해 유사할 것임을 시사한다. 그러나, 450 mg Q4W와 비교하여, 300 mg Q2W 섭생은 20주로부터 출발하여 더 높은 반응률을 생성시킨다고 예측된다. 52주에 300 mg Q2W 대 450 mg Q4W 후의 중앙치 반응률은 PASI 75에 대하여 99% 대 96% 및 PASI 90에 대하여 93% 대 87%인 것으로 예측된다(표 7 참조).

이 정보에 기초하여, 더 무거운 환자이기 쉽고 심부 조직 질병을 갖는 HS 환자가 세쿠키누맙의 더 빈번한 투여 또는 세쿠키누맙의 더 높은 용량으로부터 이익을 받을 것이라고 기대된다.

실시예 2B: 무거운 환자에 대한 세쿠키누맙 용량-반응 모델링 및 모의

이 실시예에서의 모델링 및 모의는 세쿠키누맙 OPTIMIZE 연구로부터의 52주 데이터로 이루어진다. OPTIMIZE(NCT02409667)는 중등도 내지 중증 만성 판형 건선을 갖는 환자에서 장기간 치료 최적화에서 세쿠키누맙 300 mg SC의 효능, 안전성 및 관용성을 평가하기 위해 맹검 평가로 52주 비교용, 무작위화된, 다기관, 오픈-라벨 실험이였다. 이 연구에서, 24주에 준최적 반응자, 즉 PASI75(즉, 기준치로부터 PASI 점수의 75% 감소)에 도달하였지만, 세쿠키누맙 300 mg q4w 하에 24주 후 PASI90에 도달하지 않은 환자는 52주까지 세쿠키누맙 300 mg q4w 또는 세쿠키누맙 300 mg q2w에 후속하여 무작위화되었다.

도 5의 상부 패널은 치료 그룹(q2w 또는 q4w)에 의한 반응자(PASI90을 달성한 환자, 즉 기준치로부터의 52주에 PASI 점수의 90% 감소)의 백분율 및 그 부분 하위그룹에서의 체중 분류(90 kg 미만 또는 90 kg 초과)를 나타낸다. 하부 패널은 동일한 하위그룹에서 52주에 세쿠키누맙 최저 농도(mcg/mL로 주어짐)를 나타낸다.

모의는 더 무거운 환자(90 kg 초과)가 노출 면에서뿐만 아니라 효능의 면에서 300 mg Q2W 투약에서 이익을 받는다는 것을 보여준다. PASI % 반응은 더 높은 항체 농도가 90 kg 초과인 환자에서 효능을 개선한다는 것을 보여준다. 그러나, 이러한 것이 90kg 미만인 환자에서 보이지 않는다. 데이터는 약 30 mcg/mL 초과에서 건선 환자에서의 효능이 최대화된다는 것을 제안한다(PASI 90% 내지 60%). 이 정보에 기초하여, 더 무거운 환자이기 쉽고 심부 조직 질병을 갖는 HS 환자가 세쿠키누맙의 더 빈번한 투여로부터 이익을 받을 것이라고 기대된다.

실시예 3: 중등도 내지 중증 HS를 갖는 성인 환자에서 세쿠키누맙의 효능 및 안전성.

하기 표 8은 16주의 치료 후 HiSCR을 달성한 대상체의 비율을 평가함으로써 위약과 비교된 2가지 세쿠키누맙 용량 섭생의 효능을 입증하기 위한 임상 실험 설계의 상세내용을 기재한다.

주마다의 유도 투약, 이어서 4주마다(Q4W) 유지 투약을 사용하는 섭생 이외에, 본 발명자들은 하기 이유로 판상 건선의 치료에 통상적으로 사용되는 치료학적 섭생보다 더 높은 노출을 달성하도록 Q2W 유지 섭생을 이용할 것이다:

통상적인 건선 집단과 비교하여 HS를 갖는 환자 집단에 더 높은 체중이 기대되어(HS 집단에 대략 10 kg 더 무거운 체중)(Kimball et al (2016) N Engl J Med; 375(5):422-434), 적절한 노출을 달성하기 위해 더 높은 용량을 잠재적으로 요한다. 전신 노출은 상대성장 관계로 체중에 따라 달라진다. 세쿠키누맙 청소율에 대해, 상대성장 지수가 1에 가까운 것으로 추정되고; 다른 말로, 체중의 배가는 청소율을 거의 2배 증가시키고, 따라서 혈청 노출을 감소시킨다(Bruin et al (2017) J Clin Pharmacol 57(7):876-885). 따라서, 건선 섭생으로 생긴 것보다 더 높은 노출에 의한 세쿠키누맙 투약 섭생의 평가는 HS 환자 집단에서 적절하다.

