KR20220066318A - 인터류킨-17(il-17) 길항제를 사용한 자가면역 질환의 치료 방법 - Google Patents

인터류킨-17(il-17) 길항제를 사용한 자가면역 질환의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙을 사용하여 자가면역 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법, 예를 들어, 건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA), 예를 들어, 비방사선학적 축성 척추관절염(nr-axSpA) 또는 강직성 척추염(AS)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 IL-17 길항제, 예를 들어, IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙을 사용하여 PsA 및 axSpA 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법도 본원에 개시된다. 본 발명은 개시된 방법에 사용하기 위한 의약, 제약 제형, 투여 형태, 및 키트도 제공한다.

Description

인터류킨-17(IL-17) 길항제를 사용한 자가면역 질환의 치료 방법
관련 출원
본 발명은 2019년 9월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/903070호 및 2019년 10월 7일자로 출원된 미국 가출원 제62/911394호(이들의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 자가면역 질환이 있는 환자, 예를 들어, 건선성 관절염(PsA) 및 축성 척추관절염(axSpA) 환자를 치료하는 방법, 및 일부 경우에 IL-17 길항제, 예를 들어, 세쿠키누맙을 사용하여 이들 환자에서 구조적 관절 손상의 진행을 억제하는 방법에 관한 것이다.
자가면역 질환은 면역계가 환자 자신의 장기, 조직, 및 세포를 공격하여 발생한다. 일반적인 자가면역 질환은 예를 들어 건선, 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 건선성 관절염(PsA) 및 축성 척추관절염(axSpA)을 포함한다.
PsA는 말초 구조, 활막 구조, 축 구조 및 부착부 구조를 괴롭히는 만성 쇠약성 질환이며, 피부 건선 및 손발톱 침범과 관련된다. PsA는 상당한 이환율 및 장애와 관련되어 있으므로 주요 사회경제적 부담을 구성한다.
axSpA는 척추 염증 및 염증성 요통을 특징으로 하는 축 골격에서 주로 발생하는 일종의 척추관절염이다. axSpA는 가장 흔한 만성 염증성 관절 장애 중 하나로 최근 백인 인구의 유병률이 1~2% 범위인 것으로 추정된다(문헌[Kiltz, et al Clin Exp Rheumat (2017) 35(Suppl 107):S102-S107]). 만성 요통(45세 이전에 발병)이 있는 환자는 ASAS(Assessment of Spondyloarthritis International Society) 분류 기준(Rudwaleit et al(2009) Ann Rheum)의 임상 부문 또는 영상 부문 중 하나를 충족하는 경우 axSpA가 있는 것으로 분류된다(문헌[Rudwaleit et al (2009) Ann Rheum Dis; 68:777-83]).
기존의 X선 방사선 사진에서의 천장관절염의 유무에 따라 axSpA 환자는 비방사선학적 축성 척추관절염(nr-axSpA)과 강직성 척추염(AS)의 두 가지 상태로 추가로 분류된다. 1984년 수정된 뉴욕 진단 기준(문헌[van der Linden et al (1984) Arthritis Rheum; 27:361-8])을 충족하는 X선상 천장관절염의 증거가 있는 환자는 AS가 있는 것으로 분류되는 반면, X선상 천장관절염을 나타내지는 않지만 MRI상 천장관절염의 증거를 보일 수 있는 환자는 nr-axSpA가 있는 것으로 분류된다.
AS는 주로, 축 골격 및 천장(SI) 관절의 침범을 특징으로 하지만, 말초 관절, 부착부 및 관절외 기관에서도 발생한다. 상당한 비율의 AS 환자는 포도막염, 건선, 염증성 장질환(IBD), 심혈관 및 폐 이상과 같은 관련 관절외 소견을 나타낼 수 있다. 전신성 골다공증과 국소적 골감소증은 AS 환자에서 흔하며, AS 환자가 주로 젊은 연령과 남성의 성별 분포에도 불구하고 비외상성 골절에 취약하게 한다. 인간 백혈구 항원(HLA)-B27의 존재는 AS와 강하게 관련되어 있으며; 유럽 가계가 있는 AS 환자의 90~95%가 이 마커를 지니고 있다. AS는 상기 인구의 최대 1.1%에서 발생하고, 상당한 이환율 및 장애와 관련되어 있으므로 주요 사회경제적 부담을 구성한다.
연구 및 등록 데이터에 따르면 nr-axSpA 환자는 AS 환자에서 관찰된 것과 유사한 수준의 질환 활동도, 통증 및 건강-관련 삶의 질 손상이 있는 것으로 나타났다(문헌[Wallis et al (2013) J Rheumatol; 40:2038-41]). TNF-α 길항제를 이용한 치료에 대한 질환 파라미터 및 반응률은 AS 및 nr-axSpA 환자에서 유사하며, 이는 axSpA가 별개의 병기를 갖는 질환일 수 있다는 개념을 뒷받침한다(문헌[Song et al (2013) Ann Rheum Dis; 72:823-5]). 또한, 증상이 더 오래 지속되면 nr-axSpA로 시작하는 대부분의 환자에서 궁극적으로 AS와 일치하는 방사선학적 증거가 나타난다. axSpA 환자 329명의 조사에서, 증상의 지속 기간(<10 ~ >20년)에 따라 대상체의 40~86%에서 방사선학적 천장관절염의 증거가 존재하였으며(문헌[Said-Nahal et al(2000) Arthritis Rheum; 43(6):1356-65]), 이때 많은 nr-axSpA 환자가 시간이 지남에 따라 AS로 진행된다. nr-axSpA 및 AS는 하나의 질환(axSpA)의 두 병기로서 간주될 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 확립된 AS로 진행하지 않고 여전히 비-방사선학적 병기에 있는 무산된 과정의 상기 질환을 가진 환자가 있다(10~15%)(문헌[Sieper and van der Heijde (2013) Arthritis Rheum; 65:543-51; Poddubnyy (2013) Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 5:1: 45-54]). 따라서 nr-axSpA는 많은 통증을 야기할 수 있지만 축 골격의 구조적 변화로 이어질 수는 없다(문헌[Baraliakos X, Braun J (2015) RMD Open; 1(Suppl. 1):e000053)]).
비스테로이드성 소염제(NSAID)는 모든 axSpA 환자를 위한 1차 요법으로 간주된다. 메토트렉세이트 및 술파살라진과 같은 전통적인 질환-완화 항류마티스 약물(DMARD)은 axSpA의 치료에 효과적이지 않다. 항-TNF제는 NSAID에도 불구하고 계속 활동성 질환이 있는 AS 환자를 위한 승인된 치료법이다. 유럽에서는 여러 항-TNF제가 nr-axSpA에 대해 또한 승인되어 있다. 그러나 아달리무맙 또는 에타너셉트로 치료받은 nr-axSpA 환자 중 60%가 넘는 환자가 무작위 임상 시험에서 ASAS40 반응을 달성하지 못하였다(문헌[Sieper et al (2013) Ann Rheum Dis; 72:815-22]; 문헌[Dougados et al (2014) Arthritis Rheum; 66:2091-2102]). 더욱이, TNF 차단은 axSpA에서 장기간 관해를 초래하지 않으며, 반응자는 일반적으로 치료 중단 후 몇 주 이내에 재발한다(문헌[Baraliakos et al (2005) Arthritis Res. Ther.; 7: R439-R444]). TNF 길항제는 염증 증상을 치료하는 데 효과적이지만, 주로 AS에서 연구된 axSpA에서 관절의 구조적 손상을 예방하지 않는다(문헌[van der Heijde et al (2008a), Arthritis Rheum; 58:3063-70]; 문헌[van der Heijde et al (2008b), Arthritis Rheum; 58:1324-31]).
세쿠키누맙은 Cosentyx®라는 브랜드명으로 2014년 12월 26일에 일본에서 처음 등록되었다. Cosentyx®는 많은 국가에서 건선, 건선성 관절염(PsA) 및 AS의 치료용으로 승인되었다. 건선 및 PsA에 대해 승인된 용법은 제0주, 제1주, 제2주, 제3주 및 제4주 동안 150 mg 또는 300 mg 항체의 유도 투여 및 그 후 매월(4주마다[Q4W]) 투여를 사용한 완전 피하(SC) 투약 요법이다. AS의 경우, 승인된 용법은 제0주, 제1주, 제2주, 제3주 및 제4주 동안 150 mg 항체의 유도 투여 및 그 후 매월(4주마다 [Q4W]) 투여를 사용한 완전 SC 요법이다. AS에서 300 mg 용량 사용에 대한 승인도 요청된 바 있다. nr-axSpA 환자에서 SC 세쿠키누맙 150 mg Q4W 용량 대 위약(CAIN475H2315)의 효능 및 안전성을 평가하는 연구가 현재 진행 중이다.
고정 용량의 세쿠키누맙의 SC 투여는 환자에게 편리하지만, 체중 기반 투여의 융통성을 제공하지 않는데, 이는 더 무거운 환자에게 바람직하다. IV 기반 요법은 높은 질환 활동성으로 인해 더 빠른 반응이 필요한 환자와 (예를 들어 주사 부위 통증, 주사 공포증 등으로 인해) SC 기반 요법을 견딜 수 없는 환자에게도 유익할 것이다. 또한, CAIN475H2315(nr-axSpA 환자)에서 테스트된 요법이기도 한 PsA 및 AS 치료를 위해 현재 승인된 요법은 유도 기간 동안의 4회의 초기 매주 투여(제0주, 제1주, 제2주, 제3주 및 제4주)를 필요로 하며, 이는 빈도와 관련하여 불편한 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 유리한 안전성/이익 비를 유지하면서 융통성 있는 투약 및 더 적은 유도 투여를 환자에게 제공하는, PsA 또는 axSpA 환자를 치료하기 위해 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 사용하는 투여 요법을 개발할 필요가 있다.
따라서, 건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, 비방사선학적 축성 척추관절염(nr-axSpA) 및 강직성 척추염(AS), 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어 AS) 환자의 치료 방법이 본원에 개시되며, 본 방법은 제0주 동안 약 4 mg/kg ~ 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 환자에게 1회 정맥내(IV) 투여하는 단계, 및 그 후 제4주에서 시작하여 4주마다(매월) 약 2 mg/kg ~ 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)를 갖는 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 추가로 본원에 개시되며, 본 방법은 제0주 동안 약 4 mg/kg ~ 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 환자에게 1회 정맥내(IV) 투여하는 단계, 및 그 후 제4주에서 시작하여 4주마다(매월) 약 2 mg/kg ~ 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 환자는 axSpA에 대한 ASAS 분류 기준을 충족하는 nr-axSpA + 비정상 CRP 및/또는 MRI(AS에 대한 수정된 뉴욕 기준을 충족할 천장관절의 변화에 대한 방사선학적 증거가 없고 NSAID, 비생물학적 DMARD 및/또는 항-TNF-알파 요법을 이용한 현재 또는 이전 치료에도 불구하고 활동성 질환이 있음)를 갖는 남성 또는 여성 환자이다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시 형태에서, IL-17 길항제는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; c) 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함함); d) 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 KD가 약 100 내지 200 pM이고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 생체 내 반감기가 약 23일 내지 약 35일임); e) i) 서열 번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); ii) 서열 번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); iii) 서열 번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열 번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열 번호 11, 서열 번호 12 및 서열 번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열 번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열 번호 11, 서열 번호 12 및 서열 번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열 번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열 번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열 번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열 번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄를 포함하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 바람직한 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 바람직한 실시 형태에서, 치료될 장애는 PsA이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 바람직한 실시 형태에서, 치료될 장애는 ax-SpA이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시 형태에서, ax-SpA는 nr-axSpA이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 다른 실시 형태에서, ax-SpA는 AS이다.
도 1 및 도 2는 SC 요법(제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 및 제4주 동안 매주 150 mg 또는 300 mg SC, 및 그 후 제8주부터 q4w)과 비교하여, 하나의 4, 6, 또는 9 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 제4주부터 2, 3, 또는 4 mg/kg q4w를 이용한 IV q4w(매월)에 대한 64주의 기간에 걸친, 각각 AS 및 PsA 환자에서의 모델링된 세쿠키누맙 농도를 보여준다.
도 3 및 도 4는 SC 요법(제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 및 제4주 동안 매주 150 mg 또는 300 mg SC, 및 그 후 제8주부터 q4w)과 비교하여, 하나의 4 mg/kg(도 3a, 도 4a), 6 mg/kg(도 3b, 도 4b), 또는 9 mg/kg(도 3c, 도 4c)의 로딩 용량, 이어서 제4주부터 2, 3, 또는 4 mg/kg q4w를 이용한 IV q4w(매월)에 대한 64주의 기간에 걸친, 체중 범주(< 74 kg; >74 내지 < 88 kg; > 88 kg)에 의한, 각각 AS 및 PsA 환자에서의 모델링된 세쿠키누맙 농도를 보여준다. 도 3 및 도 4 각각의 하위파트인 도 3a~도 3c 및 도 4a~도 4c는 표시 목적으로만 분할되었다.
도 5는 PsA 환자(도 5a) 및 ax-SpA 환자(도 5b)에서의 인간 임상 시험에서의 가장 바람직한 세쿠키누맙 IV 요법, 즉, 6 mg/kg IV(로딩) 및 3 mg/kg IV(유지)에 대한 연구 설계를 보여준다.
도 6은 PsA 환자에서 세쿠키누맙 150 mg 고정 SC 요법(제0주, 제1주, 제2주, 및 제3주 동안 매주, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 매월[q4w]), 세쿠키누맙 300 mg 고정 SC 요법(제0주, 제1주, 제2주, 및 제3주 동안 매주, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 매월[q4w]), 및 세쿠키누맙 IV 요법(기준선(제0주)에서 6 mg/kg, 및 그 후 매월[q4w] 3 mg/kg)에 대한 정상 상태에서의 중앙 농도 프로파일을 보여준다.
도 7은 AS 환자에서 세쿠키누맙 150 mg 고정 SC 요법(제0주, 제1주, 제2주, 및 제3주 동안 매주, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 매월[q4w]), 세쿠키누맙 300 mg 고정 SC 요법(제0주, 제1주, 제2주, 및 제3주 동안 매주, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 매월[q4w]), 및 세쿠키누맙 IV 요법(기준선(제0주)에서 6 mg/kg, 및 그 후 매월[q4w] 3 mg/kg)에 대한 정상 상태에서의 중앙 농도 프로파일을 보여준다.
본원에서 사용되는 바와 같이, IL-17은 인터류킨-17A(IL-17A)를 지칭한다.
"포함하는"이라는 용어는 "이루어진"을 또한 포괄하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 배타적으로 X로 이루어질 수 있거나, 추가의 어떤 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.
수치 값 x에 관한 용어 "약"은, 예를 들어 +/-10%를 의미한다. 숫자 범위 또는 숫자 목록의 앞에 사용될 때, 용어 "약"은 일련의 각 숫자에 적용되고, 예를 들어 "약 1 내지 5"라는 문구는 "약 1 내지 약 5"로 해석되어야 하거나, 예를 들어 "약 1, 2, 3, 4"라는 문구는 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4 등"으로 해석되어야 한다.
"실질적으로"라는 단어는 "완전히"를 배제하지는 않고, 예를 들어 Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
본원에서 나타내는 용어 "항체"는 전체 항체 및 이의 임의의 항원-결합 부분 또는 단쇄를 포함한다. 천연 발생 "항체"는 디술피드 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 설명에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 초가변 영역 또는 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역들로 더 세분될 수 있으며, 이들 사이에는 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역들이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전 보체계의 첫 번째 구성요소(C1q)를 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어는 항원(예를 들어, IL-17)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포괄된 결합 단편의 예는, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디술피드 가교체에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(문헌[Ward et al., 1989 Nature 341:544-546]); 및 단리된 CDR을 포함한다. 예시적인 항원-결합 부위는 서열 번호 1~6 및 11~13(표 1)으로 제시된 세쿠키누맙의 CDR, 바람직하게는 중쇄 CDR3을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들을 단일 단백질 사슬로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 여기서 VL 및 VH 영역이 쌍을 형성하여 1가 분자(단쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al., 1988 Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)를 형성한다. 이러한 단쇄 항체는 또한 "항체"라는 용어 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 단쇄 항체 및 항원-결합 부분은 당업자에게 알려진 종래의 기법을 이용하여 얻어진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "단리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, IL-17에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IL-17 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 본원에서 사용되는 바와 같이, "단클론 항체" 또는 "단클론 항체 조성물"이라는 용어는 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "인간 항체"라는 용어는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 가지는 항체를 포함하도록 의도된다. "인간 항체"는 인간, 인간 조직 또는 인간 세포에 의해 생성될 필요는 없다. 본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해, 항체 유전자의 재조합 동안 생체 내 연접부에서의 N-뉴클레오티드 부가에 의해 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 개시된 공정 및 조성물의 일부 실시 형태에서, IL-17 항체는 인간 항체, 단리된 항체, 및/또는 단클론 항체이다.
"IL-17"이라는 용어는 이전에 CTLA8로 알려진 IL-17A를 지칭하고, 다양한 종(예를 들어, 인간, 마우스 및 원숭이)으로부터의 야생형 IL-17A, IL-17A의 다형성 변이체, 및 IL-17A의 기능적 균등물을 포함한다. 본 발명에 따른 IL-17A의 기능적 균등물은 바람직하게는 야생형 IL-17A(예를 들어, 인간 IL-17A)와 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖고, 인간 진피 섬유아세포에 의한 IL-6 생산을 유도하는 능력을 실질적으로 보유한다.
"KD"라는 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "KD"라는 용어는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도되고, 이는 Ka에 대한 Kd의 비(즉, Kd/Ka)로부터 얻어지고, 몰 농도(M)로 표시된다. 항체에 대한 KD 값은 당해 분야에 잘 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하거나 바이오센서 시스템, 예컨대 Biacore® 시스템을 사용하는 것이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 약 100 내지 250 pM의 KD로 인간 IL-17에 결합한다.
"친화도"라는 용어는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암(arm)"의 가변 영역은 여러 부위에서 항원과 약한 비공유 힘을 통해 상호작용하며; 상호작용이 많을수록 친화도는 더 강하다. 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함하여 다양한 종의 IL-17에 대한 항체의 결합 친화도를 평가하기 위한 표준 분석법은 당해 분야에 알려져 있다. 항체의 결합 동역학(예를 들어, 결합 친화도)은 또한 당해 분야에 알려진 분석법에 의해, 예컨대 Biacore® 분석에 의해 평가될 수 있다.
당해 분야에 알려지고 본원에 기재된 방법론에 따라 결정되는 바와 같은 하나 이상의 이러한 IL-17의 기능적 특성(예컨대, 생화학적, 면역화학적, 세포, 생리적 또는 다른 생물학적 활성 등)을 "억제하는" 항체는 항체의 부재 시(또는 무관한 특이성의 대조 항체가 존재하는 경우) 나타나는 것에 비해 특정 활성의 통계적으로 유의미한 감소와 관련되는 것으로 이해될 것이다. IL-17 활성을 억제하는 항체는 예를 들어 측정된 파라미터의 적어도 약 10%, 적어도 50%, 80% 또는 90%만큼 통계적으로 유의미한 감소에 영향을 미치고, 개시된 방법 및 조성물의 소정의 실시 형태에서, 사용된 IL-17 항체는 IL-17 기능적 활성을 95%, 98% 또는 99% 초과로 억제할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "IL-6을 억제한다"는 1차 인간 진피 섬유아세포로부터의 IL-6 생성을 감소시키는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)의 능력을 지칭한다. 1차 인간 (진피) 섬유아세포에서의 IL-6의 생성은 IL-17에 의존적이다(문헌[Hwang et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128]). 요컨대, 인간 진피 섬유아세포는 다양한 농도의 IL-17 결합 분자 또는 Fc 부분을 갖는 인간 IL-17 수용체의 존재 하에 재조합 IL-17로 자극된다. 키메라 항-CD25 항체 Simulect®(바실릭시맙)는 음성 대조군으로서 편리하게 사용될 수 있다. 상청액은 16시간 자극 후 취해지고, ELISA에 의해 IL-6에 대해 분석되었다. IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 전형적으로 상기한 바대로 테스트될 때 (1 nM 인간 IL-17의 존재 하에) IL-6 생성의 억제에 대해 IC50이 약 50 nM 이하(예를 들어, 약 0.01 내지 약 50 nM)이고, 즉 상기 억제 활성은 인간 진피 섬유아세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에 대해 측정된다. 개시된 방법 및 조성물의 일부 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙, 및 이의 기능적 유도체는 상기 정의된 바와 같은 IL-6 생성의 억제에 대해 IC50이 약 20 nM 이하, 더 바람직하게는 약 10 nM 이하, 더 바람직하게는 약 5 nM 이하, 더 바람직하게는 약 2 nM 이하, 더 바람직하게는 약 1 nM 이하이다.
