JP5068270B2 - 癌を処置するためのil−17アンタゴニスト抗体 - Google Patents
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Description
a)配列中に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含み、該CDR1が配列番号1のアミノ酸配列を有し、該CDR2が配列番号2のアミノ酸配列を有し、そして該CDR3が配列番号3のアミノ酸配列を有するかまたはそれらのCDRの直接相同物を有する、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH);ならびに
b)配列中に超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含み、該CDR1’が配列番号4のアミノ酸配列を有し、該CDR2’が配列番号5のアミノ酸配列を有し、そして該CDR3’が配列番号6のアミノ酸配列を有するかまたはそれらのCDR’の直接相同物を有する、免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む。
a)配列中に超可変領域CDR1−x、CDR2−xおよびCDR3−xを含み、該CDR1−xが配列番号11のアミノ酸配列を有し、該CDR2−xが配列番号12のアミノ酸配列を有し、そして該CDR3−xが配列番号13のアミノ酸配列を有するかまたはそれらのCDRの直接相同物を有する、免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH);ならびに
b)配列中に超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含み、該CDR1’が配列番号4のアミノ酸配列を有し、該CDR2’が配列番号5のアミノ酸配列を有し、そして該CDR3’が配列番号6のアミノ酸配列を有するかまたはそれらのCDR’の直接相同物を有する、免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含む。
抗原結合部位がVHおよびVLドメインの両方を含むとき、これらは同じポリペプチド分子上に位置し得るかまたは、好ましくは、それぞれのドメインは異なる鎖上にあり得るが、VHドメインは免疫グロブリン重鎖もしくはそのフラグメントの部分であり、そしてVLドメインは免疫グロブリン軽鎖もしくはそのフラグメントの部分である。
a)(i)配列中に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3またはそれらのCDRの直接相同物を含む可変ドメイン、および(ii)ヒト重鎖の定常部分もしくはそのフラグメントを含み;該CDR1が配列番号1のアミノ酸配列を有し、該CDR2が配列番号2のアミノ酸配列を有し、そして該CDR3が配列番号3のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン重鎖もしくはそのフラグメント;ならびに
b)(i)配列中に超可変領域ならびに所望によりまた超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’またはそれらのCDR’の直接相同物を含む可変ドメインならびに(ii)ヒト軽鎖の定常部分もしくはそのフラグメントを含み、該CDR1’が配列番号4のアミノ酸配列を有し、該CDR2’が配列番号5のアミノ酸配列を有し、そして該CDR3’が配列番号6のアミノ酸配列を有する、免疫グロブリン軽鎖もしくはそのフラグメントの部分
を少なくとも含むヒト抗IL−17抗体から選択される。
a)配列に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3またはそれらのCDRの直接相同物を含み、該CDR1が配列番号1のアミノ酸配列を有し、該CDR2が配列番号2のアミノ酸配列を有し、そして該CDR3が配列番号3のアミノ酸配列を有する、第一のドメイン;ならびに
b)超可変領域CDR1’、CDR2’ およびCDR3’またはそれらのCDR’の直接相同物を含み、該CDR1’が配列番号4のアミノ酸配列を有し、該CDR2’が配列番号5のアミノ酸配列を有し、そして該CDR3’が配列番号6のアミノ酸配列を有する、第二のドメイン;ならびに
c)第一のドメインのN−末端にかつ第二のドメインのC−末端に、または第一のドメインのC−末端にかつ第二のドメインのN−末端に、のいずれかに結合するペプチドリンカー
を含む抗原結合部位を含む単一鎖結合分子から選択できる。
(i)超可変領域CDR1iは配列番号1で示されている超可変領域CDR1から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして
