TW202126329A - 使用白細胞介素－１７（ｉｌ－１７）拮抗劑治療自體免疫性疾病之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於使用IL-17拮抗劑，例如IL-17抗體，如蘇金單抗來治療患有自體免疫性疾病的患者之方法，例如，治療牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)，例如，非放射學軸突性脊柱關節炎(nr-axSpA)或僵直性脊柱炎(AS)之方法。本文還揭露的是使用IL-17拮抗劑，例如IL-17抗體，如蘇金單抗用於抑制PsA和axSpA患者的結構損傷的進展之方法。本揭露還提供了用於在本揭露之方法中使用的藥物、藥物配製物、劑型、和套組。

Description

使用白細胞介素-17(IL-17)拮抗劑治療自體免疫性疾病 之方法 相關申請之交叉引用
本揭露要求2019年9月20日提交的美國臨時申請案號62/903070和2019年10月7日提交的美國臨時申請案號62/911394的權益，將其內容藉由引用以其全文特此併入。
本揭露關於使用IL-17拮抗劑，如蘇金單抗(secukinumab)治療患有自體免疫性疾病，例如，牛皮癬關節炎(PsA)和軸突性脊柱關節炎(axSpA)的患者之方法，以及在一些情況下，抑制該等患者的結構關節損傷的進展之方法。
自體免疫性疾病係免疫系統攻擊患者自身器官、組織和細胞的結果。常見自體免疫性疾病包括，例如，牛皮癬、1型糖尿病、類風濕性關節炎、炎症性腸病、牛皮癬關節炎(PsA)、和軸突性脊柱關節炎(axSpA)。
PsA係困擾外周、滑膜、軸性和附著點結構的慢性衰竭性疾病，並與皮膚牛皮癬和指甲受累有關。PsA與顯著發病率和殘疾相關，並因此構成了主要的社會經濟負擔。
axSpA係一種主要影響中軸骨骼的脊柱關節炎，其特徵在於脊柱發炎和炎性背部疼痛。axSpA係最常見的慢性炎症關節障礙，最近估計在白種群體中的患病率在1%-2%的範圍內(Kiltz等人Clin Exp Rheumat[臨床與實驗風濕病學](2017)35(增刊107)：S102-S107)。如果慢性腰背部疼痛(45歲之前發作)的患者符合國際脊柱關節炎協會(ASAS)分類標準的臨床組或成像組，則將其分類為患有axSpA(Rudwaleit等人(2009)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]；68：777-83)。
根據常規X射線照片上存在或不存在骶髂關節炎，進一步將axSpA患者分為兩種情況：非放射學軸突性脊柱關節炎(nr-axSpA)和僵直性脊柱炎(AS)。將具有滿足1984年改進的紐約診斷標準的X射線上骶髂關節炎證據的患者(van der Linden等人(1984)Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病]；27：361-8)分類為患有AS的患者，而將X射線未顯示出骶髂關節炎但在MRI上可能顯示出骶髂關節炎的證據的患者分類為患有nr-axSpA的患者。
AS的主要特徵在於累及中軸骨骼和骶髂(SI)關節，但也影響外周關節、附著點和關節外器官。顯著比例的AS患者可能出現相關的關節外表現，例如眼色素層炎、牛皮癬、炎症性腸病(IBD)、心血管和肺部異常。廣泛性骨質疏鬆症以及局部骨質疏鬆症在AS患者中很常見，並且使患者易於出現非創傷性骨折，即使該患者顯著地是年齡較輕和分佈於男性。人白血球抗原(HLA)-B27的存在與AS密切相關；具有歐洲血統的90%-95%的AS患者攜帶此標記。AS影響 了高達1.1%的群體，與顯著發病率和殘疾相關，並因此構成了主要的社會經濟負擔。
研究和登記數據顯示出nr-axSpA患者具有與在AS患者中觀察到的相似水平的疾病活動性、疼痛和健康相關的生活品質受損(Wallis等人(2013)J Rheumatol[風濕病學雜誌]；40：2038-41)。AS和nr-axSpA患者的疾病參數和對用TNF-α拮抗劑治療的反應率係相似的，支持axSpA可能是具有不同階段的疾病的概念(Song等人(2013)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]；72：823-5)。此外，隨著症狀持續更長的時間，大多數從nr-axSpA開始的患者最終發展為與AS一致的放射學證據。在對329名axSpA患者進行的一項調查中，根據症狀的持續時間(<10年至>20年)，在40%-86%的受試者中存在放射學骶髂關節炎證據(Said-Nahal等人(2000)Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病]；43(6)：1356-65)，其中隨著時間推移，許多nr-axSpA患者發展為AS。儘管可以將nr-axSpA和AS視為一種疾病(axSpA)的兩個階段，但是仍有疾病程不完整的患者保持在非放射學階段而沒有發展為確定的AS(10%-15%)(Sieper和van der Heijde(2013)Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病]；65：543-51；Poddubnyy(2013)Ther.Adv.Musculoskelet.Dis.[肌肉骨骼系統疾病的治療進展]5：1：45-54)。因此，儘管nr-axSpA可能引起大量疼痛，但它可能永遠不會導致中軸骨骼的結構變化(Baraliakos X,Braun J(2015)RMD Open[RMD公開期刊]；1(增刊1)：e000053)。
將非甾體抗炎藥(NSAID)視為所有axSpA患者的一線療法。傳統的改善疾病的抗風濕藥(DMARD)(例如胺甲喋呤和柳氮磺吡啶)在axSpA的治療中是無效的。抗TNF藥劑係批准的針對即使有NSAID但仍患有活動性疾病的AS患者的療法。在歐洲，也批准了一些抗TNF藥劑用於nr-axSpA。然而， 用阿達木單抗或依那西普治療的nr-axSpA患者中超過60%在隨機臨床試驗中未實現ASAS40反應(Sieper等人(2013))Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]；72：815-22；Dougados等人(2014)Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病]；66：2091-2102)。此外，TNF阻滯沒有導致axSpA的長期緩解，並且反應者通常在中斷治療後的幾週內復發(Baraliakos等人(2005)Arthritis Res.Ther.[關節炎研究與治療]；7：R439-R444)。儘管TNF拮抗劑可有效治療炎症症狀，但並不能阻止axSpA中的關節結構損傷，這主要是在AS中進行的研究(van der Heijde等人(2008a),Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病]；58：3063-70；van der Heijde等人(2008b),Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病]；58：1324-31)。
蘇金單抗(商標名Cosentyx®)於2014年12月26日首次在日本註冊。已在許多國家批准將Cosentyx®用於治療牛皮癬、牛皮癬關節炎(PsA)和AS。批准的牛皮癬和PsA劑量學係一種完全皮下(SC)給藥方案，在第0、1、2、3和4週期間使用誘導投與150mg或300mg抗體，然後在此後每月(每四週[Q4W])投與。對於AS，批准的劑量學係完全SC方案，在第0、1、2、3和4週期間投與誘導投與150mg抗體，然後在此後每月(每四週[Q4W])投與。還尋求批准在AS中使用300mg的劑量。目前正在進行一項評估SC蘇金單抗150mg Q4W劑量與安慰劑(CAIN475H2315)在nr-axSpA患者中的功效和安全性的研究。
雖然固定劑量的蘇金單抗的SC投與對患者來說係方便的，但是它不能提供基於體重的投與(這對於較重的患者來說係希望的)靈活性。基於IV的方案還將有益於由於高疾病活動性而需要更快反應的患者以及不能耐受基於SC的療法(例如，由於注射部位疼痛、害怕注射等)的患者。此外，目前批准 的用於治療PsA和AS的方案(也是在CAIN475H2315(nr-axSpA患者)中測試的方案)在誘導期期間需要每週進行四次初始投與(第0、1、2、3和4週)，這被認為在頻率方面可能是不方便的。因此，需要開發使用IL-17拮抗劑(例如蘇金單抗)來治療患有PsA或axSpA的患者的給藥方案，其向患者提供靈活的給藥和更少的誘導投與，同時保持有利的安全性/受益比。
因此，本文揭露的是治療患有牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，非放射學軸突性脊柱關節炎(nr-axSpA)和僵直性脊柱炎(AS)，例如nr-axSpA，例如AS)的患者之方法，該方法包括在第0週期間向該患者靜脈內(IV)投與一次劑量為約4mg/kg-約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者投與約2-約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。此外，本文揭露的是抑制患有PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的結構損傷的進展之方法，該方法在第0週期間向該患者靜脈內(IV)投與一次劑量為約4mg/kg-約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者投與約2mg/kg-約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。
在一些實施方式中，該患者係這樣的男性或女性患者：患有符合axSpA的ASAS分類標準的nr-axSpA，以及具有異常的CRP和/或MRI，沒有符合改進的AS紐約標準的骶髂關節變化的放射學證據，並且儘管目前或先前經NSAID、非生物DMARD和/或抗TNF-α療法進行治療，但仍患有活動性疾病。
在所揭露之用途、方法和套組(kit)的一些實施方式中，IL-17拮抗劑係IL-17抗體或其抗原結合片段。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段選自由以下組成之群組：a)與IL-17的表 位結合的IL-17抗體或其抗原結合片段，該表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129；b)與IL-17的表位結合的IL-17抗體或其抗原結合片段，該表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；c)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合的IL-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；d)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合的IL-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17抗體或其抗原結合片段具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17抗體或其抗原結合片段具有的體內半衰期為約23至約35天；和e)IL-17抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包括：i)包含SEQ ID NO：8中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變結構域(VH)；ii)包含SEQ ID NO：10中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變結構域(VL)；iii)包含SEQ ID NO：8中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域以及包含SEQ ID NO：10中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；iv)包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域；v)包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所列出的高變區的免疫球蛋白VL結構域；vi)包含SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域；vii)包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所列出的高變區的免疫球蛋白VL結構域；viii)包含SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及 包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所列出的高變區的免疫球蛋白VL結構域；ix)包含SEQ ID NO：14中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈；x)包含SEQ ID NO：15中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈；或xi)包含SEQ ID NO：14中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈和包含SEQ ID NO：15中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈。在所揭露之用途、方法和套組的較佳的實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段係蘇金單抗。
在所揭露之用途、方法和套組的較佳的實施方式中，待治療的障礙係PsA。在所揭露之用途、方法和套組的較佳的實施方式中，待治療的障礙係ax-SpA。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該ax-SpA係nr-axSpA。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該ax-SpA係AS。
[圖1]和[圖2]分別示出了與SC方案(在第0、1、2、3和4週期間每週150mg或300mg SC，然後從第8週q4w(每月))相比，IV q4w方案(以一次4、6或9mg/kg之負荷劑量，隨後從第4週q4w 2、3或4mg/kg)在64週時間段內的在AS和PsA患者中是模型蘇金單抗濃度。
[圖3]和[圖4]分別示出了與SC方案(在第0、1、2、3和4週期間每週150mg或300mg SC，然後從第8週q4w(每月))相比，IV q4w方案(以一次4mg/kg(圖3A、圖4A)、6mg/kg(圖3B、圖4B)或9mg/kg(圖3C、圖4C)之負荷劑量，隨後從第4週q4w 2、3或4mg/kg)在64週階段內按體重範疇(<74kg；>74至<88kg；>88kg)的AS和PsA患者中的模型蘇金單抗濃度。圖3和圖4各自的子部分A-C僅出於展現目的而被拆分。
[圖5]示出了在PsA(圖5A)和ax-SpA(圖5B)患者的人臨床試驗中，最較佳的蘇金單抗IV方案(即6mg/kg IV(負荷)和3mg/kg IV(維持))之研究設計。
[圖6]示出了蘇金單抗150mg固定SC方案(在第0、1、2和3週期間每週，然後第4週期間開始每月[q4w])、蘇金單抗300mg固定SC方案(在第0、1、2和3週期間每週，然後第4週期間開始每月[q4w])、和蘇金單抗IV方案(在基線(第0週)時6mg/kg，並且此後每月[q4w]3mg/kg)在穩定狀態下在PsA患者中之中值濃度曲線。
[圖7]示出了蘇金單抗150mg固定SC方案(在第0、1、2和3週期間每週，然後第4週期間開始每月[q4w])、蘇金單抗300mg固定SC方案(在第0、1、2和3週期間每週，然後第4週期間開始每月[q4w])、和蘇金單抗IV方案(在基線(第0週)時6mg/kg，並且此後每月[q4w]3mg/kg)在穩定狀態下在AS患者中之中值濃度曲線。
如本文所用，IL-17係指白細胞介素-17A(IL-17A)。
術語「包含」涵蓋「包括」以及「由......組成」，例如，「包含」X的組成物可以僅由X組成或可以包括其他物質，例如X+Y。
與數值x相關的術語「約」意指例如+/- 10%。當在數值範圍或數字清單前使用時，術語「約」適用於系列中的每個數字，例如，短語「約1-5」應被解釋為「約1-約5」，或例如，短語「約1、2、3、4」應被解釋為「約1、約2、約3、約4等」。
單詞「基本上」不排除「完全」，例如，「基本上不含」Y的組成物可以完全不含Y。必要時，本揭露之定義中可以省略單詞「基本上」。
如在本文提及的術語「抗體」包括完整抗體及其任何抗原結合部分或單鏈。天然存在的「抗體」係包含藉由二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的糖蛋白。每條重鏈由重鏈可變區(在本文縮寫為VH)和重鏈恒定區構成。重鏈恒定區包含三個結構域，即CH1、CH2和CH3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)和輕鏈恒定區。輕鏈恒定區包含一個結構域，即CL。VH和VL區可進一步細分為被稱為高變區或互補決定區(CDR)的高變區，它們散佈著被稱為框架區(FR)的更保守的區域。每個VH和VL由從胺基末端排到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的多種細胞(例如，效應細胞)和經典補體系統的第一成分(C1q))的結合。
如本文所用，術語抗體的「抗原結合片段」係指保留特異結合抗原(例如，IL-17)的能力的抗體的片段。已經顯示，全長抗體的片段可以執行抗體的抗原結合功能。涵蓋在術語抗體的「抗原結合部分」內的結合片段的實例包括Fab片段，一種由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；F(ab)2片段，包含在鉸鏈區藉由二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；Fd片段，其由VH和CH1結構域組成；Fv片段，其由抗體的單臂的VL和VH結構域組成；由VH結構域組成的dAb片段(Ward等人，1989,Nature[自然]341：544-546)；和分離的CDR。示例性抗原結合位點包括在SEQ ID NO：1-6和11-13(表1)中列出的蘇金單抗的CDR，較佳的是重鏈CDR3。此外，雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH係由單獨的基因編碼的，但是可以使用重組方法將這兩個結構域藉由能夠使它們形成為單條蛋白質鏈的合成連接子來相連，其中VL區和VH區配對形成單價分子(被稱 為單鏈Fv(scFv)；參見例如，Bird等人，(1988)Science[科學]242：423-426；和Huston等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.[美國國家科學院院刊]85：5879-5883)。這種單鏈抗體也旨在涵蓋於術語「抗體」的範圍內。使用熟悉該項技術者已知的常規技術獲得單鏈抗體和抗原結合部分。
如本文所用，「分離的抗體」係指基本上不含具有不同抗原特異性的其他抗體的抗體(例如，特異性結合IL-17的分離的抗體基本上不含特異性結合除IL-17以外的抗原的抗體)。如本文所用的術語「單株抗體」或「單株抗體組成物」係指具有單一分子組成的抗體分子的製劑。如本文所用，術語「人抗體」旨在包括具有可變區的抗體，其中框架區和CDR區二者都源自人來源的序列。「人抗體」無需由人、人組織或人細胞產生。本揭露之人抗體可以包括不由人序列編碼的胺基酸殘基(例如，藉由體外隨機或位點特異性誘變引入的突變，藉由抗體基因重組期間在體內連接處的N-核苷酸添加，或藉由體內體細胞突變)。在所揭露的程序和組成物的一些實施方式中，IL-17抗體係人抗體、分離的抗體和/或單株抗體。
術語「IL-17」係指IL-17A，先前被稱為CTLA8，並且包括來自不同物種(例如，人、小鼠、和猴)的野生型IL-17A、IL-17A的多態變體和IL-17A的功能等同物。根據本揭露之IL-17A的功能等同物與野生型IL-17A(例如，人IL-17A)較佳的是具有至少約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%、或甚至99%總體序列同一性，並且基本上保留了誘導人真皮成纖維細胞產生IL-6的能力。
術語「KD」旨在指特定抗體-抗原相互作用的解離速率。如本文所用，術語「KD」旨在指由Kd與Ka的比率(即Kd/Ka)獲得並表達為莫耳濃度(M)的解離常數。可以使用本領域良好建立之方法確定抗體的KD值。用於確定抗體的KD之方法係藉由使用表面電漿共振，或者使用生物感測器系統，如Biacore® 系統。在一些實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段(例如蘇金單抗)結合人IL-17，其中KD為約100-250pM。
術語「親和力」係指抗體和抗原在單個抗原位點處的相互作用強度。在每個抗原位點內，抗體「臂」的可變區藉由弱非共價力在許多位點處與抗原相互作用；相互作用越多，親和力越強。用於評估抗體對各種物種的IL-17的結合親和力的標準測定法係本領域已知的，包括例如ELISA、蛋白質印跡和RIA。抗體的結合動力學(例如，結合親和力)也可以藉由本領域已知的標準測定法來評估，例如藉由經生物感測器檢驗(例如BIACORE分析)。
根據本領域已知的和本文所述之方法確定的「抑制」一種或多種該等IL-17功能特性(例如，生物化學、免疫化學、細胞、生理學或其他生物學活性等)的抗體將被理解為，相對於不存在抗體時(或當存在不相關特異性的對照抗體時)觀察到的特定活性，關於特定活性在統計學上顯著的降低。抑制IL-17活性的抗體影響統計學上顯著的降低，例如，降低了至少約10%的測量參數，降低了至少50%、80%或90%，並且在所揭露之方法和組成物的某些實施方式中，使用的IL-17抗體可以抑制大於95%、98%或99%的IL-17功能活性。
如本文所用的「抑制IL-6」係指IL-17抗體或其抗原結合片段(例如，蘇金單抗)降低原代人真皮成纖維細胞產生IL-6的能力。原代人(真皮)成纖維細胞中IL-6的產生依賴於IL-17(Hwang等人，(2004)Arthritis Res Ther[關節炎研究與治療]；6：R120-128)。簡言之，在不同濃度的IL-17結合分子或具有Fc部分的人IL-17受體的存在下用重組IL-17刺激人真皮成纖維細胞。可以將嵌合的抗CD25抗體Simulect®(巴厘昔單抗)方便地用作陰性對照。16h刺激後取上清液並藉由ELISA測定IL-6。當如以上測試時，IL-17抗體或其抗原結合片段(例如蘇金單抗)典型地具有的抑制IL-6產生(在1nM人IL-17的存在下)的IC50為約50nM或更低(例如，從約0.01nM至約50nM)，即所述抑制活性係對人真皮成纖 維細胞中由hu-IL-17誘導的IL-6產生而測量的。在所揭露之方法和組成物的一些實施方式中，如以上所定義的，IL-17抗體或其抗原結合片段(例如蘇金單抗)及其功能衍生物具有的抑制IL-6產生的IC50為約20nM或更低、更較佳的是約10nM或更低、更較佳的是約5nM或更低、更較佳的是約2nM或更低、更較佳的是約1nM或更低。
除非另有說明，根據本揭露，術語「衍生物」用於定義IL-17抗體或其抗原結合片段(例如蘇金單抗)的例如特定序列(例如，可變結構域)的胺基酸序列變體和共價修飾(例如，聚乙二醇化、脫醯胺作用、羥基化、磷酸化、甲基化等)。「功能衍生物」包括具有與所揭露的IL-17抗體一樣的定性的生物學活性的分子。功能衍生物包括如本文揭露的IL-17抗體的片段和肽類似物。片段包含根據本揭露(例如，指定序列)的多肽序列內的區域。本文揭露的IL-17抗體的功能衍生物(例如，蘇金單抗的功能衍生物)較佳的是包含與本文揭露的IL-17抗體和其抗原結合片段的VH和/或VL序列(例如，表1的VH和/或VL序列)具有至少約65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%、或甚至99%總體序列同一性的VH和/或VL結構域，並且基本上保留與人IL-17結合的能力，或例如抑制IL-17誘導的人真皮成纖維細胞的IL-6產生。