"유도체"라는 용어는, 달리 표시되지 않는 한, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 본 발명에 따른 세쿠키누맙의, 예를 들어 규정된 서열(예를 들어, 가변 도메인)의, 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형(예를 들어, 페길화, 탈아미노화, 히드록실화, 인산화, 메틸화 등)을 정의하도록 사용된다. "기능적 유도체"는 개시된 IL-17 항체와 공통인 정량적인 생물학적 활성을 가지는 분자를 포함한다. 기능적 유도체는 본원에 개시된 바와 같은 IL-17 항체의 단편 및 펩티드 유사체를 포함한다. 단편은 예를 들어 규정된 서열의 본 발명에 따른 폴리펩티드의 서열 내의 영역을 포함한다. 본원에 개시된 IL-17 항체의 기능적 유도체(예를 들어, 세쿠키누맙의 기능적 유도체)는 바람직하게는 본원에 개시된 IL-17 항체 및 이의 항원-결합 단편의 VH 및/또는 VL 서열(예를 들어, 표 1의 VH 및/또는 VL 서열)과 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖고, 인간 IL-17에 결합하거나, 예를 들어 IL-17 유도된 인간 진피 섬유아세포의 IL-6 생성을 억제하는 능력을 실질적으로 보유하는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
"실질적으로 동일한"이라는 어구는 관련된 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)이 특정 기준 서열과 비교하여 (예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통해) 동일하거나 대단찮은 차이를 가진다는 것을 의미한다. 대단찮은 차이는 규정된 영역(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)의 5개 아미노산 서열에서의 적은 아미노산 변화, 예컨대 1개 또는 2개의 치환을 포함한다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성을 갖고, 이것의 친화성의 적어도 50%를 갖는다. 본원에 개시된 서열과 실질적으로 동일한 서열(예, 적어도 약 85%의 서열 동일성)은 또한 본 출원의 일부이다. 일부 실시 형태에서, 유도체 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙의 유도체, 예를 들어 세쿠키누맙 바이오시밀러 항체)의 서열 동일성은 개시된 서열에 비해 약 90% 이상, 예를 들어 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상일 수 있다.
자연적인 폴리펩티드 및 이의 기능적 유도체와 관련하여 "동일성"은, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않으면서, 최대 백분율 동일성을 달성하도록 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입한 후 상응하는 자연적인 폴리펩티드의 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에서 정의된다. N 말단 또는 C 말단 연장도 삽입도 동일성을 감소시키는 것으로 해석되지 않아야 한다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 잘 알려져 있다. 동일성 백분율은 일반적인 정렬 알고리즘, 예를 들어, 문헌[Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410)]에 기술된 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool); 문헌[Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453)]의 알고리즘; 또는 문헌[Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17])의 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 파라미터 세트는 갭 페널티 12, 갭 확장 페널티 4, 및 프레임이동 갭 페널티 5를 갖는 블로섬(Blosum) 62 스코어링 매트릭스일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 동일성 백분율은 또한 PAM120 가중 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하는, ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 문헌[E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
"아미노산(들)"은 예를 들어 모든 천연 발생 L-α-아미노산을 지칭하고, D-아미노산을 포함한다. 어구 "아미노산 서열 변이체"는 본 발명에 따른 서열과 비교하여 아미노산 서열에 일부 차이가 있는 분자를 지칭한다. 예를 들어 규정된 서열의, 본 발명에 따른 항체의 아미노산 서열 변이체는 인간 IL-17에 결합하거나, 예를 들어 IL-17 유도된 인간 진피 섬유아세포의 IL-6 생성을 억제하는 능력을 여전히 가진다. 아미노산 서열 변이체는 치환 변이체(본 발명에 따른 폴리펩티드에서 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고, 동일한 위치에서 대신에 상이한 아미노산이 삽입된 것), 삽입 변이체(본 발명에 따른 폴리펩티드에서 특정 위치에서 아미노산에 바로 인접하여 하나 이상의 아미노산이 삽입된 것) 및 결실 변이체(본 발명에 따른 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산이 제거된 것)를 포함한다.
"제약상 허용가능한"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
화합물, 예를 들어 IL-17 결합 분자 또는 다른 약제와 관련하여 "투여하는"이라는 용어는 임의의 경로에 의해 환자에게 그 화합물을 전달하는 것을 지칭하도록 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"은 장애 또는 재발성 장애를 치료하거나 예방하거나, 이의 발병을 방지하거나, 이를 치유하거나 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 적어도 하나의 증상을 경감시키거나, 이러한 치료의 부재 하에서 예상되는 것을 넘어 환자의 생존을 연장하기 위해 환자(예컨대, 인간)에게 단회 또는 다중 용량 투여 시 효과적인 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 양을 지칭한다. 이 용어는 단독으로 투여되는 개별 활성 성분(예를 들어, IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙)에 적용될 때 그 성분 단독을 지칭한다. 이 용어는 조합물에 적용될 때, 조합으로, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지에 관계없이, 치료 효과를 가져오는 활성 성분들의 합한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는, 대상체가 특정 질환(예를 들어, PsA, AS, axSpA, nr-axSpA), 이 질환과 연관된 증상, 또는 (적용가능한 경우) 이 질환의 발생에 대한 소인을 가지는 경우에 그 목적이 이 질환을 치유하거나(적용가능한 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 완화하거나 경감시키거나, 이 질환을 개선하거나, 이 질환의 임의의 연관된 증상 또는 이 질환의 발생에 대한 소인을 감소시키거나 개선하려는 경우에 대상체에게 본 발명에 따른 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙), 또는 상기 IL-17 길항제를 포함하는 제약 조성물을 적용하거나 투여하는 것으로 정의된다. "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는, 질환을 갖는 것으로 의심되는 환자뿐만 아니라 질병이 있거나 또는 질환 또는 의학적 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함하고, 임상 재발의 억제를 포함한다. "가능성 감소"라는 어구는 질환, 감염 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
건선성 관절염(PsA)은 말초 관절, 결합 조직 및 축 골격에서 발생하는 만성 전신성 염증 질환이며, 피부 및 손발톱의 건선과 관련될 수 있다. PsA는 활액막염, 부착부염, 지염, 척추염, 포도막염 및 염증성 장질환을 포함하는 다면적인 질환이다. 전통적인 질환 완화 항류마티스 약물(DMARD)은 메토트렉세이트(MTX), 술파살라진, 시클로스포린 및 레플루노마이드를 포함하며, 이러한 약물은 확립된 질환을 단지 부분적으로 조절하기 때문에 많은 환자에게 부적절하다. 종양 괴사 인자(TNF) 억제제는 최근 몇 년 동안 PsA의 관리를 개선시켰지만, 많은 환자가 현재의 케어 표준인 항TNF 약에 반응하지 않거나 내약성이 없으며 약 45%의 사람들이 현재 치료에 불만족한다(문헌[Boehncke and Menter (2013) Am J Clin Dermatol 2013;14:377-88]; 문헌[Gladman et al. (2005) Ann Rheum Dis.;64(Suppl 2):ii14-17]; 문헌[Gossec et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:4-12]; 문헌[Menter et al. J Am Acad Dermatol. 2011;65:137-74]). 세쿠키누맙은 징후 및 증상의 관절염 및 피부 측정, 신체 기능, 및 환자 보고 결과를 포함한 다수의 임상 도메인에 걸쳐 PsA 환자에서 위약에 비해 빠른 반응 개시 및 우수한 효능을 보여주었다(문헌[Mease and McInnes (2016) Rheumatol Ther 3 :5-29]). 또한, 세쿠키누맙은 PsA 환자에서 구조적 손상을 예방하는 효능을 보여주었다(문헌[Mease (2018) Ann Rheum Dis 77:890-897]).
척추관절염(SpA)은 축성 SpA(AS 및 nr-axSpA), 반응성 관절염, 염증성 장질환을 동반한 관절염/척추염, 건선을 동반한 관절염/척추염, 및 미분화 척추관절염을 포함하는 관련 질환 군이다. 주로 축성 골격 증상을 갖는 SpA 환자는 축성 SpA(axSpA)를 갖는 것으로 지칭된다. ASAS(Assessment of SpondyloArthritis International Society) 기준은 방사선학적 축성 SpA(AS) 및 nr-axSpA 둘 다를 포함하는 축성 척추관절염(axSpA)에 대한 분류 기준으로 개발되었다(문헌[Rudwaleit et al. (2009) Ann. Rheum. Dis. 68:777-83](본원에 그 전체가 참고로 포함됨)). 간단히 말해서, ASAS axSpA 기준은 다음과 같다: a) 방사선 촬영(수정된 뉴욕 기준에 따른 방사선학적 천장관절염) 또는 MRI에 의한 천장관절염 + 적어도 하나의 SpA 특징의 존재(영상화 부문); 또는 b) HLA-B27 + 적어도 2개의 SpA 특징의 존재(임상 부문). "SpA 특징"은 염증성 요통, CRP 상승(염증성 요통의 맥락에서), HLA-B27 양성, SpA에 대한 가족력, NSAID에 대한 양호한 반응, 크론병/궤양성 대장염, 건선, 지염, 포도막염, 부착부염(발뒤꿈치), 및 관절염을 포함한다. 모든 ASAS axSpA 기준을 충족하는 환자는 본원에서 AS를 갖는 것으로 지칭된다. ASAS axSpA 기준을 충족하지만 수정된 뉴욕 기준에 따른 방사선학적 천장관절염이 없는 환자는 본원에서 비방사선학적 축성 척추관절염(nr-axSpA)이 있는 것으로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "구조적 손상의 진행을 억제하는"이라는 어구는 "구조적 손상의 진행을 방지하는 것"과 동의어이며, PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)와 관련된 뼈 및 관절 손상을 감소시키거나, 무효화하거나, 늦추는 데 사용된다. 이와 같이, 이것은 PsA 또는 axSpA 환자의 병원성 신생골 형성을 포함하는 뼈 및/또는 관절 손상의 수준 및/또는 진행 속도의 감소를 지칭한다. 방사선 촬영 및 자기 공명 영상(MRI)은 PsA 또는 axSpA와 관련된 뼈 및 관절 손상을 분석하는 데 특히 유용한 도구이다. 다양한 영상화 및 axSpA 스코어링 방법은 예를 들어 문헌[Braun and Baraliakos (2011) Ann Rheum Dis 70 (Suppl 1):i97-i103]; 문헌[Rudwaleit (2009) Ann. Rheum. Dis. 68:1520-7]; 및 문헌[I-H Song et al. Ann Rheum Dis. 2011 Jul;70(7):1257-63]에서 찾을 수 있다. 척추 및 천장관절(SIJ) MRI 영상을 스코어링하는 바람직한 방법은 베를린 MRI 척추 점수(문헌[Lukas C, et al. J Rheumatol. 2007;34:862-70]), 베를린 SIJ 점수(문헌[Hermann KG, et al. Radiologe. 2004;44:217-28], 문헌[Song et al. 2000, 상기 문헌), 질환 활동도에 대한 강직성 척추염 척추 MRI 스코어링 시스템(ASspiMRI-a) 및 'ASspiMRI-a의 베를린 변형'(문헌[Lukas C et al (2007) J. Rheumatol;34(4):862-70]; 문헌[Rudwaleit et al. (2008) Arthritis Rheum 67:1276-1281]; 문헌[Rudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211])을 포함한다. SIJ는 또한 SPARCC(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) 스코어링 시스템을 사용하여 스코어링될 수 있다(문헌[Maksymowych et al. (2005) Arthritis Rheum. 53:703-09]). 억제는 대조군, 예를 들어, 개시된 IL-17 길항제로 치료받지 않은 환자, 또는 알려진 진행 속도(예를 들어, 평균, 중앙값 또는 범위)와 관련하여 확인될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이전에 TNF 길항제로 치료받은 적이 없는" 및 "TNF 나이브"라는 어구는 이전에 PsA 또는 axSpA에 대해 TNF 알파 억제제로 치료받은 적이 없는 환자, 예를 들어, PsA 또는 axSpA(예를 들어, AS, 예를 들어, nr-axSpA) 환자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "이전에 TNF 길항제로 치료받은 적이 있는" 및 "TNF 경험이 있는"이라는 어구는 이전에 TNF 알파 억제제(예를 들어, 인플릭시맙, 에타너셉트, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙)로 치료받은 적이 있는 환자, 예를 들어 PsA 또는 axSpA 환자를 지칭한다. 이는 TNF 알파 억제제 치료에 불응성이거나 부적절한 반응을 보인 환자와, 안전성 또는 내약성을 이유로 TNF 알파 억제제를 이용한 치료를 중단한 환자를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "이전에 TNF 알파 길항제를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보인", "TNF-부적절 반응자" 및 "TNF-IR"이라는 어구는 이전에 PsA 또는 axSpA에 대해 TNF 알파 억제제(예를 들어, 인플릭시맙, 에타너셉트, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙)로 치료를 받았지만 증상(예를 들어, 통증, 뼈 및/또는 관절 증상)이 TNF 알파 억제제에 의해 적절하게 조절되지 않은 환자, 예를 들어, PsA 또는 axSpA 환자(예를 들어, 승인된 용량의 항-TNF 알파 제제를 사용한 적어도 2주, 4주, 적어도 8주, 적어도 3개월, 적어도 14주, 또는 적어도 4개월의 치료에도 불구하고 활동성 axSpA가 있는 환자)를 지칭한다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자, 예를 들어, PsA 또는 axSpA(예를 들어, AS, 예를 들어, nr-axSpA) 환자는 이전에 TNF 알파 억제제를 이용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보였다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이전에 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 이용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보인"이라는 어구는 이전에 PsA 또는 axSpA에 대해 하나 이상의 NSAID(예를 들어, COX-1 또는 COX-2 억제제)로 치료를 받았지만 증상(예를 들어, 통증, 뼈 및/또는 관절 증상)이 NSAID에 의해 적절하게 조절되지 않은 환자, 예를 들어, PsA 또는 axSpA(예를 들어, AS, 예를 들어, nr-axSpA) 환자(예를 들어, 승인된 용량의 NSAID를 사용한 적어도 2주, 4주, 적어도 8주, 적어도 3개월, 적어도 14주, 또는 적어도 4개월의 치료에도 불구하고 활동성 PsA 또는 활동성 axSpA가 있는 환자)를 지칭한다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자, 예를 들어, PsA 또는 axSpA(예를 들어, AS, 예를 들어, nr-axSpA) 환자는 이전에 하나 이상의 NSAID를 이용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보였다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이전에 질환 완화 항류마티스 약물(DMARD)을 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보인"이라는 어구는 이전에 PsA 또는 axSpA에 대해 하나 이상의 DMARD(예를 들어, TNF-알파 억제제, 술파살라진, 메토트렉세이트)로 치료를 받았지만 증상(예를 들어, 통증, 뼈 및/또는 관절 증상)이 DMARD에 의해 적절하게 조절되지 않은 환자, 예를 들어, PsA 또는 axSpA(예를 들어, AS, 예를 들어, nr-axSpA) 환자(예를 들어, 승인된 용량의 DMARD를 사용한 적어도 2주, 4주, 적어도 8주, 적어도 3개월, 적어도 14주, 또는 적어도 4개월의 치료에도 불구하고 활동성 PsA 또는 활동성 axSpA가 있는 환자)를 지칭한다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 이전에 하나 이상의 DMARD를 이용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보였다.
개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 현재 또는 이전의 NSAID, DMARD 및/또는 항-TNF 치료법에도 불구하고 활동성 건선성 관절염(PsA), 활동성 AS 또는 활동성 nr-axSpA를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이전에 비생물학적 질환 완화 항류마티스 약물(DMARD)을 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보인"이라는 어구는 이전에 PsA 또는 axSpA에 대해 하나 이상의 DMARD(여기서, DMARD는 생물학적 약물이 아님(예를 들어, DMARD는 세포에 의해 생성된 것이 아니고 오히려 화학 조성물, 예를 들어, 소분자, 예를 들어, 술파살라진, 메토트렉세이트임))(비생물학적 DMARD는 “통상적인", “통상적인 합성" 또는 “표적화 합성"으로도 지칭됨)로 치료를 받았지만 증상(예를 들어, 통증, 뼈 및/또는 관절 증상)이 DMARD에 의해 적절하게 조절되지 않은 환자, 예를 들어, PsA 또는 axSpA(예를 들어, AS, 예를 들어, nr-axSpA) 환자(예를 들어, 승인된 용량의 DMARD를 사용한 적어도 2주, 4주, 적어도 8주, 적어도 3개월, 적어도 14주, 또는 적어도 4개월의 치료에도 불구하고 활동성 PsA 또는 활동성 axSpA가 있는 환자)를 지칭한다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 이전에 하나 이상의 비생물학적 DMARD를 이용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보였다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 환자와 관련하여 "선택하는" 및 "선택된"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(특정 환자에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 특정 환자를 구체적으로 선택함을 의미하는 것으로 사용된다. 마찬가지로, "선택적으로 치료하는"은 특정 질환이 있는 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭하는 것으로, 이 환자는 소정의 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여 더 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된다. 마찬가지로, "선택적으로 투여하는"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자를 기초로 하여(특정 환자에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된 환자에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하고, 선택적으로 치료하고, 선택적으로 투여함으로써, 더 큰 군에서의 환자의 자격에만 기초하여 표준 치료 요법을 전달하기보다는, 환자의 개인 병력(예를 들어, 치료학적 개입 이력, 예를 들어, 생물학적 제제 치료 이력), 생물학(예를 들어, 특정 유전 마커), 및/또는 발현(예를 들어, 특정 진단 기준을 충족하지 않음)에 기초하여 개인화된 치료를 전달하고자 한다. 본원에 사용된 바와 같은 치료의 방법과 관련하여, 선택하는 행위는 특정 기준을 갖는 환자의 우연한 치료를 지칭하지 않고, 오히려 특정 기준을 갖는 환자에 기초하여 환자를 치료하기 위한 의도적인 선택을 지칭한다. 따라서, 선택적 치료/투여는 개인 병력, 질환의 발현, 및/또는 생물학과 무관하게 특정 질환을 갖는 모든 환자에게 특정 약물을 전달하는 표준 치료/투여와 다르다.
일부 실시 형태에서, axSpA 환자는 ASAS axSpA 기준을 충족시키면서 동시에 강직성 척추염에 대한 수정된 뉴욕 진단 기준에 따른 방사선학적 기준을 충족하지 않음으로써 치료를 위해 선택된다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 nr-axSpA를 갖는 것을 기반으로 하여 치료를 위해 선택된다.
일부 실시 형태에서, axSpA 환자는 강직성 척추염에 대한 수정된 뉴욕 진단 기준에 따른 방사선학적 기준을 비롯한 모든 ASAS axSpA 기준을 충족시킴으로써 치료를 위해 선택된다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 AS를 갖는 것을 기반으로 하여 치료를 위해 선택된다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 PsA를 갖는 것을 기반으로 하여 치료를 위해 선택된다.