(ii)超可変領域CDR2iは配列番号2で示されている超可変領域CDR2から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして
(iii)超可変領域CDR3iは配列番号3で示されている超可変領域CDR3から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして
(iv)配列中に超可変領域CDR1i、CDR2iおよびCDR3iを含むこのような分子は阻害活性をヒト皮膚繊維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6生産で測定して、50nM、好ましくは20nM、より好ましくは10nM、より好ましくは5nMの該分子の濃度で1nM(=30ng/ml)のヒトIL−17の活性を50%阻害することができる。
(v)超可変領域CDR1i−xは配列番号11で示されている超可変領域CDR1−xから3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして
(vi)超可変領域CDR2i−xは配列番号12で示されている超可変領域CDR2−xから3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして
(vii)超可変領域CDR3i−xは配列番号13で示されている超可変領域CDR3−xから3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして
(viii)配列中に超可変領域CDR1i−x、CDR2i−xおよびCDR3i−xを含むこのような分子は、阻害活性をヒト皮膚繊維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6生産で測定して、50nM、好ましくは20nM、より好ましくは10nM、より好ましくは5nMの該分子の濃度で1nM(=30ng/ml)のヒトIL−17の活性を50%阻害することができる。
(i)超可変領域CDR1’iは配列番号4で示されている超可変領域CDR1’から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして
(ii)超可変領域CDR2’iは配列番号5で示されている超可変領域CDR2’から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして
(iii)超可変領域CDR3’iは配列番号6で示されている超可変領域CDR3’から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして
(iv)配列中に超可変領域CDR1’i、CDR2’iおよびCDR3’iを含むこのような分子は、阻害活性をヒト皮膚繊維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6生産で測定して、50nM、好ましくは20nM、より好ましくは10nM、より好ましくは5nMの該分子の濃度で1nM(=30ng/ml)のヒトIL−17の活性を50%阻害することができる。
a)超可変領域CDR1(配列番号1)、CDR2(配列番号2)およびCDR3(配列番号3);または
b)超可変領域CDR1i、CDR2i、CDR3i(該超可変領域CDR1iは配列番号1で示されている超可変領域CDR1から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり、該超可変領域CDR2iは配列番号2で示されている超可変領域CDR2から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして該超可変領域CDR3iは配列番号3で示されている超可変領域CDR3から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なる)
を含む少なくとも1個の免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含む少なくとも1個の抗原結合部位を含むIL−17結合分子であってよく;そして
配列中に超可変領域CDR1x、CDR2xおよびCDR3xを含む該IL−17結合分子は、阻害活性をヒト皮膚繊維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6生産で測定して、50nM、好ましくは20nM、より好ましくは10nM、より好ましくは5nMの該分子の濃度で1nM(=30ng/ml)のヒトIL−17の活性を50%阻害することができる。
a)超可変領域CDR1−x(配列番号11)、CDR2−x(配列番号12)およびCDR3−x(配列番号13);または
