KR20080099290A

KR20080099290A - 암 치료용 ｉｌ-17 길항 항체

Info

Publication number: KR20080099290A
Application number: KR1020087021200A
Authority: KR
Inventors: 마이클 쿠어먼; 프랑코 이. 디 파도바
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2007-01-30
Publication date: 2008-11-12
Also published as: JP2009525349A; EP1984401A2; AU2007235199B2; CN101374864A; WO2007117749A3; RU2008135132A; RU2430110C2; AU2007235199B8; BRPI0706788A2; WO2007117749A2; US20100266608A1; US8012477B2; CA2637166A1; AU2007235199A1; JP5068270B2

Abstract

고형 또는 혈액 악성 질환의 치료에서 사용하기 위한, IL-17 결합 분자, 특히 인간 IL-17에 대한 항체, 보다 바람직하게는 인간 IL-17에 대한 인간 항체가 제공되며, 여기서 중쇄 및 경쇄의 초가변 영역은 정의된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.

IL-17, 암, 종양, 인간 항체, IL-17 길항 항체

Description

암 치료용 ＩＬ-17 길항 항체 {IL-17 ANTAGONISTIC ANTIBODIES FOR TREATING CANCER}

본 발명은 면역요법에 관한 것이며, 보다 구체적으로 증식성 질환 및 특히 고형 악성 증식성 질환 또는 혈액 증식성 질환의 치료에서의 IL-17 결합 분자의 용도를 제공한다.

예를 들어 류마티스 관절염(RA)에 존재하는 T-세포 유래 사이토카인인 IL-17은, 특히 IL-1 및 TNF-α와 함께, 프로염증성(pro-inflammatory) 사이토카인으로서 작용하며, IL-1 및 IL-17의 차단은 생체내에서 염증 및 골 파괴에 상승 효과를 갖는다. IL-17의 부적절하거나 과다한 생성은 각종 질환 및 장애의 병리, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 골 이식물의 이완, 급성 이식 거부, 패혈증, 패혈성 쇼크 또는 내독소 쇼크, 알레르기, 천식, 골 소실, 건선, 허혈, 전신 경화증, 뇌졸중, 및 기타 염증 질환과 관련된다. IL-17에 대한 항체는 IL-17 매개 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위해 제안되었으며; 예를 들어 제WO 95/18826호 및 그의 도입부 설명을 참조한다.

본 발명에 이르러, IL-17 결합 분자가 특정 고형 및 혈액 악성 질환의 성장을 억제하는데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 제1 측면에 따라, 본 발명은 증식성 질환, 예컨대 암 및 특히 고형 악성 증식성 질환 또는 혈액 악성 증식성 질환의 치료에서의 IL-17 결합 분자의 용도를 제공한다.

바람직하게는, 순서대로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 그의 직접적인 CDR 등가물을 포함하고, 상기 CDR1이 아미노산 서열 SEQ ID NO:1 (N-Y-W-M-N)을 갖고, 상기 CDR2가 아미노산 서열 SEQ ID NO:2 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y-V-G-S-V-K-G)를 갖고, 상기 CDR3이 아미노산 서열 SEQ ID NO:3 (D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L)을 갖는 것인 하나 이상의 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H)를 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 IL-17 결합 분자인, 본원에 참고로 도입된 PCT 출원 제PCT/EP2005/008470호에 기재된 바의 IL-17 결합 분자가 사용된다.

바람직한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는, 순서대로 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 또는 그의 직접적인 CDR' 등가물을 포함하고, 상기 CDR1'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:4 (R-A-S-Q-S-V-S-S-S-Y-L-A)을 갖고, 상기 CDR2'가 아미노산 서열 SEQ ID NO:5 (G-A-S-S-R-A-T)를 갖고, 상기 CDR3'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:6 (Q-Q-Y-G-S-S-P-C-T)을 갖는 것인, 하나 이상의 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인 (V_L)을 포함한다.

다른 바람직한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는, 순서대로 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x 또는 그의 직접적인 CDR-x 등가물을 포함하고, 상기 CDR1-x가 아미노산 서열 SEQ ID NO:11 (G-F-T-F-S-N-Y-W-M-N)을 갖고, 상기 CDR2-x가 아미노산 서열 SEQ ID NO:12 (A-I-N-Q-D-G-S-E-K-Y-Y)를 갖고, 상기 CDR3-x가 아미노산 서열 SEQ ID NO:13 (C-V-R-D-Y-Y-D-I-L-T-D-Y-Y-I-H-Y-W-Y-F-D-L-W-G)를 갖는 것인, 하나 이상의 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인 (V_H)을 포함하는 항원 결합 부위를 포함한다.

추가로, 바람직한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 중쇄(V_H) 및 경쇄(V_L) 가변 도메인을 둘 모두 포함하고;

a) 순서대로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 그의 직접적인 CDR 등가물을 포함하고, 상기 CDR1이 아미노산 서열 SEQ ID NO:1을 갖고, 상기 CDR2가 아미노산 서열 SEQ ID NO:2를 갖고, 상기 CDR3이 아미노산 서열 SEQ ID NO:3을 갖는 것인, 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); 및

b) 순서대로 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 또는 그의 직접적인 CDR' 등가물을 포함하고, 상기 CDR1'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:4를 갖고, 상기 CDR2'가 아미노산 서열 SEQ ID NO:5를 갖고, 상기 CDR3'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:6을 갖는 것인, 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L)

을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함한다.

또한, IL-17 결합 분자는 중쇄(V_H) 및 경쇄(V_L) 가변 도메인을 둘 모두 포함하고;

a) 순서대로 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x 또는 그의 직접적인 CDR-x 등가물을 포함하고, 상기 CDR1-x가 아미노산 서열 SEQ ID NO:11을 갖고, 상기 CDR2-x가 아미노산 서열 SEQ ID NO:12를 갖고, 상기 CDR3-x가 아미노산 서열 SEQ ID NO:13을 갖는 것인, 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); 및

을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 또한 포함한다.

달리 지시되지 않는다면, 본원에 기재된 임의의 폴리펩티드 쇄는 N-말단 끝에서 시작하여 C-말단 끝에서 끝나는 아미노산 서열을 갖는다. 항원 결합 부위가 V_H 및 V_L 도메인을 둘 모두 포함하는 경우, 이들은 동일한 폴리펩티드 분자 상에 위치할 수 있거나, 또는 바람직하게는 각각의 도메인은 상이한 쇄 상에 있을 수 있고, V_H 도메인은 이뮤노글로불린 중쇄 또는 그의 단편의 일부이고, V_L은 이뮤노글로불린 경쇄 또는 그의 단편의 일부이다.

"IL-17 결합 분자"는 단독으로 또는 다른 분자와 회합되어 IL-17 항원에 결합할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 결합 반응은 예를 들어 그의 수용체로의 IL-17 결합의 억제를 결정하기 위한 결합 분석, 경쟁 분석 또는 생체분석, 또는 비-관련 특이성이지만 동일한 이소형의 항체, 예를 들어 항-CD25 항체가 사용되는 네가티브 대조 시험을 참조로 하는 임의의 종류의 결합 분석을 비롯한 표준 방법(정량적 분석)에 의해 표시될 수 있다.

항원 결합 분자의 예로는 B-세포 또는 하이브리도마에 의해 생성된 항체 및 키메라, CDR-그라프트 또는 인간 항체 또는 그의 임의의 단편, 예를 들어 F(ab')₂ 및 Fab 단편, 뿐만 아니라 단일 쇄 또는 단일 도메인 항체가 포함된다.

단일 쇄 항체는 통상적으로 10 내지 30개 아미노산, 바람직하게는 15 내지 25개 아미노산으로 구성된 펩티드 링커에 의해 공유 결합된 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인으로 구성된다. 따라서, 이러한 구조물은 중쇄 및 경쇄의 불변부는 포함하지 않으며, 작은 펩티드 스페이서는 전체 불변부보다 항원성이 더 적어야 하는 것으로 생각된다. "키메라 항체"란 중쇄 또는 경쇄 또는 둘 모두의 불변 영역은 인간 기원인 반면, 중쇄 및 경쇄 둘 모두의 가변 도메인은 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 기원이거나 또는 다른 인간 항체로부터 유래된 인간 기원인 항체를 의미한다. "CDR-그라프트 항체"란 초가변 영역(CDR)은 공여 항체, 예컨대 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체 또는 상이한 인간 항체로부터 유래된 항체인 반면, 이뮤노글로불린의 나머지 부분의 전부 또는 실질적으로 전부, 예를 들어 불변 영역 및 가변 도메인의 고도로 보존된 부분, 즉 프레임워크 영역은 수용 항체, 예를 들어 인간 기원의 항체로부터 유래된 것인 항체를 의미한다. 그러나, CDR-그라프트 항체는 프레임워크 영역에, 예를 들어 초가변 영역에 인접한 프레임워크 영역의 일부에 공여체 서열의 아미노산 몇 개를 함유할 수 있다. "인간 항체"란, 중쇄 및 경쇄 둘 모두의 불변 및 가변 영역이 항상 동일한 항체 유래일 필요는 없으나 모두 인간 기원이거나 또는 인간 기원의 서열과 실질적으로 동일한 것인 항체를 의미하고, 예를 들어 제EP 0546073 B1호, 제USP 5545806호, 제USP 5569825호, 제USP 5625126호, 제USP 5633425호, 제USP 5661016호, 제USP 5770429호, 제EP 0 438474 B1호 및 제EP 0 463151 B1호에 일반적으로 기재된 바와 같이, 뮤린 이뮤노글로불린 가변부 및 불변부 유전자가 인간 대응물로 대체된, 마우스에 의해 생성된 항체를 포함한다.

본 발명의 특히 바람직한 IL-17 결합 분자는 인간 항체, 특히 제PCT/EP2005/008470호의 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 AIN457 항체이다.

따라서, 바람직한 키메라 항체에서, 중쇄 및 경쇄 둘 모두의 가변 도메인은 인간 기원의 것, 예를 들어 SEQ ID NO:10 (=경쇄의 가변 도메인, 즉 SEQ ID NO:10의 아미노산 1 내지 109) 및 SEQ ID NO:8 (=중쇄의 가변 도메인, 즉 SEQ ID NO:8의 아미노산 1 내지 127)에 나타낸 AIN457 항체의 것이다. 불변 영역 도메인은 바람직하게는 예를 들어 문헌 ["Sequences of Proteins of Immunological Interest", 카바트(Kabat E.A.) 등, 미국 보건후생부, 공공부문, 국립보건연구원]에 기재된 바와 같은 적합한 인간 불변 영역 도메인을 또한 포함한다.

초가변 영역은, 바람직하게는 인간 기원이긴 하지만, 임의의 종류의 프레임워크 영역과 회합될 수 있다. 적합한 프레임워크 영역은 문헌 [Kabat E.A.등, 상동]에 기재되어 있다. 바람직한 중쇄 프레임워크는 인간 중쇄 프레임워크, 예를 들어 AIN457 항체의 프레임워크이다. 이는 순서대로 예를 들어 FR1 (SEQ ID NO:8의 아미노산 1 내지 30), FR2 (SEQ ID NO:8의 아미노산 36 내지 49), FR3 (SEQ ID NO:8의 아미노산 67 내지 98) 및 FR4 (SEQ ID NO:8의 아미노산 117 내지 127) 영역으로 구성된다. X-선 분석에 의한 AIN457의 결정된 초가변 영역을 고려하면, 다른 바람직한 중쇄 프레임워크는 순서대로 FR1-x (SEQ ID NO:8의 아미노산 1 내지 25), FR2-x (SEQ ID NO:8의 아미노산 36 내지 49); FR3-x (SEQ ID NO:8의 아미노산 61 내지 95) 및 FR4 (SEQ ID NO:8의 아미노산 119 내지 127) 영역으로 구성된다. 유사한 방식으로, 경쇄 프레임워크는 순서대로 FR1' (SEQ ID NO:10의 아미노산 1 내지 23), FR2' (SEQ ID NO:10의 아미노산 36 내지 50), FR3' (SEQ ID NO:10의 아미노산 58 내지 89) 및 FR4' (SEQ ID NO:10의 아미노산 99 내지 109)으로 구성된다.