양쪽으로 적어도 등급 II 이상 또는 일방적으로 등급 III 또는 IV의 SIJ의 방사선학적 변화가 수정된 뉴욕 기준에 따라 AS를 진단하기 위한 요건이다(문헌[Van der Linden et al. (1984) Arthritis Rheum 27:361-8]). 이러한 변화는 본원에서 "강직성 척추염에 대한 수정된 뉴욕 진단 기준에 따른 방사선학적 기준" 및 "강직성 척추염의 방사선학적 증거"로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 실험실 테스트에서 HLA-B27 항원 또는 대립유전자의 존재가 밝혀지면(예를 들어, 유세포 분석법 또는 PCR 유전자형 결정을 사용함) 환자는 "HLA-B27 양성"이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "염증성 요통"이라는 어구는 기계적이지 않은 요통을 지칭한다. 이것은 예를 들어, 점진적인 발병, 3개월 이상 지속, 비교적 어린 나이에 발병, 교대 엉덩이 통증, 30분 넘게 지속되는 조조 경직, 야간 통증, 휴식에 의한 개선의 결여 등을 특징으로 한다. 이것은 긴장 또는 상해에 의해 야기되는 것이 아니며, 빠르게 발전하는 경향 또는 가변적 발병을 보이는 경향이 없으며, 숙련된 의사 또는 의료 제공자에 의해 진단될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "활동성 PsA"는 예를 들어 건선성 관절염2에 대한 ClASsification 기준을 충족하는 활동성 질환과 일치하는 질환 징후 및 증상을 지칭하며(문헌[Taylor et al. (2006) Arthritis Rheum 54:2665-73]), 이때 PsA 증상은 6개월 이상 동안 다음과 같다: 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 이용한 4주 이상의 치료에도 불구하고 압통 관절이 3개 이상이고 종창 관절이 3개 이상이거나, NSAIDS에 대해 불내성이고, 활동성이거나 문서화된 이력의 플라크형 건선 또는 건선성 손발톱 변화. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 PsA를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중등도 내지 중증 PsA"는 78개 중 3개 이상의 압통 관절 및 76개 중 3개 이상의 종창 관절과 일치하고 류마티스 인자(RF) 및 항-환형 시트룰린화 펩티드(항-CCP) 항체에 대해 음성이고 건선 또는 문서화된 이력의 플라크형 건선과 일치하는 활동성 플라크형 건선 또는 손발톱 변화의 진단과 일치하는 질환 징후 및 증상을 지칭한다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 내지 중증 PsA, 예를 들어 중등도 내지 중증 PsA 활동성 PsA를 갖는다.
PsA의 중증도 분류에 대한 설명은 문헌[Ritchlin et al. (2009), Ann. Rheum. Dis. 68:1387-94]에서 찾을 수 있다. 숙련자는 "활동성" PsA가 PsA 질환의 모든 세 가지 중증도 범주(경증, 중등도 및 중증 PsA)를 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "활동성 nr-axSpA"는 0 내지 10의 척도에서 4 이상의 총 배스 강직성 척추염 질환 활동도 지수(BASDAI) 점수와 일치하는 질환 징후 및 증상을 지칭한다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 nr-axSpA를 갖는다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 총 BASDAI ≥ 4 cm(0~10 cm)(기준선에서), BASDAI 질문 번호 2 ≥ 4 cm(0~10 cm)(기준선에서)에 의해 측정되는 바와 같은 척추 통증, 및 VAS ≥ 40 mm(0~100 mm)(기준선에서)에 의해 측정되는 바와 같은 총 요통을 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중증 nr-axSpA" 및 "중등도 내지 중증 nr-axSpA"는 생물학적 치료법에 의한 치료가 필요한 질환 징후 및 증상을 지칭한다. "축성 척추관절염 환자에서의 항-TNF 제제 사용에 대한 ASAS 권장 사항"(문헌[van der Heijde et al (2011) Ann Rheum Dis. 2011 Jun;70(6):905-8])에 따르면 nr-axSpA 환자는, 금기 사항이 없는 한 최대 권장 용량의, 총 4주의 기간에 걸친 적어도 2가지의 NSAID를 이용한 치료법 후 0 내지 10의 척도에서 총 배스 강직성 척추염 질환 활동도 지수 점수가 4 이상인 활동성 질환을 나타내는 경우 생물학적 치료법을 필요로 한다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 중증 nr-axSpA를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "활동성 AS"는 활동성 질환과 일치하는 질환 징후 및 증상을 지칭한다(예를 들어 배스 강직성 척추염 질환 활동도 지수(BASDAI)(0~10)에서 4 이상의 점수, BASDAI 질문 번호 2 ≥ 4 cm(0~10 cm)에 의해 측정되는 바와 같은 척추 통증, 및 VAS ≥ 40 mm(0~100 mm)에 의해 측정되는 바와 같은 총 요통). 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 AS를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중등도 내지 중증 AS"는 AS에 대한 수정된 뉴욕 기준을 충족하는 방사선학적 증거가 있는 질환을 지칭한다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 내지 중증 AS, 예를 들어 중등도 내지 중증 활동성 AS를 갖는다.
개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 중증 AS를 갖는다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 내지 중증 AS를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상승된 CRP 및/또는 MRI에 의한 객관적 염증 징후" 및 "CRP 및/또는 MRI에 의한 객관적 염증 징후"라는 어구는 천장관절(SIJ) 염증의 MRI 증거, 상승된 C-반응성 단백질(CRP), 또는 이들 둘 다를 지칭한다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 강직성 척추염의 방사선학적 증거는 없지만 천장관절(SIJ) 염증의 MRI 증거 및/또는 상승된 C-반응성 단백질(CRP)로서의 염증의 객관적인 징후가 있는 axSpA(예를 들어, 중증, 중등도 내지 중증, 활동성)를 갖는다. 염증의 또 다른 객관적인 징후는 척추의 염증이며,이는 MRI로도 관찰할 수 있다. 척추 염증은 질환 활동도에 대한 강직성 척추염 척추 MRI 스코어링 시스템(ASspiMRI-a) 및 'ASspiMRI-a의 베를린 변형'을 사용하여 스코어링될 수 있다(문헌[Lukas C et al (2007) J. Rheumatol;34(4):862-70]; 문헌[Rudwaleit et al. (2008) Arthritis Rheum 67:1276-1281]; 문헌[Rudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211]).
최근의 MRI 방법을 통해 axSpA 및 정상 방사선 소견을 갖는 환자의 SIJ, 척추 및 기타 골격 요소에서의 활동성 염증의 존재를 입증할 수 있으며(예를 들어, 문헌[Rudwaleit et al. (2009) Ann. Rheum Dis. 68:1520-7]; 문헌[Braun et al 1994, Arthritis Rheum 37:1039-45]; 문헌[Oostveen et al 1999, J. Rheumatol. 26:1953-58]; 문헌[Heuft-Dorenbosch et al 2006, Ann. Rheum. Dis. 65:804-08]; 문헌[Heuft-Dorenbosch et al. 2006 Arthritis Res. Ther. 8:R11]; 문헌[Braun and Baraliakos (2011) Ann Rheum Dis 70 (Suppl 1):i97-i103]; 및 개관을 위해서는 문헌[Ambak et al. 2012 Arthrits Res. & Therapy 14:R55] 참조), 이외에도 SIJ 및 척추 둘 다에서 급성 염증성 병변 및 만성/구조적 변화를 묘사할 수 있다. 천장관절염을 고도로 시사하는 MRI 증거를 확인하는 데 사용될 수 있는 다양한 스코어링 방법이 있으며, 이는 본원에서 "천장관절(SIJ) 염증의 MRI 증거"로 지칭된다. 개시된 방법에 사용하기 위한 바람직한 MRI 스코어링 시스템은 베를린 SIJ 스코어이다(문헌[Hermann KG, et al. Radiologe. 2004;44:217-28]). 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 SIJ 염증의 MRI 증거를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상승된 CRP"는 분석 실험실에 따라, 상승된 CRP 혈중 수준을 지칭한다. 정상보다 높은 CRP 수준은 2010 ACR/EULAR 기준에 정의되어 있다(문헌[Aletaha et al. (2010) Ann. Rheum. Dis. 69:1580-88]). 2010 ACR/EULAR 기준에 따르면 정상/비정상 CRP는 현지 실험실 표준을 따른다. 각 지역 실험실은 최대 정상 CRP를 계산하기 위한 해당 연구소의 특정 규칙을 기반으로 하여 비정상(높은) CRP에 대한 컷오프 값을 사용한다. 의사는 일반적으로, 지역 실험실로부터의 CRP 테스트를 명하고, 지역 실험실은 특정 실험실이 정상 CRP를 계산하기 위해 이용하는 규칙을 사용하여 정상 또는 비정상(낮거나 높은) CRP를 보고한다. 일부 경우에, 실험실은 단순히 CRP가 "정상 상한(ULN)"을 벗어났다고 보고한다. 따라서, 문맥에서 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, "상승된 CRP"는 특정 수치를 나타내는 것을 의미하지 않으며, 그 이유는 정상 CRP 값으로 간주되는 것이 실험실과 분석 사이에 다를 것이기 때문이다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, CRP는 고감도 분석법을 사용하여 측정되며; 이 분석법에 의한 상승된 CRP(즉, hsCRP)는 예를 들어 > 약 3 mg/L(예를 들어, 3 mg/L), > 약 10 mg/L(예를 들어, 10 mg/L), > 약 20 mg/L(예를 들어, 20 mg/L) 또는 > 약 30 mg/L(예를 들어, 30 mg/L)일 수 있다. 기준선(BSL)에서 평가할 때의 CRP 수준은 "기준선 CRP"로 지칭된다. 기준선에서 상승된 수준의 CRP는 "상승된 기준선 CRP"로 지칭될 수 있다. 개시된 방법, 요법, 용도, 키트, 및 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 환자는 높은 기준선 CRP 또는 hsCRP를 갖는다.
IL-17 길항제
다양한 개시된 공정, 키트, 용도 및 방법은 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, 가용성 IL-17 수용체, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 사용한다. 일부 실시 형태에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자, 바람직하게는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하고, 상기 CDR1은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 가진다. 일 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL')을 포함하고, 상기 CDR1'는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 가진다. 일 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x를 포함하는 적어도 하나의 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함하고, 상기 CDR1-x는 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2-x는 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3-x는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 가진다.
일 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 면역글로불린 VH 도메인 및 적어도 하나의 면역글로불린 VL 도메인을 포함하고, 여기서 a) 면역글로불린 VH 도메인은 (예를 들어, 서열에서) i) 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3(상기 CDR1은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 가짐); 또는 ii) 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x(상기 CDR1-x는 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2-x는 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3-x는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 가짐)를 포함하고; b) 면역글로불린 VL 도메인은 (예를 들어, 서열에서) 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'(상기 CDR1'는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 가짐)를 포함한다.
일 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) 서열 번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); b) 서열 번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); c) 서열 번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; d) 서열 번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; e) 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; f) 서열 번호 11, 서열 번호 12 및 서열 번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; g) 서열 번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; 또는 h) 서열 번호 11, 서열 번호 12 및 서열 번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인을 포함한다.
용이한 참조를 위해, Kabat 정의에 기초하고, Chothia 및 동료의 접근법을 사용하여 X선 분석에 의해 결정된 바와 같은 세쿠키누맙 단클론 항체의 초가변 영역의 아미노산 서열이 하기 표 1에 제공된다.
[표 1]
Figure pct00001
IMGT에 따른 세쿠키누맙 CDR은 다음과 같다: 경쇄 CDR1(QSVSSSY; 서열 번호 16), CDR 2(GAS; 서열 번호 17), CDR3(QQYGSSPCT; 서열 번호 18); 및 중쇄 CDR1(GFTFSNYW; 서열 번호 19), CDR2(INQDGSEK; 서열 번호 20), (VRDYYDILTDYYIHYWYFDL; 서열 번호 21).
바람직한 실시 형태에서, 불변 영역 도메인은 바람직하게는 또한, 예를 들어 문헌["Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health]에 기술된 바와 같은 적합한 인간 불변 영역 도메인을 포함한다. 세쿠키누맙의 VL을 코딩하는 DNA는 서열 번호 9에 제시되어 있다. 세쿠키누맙의 VH를 코딩하는 DNA는 서열 번호 7에 제시되어 있다.
일부 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)은 서열 번호 10의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 8의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 10의 3개의 CDR 및 서열 번호 8의 3개의 CDR을 포함한다. 서열 번호 8 및 서열 번호 10의 CDR은 표 1에서 발견될 수 있다. 경쇄에서의 유리 시스테인(CysL97)은 서열 번호 6에서 볼 수 있다.
일부 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 14의 경쇄를 포함한다. 다른 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 15의 중쇄를 포함한다. 다른 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 14의 경쇄 및 서열 번호 15의 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 14의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 15의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 14의 3개의 CDR 및 서열 번호 15의 3개의 CDR을 포함한다. 서열 번호 14 및 서열 번호 15의 CDR은 표 1에서 발견될 수 있다.
초가변 영역은 임의의 종류의 프레임워크 영역과 회합될 수 있지만, 바람직하게는 인간 기원이다. 적합한 프레임워크 영역은 Kabat E.A. 등의 상기 문헌에 기술되어 있다. 바람직한 중쇄 프레임워크는 인간 중쇄 프레임워크, 예를 들어 세쿠키누맙 항체의 것이다. 이것은 서열에서 예를 들어 FR1(서열 번호 8의 1번 내지 30번 아미노산), FR2(서열 번호 8의 36번 내지 49번 아미노산), FR3(서열 번호 8의 67번 내지 98번 아미노산) 및 FR4(서열 번호 8의 117번 내지 127번 아미노산) 영역으로 이루어진다. X선 분석에 의한 세쿠키누맙의 결정된 초가변 영역을 고려하면, 다른 바람직한 중쇄 프레임워크는 서열에서 FR1-x(서열 번호 8의 1번 내지 25번 아미노산), FR2-x(서열 번호 8의 36번 내지 49번 아미노산), FR3-x(서열 번호 8의 61번 내지 95번 아미노산) 및 FR4(서열 번호 8의 119번 내지 127번 아미노산) 영역으로 이루어진다. 유사한 방식으로, 경쇄 프레임워크는 서열에서 FR1'(서열 번호 10의 1번 내지 23번 아미노산), FR2'(서열 번호 10의 36번 내지 50번 아미노산), FR3'(서열 번호 10의 58번 내지 89번 아미노산) 및 FR4'(서열 번호 10의 99번 내지 109번 아미노산) 영역으로 이루어진다.
일 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)은 적어도 a) 서열에서 인간 중쇄의 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 서열에서 인간 경쇄의 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 가변 도메인 및 불변 부분 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로불린 경쇄 또는 이의 단편(상기 CDR1'는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 가짐)을 포함하는 인간 IL-17 항체로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 a) 서열에서 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 도메인(상기 CDR1은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 가짐); 및 b) 서열에서 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 제2 도메인(상기 CDR1'는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR2'는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖고, 상기 CDR3'는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 가짐); 및 c) 제1 도메인의 N 말단 맨 끝과 제2 도메인의 C 말단 맨 끝 또는 제1 도메인의 C 말단 맨 끝과 제2 도메인의 N 말단 맨 끝에 결합된 펩티드 링커를 포함하는 항원-결합 부위를 포함하는 단쇄 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택된다.
대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 바와 같은 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 서열에 의해 제시된 IL-17 항체의 유도체(예를 들어, 세쿠키누맙의 페길화 버전)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시된 방법에 사용되는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 VH 또는 VL 도메인은 본원에 제시된 VH 또는 VL 도메인과 실질적으로 동일한 VH 또는 VL 도메인(예를 들어, 서열 번호 8 및 서열 번호 10에 제시된 것)을 가질 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열 번호 15로 제시된 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및/또는 서열 번호 14로 제시된 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열 번호 15를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 14를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 a) 인간 중쇄의, 서열 번호 8에 기재된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인 및 불변 부분을 포함하는 하나의 중쇄; 및 b) 인간 경쇄의, 서열 번호 10에 기재된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인 및 불변 부분을 포함하는 하나의 경쇄를 포함할 수 있다.
대안적으로, 개시된 방법에 사용된 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CysL97을 함유하는 한 본원에 제시된 기준 IL-17 항체의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 본 발명은 또한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)을 포함하고, 여기서 (CysL97이 아니라) 세쿠키누맙의 VH 또는 VL 도메인의 아미노산 잔기들 중 하나 이상, 전형적으로 오직 약간(예를 들어, 1개 내지 10개)은 예를 들어 돌연변이, 예를 들어 상응하는 DNA 서열의 부위 지정 돌연변이유발에 의해 변한다. 유도체 및 변이체의 모든 이러한 경우에, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 분자의 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 또는 더 바람직하게는 약 1 nM 이하의 농도에서 약 1 nM(= 30 ng/ml)의 인간 IL-17의 활성을 50% 억제할 수 있고, 상기 억제 활성은 WO 2006/013107의 실시예 1에 기술된 바와 같은 인간 진피 섬유아세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생성에서 측정된다.
일부 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 실시 형태에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 2개의 성숙 인간 IL-17 사슬을 가지는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬에서 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고, 다른 사슬에서 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함한다. 이 에피토프를 정의하기 위해 사용된 잔기 넘버링 체계는 잔기에 기초하는데, 하나는 성숙 단백질의 제1 아미노산(즉, 23개의 아미노산 N 말단 신호 펩티드가 결여되고 글리신으로 시작하는 IL-17A)이다. 미숙 IL-17A에 대한 서열은 Swiss-Prot 목록 Q16552에 제시되어 있다. 일부 실시 형태에서, IL-17 항체는 KD가 약 100 내지 200 pM이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 항체는 약 0.67 nM의 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관 내 중화에 대해 IC50이 약 0.4 nM이다. 일부 실시 형태에서, 피하로(SC) 투여된 IL-17 항체의 절대 생체이용률은 범위가 약 60% 내지 약 80%, 예를 들어 약 76%이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙은 제거 반감기가 약 4주(예를 들어, 약 23일 내지 약 35일, 약 23일 내지 약 30일, 예를 들어 약 30일)이다. 일부 실시 형태에서, IL-17 항체(예컨대 세쿠키누맙)는 Tmax가 약 7일 내지 8일이다.
개시된 방법에 사용된 특히 바람직한 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체, 특히 WO 2006/013107호의 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 바와 같은 세쿠키누맙이다. 세쿠키누맙은 IgG1/카파 이소타입의 재조합 고친화도, 완전 인간 단클론 항-인간 인터류킨-17A(IL-17A, IL-17) 항체이다. 세쿠키누맙(예를 들어, WO 2006/013107호 및 WO 2007/117749호 참조)은 IL-17에 대한 매우 높은 친화도, 즉 약 100 내지 200 pM의 KD 및 약 0.67 nM의 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관 내 중화에 대한 약 0.4 nM의 IC50을 가진다. 따라서, 세쿠키누맙은 약 1:1의 몰 비로 항원을 억제한다. 이 높은 결합 친화도는 세쿠키누맙 항체가 치료학적 분야에 특히 적합하게 한다. 더욱이, 세쿠키누맙은 매우 긴 반감기, 즉 약 4주를 가짐이 밝혀졌는데, 이는 만성의 평생의 장애, 예컨대 PsA 및 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)를 치료할 때 극히 예외적인 특성인 투여 간의 연장된 기간을 허용한다.
개시된 방법, 키트 및 요법에 사용하기 위한 다른 바람직한 IL-17 항체로는 미국 특허 제8,057,794호; 미국 특허 제8,003,099호; 미국 특허 제8,110,191호; 및 미국 특허 제7,838,638호 및 미국 특허 출원 공개 제20120034656호 및 미국 특허 출원 공개 제20110027290호(이들은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 제시된 것이 있다.
