JP6858766B2 - インターロイキン17(il−17)アンタゴニストを用いてx線陰性体軸性脊椎関節炎を治療する方法 - Google Patents
インターロイキン17(il−17)アンタゴニストを用いてx線陰性体軸性脊椎関節炎を治療する方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、その内容がその全体として参照により本明細書に組み込まれる、2015年10月19日に出願した米国仮特許出願第62/243,381号の優先権を主張するものである。
様々な開示した方法、キット、使用及び方法は、IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、可溶性IL−17受容体、IL−17抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体又はその抗原結合断片)を利用する。いくつかの実施形態において、IL−17アンタゴニストは、IL−17結合性分子、好ましくは、IL−17抗体又はその抗原結合断片である。
開示したIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17受容体抗体又はその抗原結合断片)は、in vitro、ex vivoで用いることができ、又は医薬組成物に組み込み、in vivoで投与して、nr−axSpA患者(例えば、ヒト患者)を治療し、且つ/又はnr−axSpA患者、例えば、TNFアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかったnr−axSpA患者(TNFの投薬を受けたことがない患者)、TNFアルファ阻害薬による治療を以前に受けたnr−axSpA患者、例えば、TNFアルファ阻害薬による治療を受けたが、それに対する不十分な反応(例えば、失敗又は望ましい反応に満たない)を有していた患者(TNF−IR患者)、及びNSAIDによる治療を以前に受けたが、それに対する不十分な反応(例えば、失敗又は望ましい反応に満たない)を有していたnr−axSpA患者における構造的損傷の進行を阻害することができる。
本開示は、nr−axSpA患者における構造的損傷(例えば、骨及び関節)を予防するためのキットも含む。そのようなキットは、IL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ)又はIL−17受容体結合性分子(例えば、IL−17抗体若しくはその抗原結合断片)(例えば、液体若しくは凍結乾燥剤形の)又はIL−17アンタゴニストを含む医薬組成物(上述の)を含む。さらに、そのようなキットは、IL−17アンタゴニストを投与する手段(例えば、自動注入装置、注射器及びバイアル、前充填注射器、前充填ペン)及び使用説明書を含み得る。これらのキットは、封入されたIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子、例えば、IL−17抗体、例えば、セクキヌマブと例えば、組み合わせて送達するためのnr−axSpAを治療するための追加の治療薬(上で述べた)を含み得る。そのようなキットは、nr−axSpA患者を治療するための及び/又はnr−axSpA患者(例えば、TNFの投薬を受けたことがない及び/又はTNF−IR nr−axSpA患者、NSAID失敗nr−axSpA患者等)における構造的損傷の進行を阻害するためのIL−17アンタゴニスト(例えば、IL−17抗体、例えば、セクキヌマブ)の投与に関する取扱説明書も含み得る。そのような取扱説明書は、封入されたIL−17アンタゴニスト、例えば、IL−17結合性分子、例えば、IL−17抗体、例えば、セクキヌマブとともに使用するための用量(例えば、10m/kg、75mg、150mg、300mg)、投与経路(例えば、IV、SC)及び投与レジメン(例えば、0、2及び4週目に隔週で約10mg/kgをIV投与し、その後は8週目に開始して月1回約75mg、約150mg若しくは約300mgでSC投与する;0、1、2及び3週目に週1回約75mg、約150mg又は約300mgでSC投与し、その後は4週目に開始して月1回約75mg、約150mg若しくは約300mgでSC投与する;月1回約75mg、約150mg若しくは約300mgでSC投与する等)を提供し得る。
開示した方法、治療、薬剤、レジメン、使用及びキットの好ましい実施形態において、IL−17アンタゴニストは、IL−17結合性分子である。好ましい実施形態において、IL−17結合性分子は、IL−17抗体又はその抗原結合断片である。