b)超可変領域CDR1i−x、CDR2i−x、CDR3i−x(該超可変領域CDR1i−xは配列番号11で示されている超可変領域CDR1−xから3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり、該超可変領域CDR2i−xは配列番号12で示されている超可変領域CDR2−xから3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして該超可変領域CDR3i−xは配列番号13で示されている超可変領域CDR3−xから3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なる)
を含む少なくとも1個の免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)を含む少なくとも1個の抗原結合部位を含むIL−17結合分子であってよく;そして
配列中に超可変領域CDR1i−x、CDR2i−xおよびCDR3i−xを含む該IL−17結合分子は、阻害活性をヒト皮膚繊維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6生産で測定して、50nM、好ましくは20nM、より好ましくは10nM、より好ましくは5nMの該分子の濃度で1nM(=30ng/ml)のヒトIL−17の活性を50%阻害することができる。
a)超可変領域CDR’1(配列番号4)、CDR’2(配列番号5)およびCDR’3(配列番号6);または
b)超可変領域CDR1’i、CDR2’i、CDR3’i(該超可変領域CDR’1iは配列番号4で示されている超可変領域CDR’1から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり、該超可変領域CDR’2iは配列番号5で示されている超可変領域CDR’2から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして該超可変領域CDR’3iは配列番号6で示されている超可変領域CDR’3から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なる)
を含む少なくとも1個の免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)を含む少なくとも1個の抗原結合部位を含むIL−17結合分子であってよく;そして
配列中に超可変領域CDR’1i、CDR’2iおよびCDR’3iを含む該IL−17結合分子は、阻害活性をヒト皮膚繊維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6生産で測定して、50nM、好ましくは20nM、より好ましくは10nM、より好ましくは5nMの該分子の濃度で1nM(=30ng/ml)のヒトIL−17の活性を50%阻害することができる。
a)免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)(これは配列中に超可変領域CDR1(配列番号1)、CDR2(配列番号2)およびCDR3(配列番号3)を含む);ならびに
免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)(これは配列中に超可変領域CDR1’(配列番号4)、CDR2’(配列番号5)およびCDR3’(配列番号6)を含む);または
b)配列中に超可変領域CDR1i、CDR2iおよびCDR3iを含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)(該超可変領域CDR1i、CDR2i、CDR3iにおいて、該超可変領域CDR1iは配列番号1で示されている超可変領域CDR1から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり、該超可変領域CDR2iは配列番号2で示されている超可変領域CDR2から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして該超可変領域CDR3iは配列番号3で示されている超可変領域CDR3から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なる);ならびに
配列中に超可変領域CDR1’i、CDR2’iおよびCDR3’iを含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)(該超可変領域CDR’1iは配列番号4で示されている超可変領域CDR’1から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり、該超可変領域CDR’2iは配列番号5で示されている超可変領域CDR’2から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして該超可変領域CDR’3iは配列番号6で示されている超可変領域CDR’3から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なる);