短語「基本上相同」意指與特定參考序列相比，相關胺基酸或核苷酸序列(例如，VH或VL結構域)與其相同或具有非實質性差異(例如，藉由保守胺基酸取代)。非實質性差異包括微小的胺基酸變化，例如在特定區域(例如，VH或VL結構域)的5個胺基酸序列中的1個或2個取代。在抗體的情況下，第二抗體具有相同的特異性並且具有其至少50%的親和力。與本文揭露的序列基本上相同(例如，具有至少約85%序列同一性)的序列也是本申請的一部分。在一些實施方式中，相對於所揭露的序列，衍生物IL-17抗體(例如，蘇金單抗的衍 生物，例如蘇金單抗生物類似抗體)的序列同一性可以是約90%或更高，例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高。
關於天然多肽與其功能衍生物的「同一性」在本文中定義為，在將序列比對及必要時引入空位以實現最大百分比同一性，且不考慮任何保守性取代為序列同一性部分之後，候選序列中與相應天然多肽的殘基相同的胺基酸殘基的百分比。N-末端或C-末端延伸與插入均不應解釋為降低同一性。用於比對之方法及電腦程式係熟知的。百分比一致性可以藉由標準比對演算法來確定，該等標準比對演算法例如是Altshul等人描述的基本局部比對搜索工具(BLAST)((1990)，J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]，215：403410)，Needleman等人的演算法((1970)，J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]，48：444453)，或Meyers等人的演算法((1988)，Comput.Appl.Biosci.[電腦應用生物科學]，4：1117)。一組參數可以是具有空位罰分12、空位延伸罰分4、以及移碼空位罰分5的Blosum 62評分矩陣。也可使用已經整合到ALIGN程式(版本2.0)中的E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS[生物科學中的電腦應用],4：11-17)的演算法，使用PAM120權重殘基表、空位長度罰分12和空位罰分4確定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的百分比同一性。
「一個或多個胺基酸」係指例如所有天然存在的L-α-胺基酸且包括D-胺基酸。短語「胺基酸序列變體」係指當與根據本揭露之序列相比時其胺基酸序列具有一些差異的分子。根據本揭露之抗體的胺基酸序列變體，例如特定序列的變體仍然具有與人IL-17結合的能力或例如抑制IL-17誘導的人真皮成纖維細胞的IL-6產生的能力。胺基酸序列變體包括取代性變體(去除至少一個胺基酸殘基且在根據本揭露之多肽中的相同位置插入不同胺基酸的那些變體)、插入性變體(緊鄰根據本揭露之多肽中的特定位置處的胺基酸插入一個或多個 胺基酸的那些變體)以及缺失性變體(在根據本揭露之多肽中去除一個或多個胺基酸的那些變體)。
術語「藥學上可接受的」意指不干擾一種或多種活性成分的生物活性的有效性的無毒性材料。
關於化合物(例如，IL-17結合分子或另一種試劑)的術語「投與」用於指藉由任何途徑將該化合物遞送至患者。
如本文所用，「治療有效量」係指IL-17拮抗劑(例如，IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段))的量，在以單劑量或多劑量向患者(例如，人)投與時，有效地治療、預防、防止障礙或復發的障礙的發作，治癒、延遲、減少障礙或復發的障礙的嚴重程度，減輕障礙或復發的障礙的至少一種症狀，或延長患者的存活使其超過在沒有這種治療下所預期的存活期。當應用於單獨投與的單獨活性成分(例如，IL-17拮抗劑，例如蘇金單抗)時，該術語僅指所述成分。當應用於組合時，該術語係指產生治療作用的活性成分(無論連續還是同時組合投與)的組合量。
如本文所用，術語「治療(treatment或treat)」定義為向受試者施加或投與根據本揭露之IL-17拮抗劑(例如IL-17抗體，如蘇金單抗)或包含所述IL-17拮抗劑的藥物組成物，其中該受試者患有特定疾病(例如，PsA、AS、axSpA、nr-axSpA)、具有與該疾病相關的症狀或具有易產生該疾病的傾向(如果適用)，其中目的是治癒疾病(如果適用)，延緩疾病的發作，降低疾病的嚴重程度，減輕、改善疾病的一種或多種症狀，改善疾病，減少或改善疾病的任何相關症狀或易產生疾病的傾向。術語「治療」包括治療懷疑患有疾病的患者以及患病或已診斷患有疾病或醫學病症的患者，並且包括抑制臨床復發。短語「降低可能性」係指延遲疾病、感染或障礙的發作或產生或進展。
牛皮癬關節炎(PsA)係影響外周關節、結締組織和中軸骨骼的慢性、全身性炎症疾病，並且可能與皮膚和指甲的牛皮癬有關。PsA係多方面的疾病，包括滑膜炎、附著點炎、指炎、脊柱炎、眼色素層炎和炎症性腸病。傳統的改善疾病的抗風濕病藥物(DMARD)包括胺甲喋呤(MTX)、柳氮磺吡啶、環孢素和來氟米特(leflunomide)，並且由於該等藥物僅能部分控制已確定的疾病，因此不適用於許多患者。近年來，腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑改善了PsA的管理，但是許多患者對抗TNF藥物(當前的護理標準)沒有響應或耐受，並且大約45%的人對當前的治療不滿意(Boehncke和Menter(2013)Am J Clin Dermatol[美國臨床皮膚病學雜誌]2013；14：377-88；Gladman等人(2005)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]；64(增刊2)：ii14-17；Gossec等人Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒].2012；71：4-12；Menter等人，J Am Acad Dermatol.[美國臨床皮膚病學會雜誌]2011；65：137-74)。在多個臨床領域(包括體征和症狀的關節炎和皮膚測量、身體功能以及患者報告的結果)中，蘇金單抗在PsA患者中表現出快速的起始反應和更優越的功效(相比安慰劑)(Mease和McInnes(2016)Rheumatol Ther[風濕病學和治療]3：5-29)。另外，蘇金單抗已經顯示出預防PsA患者的結構損傷的功效(Mease(2018)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]77：890-897)。
脊柱關節炎(SpA)係一組相關疾病，包括軸突性SpA(AS和nr-axSpA)、反應性關節炎、伴有炎症性腸病的關節炎/脊柱炎、伴有牛皮癬的關節炎/脊柱炎和未分化的脊柱關節炎。主要具有軸突性骨骼症狀的SpA患者被稱為患有軸突性SpA(axSpA)。國際脊柱關節炎協會(ASAS)標準已發展為軸突性脊柱關節炎(axSpA)的分類標準，覆蓋了放射學軸突性SpA(AS)和nr-axSpA(Rudwaleit等人(2009)Ann.Rheum.Dis.[日本傳染病雜誌]68：777-83，將其藉由引用以其全文併入本文)。簡而言之，ASAS axSpA標準係：a)存在根 據放射學的骶髂關節炎(根據改進的紐約標準的放射學骶髂關節炎)或存在根據MRI的骶髂關節炎，加上至少一個SpA特徵(成像臂)；或b)存在HLA-B27加上至少兩個SpA特徵(臨床臂)。「SpA特徵」包括炎性背部疼痛、提高的CRP(在炎性背部疼痛的情況下)、HLA-B27陽性、SpA家族史、對NSAID的良好反應、克羅恩氏病/潰瘍性結腸炎、牛皮癬、指炎、眼色素層炎、附著點炎(腳跟)和關節炎。滿足所有ASAS axSpA標準的患者在本文中稱為患有AS。滿足ASAS axSpA標準、但根據改進的紐約標準未患有放射學骶髂關節炎的患者，在本文中被稱為患有非放射學軸突性脊柱關節炎(nr-axSpA)。
如本文所用，短語「抑制結構損傷的進展」與「防止結構損傷的進展」同義，並且用於表示減少、消除或減慢與PsA或axSpA相關的骨骼和關節損傷(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)。這樣，它指的是對骨骼和/或關節的損害(包括PsA或axSpA患者的病原性新骨形成)的水平和/或進展的降低。放射學和磁共振成像(MRI)係用於分析與PsA或axSpA相關的骨骼和關節損傷的特別有用的工具。可以在例如，Braun and Baraliakos(2011)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]70(增刊1)：i97-i103 Rudwaleit(2009)Ann.Rheum.Dis.[日本傳染病雜誌]68：1520-7；和I-H Song等人Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒].2011年7月；70(7)：1257-63中找到成像和評分axSpA的各種方法。較佳的對脊柱和骶髂關節(SIJ)MRI影像進行評分之方法包括柏林MRI脊柱評分(Lukas C等人.J Rheumatol[風濕病學雜誌]2007；34：862-70)、柏林SIJ評分(Hermann KG等人Radiologe[放射科].2004；44：217-28,Song等人.2000，同上)、疾病活動性的僵直性脊柱炎脊柱MRI評分系統(ASspiMRI-a)和「ASspiMRI-a的柏林改進」(Lukas C等人(2007)J.Rheumatol[風濕病學雜誌]；34(4)：862-70；Rudwaleit等人(2008)Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]67：1276-1281；Rudwaleit等人(2005)[摘要]Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]50：S211)。也可以使用加拿大脊柱關節炎 研究聯合會(SPARCC)評分系統對SIJ進行評分(Maksymowych等人(2005)Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病]53：703-09)。可以相對於對照(例如未用揭露的IL-17拮抗劑治療的患者)或已知的進展速率(例如，平均值、中值或範圍)來鑒定抑制作用。
如本文所用，短語「先前未用TNF拮抗劑治療」和「未接受TNF」係指先前未用TNFα抑制劑治療過PsA或axSpA的患者，例如PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者。如本文所用，短語「先前已用TNF拮抗劑治療」和「經歷過TNF」係指先前已用TNFα抑制劑(例如英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗)治療過的患者，例如PsA或axSpA患者。它包括對TNFα抑制劑治療而言係難治性的或對其具有不充分反應的患者，以及出於安全性或耐受性原因而停止用TNFα抑制劑治療的患者。如本文所用，短語「先前對TNFα拮抗劑的治療沒有反應或具有不充分反應」、「TNF不充分反應者」和「TNF-IR」係指這樣的患者(例如PsA或axSpA患者)：先前用TNFα抑制劑(例如，英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗)治療過PsA或axSpA，但其症狀(例如，疼痛、骨骼和/或關節症狀)未得到TNFα抑制劑的充分控制(例如，儘管使用批准劑量的抗TNF α藥劑進行了至少2週、4週、至少8週、至少3個月、至少14週或至少4個月的治療但仍患有活動性axSpA的患者)。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者，例如，PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者，先前對用TNFα抑制劑的治療沒有反應或具有不充分反應。
如本文所用，短語「先前對非類固醇抗炎藥(NSAID)的治療沒有反應或具有不充分反應」係指這樣的患者(例如PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者)：先前用一種或多種NSAID治療過PsA或axSpA(例如COX-1或COX-2抑制劑)，但其症狀(例如，疼痛、骨骼和/或關節症狀)未得到NSAID 充分控制(例如，儘管使用批准劑量的NSAID進行了至少2週、4週、至少8週、至少3個月、至少14週或至少4個月的治療但仍患有活動性PsA或活動性axSpA的患者)。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者，例如，PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者，先前對用一種或多種NSAID的治療沒有反應或具有不充分反應。
如本文所用，短語「先前對用改善疾病的抗類風濕藥物(DMARD)的治療沒有反應或具有不充分反應」係指這樣的患者(例如PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者)：先前用一種或多種DMARD治療過PsA或axSpA(例如，TNF-α抑制劑、胺甲喋呤)，但其症狀(例如，疼痛、骨骼和/或關節症狀)未得到DMARD充分控制(例如，儘管使用批准劑量的DMARD進行了至少2週、4週、至少8週、至少3個月、至少14週或至少4個月的治療但仍患有活動性PsA或活動性axSpA的患者)。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者先前對用一種或多種DMARD的治療沒有反應或具有不充分反應。
在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，儘管目前或先前經NSAID、DMARD和/或抗TNF治療，但是該患者仍患有活動性牛皮癬關節炎(PsA)、活動性AS、或活動性nr-axSpA。
如本文所用，短語「先前對用非生物改善疾病的抗類風濕藥物(DMARD)的治療沒有反應或具有不充分反應」係指這樣的患者(例如PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者)：先前用一種或多種DMARD治療過PsA或axSpA，其中DMARD不是生物藥物(例如，DMARD不是由細胞產生的，而是化學成分，例如小分子，例如柳氮磺吡啶、胺甲喋呤)(非生物DMARD也稱為「常規的」、「常規合成的」或「靶向合成的」)，但其症狀(例如，疼痛、骨骼和/或關節症狀)未得到DMARD充分控制(例如，儘管使用批准劑量的 DMARD進行了至少2週、4週、至少8週、至少3個月、至少14週或至少4個月的治療但仍患有活動性PsA或活動性axSpA的患者)。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者先前對一種或多種非生物DMARD的治療沒有反應或具有不充分反應。
如本文所用，關於患者的「選擇(selecting)」和「被選(selected)」用於意指基於(由於)具有預定標準的特定患者，特定患者係從更大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性治療」係指向患有特定疾病的患者提供治療，其中該患者係基於具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性投與」係指向患者投與藥物，該患者係基於(由於)具有預定標準的特定患者向從較大的患者組中特別選擇的。藉由選擇、選擇性治療和選擇性投與，意味著基於患者的個人病史(例如，先前的治療干預，例如先前用生物製劑治療)，生物學特徵(例如，特定的遺傳標記)，和/或表現(例如，不滿足特定的診斷標準)向患者遞送個性化療法，而不是僅僅基於患者在較大組中的成員資格而遞送標準治療方案。參考如本文所用的治療方法，選擇不是指對具有特定標準的患者的偶然治療，而是指基於具有特定標準的患者對患者進行治療的有意選擇。因此，選擇性治療/投與不同於標準治療/投與，標準治療/投與向具有特定疾病的所有患者遞送特定藥物，而不考慮該等患者的個人病史、疾病表現和/或生物學特徵。
在一些實施方式中，藉由符合ASAS axSpA標準，而同時根據改進的僵直性脊柱炎紐約診斷標準不滿足放射學標準來選擇用於治療的axSpA患者。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，基於患有nr-axSpA選擇患者進行治療。
在一些實施方式中，藉由符合所有ASAS axSpA標準(包括根據改進的僵直性脊柱炎紐約診斷標準的放射學標準)來選擇用於治療的axSpA患 者。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，基於患有AS選擇患者進行治療。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，基於患有PsA選擇患者進行治療。
根據改進的紐約標準，至少對雙側II級或更高或者單側III級或IV級的SIJ的放射學改變係診斷AS所需的(Van der Linden等人(1984)Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]27：361-8)。該等變化在本文中稱為「根據改進的僵直性脊柱炎的紐約診斷標準的放射學標準」和「僵直性脊柱炎的放射學證據」。
如本文所用，如果實驗室測試揭示了存在HLA-B27抗原或等位基因(例如，使用流式細胞分析技術或PCR基因分型)，則患者為「HLA-B27陽性」。
如本文所用，短語「炎性背部疼痛」係指非機械性的背部疼痛。其特徵在於，例如，緩起、持續至少3個月、發作年齡相對年輕、交替的臀部疼痛、持續超過30分鐘的晨僵、夜間疼痛、休息時無改善等。它並非由勞損或外傷引起，並且也不會趨於迅速發展或具有可變的發作，可以由熟練的醫師或醫療保健提供者診斷。
如本文所用，「活動性PsA」係指與活動性疾病一致的疾病體征和症狀，例如，符合對牛皮癬關節炎2的分類標準(Taylor等人(2006)Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]54：2665-73)，且PsA的症狀持續至少6個月：儘管用非甾體抗炎藥(NSAID)治療了
Figure 109132461-A0202-12-0020-101
4週，仍然有
Figure 109132461-A0202-12-0020-102
3個壓痛關節並且
Figure 109132461-A0202-12-0020-103
3個腫脹關節，或者對NSAIDS不耐受，並且有活動性斑塊型牛皮癬或牛皮癬指甲改變或其記錄史。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者患有活動性PsA。
如本文所用，「中度至重度PsA」係指與78個中的
Figure 109132461-A0202-12-0020-104
3個壓痛關節和76個中的
Figure 109132461-A0202-12-0020-105
3個腫脹關節一致、類風濕因子(RF)和抗環瓜胺酸肽(抗CCP) 抗體陰性的疾病體征和症狀，以及對與牛皮癬或斑塊型牛皮癬的記錄史相一致的活動性斑塊型牛皮癬或指甲改變的診斷。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者患有中度至重度PsA，例如，中度至重度PsA活動性PsA。
PsA嚴重程度分類的描述可以在Ritchlin等人(2009),Ann.Rheum.Dis.[日本傳染病雜誌]68：1387-94中找到。熟悉該項技術者將理解，「活動性」PsA可包括PsA疾病的所有三種嚴重程度類別(輕度、中度和重度PsA)。
如本文所用，「活動性nr-axSpA」係指與總Bath僵直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI)評分為4或更高(0至10的量度)一致的疾病體征和症狀。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者患有活動性nr-axSpA。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者具有在基線時的總BASDAI
Figure 109132461-A0202-12-0021-106
4cm(0-10cm)、在基線時如藉由BASDAI問題編號2
Figure 109132461-A0202-12-0021-107
4cm(0-10cm)所測量的脊柱疼痛、和在基線時如藉由VAS
Figure 109132461-A0202-12-0021-108
40mm(0-100mm)所測量的總背部疼痛。
如本文所用，「重度nr-axSpA」和「中度至重度nr-axSpA」係指需要用生物療法治療的疾病體征和症狀。根據「ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis[ASAS建議在軸突性脊柱關節炎患者中使用抗TNF藥物]」(van der Heijde等人(2011)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒].2011年6月；70(6)：905-8)，如果患有nr-axSpA的患者在4週時間段內以最大推薦劑量(除非禁忌)總共接受了至少兩種NSAID的治療後，顯示出活動性疾病，其總Bath僵直性脊柱炎疾病活動性指數評分為4或更高(0到10的量度)，則這樣的患者需要進行生物療法。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者患有重度nr-axSpA。
如本文所用，「活動性AS」係指與活動性疾病一致的疾病體征和症狀(例如，在Bath僵直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI)(0-10)上評分為4或更高、如藉由BASDAI問題編號2
Figure 109132461-A0202-12-0022-109
4cm(0-10cm)所測量的脊柱疼痛、如藉由VAS
Figure 109132461-A0202-12-0022-110
40mm(0-100mm)所測量的總背部疼痛)。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者患有活動性AS。
如本文所用，「中度至重度AS」係指其中存在滿足AS的改進的紐約標準的放射學證據的疾病。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者患有中度至重度AS，例如，中度至重度活動性AS
在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者患有重度AS。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者患有中度至重度AS。
如本文所用，短語「藉由提高的CRP和/或MRI的炎症的客觀體征」和「藉由CRP和/或MRI的炎症的客觀體征」係指骶髂關節(SIJ)炎症的MRI證據、提高的C反應蛋白(CRP)，或兩者。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者患有axSpA(例如，重度、中度至重度、活動性)，雖然沒有僵直性脊柱炎的放射學證據，但有骶髂關節(SIJ)炎症的MRI證據和/或提高的C反應蛋白(CRP)的炎症的客觀體征。炎症的另一個客觀體征係脊柱的炎症，這也可以藉由MRI觀察到。可以使用針對疾病活動性的僵直性脊柱炎脊柱MRI評分系統(ASspiMRI-a)和「ASspiMRI-a的柏林改進」對脊柱炎症進行評分(Lukas C等人(2007)J.Rheumatol[風濕病學雜誌]；34(4)：862-70；Rudwaleit等人，(2008)Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]67：1276-1281；Rudwaleit等人(2005)[摘要]Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]50：S211)。