치료 방법 및 IL-17 길항제의 용도
개시된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 시험관 내, 생체 외에서 사용되거나 제약 조성물에 혼입될 수 있고 생체 내에서 PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자(예를 들어, 인간 환자)의 치료를 위해 및/또는 PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자, 예를 들어, 이전에 TNF 알파 억제제로 치료를 받은 적이 없는 PsA 또는 axSpA 환자(TNF-나이브 환자), 이전에 TNF 알파 억제제로 치료받은 적이 있는 PsA 또는 axSpA 환자, 예를 들어, TNF 알파 억제제로 치료를 받았지만 이에 대해 부적절한 반응을 보인(예를 들어, 실패하거나 바람직한 것보다 덜함) PsA 또는 axSpA 환자(TNF-IR 환자), 및 이전에 NSAID로 치료를 받았지만 이에 대해 부적절한 반응을 보인(예를 들어, 실패하거나 바람직한 것보다 덜함) PsA 또는 axSpA 환자에서의 구조적 손상의 진행의 억제를 위해 투여될 수 있다.
개시된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 사용한 개시된 IV 요법(예를 들어, 6 mg/kg의 초기 용량, 및 그 후 3 mg/kg)이 건선(예를 들어, 농포성 또는 플라크형 건선), 천식, 여드름, 건병증(예를 들어, 족저근막염, 아킬레스 건병증, 슬개건병증(건염), 회전근개 건병증, 점퍼 무릎, 외측 상과염, 내측 상과염, 극상근 증후군, 또는 이들의 조합), 그레이브스 안와병증(갑상선 안병증, 그레이브스 안구병증, 그레이브스 안병증), 화농성 한선염, 포도막염(소아 포도막염 포함), 소아 특발성 관절염(JIA)(포도막염과 관련된 JIA 포함), 또는 혈관염(예를 들어, 베체트 증후군, 버거병(폐색성 혈전 혈관염)), 말초 척추관절염, 항호중구 세포질 자가항체(ANCA)-관련 전신 혈관염(AASV)(AAV-ANCA 관련 혈관염이라고도 함), 베게너 육아종증(WG)(대혈관 혈관염, 다발혈관염을 동반한 육아종증 ), 현미경적 다발혈관염(MPA), 처그-스트라우스 증후군(CSS)(다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(EPGA)), 한랭글로불린혈증, 거대 세포 동맥염(GCA), 헤노흐-쇤라인 자반병, 과민성 혈관염, 가와사키병(점막피부 림프절 증후군) , 결절성 다발동맥염, 류마티스성 혈관염, 타카야스 동맥염, 및 류마티스성 다발성 근육통(PMR), CRMO(만성 재발성 다초점 골수염), CNO(만성 비세균성 골수염), SAPHO 증후군, 말초 관절염, 반응성 관절염, 미분화성 말초 관절염, 및 PsA와 관련된 IBD를 갖는 환자를 치료하기 위해 투여될 수 있음이 또한 고려된다.
(일정 용량이라기보다는) 체중을 기반으로 한 투약을 사용하는 개시된 완전 정맥내 요법은 현재 승인된 완전 피하 세쿠키누맙 요법(즉, 150 mg 또는 300 mg 세쿠키누맙을 SC 투여하며, 이때 제0주, 제1주, 제2주, 제3주 및 제4주에 초기 투약하고, 이어서 매월 유지 투약함)과 비교할 때 체중에 관계없이 보다 일관된 세쿠키누맙 농도 및 이에 따른 효능을 제공할 것으로 예상된다. 이것은 환자에게 상당히 유익한 것으로 간주된다.
다양한 장애, 특히 PsA 또는 axSpA, 예를 들어 AS 또는 nr-axSpA를 치료하는 데 있어서의 개시된 방법, 키트, 용도 및 조성물의 효과는 다음을 포함하는 당업계에 공지된 다양한 기준에 의해 측정될 수 있다: ASAS(Assesment in SpondyloArthritis International Society) 기준, 배스 강직성 척추염 질환 활동도 지수, 강직성 척추염 삶의 질(ASQoL) 척도, ACR(American College of Rheumatology) 20(ACR20) 또는 ACR 40(ACR40) 또는 ACR 50(ACR5) 반응, van der Heijde-변경 총 Sharp 점수(vdH-mTSS), 건선 부위 및 중증도 지수 점수(예를 들어, PASI75, PASI90, PASI100), 건강 평가 설문지-장애 지수(HAQ-DI 점수는 0 내지 3의 범위이며, 점수가 높을수록 장애가 더 크다는 것을 나타냄); C 반응성 단백질을 사용한 28점 관절 질환 활동도 점수(DAS28-CRP, 점수가 높을수록 질환 활동도가 더 큼을 나타냄)의 기준선으로부터의 변화; 및 부착부염 및 지염의 해소 등(예를 들어, PsA 조치에 대한 논의에 대해 문헌[Mease P, et al. (2018) Ann Rheum Dis 77:890-897]; axSpA 조치에 대한 논의에 대해 문헌[Baeten et al. (2015) N Engl J Med 373:2534-48] 참조). 추가의 효능 기준은 실시예에서 발견된다. 일부 예시적인 기준에 대한 상세 사항은 아래에서 발견되며, 이는 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
ASAS(Assessment in SpondyloArthritis International Society) 평가 기준(1~6)은 하기 평가 도메인으로 이루어진다: (1) 100 mm 시각 아날로그 척도(VAS)에서 평가된 환자의 전반적 질환 활동도 평가; (2) VAS 통증 점수(0~100 척도) 또는 NRS(0~10)에 의해 평가된 통증; (3) BASFI 점수(0~100 척도)에 의해 평가된 신체 기능; (4) 10점 척도 또는 100 mm VAS 점수에서 2개의 조조 강직 관련 BASDAI 질문 #5 및 #6의 평균에 의해 평가된 염증; (5) 배스 강직성 척추염 계측 지수(BASMI); 점수(경추 회전, 흉부 확장, 요추 측방 굴곡, 변형된 Schober 지수, 후두부와 벽 사이 거리); (6) C-반응성 단백질(급성기 반응물).
ASAS20 반응자 정의
대상체는 하기 조건이 충족되는 경우 ASAS20 반응자로 정의된다:
1. 하기 4개 핵심 ASAS 도메인 중 3개 이상에서 20% 이상의 개선 및 1 단위 이상의 절대 개선: 환자의 전반적 평가(0~로부터의 VAS에서의 측정) ain(0~100 mm의 VAS에서 전체 요통 또는 야간 요통으로 측정); 신체 기능(BASFI에 의해 측정되는 바와 같음, 0~10); 염증(BASDAI의 2개의 조조 강직 관련 질문 #5 및 #6의 평균에 의해 측정되는 바와 같음, 0~10);
2. 잠재적인 잔여 도메인에서의 악화가 없음(악화는 기준선으로부터의 20% 이상의 악화 및 1 단위 이상의 절대 악화로 정의됨).
ASAS40 반응자 정의
대상체는 하기 조건이 충족되는 경우 ASAS40 반응자로 정의된다:
1. 하기 4개 도메인 중 3개에서 40% 이상의 개선 및 2 단위 이상의 절대 개선: 환자의 전반적 평가(0~100 mm의 VAS에서의 측정); 요통(0~100 mm의 VAS에서 전체 요통 또는 야간 요통으로 측정); 신체 기능(BASFI에 의해 측정되는 바와 같음, 0~10); 염증(BASDAI의 2개의 조조 강직 관련 질문 #5 및 #6의 평균에 의해 측정되는 바와 같음, 0~10);
2. 기준선으로부터 0% 초과 또는 0 단위 초과의 잠재적인 잔여 도메인에서의 악화가 전혀 없음.
ASAS 5/6 반응자 정의
대상체는 하기 6개 ASAS 도메인 중 5개 영역에서 20% 이상 개선된 경우 ASAS 5/6 반응자로 정의된다: 환자의 전반적 평가(0~100 mm의 VAS에서의 측정); 요통(0~100 mm의 VAS에서 전체 요통 또는 야간 요통으로 측정); 신체 기능(BASFI에 의해 측정되는 바와 같음, 0~10); 염증(BASDAI의 2개의 조조 강직 관련 질문 #5 및 #6의 평균에 의해 측정되는 바와 같음, 0~10); 배스 강직성 척추염 계측 지수(BASMI); 점수(경추 회전, 흉부 확장, 요추 측방 굴곡, 변형된 Schober 지수, 후두부와 벽 사이 거리); (6) C-반응성 단백질(급성기 반응물).
ASAS 부분 관해 정의
대상체는 하기 4개 핵심 ASAS 도메인 각각에서 2 단위 미만의 값을 갖는 경우 부분 관해를 달성한 것으로 정의된다: 환자의 전반적 평가(0~100 mm의 VAS에서의 측정); 요통(0~100 mm의 VAS에서 전체 요통 또는 야간 요통으로 측정); 신체 기능(BASFI에 의해 측정되는 바와 같음, 0~10); 염증(BASDAI의 2개의 조조 강직 관련 질문 #5 및 #6의 평균에 의해 측정되는 바와 같음, 0~10).
배스 강직성 척추염 기능 지수(BASFI)
BASFI는 axSpA, 예를 들어, AS 또는 nr-axSpA가 있는 환자의 기능 제한 정도를 결정하기 위해 설계된 10개 질문 세트이다. 10개의 질문은 axSpA, 예를 들어, AS 또는 nr-axSpA가 있는 환자로부터의 주요 입력으로 선택되었다. 처음 8개의 질문은 기능적 해부학과 관련된 활동도를 고려한다. 마지막 두 질문은 환자가 일상 생활에 대처하는 능력을 평가한다. 10 cm 시각 아날로그 척도가 질문에 답하는 데 사용된다. 10개 척도의 평균은 BASFI 점수(0 내지 10의 값)를 제공한다.
배스 강직성 척추염 질환 활동도 지수(BASDAI)
BASDAI는 axSpA, 예를 들어, AS 또는 nr-axSpA의 5가지 주요 증상과 관련된 6개 질문에 답하는 데 사용되는 0~10의 척도(0은 문제 없음, 10은 최악의 문제)로 이루어진다: 1. 피로; 2. 척추 통증; 3. 관절 통증 / 종창; 4. 국소 압통 부위(부착부염, 또는 건 및 인대의 염증으로 칭해짐); 5. 조조 강직 기간; 6. 조조 강직 중증도. 각 증상에 동일한 웨이트를 부여하기 위해 조조 강직과 관련된 두 점수의 평균(평균치)을 다른 4개 질문의 점수에 더한다. 생성된 0~50의 점수를 5로 나누어 최종 0~10의 BASDAI 점수를 얻는다. 4점 이상의 BASDAI 점수는 질환의 최적이 아닌 조절를 시사하며, 4점 이상의 점수를 갖는 환자는 일반적으로, axSpA, 예를 들어 AS 또는 nr-axSpA에 대한 신규 약물 치료법을 평가하는 임상 시험에의 등록을 위한 또는 의학적 치료법의 변경을 위한 우수한 후보이다.
배스 강직성 척추염 질환 활동도 지수(BASDAI 50)
BASDAI 50은 기준선과 비교하여 BASDAI가 50% 이상 개선된 것으로 정의된다.
환자의 전반적 질환 활동도 평가
환자의 전반적 질환 활동도 평가는 "관절염이 당신에게 영향을 미치는 모든 방식을 고려하여, 당신이 얼마나 잘하고 있는지에 대한 척도에 선을 그으시오"라는 질문에 응답하여 질환 활동성 없음으로부터 최대 질환 활동성까지의 범위의 100 mm 시각 아날로그 척도(VAS)를 사용하여 수행될 수 있다.
통증 강도에 대한 환자의 평가
요통에 대한 환자의 평가는 전체 요통 또는 야간 요통에 대해 별개로 평가되는 바와 같이, 통증 없음으로부터 참을 수 없는 통증까지의 범위의 100 mm VAS를 사용하여 수행될 수 있다.
배스 강직성 척추염 계측 지수(BASMI)
BASMI는 척추 운동의 임상적으로 유의한 변화를 규정하는 것을 목표로 축 상태를 정확하게 평가하는 최소 수의 임상적으로 적절한 측정을 사용하는 검증된 도구이다. 파라미터는 1. 경추 회전; 2. 이주에서 벽까지의 거리; 3. 요추 측면 굴곡; 4. 변형된 Schober; 5. 과간 거리를 포함한다. 다음의 2개의 추가 파라미터도 평가된다: 6. 흉부 확장 및 7. 후두부와 벽 사이 거리.
마스트리히트 강직성 척추염 부착부염 점수(Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score; MASES)
Maastricht 강직성 척추염 부착부염 점수(MASES)는 Mander 지수로부터 개발되었으며, 13개 부위의 평가를 포함한다. MASES 지수에 포함된 부착부염 부위는 다음과 같다: 제1번 늑연골, 제7번 늑연골, 후상장골극, 전상장골극, 장골능(위의 모든 것은 양측에서 평가됨), 제5번 요추 극돌기, 근위 아킬레스(양측).
리즈 부착부 지수(LEI)
LEI는 부착부 평가를 위해 다음의 6개 부위만을 사용하는 검증된 부착부염 지수이다: 외측 상과 상완골 L + R, 근위 아킬레스 L + R 및 외측 대퇴골 관절구. LEI는 건선성 관절염의 적응증에서 다른 점수와 실질적 일치 내지 탁월한 일치를 보인 반면, LEI는 강직성 척추염에서 MASES와 더 낮은 정도의 일치를 보여 이 적응증에서의 추가 정보를 생성할 수 있다.
MRI
척추의 자기 공명 영상(MRI)은 이러한 변화가 IL-17 항체(예를 들어, 세쿠키누맙)를 이용한 치료에 의해 영향을 받았는지 여부를 조사하기 위해 AS 관련 병상의 정량화를 위한 스코어링 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. MRI는 임상 현장에서 국부적으로 획득될 수 있으며, 영상은 전송되고, 품질 관리되고, 비식별화되고(필요한 경우) 중앙에서 분석(맹검 검토)될 수 있다. MRI 스캔은 기준선(바람직하게는 첫 번째 치료 전 2주 이내) 및 제6주(±1주) 및 제28주(±1주)에 수집될 수 있다. MRI 스캔은 염증을 평가하기 위한 정맥내 가돌리늄 조영제 전 및 후 강화 MRI와 골수 부종을 모니터링하기 위한 단타우(short tau) 역전 회복(STIR)과 같은 지방 포화 기술을 포함한다. 분석 방법은 'ASspiMRI-a 베를린 수정'(문헌[Lukas C et al (2007) J Rheumatol;34(4):862-70] 및 문헌[Rudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211])이며, 이는 거의 전체 척주(C2-S1)에서의 염증성 변화를 스코어링한다. ASspiMRI-a 베를린 수정 점수 및 베를린 SIJ 부종 점수가 SIJ의 바람직한 MRI 평가이다.
ASDAS-CRP 및 ASDAS 반응 범주
강직성 척추염 질환 활동도 점수(ASDAS)는 AS의 질환 활동도를 평가하기 위한 종합 지수이다.
ASDAS-CRP는 질환 활동 상태를 평가하는 데 이용될 것이다. ASDAS에 사용되는 파라미터는 다음을 포함한다: 전체 요통(BASDAI 질문 2), 환자의 전반적 질환 활동도 평가, 말초 통증/종창(BASDAI 질문 3), 조조 강직 기간(BASDAI 질문 6) 및 C-반응성 단백질(CRP)(mg/L).
질환 활동 상태: 비활동성 질환, 중등도 질환 활동성, 높은 질환 활동성 및 매우 높은 질환 활동성. 이러한 상태를 구분하기 위해 선택된 3개의 값은 다음과 같다: 비활동성 질환과 중등도 질환 활동성 사이 <1.3; 중등도 질환 활동성과 높은 질환 활동성 사이 <2.1; 및 높은 질환 활동성과 매우 높은 질환 활동성 사이 >3.5. 개선 점수에 대한 선택된 컷오프는 "최소의 임상적으로 중요한 개선"에 대한 변경 ≥1.1 단위 및 "주요 개선"에 대한 변경 ≥2.0 단위이다.
ASQoL
axSpA 환자의 삶의 질은 문헌[Doward et al. (2003) Ann Rheum Dis 2003;62:20-26]에 따라 AS-특이적 삶의 질 도구를 사용하여 측정될 수 있다.
압통 및 종창 관절(44개 관절 카운트)
하기 44개의 관절이 압통 및 종창에 대해 평가된다:
● 2개의 흉쇄 관절(L + R)
● 2개의 견쇄 관절(L + R)
● 2개의 견관절(L + R)
● 2개의 팔꿈치(L+ R)
● 2개의 손목(L + R)
● 10개의 중수지절 관절(L+ R)
● 10개의 근위 지절간 관절(L+ R)(손)
● 2개의 무릎(L + R)
● 2개의 발목(L+ R)
● 10개의 중족지절 관절(L + R)
압통 관절 카운트(44개 관절)는 신체 검사에서 압력 및 관절 조작으로 평가되는, 압통의 여러 상이한 측면들을 스코어링하여 수행된다. 그 후 다양한 유형의 압통에 대한 정보는 단일 "압통" 대 "비-압통" 이분법으로 축소되어야 한다.
활액 및/또는 연조직 종창(그러나 뼈 과성장은 아님)은 종창 관절 카운트에 대한 긍정적인 결과를 나타낸다.
수면 개선
주관적 수면 환자 보고 결과(즉, ESS 및 PSQI)를 웨어러블 디바이스(예를 들어, 손목 착용 액티그래프)로부터의 데이터와 함께 사용함으로써 수면 개선(예를 들어, 수면의 질 개선, 수면 장애 개선 등) 및 야간 각성 감소 측정. 주요 종점은 예를 들어 수면 개시 후 야간 기상(WASO) 누적 시간(분) 및 수면 기간당 기상 이벤트 수(예를 들어, 분), 야간 각성, 수면 효율성(퍼센트), 수면 대기 시간(분), 총 수면 시간(분)을 포함한다.
ACR(American College of Rheumatology) 반응
ACR 반응(부록 4)을 사용하여 효능을 결정한다(문헌[Felson et al 1995]). 대상체는 하기 3가지 조건이 충족되는 경우에만 ACR 50 반응자로 정의된다:
● 압통 관절 수의 50% 이상 개선(78개의 관절 기준)
● 종창 관절 수의 50% 이상 개선(76개의 관절 기준)
● 하기 5개의 도메인 중 3개의 50% 이상 개선
● 환자의 전반적 질환 활동도 평가(VAS 척도에서 측정, 0~100)
● 의사의 전반적 질환 활동도 평가(VAS 척도에서 측정, 0~100)
● 환자의 PsA 통증 평가(VAS 척도에서 측정, 0~100)
● 건강 평가 설문지(HAQⓒ) 점수
● 급성기 반응물(hsCRP 또는 ESR)
ACR20 = 상기 5가지 측정 중 3가지 이상의 20% 개선 및 종창 및 압통 관절 카운트의 20% 개선.
ACR50 = 상기 5가지 측정 중 3가지 이상의 50% 개선 및 종창 및 압통 관절 카운트의 50% 개선.
ACR70 = 상기 5가지 측정 중 3가지 이상의 70% 개선 및 종창 및 압통 관절 카운트의 70% 개선.
건선 부위 및 중증도 지수(PASI)
PASI는 4개의 신체 표면 영역(두부, 몸통, 상지 및 하지)에서의 건선의 정도 및 플라크 홍반, 인설 및 두께의 정도를 평가한다. PASI 점수는 예를 들어 문헌[Weisman et al 2003 J Dermatolog Treat p. 158-65]에 기술된 바와 같이 유도될 수 있다. 간단히 말해서, 두부, 몸통, 상지 및 하지는 홍반, 비후(플라크 상승, 경화) 및 인설(박리)에 대해 별개로 평가된다. 4개의 신체 부위 각각에서 각 징후의 평균 중증도는 0~4의 점수로 지정된다. 각 신체 부위의 병변으로 덮인 면적은 그 특정 신체 부위의 전체 면적에 대한 백분율로 개산된다.