본 발명에 따른 IL-17 결합 분자는 위치 1의 아미노산으로 시작하여 위치 127의 아미노산으로 끝나는 SEQ ID NO:8에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가진 제1 도메인 또는 상기 기재된 바와 같은 제1 도메인, 및 위치 1의 아미노산으로 시작하여 위치 109의 아미노산으로 끝나는 SEQ ID NO:10에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가진 제2 도메인을 포함하는, 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함한다.

모든 인간에게서 자연적으로 발견되는 단백질에 대항해 생성된 모노클로날 항체는 통상 비-인간 시스템, 예를 들어 마우스에서 확장되고, 그 자체로서 전형적으로 비-인간 단백질이다. 이것의 직접적인 결과로서, 하이브리도마에 의해 생성된 이종 항체는 인간에게 투여되는 경우 이종 이뮤노글로불린의 불변부에 의해 주로 매개되는 바람직하지 못한 면역 반응을 이끌어낸다. 항체가 장기간에 걸쳐 투여될 수 없기 때문에 이러한 항체의 사용을 명백히 제한하게 된다. 따라서, 단일 쇄, 단일 도메인, 키메라, CDR-그라프트 항체, 또는 특히 인간에게 투여되는 경우 실질적인 동종 반응(allogenic response)을 이끌어낼 가능성이 없는 인간 항체를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

상기 내용에 비추어 볼 때, 본 발명의 보다 바람직한 IL-17 결합 분자는, 적어도

a) (i) 순서대로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 그의 직접적인 CDR 등가물을 포함하는 가변 도메인 및 (ii) 인간 중쇄의 불변부 또는 그의 단편을 포함하고; 상기 CDR1이 아미노산 서열 SEQ ID NO:1을 갖고, 상기 CDR2가 아미노산 서열 SEQ ID NO:2를 갖고, 상기 CDR3이 아미노산 서열 SEQ ID NO:3을 갖는 것인, 이뮤노글로불린 중쇄 또는 그의 단편; 및

b) (i) 순서대로 초가변 영역 및 임의로 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 초가변 영역 또는 그의 직접적인 CDR' 등가물을 포함하는 가변 도메인 및 (ii) 인간 경쇄의 불변부 또는 그의 단편을 포함하고, 상기 CDR1'가 아미노산 서열 SEQ ID NO:4를 갖고, 상기 CDR2'가 아미노산 서열 SEQ ID NO:5를 갖고, 상기 CDR3'가 아미노산 서열 SEQ ID NO:6을 갖는 것인, 이뮤노글로불린 경쇄 또는 그의 단편

을 포함하는 인간 항 IL-17 항체에서 선택된다.

대안으로, 본 발명의 IL-17 결합 분자는

a) 순서대로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 그의 직접적인 CDR 등가물을 포함하고, 상기 CDR1이 아미노산 서열 SEQ ID NO:1을 갖고, 상기 CDR2가 아미노산 서열 SEQ ID NO:2를 갖고, 상기 CDR3이 아미노산 서열 SEQ ID NO:3을 갖는 것인, 제1 도메인; 및

b) 순서대로 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 또는 그의 직접적인 CDR' 등가물을 포함하고, 상기 CDR1'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:4를 갖고, 상기 CDR2'가 아미노산 서열 SEQ ID NO:5를 갖고, 상기 CDR3'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:6을 갖는 것인, 제2 도메인; 및

c) 제1 도메인의 N-말단 끝과 제2 도메인의 C-말단 끝 또는 제1 도메인의 C-말단 끝과 제2 도메인의 N-말단 끝에 결합되는 펩티드 링커

를 포함하는 항원 결합 부위를 포함하는 단일 쇄 결합 분자에서 선택될 수 있다.

익히 공지된 바와 같이, 아미노산 서열에서의 작은 변화, 예컨대 하나, 약간 또는 심지어 수 개의 아미노산의 결실, 첨가 또는 치환은 실질적으로 동일한 성질을 가진 원래 단백질의 대립유전자 형태를 유도할 수 있다.

따라서, 용어 "그의 직접적인 CDR 등가물"은 순서대로 초가변 영역 CDR1_i, CDR2_i 및 CDR3_i (CDR1, CDR2 및 CDR3 대신에)을 포함하는 IL-17 결합 분자를 의미하며, 여기서

(i) 초가변 영역 CDR1_i이 SEQ ID NO:1에 나타낸 초가변 영역 CDR1과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

(ii) 초가변 영역 CDR2_i이 SEQ ID NO:2에 나타낸 초가변 영역 CDR2와 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

(iii) 초가변 영역 CDR3_i이 SEQ ID NO:3에 나타낸 초가변 영역 CDR3과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

(iv) 순서대로 초가변 영역 CDR1_i, CDR2_i 및 CDR3_i을 포함하는 분자가 50 nM, 바람직하게는 20 nM, 보다 바람직하게는 10 nM, 보다 더 바람직하게는 5 nM의 농도에서 1 nM (=30 ng/ml) 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제(상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정됨)할 수 있다.

유사하게, 용어 "그의 직접적인 CDR-x 등가물"은, 순서대로 초가변 영역 CDR1_i-x, CDR2_i-x 및 CDR3_i-x (CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x 대신에)을 포함하는 IL-17 결합 분자를 의미하며, 여기서

(v) 초가변 영역 CDR1_i-x가 SEQ ID NO:11에 나타낸 초가변 영역 CDR1-x와 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

(vi) 초가변 영역 CDR2_i-x가 SEQ ID NO:12에 나타낸 초가변 영역 CDR2-x와 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

(vii) 초가변 영역 CDR3_i-x가 SEQ ID NO:13에 나타낸 초가변 영역 CDR3-x와 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

(viii) 순서대로 초가변 영역 CDR1_i-x, CDR2_i-x 및 CDR3_i-x를 포함하는 분자가 50 nM, 바람직하게는 20 nM, 보다 바람직하게는 10 nM, 보다 더 바람직하게는 5 nM의 농도에서 1 nM (=30 ng/ml) 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제(상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정됨)할 수 있다.

유사하게, 용어 "그의 직접적인 CDR' 등가물"은, 순서대로 초가변 영역 CDR1'_i, CDR2'_i 및 CDR3'_i을 포함하는 도메인을 의미하며, 여기서

(i) 초가변 영역 CDR1'_i이 SEQ ID NO:4에 나타낸 초가변 영역 CDR1'으로부터 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

(ii) 초가변 영역 CDR2'_i이 SEQ ID NO:5에 나타낸 초가변 영역 CDR2'으로부터 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

(iii) 초가변 영역 CDR3'_i이 SEQ ID NO:6에 나타낸 초가변 영역 CDR3'으로부터 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

(iv) 순서대로 초가변 영역 CDR1'_i, CDR2'_i 및 CDR3'_i을 포함하는 분자가 50 nM, 바람직하게는 20 nM, 보다 바람직하게는 10 nM, 보다 더 바람직하게는 5 nM의 농도에서 1 nM (=30 ng/ml) 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제(상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정됨)할 수 있다.

대안으로, 본 발명에 따른 IL-17 결합 분자는, 순서대로

a) 초가변 영역 CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2) 및 CDR3 (SEQ ID NO:3); 또는

b) 초가변 영역 CDR1_i, CDR2_i, CDR3_i을 포함하고, 상기 초가변 영역 CDR1_i이 SEQ ID NO:1에 나타낸 CDR1의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR2_i이 SEQ ID NO:2에 나타낸 초가변 영역 CDR2와 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR3_i이 SEQ ID NO:3에 나타낸 초가변 영역 CDR3과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산 만큼 다르고;

순서대로 초가변 영역 CDR1_x, CDR2_x 및 CDR3_x를 포함하는 상기 결합 IL-17 분자가 50 nM, 바람직하게는 20 nM, 보다 바람직하게는 10 nM, 보다 더 바람직하게는 5 nM의 농도에서 1 nM (=30 ng/ml) 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제(상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정됨)할 수 있는 것인

하나 이상의 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H)을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 IL-17 결합 분자일 수 있다.

유사하게, 본 발명의 IL-17 결합 분자는, 순서대로

a) 초가변 영역 CDR1-x (SEQ ID NO:11), CDR2-x (SEQ ID NO:12) 및 CDR3-x (SEQ ID NO:13); 또는

b) 초가변 영역 CDR1_i-x, CDR2_i-x, CDR3_i-x를 포함하고, 상기 초가변 영역 CDR1_i-x가 SEQ ID NO:11에 나타낸 CDR1-x의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR2_i-x가 SEQ ID NO:12에 나타낸 초가변 영역 CDR2-x와 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산 만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR3_i-x가 SEQ ID NO:13에 나타낸 초가변 영역 CDR3-x와 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

순서대로 초가변 영역 CDR1_i-x, CDR2_i-x 및 CDR3_i-x를 포함하는 결합 IL-17 분자가 50 nM, 바람직하게는 20 nM, 보다 바람직하게는 10 nM, 보다 더 바람직하게는 5 nM의 농도에서 1 nM (=30 ng/ml) 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제(상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정됨)할 수 있는 것인

유사하게, 본 발명의 IL-17 결합 분자는, 순서대로

a) 초가변 영역 CDR'1 (SEQ ID NO:4), CDR'2 (SEQ ID NO:5) 및 CDR'3 (SEQ ID NO:6); 또는

b) 초가변 영역 CDR1'_i, CDR2'_i, CDR3'_i을 포함하고, 상기 초가변 영역 CDR'1_i이 SEQ ID NO:4에 나타낸 CDR'1의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR'2_i이 SEQ ID NO:5에 나타낸 CDR'2의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR'3_i이 SEQ ID NO:6에 나타낸 초가변 영역 CDR'3과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고;

순서대로 초가변 영역 CDR'1_i, CDR'2_i 및 CDR'3_i을 포함하는 결합 IL-17 분자가 50 nM, 바람직하게는 20 nM, 보다 바람직하게는 10 nM, 보다 더 바람직하게는 5 nM의 농도에서 1 nM (=30 ng/ml) 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제(상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정됨)할 수 있는 것인

하나 이상의 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L)을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 IL-17 결합 분자일 수 있다.