건선에서보다 더 높은 국소 피부 노출은 심부 염증성 피부 병변을 갖는 이 질병에 필요할 것이다.

HS에서의 아달리무맙(HUMIRA®)에 의한 임상 경험은 건선에서보다 HS에서 더 높은 노출을 갖는 투약 섭생을 지지한다.

결정적으로 도 4로부터 볼 수 있는 것처럼, 본 발명자들은 동일한 유도 기간 이후에 첫달 동안에 4주 유지 간격에 의해 달성되는 것보다 줄어든 유지 용량 간격(2주마다)을 사용하여 세쿠키누맙에 대한 상당히 더 높고 더 일관된 전신 노출을 달성할 수 있다는 것을 결정하였다. 용량 발견 전략은 도 5에 의해 더 지지되고, 이 도면은 약 30 mcg/mL 세쿠키누맙 최저 농도 초과에서 건선 환자에서의 효능이 최대화된다(PASI 90% 내지 60%)는 것을 보여준다.

SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG Loesche, Christian de Vera Ju?ez, Ana Mar? Bruin, Gerard Ezzet, Farkad <120> METHODS OF TREATING HIDRADENITIS SUPPURATIVA USING IL-17 ANTAGONISTS <130> PAT057938 FF <140> Herewith <141> Herewith <150> 62/588687 <151> 2017-11-20 <160> 20 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1 = hypervariable region 1 of heavy chain of AIN457 <400> 1 Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR2 = hypervariable region 2 of heavy chain of AIN457 <400> 2 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR3 = hypervariable region 3 of heavy chain of AIN457 <400> 3 Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Leu <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR1' = hypervariable region 1 of light chain of AIN457 <400> 4 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR2' = 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<400> 12 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr 1 5 10 <210> 13 <211> 23 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR3-x = hypervariable domain x of heavy chain AIN457 <400> 13 Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr 1 5 10 15 Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 20 <210> 14 <211> 215 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 14 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 15 <211> 457 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg 210 215 220 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 245 250 255 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 260 265 270 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 275 280 285 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 290 295 300 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 305 310 315 320 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 325 330 335 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 340 345 350 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 355 360 365 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 370 375 380 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 385 390 395 400 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 405 410 415 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 420 425 430 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 435 440 445 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 17 <211> 3 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 17 Gly Ala Ser 1 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 18 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 19 Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> 20 <211> 20 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 20 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 1 5 10 15 Tyr Phe Asp Leu 20