PsA 환자에 대한 치료의 효능을 평가하기 위해 일반적으로 사용되는 추가의 효능 결과는 종창 관절 카운트(SJC)/압통 관절 카운트(TJC); 환자의 전반적 질환 활동도 평가(VAS); 의사의 전반적 질환 활동도 평가(VAS); 환자의 PsA 통증 강도 평가(VAS); 건강 평가 설문지 - 장애 지수(HAQ-DIⓒ); 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP); 적혈구 침강 속도(ESR); 건선성 관절염 반응 기준(PsARC) 응답; 질환 활동도 점수-CRP(DAS28-CRP) 및 EULAR 응답 기준; 건선성 관절염 질환 활동도 점수(PASDAS); 환자의 전반적 건선 및 관절염 질환 활동도 평가(VAS); 최소 질환 활동도; 리즈 지염 지수(LDI) 및 지염 카운트; 리즈 부착부염 지수(LEI); SPARCC(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) 지수; Novartis IGA mod 2011(Investigator's Global Assessment modified 2011); 변형된 손발톱 건선 중증도 지수(Modified Nail Psoriasis Severity Index; mNAPSI); 의사의 전반적 손톱 질환 중증도 평가(VAS)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자 집단"이라는 어구는 주어진 질환 점수, 예를 들어, ACR20, ACR40, PASI75, PASI 90, ASAS 20, ASAS 40, BASDI 등에 대한 통계적 분석을 수행하기에 충분한 크기의 PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자 세트를 지칭한다.
일부 실시 형태에서, TNF 나이브 PsA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 각각 적어도 약 55%, 32%, 14%의 ACR20/50/70(제16주에; 위약을 빼지 않음)을 달성한다. 일부 실시 형태에서, TNF 나이브 PsA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 각각 적어도 약 58%, 37%, 18%의 ACR20/50/70(제16주에; 위약을 빼지 않음)을 달성한다.
일부 실시 형태에서, TNF-IR PsA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 각각 적어도 약 40%, 20%, 10%의 ACR20/50/70(제16주에; 위약을 빼지 않음)을 달성한다. 일부 실시 형태에서, TNF-IR PsA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 각각 적어도 약 45%, 23%, 12%의 ACR20/50/70(제16주에; 위약을 빼지 않음)을 달성한다.
일부 실시 형태에서, PsA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 각각 적어도 약 57% 및 35%의 PASI75/90(제16주에)을 달성한다. 일부 실시 형태에서, PsA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 각각 적어도 약 70% 및 47%의 PASI75/90(제16주에)을 달성한다.
일부 실시 형태에서, ax-SpA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 적어도 약 37% 또는 39%의 ASAS40(제16주에; 위약을 빼지 않음)을 달성한다. 일부 실시 형태에서, ax-SpA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 적어도 약 28%의 ASDAS-CRP 주요 개선(제16주에)을 달성한다. 일부 실시 형태에서, ax-SpA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 적어도 약 14% 또는 17%의 ASDAS-CRP 비활동성 질환(제16주에)을 달성한다. 일부 실시 형태에서, ax-SpA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 적어도 약 53% 또는 56%의 ASAS20(제16주에; 위약을 빼지 않음)을 달성한다. 일부 실시 형태에서, ax-SpA 환자의 집단이 청구된 방법에 따라 치료받을 때(예를 들어, 제0주에 6 mg/kg의 로딩 용량, 이어서 3 mg/kg 세쿠키누맙의 매월 투여를 사용), 상기 집단은 적어도 약 36% 또는 50%의 ASAS40(제52주에)을 달성한다.
IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 제약상 허용가능한 담체와 조합될 때 제약 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, IL-17 길항제에 더하여, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 당해 분야에 잘 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특성은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 개시된 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 특정 표적 장애의 치료를 위한 추가적인 치료제를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 또한 소염제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 인자 및/또는 약제는 IL-17 결합 분자에 의한 상승 효과를 생성하기 위해, 또는 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)에 의해 생긴 부작용을 최소화하기 위해 제약 조성물에 포함될 수 있다.
개시된 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제약 조성물은 동결건조 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위해, 이것은 적합한 수성 담체, 예를 들어 살균 주사용수 또는 살균 완충 생리 식염수에 용해된다. 볼루스 주사보다는 점적주사에 의한 투여를 위해 더 큰 용적의 용액을 구성하는 것이 바람직하다고 생각되면, 제형화 시에 식염수 내에 인간 혈청 알부민 또는 환자 자체의 헤파린 처리 혈액을 혼입하는 것이 유리할 수 있다. 과량의 이러한 생리학적 불활성 단백질의 존재는 점적주사 용액과 함께 사용되는 튜브류 및 용기의 벽에 항체가 흡착되어 소실되는 것을 방지한다. 알부민을 사용하는 경우, 적합한 농도는 식염수 용액의 0.5 중량% 내지 4.5 중량%이다. 다른 제형은 액체 또는 동결건조 제형을 포함한다.
항체는, 예를 들어 IL-17에 대한 항체는 전형적으로 비경구 투여용으로 준비된 수성 형태 또는 투여 전 적합한 희석제를 이용한 재구성을 위한 동결건조물로서 제형화된다. 개시된 방법 및 용도의 일부 실시 형태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 동결건조물로서 제형화된다. 적합한 동결건조물 제형은 작은 액체 용적(예를 들어, 2 ml 이하)에 재구성되어 피하 투여를 허용할 수 있고, 항체 응집 수준이 낮은 용액을 제공할 수 있다. 제품 HERCEPTIN™(트라스투주맙), RITUXAN™(리툭시맙), SYNAGIS™(팔리비주맙) 등을 비롯하여 의약품의 활성 성분으로서의 항체의 사용은 현재 널리 퍼져 있다. 의약품 등급으로의 항체의 정제를 위한 기술은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 치료적 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)가 정맥내, 피내 또는 피하 주사에 의해 투여될 때, IL-17 길항제는 비경구적으로 허용가능한, 발열원 무함유 용액의 형태일 것이다. 정맥내, 피내 또는 피하 주사를 위한 제약 조성물은 IL-17 길항제에 더하여 등장성 비히클, 예컨대 염화나트륨, 링거액, 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거액, 또는 당해 분야에 알려진 다른 비히클을 함유할 수 있다.
적절한 투여량은 예를 들어 사용될 특정 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편), 숙주, 투여 방식 및 치료되는 병태의 성질 및 중증도, 및 환자가 겪은 이전의 치료의 성질에 따라 변한다. 궁극적으로, 주치의인 건강 관리 제공자는 각각의 개별 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제의 양을 결정할 것이다. 일부 실시 형태에서, 주치의인 건강 관리 제공자는 낮은 용량의 IL-17 길항제를 투여하고 환자의 반응을 관찰할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 IL-17 길항제의 초기 용량(들)은 높고, 이후 재발의 징후가 생길 때까지 낮추어 적정된다. 더 높은 용량의 IL-17 길항제는 환자에 대해 최적의 치료 효과가 얻어질 때까지 투여될 수 있고, 투약량은 일반적으로 더 증가되지 않는다.
본 발명의 치료 방법 또는 용도의 일부를 실행하는 데 있어서, 치료적 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자, 예를 들어 포유류(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 개시된 방법이 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 사용하여 PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자의 치료를 제공함이 이해되지만, 이는 환자가 궁극적으로 IL-17 길항제로 치료받을 경우 이러한 IL-17 길항제 치료법이 반드시 단독요법임을 배제하지는 않는다. 실제로, 환자가 IL-17 길항제를 사용한 치료를 위해 선택되는 경우, IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)는 단독으로 또는 PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어 nr-axSpA, 예를 들어 AS) 환자를 치료하기 위한 다른 약제 및 치료법과 조합되어, 예를 들어 적어도 하나의 추가 PsA 또는 axSpA 약제, 예컨대 면역억제제, 질환 완화 항-류마티스 약물(DMARD)(예를 들어, 술파살라진), 통증 조절 약물, 스테로이드, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 사이토카인 길항제, 골 동화제, 골 항흡수제 및 이들의 조합(예를 들어 이중 및 삼중 요법), TNF-알파 길항제와 조합되어 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 PsA 또는 axSpA 약제와 동시 투여될 때, IL-17 길항제는 다른 약제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되면, 주치의는 IL-17 길항제를 다른 약제와 조합하여 투여하는 적절한 순서 및 동시전달을 위한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자의 치료를 위해 세쿠키누맙과 조합되는 유용한 비스테로이드성 소염제(NSAID) 및 통증 조절제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체, Cox 억제제, 예를 들어 루미라콕시브, 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 아스피린, 나프록센, 발데콕시브, 에토리콕시브, MK0966, 로페콕시브, 아세트아미노펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 트라마돌, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 메파남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페나믹, 파레콕시브, 피로콕시브. PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자의 치료를 위해 IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합되는 유용한 DMARD는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 메토트렉세이트(MTX), 항말라리아제(예를 들어, 히드록시클로로퀸 및 클로로퀸), 술파살라진, 레플루노마이드, 아자티오프린, 시클로스포린, 금 염, 미노시클린, 시클로포스파미드, D-페니실라민, 미노시클린, 아우라노핀, 타크로리무스, 미오크리신, 클로람부실. PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어 AS) 환자의 치료를 위한, IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합되는 유용한 스테로이드(예를 들어, 글루코코르티코이드)는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손, 데옥시코르티코스테론, 알도스테론.
PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어 AS) 환자의 치료를 위한, IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합되는 유용할 수 있는 생물학적 약제는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 아달리무맙(Humira®), 에타너셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®, TA-650), 서톨리주맙 페골(Cimzia®, CDP870), 골리무맙(Simponi®, CNTO148), 리툭시맙(Rituxan®; MabThera®), 아바타셉트(Orencia®), 토실리주맙(RoActemAS/Actemra®), 인테그린 길항제(TYSABRI®(나탈리주맙)), IL-1 길항제(ACZ885, 카나키누맙(Ilaris®), 아나킨라(Kineret®)), CD4 길항제, 기타 IL-17 길항제(LY2439821, 익세키주맙, RG4934, AMG827, 브로달루맙, SCH900117, R05310074, MEDI-571, CAT-2200), IL-23 길항제, IL-20 길항제, IL-6 길항제, 기타 TNF 알파 길항제(예를 들어, 기타 TNF 알파 길항제 또는 TNF 알파 수용체 길항제, 예를 들어, 페그수너셉트 등), BLyS 길항제(예를 들어, 아타시셉트, Benlysta®/LymphoStat-B®(벨리무맙)), P38 억제제, CD20 길항제(오크렐리주맙, 오파투무맙(Arzerra®)), 인터페론 감마 길항제(폰톨리주맙) 또는 이러한 생물학적 약제의 바이오시밀러 버전.
IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 편리하게는 정맥내로(예를 들어, 전주와 또는 다른 말초 정맥 내로) 투여된다. 본 발명의 제약 조성물을 사용한 정맥내(IV) 치료 기간은, 치료 중인 질환의 중증도 및 각각의 개별 환자의 상태 및 개인 반응에 따라 다를 것이다. 건강 관리 제공자는 본 발명의 제약 조성물을 사용하여 적절한 IV 치료 기간 및 요법제의 투여 시기를 결정할 것이다.
15분, 30분, 45분 또는 1시간의 주입 기간이 바람직하다.
IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)은 처음에 (예를 들어, 로딩 요법의 일부로서) 환자(예를 들어, 화농성 한선염, 건선(즉, 농포형 또는 플라크형 건선), PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 또는 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)를 갖는 환자, 바람직하게는 PsA 또는 axSpA를 갖는 환자)에게 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)으로 1회 정맥내(IV) 투여되며, 그 후 환자에게 (예를 들어, 유지 요법의 일부로서) 제4주 동안에서 시작하여 매달(4주마다) 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)으로 IV 투여된다. 이러한 방식으로, 환자는 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)으로 IV 투약되고, 그 후 환자는 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 바람직하게는 세쿠키누맙)가 제4주, 제8주, 제12주 등 동안 IV 투여된다.
PsA 또는 axSpA(예를 들어, nr-axSpA 또는 AS)를 치료하기 위해 개시된 IL-17 길항제와 함께 사용하기 위한 바람직한 요법(용량 및 투여 계획)은 표 2에 제공된다.
[표 2]
Figure pct00002
Figure pct00003
표 2에 개시된 투약 요법은 또한 다른 자가면역 질환, 예를 들어, 건선(예를 들어, 농포성 또는 플라크형 건선), 천식, 여드름, 건병증(예를 들어, 족저근막염, 아킬레스 건병증, 슬개건병증(건염), 회전근개 건병증, 점퍼 무릎, 외측 상과염, 내측 상과염, 극상근 증후군, 또는 이들의 조합), 그레이브스 안와병증(갑상선 안병증, 그레이브스 안구병증, 그레이브스 안병증), 화농성 한선염, 포도막염(소아 포도막염 포함), 소아 특발성 관절염(JIA)(포도막염과 관련된 JIA 포함), 또는 혈관염(예를 들어, 베체트 증후군, 버거병(폐색성 혈전 혈관염)), 말초 척추관절염, 항호중구 세포질 자가항체(ANCA)-관련 전신 혈관염(AASV)(AAV-ANCA 관련 혈관염이라고도 함), 베게너 육아종증(WG)(대혈관 혈관염, 다발혈관염을 동반한 육아종증 ), 현미경적 다발혈관염(MPA), 처그-스트라우스 증후군(CSS)(다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(EPGA)), 한랭글로불린혈증, 거대 세포 동맥염(GCA), 헤노흐-쇤라인 자반병, 과민성 혈관염, 가와사키병(점막피부 림프절 증후군) , 결절성 다발동맥염, 류마티스성 혈관염, 타카야스 동맥염, 및 류마티스성 다발성 근육통(PMR), CRMO(만성 재발성 다초점 골수염), CNO(만성 비세균성 골수염), SAPHO 증후군, 말초 관절염, 반응성 관절염, 미분화성 말초 관절염, 및 PsA와 관련된 IBD를 치료하기 위해 개시된 IL-17 길항제와 함께 사용될 수 있다.
가장 바람직한 실시 형태에서, IL-17 길항제(예를 들어, 가장 바람직하게는 세쿠키누맙)의 초기 용량은 약 6 mg/kg(예를 들어, 6 mg/kg)이고 IL-17 길항제(예를 들어, 가장 바람직하게는 세쿠키누맙)의 유지 용량은 약 3 mg/kg(예를 들어, 3 mg/kg)이다.
대안적으로, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 로딩 요법 없이 환자에게 투여되고, 예를 들어 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)는 4주마다(매월) 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)으로 환자에게 IV 투여될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 환자는 제0주, 제4주, 제8주, 제12주 등 동안 약 3 mg/kg의 IL-17 길항제(예를 들어 세쿠키누맙)를 IV 투약한다.
특정 환자, 예를 들어 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 이용한 치료에 대해 부적절한 반응을 나타내는 환자에 (예를 들어, 유도기 및/또는 유지기 동안에) 용량 증량이 필요할 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)의 투여량(예를 들어, IV 전달됨)은 약 6 mg/kg(바람직한 로딩 용량) 또는 3 mg/kg(바람직한 유지 용량) 초과, 예를 들어 약 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg 등일 수 있다. 특정 환자, 예를 들어 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)을 이용한 치료에 대해 부작용 또는 이상 반응을 나타내는 환자에 용량 감소가 또한 필요할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 따라서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)의 투여량(예를 들어, IV 전달됨)은 약 6 mg/kg(바람직한 로딩/초기 투여량) 또는 3 mg/kg(바람직한 유지 용량) 미만, 예를 들어 약 5 mg/kg, 4 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg 등일 수 있다. 일부 실시 형태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL- 17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 환자에게 약 6 mg/kg(로딩 용량) 또는 3 mg/kg(유지 용량)의 초기 용량(예를 들어, IV 전달됨)으로 투여될 수 있고, 그 후 상기 용량은 필요한 경우 증량되며, 이는 의사에 의해 결정되는 바와 같다.
투약 시기는 일반적으로 세쿠키누맙의 제1 용량("기준선"으로도 공지됨)의 일자로부터 측정된다. 그러나, 건강 관리 제공자는 표 3에 예시된 바와 같이, 종종 다른 명명 관례를 사용하여 투약 일정을 확인한다.
[표 3]
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특히, 제0주는 일부 건강 관리 제공자에 의해 제1주로 지칭될 수 있는 한편, 제0일은 일부 건강 관리 제공자에 의해 제1일로 지칭될 수 있다. 따라서, 동일한 투약 일정을 지칭하면서, 예를 들어 의사마다 용량을 제3주 동안/제21일에, 제3주 동안/제22일에, 제4주 동안/제21일에, 제4주 동안/제22일에 제공하는 것으로 지정하는 것이 가능하다. 일관성을 위해, 본원에서는 투약의 첫 번째 주를 제0주로 지칭하고, 투약의 첫 번째 날을 제1일로 지칭한다. 그러나, 이 명명 관례가 단순히 일관성을 위해 사용되고, 제한인 것으로 해석되지 않아야 한다는 것이 당업자에게 이해될 것이며, 즉 의사가 특정 주를 "제1주"로 지칭하는지 "제2주"로 지칭하는지와 무관하게 매주 투약은 IL-17 항체의 매주 용량의 제공이다. 더욱이, 바람직한 투약 요법에서, 항체는 제0주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주, 제20주 등 동안 투여된다. 일부 제공자는 이 요법을 매월로서 언급할 수 있는 반면 다른 제공자는 이 요법을 매 4주로서 언급할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "매월"이라는 용어는 "4주마다" 및 "q4w"와 상호교환가능하게 사용된다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 본 방법은 약 6 m/kg의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누밥)를 제0주 동안 환자에게 1회 정맥내 투여하고, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 약 3 mg/kg의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
건선성 관절염(PsA)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 추가로 개시되며, 본 방법은 약 4 mg/kg ~ 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 제0주 동안 환자에게 1회 정맥내(IV) 투여하고, 그 후, 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 환자에게 약 2 mg/kg ~ 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 투여하는 단계를 포함한다.