最近的MRI方法允許人們證明患有axSpA且放射學檢查正常的患者的SIJ、脊柱和其他骨成分中存在活動性炎症(參見，例如Rudwaleit等人(2009)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]68：1520-7；Braun等人1994,Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]37：1039-45；Oostveen等人1999，J Rheumatol[風濕病學雜誌]26：1953-58；Heuft-Dorenbosch等人，2006，Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]65：804-08；Heuft-Dorenbosch等人2006Arthritis Res.Ther.[關節炎研究與治療]8：R11；Braun和Baraliakos(2011)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]70(增刊1)：i97-i103；和有關綜述，Ambak等人2012 Arthrits Res.& Therapy[關節炎研究與治療]14：R55)，以及SIJ和脊柱中急性炎症性病變和慢性/結構變化的描述。有多種評分方法可用於鑒別高度暗示骶髂關節炎的MRI證據，在本文中稱為「骶髂關節(SIJ)炎症的MRI證據」。在所揭露之方法中使用的較佳的MRI評分系統係柏林SIJ評分(Hermann KG等人，Radiologe[放射科]2004；44：217-28)。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者具有SIJ炎症的MRI證據。
根據測定實驗室，如本文所用的「提高的CRP」係指提高的CRP血液水平。在2010 ACR/EULAR標準中定義了高於正常的CRP水平(Aletaha等人(2010)Ann.Rheum.Dis.[日本傳染病雜誌]69：1580-88)。根據2010 ACR/EULAR標準，正常/異常CRP基於當地實驗室標準。每個當地實驗室都會根據該實驗室計算正常最大CRP的特定規則採用異常(高)CRP的臨界值。醫生通常會從當地實驗室訂購CRP測試，並且當地實驗室使用特定實驗室用來計算正常CRP的規則來報告正常或異常(低或高)CRP。在一些情況下，實驗室僅報告CRP超出「正常上限(ULN)」。因此，除非上下文另有說明，否則如本文所用的「提高的CRP」並不意味著表示特定的數值，因為被認為是正常CRP值的值在實驗室和測定之間會有所不同。在本揭露之一些實施方式中，使用高靈敏度測定來測量 CRP；藉由該測定提高的CRP(即hsCRP)可以為例如>約3mg/L(例如3mg/L)、>約10mg/L(例如，10mg/L)、>約20mg/L(例如，20mg/L)或>約30mg/L(例如，30mg/L)。在基線(BSL)評估時，CRP水平稱為「基線CRP」。基線時的CRP提高水平可稱為「提高的基線CRP」。在所揭露之方法、方案、用途、套組和藥物組成物的一些實施方式中，該患者具有高基線CRP或hsCRP。
IL-17拮抗劑
各種揭露的程式、套組、用途和方法利用IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，可溶性IL-17受體，IL-17抗體或其抗原結合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17受體抗體或其抗原結合片段)。在一些實施方式中，IL-17拮抗劑係IL-17結合分子，較佳的是IL-17抗體或其抗原結合片段。
在一個實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含至少一個含有高變區CDR1、CDR2和CDR3的免疫球蛋白重鏈可變結構域(VH)，所述CDR1具有胺基酸序列SEQ ID NO：1，所述CDR2具有胺基酸序列SEQ ID NO：2，並且所述CDR3具有胺基酸序列SEQ ID NO：3。在一個實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含至少一個含有高變區CDR1’、CDR2’和CDR3’的免疫球蛋白輕鏈可變結構域(VL’)，所述CDR1’具有胺基酸序列SEQ ID NO：4，所述CDR2’具有胺基酸序列SEQ ID NO：5並且所述CDR3’具有胺基酸序列SEQ ID NO：6。在一個實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含至少一個含有高變區CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x的免疫球蛋白重鏈可變結構域(VH)，所述CDR1-x具有胺基酸序列SEQ ID NO：11，所述CDR2-x具有胺基酸序列SEQ ID NO：12，並且所述CDR3-x具有胺基酸序列SEQ ID NO：13。
在一個實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含至少一個免疫球蛋白VH結構域和至少一個免疫球蛋白VL結構域，其中：a)該免疫球蛋白 VH結構域包含(例如依次)：i)高變區CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1具有胺基酸序列SEQ ID NO：1，所述CDR2具有胺基酸序列SEQ ID NO：2，並且所述CDR3具有胺基酸序列SEQ ID NO：3；或ii)高變區CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x，所述CDR1-x具有胺基酸序列SEQ ID NO：11，所述CDR2-x具有胺基酸序列SEQ ID NO：12，並且所述CDR3-x具有胺基酸序列SEQ ID NO：13；和b)免疫球蛋白VL結構域包含(例如依次)高變區CDR1’、CDR2’和CDR3’，所述CDR1’具有胺基酸序列SEQ ID NO：4，所述CDR2’具有胺基酸序列SEQ ID NO：5，並且所述CDR3’具有胺基酸序列SEQ ID NO：6。
在一個實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含：a)包含SEQ ID NO：8中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變結構域(VH)；b)包含SEQ ID NO：10中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變結構域(VL)；c)包含SEQ ID NO：8中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和包含SEQ ID NO：10中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；d)包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域；e)包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所列出的高變區的免疫球蛋白VL結構域；f)包含SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域；g)包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所列出的高變區的免疫球蛋白VL結構域；或h)包含SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所列出的高變區的免疫球蛋白VL結構域。
為便於參考，基於卡巴特(Kabat)定義以及如藉由X射線分析且使用喬西亞(Chothia)和同事們之方法所確定的，在下表1中提供蘇金單抗單株抗體的高變區的胺基酸序列。
Figure 109132461-A0202-12-0026-1
[表1]：根據卡巴特和改進的喬西亞的蘇金單抗高變區的胺基酸序列。
根據IMGT的蘇金單抗CDR如下：輕鏈CDR1(QSVSSSY；SEQ ID NO：16)、CDR2(GAS；SEQ ID NO：17)、CDR3(QQYGSSPCT；SEQ ID NO：18)；和重鏈CDR1(GFTFSNYW；SEQ ID NO：19)、CDR2(INQDGSEK；SEQ ID NO：20)、(VRDYYDILTDYYIHYWYFDL；SEQ ID NO：21)。
在較佳的實施方式中，該恒定區結構域較佳的是還包含適合的人恒定區結構域，例如，如「Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學目的蛋白質序列]」(Kabat E.A.等人，美國衛生及公共服務部(US Department of Health and Human Services)，公共衛生署(Public Health Service)，美國國立衛生研究院(National Institute of Health))中所述。編碼蘇金單抗的VL的DNA列出在SEQ ID NO：9中。編碼蘇金單抗的VH的DNA列出在SEQ ID NO：7中。
在一些實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段(例如，蘇金單抗)包含SEQ ID NO：10的三個CDR。在其他實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：8的三個CDR。在其他實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：10的三個CDR和SEQ ID NO：8的三個CDR。可以在表1中發現SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：10的CDR。可以在SEQ ID NO：6中看到輕鏈(CysL97)中的游離半胱胺酸。
在一些實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：14的輕鏈。在其他實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：15的重鏈。在其他實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：14的輕鏈和SEQ ID NO：15的重鏈結構域。在一些實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：14的三個CDR。在其他實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：15的三個CDR。在其他實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：14的三個CDR和SEQ ID NO：15的三個CDR。可以在表1中發現SEQ ID NO：14和SEQ ID NO：15的CDR。
高度可變區可與任意種類的骨架區相連，但較佳的是人源。適合的框架區描述於Kabat E.A.等人(同上)中。較佳的重鏈框架係人重鏈框架，例如蘇金單抗抗體的框架。該框架依次由例如FR1(SEQ ID NO：8的胺基酸1至30)、FR2(SEQ ID NO：8的胺基酸36至49)、FR3(SEQ ID NO：8的胺基酸67至98)和FR4(SEQ ID NO：8的胺基酸117至127)區組成。考慮到由X射線分析確定的蘇金單抗的高變區，另一個較佳的重鏈框架依次由FR1-x(SEQ ID NO：8的胺基酸1至25)、FR2-x(SEQ ID NO：8的胺基酸36至49)、FR3-x(SEQ ID NO：8的胺基酸61至95)和FR4(SEQ ID NO：8的胺基酸119至127)區組成。以類似的方式，輕鏈框架依次由FR1’(SEQ ID NO：10的胺基酸1至23)、FR2’(SEQ ID NO：10的胺基酸36至50)、FR3’(SEQ ID NO：10的胺基酸58至89)和FR4’(SEQ ID NO：10的胺基酸99至109)區組成。
在一個實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段(例如，蘇金單抗)選自人IL-17抗體，該抗體至少包含：a)免疫球蛋白重鏈或其片段，該免疫球蛋白重鏈或其片段包含可變結構域以及人重鏈的恒定部分或其片段，該可變結構域依次包含高變區CDR1、CDR2和CDR3；所述CDR1具有胺基酸序列SEQ ID NO：1，所述CDR2具有胺基酸序列SEQ ID NO：2，並且所述CDR3具有胺基酸序列SEQ ID NO：3；和b)包含可變結構域的免疫球蛋白輕鏈或其片段，所述可變結構域依次包含高變區CDR1’、CDR2’和CDR3’以及人輕鏈的恒定部分或其片段，所述CDR1’具有胺基酸序列SEQ ID NO：4，所述CDR2’具有胺基酸序列SEQ ID NO：5，並且所述CDR3’具有胺基酸序列SEQ ID NO：6。
在一個實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段選自包含抗原結合位點的單鏈抗體或其抗原結合片段，所述抗原結合位點包含：a)依次包含高變區CDR1、CDR2和CDR3的第一結構域，所述CDR1具有胺基酸序列SEQ ID NO：1，所述CDR2具有胺基酸序列SEQ ID NO：2，並且所述CDR3具有胺基酸序 列SEQ ID NO：3；和b)依次包含高變區CDR1’、CDR2’和CDR3’的第二結構域，所述CDR1’具有胺基酸序列SEQ ID NO：4，所述CDR2’具有胺基酸序列SEQ ID NO：5，並且所述CDR3’具有胺基酸序列SEQ ID NO：6；以及c)結合第一結構域的N端末端和第二結構域的C端末端或結合第一結構域的C端末端合第二結構域的N端末端的肽連接子。
可替代地，如在所揭露之方法中使用的IL-17抗體或其抗原結合片段可以包含藉由序列在本文列出的IL-17抗體的衍生物(例如，蘇金單抗的聚乙二醇化變體)。可替代地，在所揭露之方法中使用的IL-17抗體或其抗原結合片段的VH或VL結構域可以具有與本文列出的VH或VL結構域(例如，在SEQ ID NO：8和10中列出的那些結構域)基本上相同的VH或VL結構域。本文揭露的人IL-17抗體可以包含與SEQ ID NO：15中列出的重鏈基本上相同的重鏈和/或與SEQ ID NO：14中列出的輕鏈基本上相同的輕鏈。本文揭露的人IL-17抗體可以包含：含有SEQ ID NO：15的重鏈和含有SEQ ID NO：14的輕鏈。本文揭露的人IL-17抗體可以包含：a)一條重鏈，其包含具有與SEQ ID NO：8中所示的胺基酸序列基本上相同的胺基酸序列的可變結構域和人重鏈的恒定部分；和b)一條輕鏈，其包含具有與SEQ ID NO：10中所示的胺基酸序列基本上相同的胺基酸序列的可變結構域和人輕鏈的恒定部分。
可替代地，在所揭露之方法中使用的IL-17抗體或其抗原結合片段可以是本文列出的參考IL-17抗體的胺基酸序列變體(只要含有CysL97)。本揭露還包括IL-17抗體或其抗原結合片段(例如，蘇金單抗)，其中蘇金單抗(但不是CysL97)的VH或VL結構域的一個或多個胺基酸殘基中通常僅幾個(例如，1-10個)發生了改變；例如藉由突變，例如對應DNA序列的定點誘變。在所有此類衍生物和變體的情況中，IL-17抗體或其抗原結合片段在所述分子的約50nM或更低、約20nM或更低、約10nM或更低、約5nM或更低、約2nM或更低、或 更較佳的是約1nM或更低的濃度下，能夠將約1nM(=30ng/ml)人IL-17的活性抑制50%，如WO 2006/013107的實例1中所述針對人真皮成纖維細胞中由hu-IL-17誘導的IL-6產生來測量所述抑制活性。
在一些實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段(例如蘇金單抗)與成熟人IL-17的表位結合，該表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129。在一些實施方式中，IL-17抗體(例如蘇金單抗)與成熟人IL-17的表位結合，該表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。在一些實施方式中，IL-17抗體(例如蘇金單抗)與具有兩條成熟人IL-17鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。用於定義該等表位的殘基編號方案基於是成熟蛋白(即，缺少23個胺基酸的N端訊息肽且以甘胺酸開始的IL-17A)的第一個胺基酸的殘基。不成熟的IL-17A的序列列出在Swiss-Prot條目Q16552中。在一些實施方式中，IL-17抗體具有約100-200pM的KD。在一些實施方式中，IL-17抗體對於約0.67nM人IL-17A的生物學活性的體外中和具有約0.4nM的IC50。在一些實施方式中，皮下(SC)投與IL-17抗體的絕對生體可用率具有約60%至約80%的範圍，例如約76%。在一些實施方式中，IL-17抗體(如蘇金單抗)具有的消除半衰期為約4週(例如，約23至約35天、約23至約30天，例如約30天)。在一些實施方式中，IL-17抗體(如蘇金單抗)具有的Tmax為約7-8天。
在所揭露之方法中使用的特別較佳的IL-17抗體或其抗原結合片段係人抗體，尤其是如在WO 2006/013107的實例1和2中所述之蘇金單抗。蘇金單抗係IgG1/κ同種型的重組高親和力的完全人單株抗人白細胞介素-17A(IL-17A、IL-17)抗體。蘇金單抗(參見，例如，WO 2006/013107和WO 2007/117749)對IL-17具有非常高的親和力，即KD為約100-200pM，並且對於約0.67nM人IL-17A的生物學活性的體外中和具有的IC50為約0.4nM。因此，蘇金單抗以約1：1的莫耳比抑制抗原。這種高結合親和力使得蘇金單抗抗體特別適合用於治療應用。此外，已經確定蘇金單抗具有非常長的半衰期，即約4週，這允許延長給藥之間的時間，這係當治療慢性終生病症(例如PsA和axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS))時的特殊性質。
用於在所揭露之方法、套組和方案中使用的其他較佳的IL-17抗體係以下列出的那些：美國專利案號：8,057,794、8,003,099、8,110,191、和7,838,638以及美國公開專利申請案號：20120034656和20110027290，將其藉由引用以其全文併入本文。
治療方法和IL-17拮抗劑之用途
揭露的IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17受體抗體或其抗原結合片段)可以在體外、離體使用，或合併到藥物組成物中，並在體內投與以治療PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者(例如，人類患者)和/或抑制PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者(例如先前未用TNFα抑制劑治療的PsA或axSpA患者(未接受TNF的患者)、先前用TNFα抑制劑治療的PsA或axSpA患者(例如先前用TNFα抑制劑治療但對其具有不充分反應(例如失敗或低於期望)的PsA或axSpA患者(TNF-IR患者)、以及先前用NSAID治療但對其具有不充分反應(例如失敗或低於期望)的PsA或axSpA患者)的結構損傷的進展。
還預期可以投與利用揭露的IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17受體抗體或其抗原結合片段)的揭露的IV方案(例如，初始劑量為6mg/kg， 並且然後此後為3mg/kg)來治療患有以下疾病的患者：牛皮癬(例如，膿包性或斑塊型牛皮癬)、氣喘、痤瘡、肌腱病(例如，足底筋膜炎、跟腱病、髕骨肌腱病(肌腱炎)、肩袖肌腱病、跳躍者膝、肱骨外上髁炎、肱骨內上髁炎、岡上肌綜合症、或其任何組合)、格雷夫斯氏眼眶病(甲狀腺眼病、格雷夫斯氏眼病、格雷夫斯氏眼部疾病)、化膿性汗腺炎、眼色素層炎(包括小兒眼色素層炎)、幼年特發性關節炎(JIA)(包括與眼色素層炎相關的JIA)、或血管炎(例如，白塞氏綜合症(Behcet’s syndrome))、伯格病(Buerger’s disease)(血栓閉塞性脈管炎)、外周脊柱關節炎、抗嗜中性粒細胞胞質抗體(ANCA)-相關的全身性血管炎(AASV)(也稱為AAV-與ANCA相關的血管炎)、華格納氏肉芽病(WG)(大血管血管炎、伴有多血管炎的肉芽腫病)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、變應性肉芽腫綜合症(CSS)(伴有多血管炎的嗜酸性肉芽腫病(EPGA))、冷球蛋白血症、巨細胞動脈炎(GCA)、過敏性紫癜、高敏感性血管炎、川崎氏病(皮膚黏膜淋巴結綜合症)、結節性多動脈炎、類風濕性血管炎、大動脈炎、和風濕性多肌痛(PMR))、CRMO(慢性復發性多病灶性骨髓炎)、CNO(慢性非細菌性骨髓炎)、SAPHO綜合症、外周關節炎、反應性關節炎、未分化型外周關節炎、和與PsA相關的IBD。
與目前批准的完全皮下蘇金單抗方案(即，在第0、1、2、3和4週SC給予150mg或300mg蘇金單抗進行初始給藥，隨後每月進行維持給藥)相比，使用基於體重(不是平的)給藥的完全靜脈給藥方案有望提供更一致的蘇金單抗濃度，因此不管體重如何均具有功效。認為這對患者具有重大益處。
所揭露之方法、套組、用途和組成物在治療各種障礙(特別是PsA或axSpA，例如AS或nr-axSpA)中的有效性可以藉由本領域已知的多種標準來測量，包括：ASAS(國際脊柱關節炎協會)標準、Bath僵直性脊柱炎疾病活動性指數、僵直性脊柱炎生活品質(ASQoL)量表、美國風濕病學會20(ACR20) 或40(ACR40)或50(ACR5)反應、van der Heijde改進的總Sharp評分(vdH-mTSS)、牛皮癬面積和嚴重程度指數評分(例如，PASI75、PASI90、PASI100)、健康評估問卷殘疾指數(HAQ-DI評分範圍從0到3，評分越高表明殘疾越嚴重)；使用C反應蛋白的28關節疾病活動性評分(DAS28-CRP，評分越高表明疾病越活躍)從基線的變化；以及附著點炎和指炎等的消退(參見，例如，Mease P等人(2018)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]77：890-897用於討論PsA測量值；Baeten等人(2015)N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌]373：2534-48用於討論axSpA測量值)。在實例中發現了進一步的功效標準。以下是一些示例性標準的細節，不應將其解釋為限制性的。
ASAS(國際脊柱關節炎協會)評估標準(1-6)由以下評估領域組成：(1)以100mm視覺模擬量表(VAS)評估的患者疾病活動性的整體評估；(2)藉由VAS疼痛評分(0-100量度)或NRS(0-10分)評估的疼痛；(3)藉由BASFI評分(0-100量度)評估的身體機能；(4)藉由兩個晨僵相關的BASDAI問題編號5和編號6(10分量度)的平均值或100mm VAS評分評估的炎症；(5)Bath僵直性脊柱炎計量指數(BASMI)；評分(頸椎旋轉、胸部擴張、腰椎側屈、改進的Schober指數、枕骨到壁的距離)；(6)C反應蛋白(急性期反應物)。
ASAS20反應者定義
如果以下條件成立，則將受試者定義為ASAS20反應者：
1.在以下4個核心ASAS領域的
Figure 109132461-A0202-12-0033-111
3個中，他們具有
Figure 109132461-A0202-12-0033-112
20%的改善並且絕對改善
Figure 109132461-A0202-12-0033-113
1個單位：患者整體評估(以0-ain的VAS進行測量)(以0-100mm的VAS測量為總背部疼痛或夜間背部疼痛)；身體機能(如藉由BASFI所測量的，0-10)；炎症(如藉由與BASDAI的問題編號5和編號6相關的兩個晨僵的平均值進行測量，0-10)；