を含む少なくとも1個の抗原結合部位を含んでよく;そして
配列中に超可変領域CDR1i、CDR2i、CDR3i、CDR’1i、CDR’2i、およびCDR’3iを含むb)で定義されたIL−17結合分子は、阻害活性をヒト皮膚繊維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6生産で測定して、50nM、好ましくは20nM、より好ましくは10nM、より好ましくは5nMの該分子の濃度で1nM(=30ng/ml)のヒトIL−17の活性を50%阻害することができる。
a)免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)(これは配列中に超可変領域CDR1−x(配列番号11)、CDR2−x(配列番号12)およびCDR3−x(配列番号13)を含む);ならびに
免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)(これは配列中に超可変領域CDR1’(配列番号4)、CDR2’(配列番号5)およびCDR3’(配列番号6)を含む);または
b)配列中に超可変領域CDR1i−x、CDR2i−xおよびCDR3i−xを含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)(該超可変領域CDR1i−x、CDR2i−x、CDR3i−xにおいて、該超可変領域CDR1i−xは配列番号11で示されている超可変領域CDR1−xから3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり、該超可変領域CDR2i−xは配列番号12で示されている超可変領域CDR2−xから3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして該超可変領域CDR3i−xは配列番号13で示されている超可変領域CDR3−xから3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なる);ならびに
配列中に超可変領域CDR1’i、CDR2’iおよびCDR3’iを含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)(該超可変領域CDR’1iは配列番号4で示されている超可変領域CDR’1から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり、該超可変領域CDR’2iは配列番号5で示されている超可変領域CDR’2から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なり;そして該超可変領域CDR’3iは配列番号6で示されている超可変領域CDR’3から3個、好ましくは2個、より好ましくは1個のアミノ酸が異なる);
を含む少なくとも1個の抗原結合部位を含んでよく;そして
配列中に超可変領域CDR1i、CDR2i、CDR3i、CDR’1i、CDR’2i、およびCDR’3iを含むb)で定義されたIL−17結合分子は、阻害活性をヒト皮膚繊維芽細胞におけるhu−IL−17により誘導されるIL−6生産で測定して、50nM、好ましくは20nM、より好ましくは10nM、より好ましくは5nMの該分子の濃度で1nM(=30ng/ml)のヒトIL−17の活性を50%阻害することができる。
a)1位のアミノ酸から始まりかつ127位のアミノ酸で終わる配列番号8に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインならびにヒト重鎖の定常部分を含む一つの重鎖;ならびに
b)1位のアミノ酸から始まりかつ109位のアミノ酸で終わる配列番号10に示されるものと実質的に同一のアミノ酸配列を有する可変ドメインならびにヒト軽鎖の定常部分を含む一つの軽鎖、を少なくとも含む。
本発明の抗体は、IL−17介在性疾患または医療状態の予防または処置、例えば、固形または血液悪性増殖性疾患の増殖の阻害に有用である。
81C6(抗テネイシンモノクローナル抗体)、2−クロロデオキシアデノシン、A007(4−4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルhydrazone)、アバレリクス(登録商標)(アバレリクス−デポ−M(登録商標)、PPI−149、R−3827);酢酸アビラテロン(登録商標)(CB−7598、CB−7630)、ABT−627(ET−1阻害剤)、ABX−EGF(抗EGFr