축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어 AS)을 갖는 환자를 치료하는 방법이 본원에 추가로 개시되며, 본 방법은 약 4 mg/kg ~ 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 제0주 동안 환자에게 1회 정맥내(IV) 투여하고, 그 후, 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 환자에게 약 2 mg/kg ~ 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 투여하는 단계를 포함한다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)을 갖는 환자에서의 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 추가로 개시되며, 본 방법은 약 6 m/kg의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누밥)를 제0주 동안 환자에게 1회 투여하고, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 약 3 mg/kg의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)을 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 추가로 개시되며, 여기서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누밥)는 제0주 동안 환자에게 약 6 m/kg의 용량으로 1회 정맥내 투여되고, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 약 3 mg/kg의 용량으로 환자에게 정맥내 투여되며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자에서의 구조적 손상의 진행을 억제하는 데 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 추가로 개시되며, 여기서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누밥)는 제0주 동안 환자에게 약 6 m/kg의 용량으로 1회 정맥내 투여되고, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 약 3 mg/kg의 용량으로 환자에게 정맥내 투여되며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)을 갖는 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 추가로 개시되며, 여기서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누밥)는 제0주 동안 환자에게 약 6 m/kg의 용량으로 1회 정맥내 투여되고, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 약 3 mg/kg의 용량으로 환자에게 정맥내 투여되며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자에서의 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 추가로 개시되며, 여기서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누밥)는 제0주 동안 환자에게 약 6 m/kg의 용량으로 1회 정맥내 투여되고, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 약 3 mg/kg의 용량으로 환자에게 정맥내 투여되며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)을 갖는 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 추가로 개시되며, 여기서, 의약은 용기에 포함되도록 제형화되고, 각각의 용기는 단위 용량당 적어도 약 6 mg/kg의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)의 전달(바람직하게는 IV 전달)을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)를 갖고, 추가로 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)을 갖는 환자를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 추가로 개시되며, 여기서, 의약은 용기에 포함되도록 제형화되고, 각각의 용기는 단위 용량당 적어도 약 3 mg/kg의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)의 전달(바람직하게는 IV 전달)을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)를 갖고, 추가로 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자에서의 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 추가로 개시되며, 여기서, 의약은 용기에 포함되도록 제형화되고, 각각의 용기는 단위 용량당 적어도 약 6 mg/kg의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)의 전달(바람직하게는 IV 전달)을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)를 갖고, 추가로 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS) 환자에서의 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 추가로 개시되며, 여기서, 의약은 용기에 포함되도록 제형화되고, 각각의 용기는 단위 용량당 적어도 약 3 mg/kg의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)의 전달(바람직하게는 IV 전달)을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)를 갖고, 추가로 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)는 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프는 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하며 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하고, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 100~200 pM의 KD를 가지며, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 4주의 생체 내 반감기를 갖는다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어 AS)을 갖는 환자에서의 수면 개선(예를 들어, 수면의 질의 개선, 수면 장애 개선) 방법이 본원에 추가로 개시되며, 본 방법은 약 4 mg/kg ~ 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 제0주 동안 환자에게 1회 정맥내(IV) 투여하고, 그 후, 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 환자에게 약 2 mg/kg ~ 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 투여하는 단계를 포함한다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어 AS)을 갖는 환자에서 야간 각성을 감소시키는 방법이 본원에 추가로 개시되며, 본 방법은 약 4 mg/kg ~ 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 제0주 동안 환자에게 1회 정맥내(IV) 투여하고, 그 후, 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 환자에게 약 2 mg/kg ~ 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 투여하는 단계를 포함한다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어 AS)을 갖는 환자에서 조조 강직을 감소시키는 방법이 본원에 추가로 개시되며, 본 방법은 약 4 mg/kg ~ 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 제0주 동안 환자에게 1회 정맥내(IV) 투여하고, 그 후, 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 환자에게 약 2 mg/kg ~ 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 투여하는 단계를 포함한다.
건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어 AS)을 갖는 환자에서 가동성을 개선시키는 방법이 본원에 추가로 개시되며, 본 방법은 약 4 mg/kg ~ 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 용량의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 제0주 동안 환자에게 1회 정맥내(IV) 투여하고, 그 후, 제4주 동안에서 시작하여 4주마다(매월) 환자에게 약 2 mg/kg ~ 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)를 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "[지정된 용량]의 [투여 경로] 전달을 허용하는 투여량으로 제형화된"이라는 어구는 주어진 제약 조성물이 지정된 투여 경로(예를 들어, 바람직하게는 IV)를 통해 원하는 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙을 제공하도록 사용될 수 있다는 것을 의미하도록 사용된다. 예로서, 원하는 IV 용량이 6 mg/kg이고 환자의 체중이 60 kg인 경우 임상의는 농도가 25 mg/ml인 IL-17 항체 제형 14.4 ml을 사용하여 360 mg 용량을 환자에게 전달할 수 있다. 또 다른 예로서, 원하는 IV 용량이 3 mg/kg이고 환자의 체중이 60 kg인 경우 임상의는 농도가 25 mg/ml인 IL-17 항체 제형 17.2 ml을 사용하여 180 mg 용량을 환자에게 전달할 수 있다. 이 경우, 25 mg/ml 제형은 6 mg/kg의 로딩 용량 및 3 mg/kg의 유지 용량 경로를 전달하기에 충분하다.
가장 바람직하게는 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)는 액체 조성물로 제공된다. 세쿠키누맙의 액체 제약 조성물은 WO2016103153에 제공되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 바람직한 액체 제형은 약 25 mg/mL 내지 약 150 mg/ml의 세쿠키누맙, 약 10 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘(pH 5.8), 약 200 mM 내지 약 225 mM의 트레할로스, 약 0.02%의 폴리소르베이트 80, 및 약 2.5 mM 내지 약 20 mM의 메티오닌을 포함한다. 개시된 방법, 의약, 용도, 키트 등에 사용하기 위한 가장 바람직한 조성물은 약 25 mg/mL의 세쿠키누맙, 약 225 mM의 트레할로스, 약 0.02%의 폴리소르베이트 80, 약 5 mM의 L-메티오닌, 및 약 20 mM의 히스티딘 완충제(pH 약 5.8)를 포함하는 액체 제약 조성물이다. 바람직한 액체 제형은 2 ml 내지 10 ml, 바람직하게는 5 ml 또는 8 ml의 부피 크기를 갖는 용기(예를 들어, 바이알) 중에 공급된다. 가장 바람직하게는 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)는 8 ml 바이알 내의 액체 조성물로 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "[지정된 용량]의 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는 용기"라는 어구는, 전부 또는 부분적으로 조합되는 경우, 주어진 용기들(예를 들어, 바이알들)의 조합의 내부에 원하는 용량을 제공하도록 사용될 수 있는 (예를 들어, 제약 조성물의 일부로서의) 소정 용적의 IL-17 길항제(예를 들어, 세쿠키누맙)가 배치됨을 의미하도록 사용된다. 예로서, 원하는 IV 용량이 6 mg/kg이고 환자의 체중이 60 kg인 경우 임상의는 농도가 25 mg/ml인 IL-17 항체 제형의 1.8 x 8 ml 바이알들(총 14.4 ml)을 사용하여 360 mg 용량을 환자에게 전달할 수 있다. 이 경우, 이러한 용기에는 원하는 6 mg/kg 로딩 용량의 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제가 있다. 또 다른 예로서, 원하는 IV 용량이 3 mg/kg이고 환자의 체중이 60 kg인 경우 임상의는 농도가 25 mg/ml인 IL-17 항체 제형 17.2 ml을 사용하여 180 mg 용량을 환자에게 전달할 수 있다. 이 경우, 이러한 용기에는 원하는 3 mg/kg 유지 용량의 전달을 허용하기에 충분한 양의 IL-17 길항제가 있다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 ASAS axSpA 기준에 따른 axSpA를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, a) 환자가 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월 동안 염증성 요통을 가진 적이 있고/있거나, b) 환자가 45세가 되기 전에 염증성 요통의 발병이 발생하였고/하였거나, c) 환자가 활동성 축성 SpA를 갖고/갖거나, d) 환자가 최소 총 4주 동안 2가지 이상의 NSAIDS에 대해 부적절한 반응을 가진 적이 있거나 또는 반응 실패를 겪은 적이 있다. 추가로, AS 환자에 대한 일부 실시 형태에서, 환자는 AS에 대한 수정된 뉴욕 기준을 충족하는 이전에 문서화된 방사선학적 증거에 의해 중등도 내지 중증 AS 진단을 받았다. 추가로, nr-axSpA 환자에 대한 일부 실시 형태에서, 환자는 1개 이상의 SpA 특징이 있는 MRI 상의 천장관절염을 갖거나 2개 이상의 SpA 특징이 있는 HLA-B-27 양성이었다. 추가로, nr-axSpA 환자에 대한 일부 실시 형태에서, 환자는 SIJ 염증이 있는 MRI 및/또는 hsCRP > ULN(실험실에 의해 정의되는 바와 같음)에 의해 명백한 염증의 객관적인 징후를 갖는다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 천장관절 염증의 상승된 C-반응성 단백질(CRP) 및/또는 자기 공명 영상(MRI) 증거에 의해 표시되는 바와 같은 객관적 염증 징후를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 베를린 천장관절(SIJ) 스코어링 방법에 따라 결정된 천장관절 염증의 MRI 증거에 의해 표시되는 바와 같은 객관적 염증 징후를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 척추 염증의 MRI 증거에 의해 표시되는 바와 같은 객관적 염증 징후를 갖는다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 강직성 척추염에 대한 수정된 뉴욕 진단 기준에 따른 방사선학적 기준을 충족하지 못한다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 활성 SpA(예를 들어, 활동성 nr-axSpA, 예를 들어, 활동성 AS)를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "활동성" SpA는 0~10 척도에서 총 BASDAI > 4, BASDAI 질문 #2 ≥ 4(0~10)에 의해 측정된 바와 같은 척추 통증 및 시각 아날로그 척도(VAS) ≥ 40 mM(0~100 mM)에 의해 측정된 바와 같은 총 요통을 갖는 환자를 지칭한다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 다른 실시 형태에서, 환자는 총 BASDAI ≥ 4를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 기준선에서 BASDAI 질문 번호 2 ≥ 4 cm(0~10 cm)에 의해 측정된 바와 같은 척추 통증을 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 기준선에서 VAS ≥ 40 mm(0~100 mm)에 의해 측정된 바와 같은 총 요통을 갖는다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 AS를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 PsA를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 nr-axSpA를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 axSpA를 갖는다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 내지 중증 PsA를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 내지 중증 AS를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 AS를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 중증 AS를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 내지 중증 nr-axSpA를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 중증 nr-axSpA를 갖는다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 nr-axSpA를 갖는다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자, 예를 들어 axSpA 환자는 수반되는 포도막염, 예를 들어 만성 포도막염, 예를 들어 염증성 비감염성 포도막염, 예를 들어 만성 염증성 비감염성 포도막염, 예를 들어, 비감염성 급성 전방 포도막염을 갖는다. 이상적으로, 치료는 포도막염의 발적/에피소드의 빈도의 개선을 제공하고, 이외에도 axSpA의 에피소드를 감소시킬 것이다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 이전에 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보였다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 이전에 TNF-알파 억제제(TNF-IR)를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보였다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 이전에 TNF-알파 길항제로 치료받은 적이 없다(TNF-나이브).
일부 실시 형태에서, 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 시클로스포린, 히드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, NSAID, 술파살라진, 레플루노미드, 프레드니솔론, 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론이 추가로 투여된다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 로딩 용량으로서 6 mg/kg의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, 세쿠키누맙)이 1회 정맥내 주사에 의해 투여된다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 매달(4주마다) 정맥내 주사에 의해 3 mg/kg의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)이 투여된다. 개시된 용도, 방법, 및 키트의 가장 바람직한 실시 형태에서, 환자는 제0주 동안 1회 정맥내 주사에 의해 약 6 mg/kg의 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 세쿠키누맙)이 투여되고, 이어서 그 후 제4주에서 시작하여 매달(4주마다) 정맥내 주사가 뒤따른다.
개시된 용도, 방법, 및 키트의 일부 실시 형태에서, IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)는 세쿠키누맙이다.
환자에서 자가면역 질환(예를 들어, PsA, axSpA(nr-axSpA, AS), 건선(예를 들어, 농포성 또는 플라크형 건선), 천식, 여드름, 건병증(예를 들어, 족저근막염, 아킬레스 건병증, 슬개건병증(건염), 회전근개 건병증, 점퍼 무릎, 외측 상과염, 내측 상과염, 극상근 증후군, 또는 이들의 조합), 그레이브스 안와병증(갑상선 안병증, 그레이브스 안구병증, 그레이브스 안병증), 화농성 한선염, 포도막염(소아 포도막염 포함), 소아 특발성 관절염(JIA)(포도막염과 관련된 JIA 포함), 또는 혈관염(예를 들어, 베체트 증후군, 버거병(폐색성 혈전 혈관염)), 말초 척추관절염, 항호중구 세포질 자가항체(ANCA)-관련 전신 혈관염(AASV)(AAV-ANCA 관련 혈관염이라고도 함), 베게너 육아종증(WG)(대혈관 혈관염, 다발혈관염을 동반한 육아종증 ), 현미경적 다발혈관염(MPA), 처그-스트라우스 증후군(CSS)(다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증(EPGA)), 한랭글로불린혈증, 거대 세포 동맥염(GCA), 헤노흐-쇤라인 자반병, 과민성 혈관염, 가와사키병(점막피부 림프절 증후군) , 결절성 다발동맥염, 류마티스성 혈관염, 타카야스 동맥염, 및 류마티스성 다발성 근육통(PMR), CRMO(만성 재발성 다초점 골수염), CNO(만성 비세균성 골수염), SAPHO 증후군, 말초 관절염, 반응성 관절염, 미분화성 말초 관절염, PsA와 관련된 IBD 등)을 치료하는 조성물, 용도, 키트, 및 방법이 본원에 개시되며, 이는 환자에게 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 m/kg)의 용량의 세쿠키누맙을 정맥내 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 환자는 먼저 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 초기 용량의 세쿠키누맙을 투여받는다.
환자에서 건선성 관절염(PsA)을 치료하는 조성물, 용도, 키트, 및 방법이 본원에 개시되며, 이는 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 m/kg)의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
환자에서 축성 척추관절염(axSpA)을 치료하는 조성물, 용도, 키트, 및 방법이 본원에 개시되며, 이는 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 m/kg)의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
환자에서 AS를 치료하는 조성물, 용도, 키트, 및 방법이 본원에 개시되며, 이는 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 m/kg)의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
환자에서 nr-axSpA를 치료하는 조성물, 용도, 키트, 및 방법이 본원에 개시되며, 이는 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 m/kg)의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
환자에서 화농성 한선염을 치료하는 조성물, 용도, 키트, 및 방법이 본원에 개시되며, 이는 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 m/kg)의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
환자에서 건선을 치료하는 조성물, 용도, 키트, 및 방법이 본원에 개시되며, 이는 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 m/kg)의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법은 환자에게 4주마다 약 3 mg/kg의 용량의 세쿠키누맙을 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법은 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 6 mg/kg)의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg(바람직하게는 약 3 m/kg)의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법은 제0주 동안 약 6 mg/kg의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 3 m/kg의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 비방사선학적 axSpA(nr-axSpA)를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 내지 중증 nr-axSpA를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 중증 nr-axSpA를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 nr-axSpA를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 총 BASDAI ≥ 4 cm(0~10 cm)(기준선에서)에 의해 평가되는 바와 같은 활동성 nr-axSpA, BASDAI 질문 번호 2 ≥ 4 cm(0~10 cm)(기준선에서)에 의해 측정되는 바와 같은 척추 통증, 및 VAS ≥ 40 mm(0~100 mm)(기준선에서)에 의해 측정되는 바와 같은 총 요통을 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 ASAS axSpA 기준에 따른 nr-axSpA를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, a) 환자는 세쿠키누맙을 이용한 치료 전에 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월 동안 염증성 요통을 가지며, b) a)의 염증성 요통의 발병은 환자가 45세가 되기 전에 발생하고, c) 환자는 천장관절(SIJ) 염증의 MRI 증거가 있고 적어도 하나의 SpA 특징이 있거나 환자는 HLA-B27 양성이고 적어도 2개의 SpA 특징이 있다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 SIJ 염증의 상승된 C-반응성 단백질(CRP) 및/또는 자기 공명 영상(MRI) 증거에 의해 표시되는 바와 같은 객관적 염증 징후를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 베를린 SIJ 스코어링 방법에 따라 결정된 SIJ 염증의 MRI 증거에 의해 표시되는 바와 같은 객관적 염증 징후를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 척추 염증의 MRI 증거에 의해 표시되는 바와 같은 객관적 염증 징후를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 총 BASDAI ≥ 4에 의해 평가되는 바와 같이 활동성 nr-axSpA를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 강직성 척추염에 대한 수정된 뉴욕 진단 기준에 따른 방사선학적 기준을 충족하지 못한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, nr-axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 30% 이상, 바람직하게는 37% 이상, 더 바람직하게는 39% 이상이 치료 제16주까지 ASAS(Assessment of SpondyloArthritis International Society) 40을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, nr-axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 20% 이상, 바람직하게는 28% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS-CRP 주요 개선 반응을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, nr-axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 50% 이상, 바람직하게는 53% 이상, 더 바람직하게는 56% 이상이 치료 제16주까지 ASAS 20을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 PsA를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 PsA를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 내지 중증 플라크형 건선을 수반한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, PsA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 20% 이상, 바람직하게는 30% 이상이 치료 제16주까지 ACR(American College of Rheumatology) 기준 50을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, PsA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 40% 이상, 바람직하게는 50% 이상이 치료 제16주까지 ACR20을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, PsA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 50% 이상, 바람직하게는 70% 이상이 치료 제16주까지 PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 75를 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, PsA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 30% 이상, 바람직하게는 40% 이상이 치료 제16주까지 PASI90을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 강직성 척추염(AS)을 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 활동성 AS를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 중등도 내지 중증 AS를 갖는다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 40% 이상, 바람직하게는 42% 이상이 치료 제16주까지 ASAS(Assessment of SpondyloArthritis International Society) 40을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 20% 이상, 바람직하게는 28% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score)-C 반응성 단백질(CRP) 주요 개선 반응을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 15% 이상, 바람직하게는 20% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS-CRP 불활성 질환 반응을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 60% 이상, 바람직하게는 61% 이상이 치료 제16주까지 ASAS 20을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 70% 이상, 바람직하게는 72% 이상이 치료 제104주까지 ASAS 20을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 35% 이상, 바람직하게는 37% 이상, 더 바람직하게는 39% 이상이 치료 제16주까지 ASAS(Assessment of SpondyloArthritis International Society) 40을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 25% 이상, 바람직하게는 28% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS-CRP 주요 개선 반응을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 10% 이상, 바람직하게는 14% 이상, 더 바람직하게는 17% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS-CRP 불활성 질환 반응을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 50% 이상, 바람직하게는 53% 이상, 더 바람직하게는 56% 이상이 치료 제16주까지 ASAS 20을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 30% 이상, 바람직하게는 36% 이상, 더 바람직하게는 50% 이상이 치료 제52주까지 ASAS 40을 달성한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 이전에 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보였다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 이전에 비생물학적 DMARD를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보였다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 이전에 TNF-알파 억제제(TNF-IR)를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보였다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 이전에 TNF-알파 억제제로 치료받은 적이 없다(TNF-나이브).
일부 실시 형태에서, 개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법은 시클로스포린, 히드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, NSAID, 술파살라진, 레플루노미드, 프레드니솔론, 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 세쿠키누맙은 바이알, 예를 들어 8 ml 바이알로 공급된다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 세쿠키누맙은 약 25 mg/mL의 세쿠키누맙을 포함하는 액체 조성물로 공급된다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 세쿠키누맙은 약 25 mg/mL의 세쿠키누맙, 약 225 mM의 트레할로스, 약 0.02%의 폴리소르베이트 80, 약 5 mM의 L-메티오닌, 및 약 20 mM의 히스티딘 완충제(pH 약 5.8)를 포함하는 액체 조성물로 공급된다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 세쿠키누맙은 약 30분의 주입 기간으로 환자에게 투여된다.
개시된 조성물, 용도, 키트, 및 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 동시발생 염증성 비감염성 포도막염을 갖는다.
키트
본 발명은 또한 이 환자들에서 자가면역 질환, 예를 들어, PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)를 치료하고/하거나 구조적 손상(예를 들어, 뼈 및/또는 관절)을 예방하기 위한 키트를 포함한다. 이러한 키트는 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자(예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편)(예를 들어, 액체 형태) 또는 (상기 기술된) IL-17 길항제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 추가로, 이러한 키트는 IL-17 길항제를 함유하기 위한 수단(예를 들어, 주입 백, 바이알(들)) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이들 키트는 포함된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합하여 PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)를 치료하기 위한, 예를 들어 전달하기 위한 (상기 기술된) 추가 치료제를 함유할 수 있다. 이러한 키트는 또한 자가면역 질환, 예를 들어, PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)를 치료하기 위한 및/또는 이들 환자(예를 들어, TNF-나이브 및/또는 TNF-IR 환자, NSAID 실패 환자 등)에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어, 세쿠키누맙)의 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 설명서는 포함된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙과 함께 사용하기 위한 용량(예를 들어, 6 mg/kg 및/또는 3 mg/kg), 투여 경로(예를 들어, IV) 및 투약 요법(예를 들어, 제0주 동안 약 6 mg/kg, 1회, 그 후 제4주, 제8주, 제12주 등 동안 매달[4주마다] 3 mg/kg IV 투여)을 제공할 수 있다.