대안으로, 본 발명의 IL-17 결합 분자는 중쇄(V_H) 및 경쇄(V_L) 가변 도메인을 둘 모두 포함하는 IL-17 결합 분자일 수 있으며, 상기 IL-17 결합 분자는

a) 순서대로 초가변 영역 CDR1 (SEQ ID NO:1), CDR2 (SEQ ID NO:2) 및 CDR3 (SEQ ID NO:3)을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); 및 순서대로 초가변 영역 CDR1' (SEQ ID NO:4), CDR2' (SEQ ID NO:5) 및 CDR3' (SEQ ID NO:6)을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L); 또는

b) 순서대로 초가변 영역 CDR1_i, CDR2_i, CDR3_i을 포함하고, 상기 초가변 영역 CDR1_i이 SEQ ID NO:1에 나타낸 CDR1의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR2_i이 SEQ ID NO:2에 나타낸 CDR2의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR3_i이 SEQ ID NO:3에 나타낸 초가변 영역 CDR3과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다른 것인, 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); 및

순서대로 초가변 영역 CDR1'_i, CDR2'_i, CDR3'_i을 포함하고, 상기 초가변 영역 CDR'1_i이 SEQ ID NO:4에 나타낸 CDR'1의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR'2_i이 SEQ ID NO:5에 나타낸 CDR'2의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR'3_i이 SEQ ID NO:6에 나타낸 초가변 영역 CDR'3과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다른 것인, 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L)을 포함하고,

순서대로 초가변 영역 CDR1_i, CDR2_i, CDR3_i, CDR'1_i, CDR'2_i 및 CDR'3_i을 포함하는 b)에서 정의된 결합 IL-17 분자가 50 nM, 바람직하게는 20 nM, 보다 바람직하게는 10 nM, 보다 더 바람직하게는 5 nM의 농도에서 1 nM (=30 ng/ml) 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제(상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정됨)할 수 있는 것인,

하나 이상의 항원 결합 부위를 포함한다.

대안으로, 본 발명의 IL-17 결합 분자는 중쇄(V_H) 및 경쇄(V_L) 가변 도메인을 둘 모두 포함하는 IL-17 결합 분자일 수 있고, 상기 IL-17 결합 분자는

a) 순서대로 초가변 영역 CDR1-x (SEQ ID NO:11), CDR2-x (SEQ ID NO:12) 및 CDR3-x (SEQ ID NO:13)을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); 및

순서대로 초가변 영역 CDR1' (SEQ ID NO:4), CDR2' (SEQ ID NO:5) 및 CDR3' (SEQ ID NO:6)을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L); 또는

b) 순서대로 초가변 영역 CDR1_i-x, CDR2_i-x, CDR3_i-x를 포함하고, 상기 초가변 영역 CDR1_i-x가 SEQ ID NO:11에 나타낸 CDR1-x의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR2_i-x가 SEQ ID NO:12에 나타낸 CDR2-x의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR3_i-x가 SEQ ID NO:13에 나타낸 초가변 영역 CDR3-x와 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다른 것인, 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); 및

순서대로 초가변 영역 CDR1'_i, CDR2'_i, CDR3'_i을 포함하고, 상기 초가변 영역 CDR'1_i이 SEQ ID NO:4에 나타낸 CDR'1의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR'2_i이 SEQ ID NO:5에 나타낸 CDR'2의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다르고; 상기 초가변 영역 CDR'3_i이 SEQ ID NO:6에 나타낸 CDR'3의 초가변 영역과 3개, 바람직하게는 2개, 보다 바람직하게는 1개 아미노산만큼 다른 것인, 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L)을 포함하고,

하나 이상의 항원 결합 부위를 포함한다.

수용체로의 IL-17의 결합의 억제는 예를 들어 제PCT/EP2005/008470호에 기재된 분석법을 비롯한 다양한 분석법으로 편리하게 시험될 수 있다. 용어 "동일한 정도로"는, 통계적 기초로, 참조 및 등가물 분자가 본원에 기재된 분석법 중 하나에서 필수적으로 동일한 IL-17 억제 활성을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 IL-17 결합 분자는 전형적으로, 인간 피부 섬유모세포에서 인간 IL-17에 의해 유도되는 IL-6 생성에 대한 인간 IL-17의 억제에 있어, 제PCT/EP2005/008470호의 실시예 1에 기재된 바와 같이 분석되는 경우 상응하는 참조 분자의 IC₅₀의 ±x5 이내, 즉 10 nM 미만, 보다 바람직하게는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2 nM, 바람직하게는 실질적으로 동일한 IC₅₀을 갖는다.

대안으로, 사용되는 분석법은 가용성 IL-17 수용체 (예를 들어, 실시예 1의 인간 IL-17 R/Fc 구축물) 및 본 발명의 IL-17 결합 분자에 의한 IL-17의 결합의 경쟁적 억제의 분석법일 수 있다.

가장 바람직하게는, 인간 IL-17 항체는 적어도

a) 위치 1의 아미노산에서 시작하여 위치 127의 아미노산에서 끝나는 SEQ ID NO:8에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가진 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변부를 포함하는 하나의 중쇄; 및

b) 위치 1의 아미노산에서 시작하여 위치 109의 아미노산에서 끝나는 SEQ ID NO:10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가진 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변부를 포함하는 하나의 경쇄

를 포함한다.

인간 중쇄의 불변부는 γ₁, γ₂, γ₃, γ₄, μ, α₁, α₂, δ 또는 ε 유형, 바람직하게는 γ 유형, 보다 바람직하게는 γ₁ 유형일 수 있는 반면, 인간 경쇄의 불변부는 κ 또는 λ 유형 (λ₁, λ₂ 및 λ₃ 아형 포함)일 수 있지만, 바람직하게는 κ 유형이다. 이러한 모든 불변부의 아미노산 서열은 문헌 [카바트 등, 상동]에 제공된다.

본 발명의 결합 분자의 접합체, 예를 들어 효소 또는 독소 또는 방사성동위원소 접합체가 본 발명의 범위에 또한 포함된다.

"폴리펩티드"는, 본원에서 달리 규정되지 않는다면, 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 아미노산을 포함하고, N-말단 끝에서 시작하여 C-말단 끝에서 끝나는 아미노산 서열을 갖는 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리펩티드는 모노클로날 항체이고, 보다 바람직하게는 키메라 (또한 V-그라프트로 명명) 또는 인체화 (또한 CDR-그라프트로 명명) 모노클로날 항체, 가장 바람직하게는 예를 들어 실시예 1에 예시된 기술에 의해 수득가능한 전체 인간 항체이다. 인체화 (CDR-그라프트) 또는 전체 인간 모노클로날 항체는 수용 항체의 프레임워크(FR) 서열에 도입된 추가의 돌연변이를 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 폴리펩티드의 기능성 유도체는 본 발명에 따른 폴리펩티드와 공통된 정성적 생물학적 활성을 갖는 분자, 즉 인간 IL-17에 결합하는 능력을 갖는 분자를 포함한다. 관능성 유도체는 본 발명에 따른 폴리펩티드의 단편 및 펩티드 유사체를 포함한다. 단편은 본 발명에 따른 폴리펩티드의 서열 내 영역, 예를 들어 특정 서열의 영역을 포함한다. 용어 "유도체"는 아미노산 서열 변이체, 및 본 발명에 따른 폴리펩티드의 예를 들어 특정 서열의 공유결합 변형을 한정하는데 사용된다. 본 발명에 따른 폴리펩티드의 예를 들어 특정 서열의 관능성 유도체, 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 초가변 영역의 관능성 유도체는, 본 발명에 따른 폴리펩티드의 예를 들어 특정 서열의 아미노산 서열과, 바람직하게는 약 65% 이상, 보다 바람직하게는 약 75% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 85% 이상, 가장 바람직하게는 약 95, 96, 97, 98, 99% 이상의 전체 서열 상동성을 가지며, 실질적으로 인간 IL-17에 결합하는 능력을 보유하거나 또는 IL-17 유도된 인간 피부 섬유모세포의 IL-6 생성을 중화시킨다.

용어 "공유결합 변형"은 유기 단백질성 또는 비-단백질성 유도화제에 의한 본 발명에 따른 폴리펩티드의 변형, 예를 들어 특정 서열의 변형; 또는 그의 단편의 변형, 이종 폴리펩티드 서열로의 융합, 및 번역후 변형을 포함한다. 예를 들어 특정 서열의 공유결합 변형된 폴리펩티드는 인간 IL-17에 결합하는 능력 또는 가교에 의하여 IL-17 유도된 인간 피부 섬유모세포의 IL-6 생성을 중화시키는 능력을 갖는다. 전통적으로, 공유결합 변형은, 표적 아미노산 잔기를 선택된 측쇄 또는 말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도화제와 반응시킴으로써, 또는 선택된 재조합 숙주 세포에서 작용하는 번역후 변형 메카니즘을 이용함으로써 도입된다. 특정 번역후 변형은 발현된 폴리펩티드에 대한 재조합 숙주 세포의 작용의 결과이다. 글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기는 종종 번역후에 상응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로 탈아미드화된다. 대안으로, 이러한 잔기는 온화한 산성 조건 하에서 탈아민화된다. 기타 번역후 변형으로는 프롤린과 리신의 히드록실화, 세릴, 티로신 또는 트레오닐 잔기의 히드록실기의 포스포릴화, 리신, 아르기닌 및 히스티딘 측쇄의 α-아미노기의 메틸화가 포함되며, 예를 들어 문헌 [T.E.Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H.Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)]을 참조한다. 공유결합 변형은 본 발명에 따른 폴리펩티드, 예를 들어 특정 서열의 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질 및 그들의 아미노산 서열 변이체, 예컨대 이뮤노어드헤신, 및 이종 신호 서열에 대한 N-말단 융합을 포함한다.

천연 폴리펩티드 및 그의 관능성 유도체에 관한 "상동성"은, 최대 퍼센트 상동성을 달성하기 위하여 필요하다면 서열을 정렬하고 간극을 도입한 후에, 후보 서열에 있는 아미노산 잔기 중에서 상응하는 천연 폴리펩티드의 잔기와 동일한 잔기의 퍼센트로서 정의되고, 이때 어떠한 보존적 치환도 서열 동일성의 일부로서 간주되지 않는다. N- 또는 C-말단 연장 또는 삽입이 동일성 또는 상동성을 감소시키는 것으로 해석되어서는 안된다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 익히 공지되어 있다.

"아미노산(들)"은 예를 들어 D-아미노산을 포함하는 모든 천연 L-α-아미노산을 가리킨다. 아미노산은 익히 공지된 1-문자 또는 3-분자 명칭으로 표시된다.

용어 "아미노산 서열 변이체"는 예를 들어 특정 서열의 본 발명에 따른 폴리펩티드에 비하여 그들의 아미노산 서열에서 일부 차이를 가진 분자를 지칭한다. 예를 들어 특정 서열의 본 발명에 따른 폴리펩티드의 아미노산 서열 변이체는 인간 IL-17에 결합하는 능력을 갖거나 또는 예를 들어 IL-17 유도된 인간 피부 섬유모세포의 IL-16 생성을 중화시킨다. 치환 변이체는 예를 들어 특정 서열의 본 발명에 따른 폴리펩티드에서 동일한 위치에서 제거된 하나 이상의 아미노산 잔기와 그 위치에 삽입된 상이한 아미노산을 가진 것이다. 이러한 치환은 분자 내의 단지 하나의 아미노산이 치환된 단일 치환일 수 있거나, 또는 2개 이상의 아미노산이 동일한 분자에서 치환된 다중 치환일 수 있다. 삽입 변이체는 예를 들어 특정 서열의 본 발명에 따른 폴리펩티드에서 특정 위치에 있는 아미노산에 바로 인접하여 삽입된 하나 이상의 아미노산을 가진 것이다. 아미노산에 바로 인접함이란 아미노산의 α-카르복시 또는 α-아미노 관능기에 연결됨을 의미한다. 결실 변이체는 예를 들어 특정 서열의 본 발명에 따른 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산이 제거된 것이다. 통상적으로, 결실 변이체는 분자의 특정 영역에서 결실된 1개 또는 2개의 아미노산을 가질 것이다.

목적하는 항체를 세포 배양물에서 또는 트랜스제닉 동물에서 생산할 수 있다. 적합한 제어 서열 하에 위치한 제1 및 제2 DNA 구축물을 달걀 안에 미세 주입하고, 이렇게 준비된 달걀을 적합한 거짓임신 암컷으로 전이시키고, 원하는 항체를 발현하는 후손을 선택하는 것을 포함하는 표준 방법에 따라 적합한 트랜스제닉 동물이 수득될 수 있다.