MAb)、アセチルジナリン(CI−994、GOE−5549、GOR−5549、PD−130636)、AG−2034(AG−2024、AG−2032、GARFT[グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ]阻害剤)、アラノシン、アルデスロイキン(IL−2、プロリュウキン(登録商標))、アレムツズマブ(登録商標)(キャンパス(登録商標))、アリトレチノイン(パンレチン、LGN−1057)、アロプリノール(アロプリム(Aloprim)(登録商標)、ザイロプリム(登録商標))、アルトレタミン(ヘキサレン(登録商標)、ヘキサメチルメラミン、ヘキサスタット(Hexastat)(登録商標))、アミフォスチン(エチヨル(登録商標))、アミノカンプトテシン(9−AC、9−アミノカンプトテシン、NSC 603071)、アミノグルテチミド(シタドレン(登録商標))、アミノレブリン酸(レブラン(登録商標)、ケラスティック(登録商標))、アミノプテリン、アムサクリン、アナストロゾール(アリミデックス(登録商標))、アンジオスタチン、アンナマイシン(AR−522、アンナマイシンLF、アロネックス(登録商標))、抗イディオタイプ治療剤(BsAb)、抗CD19/CD3MAb(抗CD19/CD3scFv、抗NHL MAb)、APC−8015(プロベンジ(登録商標)、樹状細胞治療)、アプリジン(アプリジン(登録商標)、アプリジナ(登録商標))、アラビノシルグアニン(Ara−G、GW506U78、ネルザラビン(登録商標)、化合物506U78)、三酸化ヒ素(トリセノックス(登録商標)、ATO、アトリベックス(Atrivex)(登録商標))、アボレリン(Avorelin)(登録商標)(メテレリン(登録商標)、MF−6001、EP−23904)、B43−ゲニステイン(抗CD19Ab/ゲニステイン接合体)、B43−PAP(抗CD19Ab/ポークウィード抗ウイルスタンパク質接合体)、B7抗体接合体、BAY43−9006(Rafキナーゼ阻害剤)、BBR3464、ベータシン(β−LT)、アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ、抗VEGFモノクローナル抗体、rhuMAb−VEGF)、スーテント(登録商標)(リンゴ酸スニチニブ)、ネクサバール(登録商標)(トシル酸ソラフェニブ)、RAD001(エバロリムス)、ベキサロテン(ターグレチン(登録商標)、LGD1069)、BIBH−1(抗FAP MAb)、BIBX−1382、ビカルタミド(カソデックス(登録商標))、ビリコダルジシトレート(インセル(登録商標)、インセルMDR阻害剤)、ブレオマイシン(ブレノキサン(登録商標))、BLP−25(MUC−1ペプチド)、BLySアンタゴニスト、BMS−214662(BMS−192331、BMS−193269、BMS−206635)、BNP−1350(BNPI−1100、カレニテシン)、ホウ素化プロトポルフィリン化合物(PDIT、光免疫療法)、ブリオスタチン−1(ブリオスタチン(登録商標)、BMY−45618、NSC−339555)、ブデソニド(リノコート(登録商標))、ブスルファン(ブスルフェックス(登録商標)、ミレラン(登録商標))、C225(IMC−225、EGFR阻害剤、抗EGFrMAb、エルビタックス(登録商標)(セツキシマブ)、C242−DM1(huC242−DM1)、カベルゴリン(ドスティネックス(登録商標))、カペシタビン(ゼローダ(登録商標)、ドキシフルリジン(登録商標)、オーラル5−FU)、カルベンダジン(登録商標)(FB−642)、カルボプラチン(パラプラチン(登録商標)、CBDCA)、カルボキシアミドトリアゾール(NSC609974、CAI、L−651582)、カルムスチン(DTI−015、BCNU、BiCNU、グリアデルウエハー(登録商標))、CC49−ゼータ遺伝子治療剤、CEA−サイド(登録商標))(ラベツヅマブ(Labetuzumab)(登録商標)、抗CEAモノクローナル抗体、hMN−14)、シーベック(CeaVac)(登録商標)(MAb3H1)、セレコキシブ(セレブレックス(登録商標))、CEP−701(KT−5555)、セレポート(登録商標)(ロブラジミル(Lobradimil)(登録商標)、RMP−7)、クロラムブシル(リューケラン(登録商標))、CHML(非均質分子脂質)、コレカルシフェロール、CI−1033(Pan−erbB RTK阻害剤)、
治療有効量のIL−17結合分子、例えば本発明の抗体、および少なくとも1個の第2薬剤(該第2薬剤は例えば上記の免疫抑制剤/免疫調節剤、抗炎症化学療法剤または抗感染症剤である)を、例えば同時にまたは連続で共投与することを含む上記定義の方法。
本発明を下記実施例の実例によりさらに説明する。
実施例1
AIN457抗体を生成し、組み換えヒトIL−17(huIL−17)に非常に強い親和性を有して結合することを示し;KDが0.188±0.036nM(BIAcore)であり、ヒト皮膚繊維芽細胞におけるhuIL−17により誘導されるヒトIL−6生産を中和し;IC50がPCT出願PCT/EP2005/008470に記載のとおりのhuIL−17が1.87nMの濃度で2.1±0.1nMである。