"포함 수단"이라는 어구는 미리 충전된 주사기, 바이알 및 주사기, 주사 펜, 자동주사기, IV 드립 및 백, 바이알, 펌프 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 약물을 담기 위해 사용 가능한 임의의 도구를 나타내는 데 사용된다. 미리 충전된 바이알은 포함된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙을 함유하기 위한 바람직한 수단이다.
IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 세쿠키누맙)를 포함하는, PsA 또는 axSpA(즉, nr-axSpA 및 AS, 예를 들어, nr-axSpA, 예를 들어, AS)를 갖는 환자를 치료하고/하거나 이러한 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 데 사용하기 위한 키트가 본원에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 키트는 환자에게 IL-17 길항제를 투여하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 IL-17 길항제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하고, 여기서, 설명서는 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 환자(예를 들어, TNF 나이브 및/또는 TNF 경험 환자)에게 제0주 동안 약 6 mg/kg으로 1회(로딩 용량으로서), 그 후 제4주, 제8주, 제12주 등 동안 4주마다(매월) 3 mg/kg으로 정맥내(IV) 투여될 것임을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 키트는 IL-17 길항제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하고, 여기서, 설명서는 IL-17 길항제(예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)가 로딩 요법 없이, 예를 들어 4주마다(매월) 약 3 mg/kg으로 환자에게 IV 투여될 것임을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 설명서는 용량 증량(예를 들어, 약 3 mg/kg의 유지 용량으로부터 필요에 따라 더 높은 용량으로, 의사가 결정) 또는 용량 감소(예를 들어, 약 3 mg/kg의 유지 용량으로부터 필요에 따라 더 낮은 용량으로, 의사가 결정)를 제공할 것이다.
일반 사항
개시된 방법, 치료, 약제, 요법, 용도 및 키트의 일부 실시 형태에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자이다. 바람직한 실시 형태에서, IL-17 결합 분자는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 더 바람직한 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: a) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; b) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; c) 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프로서, 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는, 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 d) 2개의 성숙 IL-17 단백질 사슬을 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프로서, 하나의 사슬 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 하나의 사슬 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는, 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서, IL-17 결합 분자는 약 100~200 pM의 KD를 갖고, IL-17 결합 분자는 약 23일 내지 약 35일의 생체 내 반감기를 갖는, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 더욱 더 바람직한 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 i) 서열 번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH); ii) 서열 번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL); iii) 서열 번호 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 번호 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; iv) 서열 번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; v) 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; vi) 서열 번호 11, 서열 번호 12 및 서열 번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인; vii) 서열 번호 1, 서열 번호 2 및 서열 번호 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; viii) 서열 번호 11, 서열 번호 12 및 서열 번호 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 서열 번호 4, 서열 번호 5 및 서열 번호 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인; ix) 서열 번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; x) 서열 번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열 번호 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄 및 서열 번호 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄를 포함한다.
개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 더욱 더 바람직한 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1 이소타입의 인간 항체이다.
개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 가장 바람직한 실시 형태에서, IL-17 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.
개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 가장 바람직한 실시 형태에서, 치료될 환자(바람직하게는 성인)는 PsA 또는 nr-axSpA, 예를 들어 활동성 nr-axSpA, 예를 들어 중등도 내지 중증 nr-axSpA를 갖는다. 개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 일부 실시 형태에서, 환자는 건선(예를 들어, 플라크형 건선 또는 농포성 건선) 또는 화농성 한선염을 갖는다.
본 발명의 하나 이상의 실시 형태의 상세사항을 상기 첨부된 설명에 나타낸다. 본원에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명확할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 기술하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 형태를 보다 완전히 예시하기 위해 제시된다. 이러한 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시된 요지의 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: 비방사선학적 축성 척추관절염 환자에서 세쿠키누맙의 효능 및 안전성의 연구(CAIN457H2315)
이 연구의 목적은 제16주 및 제52주에 nr-axSpA 환자에서 위약과 비교하여 로딩이 있거나 로딩이 없는 2가지 상이한 세쿠키누맙 요법의 임상 효능, 안전성 및 내약성을 입증하는 것이다. 추가로, 제52주에 MRI에 의해 입증되는 바와 같은 구조적 변화의 1년 진행을 평가할 것이다. 이 연구는 또한 세쿠키누맙의 장기 효능, 안전성 및 내약성과 MRI 및 X선 결과를 근거로 한 염증 및 구조적 진행의 방사선학적 상관관계의 진화를 제104주까지 관찰할 것이다.
핵심 단계의 종료 시, 선택적 16주 무작위 용량 증량 치료 기간으로 150 mg에서 300 mg의 세쿠키누맙으로의 치료제 증량이 150 mg 세쿠키누맙을 사용한 연속 치료와 비교하여 환자에게 추가 이점이 있는지를 평가할 것이다. 또한, 치료 추적 단계에서 300 mg 용량의 장기 효능, 안전성 및 내약성을 평가할 것이다.
이것은 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구이다. 환자는 3가지 치료군(세쿠키누맙 150 mg 로딩, 세쿠키누맙 150 mg 로딩 없음 또는 위약 1:1:1 비) 중 하나에 무작위배정한다:
● 군 1(세쿠키누맙 150 mg 로딩): 기준선(BSL), 제1주, 제2주 및 제3주에 세쿠키누맙 150 mg(1 mL, 150 mg/ mL) s.c. 사전 충전 주사기(pre-filled syringe; PFS), 이어서 제4주에 시작하여 4주마다 투여
● 군 2(세쿠키누맙 150 mg 로딩 없음): BSL에서 세쿠키누맙 150 mg(1 mL, 150 mg/ mL) s.c. PFS, 제1주, 제2주 및 제3주에 위약, 이어서 제4주에 시작하여 4주마다 세쿠키누맙 150 mg PFS 투여
● 군 3(위약): BSL, 제1주, 제2주, 제3주에 위약(1 mL) s.c. PFS, 이어서 제4주에 시작하여 4주마다 투여
제104주에, 환자는 선택적 무작위 용량 증량 치료 연장 단계를 계속할 수 있다. 환자는 제104주에 ASAS20 반응을 근거로 하여 평가될 것이다.
제104주에 세쿠키누맙 150 mg 반응자(핵심 단계 반응자)는 다음 치료군에 맹검 방식으로 무작위배정될 것이다:
● 군 4(핵심 단계 반응자 150 mg): 세쿠키누맙 150 mg(1 mL, 150 mg/ mL) s.c. 사전 충전 주사기 및 위약(1 mL) s.c. PFS 4주마다
● 군 5(핵심 단계 반응자 300 mg): 세쿠키누맙 150 mg(1 mL, 150 mg/ mL) s.c. PFS로 2회 주사(4주마다)
제104주에 세쿠키누맙 150 mg 불완전 반응자(핵심 단계 무반응자)는 공개 (open-label) 방식으로 세쿠키누맙 300 mg으로 증량될 것이다.
● 군 6(핵심 단계 무반응자 300 mg): 세쿠키누맙 150 mg(1 mL, 150 mg/ mL) s.c. PFS로 2회 주사(공개 방식으로 4주마다)
연구자와 환자에 의한 질환 활동도에 대한 임상적 판단에 근거하여, NSAID 및 DMARD와 같은 배경 약물은 제16주부터 계속 nr-axSpA의 징후 및 증상을 치료하도록 변경되거나 추가될 수 있다. 또한, 연구자와 환자에 의한 질환 활동도에 대한 임상적 판단에 근거하여 부적절한 반응자로 반복적으로(예를 들어, 2회 이상 연속 방문) 간주되는 환자는 제20주부터 계속 세쿠키누맙 150 mg s.c. 또는 표준 케어 치료로서 다른 생물의약품을 받을 수 있다.
모든 제16주 평가가 완료되기 전에는 nr-axSpA 치료에 사용되는 병용 약물의 변경은 허용되지 않을 것이다. 효능은 연구 방문 시마다 자세히 평가하며, 안전성 및 효능 평가를 근거로 하거나 임의의 자발적인 이유로 연구 치료의 혜택을 받지 못하는 것으로 간주되는 환자는 언제든지 연구 참여를 자유롭게 중단할 것이다.
환자는 (스크리닝 시 CRP 및 MRI 상태를 근거로 하여) 그들이 속한 객관적 염증 징후의 하위군에 따라 무작위배정 시 계층화될 것이다. 등록 시 적용될 유일한 조건은 환자의 15% 이상이 객관적 염증 징후의 다음의 세 가지 하위군 중 하나에 속해야 한다는 것이다: CRP+ 및 MRI+, CRP+ 및 MRI-, CRP- 및 MRI+.
또한, 연구에 약 20% 이하의 TNF-IR 환자를 등록할 계획이다. 일부 TNF-IR 환자에게는 긴 휴약 기간이 필요하기 때문에 TNF-IR 환자의 등록은 예상되는 스크리닝 기간 종료 2개월 전에 종료될 것이다.
제52주에 시작하여, 모든 환자는 연구의 초기 52주 동안 맹검 연구 치료(세쿠키누맙 150 mg 또는 위약)를 중단한 환자를 제외하고는 세쿠키누맙 150 mg s.c.를 공개 방식으로 받도록 할당될 것이다.
원래 무작위배정된 치료 할당(세쿠키누맙 150 mg 또는 위약)은 모든 환자가 제52주 방문을 완료할 때까지 맹검 상태로 유지될 것이다. 모든 환자가 치료 기간 2(제52주)를 완료하고 제52주 데이터베이스 잠금이 발생한 후, 현장 직원과 환자는 기준선에서 원래의 무작위배정된 치료 할당에 대한 맹검이 해제될 수 있다. 모든 환자는 연구 치료를 중단하지 않는 한 제100주까지 공개 치료로서 세쿠키누맙을 계속 받을 것이다.
제104주에 시작하여, 연구 약물에 대한 프로토콜에 따라 핵심 단계를 마친 모든 환자는 추가 확장 단계를 계속하도록 요청받을 것이다. 환자는 핵심 단계 반응자(즉, 제104주에 ASAS20을 달성함) 또는 핵심 단계 무반응자(즉, 제104주에 ASAS20을 달성하지 못함)인 것으로 평가될 것이다. 핵심 단계 반응자는 세쿠키누맙 150 mg을 지속하거나 300 mg 치료로 증량하도록 1:1로 무작위배정될 것이다. 핵심 단계 무반응자는 300 mg 공개 치료를 받을 것이다.
16주의 용량 증량 치료 기간이 끝나면, 모든 환자는 마지막 환자가 16주의 용량 증량 치료 기간(즉, 연속 치료 기간)을 마칠 때까지 현재 치료를 계속할 것이다.
제156주부터 시작하여 계속, 환자는 연구자에 의한 질환 활동도의 임상적 판단을 근거로 하여 세쿠키누맙 300 mg(공개)로 상향 적정될 수 있다. 확장 단계의 원래 용량은 가능한 경우 동일한 용량으로 지속적인 치료를 가능하게 하기 위해 각 환자에 대해 확장 단계의 종료 시 개별 환자 수준에서만 맹검이 해제될 것이다.
전체 연구(핵심 단계 또는 확장 단계)를 계획대로 완료하거나 조기에 중단하는지 여부에 관계없이 모든 환자에 대한 연구 치료제를 마지막으로 투여한지12주 후에 추적 방문이 이루어져야 한다.
2년 핵심 단계를 완료한 대상체는 확장 단계에 들어갈 자격이 있다.
자세한 프로토콜 요약은 아래에 제공한다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
결과:
이 연구에는 활동성 nr-axSpA(45세 이전에 발병, 시각 아날로그 척도(VAS)로 ≥40/100 및 배스 강직성 척추염 질환 활동도 지수(BASDAI) ≥4로 평가된 척추 통증이 있음)가 있으며 연구 시작 전 최대 4주까지 최고 용량으로 2가지 이상의 상이한 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 복용한 적이 있는 555명의 성인 남성 및 여성 환자가 등록되었다. 환자는 이전에 TNF 억제제(1가지 이하)를 복용했을 수 있지만 부적절한 반응을 보였다. 연구에 등록된 555명의 환자 중 501명(90%)이 생물학적 나이브였다.
진행 중인 III상 시험은 제16주에 ASAS40의 1차 종료점을 충족하였으며, 위약에 비해 세쿠키누맙으로 치료받은 nr-axSpA 환자의 질환 활동도에서 유의하고 임상적으로 유의미한 감소를 보였다. 모든 2차 종료점도 충족되었다.
1차 종료점은 제16주 및 제52주에 세쿠키누맙 150 mg으로 ASAS40 반응을 달성한 환자의 비율이다. 2차 종료점에는 시간 경과에 따른 BASDAI의 변화 및 CRP를 사용한 강직성 척추염 질환 활동도 점수(ASDAS-CRP)의 변화가 포함된다.
이 시험은 이전 임상 시험과 일치하는 유리한 안전성 프로파일을 입증하였다.
실시예 2: PsA 및 axSpA 환자를 치료하기 위한 세쿠키누맙 요법의 약동학적 모델링 및 시뮬레이션
방법:
i.v. 요법은 다음 고려 사항을 기반으로 결정하였다: 정상 상태에서 평균 세쿠키누맙 농도가 대략적으로 안전한 농도 범위에 있고 효과적인 세쿠키누맙 s.c. 요법으로 간주되도록 용량을 선택하였다. 너무 빈번한 투여 방문을 피하면서 피크 대 최저 농도 비를 제한하기 위해 q4w 투약 간격을 선택하였다. 더 빠르게 정상 상태 고려 사항에 도달하기 위해 더 높은 제1 용량의 사용을 조사하였다. 앞서 언급한 조건을 충족하는 여러 i.v. 요법을 조사하였다. PK 시뮬레이션을 사용하여 그 특성을 탐색하고 관련 s.c. 요법과 비교하였다. 시뮬레이션은 3상 등록 연구의 웨이트(weight) 분포를 사용하여 수행하였다. 세쿠키누맙 PsA 및 AS 등록 연구에서 개발되었지만 공개된 모델(문헌[Bruin et al. (2017) Clin. 57(7):876-885])과 유사한 특성을 갖는 2개의 미공개 집단 PK 모델, 즉, 피하 투여를 위한 1차 흡수를 이용하고 정맥내 투여를 위한 0차 주입을 이용하고 선형 제거 및 청소율에 영향을 미치는 유일한 공변량으로서의 웨이트를 이용한 2-구획 PK 모델을 이 목적을 위해 사용하였다. 모델은 NONMEM 소프트웨어 버전 7.2 및 7.3 Beal, S., Sheiner, L.B., Boeckmann, A., & Bauer, R.J., NONMEM 사용자 가이드 (1989-2009), (Icon Development Solutions, Ellicott City, MD, USA, 2009)를 사용하여 피팅하였다. 모델은 이후 시뮬레이션 목적으로 Monolix Model Coding Language(Mlxtran)로 다시 코딩하였으며; 여기에 제시된 시뮬레이션은 mLxR 패키지 버전 3.3.0을 사용한 R 버전 3.4.3(R Core Team (2017). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. worldwideweb.R-project.org/에서 이용 가능)에서 수행하였다
결과:
3가지 높은 제1(로딩/유도) 용량(4 mg/kg, 6 mg/kg, 및 9 mg/kg), 이어서 제4주부터 계속하여 4주마다 투여된 3가지 유지 용량(2 mg/kg, 3 mg/kg 및 4 mg/kg)의 조합으로 정의된 9개 요법의 특성을 조사하였다. 이들 9개 요법의 중앙 세쿠키누맙 시간-농도 프로파일을 2개의 등록된 s.c. 요법의 해당 프로파일과 함께 도 1(AS) 및 도 2(PSA)에 나타낸다: 제4주까지 150 mg q1w 그 후 제8주부터(제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주 등) q4w 및 제4주까지 300 mg q1w 그 후 제8주부터(제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주 등) q4w. 모든 유지 i.v. 용량은 적어도 150 s.c 요법의 정상 상태 최저 농도와 일치하지만, 6 mg/kg의 제1(로딩) 용량과 조합하여, CAIN457P12301 및 CAIN457P12302 연구를 위해 300 s.c. 요법의 평균 정상 상태 농도와 거의 일치하는 3 mg/kg i.v 유지 용량을 선택하였다. 특히, i.v. 요법은 대략 제4주에 정상 상태에 도달하는 반면, 두 s.c. 요법은 모두 정상 상태에 도달하는 데 16~20주가 필요하다. 따라서, 환자가 체중에 비례하여 투여되는 제안된 i.v 요법은 s.c. 요법보다 체중 범위에 걸쳐 더 일관된 노출을 보장한다 (도 3a~도 3c 및 도 4a~4c).
실시예 3: 세쿠키누맙 요법의 약력학적 모델링 및 시뮬레이션(세쿠키누맙 150 mg 및 300 mg SC에서 세쿠키누맙 6 mg/kg / 3 mg/kg IV로 환자를 전환하는 것은 효능에 영향을 미치지 않음)
연구에서 투여된 i.v. 요법의 효능을 다른 연구에서 투여된 s.c. 요법의 효능과 비교하는 방법을 평가하기 위한 메타 분석의 사용은 약물 효과에 대한 연구 간의 가변성으로 인해 어려울 수 있다. 반대로, 약력학적 관점에서 볼 때, 비슷한 평균 노출의 i.v 요법과 s.c. 요법 사이의 효능 차이는 약물 효과가 얼마나 직접적인지에 따라 결정되어야 한다. 실제로, 효과가 직접적인 경우, 즉 혈장 약물 농도가 즉각적인 효과를 갖는 것으로 나타나는 경우, i.v. 요법은 더 낮은 최저 농도를 감안할 때 투약 간격이 끝날 때쯤 효과가 떨어져야 하지만; 효과가 간접적인 경우, 즉, 혈장 약물 농도와 관련하여 관찰된 효과가 지연되는 경우 최저에서의 i.v. 요법의 효능은 i.v. 투여 후 생성된 더 높은 피크가 여전히 유익할 수 있다. 등록 연구의 데이터를 사용한 예비 내부 작업은 농도-효과 관계에 지연이 있음을 시사한다. 따라서 본 발명자의 목표는 이 지연을 충분히 정확하게 정량화하고 궁극적으로 등록된 SC 요법(제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 및 제4주에 150 mg 또는 300 mg s.c., 그 후 제8주에 시작하여 매달(q4w))에서 CAIN457P12301 및 CAIN457P12302에 사용된 세쿠키누맙 i.v. 요법으로 전환할 때 환자가 기대할 수 있는 효과의 결과적인 차이를 예측하는 것이다. 이를 위해 본 발명자는 비선형 혼합 효과 모델 접근 방식을 사용하는 약물계량학적 PK/PD 접근법을 사용하여 세쿠키누맙 시간-변화 농도와 관련 효능 종료점(예를 들어, AS의 BASDAI)의 관계를 추정할 것이다. 이 분석은 3상 연구 풀에서 수행될 것이며 모든 관련 파라미터에 대한 연구 간 변동성을 설명하여 이러한 변동성에 대한 예측 견고성을 보장한다.
실시예 4: 임상 시험 CAIN457P12302
이 다기관 연구는 활동성 PsA 환자에서 정맥내 세쿠키누맙(기준선(BSL)에서 i.v. 세쿠키누맙 6 mg/kg의 초기 용량, 이어서 제4주에 시작하여 4주마다 세쿠키누맙 3 mg/kg 투여)을 이용한 치료의 효능, 안전성 및 내약성을 연구하는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 평행군 설계를 사용한다. 연구 집단은 현재 또는 이전의 NSAID, DMARD 및/또는 TNF 억제제 요법 또는 이러한 요법에 대한 불내성에도 불구하고 활동성 PsA인 환자를 포함한다.
연구 설계:
기준선에서, 활동성 PsA 환자는 1:1의 비로 2개의 치료군 중 하나에 무작위배정될 것이다.