항체 쇄를 세포 배양물에서 생산할 때, DNA 구축물을 먼저 단일 발현 벡터 안에 또는 2개의 별개이지만 적합성인 발현 벡터 안에 먼저 삽입해야 하고, 후자의 가능성이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 기재된 하나 이상의 DNA 구축물을 포함하는 원핵 또는 진핵 세포주에서 복제할 수 있는 발현 벡터를 제공한다.

DNA 구축물을 함유하는 각각의 발현 벡터를 적합한 숙주 유기체로 전이한다. DNA 구축물을 별개로 2개의 발현 벡터 위에 삽입하는 경우, 이들을 별개로, 즉 세포 당 하나의 유형의 벡터에 전이할 수 있거나, 또는 동시-전이할 수 있고, 후자의 가능성이 바람직하다. 적합한 숙주 유기체는 세균, 효모 또는 포유동물 세포주일 수 있고, 후자가 바람직하다. 보다 바람직하게는, 포유동물 세포주는 림프구 기원, 예를 들어 골수종, 하이브리도마 또는 정상 불멸화 B-세포이고, 이는 편리하게는 어떠한 내인성 항체 중쇄 또는 경쇄도 발현하지 않는다.

포유동물 세포에서의 발현을 위하여, IL-17 결합 분자의 고 수준 발현을 가능하게 하거나 선호하는 유전자좌에서 IL-17 결합 분자 코딩 서열을 숙주 세포 DNA 내에 통합하는 것이 바람직하다. IL-17 결합 분자 코딩 서열이 이러한 유리한 유전자좌 안에 통합된 세포를 확인할 수 있고, 이들이 발현하는 IL-17 결합 분자의 수준을 기초로 하여 선택할 수 있다. IL-17 결합 분자 코딩 서열을 함유하는 숙주 세포의 제조를 위해 임의의 적합한 선택가능한 마커가 사용될 수 있으며; 예를 들어 dhfr 유전자/메토트렉세이트 또는 균등한 선택 시스템이 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-17 결합 분자의 발현을 위한 대안적인 시스템은 GS-기초 증폭/선택 시스템, 예컨대 제EP 0256055 B호, 제EP 0323997 B호 및 유럽 특허 출원 제89303964.4호에 기재된 시스템을 포함한다.

본 상세한 설명의 목적을 위하여, 항체가 AIN457 항체와 동일한 정도로 실질적으로 그의 수용체로의 IL-17의 결합을 억제할 수 있다면, 항체는 "AIN457처럼 IL-17의 결합을 억제할 수 있으며", 여기서 "동일한 정도로"는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.

AIN457 항체는 항-IL-17 항체, 특히 항 인간 IL-17 항체에 대해 앞서 보고된 친화력보다 더 높은 IL-17에 대한 결합 친화력을 갖는다. 따라서, AIN457은 IL-17로의 결합에 대해 약 0.188±0.036 nM의 해리 평형 상수 K_D (예를 들어, PCT 출원 제PCT/EP2005/008470호에 기재된 바와 같이 비아코어(BIAcore)에 의해 결정됨)를 갖는다. 이러한 높은 결합 친화력은 AIN457 항체를 치료 용도에 특히 적합하게 한다.

본 상세한 설명에서, 용어 "치료" 또는 "치료하다"는, 병에 걸릴 위험이 있거나 병에 걸린 것으로 의심되는 환자 뿐만 아니라 아프거나 또는 질병 또는 의학적 상태를 앓고 있는 것으로 진단된 환자의 치료를 포함하여, 예방 또는 방지를 위한 치료 뿐만 아니라 치유 또는 질병을 개선하기 위한 치료를 가리키며, 임상적 재발의 억제를 포함한다.

인간 IL-17에 대한 결합 특이성을 가진 상기 정의된 IL-17 결합 분자, 특히 그의 수용체로의 IL-17의 결합을 억제할 수 있는 항체; 및 상기 분자의 50 nM, 바람직하게는 20 nM, 보다 바람직하게는 10 nM, 보다 더 바람직하게는 5 nM의 농도에서 1 nM (=30 ng/ml) 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제할 수 있는 IL-17에 대한 항체가 본원에서 본 발명의 항체로서 지칭되며, 상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정된다.

바람직하게는, 본 발명의 항체는 인간 항체, 가장 바람직하게는 AIN457 항체 또는 그의 직접적 등가물이다.

본 발명의 항체의 약리학적 활성은 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 표준 시험 방법에서 증명될 수 있다:

일차 인간 섬유모세포에 의한 인터류킨-6의 IL-17 의존성 생성의 중화: 일차 인간 (피부) 섬유모세포에서 IL-16의 생성은 IL-17에 의존한다 (문헌 [Hwang SY et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128]).

간략하게, 본 발명의 항체 또는 Fc 부분을 가진 인간 IL-17 수용체의 다양한 농도의 존재하에서, 인간 피부 섬유모세포를 재조합 IL-17로 자극시킨다. 키메라 항-CD25 항체 시물렉트(Simulect)(R) (바실릭시맙)을 네가티브 대조군으로서 사용한다. 16시간 자극 후에 상등액을 취하고, ELISA에 의해 IL-6에 대해 분석한다. 본 발명의 항체는 전형적으로 상기와 같이 시험하는 경우 IL-6 생성의 억제에 대해 (1 nM 인간 IL-17의 존재하에서) 약 50 nM 이하 (예를 들어 약 0.01 내지 약 50 nM)의 IC₅₀을 가지며, 즉 상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도되는 IL-6 생성에 대하여 측정된다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 약 20 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 10 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 5 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 2 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 1 nM 이하의 상기 정의된 IL-6 생성의 억제에 대한 IC₅₀을 갖는다.

상기 분석에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항체는 IL-17의 효과를 강력하게 차단한다. 따라서, 본 발명의 항체는 다음과 같은 제약학적 유용성을 갖는다:

본 발명의 항체는 IL-17 매개 질환 또는 의학적 상태의 예방 및 치료, 예를 들어 고형 또는 혈액 악성 증식성 질환의 성장의 억제에 유용하다.

고형 악성 질환은 종양 (또는 전이)이 위치한 악성 종양 질환을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 악성 종양 질환은 유방암, 비뇨생식기암, 폐암, 위장관 암, 예를 들어 결장직장 종양 또는 비뇨생식기 종양, 특히 전립선암 또는 위장관 간질 종양 (GIST), 표피양 암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두부경부암, 예를 들어 구강암 또는 후두암, 방광암, 또는 광범위하게는 신장암, 뇌암 또는 위암, 폐 종양, 특히 비소세포 폐 종양이다.

혈액 악성 질환 ("액체 종양")으로는 예를 들어 림프종, 백혈병, 특히 c-kit, KDR, Flt-1 또는 Flt-3를 발현하는 백혈병, 골수종 또는 림프양 악성종양, 뿐만 아니라 비장암 및 림프절암을 들 수 있다. 이러한 B-세포 관련 암의 보다 구체적인 예로는 예를 들어, 고등급, 중등급 및 저등급 림프종 (B 세포 림프종, 예를 들어, 점막-관련-림프양 조직 B 세포 림프종 및 비-호지킨스 림프종, 균상식육종, 세자리 증후군, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 작은 림프구성 림프종, 변연대 림프종, 미만성 대세포 림프종, 여포성 림프종, 및 호지킨스 림프종 및 T 세포 림프종 포함) 및 백혈병 (이차 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 예컨대 B 세포 백혈병 (CD5+ B 림프구 포함), 골수성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프양 백혈병, 예컨대 급성 림프모세포성 백혈병 및 골수이형성증), 다발성 골수종, 예컨대 혈장 세포 악성종양, 및 다른 혈액암 및/또는 B 세포-관련 암 또는 T-세포-관련 암을 들 수 있다. 또한, 추가의 조혈 세포, 예를 들어 다형핵 백혈구, 예컨대 호염기구, 호산구, 호중구 및 단핵구, 수상돌기 세포, 혈소판, 적혈구 및 자연 살해 세포의 암이 포함된다. B-세포 암의 기원은 다음과 같다: 변연대의 기억 B-세포에서 변연대 B-세포 림프종 기원, 배중심의 명부의 중심세포에서 여포성 림프종 및 미만성 큰 B-세포 림프종 기원, 혈장 세포에서 다발성 골수종 기원, B1 세포 (CD5+)에서 만성 림프구성 백혈병 및 작은 림프구성 백혈병 기원, 외투부의 천연 B-세포에서 외투 세포 림프종 기원, 및 배중심의 암부의 중심모세포에서 버킷 림프종 기원.

이러한 적응증을 위하여, 적합한 투여량은 물론 예를 들어 사용되는 본 발명의 특정 항체, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 상태의 성질 및 중증도에 의존하여 변할 것이다. 그러나, 예방적 용도에서, 체중 킬로그램 당 약 0.05 mg 내지 약 20 mg 또는 10 mg, 더욱 일반적으로 체중 킬로그램 당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 투여량에서 만족스런 결과가 수득되는 것으로 나타난다. 예방적 용도를 위한 투여 빈도는 보통 1주마다 약 1회 내지 3개월마다 약 1회의 범위, 더욱 일반적으로 2주마다 약 1회 내지 10주마다 약 1회, 예를 들어 4 내지 8주마다 약 1회의 범위일 것이다. 본 발명의 항체는 편리하게는 비경구, 정맥내, 예를 들어 전주정맥 또는 기타 말초정맥내, 근육내 또는 피하 투여된다. 예방적 치료는 전형적으로 1개월마다 1회 내지 2 내지 3개월마다 1회, 또는 덜 빈번히 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 항체는 단독 활성 성분으로서, 또는 예를 들어 아쥬반트로서 또는 기타 약물, 예를 들어 암의 치료, 예방, 완화 및/또는 치유에 유용한 약물, 예를 들어 상기 언급된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약물과 조합하여 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 화학요법제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항체와 함께 투여될 수 있는 화학요법제로는 항생제 유도체 (예를 들어, 독소루비신 (아드리아마이신), 블레오마이신, 다우노루비신 및 닥티노마이신); 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜); 항대사물질 (예를 들어, 플루오로우라실, 5-FU, 메토트렉세이트, 플록스우리딘, 인터페론 알파-2b, 글루탐산, 플리카마이신, 머캅토퓨린 및 6-티오구아닌); 세포독성제 (예를 들어, 카르무스틴, BCNU, 로무스틴, CCNU, 사이토신 아라비노시드, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토마이신, 부술판, 시스플라틴 및 빈크리스틴 술페이트); 호르몬 (예를 들어, 메드록시프로게스테론, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 디에틸스틸베스트롤 디포스페이트, 클로로트리아니센 및 테스톨락톤); 질소 머스타드 유도체 (예를 들어, 메팔렌, 클로람부실, 메클로르에타민 (질소 머스타드) 및 티오테파); 스테로이드 및 조합물 (예를 들어, 베타메타손 나트륨 포스페이트); 및 기타 약물 (예를 들어, 디카르바진, 아스파라기나제, 미토탄, 빈크리스틴 술페이트, 빈블라스틴 술페이트, 에토포시드, 토포테칸, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀 (탁솔), 시스플라틴, 시타라빈, 및 IFN-감마, 이리노테칸 (캄프토사르, CPT-11), 이리노테칸 유사체, 겜시타빈 (겜자(GEMZAR)®), 및 옥살리플라틴, 이포스파미드 및 니트로소우레아 화합물)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 하기 표 1의 하나 이상의 작용제를 포함하나 이에 제한되지 않는, 암의 치료, 예방, 완화 및/또는 치유에 유용한 하나 이상의 화학요법제 또는 다른 치료요법제와 조합되어 투여될 수 있다.