開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットのいくつかの実施形態において、IL−17抗体又はその抗原結合断片は、IL−17抗体又はその抗原結合断片は、a)Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129を含むIL−17のエピトープに結合するIL−17抗体又はその抗原結合断片、b)Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含むIL−17のエピトープに結合するIL−17抗体又はその抗原結合断片、c)2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが1本の鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む、IL−17抗体又はその抗原結合断片、d)2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが1本の鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む、IL−17結合性分子が約100〜200pMのKDを有する、及び約23〜約35日のin vivo半減期を有する、IL−17抗体又はその抗原結合断片、並びにe)i)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、ii)配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)、iii)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメイン及び配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン、iv)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン、v)配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン、vi)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン、vii)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン並びに配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン、viii)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン並びに配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン、ix)配列番号14として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、x)配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又はxi)配列番号14として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖を含むIL−17抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される。
実施例1.1−試験デザインCAIN457A2209
これは、事前のTNFアンタゴニスト療法の有無にかかわらず中等度から重度のASの診断を有する患者の治療のためのセクキヌマブの反復10mg/kg、1.0mg/kg及び0.1mg/kg投与(3週間おきに2回の注入)の二部多施設共同概念実証試験であった。第1部において、30例の患者がセクキヌマブ10mg/kg又はプラセボの投与を4:1の比で受けた。第2部において、さらなる30例の患者がセクキヌマブ0.1mg/kg、1.0mg/kg又は10mg/kgの投与を2:2:1の比で受けた。試験は、28日のスクリーニング期間、3週間の治療期間及び25週間のフォローアップ期間からなる。スクリーニング時に選択/除外基準を満たしていた被験者は、ASASコアセットドメイン(ASAS core set domain)(1〜6)(Zochling et al (2006) Ann Rheum Dis 65:442-452)、BASMIスコア、BASDAIスコア及び医師全般評価を含む、ベースライン評価を受けた。本試験の主要なエンドポイントは、6週目にASAS20反応を達成する患者の割合であった。
ASAS(国際脊椎関節炎評価学会)評価基準(1〜6)は、以下の評価ドメイン:(1)疾患活動性の患者全般評価、100mm視覚アナログスケール(VAS)上で評価される;(2)疼痛、VAS疼痛スコア(0〜100スケール)又はNRS(0〜10)により評価される;(3)身体機能、BASFIスコア(0〜100スケール)により評価される;(4)炎症、2つの朝のこわばりに関連する10ポイントスケールのBASDAI質問#5及び#6の平均値又は100mm VASスコアにより評価される;(5)Bath強直性脊椎炎計測指数(Ankylosing Spondylitis Metrology Index)(BASMI);スコア(頸部旋回、胸部拡張、腰部側屈、修正ショーバー指数、後頭壁間距離);(6)C反応性タンパク質(急性期反応物質)からなる。
被験者は、以下の条件の両方が適用できる場合、且つその場合に限り、ASAS20反応者と定義される。
1.被験者が以下の4つのコアASASドメインの≧3つにおける≧20%の改善及び≧1単位の絶対改善を有する:患者全般評価(0〜100mmのVAS上で測定される);背痛(0〜100mmのVAS上で総背痛又は夜間背痛として測定される);身体機能(BASFIにより測定される、0〜10);炎症(BASDAIの2つの朝のこわばりに関連する質問#5及び#6の平均値により測定される、0〜10);