군 1: BSL에서 세쿠키누맙 i.v.(6 mg/kg), 이어서 제4주에 시작하여 제48주까지(제52주까지 노출) 4주마다 세쿠키누맙 3 mg/kg i.v.
군 2: BSL에서 제4주, 제8주 및 제12주에 위약 i.v., 이어서 제16주에 시작하여 제48주까지(제52주까지 노출) 4주마다 세쿠키누맙 3 mg/kg i.v.
본 연구는 스크리닝 기간(최대 10주), 치료 기간 1(총 기간 16주) 및 치료 기간 2(총 기간 32주), 이어서 치료 방문 종료(제52주) 후 8주의 안전성 추적 기간의 4개 기간으로 이루어질 것이다. 연구는 제16주에 일차 종료점을 가질 것이다. 1차 종료점 분석은 제16주 데이터(치료 기간 1(제16주)를 완료한 마지막 환자)로 수행할 것이다. 장기 효능 및 안전성 평가는 제52주까지 수행될 것이다.
TNF-억제제 나이브(TNF-나이브) 및 TNF-IR 대상체 집단 모두에서 효능 및 안전성을 평가하기 위해 환자는 무작위배정 시 TNF-억제제 요법에 대한 반응에 따라 계층화될 것이다. 제16주에 시작하여 모든 환자는 모든 위약 환자를 포함하여 공개 i.v. 세쿠키누맙으로 전환할 것이다. 연구 설계는 도 5a에 도시되어 있다.
용량, 요법, 및 치료 기간에 대한 근거
활동성 PsA 대상체에서 3상 연구(CAIN457F2312, CAIN457F2318 및 CAIN457F2342)에서 위약에 비해 세쿠키누맙 150 mg s.c. 및 300 mg s.c.의 우수한 효능이 입증되었다. 세쿠키누맙 150 mg s.c. 및 300 mg s.c. 요법은 여러 종료점에 걸쳐 빠른 반응 개시와 유사한 정도의 효능을 보였다.
세쿠키누맙 150 mg s.c. 및 300 mg s.c. 요법은 모두 TNF-나이브 또는 TNF-IR 상태에 관계없이 위약보다 더 효과적이지만, 300 mg s.c. 요법은 지염 및 부착부염의 해결과 구조적 진행의 억제에서 ACR20, ACR50, ACR70, HAQ-DI, PASI75, PASI90, SF-36 PCS를 포함한 여러 PsA 도메인에 걸쳐 가장 큰 효능을 제공하였다.
III상 프로그램에서 PsA 환자 2,049명에 대한 통합 분석에서, 전체 집단과 TNF-IR 환자 및 MTX를 병용하지 않는 환자를 포함하지만 이에 한정되지 않는 PsA 환자의 여러 하위 세트에서 더 높은 효능의 증거가 나타났으며, 여러 종료점에 대해 제16주에 세쿠키누맙 300 mg s.c.를 150 mg s.c.보다 선호하였다. 이 추세는 제52주까지 유지되었다.
또한, 세쿠키누맙 300 mg s.c.는 중등도 내지 중증 건선(≥ 10% BSA로 정의됨)이 있는 대상체의 피부 질환에서, 특히 티 없는/거의 티 없는 피부(PASI90, IGA mod 2011 0/1)와 관련하여, 임상적으로 유의미한 개선을 달성하는 데 있어서 150 mg s.c.보다 더 효과적이었다. 피부 투명도의 더 높은 임계 값에서 세쿠키누맙 300 mg s.c.를 선호하는 명확한 용량 반응이 있었다. 300 mg s.c.와 150 mg s.c. 요법의 차이는 달성하기 더 어려운 PASI90 및 IGA mod 2011 0/1 종료점에서 더 뚜렷했으며, 제24주에 각각 PASI 90 및 IGA mod 2011 0/1 반응에 도달한 환자가 <10% BSA인 경우 8.2% 및 3.3% 더 많은 것에 비해 ≥ 10% BSA인 경우 21.9% 및 27.4% 더 많았다. 따라서, 세쿠키누맙 300 mg s.c.는 특히 기준선에서 건선이 있는 대상체에서 티 없는/거의 티 없는 피부를 달성하는 데 있어 150 mg s.c.보다 건선을 더 크게 개선하였다.
또한, 안전성 평가와 관련하여 PsA 환자의 III상 시험에서 전체 치료 기간에 걸친 주요 위험의 노출 조정된 발생률에 있어 세쿠키누맙 300 mg 용량과 150 mg 용량 간에 임상적으로 유의미한 차이가 없었다.
PsA 집단의 전반적인 안전성 데이터는 건선에 있어 이전의 광범위한 경험과 일치하였으며 세쿠키누맙 300 mg 및 150 mg이 활동성 PsA 성인 환자에서의 만성적인 사용에 허용됨을 보여준다. 그러나 150 mg s.c. 및 300 mg s.c 로 입증된 임상 효능에도 불구하고, 이러한 용법의 고정 용량 특성은 특정 환자 집단에 제약을 부과한다. 이러한 제약을 극복하고 유연성이 수반되는 체중 기반 용법을 제공하기 위하여, i.v. 세쿠키누맙 요법이 개발되고 있다. 150 mg s.c 및 300 mg s.c. 세쿠키누맙의 광범위한 데이터베이스를 기반으로 하는 광범위한 PK 분석 및 모델링의 결과로서 i.v. 세쿠키누맙 요법(BSL에서 6 mg/kg 및 이후 4주마다 3 mg/kg)을 설계한다.
이 i.v. 세쿠키누맙 요법(BSL에서 6 mg/kg 및 이후 4주마다 3 mg/kg)은 150 mg s.c.로 달성된 것보다 일관되게 높은 Cmin을 목표로 하도록 모델링되며, 이때 Cavg 및 Cmax는 300 mg s.c.로 달성된 것에 근접하고, 이는 도 6에 예시된 바와 같다. 따라서, 제안된 i.v. 세쿠키누맙 요법은 대략 300 mg s.c.에 해당하는 노출을 전달할 것으로 예상된다. 지금까지 수집된 데이터의 양과 PsA에서 세쿠키누맙의 PK 프로파일에 대해 얻은 이해를 감안할 때 제안된 i.v. 요법에 의한 임상 반응은 s.c. 요법에서 관찰된 것과 유사할 것으로 예상된다.
자세한 프로토콜 요약은 다음과 같다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
실시예 5: 임상 시험 CAIN457P12301
이 다기관 연구는 활동성 ax-SpA가 있는 대상체에서 정맥내 세쿠키누맙(6 mg/kg의 초기 용량 그 후 이어서 4주마다 3 mg/kg 투여)을 이용한 치료의 효능, 안전성 및 내약성을 연구하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 평행군 설계를 사용한다. 연구 집단은 현재 또는 이전의 NSAID, DMARD 및/또는 TNF 억제제 요법 또는 이러한 요법에 대한 불내성에도 불구하고 활동성 AS가 있는 대상체 및 nr-ax-SpA가 있는 대상체로 이루어진다.
연구 설계:
기준선에서 활동성 AS 및 nr-axSpA가 있는 대상체는 두 치료군 중 하나에 무작위 배정될 것이다.
● 군 1: AS 대상체 및 nr-axSpA 대상체; 이 대상체들은 BSL에서 세쿠키누맙 6 mg/kg i.v., 이어서 제4주에 시작하여 제48주까지 4주마다 세쿠키누맙 3 mg/kg i.v. 투여를 받을 것이다.
● 군 2: AS 대상체 및 nr-axSpA 대상체; 이 대상체들은 무작위배정 시 및 제4주, 제8주, 및 제12주에 세쿠키누맙 6 mg/kg i.v.에 매칭되는 i.v. 위약, 이어서 제16주에서 및 4주마다 제48주까지 세쿠키누맙 3 mg/kg i.v.를 투여받을 것이다.
본 연구는 스크리닝 기간(최대 10주), 치료 기간 1(총 기간 16주) 및 치료 기간 2(총 기간 32주), 이어서 치료 방문 종료(즉, 제52주) 후 8주의 안전성 추적 기간의 4개 기간으로 이루어질 것이다.
대상체는 TNF-억제제 요법 및 질환 상태(즉, AS 또는 nr-ax-SpA)에 대한 반응에 따라 무작위배정 시 계층화될 것이다. 제16주에 시작하여, 모든 대상체는 모든 위약 대상체를 포함하여 공개 정맥내 세쿠키누맙으로 전환할 것이다. 치료 방문 종료(제52주)는 마지막 연구 치료제를 투여한지 4주 후에 이루어져야 하고 치료 후 추적 방문(제60주)은 모든 대상체에 대해 마지막 연구 치료제 투여 후 12주에 이루어져야 한다(전체 연구를 계획대로 완료하거나 조기에 중단하는 것과 관계없이).
연구는 제16주에 일차 종료점을 가질 것이다. 따라서, 1차 분석은 일단 마지막 대상체가 치료 기간을 완료하면 제16주 데이터로 수행될 것이다. 연구 설계는 도 5b에 도시되어 있다.
용량, 요법, 및 치료 기간에 대한 근거
이 i.v. 세쿠키누맙 요법(BSL에서 6 mg/kg 및 4주마다 3 mg/kg)은 150 mg s.c.로 달성된 것보다 일관되게 높은 Cmin을 목표로 하도록 모델링되며, 이때 Cavg 및 Cmax는 300 mg s.c.로 달성된 것에 근접하고, 이는 도 7에 예시된 바와 같다. 따라서, 제안된 i.v. 요법은 세쿠키누맙의 승인된 s.c. 용량 내에서 노출을 제공할 것으로 예상된다. 지금까지 수집된 많은 양의 임상 데이터와 AS에서 세쿠키누맙의 PK 프로파일에 대한 이해를 고려할 때 제안된 i.v. 요법에 의한 임상 반응은 현재 승인된 s.c. 요법으로 관찰된 것과 유사할 것으로 예상된다.
자세한 프로토콜 요약은 다음과 같다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
서열 목록
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
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Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG Mpofu, Shephard Pricop, Luminita Mendelson, Meryl Bapat, Abhijit Dumortier, Thomas <120> METHODS OF TREATING AUTOIMMUNE DISEASES USING INTERLEUKIN-17 (IL-17) ANTAGONISTS <130> PAT058642 FF <150> 62/911394 <151> 2019-10-07 <150> 62/903070 <151> 2019-09-20 <160> 21 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1 = hypervariable region 1 of heavy chain of AIN457 <400> 1 Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR2 = hypervariable region 2 of heavy chain of AIN457 <400> 2 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR3 = hypervariable region 3 of heavy chain of AIN457 <400> 3 Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Leu <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR1' = hypervariable region 1 of light chain of AIN457 <400> 4 Arg Ala Ser 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aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aac gcc aag aac tca ctg tat 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg aac agc ctg aga gtc gag gac acg gct gtg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gtg agg gac tat tac gat att ttg acc gat tat tac atc cac tat tgg 336 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 tac ttc gat ctc tgg ggc cgt ggc acc ctg gtc act gtc tcc tca 381 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 8 <211> 127 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400> 8 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 9 <211> 327 <212> DNA <213> HOMO SAPIENS <220> <221> CDS <222> (1)..(327) <400> 9 gaa att gtg ttg acg cag tct cca ggc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc agc 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc 144 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 atc tat ggt gca tcc agc agg gcc act ggc atc cca gac agg ttc agt 192 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc aga ctg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 cct gaa gat ttt gca gtg tat tac tgt cag cag tat ggt agc tca ccg 288 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 tgc acc ttc ggc caa ggg aca cga ctg gag att aaa cga 327 Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 10 <211> 109 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400> 10 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1-x = hypervariable domain x of heavy chain of AIN457 <400> 11 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 10 <210> 12 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Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 15 <211> 457 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 195 200 205 Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg 210 215 220 Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 245 250 255 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 260 265 270 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 275 280 285 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 290 295 300 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 305 310 315 320 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 325 330 335 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 340 345 350 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 355 360 365 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 370 375 380 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 385 390 395 400 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 405 410 415 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 420 425 430 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 435 440 445 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> artificial <220> <223> IMGT LCDR1 <400> 16 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 17 <211> 3 <212> PRT <213> artificial <220> <223> IMGT LCDR2 <400> 17 Gly Ala Ser 1 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> IMGT LCDR3 <400> 18 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Cys Thr 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> artificial <220> <223> IMGT HCDR1 <400> 19 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> IMGT HCDR2 <400> 20 Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> 21 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> IMGT HCDR3 <400> 21 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 1 5 10 15 Tyr Phe Asp Leu 20

Claims (53)

  1. 환자에서 건선성 관절염(PsA) 또는 축성 척추관절염(axSpA)을 치료하는 방법으로서, 제0주 동안 약 4 mg/kg 내지 약 9 mg/kg의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제0주 동안 약 6 mg/kg의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 3 m/kg의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 환자에서 PsA 또는 axSpA를 치료하는 방법으로서, 4주마다 약 2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg의 용량의 세쿠키누맙을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 4주마다 약 3 mg/kg의 용량의 세쿠키누맙을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 비방사선학적 axSpA(nr-axSpA)를 갖는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 중등도 내지 중증 nr-axSpA를 갖는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 중증 nr-axSpA를 갖는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 활동성 nr-axSpA를 갖는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 총 BASDAI ≥ 4 cm(0~10 cm)(기준선에서)에 의해 평가되는 바와 같은 활동성 nr-axSpA, BASDAI 질문 번호 2 ≥ 4 cm(0~10 cm)(기준선에서)에 의해 측정되는 바와 같은 척추 통증, 및 VAS ≥ 40 mm(0~100 mm)(기준선에서)에 의해 측정되는 바와 같은 총 요통을 갖는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 ASAS axSpA 기준에 따른 nr-axSpA를 갖는, 방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 환자는 세쿠키누맙을 이용한 치료 전에 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상 동안 염증성 요통을 가지며,
    b) a)의 염증성 요통의 발병은 환자가 45세가 되기 전에 발생하고,
    c) 환자는 천장관절(SIJ) 염증의 MRI 증거가 있고 하나 이상의 SpA 특징이 있거나 환자는 HLA-B27 양성이고 적어도 2개의 SpA 특징이 있는, 방법.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 SIJ 염증의 상승된 C-반응성 단백질(CRP) 및/또는 자기 공명 영상(MRI) 증거에 의해 표시되는 바와 같은 객관적 염증 징후를 갖는, 방법.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 베를린 SIJ 스코어링 방법에 따라 결정된 SIJ 염증의 MRI 증거에 의해 표시되는 바와 같은 객관적 염증 징후를 갖는, 방법.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 척추 염증의 MRI 증거에 의해 표시되는 바와 같은 객관적 염증 징후를 갖는, 방법.
  15. 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 총 BASDAI ≥ 4에 의해 평가되는 바와 같은 활동성 nr-axSpA를 갖는, 방법.
  16. 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 강직성 척추염에 대한 수정된 뉴욕 진단 기준에 따른 방사선학적 기준을 충족하지 못하는, 방법.
  17. 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, nr-axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 30% 이상, 바람직하게는 37% 이상, 더 바람직하게는 39% 이상이 치료 제16주까지 ASAS(Assessment of SpondyloArthritis International Society) 40을 달성하는, 방법.
  18. 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, nr-axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 20% 이상, 바람직하게는 28% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS-CRP 주요 개선 반응을 달성하는, 방법.
  19. 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, nr-axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 50% 이상, 바람직하게는 53% 이상, 더 바람직하게는 56% 이상이 치료 제16주까지 ASAS 20을 달성하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 PsA를 갖는, 방법.
  21. 제1항 내지 제4항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 활동성 PsA를 갖는, 방법.
  22. 제1항 내지 제4항 또는 제20항 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 중등도 내지 중증 플라크형 건선을 수반하는 것인, 방법.
  23. 제1항 내지 제4항 또는 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, PsA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 20% 이상, 바람직하게는 30% 이상이 치료 제16주까지 ACR(American College of Rheumatology) 기준 50을 달성하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제4항 또는 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, PsA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 40% 이상, 바람직하게는 50% 이상이 치료 제16주까지 ACR20을 달성하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제4항 또는 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, PsA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 50% 이상, 바람직하게는 70% 이상이 치료 제16주까지 건선 부위 및 중증도 지수(PASI) 75를 달성하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제4항 또는 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, PsA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 30% 이상, 바람직하게는 40% 이상이 치료 제16주까지 PASI90을 달성하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 강직성 척추염(AS)을 갖는, 방법.
  28. 제1항 내지 제4항 또는 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 활동성 AS를 갖는, 방법.
  29. 제1항 내지 제4항 또는 제27항 또는 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 중등도 내지 중증 AS를 갖는, 방법.
  30. 제1항 내지 제4항 또는 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 40% 이상, 바람직하게는 42% 이상이 치료 제16주까지 ASAS(Assessment of SpondyloArthritis International Society) 40을 달성하는, 방법.
  31. 제1항 내지 제4항 또는 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 20% 이상, 바람직하게는 28% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score)-C 반응성 단백질(CRP) 주요 개선 반응을 달성하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제4항 또는 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 15% 이상, 바람직하게는 20% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS-CRP 비활동성 질환 반응을 달성하는, 방법.
  33. 제1항 내지 제4항 또는 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 60% 이상, 바람직하게는 61% 이상이 치료 제16주까지 ASAS 20을 달성하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제4항 또는 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, AS를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 70% 이상, 바람직하게는 72% 이상이 치료 제104주까지 ASAS 20을 달성하는, 방법.
  35. 환자에서 축성 척추관절염(axSpA)을 치료하는 방법으로서, 제0주 동안 약 6 mg/kg의 초기 용량의 세쿠키누맙, 그 후 제4주 동안에서 시작하여 4주마다 약 3 m/kg의 용량을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 환자에서 축성 척추관절염(axSpA)을 치료하는 방법으로서, 4주마다 약 3 mg/kg의 용량의 세쿠키누맙을 환자에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 환자는 비방사선학적 축성 척추관절염(nr-axSpA)을 갖는, 방법.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, 환자는 강직성 척추염(AS)을 갖는, 방법.
  39. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 35% 이상, 바람직하게는 37% 이상, 더 바람직하게는 39% 이상이 치료 제16주까지 ASAS(Assessment of SpondyloArthritis International Society) 40을 달성하는, 방법.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 25% 이상, 바람직하게는 28% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS-CRP 주요 개선 반응을 달성하는, 방법.
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 10% 이상, 바람직하게는 14% 이상, 더 바람직하게는 17% 이상이 치료 제16주까지 ASDAS-CRP 비활동성 질환 반응을 달성하는, 방법.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 50% 이상, 바람직하게는 53% 이상, 더 바람직하게는 56% 이상이 치료 제16주까지 ASAS 20을 달성하는, 방법.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, axSpA를 갖는 환자 집단이 기술된 바와 같이 치료받는 경우, 환자의 30% 이상, 바람직하게는 36% 이상, 더 바람직하게는 50% 이상이 치료 제52주까지 ASAS 40을 달성하는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보인, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 비생물학적 DMARD를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보인, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 TNF-알파 억제제(TNF-IR)를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 부적절한 반응을 보인, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 TNF-알파 억제제로 치료받은 적이 없는(TNF-나이브), 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로스포린, 히드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, NSAID, 술파살라진, 레플루노미드, 프레드니솔론, 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 세쿠키누맙은 바이알, 예를 들어 8 ml 바이알로 공급되는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 세쿠키누맙은 약 25 mg/mL의 세쿠키누맙을 포함하는 액체 조성물로 공급되는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 세쿠키누맙은 약 25 mg/mL의 세쿠키누맙, 약 225 mM의 트레할로스, 약 0.02%의 폴리소르베이트 80, 약 5 mM의 L-메티오닌, 및 약 20 mM의 히스티딘 완충제(pH 약 5.8)를 포함하는 액체 조성물로 공급되는, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 세쿠키누맙은 약 30분의 주입 기간으로 환자에게 투여되는, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 염증성 비감염성 포도막염을 동시에 갖는, 방법.
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