<표 1>

81C6 (항-테나신 모노클로날 항체), 2-클로로데옥시아데노신, A007 (4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존), 아바렐릭스® (아바렐릭스-데팟-M®, PPI-149, R-3827); 아비라테론 아세테이트® (CB-7598, CB-7630), ABT-627 (ET-1 억제제), ABX-EGF (항-EGFr MAb), 아세틸디날린 (CI-994, GOE-5549, GOR-5549, PD-130636), AG-2034 (AG-2024, AG-2032, GARFT [글리신아미드 리보뉴클레오시드 트랜스포르밀라제] 억제제), 알라노신, 알데스류킨 (IL-2, 프로류킨®), 알렘투우맙® (캄패스®), 알리트레티노인 (판레팅, LGN-1057), 알로퓨리놀 (알로프림®, 질로프림®), 알트레타민 (헥살렌®, 헥사메틸멜라민, 헥사스타트®), 아미포스틴 (에티올®), 아미노캄프토테신 (9-AC, 9-아미노캄프토테신, NSC 603071), 아미노글루테티미드 (시타드렌®), 아미노레불린산 (레불란®, 케라스틱®), 아미노프테린, 암사크린, 아나스트로졸 (아리미덱스®), 안지오스타틴, 안나마이신 (AR-522, 안나마이신 LF, 아로넥스®), 항-이디오타입 치료요법 (BsAb), 항-CD19/CD3 MAb (항-CD19/CD3 scFv, 항-NHL MAb), APC-8015 (프로벤지®, 수상돌기 세포 치료요법), 아플리딘 (아플리딘®, 아플리디나®), 아라비노실구아닌 (아라-G, GW506U78, 넬자라빈®, 화합물 506U78), 아르세닉 트리옥시드 (트리세녹스®, ATO, 아트리벡스®), 아보렐린® (메테렐린®, MF-6001, EP-23904), B43-게니스테인 (항-CD19 Ab/게니스테인 접합체), B43-PAP (항-CD19 Ab/억세풀 항바이러스 단백질 접합체), B7 항체 접합체, BAY 43-9006 (Raf 키나제 억제제), BBR 3464, 베타틴 (베타-LT), 아바스틴® (베바시주맙, 항-VEGF 모노클로날 항체, rhuMAb-VEGF), 수텐트® (수니티닙 말레이트), 넥사바르® (소라페닙 토실레이트), RAD001 (에베롤리무스), 벡사로텐 (타르그레틴®, LGD1069), BIBH-1 (항-FAP MAb), BIBX-1382, 비클루타미드 (카소덱스®), 비리코다르 디시트레이트 (인셀®, 인셀 MDR 억제제), 블레오마이신 (블레녹산®), BLP-25 (MUC-1 펩티드), BLyS 길항제, BMS-214662 (BMS-192331, BMS-193269, BMS-206635), BNP-1350 (BNPI-1100, 카레니테신스), 보론산화 프로토포르피린 화합물 (PDIT, 광역학 면역요법), 브리오스타틴-1 (브리오스타틴®, BMY-45618, NSC-339555), 부데소니드 (리노코르트®), 부술판 (부술펙스®, 밀레란®), C225 (IMC-225, EGFR 억제제, 항-EGFr MAb, 에르비툭스® (세툭시맙), C242-DM1 (huC242-DM1), 카베르골린 (도스티넥스®), 카페시타빈 (크셀로다®, 독시플루리딘®, 경구 5-FU), 카르벤다진® (FB-642), 카르보플라틴 (파라플라틴®, CBDCA), 카르복시아미도트리아졸 (NSC 609974, CAI, L-651582), 카르무스틴 (DTI-015, BCNU, BiCNU, 글리아델 웨이퍼®), CC49-제타 유전자 치료요법, CEA-사이드®) (라베투주맙®, 항-CEA 모노클로날 항체, hMN-14), 세아박® (MAb 3H1), 셀레콕시브 (셀레브렉스®), CEP-701 (KT-5555), 세레포르트® (로브라디밀®, RMP-7), 클로람부실 (류케란®), CHML (세포친화성 이종 분자 지질), 콜레칼시페롤, CI-1033 (판-erbB RTK 억제제), 실렌기티드 (EMD-121974, 인테그린 알파v베타3 길항제), 시스플라틴 (플라티놀®, CDDP), 시스플라틴-에피네프린 겔 (인트라도즈®, 포카시스트®), 시스플라틴-리포솜 (SPI-077), 9-시스 레틴산 (9-cRA), 클라드리빈 (2-CdA, 류스타틴®), 클로파라빈 (클로로-플루오로-아라A), 클로나딘 히드로클로라이드 (듀라클론®), CMB-401 (항-PEM MAb/칼리케아마이신), CMT-3 (COL-3, 메타스타트®), 코르디세핀, 코타라® (chTNT-1/B, [¹³¹I] -chTNT-1/B), CN-706, CP-358774 (타르세바®, OSI-774, EGFR 억제제), CP-609754, CP IL-4-독소 (IL-4 융합 독소), CS-682, CT-2584 (아프라®, CT-2583, CT-2586, CT-3536), CTP-37 (아비신®, hCG 차단 백신), 시클로포스파미드 (사이톡산®, 네오사르®, CTX), 시타라빈 (사이토사르-U®, 아라-C, 사이토신 아라비노시드, 데포사이트®, D-리모넨, DAB389-EGF (EGF 융합 독소), 다카르바진 (DTIC), 다클리주맙® (제나팍스®), 닥티노마이신 (코스메겐®), 다우노마이신 (다우노루비신®, 세루비딘®, 다우노루비신 (다우녹솜®, 다우노루비신®, 세루비딘®), 데아박® (CEA 항이디오타입 백신), 데시타빈 (5-아자-2'-데옥시티딘), 데클로프라미드 (옥시-104), 데니류킨 디프티톡스 (온탁®), 데프시펩티드 (FR901228, FK228), 덱사메타손 (데카드론®), 덱스라족산 (지네카르드®), 디에틸노르스페르민 (DENSPM), 디에틸스틸베스트롤 (DES), 디히드로-5-아자시티딘, 도세탁셀 (탁소테레®, 탁산®), 돌라세트론 메실레이트 (안제메트®), 돌라스타틴-10 (DOLA-10, NSC-376128), 독소루비신 (아드리아마이신®, 독실®, 루벡스®), DPPE, DX-8951f (DX-8951), 에다트렉세이트, EGF-P64k 백신, 엘리오트 B 용액®, EMD-121974, 엔도스타틴, 에닐우라실 (776c85), EO9 (EO1, EO4, EO68, EO70, EO72), 에피루비신 (엘렌스®, EPI, 4' 에피-독소루비신), 에프라투주맙® (림포사이드®, 인간화 항-CD22, HAT), 에리트로포이에틴 (EPO®, 에포겐®, 프로크리트®), 에스트라무스틴 (엠사이트®), 에타니다졸 (라디닐®), 에토포시드 포스페이트 (에토포포스®), 에토포시드 (VP-16, 베페시드®), 엑세메스탄 (아로마신®, 니키데스®), 엑세테칸 메실레이트 (DX-8951, DX-8951f), 엑시술린드 (SAAND, 아프토신®, cGMP-PDE2 및 5 억제제), F19 (항-FAP 모노클로날 항체, 요오드화 항-FAP MAb), 파드로졸 (아페마®, 파드로졸 히드로클로라이드, 아렌신®), 펜레티니드® (4HPR), 펜타닐 시트레이트 (악티크®), 필그라스팀 (뉴포겐®, G-CSF), FK-317 (FR-157471, FR-70496), 플라보피리돌 (HMR-1275), Fly3/flk2 리간드 (모비스타®), 플루아스테론, 플루다라빈 (플루다라®, FAMP), 플루데옥시글루코스 (F-18®), 플루오로우라실 (5-FU, 아드루실®, 플루오로플렉스®, 에푸덱스®), 플루타미드 (에울렉신®), FMdC (KW-2331, MDL-101731), 포르메스탄 (렌타론®), 포테무스틴 (누포란®, 무스토포란®), FUDR (플록스우리딘®), 풀베스트란트 (파슬로덱스®), G3139 (게나센스®, 겐타안티코드®, Bcl-2 안티센스), 가돌리늄 텍사피린 (모텍사핀 가돌리늄, Gd-Tex®, 엑스사이트린®), 갈라루비신 히드로클로라이드 (DA-125), GBC-590, 가스트리뮨® (항-가스트린-17 이뮤노젠, 항-g17), 겜시타빈 (겜토®, 겜자®), 겐투주맙-오조가마이신 (밀로타르그®), GL331, 글로보 H 헥사사카라이드 (글로보 H-KLH®), 글루포스파미데그 (β-D-글루코실-이소포스파미드 머스타드, D19575, INN), 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스®), 그라니세트론 (키트릴®), GVAX (GM-CSF 유전자 치료요법), Her-2/뉴 백신, 헤르셉틴® (트라스투주맙®, 항-HER-2 모노클로날 항체, 항-EGFR-2 MAb), HSPPC-96 (HSP 암 백신, gp96 열 쇼크 단백질-펩티드 복합체), Hu1D10 (항-HLA-DR MAb, SMART 1D10), HumaLYM (항-CD20 MAb), 히드로코르티손, 히드록시우레아 (히드레아®), 헤페리신® (VltRxyn®), I-131 리피디올®, 이브리투모맙®, 티욱세탄 (제발린®), 아이다루비신 (아이다마이신®, DMDR, IDA), 이포스파미드 (IFEX®), 이마티닙 메실레이트 (STI-571, 이마티닙®, 글리벡®, 글레벡®, Ab1 티로신 키나제 억제제), INGN-101 (p53 유전자 치료요법/레트로바이러스), INGN-201 (p53 유전자 치료요법/아데노바이러스), 인터페론 알파 (알파페론®, 알파-IF®), 인터페론 알파 2a (인트론 A®), 인터페론 감마 (감마-인터페론, 감마 100®, 감마-IF), 인터류킨-2 (프로류킨R®), 인토플리신 (RP 60475), 이리노테칸 (캄프토사르®, CPT-11, 토포테신®, 캅토CPT-1), 이로풀벤 (MGI-114, 리보풀반, 아실풀벤 유사체), ISIS-2053 (PKC-알파 안티센스), ISIS-2503 (Ras 안티센스), ISIS-3521 (PKC-알파 안티센스), ISIS-5132 (K-ras/raf 안티센스), 이소트레티노인 (13-CRA, 13-시스 레틴산, 아쿠탄®), 케토코나졸 (니조랄®), KRN-8602 (MX, MY-5, NSC-619003, MX-2), L-778123 (Ras 억제제), L-아스파라기나제 (엘스파르®, 크라스티닌®, 아스파라기나제 메닥®, 키드롤라제®), 레플루노미드 (SU-101, SU-0200), 레트로졸 (레마라®), 류코보린 (류코보린®, 웰코보린®), 류프롤리드 아세테이트 (비아듀르®, 루프론®, 류프로겔®, 엘리가르드®), 류벡틴® (사이토펙틴+IL-2 유전자, IL-2 유전자 치료요법), 레바미솔 (에르가미솔®), 리아로졸 (리아졸, 리아졸, R-75251, R-85246, Ro-85264), Lmb-2 면역독소 (항-CD25 재조합 면역 독소, 항-Tac(Fv)-PE38), 로메트렉솔 (T-64, T-904064), 로무스틴 (CCNU®, CeeNU®), LY-335979, Lym-1 (131-I LYM-1), 림프종 백신 (게니토프), 만난-MUC1 백신, 마리마스타트® (BB-2516, TA-2516, MMP 억제제), MDX-447 (MDX-220, BAB-447, EMD-82633, H-447, 항-EGFr/Fc감마R1r), 메클로르에타민 (질소 머스타드, HN2, 머스타겐®), 메게스트롤 아세테이트 (메가스®, 팔라스®), 멜팔란 (L-PAM, 알케란®, 페닐알라닌 머스타드), 머캅토퓨린 (6-머캅토퓨린, 6-MP), 메스나 (메스넥스®), 메토트렉세이트® (MTX, 멕세이트®, 폴렉스®), 메톡살렌 (우바덱스®), 2-메톡시에스트라디올 (2-ME, 2-ME2), 메틸프레드니솔론 (솔루메드롤®), 메틸테스토스테론 (안드로이드-10®, 테스트레드®, 비릴론®), MGV, 미토마이신 C (미토마이신®, 뮤타마이신®, 미토 엑스트라®), 미톡산트론 (노반트론®, DHAD), 미투모맙® (BEC-2, EMD-60205), 미보뷸린 이세티오네이트 (CI-980), MN-14 (항-CEA 면역방사선요법, 131I-MN-14, 188Re-MN-14), 모텍사핀 루테튬 (루트린®, 옵트린®, Lu-Tex®, 루테튬 텍사피린, 루신®, 안트린®), MPV-2213ad (핀로졸®), MS-209, Muc-1 백신, 나프로 파클리탁셀, 넬라라빈 (화합물 506, U78), 네오바스타트® (AE-941, MMP 억제제), 뉴젠 화합물 (온코myc-NG, 레스텐-NG, myc 안티센스), 닐루타미드 (닐란드론®), 노보MAb-G2 scFv (노보MAb-G2 IgM), O6-벤질구아닌 (BG, 프로셉트®), 옥트레오티드 아세테이트 (산도스타틴 LAR® 데팟), 온탄세트론 (조프란®), 온코나제 (란피르나제®), 온코VAX-CL, 온코VAX-CL 제너 (GA-733-2 백신), 온코VAX-P (온코VAX-PrPSA), Onyx-015 (p53 유전자 치료요법), 오프렐베킨 (뉴마게®), 오르젤 (테가푸르+우라실+류코보린), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatine)®, 엘록사틴(Eloxatin)®), 파시스® (BCG, 생), 파클리탁셀 (팍센®, 탁솔®), 파클리탁셀-DHA (탁소프렉신®), 파미드로네이트 (아레디아®), PC SPES, 페가데마제 (아다겐®, 페가데마제 소), 페가스파르가제® (온코스파르®), 펠데신 (BCX-34, PNP 억제제), 페메트렉스산 이나트륨 (알림타®, MTA, 다중표적 항폴레이트, LY 231514), 펜토스타틴 (니펜트®, 2-데옥시코포르마이신), 퍼포스파미드 (4-히드로퍼옥시시클로포스파미드, 4-HC), 페릴릴 알콜 (페릴라 알콜, 페릴산 알콜, 페릴롤, NSC-641066), 페닐부티레이트, 피라루비신 (THP), 피발로일옥시메틸 부티레이트 (AN-9, 피바넥스®), 포르피머 나트륨 (포토프린®), 프레드니손, 프리노마스타트® (AG-3340, MMP 억제제), 프로카르바진 (마툴란®), PROSTVAC, 프로비덴스 포틀란드 메디칼 센터 유방암 백신, PS-341 (LDP-341, 26S 프로테아솜 억제제), PSMA MAb (전립선 특이적 막 항원 모노클로날 항체), 피라졸로아크리딘 (NSC-366140, PD-115934), 퀴닌, R115777 (자르네스트라®), 랄록시펜 히드로클로라이드 (에비스타®, 케옥시펜 히드로클로라이드), 랄티트렉세드 (토무덱스®, ZD-1694), 레베카마이신, 레틴산, R-플루르비프로펜 (플루리잔, E-7869, MPC-7869), RFS-2000 (9-니트로캄프토테칸, 9-NC, 루비테칸®), 리툭시맙® (리툭산®, 항-CD20 MAb), RSR-13 (GSJ-61), 사트라플라틴 (BMS-182751, JM-216), SCH-6636, SCH-66336, 시조필란® (SPG, 시조피란®, 스키조필란®, 소니필란®), SKI-2053R (NSC-D644591), 소부족산 (MST-16, 페라졸린®), 스쿠알라민 (MSI-1256F), SR-49059 (바소프레신 수용체 억제제, V1a), 스트렙토조신 (자노사르®), SU5416 (세막사닙®, VEGF 억제제), SU6668 (PDGF-TK 억제제), T-67 (T-138067, T-607), 탈크 (스클레로솔®), 타목시펜 (놀바덱스®), 타우롤리딘 (타우롤린®), 테모졸라미드 (테모다르®, NSC 362856), 테니포시드 (VM-26, 부몬®), TER-286, 테스토스테론 (안드로®, 안드로덤®, 테스토덤 TTS®, 테스토덤®, 데포테스토스테론®, 안드로겔®, 데포안드로®), Tf-CRMI 07 (트랜스페린-CRM-107), 탈리도마이드, 테라토프, 티오구아닌 (6-티오구아닌, 6-TG), 티오테파 (트리에틸렌티오포스파오라미드, 티오플렉스®), 티모신 알파 I (자닥신®, 티말파신®), 티아조푸린 (티아졸®), 티라파자민 (SR-259075, SR-4233, 티라존®, Win-59075), TNP-470 (AGM-1470, 푸마길린), 토클라데신 (8-C1-cAMP), 토포테칸 (하이캄틴®, SK&F-104864, NSC-609699, 에보토핀®), 토레미펜 (에스트리르넥스®, 파레스톤®), 토시투모맙®(벡사르®), 트레티노인 (레틴-A®, 아트라겐®, ATRA, 베사노이드®), 트리Ab® (항-이디오타입 항체 면역 자극인자), 트릴로스탄 (모드레펜®), 트리프토렐린 파모에이트 (트렐스타 데팟®, 데카페프틸®), 트리메트렉세이트 (뉴트렉신®), 트록사시타빈 (BCH-204, BCH-4556, 트록사틸®), TS-1, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 발루비신 (발스타®), 발스포다 (PSC 833), 바프레오티드® (BMY-41606), 박시드 (B-세포 림프종 DNA 백신), 빈블라스틴 (벨반®, VLB), 빈크리스틴 (온코빈®, 온코 TCS®, VCR, 류로크리스틴®), 빈데신 (엘디신®, 필데신®), 빈플루닌 (자블로르®, 튜불린 중합 억제제), 비노렐빈 (나벨빈®), 비탁신® (LM-609, 인테그린 알파v베타3 길항 MAb), WF10 (대식세포 조절인자), WHI-P131, WT1 백신, XR-5000 (DACA), XR-9576 (XR-9351, P-당단백질/MDR 억제제), ZD-9331, ZD-1839 (이레싸®), 및 졸레드로네이트 (조메타®).