2.他們在潛在的剩餘領域中沒有退化(退化被定義為
Figure 109132461-A0202-12-0034-114
20%的惡化，並且從基線絕對惡化
Figure 109132461-A0202-12-0034-115
1個單位)。
ASAS40反應者定義
如果以下條件成立，則將受試者定義為ASAS40反應者：
1.在以下4個領域的3個中，他們具有
Figure 109132461-A0202-12-0034-116
40%的改善並且絕對改善
Figure 109132461-A0202-12-0034-117
2個單位：患者整體評估(以0-100mm的VAS進行測量)；背部疼痛(以0-100mm的VAS測量為總背部疼痛或夜間背部疼痛)；身體機能(如藉由BASFI所測量的，0-10)；炎症(如藉由與BASDAI的問題編號5和編號6相關的兩個晨僵的平均值進行測量，0-10)；
2.它們在從基線>0%或>0單位的潛在剩餘領域中完全沒有惡化。
ASAS 5/6反應者定義
如果受試者在以下六個ASAS領域中的五個域中有
Figure 109132461-A0202-12-0034-118
20%的改善，則將該受試者定義為ASAS 5/6反應者：患者整體評估(以0-100mm的VAS進行測量)；背部疼痛(以0-100mm的VAS測量為總背部疼痛或夜間背部疼痛)；身體機能(如藉由BASFI所測量的，0-10)；炎症(如藉由與BASDAI的問題編號5和編號6相關的兩個晨僵的平均值進行測量，0-10)；Bath僵直性脊柱炎計量指數(BASMI)；評分(頸椎旋轉、胸部擴張、腰椎側屈、改進的Schober指數、枕骨到壁的距離)；(6)C反應蛋白(急性期反應物)。
ASAS部分緩解定義
如果受試者在以下4個核心ASAS領域的每個領域中的值均<2個單位，則將該受試者定義為實現部分緩解：患者整體評估(以0-100mm的VAS進行測量)；背部疼痛(以0-100mm的VAS測量為總背部疼痛或夜間背部疼痛)；身體機能(如藉由BASFI所測量的，0-10)；炎症(如藉由與BASDAI的問題編號5和編號6相關的兩個晨僵的平均值進行測量，0-10)。
Bath僵直性脊柱炎功能指數(BASFI)
BASFI一組設置有10個問題，旨在確定axSpA(例如AS或nr-axSpA)患者的功能受限程度。選擇這十個問題的主要輸入為axSpA(例如AS或nr-axSpA)患者。前八個問題考慮與功能解剖學相關的活動性。最後兩個問題評估了患者應對日常生活的能力。10cm視覺模擬量表用於回答問題。十個量表的平均值給出BASFI評分-在0到10之間的值。
Bath僵直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI)
BASDAI由0-10量度(0係沒問題，並且10係最嚴重的問題)組成，其用於回答與axSpA(例如AS或nr-axSpA)的5種主要症狀有關的6個問題：1.疲勞；2.脊柱疼痛；3.關節痛/腫脹；4.局部壓痛的區域(稱為附著點炎、或肌腱和韌帶的炎症)；5.晨僵持續時間；6.晨僵的嚴重程度。給每個症狀相等加權，將與晨僵相關的兩個分數的平均值(平均數)添加到其他4個問題的分數中。將所得的0至50評分除以5以給出最終的0-10 BASDAI評分。BASDAI評分為4或更高表明實現對疾病的次優控制，評分為4或更高的患者通常是用於藥物治療改變或參加評估針對axSpA(例如AS或nr-axSpA)的新藥物療法的臨床試驗的良好候選人。
Bath僵直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI 50)
將BASDAI 50定義為與基線相比，BASDAI提高至少50%。
疾病活動性的患者整體評估
可以使用100mm視覺模擬量表(VAS)(範圍從無疾病活動性至最大疾病活動)對問題(「考慮到關節炎會影響您的所有方式，在您狀況如何的量度上畫出一條線」)的反應，來對患者的疾病活動性進行整體評估。
患者的疼痛強度評估
可以使用範圍從無痛到難以忍受痛苦的100mm VAS進行患者背部疼痛的評估，分別對總背部疼痛或夜間背部疼痛進行評估。
Bath僵直性脊柱炎計量指數(BASMI)
BASMI係一種經過驗證的工具，它使用最少數量的準確評估軸狀態的臨床適當測量值，目的是限定脊柱活動的臨床顯著變化。參數包括：1.頸椎旋轉；2.耳屏到壁的距離；3.腰椎側屈；4.改進的Schober；5.踝間距。還評估了兩個附加參數：6.胸部擴張和7.枕骨到壁的距離。
馬斯特里赫特僵直性脊柱炎附著點炎評分(MASES)
馬斯特里赫特僵直性脊柱炎附著點炎評分(MASES)係根據Mander指數開發的，並包括對13個部位的評估。MASES指數中包括的附著點炎部位係：第1肋軟骨、第7肋軟骨、髂後上棘、髂前上棘、髂脊(以上所有將在雙側進行評估)、第5腰椎棘突、近端跟腱(雙側)。
里茲附著點指數(Leeds enthesis index，LEI)
LEI係經過驗證的僅使用6個部位進行附著點評估的附著點指數：肱骨外上髁L+R、近端跟腱L+R和股骨外側髁。儘管在牛皮癬關節炎的適應症中LEI顯示出與其他評分的實質性至極佳的一致性，但在僵直性脊柱炎中LEI顯示出與MASES的一致性程度較低，因此可能會在此適應症中產生更多資訊。
MRI
可以使用評分系統進行脊柱的磁共振成像(MRI)用於定量AS相關病理學，以調查該等變化是否受到IL-17抗體(例如蘇金單抗)治療的影響。可以在臨床網站本地獲取MRI，並傳輸影像、品質控制、去識別化(如有必要)和集中分析(盲性審查)。可以在基線(較佳的是首次治療前2週內)、第6週(±1週)和第28週(±1週)收集MRI掃描。MRI掃描包括靜脈內釓造影劑前後 增強MRI，用於評估炎症和脂肪飽和技術，例如短tau反轉恢復(STIR)以監測骨髓水腫。分析方法係「ASspiMRI-a的柏林改進」(Lukas C等人(2007)J Rheumatol[風濕病學雜誌]；34(4)：862-70和Rudwaleit等人(2005)[摘要]Arthritis Rheum[關節炎與風濕病]50：S211)，其對幾乎整個脊柱的炎症變化進行評分(C2-S1)。ASspiMRI-a柏林改進評分和Berlin SIJ水腫評分係較佳的SIJ的MRI評估。
ASDAS-CRP和ASDAS反應類別
僵直性脊柱炎疾病活動性評分(ASDAS)係評估AS中疾病活動性的綜合指數。
ASDAS-CRP將用於評估疾病活動性狀態。用於ASDAS的參數包括：總背部疼痛(BASDAI問題2)、疾病活動性的患者整體評估、外周疼痛/腫脹(BASDAI問題3)、晨僵持續時間(BASDAI問題6)和C反應蛋白(CRP)，單位mg/L。
疾病活動性狀態：非活動性疾病、中度疾病活動性、高度疾病活動性、和非常高度疾病活動性。選擇的分離該等狀態的3個值係：在非活動性疾病和中度疾病活動性之間<1.3；在中度疾病活動性和高度疾病活動性之間<2.1；以及在高度疾病活動性和非常高度疾病活動性之間>3.5。針對改善分數所選擇的臨界值係「最小臨床重要改善」的變化
Figure 109132461-A0202-12-0037-119
1.1個單位並且「重大改善」的變化
Figure 109132461-A0202-12-0037-120
2.0個單位。
ASQoL
可以根據Doward等人(2003)Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]2003；62：20-26使用AS特定的生活品質工具測量axSpA患者的生活品質。
壓痛關節和腫脹關節(44個關節計數)
對以下44個關節進行壓痛和腫脹評估：
‧2個胸鎖關節(L+R)
‧2個肩鎖關節(L+R)
‧2個肩關節(L+R)
‧2個肘(L+R)
‧2個手腕(L+R)
‧10個掌指關節(L+R)
‧10個近端指間關節(L+R)(手)
‧2個膝(L+R)
‧2個腳踝(L+R)
‧10個蹠趾關節(L+R)
藉由對壓痛的幾個不同方面評分來進行壓痛關節計數(44個關節)，藉由壓力和身體檢查時進行關節操縱來評估。此後應將有關各種類型的壓痛的資訊二分為單一「壓痛」與「非壓痛」。
滑液和/或軟組織腫脹但沒有骨質過度生長，代表腫脹關節計數結果呈陽性。
睡眠改善
藉由使用主觀睡眠患者報告的結果(即ESS和PSQI)與可穿戴設備(例如，腕戴式活動記錄儀)的數據相結合，來測量睡眠的改善(例如，改善的睡眠品質、改善的睡眠障礙等)和夜間覺醒的減少。關鍵終點包括，例如，入睡後的夜間清醒(WASO)累積分鐘數和每個睡眠週期的清醒事件數(例如，分鐘)、夜間覺醒、睡眠效率(百分比)、睡眠潛伏期(分鐘)、總睡眠時間(分鐘)。
美國風濕病學會(ACR)反應
ACR反應(附錄4)將用於確定功效(Felson等人，1995)。如果並且只有以下三個條件成立，則將受試者定義為ACR 50反應者：
‧壓痛關節數量的改善
Figure 109132461-A0202-12-0039-121
50%(基於78個關節)
‧腫脹關節數量的改善
Figure 109132461-A0202-12-0039-122
50%(基於76個關節)
‧在以下五個領域中的三個中的改善
Figure 109132461-A0202-12-0039-123
50%
‧疾病活動性的患者整體評估(以VAS量表測量，0-100)
‧疾病活動性的醫師整體評估(以VAS量表測量，0-100)
‧患者的PsA疼痛評估(以VAS量表測量，0-100)
‧健康評估問卷(HAQ©)評分
‧急性期反應物(hsCRP或ESR)
ACR20=5個測量中的至少3個改善了20%並且腫脹和壓痛關節計數改善了20%。
ACR50=5個測量中的至少3個改善了50%並且腫脹和壓痛關節計數改善了50%。
ACR70=5個測量中的至少3個改善了70%並且腫脹和壓痛關節計數改善了70%。
牛皮癬面積和嚴重程度指數(PASI)
PASI評估四個身體表面區域(頭部、軀幹以及上肢和下肢)的牛皮癬程度以及斑塊紅斑、結垢和厚度的程度。可以例如，如Weisman等人2003 J Dermatolog Treat[皮膚病學治療雜誌]第158-65頁中所述來推導出PASI評分。簡而言之，分別評估頭、軀幹、上肢及下肢的紅斑、增厚(斑塊隆起、硬化)及起鱗(脫屑)。將四個身體區域中的的每個區域的每個體征的平均嚴重程度指定為評分0-4。將每個身體區域上被病變覆蓋的面積估計為該特定身體區域總面積的百分比。
通常用於評估PsA患者治療功效的其他功效結果包括：腫脹關節計數(SJC)/壓痛關節計數(TJC)；疾病活動性的患者整體評估(VAS)；疾病活動性的醫師整體評估(VAS)；患者的PsA疼痛強度評估(VAS)；健康評估問卷-殘疾指數(HAQ-DI©)；高敏感性C反應蛋白(hsCRP)；紅血球沈降率(ESR)；牛皮癬關節炎反應標準(PsARC)反應；疾病活動性評分-CRP(DAS28-CRP)和EULAR反應標準；牛皮癬關節炎疾病活動性評分(PASDAS)；牛皮癬和關節炎疾病活動性的患者整體評估(VAS)；最小疾病活動性；里茲指炎指數(LDI)和指炎計數；里茲附著點炎指數(LEI)；加拿大脊柱關節炎研究聯合會(SPARCC)指數；諾華公司研究者的整體評估(Novartis Investigator’s Global Assessment)於2011年改進(IGA mod 2011；改進的指甲牛皮癬嚴重程度指數(Modified Nail Psoriasis Severity Index，mNAPSI)；醫師整體指甲疾病嚴重程度評估(VAS)。
如本文所用，短語「患者群體」係指一組PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者，其數量足以對給定的疾病評分(例如ACR20、ACR40、PASI75、PASI 90、ASAS 20、ASAS 40、BASDI等)進行統計分析。
在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療未接受TNF的PsA患者群體時，該群體分別實現ACR20/50/70(在第16週，不減去安慰劑)為至少為55%、32%、14%。在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療未接受TNF的PsA患者群體時，該群體分別實現ACR20/50/70(在第16週，不減去安慰劑)為至少為58%、37%、18%。
在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療TNF-IR PsA患者群體時，該群體分別實現ACR20/50/70(在第16週，不減去安慰劑)為至少為40%、20%、10%。在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療TNF-IR PsA患者群體時，該群體分別實現ACR20/50/70(在第16週，不減去安慰劑)為至少為45%、23%、12%。
在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療PsA患者群體時，該群體分別實現PASI75/90(在第16週)為至少約57%和35%。在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療PsA患者群體時，該群體分別實現PASI75/90(在第16週)為至少約70%和47%。
在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療ax-SpA患者群體時，該群體實現ASAS40(在第16週，不減去安慰劑)為至少約37%或39%。在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療ax-SpA患者群體時，該群體實現ASDAS-CRP主要改善(在第16週)為至少約28%。在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療ax-SpA患者群體時，該群體實現ASDAS-CRP非活動性疾病(在第16週)為至少約14%或17%。在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療ax-SpA患者群體時，該群體實現ASAS20(在第16週，不減去安慰劑)為至少約 53%或56%。在一些實施方式中，當根據要求保護之方法(例如，在第0週使用負荷劑量為6mg/kg，隨後每月投與3mg/kg蘇金單抗)治療ax-SpA患者群體時，該群體實現ASAS40(在第52週)為至少約36%或50%。
當與藥學上可接受的載體組合使用時，IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段)可以用作藥物組成物。除IL-17拮抗劑外，這種組成物還可以包含載體、各種稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑和本領域熟知的其他物質。載體的特徵將取決於投與途徑。用於在所揭露之方法中使用的藥物組成物還可以含有用於治療特定靶向障礙的其他治療劑。例如，藥物組成物還可以包括抗炎劑。此類另外的因子和/或藥劑可以包括在藥物組成物中與IL-17結合分子一起來產生協同效應或使由IL-17拮抗劑(例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段))引起的副作用最小化。
用於在所揭露之方法中使用的藥物組成物可以按常規方式製備。在一個實施方式中，藥物組成物以凍乾形式提供。為立即投與，將其溶解於適合的水性載體中，例如無菌注射用水或無菌緩衝生理鹽水。如果認為需要藉由輸注而不是單次快速靜脈注射來構成更大體積的溶液用於投與，則在配製時將人血清白蛋白或患者自身的肝素化血液摻入鹽水中可能是有利的。過量的這種生理惰性蛋白質的存在防止了藉由吸附到容器壁和輸注溶液使用的管道上而損失抗體。如果使用白蛋白，適合的濃度係按重量計鹽水溶液的從0.5%至4.5%。其他配製物包含液體或凍乾的配製物。
抗體，例如IL-17的抗體，通常以水性形式配製成用於腸胃外投與，或者配製成凍乾物，用於在投與前用合適的稀釋劑複水。在所揭露之方法和用途的一些實施方式中，IL-17拮抗劑(例如IL-17抗體，例如蘇金單抗)被配 製成凍乾物。合適的凍乾配製物可以在小的液體體積(例如，2ml或更少)中複水以允許皮下投與，並且可以提供具有低水平抗體聚集的溶液。現在抗體作為藥物的活性成分被廣泛使用，包括產品HERCEPTINTM(曲妥珠單抗)、RITUXANTM(利妥昔單抗)、SYNAGISTM(帕利珠單抗)等。用於將抗體純化為藥物級抗體的技術係本領域熟知的。當藉由靜脈內、經皮或皮下注射投與治療有效量的IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段)時，該IL-17拮抗劑將處於無熱原，腸胃外可接受的溶液形式。除IL-17拮抗劑外，用於靜脈內、經皮或皮下注射的藥物組成物可以含有等滲媒介物，例如氯化鈉、林格氏溶液、右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸林格氏溶液或在本領域中已知的其他媒介物。
適當的劑量根據以下而變化：例如，有待使用的特定的IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段)；宿主；給藥方式和所治療病症的性質和嚴重程度以及患者先前已經經歷的治療的性質。最終，主治醫療保健提供者將決定用於治療每個單獨患者的IL-17拮抗劑的量。在一些實施方式中，主治醫療保健提供者可以投與低劑量的IL-17拮抗劑並觀察患者的反應。在其他實施方式中，投與患者的IL-17拮抗劑的初始劑量高，然後滴定下降直至出現復發跡象。可以投與更大劑量的IL-17拮抗劑，直到獲得患者的最佳治療效果，並且通常不進一步增加劑量。
在實施本揭露之一些治療方法或用途時，向患者(例如哺乳動物(例如，人))投與治療有效量的IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段)。雖然應理解所揭露之方法提供了使用IL-17拮抗劑(例如， 蘇金單抗)治療PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如AS)患者，但這並不排除如果患者有待最終用IL-17拮抗劑治療，這種IL-17拮抗劑療法必然是單一療法。實際上，如果選擇患者進行IL-17拮抗劑的治療，則可以根據本揭露之方法單獨或與其他藥劑和療法組合(例如，與至少一種另外的PsA或axSpA藥劑(例如免疫抑制劑)、改善疾病的抗風濕藥(DMARD)(例如柳氮磺吡啶)、止痛藥、類固醇、非甾體抗炎藥(NSAID)、細胞介素拮抗劑、骨合成代謝劑、骨抗吸收劑及其組合(例如雙重和三重療法)、TNF-α拮抗劑組合)投與IL-17拮抗劑(例如蘇金單抗)來治療PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者。當與一種或多種另外的PsA或axSpA藥劑共同投與時，可以與其他藥劑同時地、或順序地投與IL-17拮抗劑。如果順序投與，則主治醫師決定將IL-17拮抗劑與其他藥劑組合投與的適當順序和用於共同遞送的適當劑量。
與蘇金單抗組合用於治療PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的非甾體抗炎藥(NSAID)和止痛劑，包括但不限於丙酸衍生物，乙酸衍生物，烯醇酸衍生物，貝那酸衍生物，Cox抑制劑，例如羅美昔布、伊布洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普
Figure 109132461-A0202-12-0044-124
、吲哚美辛、舒林酸、依託度酸、酮咯酸、萘丁美酮、阿司匹林、萘普生、伐地考昔、依託考昔、MK0966、羅非考昔、對乙醯胺基酚、塞來昔布、雙氯芬酸、曲馬多、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟苯那酸、托芬那酸、帕瑞昔布、非羅考昔。可用於與IL-17拮抗劑(例如蘇金單抗)組合使用用於治療PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的DMARD包括但不限於胺甲喋呤(MTX)、抗瘧藥(例如羥氯喹和氯喹)、柳氮磺吡啶、來氟米特、硫唑嘌呤、環孢素、金鹽、米諾環素、環磷醯胺、D-青黴胺、米諾環素、金諾芬、他克莫司、硫代苯酸金鈉、苯丁酸 氮芥。可用於與IL-17拮抗劑(例如蘇金單抗)組合使用用於治療PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的類固醇(例如糖皮質激素)包括但不限於普賴蘇穠、強體松、地塞米松、皮質醇、可的松、氫化可的松、甲基普賴蘇穠、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、氟氫可的松、去氧皮質酮、醛固酮。
可用於與IL-17拮抗劑(例如蘇金單抗)組合使用用於治療PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的生物藥劑包括但不限於阿達木單抗(Humira®)、依那西普(Enbrel®)、英夫利昔單抗(Remicade®；TA-650)、聚乙二醇結合賽妥珠單抗(Cimzia®；CDP870)、戈利木單抗(Simponi®；CNTO148)、利妥昔單抗(Rituxan®；MabThera®)、阿巴西普(Orencia®)、托珠單抗(RoActemAS/Actemra®)、整合素拮抗劑(TYSABRI®(那他珠單抗))、IL-1拮抗劑(ACZ885，卡那單抗(Ilaris®)、阿那白滯素(Kineret®))、CD4拮抗劑、其他IL-17拮抗劑(LY2439821、艾克司單抗、RG4934、AMG827、布洛魯單抗、SCH900117、R05310074、MEDI-571、CAT-2200)、IL-23拮抗劑、IL-20拮抗劑、IL-6拮抗劑、其他TNFα拮抗劑(例如，其他TNFα拮抗劑或TNFα受體拮抗藥，例如培那西普等)、BLyS拮抗劑(例如阿塞西普、Benlysta®/LymphoStat-B®(貝利單抗))、P38抑制劑、CD20拮抗劑(奧瑞珠單抗、奧法木單抗(Arzerra®)、干擾素γ拮抗劑(芳妥珠單抗)或該等生物藥劑的生物仿製版本。
IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17受體抗體或其抗原結合片段)被便利地靜脈內投與(例如，投與至肘前或其他外周靜脈中)。使用本揭露之藥物組成物的靜脈內(IV)療法的持續時間將根據所治療疾病的嚴重 程度和每個單獨患者的病症和個人反應而變化。醫療保健提供者將使用本揭露之藥物組成物來決定IV療法的合適持續時間和該療法的投與時間。
較佳的輸注持續時間為15分鐘、30分鐘、45分鐘或1小時。
首先在第0週期間以約4mg/kg至約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)將IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17受體抗體或其抗原結合片段)(例如，作為負荷方案的一部分)靜脈內(IV)向患者(例如，患有化膿性汗腺炎、牛皮癬(即，膿包性或斑塊型牛皮癬)、PsA或axSpA(即，nr-axSpA或AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者，較佳的是患有PsA或axSpA的患者)投與一次，並且此後(例如，作為維持方案的一部分)在第4週期間開始每月(每4週)以約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)IV向患者投與。在此方式，在第0週期間以約4mg/kg至約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)向患者IV給藥，並且然後在第4、8、12週等期間以約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)向患者IV給藥IL-17拮抗劑(例如，較佳的是蘇金單抗)。
表2中提供了與揭露的IL-17拮抗劑一起使用的較佳的方案(劑量和投與方案)以治療PsA或axSpA(例如，nr-axSpA或AS)。
Figure 109132461-A0202-12-0046-139
Figure 109132461-A0202-12-0047-3