可変ドメインをコードするアミノ酸配列は太字でかつ下線を引いている。クローニングのために使用されるオリゴヌクレオチドプライマーを(下線で)示している。
細胞増殖アッセイ(MTSまたは[3H]チミジン取り込み):細胞増殖を例えばCellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell Proliferation Assay (Promega, UK)でモニタリングする。予備実験において、異なる細胞系、例えば5種の異なる細胞系の培養をAIN457の非存在下または存在下で設定する(組織培養フラスコ中で1×105細胞/mL)。もっとも典型的な時点を確立するため、増殖を1日目から4日目まで毎日一定量取って評価する。その後、反復実験を96ウェルプレートで直接、細胞を培養し、MTSで染色することにより設定する。トリパンブルー染色により評価されるとき、最小95%の生存能力が全ての実験の開始のために必要である。それぞれの細胞系ごとに、50μlの適当な培地中の細胞懸濁液を1×105細胞/mLで平底ウェル(1×104細胞/ウェル)にまき、これに50μlの培地または適当な培地中の2×IL−17結合分子、例えばAIN457を加える。すべてのサンプルをクアドルプリケートで培養する。プレートを加湿、5%のCO2雰囲気下でインキュベートする。3日目、20μlのMTS試薬をそれぞれのウェルに加え、染色を進行させるためにプレートをさらに3−4時間、再インキュベートする。この期間後、プレートを穏やかに撹拌し、490nmでの吸収度を自動マイクロプレートリーダー(MRX, Dynatech, Billingshurst, UK)で記録する。平均したブランク値(細胞なし、IL−17結合分子、例えばAIN457なし)をサンプル値から引き、そしてこれらの補正したA490値をIL−17結合分子、例えばAIN457の非存在下で増殖した対照培養物の割合として計算する。エラーバーはデュプリケート実験において定義される範囲を示し、そして、有意差は平均の範囲内の重複領域から外れたものと見なす。
異種移植モデル(ヒト腫瘍移植SCIDマウス)における活性:腫瘍をヒト腫瘍細胞の培養由来のヒト腫瘍細胞懸濁液を動物の横腹に皮下注射したSCIDマウスで構築する。腫瘍が特定のサイズ(例えば、150mm3)に到達したときか、または細胞接種後の特定の時間後(例えば、4−7日目)に、処置を開始する。試験するIL−17結合分子、例えばAIN457を1日に1回(または2−4日間に1回)i.p.またはi.v.投与する。抗腫瘍効果をT/C%(処置された動物の腫瘍容量の平均増加を対照動物の腫瘍容量の平均増加で割り、100を掛ける)および緩解%(腫瘍容量から最初の腫瘍容量を引き、最初の腫瘍容量で割り、100を掛ける)として表す。
腫瘍細胞系または新たに移植した腫瘍細胞(1×105/ml)を、10%のFCS、2mMのL−グルタミン、100IU/mlのペニシリンおよび100ug/mlのストレプトマイシンを含むRPMI 1640をIL−17(0.1ng/mlから1ug/mlの範囲)またはIL−17+10−100倍過剰のAIN457と一緒に、または、なしで48または72時間培養する。無細胞上清を回収し、すぐに試験するか、または−70℃で数日間またはさらには数か月保存する。例えばIL−6、IL−8、CXCL1、CXCL5(これらに限定はしない)のような多数の異なるサイトカインの濃度を市販のELISAキット、例えば、R&D Systemsのものを使用して測定する。PGE2濃度を市販のもの、例えばCayman Chemicalsのアッセイを使用して同様に評価できる。測定したサイトカインの濃度は、腫瘍細胞をIL17結合分子、例えばAIN457の存在下で増殖させたとき、有意に減少している。
マウスを2−3月齢で、マウスあたり100mgで200mlのアセトン中の9,10−ジメチル−1,2−ベンズアントラセン(DMBA;Sigma)で1回処理し、次にマウスあたり30ugで200mlのアセトン中の腫瘍促進物である12−O−テトラデカノイル−ホルボールアセテート(TPA;Fisher)で1年まで2週間ごとに処理する。観察された腫瘍は乳頭腫(角化棘細胞腫)として生じるが、癌腫へ進行し、そしてリンパ排出を介して転移し得る。乳頭腫計数を日常的な目視検査により実施し、統計学的に評価できる。Il−17の役割を、例えば、1週間、1日または2日または3日ごとにマウスあたり1mgでAIN457を投与することにより評価する。L17結合分子、例えばAIN457で処置されたマウスは、有意に低い乳頭腫の発生率および、ゆっくりとした癌腫への進行および転移を示す。
臨床試験:フェーズ1、3週間に1回、進行した固形腫瘍を有する成人患者に投与したAIN457の用量設定試験。
目的:
第1:急性および蓄積毒性の両方を含む安全性プロフィールの特徴付け、ならびに標準全身療法で失敗した、または標準全身療法を行っていない進行した固形腫瘍を有する成人患者への3週間ごとに1回の静脈内注入によるAIN457の単剤投与の最大耐量の決定