바람직한 조합 파트너로는 에르비툭스® (세툭시맙), 아바스틴® (베바시주맙), 넥사바르® (소라페닙 토실레이트), 수텐트® (수니티닙 말레이트), 타르세바® (에를로티닙), RAD001 (에베롤리무스), 도세탁셀 (탁소테레®), 시스플라틴, 카페시타빈 (크셀로다®, 독시플루리딘®, 경구 5-FU)이 포함된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 활성 성분으로서 본 발명의 항체, 특히 AIN457, 및 표 1로부터의 하나 이상의 추가 항암제, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 활성 성분은 각각의 경우 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항체, 특히 AIN457, 및 표 1로부터의 하나 이상의 추가 항암제는 단일 제약 제제에 포함된다. 본 발명에 따라, 이러한 조합은 증식성 질환, 예컨대 암 및 특히 고형 악성 질환 또는 혈액 악성 질환의 치료에 특히 유용하다.

상기 내용에 따라, 본 발명은 추가의 측면에서,

치료 유효량의 IL-17 결합 분자, 예를 들어 본 발명의 항체, 및 하나 이상의 제2 약물 물질을 공동 투여, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동 투여하는 것을 포함하고, 상기 제2 약물 물질이 예를 들어 상기 나타낸 것과 같은 면역억제제/면역조절제, 항-염증 화학요법제 또는 항-감염 약물인 것인 상기 정의된 방법, 또는

치료 유효량의 a) IL-17 결합 분자, 예를 들어 본 발명의 항체 및 b) 예를 들어 상기 나타낸 것과 같은 면역억제제/면역조절제, 항-염증 화학요법제 또는 항-감염 약물에서 선택되는 하나 이상의 제2 물질을 포함하는 치료적 조합, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지시사항을 포함할 수 있다.

본 발명의 항체가 다른 면역억제제/면역조절제, 항-염증 화학요법제 또는 항-감염 요법제와 함께 투여되는 경우에, 공동 투여된 조합 화합물의 투여량은 당연히 사용되는 공동 약물의 유형, 예를 들어 그것이 DMARD, 항-TNF, IL-1 차단제 또는 기타 약물인지의 여부, 사용되는 특정 약물, 치료될 상태 등에 의존하여 변할 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 동결건조 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위하여, 이를 적합한 수성 담체, 예를 들어 주사용 멸균수 또는 멸균 완충 생리식염수에 용해시킨다. 볼루스 주사로서 보다는 주입에 의한 투여를 위해 더욱 큰 부피의 용액을 만드는 것이 바람직하다고 여겨진다면, 인간 혈청 알부민 또는 환자 자체의 헤파린화 혈액을 제조시에 염수에 혼입하는 것이 유리하다. 대안으로, 제제는 피하로 제공된다. 과량의 생리적 불활성 단백질의 존재는 주입 용액과 함께 사용되는 용기 및 튜브 벽으로의 흡착에 의한 항체 소실을 막는다. 알부민이 사용된다면, 적합한 농도는 염수 용액의 0.5 내지 4.5 중량%이다. 다른 제제는 액체 또는 동결건조 제제를 포함한다.

본 발명은 하기 실시예에서 예시에 의해 추가로 기재된다.

실시예 1

AIN457 항체를 제조하였으며, 이는 재조합 인간 IL-17 (hulL-17)과 매우 고친화성으로 결합하는 것으로 나타났으며; K_D는 0.188 ± 0.036 nM (비아코어)이었으며, 인간 피부 섬유모세포에서 hulL-17에 의해 유도된 인간 IL-6 생성을 중화시키고; IC₅₀은 PCT 출원 제PCT/EP2005/008470호에 기재된 바와 같이 1.87 nM hulL-17의 농도에서 2.1±0.1 nM이었다.