[表2]：較佳的用於在所揭露之方法中使用的IV/IV方案，該方法利用IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17受體抗體或其抗原結合片段)。
表2中揭露的給藥方案也可以與揭露的IL-17拮抗劑一起使用以治療其他自體免疫性疾病，例如牛皮癬(例如，膿包性或斑塊型牛皮癬)、氣喘、痤瘡、肌腱病(例如，足底筋膜炎、跟腱病、髕骨肌腱病(肌腱炎)、肩袖肌腱病、跳躍者膝、肱骨外上髁炎、肱骨內上髁炎、岡上肌綜合症、或其任何組合)、格雷夫斯氏眼眶病(甲狀腺眼病、格雷夫斯氏眼病、格雷夫斯氏眼部疾病)、化膿性汗腺炎、眼色素層炎(包括小兒眼色素層炎)、幼年特發性關節炎(JIA)(包括與眼色素層炎相關的JIA)、或血管炎(例如，白塞氏綜合症(Behcet’s syndrome))、伯格病(Buerger’s disease)(血栓閉塞性脈管炎)、外周脊柱關節炎、抗嗜中性粒細胞胞質抗體(ANCA)-相關的全身性血管炎(AASV)(也稱為AAV-與ANCA相關的血管炎)、華格納氏肉芽病(WG)(大血管血管炎、伴有多血管炎的肉芽腫病)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、變應性肉芽腫綜合症(CSS)(伴有多血管炎的嗜酸性肉芽腫病(EPGA))、冷球蛋白血症、巨細胞動脈炎(GCA)、過敏性紫癜、高敏感性血管炎、川崎氏病(皮膚黏膜淋巴結綜合症)、結節性多動脈炎、類風濕性血管炎、大動脈炎、和風濕性多肌痛(PMR))、CRMO(慢性復發性多病灶性骨髓炎)、CNO(慢性非細菌性骨髓炎)、SAPHO綜合症、外周關節炎、反應性關節炎、未分化型外周關節炎、和與PsA相關的IBD。
在最較佳的實施方式中，IL-17拮抗劑(例如，最較佳的是蘇金單抗)的初始劑量為約6mg/kg(例如，6mg/kg)，並且IL-17拮抗劑(例如，最較佳的是蘇金單抗)的維持劑量為約3mg/kg(例如，3mg/kg)。
可替代地，將IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17受體抗體或其抗原結合片段)在無負荷方案的情況下向患者投與，例如可以將該拮抗劑(例如蘇金單抗)按約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)每4週(每 月)IV向患者投與。在較佳的實施方式中，在第0、4、8、12週等期間，向患者IV給藥約3mg/kg的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。
應當理解的是，對於某些患者，例如對用IL-17拮抗劑(例如IL-17結合分子(例如IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如IL-17受體抗體或其抗原結合片段))治療表現出不充分反應的患者，可能需要劑量升級(例如，在誘導和/或維持階段)。因此，IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)的劑量(例如，IV遞送的)可以大於約6mg/kg(較佳的負荷劑量)或3mg/kg(較佳的維持劑量)，例如，約7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、4mg/kg、5mg/kg等。也應瞭解，對於某些患者，例如對IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)的治療顯示不良事件或不良反應的患者，也可能需要降低劑量(例如在誘導期及/或維持期期間)。因此，IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)的劑量(例如，IV遞送的)可以少於約6mg/kg(較佳的負荷/初始劑量)或3mg/kg(較佳的維持劑量)，例如，約5mg/kg、4mg/kg、2mg/kg、1mg/kg等。在一些實施方式中，IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17受體抗體或其抗原結合片段)可以按約6mg/kg(負荷劑量)或3mg/kg(維持劑量)的初始劑量(例如，IV遞送的)向患者投與，並且然後如果需要，如藉由醫師所確定的將劑量遞增。
給藥的時間通常從蘇金單抗的首次劑量的當天(也稱為「基線」)測量。然而，醫療保健提供者通常使用不同的命名規則來確定給藥時間表，如表3所示。
Figure 109132461-A0202-12-0049-141
Figure 109132461-A0202-12-0050-4
[表3]：用於給藥方案的一般命名規則。粗體項係指在此使用的命名規則。
值得注意的是，第零週可以被一些醫療保健提供者稱為第一週，而第零天可以被一些醫療保健提供者稱為第一天。因此，有可能不同醫師將指明劑量例如在第3週/在第21天期間、在第3週/在第22天期間、第4週/在第21天期間、第4週/在第22天期間給予，而指的是相同給藥時間表。為了一致性，給藥的第一週將在本文中稱為第0週，而給藥的第一天將被稱為第1天。然而，熟悉該項技術者將理解，該命名規則僅用於一致性並且不應被解釋為限制，即，每週給藥係提供每週劑量的IL-17抗體，無論醫師是否參考特定的一週為「第1週」或「第2週」。此外，在較佳的給藥方案中，在第0、4、8、12、16、20週等期間投與抗體。一些提供者可以將這種方案稱為每月一次，而其他提供者可以將這種方案稱為每四週一次。
如本文所用，術語「每月」與「每4週」和「q4w」可互換使用。
本文揭露的是治療患有牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者之方法，該方法包括在第0週期間向該患者靜脈內投與一次劑量為約6m/kg的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者靜脈內投與的劑量為約3mg/kg，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，該表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129 和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是治療患有牛皮癬關節炎(PsA)的患者之方法，該方法包括在第0週期間向該患者靜脈內(IV)投與一次劑量為約4mg/kg-約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者投與約2-約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。
此外，本文揭露的是治療患有軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的結構損傷的進展之方法，該方法在第0週期間向該患者靜脈內(IV)投與一次劑量為約4mg/kg-約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者投與約2mg/kg-約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。
此外，本文揭露的是抑制患有牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的結構損傷的進展之方法，該方法包括在第0週期間向該患者投與一次劑量為約6m/kg的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者靜脈內投與的劑量為約3mg/kg，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中 該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是用於在治療患有軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者中使用的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，其中在第0週期間將該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)以約6m/kg的劑量靜脈內向該患者投與一次，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)以約3mg/kg的劑量靜脈內向該患者投與，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是用於在抑制軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的結構損傷的進展中使用的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，其中在第0週期間將該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)以約6m/kg的劑量靜脈內向該患者投與一次，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)以約3mg/kg的劑量靜脈內向該患者投與，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條 鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17抗體或其抗原結合片段具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是用於在製造治療患有軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的藥物中使用的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，其中在第0週期間將該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)以約6m/kg的劑量靜脈內向該患者投與一次，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)以約3mg/kg的劑量靜脈內向該患者投與，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是用於在製造抑制軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的結構損傷的進展的藥物中使用的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，其中在第0週期間將該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)以約6m/kg的劑量靜脈內向該患者投與一次，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)以約3mg/kg的劑量靜脈內向該患者投與，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、 His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是用於在製造用於治療患有牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如，AS)的患者的藥物中使用的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，其中該藥物被配製為包含容器，每個容器具有足夠量的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)以允許遞送(較佳的是IV遞送)至少約6mg/kg的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)/單位劑量，並且另外其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是用於在製造用於治療患有牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如，AS)的患者的藥物中使用的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，其中該藥物被配製為包含容器，每個容器具有足夠量的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)以允許遞送(較佳的是IV遞送)至少約3mg/kg的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段， 如蘇金單抗)/單位劑量，並且另外其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是用於在製造用於抑制牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如，AS)患者的結構損傷的進展的藥物中使用的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，其中該藥物被配製為包含容器，每個容器具有足夠量的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)以允許遞送(較佳的是IV遞送)至少約6mg/kg的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)/單位劑量，並且另外其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17抗體或其抗原結合片段具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是用於在製造用於抑制牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如，AS)的患者結構損傷的進展的藥物中使用的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)，其中該藥物被配製為包含容器，每個容器具有 足夠量的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)以允許遞送(較佳的是IV遞送)至少約3mg/kg的IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)/單位劑量，並且另外其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的KD為約100-200pM，並且其中該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)具有的體內半衰期為約4週。
此外，本文揭露的是改善患有牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的睡眠(例如，改善睡眠品質、減少睡眠障礙)之方法，該方法包括在第0週期間向該患者靜脈內(IV)投與一次劑量為約4mg/kg-約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者投與約2mg/kg-約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)的Il-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。
此外，本文揭露的是減少患有牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的夜間覺醒之方法，該方法包括在第0週期間向該患者靜脈內(IV)投與一次劑量為約4mg/kg-約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者投與約2mg/kg-約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)的Il-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。
此外，本文揭露的是減少患有牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的晨僵之方法，該方法包括在第0週期間向該患者靜脈內(IV)投與一次劑量為約4mg/kg-約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者投與約2mg/kg-約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)的I1-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。
此外，本文揭露的是改善患有牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的活動度之方法，該方法包括在第0週期間向該患者靜脈內(IV)投與一次劑量為約4mg/kg-約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的IL-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)，並且此後，從第4週期間開始每4週(每月)向該患者投與約2mg/kg-約4mg/kg(較佳的是約3mg/kg)的Il-17拮抗劑(例如，蘇金單抗)。
如本文所用，短語「按以允許[投與途徑]遞送[指定劑量]的劑量配製」用於表示給定的藥物組成物可用於藉由指定的投與途徑(例如，較佳的是IV)提供所需劑量的IL-17拮抗劑，例如IL-17抗體，如蘇金單抗。例如，如果所需的IV劑量為6mg/kg，並且患者體重為60kg，則臨床醫生可以使用14.4ml的濃度為25mg/ml的IL-17抗體配製物來遞送360mg劑量給患者。又如，如果所需的IV劑量為3mg/kg，並且患者體重為60kg，則臨床醫生可以使用17.2ml的濃度為25mg/ml的IL-17抗體配製物來遞送180mg劑量給患者。在這種情況下，25mg/ml的配製物足以遞送6mg/kg的負載劑量和3mg/kg的維持劑量途徑。
最較佳的是，IL-17拮抗劑(例如蘇金單抗)以液體組成物形式提供。在WO 2016103153中提供了蘇金單抗的液體藥物組成物，將其藉由引用以其全文併入本文。較佳的液體配製物包含約25mg/mL至約150mg/mL的蘇金單抗、約10mM至約30mM組胺酸(pH 5.8)、約200mM至約225mM海藻糖、約 0.02%聚山梨醇酯80、和約2.5mM至約20mM甲硫胺酸。用於在所揭露之方法、藥物、用途、套組等的最較佳的組成物中使用的是液體藥物組成物，該液體藥物組成物包含約25mg/mL蘇金單抗、約225mM海藻糖、約0.02%聚山梨醇酯80、約5mM L-甲硫胺酸、和約20mM組胺酸緩衝液，pH約5.8。較佳的液體配製物以體積大小為2ml至10ml，較佳的是5ml或8ml的容器(例如，小瓶)提供。最較佳的是，IL-17拮抗劑(例如蘇金單抗)以8ml小瓶中的液體組成物形式提供。
如本文所用，短語「具有足夠量的IL-17拮抗劑的容器以允許[指定劑量]的遞送」用於表示給定容器(例如，小瓶)的組合在完全或部分組合時已在其中配置可用於提供所需劑量的一定體積的IL-17拮抗劑(例如蘇金單抗)(例如，作為藥物組成物的一部分)。例如，如果所需的IV劑量為6mg/kg，並且患者體重為60kg，則臨床醫生可以使用濃度為25mg/ml的IL-17抗體配製物的1.8 x 8ml小瓶(總14.4ml)來遞送360mg劑量給患者。在這種情況下，該等容器具有足夠量的IL-17拮抗劑以允許遞送所需的6mg/kg負荷劑量。又如，如果所需的IV劑量為3mg/kg，並且患者體重為60kg，則臨床醫生可以使用17.2ml的濃度為25mg/ml的IL-17抗體配製物來遞送180mg劑量給患者。在每個這種情況下，該等容器具有足夠量的IL-17拮抗劑以允許遞送所需的3mg/kg維持劑量。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，根據ASAS axSpA標準，該患者患有axSpA。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，a)該患者已患有炎性背部疼痛至少三個月，較佳的是至少六個月，b)炎性背部疼痛的發病發生在患者45歲之前，c)該患者患有活動性軸突性SpA，和/或d)該患者對至少2種NSAIDS總計持續最少4週具有不充分反應或沒有反應。另外，在一些針對AS患者的實施方式中，該患者診斷為中度至重度AS，且先前記錄的放射學證據滿足改進的AS的NY標準。另外，在一些針對患有nr-axSpA的患者的實施方式中，該患者在MRI上具有>1個SpA特徵的骶髂關節炎或具有>兩 個SpA特徵的HLA-B-27陽性。另外，在一些針對患有nr-axSpA的患者的實施方式中，該患者具有炎症的客觀體征，藉由具有SIJ炎症的MRI和/或hsCRP>ULN(如實驗室所定義)係明顯的。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者具有如提高的C反應蛋白(CRP)和/或骶髂關節炎症的磁共振成像(MRI)證據所指示的炎症的客觀體征。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者具有如根據柏林骶髂關節(SIJ)評分法確定的骶髂關節炎症的MRI證據所指示的炎症的客觀體征。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者具有如脊柱炎症的MRI證據所指示的炎症的客觀體征。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，根據改進的僵直性脊柱炎紐約診斷標準該患者不滿足放射學標準。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有活動性SpA(例如，活動性nr-axSpA，例如，活動性AS)。如本文所用，「活動性」SpA係指患者具有總BASDAI>4(在0-10量表上)、如藉由BASDAI問題編號2>4(0-10)所測量的脊柱疼痛、以及如藉由視覺模擬量表(VAS)>40mM(0-100mM)所測量的總背部疼痛。在所揭露之用途、方法和套組的其他實施方式中，該患者的總BASDAI>4。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者具有在基線時如藉由BASDAI問題編號2
Figure 109132461-A0202-12-0059-125
4cm(0-10cm)所測量的脊柱疼痛。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者具有在基線時如藉由VAS
Figure 109132461-A0202-12-0059-126