Claims

화농성 한선염(HS: hidradenitis suppurativa)을 치료하는 방법으로서, 화농성 한선염의 치료를 필요로 하는 환자에게 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 피하로(SC) 투여하고, 이후에 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 SC 투여하는 단게를 포함하고;
IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은,
ⅰ) 서열번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인;
ⅱ) 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인; 또는
ⅲ) 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_H 도메인 및 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 V_L 도메인을 포함하고;
IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이합체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체는 바이오센서 시스템에 의해 측정될 때 K_D가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체는 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 30일인, 방법.
제1항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg 또는 약 450 mg인, 방법.
제1항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 0주, 1주, 2주 및 3주 동안 주마다 약 300 mg의 용량으로 SC 투여하고, 이후에 4주 동안 시작하여 격주마다(2주마다) 약 300 mg의 용량으로 SC 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
(삭제)
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 1년 후 염증성 병변 계수치, 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR: Hidradenitis Suppurativa Clinical Response), 점수식 평정 척도(NRS: Numerical Rating Scale), 변형 사르토리우스 HS 점수(modified Sartorius HS score), 화농성 한선염 - 의사 종합 평가(HS-PGA: Hidradenitis Suppurativa - Physician Global Assessment), 또는 피부 삶의 질 지수(DLQI: Dermatology Life Quality Index)에 의해 측정될 때 지속적인 반응을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 1년의 치료 후 단순화된 HiSCR(sHiSCR)에 의해 측정될 때 지속적인 반응을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 과거에 HS에 대한 전신 제제로 치료됐던, 방법.
제7항에 있어서, 전신 제제는 국소 치료, 항생제, 면역계 억제제, TNF-알파 억제제, IL-1 길항제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 과거에 HS에 대한 전신 제제 또는 국소 치료로 치료된 적이 없는, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 TNF-알파 억제제, 항생제, IL-1 억제제 또는 면역억제제 중 적어도 하나와 조합되어 투여되는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg인, 방법.
제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 450 mg인, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 중등도 내지 중증 HS를 갖는, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 성인인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 청소년인, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 약학적 제형에 배치되고, 상기 약학적 제형은 완충액 및 안정화제를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 액체 형태인, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 동결건조 형태인, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 제형은 프리필드 시린지, 바이알, 주사 펜 또는 오토인젝터 내에 배치된, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg이고, 약학적 제형은 프리필드 시린지, 주사 펜 및 오토인젝터로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 수단 내에 배치되고, 상기 수단은 키트 내에 배치되고, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 프리필드 시린지 내에 배치되고, 상기 오토인젝터 또는 프리필드 시린지는 키트 내에 배치되고, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 300 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 프리필드 시린지 내에 배치되고, 상기 오토인젝터 또는 프리필드 시린지는 키트 내에 배치되고, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편의 용량은 약 450 mg이고, 약학적 제형은 오토인젝터 또는 프리필드 시린지 내에 배치되고, 상기 오토인젝터 또는 프리필드 시린지는 키트 내에 배치되고, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 용량은 150 mg/ml의 IL-17 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 제형으로부터의 2 ml의 총 용적으로 단일 피하 투여로 투여되는 300 mg이고, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 환자의 약물학적 노출은 동일한 제형의 각각 1 ml의 총 용적의 2개의 별개의 피하 투여를 사용하는 IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 환자의 약물학적 노출과 동등한, 방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 용량은 150 mg/ml의 IL-17 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 제형으로부터의 각각 1 ml의 용적으로 2개의 별개의 피하 투여로 투여되는 300 mg인, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 T_max가 약 7일 내지 8일인, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 절대 생체이용률이 약 60% 내지 약 80%인, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 단일클론 항체인, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 IgG₁/카파 아이소타입인, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 HS-PGA 점수가 3 이상인, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 Hurley II 또는 III 병기로 분류되는, 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 16주에 단순화된 HiSCR을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 16주에 NRS30을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 16주에 HS 악화의 감소를 갖는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 치료 16주에 DLQI에 의해 측정될 때 6 이하의 감소를 달성하는, 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 중등도 내지 중증 HS를 갖는 환자의 집단을 치료하기 위해 사용될 때, 상기 환자의 적어도 51%는 상기 투여 단계에 반응하여 치료 16주에 단순화된 HiSCR을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 중등도 내지 중증 HS를 갖는 환자의 집단을 치료하기 위해 사용될 때, 상기 환자의 적어도 40%는 상기 투여 단계에 반응하여 치료 16주에 NRS30 반응을 달성하는, 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 중등도 내지 중증 HS를 갖는 환자의 집단을 치료하기 위해 사용될 때, 상기 환자의 15% 미만은 상기 투여 단계에 반응하여 16주의 치료 동안 HS 악화를 경험하는, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 치료 전에, 환자는 HS의 결과로서의 광범위한 흉터를 갖지 않는(20 미만의 누공), 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 조합되어 적어도 하나의 국소 약제 및 적어도 하나의 소독제로 추가로 치료되는, 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 적어도 1년 동안 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료되는, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 VAS 또는 NRS에 의해 측정될 때 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 1주만큼이나 빨리 신속한 통증 감소를 갖는, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 표준 CRP 검정에 의해 측정될 때 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 제1 용량 후 1주만큼이나 빨리 신속한 CRP 감소를 갖는, 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 16주에 변형 사르토리우스 점수의 감소를 갖는, 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 16주에 DLQI의 개선을 갖는, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, IL-17 항체 또는 항원-결합 단편은 세쿠키누맙인, 방법.