실시예 2

<표 2>

<표 3>

<표 4>

실시예 3

세포 증식 분석 (MTS 또는 [³H]티미딘 혼입): 세포 증식을 예를 들어 CellTiter 96 AQ_UEOUS 원 솔루션 세포 증식 분석법 (프로메가, UK)으로 모니터링하였다. 예비 실험에서 상이한 세포주, 예를 들어 5종의 상이한 세포주의 배양을 AIN457의 존재 또는 부재하에 설정하였다 (조직 배양 플라스크 중 1x10⁵ 세포/mL). 가장 대표적인 시점을 정하기 위해 1일부터 4일까지 매일 취한 분취액에 대해 증식을 평가하였다. 그 후, 세포를 직접 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 MTS로 염색함으로써 복제 실험을 설정하였다. 트립판 블루 염색에 의해 평가하여 최소 95%의 생존율이 임의의 실험의 개시에 요구된다. 세포주 각각에 대해 적합한 배양 배지 중 세포 현탁액 50 ㎕를 편평-바닥 웰 (1x10⁴ 세포/웰)에 1x10⁵ 세포/mL로 접종하고, 여기에 배양 배지 50 ㎕ 또는 적합한 배양 배지 중 2x IL-17 결합 분자, 예를 들어 AIN457을 첨가하였다. 모든 샘플을 4개씩 플레이팅하였다. 플레이트를 가습 5% CO₂ 분위기에서 인큐베이션하였다. 3일째에, MTS 시약 20 ㎕를 웰 각각에 첨가하고, 염색 현상을 위해 추가 3 내지 4시간 동안 플레이트를 재인큐베이션하였다. 이 기간의 말렵에, 플레이트를 완만하게 교반하고, 490 nm에서 흡광도를 자동 마이크로플레이트 판독기 (MRX, 디나테크(Dynatech), 빌링셔스트, UK) 상에서 판독하였다. 샘플 값으로부터 평균 바탕 값 (세포 없음, IL-17 결합 분자, 예를 들어 AIN457 없음)을 빼고, 이들 수정된 A490 값을 IL-17 결합 분자, 예를 들어 AIN457의 부재하에 성장된 대조 배양액의 퍼센트로서 계산하였다. 오차 막대는 이중 실험에서 정의된 범위, 및 평균의 범위에서 중첩 영역 밖으로 벗어난 것으로 간주되는 유의한 차이를 나타내었다.

실시예 4 - 이종이식편 모델

이종이식편 모델 (SCID 마우스에 이식된 인간 종양)에 대한 활성: 인간 종양 세포의 배양으로부터 유도된 인간 종양 세포 현탁액을 동물의 측복부로 피하 주사 함으로써 종양을 SCID 마우스에서 수립하였다. 종양이 특정 크기 (예를 들어, 150 ㎣)에 도달하면 또는 세포 접종 후 일정 시간 후 (예를 들어, 4일 내지 7일)에 처리를 시작하였다. 시험되는 IL-17 결합 분자, 예를 들어 AIN457을 i.p. 또는 i.v.로 1일 1회 (또는 2 내지 4일마다 1회) 투여하였다. 항종양 활성을 T/C% (처리된 동물의 종양 부피의 평균 증가/대조군 동물의 종양 부피의 평균 증가×100) 및 완화% ((종양 부피 - 초기 종양 부피)/초기 종양 부피×100)로서 나타내었다.

실시예 5 - 종양 세포에 의한 사이토카인 방출에 대한 IL -17의 효과의 평가

종양 세포주 또는 새로 체외이식된 종양 세포 (1×10⁵/ml)를 10% FCS, 2 mM L-글루타민, 100 IU/ml 페니실린, 및 100 ug/ml 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640에서 48 또는 72시간 동안 IL-17 (0.1 ng/ml 내지 1 ug/ml의 범위) 또는 IL-17 + 10 내지 100배 과잉의 AIN457의 존재 또는 부재하에 배양하였다. 세포-비함유 상등액을 수집하고, 즉시 시험하거나 또는 -70℃에서 수일동안 또는 수개월동안 저장하였다. 시판되는 ELISA 키트, 예컨대 R&D 시스템즈의 키트를 사용하여 많은 상이한 사이토카인, 예를 들어 IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL5 (그러나 이에 제한되지 않음)의 농도를 측정하였다. PGE2 농도는 상업적 공급원, 예컨대 카이만 케이칼스로부터의 분석법을 사용하여 잘 평가할 수 있었다. 종양 세포를 IL-17 결합 분자, 예를 들어 AIN457의 존재하에 성장시키는 경우 측정된 사이토카인의 농도는 유의하게 더 낮았다.

실시예 6 - 발암 모델

2 내지 3개월된 마우스 당 200 ml 아세톤 중 9,10-디메틸-1,2-벤즈안트라센 (DMBA; 시그마) 100 mg으로 마우스를 처리한 후, 1년 이하의 기간 동안 마우스 당 200 ml 아세톤 중 종양 촉진인자 12-O-테트라데카노일-포르볼 아세테이트 (TPA; 피셔) 30 ug으로 매주 2회 처리하였다. 관찰된 종양은 유두종 (각화극세포종)으로 발병되었으나, 암종을 향해 진행하였으며, 림프 배액법을 통해 전이하였다. 유두종 계수는 통상적으로 시각적 시험에 의해 수행하였으며, 통계적으로 평가하였다. IL-17의 역할은 AIN457, 예를 들어 1주마다, 1일마다 또는 제2일 또는 제3일마다 마우스 당 1 mg의 투여에 의해 평가하였다. IL-17 결합 분자, 예를 들어 AIN457에 의해 처리된 마우스는 유두종의 유의적으로 더 낮은 발병율, 및 암종 및 전이로의 더 저속의 진행을 나타내었다.

실시예 7

임상 시험: 진행성 고형 종양이 있는 성인 환자에게 3주마다 1회 투여되는 AIN457의 제1상 용량-발견 연구

목적:

일차: 급성 독성 및 누적 독성을 비롯한 안전성 프로파일의 특징화, 및 표준 전신적 치료요법에 실패했거나 또는 표준 전신적 치료요법이 나타나지 않는, 진행성 고형 종양이 있는 성인 환자에게 3주마다 1회 정맥내 주입에 의해 투여되는 단일 작용제 AIN457의 최대 허용 용량의 결정

이차: 1. 이 집단의 환자에게 3주마다 1회 정맥내 주입에 의해 투여되는 단일 작용제 AIN457의 약물동력학의 특징화; 얻은 데이타는 약물동력학/약동학 (PK/PD) 상관관계가 안전성 및 효능의 예상을 돕도록 약동학 데이타와 관련하여 사용됨.

2. 이 집단의 환자에게 3주마다 1회 정맥내 주입에 의해 투여되는 AIN457의 항종양 활성의 예비 증거의 획득.

3. 전임상 모델에서 효능과 관련된 환자에게 3주마다 1회 정맥내 주입에 의해 AIN457을 투여받은 진행성 고형 종양이 있는 성인 환자 간의 종양내 약물 수준의 상관관계.

4. 효능 및 반응과 상관관련시키는 생물학적 인자를 확인하기 위한, 치료요법전 및 치료요법후에 이용가능하고 접근가능한 경우 종양 생검 샘플로부터 종양 상의 정보의 수집.

설계

이는 표준 전신적 치료요법에 실패했거나 또는 표준 전신적 치료요법이 나타나지 않는, 진행성 고형 종양이 있는 성인 환자에게 3주마다 1회 정맥내 주입에 의해 투여되는 AIN457의 안전성, 약물동력학 및 약동학을 평가하기 위한 개방-표지의 용량-에스컬레이션 연구이었다.

치료 기간은 6개의 21일 주기로 구성되었다. 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행을 경험한 환자는 조기 중단하였다. 완전한 반응 또는 부분적 반응을 성취한 환자, 또는 6개의 주기의 끝에서 안정한 질환을 가진 환자는 연구자의 재량대로 및 스폰서에 의한 승인 후 연장 프로토콜에 따라 추가로 계속 치료하였다. 적격의 환자는 질환이 진행할 때까지 또는 허용되지 않는 독성이 관찰될 때까지 추가 주기를 받았다.

용량-제한 독성 (DLT)의 부재하에 용량 에스컬레이션을 다음과 같이 진행하였다:

1. 제1 용량 에스컬레이션: 100% 용량 증가 (등급 2 독성이 제1 코호트에서 확인되지 않는다면, 이 경우 용량 에스컬레이션은 25% 내지 67%임)

2. 제1 코호트로부터 제2 코호트까지 100% 용량 증가 후 용량 에스컬레이션: 등급 2 독성이 확인될 때까지 67% 용량 증가

3. 등급 2 독성의 확인 후 최종 용량 에스컬레이션: 25% 내지 67% 용량 증가, 연구자 및 스폰서 간에 도달된 합의를 기초로 함

용량 에스컬레이션은 환자의 코호트 각각에 대해 제1 주기로부터의 독성을 기초로 하였다. 잠정적 최대 허용 용량 (MTD)은 3 내지 6명의 환자 중 2명 이상에서 DLT가 관찰되는 바로 아래 용량 수준으로 정의하였다. 그 후, 잠정적 MTD로서 정의된 코호트는 AIN457의 안전성, 약물동력학 및 약동학 프로파일의 추가 평가를 통해 MTD를 입증하기 위해 총 12명의 추가 환자를 등록시켰다.

환자내 용량 에스컬레이션은 허용되지 않았다.

모든 독성은 수정된 US 국립 암 연구원 공통 독성 기준에 따라 정의하였다. DLT는 프로토콜에서 정의하였으나, 일반적으로 DLT의 성질은 치유가능한 고형 종양의 설정에서 조차 허용되지 않는 것으로 고려하였다.

환자

포함 기준

연구로의 포함을 위해 하기 기준을 충족해야 한다:

1. 18세 초과의 연령의 남성 또는 여성 환자

2. 조직학적으로 입증된 진행성 고형 종양, 표준 전신적 치료요법 및 하나 이하의 추가 전신적 치료요법을 실패한 환자, 또는 표준 전신적 치료요법이 나타나지 않는 환자

3. 연구원의 정상치의 상한 초과인 종양 마커 값을 비롯해, 사우스웨스턴 온콜로지 그룹 (SWOG) 고형 종양 반응 기준에 의해 정의된 질환의 하나 이상의 측정가능한, 평가가능한 또는 평가가능하지 않은 부위

4. 가임 여성은 연구 약물의 개시 전에 음성 혈청 β-HCG 임신 시험을 받아야 한다. 가임 남성 및 가임 여성 환자는 연구기간에 걸쳐 및 연구 약물의 투여중단 후 3개월까지 출산 조절의 효과적인 방법을 사용하는데 동의해야 한다.

5. ≤2의 세계보건기구 (WHO) 평가 상태 점수.

6. 3개월 이상의 생명 예상.

7. 임의의 스크리닝 절차 전에 서면의 정보 동의서를 받는다.

배제 기준

연구로부터의 배제는 하기 중 임의의 요건이 적용되는 것을 필요로 하였다:

1. 임신중이거나 또는 수유중인 여성 환자. 폐경후 여성은 가임 잠재성으로 고려되는 12개월 이상 동안 무월경이어야 함.

2. 환자가 중증의 의학적 질환 및/또는 비조절된 의학적 질환 (즉, 비조절된 당뇨병, 울혈성 심부전증, 연구의 6개월 내의 심근 경색증, 만성 신장 질환 또는 활성의 비조절된 감염)을 가짐.

3. 환자가 공지된 뇌 전이를 가짐.

4. 환자가 급성 또는 공지된 만성 간 질환 (즉, 만성 활성 간염, 간경화)를 가짐.

5. 환자가 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 공지된 진단을 가짐.

6. 환자가 연구 도입 전에 30일 내에 임의의 연구용 작용제를 투여받음.

7. 환자가 연구 도입 전에 4주 (니트로소우레아 또는 미토마이신 C에 대해서는 6주) 내에 화학요법을 받음.

8. 환자가 연구 도입 전에 4주 내에 방사선요법을 받음.

9. 환자가 골수의 ≥ 25%으로 방사선요법을 이미 받음.

10. 환자가 연구 도입 전에 2주 내에 주요 수술을 받음.