40mm(0-100mm)所測量的總背部疼痛。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有活動性AS。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有活動性PsA。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有活動性 nr-axSpA。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有活動性axSpA。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有中度至重度PsA。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有中度至重度AS。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有中度AS。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有重度AS。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有中度至重度nr-axSpA。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有重度nr-axSpA。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者患有活動性nr-axSpA。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者，例如axSpA患者，患有伴隨性眼色素層炎，例如慢性眼色素層炎、例如炎症非感染性眼色素層炎、例如慢性炎症非感染性眼色素層炎、例如非感染性急性前部眼色素層炎。理想地，該治療將提供眼色素層炎的發紅/發作頻率的改善，以及減少axSpA發作。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者先前對用非類固醇抗炎藥(NSAID)的治療沒有反應或具有不充分反應。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者先前對TNF-α抑制劑的治療沒有反應或具有不充分反應(TNF-IR)。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該患者先前未用TNF-α拮抗劑治療(未接受TNF)。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，向該患者另外投與環孢素、羥氯喹、胺甲喋呤、NSAID、柳氮磺吡啶、來氟米特、普賴蘇穠、強體松、或甲基普賴蘇穠。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，藉由靜脈內注射向該患者投與6mg/kg的IL-17抗體或其抗原結合片段(如蘇金單抗)一次作為負荷劑量。在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，藉由靜脈內注射每月(每4週)向該患者投與3mg/kg的IL-17抗體或其抗原結合片段(如蘇金單抗)。在所揭露之用途、方法和套組的最較佳的實施方式中，在第0週期間藉由靜脈內注射向該患者投與約6mg/kg的IL-17抗體或其抗原結合片段(如蘇金單抗)一次，隨後，此後第4週開始藉由靜脈內注射每月(每4週)投與。
在所揭露之用途、方法和套組的一些實施方式中，該IL-17拮抗劑(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段)係蘇金單抗。
本文揭露的是治療患者的自體免疫性疾病(例如，PsA、axSpA(nr-axSpA、AS)、牛皮癬(例如，膿包性或斑塊型牛皮癬)、氣喘、痤瘡、肌腱病(例如，足底筋膜炎、跟腱病、髕骨肌腱病(肌腱炎)、肩袖肌腱病、跳躍者膝、肱骨外上髁炎、肱骨內上髁炎、岡上肌綜合症、或其任何組合)、格雷夫斯氏眼眶病(甲狀腺眼病、格雷夫斯氏眼病、格雷夫斯氏眼部疾病)、化膿性汗腺炎、眼色素層炎(包括小兒眼色素層炎)、幼年特發性關節炎(JIA)(包括與眼色素層炎相關的JIA)、或血管炎(例如，白塞氏綜合症(Behcet’s syndrome))、伯格病(Buerger’s disease)(血栓閉塞性脈管炎)、外周脊柱關節炎、抗嗜中性粒細胞胞質抗體(ANCA)-相關的全身性血管炎(AASV)(也稱為AAV-與ANCA相關的血管炎)、華格納氏肉芽病(WG)(大血管血管炎、伴有多血管炎的肉芽腫病)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、變應性肉芽腫綜合症(CSS)(伴有多血管炎的嗜酸性肉芽腫病(EPGA))、冷球蛋白血症、巨細胞動脈炎(GCA)、過敏性紫癜、高敏感性血管炎、川崎氏病(皮膚黏膜淋巴結綜合症)、結節性多動脈炎、類風濕性血管炎、大動脈炎、和風濕性多肌痛(PMR))、CRMO(慢性復發性多病灶性骨髓炎)、CNO(慢性非細菌性 骨髓炎)、SAPHO綜合症、外周關節炎、反應性關節炎、未分化型外周關節炎、與PsA相關的IBD等)的組成物、用途、套組及方法，包括每4週向該患者靜脈內投與劑量為約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3m/kg)的蘇金單抗。在較佳的實施方式中，在第0週期間首先向患者投與初始劑量為約4mg/kg至約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的蘇金單抗。
本文揭露的是治療患者的牛皮癬關節炎(PsA)的組成物、用途、套組及方法，包括在第0週期間向患者靜脈內投與初始劑量為約4mg/kg至約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的蘇金單抗，並且此後，從第4週期間開始每四週投與的劑量為約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3m/kg)。
本文揭露的是治療患者的軸突性脊柱關節炎(axSpA)的組成物、用途、套組及方法，包括在第0週期間向患者靜脈內投與初始劑量為約4mg/kg至約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的蘇金單抗，並且此後，從第4週期間開始每四週投與的劑量為約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3m/kg)。
本文揭露的是治療患者的AS的組成物、用途、套組及方法，包括在第0週期間向患者靜脈內投與初始劑量為約4mg/kg至約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的蘇金單抗，並且此後，從第4週期間開始每四週投與的劑量為約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3m/kg)。
本文揭露的是治療患者的nr-axSpA的組成物、用途、套組及方法，包括在第0週期間向患者靜脈內投與初始劑量為約4mg/kg至約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的蘇金單抗，並且此後，從第4週期間開始每四週投與的劑量為約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3m/kg)。
本文揭露的是治療患者的化膿性汗腺炎的組成物、用途、套組及方法，包括在第0週期間向患者靜脈內投與初始劑量為約4mg/kg至約9mg/kg(較 佳的是約6mg/kg)的蘇金單抗，並且此後，從第4週期間開始每四週投與的劑量為約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3m/kg)。
本文揭露的是治療患者的牛皮癬的組成物、用途、套組及方法，包括在第0週期間向患者靜脈內投與初始劑量為約4mg/kg至約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的蘇金單抗，並且此後，從第4週期間開始每四週投與的劑量為約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3m/kg)。
在一些實施方式中，所揭露的組成物、用途、套組及方法包括每4週向患者靜脈內投與劑量為約3mg/kg的蘇金單抗。
在一些實施方式中，所揭露的組成物、用途、套組及方法包括在第0週期間向患者靜脈內投與初始劑量為約4mg/kg至約9mg/kg(較佳的是約6mg/kg)的蘇金單抗，並且此後，從第4週期間開始每四週投與的劑量為約2mg/kg至約4mg/kg(較佳的是約3m/kg)。
在一些實施方式中，所揭露的組成物、用途、套組及方法包括在第0週期間向患者靜脈內投與初始劑量為約6mg/kg的蘇金單抗，並且此後，從第4週期間開始每四週的劑量為約3mg/kg。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有非放射學axSpA(nr-axSpA)。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有中度至重度nr-axSpA。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有重度nr-axSpA。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有活動性nr-axSpA。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者具有在基線時如藉由總BASDAI
Figure 109132461-A0202-12-0064-127
4cm(0-10cm)所評估的活動性nr-axSpA、在基線時如藉由BASDAI問題編號2
Figure 109132461-A0202-12-0064-128
4cm(0-10cm)所測量的脊柱疼痛、和在基線時如藉由VAS
Figure 109132461-A0202-12-0064-129
40mm(0-100mm)所測量的總背部疼痛。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，根據ASAS axSpA標準該患者患有nr-axSpA。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中：a)患者在用蘇金單抗治療之前已患有炎性背部疼痛至少三個月，較佳的是至少六個月，b)a)的炎性背部疼痛的發作發生在患者45歲之前，並且c)該患者具有骶髂關節(SIJ)炎症的MRI證據，並且具有至少一個SpA特徵或該患者HLA-B27陽性並且具有至少兩個SpA特徵。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者具有如提高的C反應蛋白(CRP)和/或SIJ炎症的磁共振成像(MRI)證據所指示的炎症的客觀體征。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者具有根據柏林SIJ評分法確定的SIJ炎症的MRI證據所指示的炎症的客觀體征。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者具有如脊柱炎症的MRI證據所指示的炎症的客觀體征。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有活動性nr-axSpA，如藉由總BASDAI
Figure 109132461-A0202-12-0064-130
4所評估的。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，根據改進的僵直性脊柱炎紐約診斷標準，該患者不滿足放射學標準。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有nr-axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少30%，較佳的是至少37%， 更較佳的是至少39%的患者在治療的第16週實現國際脊柱關節炎協會(ASAS)40。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有nr-axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少20%，較佳的是至少28%的患者在治療的第16週實現ASDAS-CRP主要改善反應。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有nr-axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少50%，較佳的是至少53%，更較佳的是至少56%的患者在治療的第16週實現ASAS 20。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有PsA。在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有活動性PsA。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有伴隨性中度至重度斑塊型牛皮癬。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有PsA的患者群體按所描述的進行治療時，至少20%，較佳的是至少30%的患者在治療的第16週實現美國風濕病學會(ACR)標準50。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有PsA的患者群體按所描述的進行治療時，至少40%，較佳的是至少50%的患者在治療的第16週實現ACR20。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有PsA的患者群體按所描述的進行治療時，至少50%，較佳的是至少70%的患者在治療的第16週實現牛皮癬面積和嚴重程度指數(PASI)75。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有PsA的患者群體按所描述的進行治療時，至少30%，較佳的是至少40%的患者在治療的第16週實現PASI90。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有僵直性脊柱炎(AS)。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有活動性AS。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有中度至重度AS。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少40%，較佳的是至少42%的患者在治療的第16週實現國際脊柱關節炎協會(ASAS)40。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少20%，較佳的是至少28%的患者在治療的第16週實現僵直性脊柱炎疾病活動性評分(ASDAS)-C反應蛋白(CRP)主要改善反應。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少15%，較佳的是至少20%的患者在治療的第16週實現ASDAS-CRP非活動性疾病反應。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少60%，較佳的是至少61%的該患者在治療的第16週實現ASAS 20。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少70%，較佳的是至少72%的該患者在治療的第104週實現ASAS 20。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少35%，較佳的是至少37%，更較佳的是至少39%的患者在治療的第16週實現國際脊柱關節炎協會(ASAS)40。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少25%，較佳的是至少28%的患者在治療的第16週實現ASDAS-CRP主要改善反應。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少10%，較佳的是至少14%，更較佳的是至少17%的患者在治療的第16週實現ASDAS-CRP非活動性疾病反應。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少50%，較佳的是至少53%，更較佳的是至少56%的患者在治療的第16週實現ASAS 20。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少30%，較佳的是至少36%，更較佳的是至少50%的患者在治療的第52週實現ASAS 40。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者先前對非類固醇抗炎藥(NSAID)的治療沒有反應或具有不充分反應。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者先前對非生物DMARD的治療沒有反應或具有不充分反應。在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者先前對TNF-α抑制劑的治療沒有反應或具有不充分反應(TNF-IR)。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者先前未用TNF-α抑制劑治療(未接受TNF)。
在一些實施方式中，所揭露的組成物、用途、套組及方法進一步包括向患者投與環孢素、羥氯喹、胺甲喋呤、NSAID、柳氮磺吡啶、來氟米特、普賴蘇穠、強體松、或甲基普賴蘇穠。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，蘇金單抗以小瓶的形式提供，例如8ml的小瓶。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，蘇金單抗以液體組成物的形式提供，該液體組成物包含約25mg/mL蘇金單抗。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，蘇金單抗以液體組成物的形式提供，該液體組成物包含約25mg/mL蘇金單抗、約225mM海藻糖、約0.02%聚山梨醇酯80、約5mM L-甲硫胺酸、和約20mM組胺酸緩衝液，pH約5.8。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，將蘇金單抗向患者投與，其中輸注持續時間為約30分鐘。
在所揭露的組成物、用途、套組及方法的一些實施方式中，該患者患有併發炎症非感染性眼色素層炎。
套組
本揭露還包括用於在該等患者中治療自體免疫性疾病，例如PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)和/或預防結構損傷(例如，骨和/或關節)的套組。此類套組包含IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結合分子(例如，IL-17抗體或其抗原結合片段)(例如，處於液體形式)或包含IL-17拮抗劑(如上所述)的藥物組成物。另外，此類套組可包括用於容納IL-17拮抗劑的工具(例 如，輸注袋、一個或多個小瓶)和使用說明書。該等套組可以含有用於治療PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的另外的治療劑(如上所述)，例如用於與包含的IL-17拮抗劑(例如IL-17結合分子，例如IL-17抗體，如蘇金單抗)組合遞送。此類套組還可包含用於投與IL-17拮抗劑(例如IL-17抗體，如蘇金單抗)的說明書以在該等患者(例如，未接受TNF和/或TNF-IR患者，NSAID失敗患者等)中治療自體免疫性疾病(例如，PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)和/或抑制結構損傷的進展。此類說明書可以提供劑量(例如，6mg/kg和/或3mg/kg)、投與途徑(例如，IV)和給藥方案(例如，在第0週期間約6mg/kg一次，然後在第4、8、12週等期間每月(每4週)IV給予3mg/kg，用於與包含的IL-17拮抗劑(例如，IL-17結合分子，例如IL-17抗體，如蘇金單抗)一起使用)。
短語「用於容納的工具」用於表示用於容納藥物的任何可用用具，包括但不限於預填充注射器、小瓶和注射器、注射筆、自動注射器、IV滴注和袋子、小瓶、泵等。預填充的小瓶係用於容納包含的IL-17拮抗劑，例如IL-17結合分子，例如IL-17抗體，如蘇金單抗的較佳的工具。
本文揭露的是用於在治療患有PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者和/或抑制這樣的患者的結構損傷進展中使用的套組，該套組包含IL-17拮抗劑(例如，IL-17結合分子，例如IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)。在一些實施方式中，套組進一步包括用於向患者投與IL-17拮抗劑的工具。在一些實施方式中，該套組進一步包含用於投與IL-17拮抗劑的說明書，其中該說明書指示在第0週期間以約6mg/kg將IL-17拮抗劑(例如，IL-17結合分子，例如IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)向患者(例如，未接受TNF和/或經歷了TNF)靜脈內(IV)投與一次(作為負荷劑量)，並且然後在第4、8、12週等期間每4週(每月)投與3mg/kg。在一些實施方式中， 該套組進一步包含用於投與IL-17拮抗劑的說明書，其中該說明書指示將IL-17拮抗劑(例如，IL-17結合分子，例如IL-17抗體或其抗原結合片段，如蘇金單抗)每4週(每月)例如以約3mg/kg在沒有負荷方案的情況下向患者IV投與。在一些實施方式中，說明書將提供劑量遞增(例如，由醫師確定的根據需要從約3mg/kg的維持劑量至更高劑量)或劑量減少(例如，由醫師確定的根據需要從約3mg/kg的維持劑量至更低劑量)。
綜述
在所揭露之方法、治療、藥物、方案、用途和套組的一些實施方式中，IL-17拮抗劑係IL-17結合分子。在較佳的實施方式中，IL-17結合分子係IL-17抗體或其抗原結合片段。在所揭露之方法、治療、方案、用途和套組的更較佳的實施方式中，IL-17抗體或其抗原結合片段選自由以下組成之群組：a)與IL-17的表位結合的IL-17抗體或其抗原結合片段，該表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129；b)與IL-17的表位結合的IL-17抗體或其抗原結合片段，該表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；c)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合的IL-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包含在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；以及d)與具有兩條成熟IL-17蛋白質鏈的IL-17同源二聚體的表位結合的IL-17抗體或其抗原結合片段，所述表位包括在一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一條鏈上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該IL-17結合分子具有的KD為約100pM至200pM，並且其中該IL-17結合分子具有的體內半衰期為約23至約35天。