第2:1.この患者集団への3週間ごとに1回の静脈内注入によるAIN457の単剤投与の薬物動力学の特徴付けること;得られたデータを薬力学的データと一緒に使用して、薬物動力学/薬力学的(PK/PD)相関関係を作り、これが安全性および効力を予想する手助けとなる
2.この患者集団への3週間ごとに1回の静脈内注入によるAIN457の抗腫瘍活性の予備的証拠を得ること
3.3週間ごとに1回の静脈内注入によりAIN457を受ける進行した固形腫瘍を有する成人患者の腫瘍内薬剤レベルと、前臨床モデルにおける効力と関連する腫瘍内薬剤レベルを相関させること
4.効力および応答と相関する生物学的要因を確認するために、利用可能であり、便利な治療前および治療後腫瘍生検サンプルから腫瘍の情報を集めること
処置期間は6回までの21日サイクルからなる。許容されない毒性または疾患の進行を経験する患者は早期に中止する。6回のサイクルの終了時に完全なまたは部分的な応答を達成した患者、または安定な疾患を有する患者は、治験担当医の判断でスポンサーによる承諾後に延長プロトコールにしたがってさらなる処置を続ける。適格患者は、疾患の進行または許容されない毒性が観察されるまで、さらなるサイクルを受ける。
1.第1の用量漸増:100%用量増加(グレード2の毒性が第1コホートで確認されない限り(この場合、用量漸増は25%−67%である))
2.第1から第2コホートへの100%用量増加後、用量漸増:グレード2の毒性が確認されるまで67%用量増加
3.グレード2の毒性の同定後、最後の用量漸増:治験担当医とスポンサーの間での同意に基づいて、25%−67%の用量増加
用量漸増は患者のそれぞれのコホートに対する最初のサイクルからの毒性に基づく。仮の最大耐量(MTD)を、DLTが3−6人の患者のうち少なくとも2人で観察される用量の直ぐ下の用量レベルと定義する。次に仮のMTDと定義されたコホートに、さらに患者全12人を参加させ、AIN457の安全性、薬物動力学および薬力学的プロフィールのさらなる評価を介してMTDを確認する。
患者内の用量漸増は許可しない。
すべての毒性は改訂された米国国立癌研究所の共通毒性基準にしたがって定義する。DLTはプロトコールにおいて定義される;しかしながら、一般的に、DLTの性質は、不治の固形腫瘍の設定においてさえ、許容されないと考えられるようなことである。
試験対象患者基準
下記基準を試験に包含させるために満たすべきである:
1.年齢≧18の男性または女性患者
2.標準全身療法および1種までのさらなる全身療法で失敗した、または標準全身療法を行っていない、組織学的に確認された進行した固形腫瘍
3.正常の施設での上限値を超える腫瘍マーカー値を含む南西部腫瘍学グループ(SWOG)固形腫瘍応答基準により定義される少なくとも1個の測定可能な、評価可能な、および評価不可能な疾患の部位
4.妊娠の可能性がある女性は試験薬剤の開始前に血清β−HCG妊娠検査で陰性でなければならない。生殖能を有する男性および女性患者は、試験中および試験薬剤の中止後3か月までは有効な避妊法を適用することに同意しなければならない
5.世界保健機関(WHO)パフォーマンスステイタススコア≦2
6.少なくとも3か月の平均余命
7.全てのスクリーニング法の前に書面でのインフォームドコンセントが得られる
試験からの除外が、下記のいずれかにあてはまるとき必要である:
1.妊娠または授乳している女性患者。閉経後の女性は妊娠の可能性がないと見なすために少なくとも12か月、無月経である。
2.重度および/または非管理の内科疾患(すなわち、非管理の糖尿病、うっ血性心不全、試験の6月以内の心筋梗塞、慢性腎臓疾患、または活動性の非管理感染症)を有する患者
3.既知の脳への転移を有する患者
4.急性または既知の慢性肝臓疾患(すなわち、慢性活性性肝炎、肝硬変症)を有する患者
5.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既知の診断を有する患者
6.試験参加前30日以内になんらかの治験薬を受けた患者
7.試験参加前4週間(ニトロソウレアまたはマイトマイシンCについては6週間)以内に化学療法を受けた患者
8.試験参加前4週間以内に放射線治療を受けた患者
9.かつて骨髄の≧25%に放射線治療を受けた患者
10.試験参加前2週間以内に大手術を受けた患者
11.医薬レジメンに対してノンコンプライアンスの経歴がある患者
12.下記検査値により定義された肝臓、腎臓または血液学機能の損傷を有する患者:
血小板数<100×109/L
絶対好中球数(ANC)<1.5×109/L
血清ALT(SGPT)またはAST(SGOT)>2.5×正常の制度上限の限界値(IULN)(肝臓転移を有する患者に対して>5×IULN)
血清総ビリルビン>1.5×IULN
血清クレアチニン>1.5×IULN
13.他の原発性悪性腫瘍を<5年、有していない患者;しかしながら、非黒色腫皮膚癌および子宮頸上皮内癌は、患者が活動性疾患を有するときのみ除外する