11. 환자가 의학적 요법에 순응하지 않은 경력이 있음.

12. 환자가 하기 실험 파라미터에 의해 정의된 바와 같은 간, 신장 또는 조혈 기능의 손상이 있음:

혈소판 개수 < 10O × 10⁹/L

절대 호중구 개수 (ANC) < 1.5 × 10⁹/L

혈청 ALT (SGPT) 또는 AST (SGOT) > 2.5 × 정상치의 연구원의 상한 (IULN) (간 전이가 된 환자에 대해서는 > 5 × IULN)

혈청 총 빌리루빈 > 1.5 × IULN

혈청 크레아티닌 > 1.5 × IULN

13. 환자가 다른 일차 악성종양이 없이 < 5년이나; 비-흑색종 피부암 및 자궁경부 암종은 환자가 활성 질환을 갖는 경우에만 계내 배제함.

샘플 크기

본 연구는 약 40명의 환자를 필요로 하였다.

처리

AIN457을 개별 6 ml 유리 바이알에 공급하였으며, 상기 바이알 각각은 동결건조 케이크로서 AIN457 50 mg을 함유하였다. 1.2 ml WFI로 재구성하여, 47 mg/mL 농도의 투명, 유백광의, 무색의 주입용 용액 농축물을 얻었으며, 이로부터 부착된 주사기가 장착된 표준 20 게이지 바늘에 의해 바이알로부터 1 ml 이상을 제거할 수 있었다. 상기 물질은 히스티딘, 수크로스 및 폴리소르베이트 80을 함유하는 등장성 완충액 (pH 5.8 ± 0.5)에서 제제화하였으며, 환자에게 투여 전에 5% 글루코스 용액을 함유하는 250 mL 주입 백으로 희석해야 했다.

개시 용량 수준은 0.3 mg/㎡이었다. 상기 용량은 AIN457에 대해 연구된 가장 민감한 종인 개에서의 독성 용량 하한 (TDL)의 1/3로서 계산하였다. GLP 독성학 연구 (0.1 mg/kg, 3주 후 1회 반복)에서 개에게 투여되는 2개의 용량의 하한에서 치사성이 없었기 때문에, TDL은 0.05 mg/kg의 범위인 것으로 추정하였다. 개에서의 mg/kg을 인간에서의 mg/㎡으로 전환시키기 위해 20의 계수를 사용하여, 이 개시 용량을 다음과 같이 계산하였다:

1/3 × 0.05 mg/kg × 20 kg/㎡ = 0.3 mg/㎡

용량 에스컬레이션은 상기 요약된 식에 따라 진행하였다.

연구는 AIN457로부터의 결과에 대해 공지된 혈액 독성 또는 다른 독성을 경험한 개인에 대한 치료로부터 치료 지연, 용량 감소 또는 중단을 정의하였다. 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험하지 않는다면 최대 6개의 주기까지 치료를 계속하였다. 6개의 주기의 끝에서, 완전한 반응 또는 부분적 반응을 성취한 환자, 및 안정한 질환을 가진 환자는 연구자의 재량대로 및 스폰서에 의한 승인 후 연장 프로토콜에 따라 추가로 계속 치료하였다.

안전성 변수

AIN457의 안전성은 물리학적 실험 및 활력 징후의 평가, 임상 실험 결과, 유해한 사건 및 동시 의약투여에 의해 평가하였다. 유해한 사건은 유발된 것 및 자발적인 것 모두이며, 수정된 US 국립 암 연구원 공통 독성 기준을 사용하여 등급매겼다.

효능 변수

이 제1상 연구가 효능의 검출을 위해 설계된 것은 아니지만, 활성은 목적 종양 반응률 및 진행-없음 및 전반적인 생존의 길이의 함수로서 나타내었다. 기준선 종양 평가는 모든 측정가능한, 평가가능한 및 평가가능하지 않은 질환의 최적의 평가를 포함하였다. 평가는 물리적 시험 및 흉부 엑스선사진, 및 적합한 경우 흉곽, 복부 및 골반의 컴퓨터화된 단층촬영; 복부 및 골반의 초음파영상; 모든 공지된 골 손상의 골 엑스선사진과 함께 골 시티그램; 및 종양 마커 값의 결정을 포함한다. 후속 연구는 2 주기마다 및 치료의 중단 후 얻었다.

목적 상태는 SWOG 반응 기준을 기초로 하는 노파르티스(Novartis) 지침을 사용하여 임상적으로 평가하였다. 모든 완전한 및 부분적 반응은 4주 이상 후 제2 평가에 의해 입증해야 했다. 최상의 종양 반응은 SWOG 반응 기준을 사용하여 환자 각각에 대해 계산하였다.

약물동력학

하기 약물동력학 파라미터는 주기 1 및 2에 대해 계산하고 분석하였다: t_max, C_max, λ_Z, t₁ _/2, AUC 및 RA. RA = AUC_τ _주기2/AUC_τ _주기1의 비율은 축적 지수로서 평가하였다. 용량 비례의 예비 평가는 상이한 용량 군 중에서 최종 용량으로부터의 AUC를 기초로 하였다. 관찰된 독성 (예를 들어, 조혈)과 PK/PD 상관관계는 안전성의 예측변수로서 수행하였다.

약동학

효능 및 반응과 상관관계시키는 생물학적 인자를 확인하기 위해, 치료요법전 및 치료요법의 제1 주기 후에 이용가능하고 접근가능한 경우 종양 생검 샘플을 얻었다.

통계적 방법

치료-응급 임상적 유해한 사건 (특히 용량-제한 독성에 의한 사건)이 있는 환자, 또는 실험, 활력 징후 또는 물리적 시험 비정상치를 갖는 환자 (새로 발생하거나 또는 기준선으로부터 악화됨)를 확인하고, 그 값을 플래그 표시하였다. 비정상치의 비율을 코호트에 의해 표로 작성하였다. 목적 반응률 (완전한 및 부분적 반응 둘 모두를 포함함)은 코호트에 의해 나타내었다. 기술 통계치를 코호트에 의해 기본적 약물동력학 파라미터를 요약하는데 사용하였다.

SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Organic Compound <130> 4-33392P1 <160> 23 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1 region of AIN457 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(5) <223> CDR1 = hypervariable region 1 of heavy chain of AIN457 <400> 1 Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR2 of AIN457 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(17) <223> CDR2 = hypervariable region 2 of heavy chain of AIN457 <400> 2 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR3 of AIN457 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(18) <223> CDR3 = hypervariable region 3 of heavy chain of AIN457 <400> 3 Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Leu <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1' of AIN457 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(12) <223> CDR1' = hypervariable region 1 of light chain of AIN457 <400> 4 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR2' of AIN457 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(7) <223> CDR2' = hypervariable region 2 of light chain AIN457 <400> 5 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR3' of AIN457 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(9) <223> CDR3' = hypervariable region 3 of light chain AIN457 <400> 6 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Cys Thr 1 5 <210> 7 <211> 381 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(381) <223> DNA of heavy chain domain of AIN457 <400> 7 gag gtg cag ttg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct ggg ggg 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt agt aac tat 96 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 tgg atg aac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aaa ggg ctg gag tgg gtg 144 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gcc gcc ata aac caa gat gga agt gag aaa tac tat gtg ggc tct gtg 192 Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aac gcc aag aac tca ctg tat 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg aac agc ctg aga gtc gag gac acg gct gtg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gtg agg gac tat tac gat att ttg acc gat tat tac atc cac tat tgg 336 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 tac ttc gat ctc tgg ggc cgt ggc acc ctg gtc act gtc tcc tca 381 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 8 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 9 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(327) <223> DNA of varibale part of light chain of AIN457 <400> 9 gaa att gtg ttg acg cag tct cca ggc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc agc 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc 144 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 atc tat ggt gca tcc agc agg gcc act ggc atc cca gac agg ttc agt 192 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc aga ctg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 cct gaa gat ttt gca gtg tat tac tgt cag cag tat ggt agc tca ccg 288 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 tgc acc ttc ggc caa ggg aca cga ctg gag att aaa cga 327 Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 10 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1-x of AIN457 <220> <221> DOMAIN <222> (1)..(10) <223> CDR1-x = hypervariable domain x of heavy chain of AIN457 <400> 11 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 10 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR2-x of AIN457 <220> <221> domain <222> (1)..(11) <223> CDR2-x = hypervariable domain of heavy chain x of AIN457 <400> 12 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr 1 5 10 <210> 13 <211> 23 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR3-x of AIN457 <220> <221> domain <222> (1)..(23) <223> CDR3-x = hypervariable domain x of heavy chain AIN457 <400> 13 Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr 1 5 10 15 Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly 20

Claims

5 nM 미만의 농도에서 1 nM 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제(상기 억제 활성은 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정됨)할 수 있는 IL-17 결합 분자의, 고형 악성 증식성 질환 또는 혈액 증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
중쇄(V_H) 및 경쇄(V_L) 가변 도메인을 둘 모두 포함하며;

a) 순서대로 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 그의 직접적인 CDR 등가물을 포함하고, 상기 CDR1이 아미노산 서열 SEQ ID NO:1을 갖고, 상기 CDR2가 아미노산 서열 SEQ ID NO:2를 갖고, 상기 CDR3이 아미노산 서열 SEQ ID NO:3을 갖는 것인 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); 및

b) 순서대로 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 또는 그의 직접적인 CDR' 등가물을 포함하고, 상기 CDR1'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:4를 갖고, 상기 CDR2'가 아미노산 서열 SEQ ID NO:5를 갖고, 상기 CDR3'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:6을 갖는 것인 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L)

을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 IL-17 결합 분자의, 고형 악성 증식성 질환 또는 혈액 증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
중쇄(V_H) 및 경쇄(V_L) 가변 도메인을 둘 모두 포함하며;

a) 순서대로 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x 또는 그의 직접적인 CDR-x 등가물을 포함하고, 상기 CDR1-x가 아미노산 서열 SEQ ID NO:11을 갖고, 상기 CDR2-x가 아미노산 서열 SEQ ID NO:12를 갖고, 상기 CDR3-x가 아미노산 서열 SEQ ID NO:13을 갖는 것인 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인(V_H); 및

b) 순서대로 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 또는 그의 직접적인 CDR' 등가물을 포함하고, 상기 CDR1'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:4를 갖고, 상기 CDR2'가 아미노산 서열 SEQ ID NO:5를 갖고, 상기 CDR3'이 아미노산 서열 SEQ ID NO:6을 갖는 것인 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인(V_L)

을 포함하는 하나 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 IL-17 결합 분자의, 고형 악성 증식성 질환 또는 혈액 증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 악성 증식성 질환이 유방암, 비뇨생식기 암, 폐암, 위장관 암, 예를 들어 결장직장 종양 또는 비뇨생식기 종양, 특히 전립선암 또는 위장관 간질 종양 (GIST), 표피양 암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두부경부암, 예를 들어 구강암 또는 후두암, 방광암, 또는 광범위하게는 신장암, 뇌암 또는 위암, 폐 종양, 특히 비소세포 폐 종양으로 구성된 군에서 선택된 것인 IL-17 결합 분자의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 증식성 질환이 림프종, 백혈병, 특히 c-kit, KDR, Flt-1 또는 Flt-3을 발현하는 백혈병, 골수종 또는 림프양 악성종양, 뿐만 아니라 비장암 및 림프절암으로 구성된 군에서 선택된 것인 IL-17 결합 분자의 용도.
유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 IL-17 결합 분자를 고형 악성 증식성 질환 또는 혈액 증식성 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 고형 악성 증식성 질환 또는 혈액 증식성 질환의 치료 방법.