在所揭露之方法、治療、方案、用途和套組的甚至更較佳的實施方式中，該IL-17抗體或其抗原結合片段包含：i)包含SEQ ID NO：8中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變結構域(VH)；ii)包含SEQ ID NO：10中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變結構域(VL)；iii)包含SEQ ID NO：8中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域以及包含SEQ ID NO：10中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；iv)包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域；v)包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所列出的高變區的免疫球蛋白VL結構域；vi)包含SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域；vii)包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所列出的高變區的免疫球蛋白VL結構域；viii)包含SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13中所列出的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所列出的高變區的免疫球蛋白VL結構域；ix)包含SEQ ID NO：14中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈；x)包含SEQ ID NO：15中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈；或xi)包含SEQ ID NO：14中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白輕鏈和包含SEQ ID NO：15中所列出的胺基酸序列的免疫球蛋白重鏈。
在所揭露之方法、治療、方案、用途和套組的甚至更較佳的實施方式中，該IL-17抗體或其抗原結合片段係IgG1同種型的人抗體。
在所揭露之方法、治療、方案、用途和套組的最較佳的實施方式中，該IL-17抗體或其抗原結合片段係蘇金單抗。
在所揭露之方法、治療、方案、用途和套組的最較佳的實施方式中，待治療的患者(較佳的是成年人)患有PsA或nr-axSpA，例如活動性 nr-axSpA，例如中度至重度nr-axSpA。在所揭露之方法、治療、方案、用途和套組的一些實施方式中，該患者患有牛皮癬(例如，斑塊型牛皮癬或膿包性牛皮癬)或化膿性汗腺炎。
本揭露之一個或多個實施方式的細節陳述於上文所附的說明書中。現在描述較佳之方法和材料，但類似或等效於本文所述之任何方法和材料也可以用於本揭露之實踐或測試。根據說明書並且根據申請專利範圍，本揭露之其他特徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文另外明確說明，否則單數形式包括複數指代物。除非另外定義，否則本文所用的全部技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的意義。在本說明書中引證的所有專利以及公開文檔均藉由引用併入。提供以下實例以便更充分地說明本揭露之較佳的實施方式。該等實例決不應被解釋為限制如由所附申請專利範圍限定的所揭露的患者問題之範圍。
實例
實例1：蘇金單抗在非放射學軸突性脊柱關節炎患者中的功效和安全性研究(CAIN457H2315)
這項研究的目的是在第16週和第52週時與安慰劑相比，證明有負荷和無負荷的蘇金單抗兩種不同方案在nr-axSpA患者中的臨床功效、安全性和耐受性。另外，將在第52週評估MRI證明的1年結構變化的進展。這項研究還將基於直到第104週的MRI和X射線結果觀察蘇金單抗的長期功效、安全性和耐受性以及炎症和結構進展的放射學相關性的演變。
在核心階段結束時，與連續用150mg蘇金單抗相比，視需要的16週隨機劑量遞增治療期將評估從150mg蘇金單抗至300mg蘇金單抗的治療遞增 是否進一步有益於患者。另外，將在治療跟蹤階段評估300mg劑量的長期功效、安全性和耐受性。
這係隨機、雙盲、安慰劑對照的研究。患者將被隨機分到三個治療組(蘇金單抗150mg負荷、蘇金單抗150mg無負荷或安慰劑，比例為1：1：1)之一：
‧第1組(蘇金單抗150mg負荷)：在第1、2和3週的基線(BSL)時以預填充注射器(PFS)s.c.投與蘇金單抗150mg(1mL，150mg/mL)，隨後從第4週開始每四週投與
‧第2組(蘇金單抗150mg無負荷)：在BSL時以PFS s.c.投與蘇金單抗150mg(1mL，150mg/mL)，在第1、2和3週投與安慰劑，隨後從第4週開始以PFS每四週投與蘇金單抗150mg
‧第3組(安慰劑)：在第1、2、3週的BSL時以PFS s.c.投與安慰劑(1mL)，隨後從第4週開始每四週投與
在第104週，患者可以在視需要的隨機劑量遞增治療擴展階段繼續治療。將在第104週基於患者的ASAS20反應評估患者。
在第104週時，蘇金單抗150mg反應者(核心階段反應者)將以盲法方式隨機分配至以下治療組：
‧第4組(核心階段反應者150mg)：以預填充注射器(PFS)s.c.施用蘇金單抗150mg(1mL，150mg/mL)並且每四週以PFS s.c.施用安慰劑(1mL)
‧第5組(核心階段反應者300mg)：每四週以PFS2次s.c.注射蘇金單抗150mg(1mL,150mg/mL)
在第104週時，將以開放標籤的方式將蘇金單抗150mg不充分反應者(核心階段無反應者)遞增至蘇金單抗300mg
‧第6組(核心階段無反應者300mg)：每四週開放標籤以PFS2次s.c.注射蘇金單抗150mg(1mL,150mg/mL)
基於研究者和患者對疾病活動性的臨床判斷，從第16週開始，可以修改或添加背景藥物(例如，NSAID和DMARD)來治療nr-axSpA的體征和症狀。此外，根據研究者和患者對疾病活動性的臨床判斷，反復(例如，兩次或更多次連續訪視)被認為是不充分反應者的患者可以從第20週開始接受s.c蘇金單抗150mg或其他生物製劑作為標準護理治療。
在完成所有第16週評估之前，不允許更改用於治療nr-axSpA的伴隨藥物。將在每次研究訪視時對功效進行詳細評估，並且基於安全性和功效評估或出於任何自身原因而被視為無法從研究治療中受益的患者可任意隨時停止參與研究。
將根據患者所屬炎症的客觀體征亞組(基於他們在篩選時的CRP和MRI狀況)將患者隨機進行分層。將被置於招募的唯一條件係不少於15%的患者應屬於炎症的客觀體征的三個亞組之一：CRP+和MRI+、CRP+和MRI-、CRP-和MRI+。
另外，計畫在研究中招募不超過約20%的TNF-IR患者。由於一些TNF-IR患者需要長期洗脫，因此TNF-IR患者的招募將在預計的篩選期結束前兩個月結束。
從第52週開始，所有患者將以開放標籤的方式被分配以接受s.c蘇金單抗150mg，除了在研究的最初52週期間停止盲法研究治療(蘇金單抗150mg或安慰劑)的患者外。
最初隨機化治療分配(蘇金單抗150mg或安慰劑)將保持盲法，直到所有患者都完成了第52週的訪視。在所有患者都完成了治療2期(第52週)並且第52週發生數據庫鎖定之後，現場人員和患者可以對基線時的最初隨機化 治療分配知情。除非患者停止研究治療，否則直到第100週，所有患者將繼續接受蘇金單抗作為開放標籤治療。
從第104週開始，將要求根據研究藥物的方案完成核心階段的所有患者繼續進行另外的擴展階段。患者將被評估為已完成核心階段的反應者(即，在104週時實現ASAS20)或核心階段無反應者(即，在104週時未實現ASAS20)。核心階段反應者將按1：1隨機分配，以繼續蘇金單抗150mg或遞增至300mg治療。核心階段無反應者將接受300mg治療開放標籤。
在16週的劑量遞增治療期結束時，所有患者將繼續其當前治療，直到最後一名患者完成16週的劑量遞增治療期為止(即連續治療期)。
從第156週開始，基於研究者對疾病活動性的臨床判斷，可以將患者上調至蘇金單抗300mg開放標籤。擴展階段的原始劑量將僅在擴展階段結束時對每個患者的個體患者水平係知情的，以能夠以相同劑量進行連續治療(如果可用)。
對於所有患者，無論他們是否按計劃完成了整個研究(核心或擴展階段)或過早停止，均應在最後一次投與研究治療後第12週進行跟蹤訪視。
完成2年核心階段的受試者有資格進入擴展階段。
下面提供了詳細的方案總結。
Figure 109132461-A0202-12-0075-142
Figure 109132461-A0202-12-0076-7
Figure 109132461-A0202-12-0077-8
Figure 109132461-A0202-12-0078-9
Figure 109132461-A0202-12-0079-10
Figure 109132461-A0202-12-0080-11
Figure 109132461-A0202-12-0081-12
Figure 109132461-A0202-12-0082-13
Figure 109132461-A0202-12-0083-14
結果：
此研究招募了555名患有活動性nr-axSpA的成年男性和女性患者(在45歲之前發病，按視覺模擬量表(VAS)將脊柱疼痛認定為
Figure 109132461-A0202-12-0083-131
40/100，並且Bath僵直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI)
Figure 109132461-A0202-12-0083-132
4)，並且該患者在研究開始前以最高劑量服用了至少兩種不同的非甾體抗炎藥(NSAID)多達4週。患者可能先前已服用過TNF抑制劑(不超過一種)，但具有不充分反應。在本研究招募的555名患者中，有501名(90%)係未接受過生物學治療的患者。
正在進行中的第III階段試驗在第16週達到了ASAS40的主要終點，這表明用蘇金單抗和安慰劑治療的nr-axSpA患者的疾病活動性具有顯著且在臨床上有意義的降低。還達到了所有次要終點。
主要終點係在第16週和第52週用蘇金單抗150mg實現ASAS40反應的患者的比例。次要終點包括隨時間變化的BASDAI和用CRP進行的僵直性脊柱炎疾病活動性評分(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score with CRP，ASDAS-CRP)的變化
本試驗顯示出與先前的臨床試驗一致的良好安全性曲線。
實例2：用於治療PsA和axSpA患者的蘇金單抗方案的藥物動力學建模和模擬
方法：
基於以下考慮確定i.v.方案：選擇一定劑量使得穩態下的平均蘇金單抗濃度大約在安全且被認為有效的蘇金單抗s.c方案的範圍內。選擇q4w給藥間隔以限制峰穀濃度比，同時避免太頻繁的投與訪視。探索了使用更高的首次劑量來達到更快的穩態考慮。研究了幾個滿足上述條件的i.v.方案。使用PK模擬 來探索它們的特性並將它們與相關的s.c.方案進行比較。使用來自第3階段註冊研究的權重分佈進行了模擬。出於此目的，使用了從蘇金單抗PsA和AS註冊研究發展而來的兩個未公開的群體PK模型，但與已發佈模型(Bruin等人(2017)Clin Pharmacol.[臨床藥理學雜誌]57(7)：876-885)具有相似的特性，即2個隔室的PK模型，其具有用於皮下投與的一級吸收和具有用於靜脈內投與的零級輸注以及具有線性消除和權重作為影響清除率的唯一協變數。使用NONMEM軟體版本7.2和7.3(Beal,S.、Sheiner,L.B.、Boeckmann,A.和Bauer,R.J.，NONMEM使用者指南(1989-2009)，Icon Development Solutions公司，埃利科特城，馬里蘭州，美國，2009年)擬合模型。隨後，出於模擬目的，以Monolix模型編碼語言(Mlxtran)將模型重新編碼；使用mlxR套裝軟體版本3.3.0(R核心團隊(2017)R：A language and environment for statistical computing[R：用於統計計算的語言和環境]，維也納，奧地利，在worldwideweb.R-project.org/可找到)在R版本3.4.3中進行此處呈現的模擬。
結果：
研究了九種方案(定義為三個高首次(負荷/誘導)劑量(4mg/kg、6mg/kg和9mg/kg)，隨後是從第4週開始每4週投與的三個維持劑量(2mg/kg、3mg/kg和4mg/kg)的組合)的特徵。圖1(AS)和圖2(PSA)中顯示了這九種方案的中值蘇金單抗時間-濃度曲線以及來自兩個已註冊的s.c方案的相應曲線：150mg q1w直到第4週，然後從第8週(第0、1、2、3、4、8、12、16週等)開始q4w；以及300mg q1w直到第4週，然後從第8週(第0、1、2、3、4、8、12、16週等)開始q4w。儘管所有維持i.v.劑量至少要與150 s.c方案的穩態穀濃度相匹配，但選擇3mg/kg i.v.維持劑量(其大約與300 s.c方案的平均穩態濃度相匹配)與6mg/kg首次(負荷)劑量組合使用用於研究CAIN457P12301和CAIN457P12302。值得注意的是，儘管兩種s.c.方案均需要16到20週才能實現穩 態，但是此i.v.方案在大約第4週就實現穩定狀態。因此，提議的iv.方案(與患者體重成比例給藥)確保在整個體重範圍內的暴露比s.c.方案更為一致(圖3A-C和圖4A-C)。
實例3：蘇金單抗方案的藥效學建模和模擬(將患者從蘇金單抗150mg和300mg SC轉換為蘇金單抗6mg/kg/3 mg/kg IV劑量不影響功效)
使用薈萃分析以評估與投與在其他研究中的s.c.方案的功效相比投與在本研究中的i.v.方案的功效，由於研究之間藥物作用的可變性，該分析可能具有挑戰性。相反，從藥效學的觀點來看，可比平均暴露的i.v.方案和s.c方案的功效差異應以藥物作用的直接程度為指導。實際上，如果作用係直接的(即血漿藥物濃度被視為具有即時效應)，考慮到其較低的穀濃度，i.v.方案應在給藥間隔結束時功效更低；但是如果作用係間接的(即，在觀察到的關於血漿藥物濃度的作用上有延遲)，在i.v.投與後產生的更高峰可能仍會有益於低谷時i.v.方案的功效。根據來自註冊研究的數據進行的初步內部研究表明，濃度效應關係存在延遲。因此，我們的目標係以足夠的精度定量此延遲，並最終預測患者從已註冊的s.c方案(在第0、1、2、3和4週時s.c.150mg或300mg，然後在此後從第8週期間開始每月(q4w)施用)轉換至在CAIN457P12301和CAIN457P12302中使用的蘇金單抗i.v.方案時，所產生的可以預期的效果差異。為此，我們將使用藥理學PK/PD方法(使用非線性混合效應模型方法)來估計蘇金單抗時變性濃度與相關功效終點(例如，AS中的BASDAI)之間的關係。該分析將在第3階段研究的庫中進行，並將說明所有相關參數的研究之間的可變性，以確保關於這種可變性的預測穩健性。
實例4：臨床試驗CAIN457P12302
這項多中心研究採用隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組設計以研究靜脈內蘇金單抗(在基線(BSL)時i.v.蘇金單抗的初始劑量為6mg/kg，隨後 從第4週開始，每四週投與蘇金單抗3mg/kg)對活動性PsA患者的有效性、安全性和耐受性。研究群體包括活動性PsA患者(儘管目前或先前接受過NSAID、DMARD和/或TNF抑制劑療法或對該等療法不耐受)。
研究設計：
在基線時，活動性PsA患者將以1：1的比例隨機分配到兩個治療組之一：
第1組：在BSL時i.v.蘇金單抗(6mg/kg)，隨後從第4週開始直到第48週(暴露直到第52週)，每四週i.v.蘇金單抗3mg/kg。
第2組：在BSL，在第4、8和12週時i.v.安慰劑，隨後從第16週開始直到第48週(暴露直到第52週)，每四週i.v.蘇金單抗3mg/kg。
這項研究將由4個時期組成：篩選期(長達10週)、治療1期(總持續時間為16週)和治療2期(總持續時間為32週)，隨後是治療訪視結束後8週(即第52週)的安全性跟蹤期。該研究在第16週具有主要終點。將使用第16週的數據(最後一名患者完成治療1期(第16週))進行主要終點分析。將進行長期功效和安全性評估直到第52週。
為了評估在未接受TNF抑制劑的受試者群體(未接受TNF)和接受TNF-IR的受試者群體中的功效和安全性，根據對TNF抑制劑療法的反應，將患者隨機進行分層。從第16週開始，所有患者將被轉換成開放標籤i.v.蘇金單抗(包括所有安慰劑患者)。研究設計示於圖5A中。
劑量、方案的基本原理和治療的持續時間
對患有活動性PsA的受試者進行的第3階段研究(CAIN457F2312、CAIN457F2318和CAIN457F2342)表明，蘇金單抗150mg s.c和300mg s.c.方案相比於安慰劑具有優越的功效。s.c.蘇金單抗150mg和s.c.300mg方案已跨越數個終點迅速開始反應並且功效量級相似。
而不論未接受TNF或TNF-IR狀態如何，蘇金單抗150mg s.c.和300mg s.c.方案兩者均比安慰劑更有效，該300mg s.c.方案跨越多個PsA領域(包括ACR20、ACR50、ACR70、HAQ-DI、PASI75、PASI90、SF-36 PCS)在消退指炎和附著點炎以及抑制結構進展中提供了最大功效。
在第III階段計畫中對2049名PsA患者的合併分析中，在第16週在總體群體和PsA患者(包括但不限於TNF-IR患者和未使用伴隨性MTX的患者)的多個子集中有證據顯示對幾個終點蘇金單抗300mg s.c.比150mg s.c.有更高的功效。這種趨勢一直保持到第52週。
此外，蘇金單抗300mg s.c.比150mg s.c.在中度至重度牛皮癬(定義為
Figure 109132461-A0202-12-0087-133
10% BSA)的受試者中，在實現皮膚疾病的臨床上有意義的改善(尤其是關於乾淨/幾乎乾淨皮膚(PASI90、IGA mod 2011 0/1))中更有效。有明顯的劑量反應，在較高的皮膚清除臨界值中有利於蘇金單抗300mg s.c.。在較難實現的PASI90和IGA mod 2011 0/1終點中，300mg s.c.和150mg s.c.方案之間的差異更加顯著，其中在第24週，具有
Figure 109132461-A0202-12-0087-134
10% BSA的多於21.9%和27.4%患者，相比於具有<10% BSA的多於8.2%和3.3%的患者分別實現PASI 90和IGA mod 2011 0/1反應。因此，300mg s.c.蘇金單抗比150mg s.c.對在基線時患有牛皮癬的受試者的牛皮癬提供了更大改善，特別是實現乾淨/幾乎乾淨的皮膚。
此外，關於安全性評估，在PsA患者的整個第III階段試驗的治療期內，300mg和150mg的蘇金單抗劑量在暴露調整後的主要風險發生率在臨床上沒有顯著差異。
PsA群體中的總體安全性數據與先前在牛皮癬方面的豐富經驗相一致，並且表明蘇金單抗300mg和150mg對於在患有活動性PsA的成年患者中長期使用係可以接受的。然而，儘管已證明150mg s.c.和300mg s.c的臨床功效，但該等劑量學的固定劑量性質在某些患者群體中施加了限制。為了克服該等限 制並提供具有伴隨靈活性的基於體重的劑量學，正在開發i.v.蘇金單抗的方案。設計蘇金單抗i.v.方案-在BSL時為6mg/kg並且此後每4週為3mg/kg-作為基於150mg s.c和300mg s.c.蘇金單抗的廣泛數據庫進行廣泛的PK分析和建模的結果。
這個蘇金單抗的i.v.方案-在BSL時為6mg/kg並且此後q4wkly 3mg/kg-建模為以Cmin為目標，該Cmin始終高於150mg s.c.所實現的Cmin，其中Cavg和Cmax接近於300mg s.c.所實現的Cavg和Cmax，如圖6所示。因此，期望提議的i.v.蘇金單抗方案來遞送接近300mg s.c的暴露。鑒於到目前為止收集的數據量和對蘇金單抗在PsA中的PK曲線的瞭解，預期提議的i.v.方案的臨床反應將與s.c.方案所觀察到的相似。
詳細的方案總結如下：
Figure 109132461-A0202-12-0088-143
Figure 109132461-A0202-12-0089-16
Figure 109132461-A0202-12-0090-17
Figure 109132461-A0202-12-0091-18
Figure 109132461-A0202-12-0092-19
Figure 109132461-A0202-12-0093-20
Figure 109132461-A0202-12-0094-21
Figure 109132461-A0202-12-0095-22
實例5：臨床試驗CAIN457P12301
這項多中心研究採用隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組設計以研究靜脈內蘇金單抗治療在活動性ax-SpA患者中的功效、安全性和耐受性(初始劑量為6mg/kg，隨後每四週投與3mg/kg)。研究群體由患有活動性AS的受試者和患有nr-ax-SpA的受試者組成(儘管目前或先前接受了NSAID、DMARD和/或TNF抑制劑療法，或對該等療法不耐受)。
研究設計：
在基線時，活動性AS和nr-axSpA受試者將隨機分配到兩個治療組之一：
‧第1組：AS受試者和nr-axSpA受試者；該等受試者將在BSL時接受i.v.蘇金單抗6mg/kg，隨後從第4週開始直到第48週每四週i.v.投與蘇金單抗3mg/kg
‧第2組：AS受試者和nr-axSpA受試者；該等受試者將在隨機分配和第4、8和12週時，接受與i.v.蘇金單抗6mg/kg相匹配的i.v.安慰劑，隨後在第16週和每四週(直到第48週)i.v.投與蘇金單抗3mg/kg
這項研究將由4個時期組成：篩選期(長達10週)、治療1期(總持續時間為16週)和治療2期(總持續時間為32週)，隨後是治療訪視結束後8週(即第52週)的安全性跟蹤期。
根據對TNF抑制劑療法的反應和疾病病症(即AS或nr-ax-SpA)，將受試者進行隨機分層。從第16週開始，所有受試者將被轉換成開放標籤靜脈內蘇金單抗(包括所有安慰劑受試者)。對於所有受試者(不管他們按計劃完成了整個研究，或過早停止了研究)，應在最後一次研究治療投與後4週完成治療訪視終點(第52週)，並在最後一次研究治療投與後12週進行治療後跟蹤訪視(第60週)。
該研究在第16週具有主要終點分析。因此，一旦最後一名受試者完成治療期，將使用第16週的數據進行初步分析。研究設計示於圖5B中。
劑量、方案的基本原理和治療的持續時間
這個蘇金單抗的i.v.方案-在BSL時為6mg/kg並且每四週3mg/kg- 建模為以Cmin為目標，該Cmin始終高於150mg s.c.所實現的Cmin，其中Cavg和Cmax接近於300mg s.c.所實現的Cavg和Cmax，如圖7所示。因此，期望提議的i.v.方案在批准的s.c.劑量的蘇金單抗內遞送暴露。考慮到目前為止收集的大量臨床數據和對蘇金單抗在AS中的PK曲線的瞭解，預期提議的i.v.方案的臨床反應將與目前批准的s.c.方案所觀察到的相似。
詳細的方案總結如下：
Figure 109132461-A0202-12-0096-144
Figure 109132461-A0202-12-0097-24
Figure 109132461-A0202-12-0098-25
Figure 109132461-A0202-12-0099-26
Figure 109132461-A0202-12-0100-27
Figure 109132461-A0202-12-0101-28
Figure 109132461-A0202-12-0102-29
Figure 109132461-A0202-12-0103-30
序列表
<110> 諾華公司(NOVARTIS AG) Mpofu,Shephard Pricop,Luminita Mendelson,Meryl Bapat,Abhijit Dumortier,Thomas
<120> 使用白細胞介素-17 (IL-17)拮抗劑治療自體免疫性疾病之方法
<130> PAT058642 FF
<140> 一併提交
<141> 一併提交
<150> 62/911394
<151> 2019-10-07
<150> 62/903070
<151> 2019-09-20
<160> 21
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR1=AIN457的重鏈的高變區1
<400> 1
Figure 109132461-A0202-12-0105-43
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR2=AIN457的重鏈的高變區2
<400> 2
Figure 109132461-A0202-12-0105-44
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR3=AIN457的重鏈的高變區3
<400> 3
Figure 109132461-A0202-12-0105-45
Figure 109132461-A0202-12-0106-46
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR1'=AIN457的輕鏈的高變區1