処置 AIN457を個々に50mgのAIN457を凍結乾燥した固体としてそれぞれ含む6mlのガラスバイアルで供給する。1.2mLのWFIで再構成し、透明ないし乳白色、無色液を生産できる;注入用溶液濃縮物は、47mg/mLの濃度で、少なくとも1mLをシリンジに付いた標準20ゲージ針を用いてバイアルから取り出すことができる。物質をヒスチジン、スクロースおよびポリソルベート80を含む等張バッファー(pH5.8±0.5)中で製剤し、患者へ投与する前に5%のグルコース溶液を含む250mLの注入バッグ内で希釈しなければならない。
1/3×0.05mg/kg×20kg/m2=0.3mg/m2
用量漸増を上記スキームにしたがって開始する。
客観的な状態をSWOG応答基準に基づくNovartisガイドラインを使用して臨床的に評価する。すべての完全なおよび部分的な応答が少なくとも4週間後、2回目の評価で確認されなければならない。もっとも良い腫瘍応答をSWOG応答基準を使用してそれぞれの患者について計算する。
Claims (14)
- 固形悪性増殖性疾患または血液学的増殖性疾患の処置のための薬剤の製造のための、IL−17抗体またはその抗原結合断片の使用であって、
該IL−17抗体またはその抗原結合断片が、
a)配列番号8に記載のアミノ酸配列の3つの相補性決定領域(CDRs)を含む重鎖可変ドメイン(V H );および
b)配列番号10に記載のアミノ酸配列の3つのCDRsを含む軽鎖可変ドメイン(V L )
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含むものである、使用。 - 配列番号8に記載のアミノ酸配列の3つのCDRsが、配列番号1、配列番号2および配列番号3に記載のものである、請求項1に記載の使用。
- 配列番号8に記載のアミノ酸配列の3つのCDRsが、配列番号11、配列番号12および配列番号13に記載のものである、請求項1に記載の使用。
- 配列番号10に記載のアミノ酸配列の3つのCDRsが、配列番号4、配列番号5および配列番号6に記載のものである、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- IL−17抗体またはその抗原結合断片がヒト抗体である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- IL−17抗体またはその抗原結合断片が、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含むV H および配列番号10に記載のアミノ酸配列を含むV L を含む、請求項1に記載の使用。
- 固形悪性増殖性疾患または血液学的増殖性疾患が多発性骨髄腫である、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- 有効量のIL−17抗体またはその抗原結合断片を含む、固形悪性増殖性疾患または血液学的増殖性疾患の処置のための医薬組成物であって、
該IL−17抗体またはその抗原結合断片が、
a)配列番号8に記載のアミノ酸配列の3つのCDRsを含むV H ;および
b)配列番号10に記載のアミノ酸配列の3つのCDRsを含むV L
を含む少なくとも一つの抗原結合部位を含むものである、医薬組成物。 - 配列番号8に記載のアミノ酸配列の3つのCDRsが、配列番号1、配列番号2および配列番号3に記載のものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 配列番号8に記載のアミノ酸配列の3つのCDRsが、配列番号11、配列番号12および配列番号13に記載のものである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 配列番号10に記載のアミノ酸配列の3つのCDRsが、配列番号4、配列番号5および配列番号6に記載のものである、請求項8〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- IL−17抗体またはその抗原結合断片がヒト抗体である、請求項8〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
- IL−17抗体またはその抗原結合断片が、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含むV H および配列番号10に記載のアミノ酸配列を含むV L を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 固形悪性増殖性疾患または血液学的増殖性疾患が多発性骨髄腫である、請求項8〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
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