<400> 4
Figure 109132461-A0202-12-0106-47
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR2'=CDR2'=輕鏈AIN457的高變區2
<400> 5
Figure 109132461-A0202-12-0106-48
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR3'=CDR3'=輕鏈AIN457的高變區3
<400> 6
Figure 109132461-A0202-12-0107-49
<210> 7
<211> 381
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(381)
<400> 7
Figure 109132461-A0202-12-0107-50
Figure 109132461-A0202-12-0108-51
<210> 8
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Figure 109132461-A0202-12-0108-52
Figure 109132461-A0202-12-0109-53
<210> 9
<211> 327
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(327)
<400> 9
Figure 109132461-A0202-12-0109-54
Figure 109132461-A0202-12-0110-55
<210> 10
<211> 109
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Figure 109132461-A0202-12-0110-56
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR1-x=AIN457的重鏈的高變結構域x
<400> 11
Figure 109132461-A0202-12-0111-57
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR2-x=AIN457的重鏈的高變結構域x
<400> 12
Figure 109132461-A0202-12-0111-58
<210> 13
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR3-x=重鏈AIN457的高變結構域x
<400> 13
Figure 109132461-A0202-12-0112-59
<210> 14
<211> 215
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Figure 109132461-A0202-12-0112-60
Figure 109132461-A0202-12-0113-61
<210> 15
<211> 457
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Figure 109132461-A0202-12-0113-62
Figure 109132461-A0202-12-0114-63
Figure 109132461-A0202-12-0115-64
Figure 109132461-A0202-12-0116-65
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT LCDR1
<400> 16
Figure 109132461-A0202-12-0116-66
<210> 17
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT LCDR2
<400> 17
Figure 109132461-A0202-12-0117-67
<210> 18
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
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Figure 109132461-A0202-12-0117-68
<210> 19
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT HCDR1
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Figure 109132461-A0202-12-0117-69
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT HCDR2
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Figure 109132461-A0202-12-0118-70
<210> 21
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT HCDR3
<400> 21
Figure 109132461-A0202-12-0118-71
<110> 瑞士商諾華公司(NOVARTIS AG) Mpofu,Shephard Pricop,Luminita Mendelson,Meryl Bapat,Abhijit Dumortier,Thomas
<120> 使用白細胞介素-17 (IL-17)拮抗劑治療自體免疫性疾病之方法
<130> PAT058642 FF
<150> 62/911394
<151> 2019-10-07
<150> 62/903070
<151> 2019-09-20
<160> 21
<170> PatentIn3.5版
<210> 1
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR1=AIN457的重鏈的高變區1
<400> 1
Figure 109132461-A0202-12-0119-72
<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR2=AIN457的重鏈的高變區2
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Figure 109132461-A0202-12-0119-73
<210> 3
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<212> PRT
<213> 人工的
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<223> CDR3=AIN457的重鏈的高變區3
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Figure 109132461-A0202-12-0120-74
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR1'=AIN457的輕鏈的高變區1
<400> 4
Figure 109132461-A0202-12-0120-75
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<212> PRT
<213> 人工的
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<223> CDR2'=輕鏈AIN457的高變區2
<400> 5
Figure 109132461-A0202-12-0120-76
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR3'=輕鏈AIN457的高變區3
<400> 6
Figure 109132461-A0202-12-0120-77
<210> 7
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<212> DNA
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<212> PRT
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Figure 109132461-A0202-12-0121-80
Figure 109132461-A0202-12-0122-81
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Figure 109132461-A0202-12-0122-83
Figure 109132461-A0202-12-0123-84
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Figure 109132461-A0202-12-0123-85
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<213> 人工的
<220>
<223> CDR1-x=AIN457的重鏈的高變結構域x
<400> 11
Figure 109132461-A0202-12-0123-86
Figure 109132461-A0202-12-0124-87
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR2-x=AIN457的重鏈的高變結構域x
<400> 12
Figure 109132461-A0202-12-0124-88
<210> 13
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> CDR3-x=重鏈AIN457的高變結構域x
<400> 13
Figure 109132461-A0202-12-0124-89
<210> 14
<211> 215
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Figure 109132461-A0202-12-0124-90
Figure 109132461-A0202-12-0125-91
<210> 15
<211> 457
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Figure 109132461-A0202-12-0125-92
Figure 109132461-A0202-12-0126-93
Figure 109132461-A0202-12-0127-94
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT LCDR1
<400> 16
Figure 109132461-A0202-12-0128-95
<210> 17
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT LCDR2
<400> 17
Figure 109132461-A0202-12-0128-96
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT LCDR3
<400> 18
Figure 109132461-A0202-12-0128-97
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT HCDR1
<400> 19
Figure 109132461-A0202-12-0128-98
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT HCDR2
<400> 20
Figure 109132461-A0202-12-0129-99
<210> 21
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> IMGT HCDR3
<400> 21
Figure 109132461-A0202-12-0129-100

Claims (53)

  1. 蘇金單抗在製造用於治療患者的牛皮癬關節炎(PsA)或軸突性脊柱關節炎(axSpA)的藥物中之用途，其中該治療包括在第0週期間向該患者靜脈內投與初始劑量為約4mg/kg至約9mg/kg的蘇金單抗，並且此後從第4週期間開始每四週投與的劑量為約2mg/kg至約4mg/kg。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該治療包括在第0週期間向該患者靜脈內投與初始劑量為約6mg/kg的蘇金單抗，並且此後從第4週期間開始每四週投與的劑量為約3mg/kg。
  3. 蘇金單抗在製造用於治療患者的PsA或axSpA的藥物中之用途，其中該治療包括每4週向該患者靜脈內投與劑量為約2mg/kg至約4mg/kg的蘇金單抗。
  4. 如請求項3所述之用途，其中該治療包括每4週向該患者靜脈內投與劑量為約3mg/kg的蘇金單抗。
  5. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者患有非放射學axSpA(nr-axSpA)。
  6. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者患有中度至重度nr-axSpA。
  7. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者患有重度nr-axSpA。
  8. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者患有活動性nr-axSpA。
  9. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者具有在基線時如藉由總BASDAI
    Figure 109132461-A0202-13-0001-135
    4cm(0-10cm)所評估的活動性nr-axSpA、在基線時如藉 由BASDAI問題編號2
    Figure 109132461-A0202-13-0002-136
    4cm(0-10cm)所測量的脊柱疼痛、和在基線時如藉由VAS
    Figure 109132461-A0202-13-0002-137
    40mm(0-100mm)所測量的總背部疼痛。
  10. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中根據ASAS axSpA標準，該患者患有nr-axSpA。
  11. 如請求項5-10中任一項所述之用途，其中：
    a)該患者在用蘇金單抗治療前已患有炎性背部疼痛至少三個月，較佳的是至少六個月，
    b)a)的炎性背部疼痛的發病發生在患者45歲之前，並且
    c)該患者具有骶髂關節(SIJ)炎症的MRI證據，並且具有至少一個SpA特徵或該患者HLA-B27陽性並且具有至少兩個SpA特徵。
  12. 如請求項5-11中任一項所述之用途，其中該患者具有如提高的C反應蛋白(CRP)和/或SIJ炎症的磁共振成像(MRI)證據所指示的炎症的客觀體征。
  13. 如請求項5-12中任一項所述之用途，其中該患者具有根據柏林SIJ評分法確定的SIJ炎症的MRI證據所指示的炎症的客觀體征。
  14. 如請求項5-13中任一項所述之用途，其中該患者具有如脊柱炎症的MRI證據所指示的炎症的客觀體征。
  15. 如請求項5-14中任一項所述之用途，其中該患者患有如藉由總BASDAI
    Figure 109132461-A0202-13-0002-138
    4所評估的活動性nr-axSpA。
  16. 如請求項5-15中任一項所述之用途，其中根據改進的僵直性脊柱炎紐約診斷標準，該患者不滿足放射學標準。
  17. 如請求項5-16中任一項所述之用途，其中當患有nr-axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少30%，較佳的是至少37%，更較佳的是至少39%的患者在治療的第16週實現國際脊柱關節炎協會(ASAS)40。
  18. 如請求項5-16中任一項所述之用途，其中當患有nr-axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少20%，較佳的是至少28%的患者在治療的第16週實現ASDAS-CRP主要改善反應。
  19. 如請求項5-16中任一項所述之用途，其中當患有nr-axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少50%，較佳的是至少53%，更較佳的是至少56%的患者在治療的第16週實現ASAS 20。
  20. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該患者患有PsA。
  21. 如請求項1-4或20中任一項所述之用途，其中該患者患有活動性PsA。
  22. 如請求項1-4或20-21中任一項所述之用途，其中該患者患有伴隨性中度至重度斑塊型牛皮癬。
  23. 如請求項1-4或20-22中任一項所述之用途，其中當患有PsA的患者群體按所描述的進行治療時，至少20%，較佳的是至少30%的患者在治療的第16週實現美國風濕病學會(ACR)標準50。
  24. 如請求項1-4或20-23中任一項所述之用途，其中當患有PsA的患者群體按所描述的進行治療時，至少40%，較佳的是至少50%的患者在治療的第16週實現ACR20。
  25. 如請求項1-4或20-24中任一項所述之用途，其中當患有PsA的患者群體按所描述的進行治療時，至少50%，較佳的是至少70%的患者在治療的第16週實現牛皮癬面積和嚴重程度指數(PASI)75。
  26. 如請求項1-4或20-25中任一項所述之用途，其中當患有PsA的患者群體按所描述的進行治療時，至少30%，較佳的是至少40%的患者在治療的第16週實現PASI90。
  27. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該患者患有僵直性脊柱炎(AS)。
  28. 如請求項1-4或27中任一項所述之用途，其中該患者患有活動性AS。
  29. 如請求項1-4或27-28中任一項所述之用途，其中該患者患有中度至重度AS。
  30. 如請求項1-4或27-29中任一項所述之用途，其中當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少40%，較佳的是至少42%的患者在治療的第16週實現國際脊柱關節炎協會(ASAS)40。
  31. 如請求項1-4或27-30中任一項所述之用途，其中當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少20%，較佳的是至少28%的患者在治療的第16週實現僵直性脊柱炎疾病活動性評分(ASDAS)-C反應蛋白(CRP)主要改善反應。
  32. 如請求項1-4或27-31中任一項所述之用途，其中當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少15%，較佳的是至少20%的患者在治療的第16週實現ASDAS-CRP非活動性疾病反應。
  33. 如請求項1-4或27-32中任一項所述之用途，其中當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少60%，較佳的是至少61%的患者在治療的第16週實現ASAS 20。
  34. 如請求項1-4或27-33中任一項所述之用途，其中當患有AS的患者群體按所描述的進行治療時，至少70%，較佳的是至少72%的患者在治療的第104週實現ASAS 20。
  35. 蘇金單抗在製造用於治療患者的軸突性脊柱關節炎(axSpA)的藥物中之用途，其中該治療包括在第0週期間向該患者靜脈內投與初始劑量為約6mg/kg的蘇金單抗，並且此後從第4週期間開始每四週投與的劑量為約3mg/kg。
  36. 蘇金單抗在製造用於治療患者的軸突性脊柱關節炎(axSpA)的藥物中之用途，其中該治療包括每四週向該患者靜脈內投與劑量為約3mg/kg的蘇金單抗。
  37. 如請求項35或36所述之用途，其中該患者患有非放射學軸突性脊柱關節炎(nr-axSpA)。
  38. 如請求項35或36所述之用途，其中該患者患有僵直性脊柱炎(AS)。
  39. 如請求項35-37中任一項所述之用途，其中當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少35%，較佳的是至少37%，更較佳的是至少39%的患者在治療的第16週實現國際脊柱關節炎協會(ASAS)40。
  40. 如請求項35-39中任一項所述之用途，其中當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少25%，較佳的是至少28%的患者在治療的第16週實現ASDAS-CRP主要改善反應。
  41. 如請求項35-40中任一項所述之用途，其中當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少10%，較佳的是至少14%，更較佳的是至少17%的患者在治療的第16週實現ASDAS-CRP非活動性疾病反應。
  42. 如請求項35-41中任一項所述之用途，其中當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少50%，較佳的是至少53%，更較佳的是至少56%的患者在治療的第16週實現ASAS 20。
  43. 如請求項35-42中任一項所述之用途，其中當患有axSpA的患者群體按所描述的進行治療時，至少30%，較佳的是至少36%，更較佳的是至少50%的患者在治療的第52週實現ASAS 40。
  44. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者先前對非類固醇抗炎藥(NSAID)的治療沒有反應或具有不充分反應。
  45. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者先前對非生物DMARD的治療沒有反應或具有不充分反應。
  46. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者先前對用TNF-α抑制劑(TNF-IR)的治療沒有反應或具有不充分反應。
  47. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者先前未用TNF-α抑制劑治療(未接受TNF)。
  48. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該藥物進一步包含以下或與以下組合向該患者投與：環孢素、羥氯喹、胺甲喋呤、NSAID、柳氮磺吡啶、來氟米特、普賴蘇穠、強體松、或甲基普賴蘇穠。
  49. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中蘇金單抗以小瓶的形式提供，例如8ml的小瓶。
  50. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中蘇金單抗以液體組成物的形式提供，該液體組成物包含約25mg/mL蘇金單抗。
  51. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中蘇金單抗以液體組成物的形式提供，該液體組成物包含約25mg/mL蘇金單抗、約225mM海藻糖、 約0.02%聚山梨醇酯80、約5mM L-甲硫胺酸、和約20mM組胺酸緩衝液，pH約5.8。
  52. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中將蘇金單抗向患者投與，其中輸注持續時間為約30分鐘。
  53. 如以上請求項中任一項所述之用途，其中該患者患有併發炎症非感染性眼色素層炎。
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