2.被験者が可能な残りのドメインにおける低下を有さない(低下は、ベースラインからの≧20%の悪化及び≧1ユニットの絶対悪化と定義される)。
被験者は、以下の条件の両方が適用できる場合、且つその場合に限り、ASAS40反応者と定義される。
1.被験者が以下の4つのドメインの3つにおける≧40%の改善及び≧2単位の絶対改善を有する:患者全般評価(0〜100mmのVAS上で測定される);背痛(0〜100mmのVAS上で総背痛又は夜間背痛として測定される);身体機能(BASFIにより測定される、0〜10);炎症(BASDAIの2つの朝のこわばりに関連する質問#5及び#6の平均値により測定される、0〜10);
2.被験者が可能な残りのドメインにおけるすべてにおいてベースラインからの(>0%又は>0単位)の悪化を有さない。
被験者は、以下の6つのASASドメインのうちの5つにおける≧20%の改善を有する場合、且つその場合に限り、ASAS5/6反応者と定義される:患者全般評価(0〜100mmのVAS上で測定される);背痛(0〜100mmのVAS上で総背痛又は夜間背痛として測定される);身体機能(BASFIにより測定される、0〜10);炎症(BASDAIの2つの朝のこわばりに関連する質問#5及び#6の平均値により測定される、0〜10);Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index(BASMI);スコア(頸部旋回、胸部拡張、腰部側屈、修正ショーバー指数、後頭壁間距離);(6)C反応性タンパク質(急性期反応物質)。
被験者は、以下の4つのコアASASドメインのそれぞれにおける<2単位の値を有する場合、且つその場合に限り、部分寛解を達成していると定義される:患者全般評価(0〜100mmのVAS上で測定される);背痛(0〜100mmのVAS上で総背痛又は夜間背痛として測定される);身体機能(BASFIにより測定される、0〜10);炎症(BASDAIの2つの朝のこわばりに関連する質問#5及び#6の平均値により測定される、0〜10)。
BASFIは、ASを有する患者における機能的制限の程度を判定するためにデザインされた10項目の質問のセットである。10項目の質問は、ASを有する患者からの主要なインプットを用いて選択された。最初の8つの質問は、機能解剖学に関連する活動を考慮するものである。最後の2つの質問は、日常生活に対処する患者の能力を評価するものである。10cm視覚アナログスケールを用いて質問に答える。10個のスケールの平均により、0から10までの値である、BASFIスコアが得られる。
BASDAIは、0〜10スケール(0は問題なし、10は最悪の問題)からなり、ASの5つの主要な症状に関する次の6つの質問に答えるために用いられる:1.疲労;2.脊椎痛;3.関節痛/腫脹;4.限局性圧痛の部位(付着部炎又は腱及び靭帯の炎症);5.朝のこわばりの持続;6.朝のこわばりの重症度。各症状に等しい重み付けを与えるために、朝のこわばりに関する2つのスコアの平均値を他の4つの質問のスコアに加える。得られる0〜50のスコアを5で割って、最終的な0〜10のBASDAIスコアを得る。4又はそれ以上のBASDAIスコアは、疾患の最適以下の制御を示唆し、4又はそれ以上のスコアを有する患者は、通常、患者の内科療法の変更又はASに対して行われる新薬療法を評価する臨床試験における登録の良い候補である。
疾患活動性の患者の全般評価は、「あなたの関節炎があなたに影響を与えるすべての状態を考慮して、あなたの状態がどの程度良好であるかについてスケール上に線を引いてください」という質問に応えて無疾患活動性から最大疾患活動性までに及ぶ100mm VASを用いて行う。治験責任医師の施設においてスケールの左端からのmm単位の距離を測定し、値をeCRFに入力した。
背痛の患者の評価は、総背痛又は夜間背痛について別個に評価される、無痛から耐え難い疼痛までに及ぶ100mm VASを用いて行う。治験責任医師の施設においてスケールの左端からのmm単位の距離を測定し、値をeCRFに入力する。
BASMIは、脊椎運動の臨床的に重要な変化を規定することを目的とした、軸状態を正確に評価する最小限の数の臨床的に適切な測定を用いる妥当性確認済みの評価尺度である。パラメーターは、1.頸部旋回;2.耳珠壁間距離;3.腰部側屈;4.修正ショーバー;5.内果間距離を含む。次の2つの追加のパラメーターも評価する:6.胸部拡張及び7.後頭壁間距離。
Mastricht強直性脊髄炎付着部スコア(MASES)は、Mander指標から構築され、13部位の評価を含む。MASES指標に含まれる付着部炎部位は、第1肋軟骨、第7肋軟骨、上後腸骨棘、上前腸骨棘、腸骨稜(上記のすべてを両側評価)、第5腰椎棘突起、近位アキレス(両側)である。
LEIは、上腕骨外側上顆L+R、近位アキレス及び大腿骨外側顆L+Rの付着部の評価のための6部位のみを用いる妥当性確認済みの付着部指数である。LEIは、乾癬性関節炎の適応において他のスコアとの実質的から極めて良い一致を示したが、強直性脊椎炎におけるMASESとのより低い程度の一致を示し、したがって、この適応における追加情報をもたらし得るものである。
脊椎の磁気共鳴画像化(MRI)は、これらの変化がセクキヌマブによる治療による影響を受けたかどうかを検討するために、ASに関連する病変の定量化のための採点システムを用いて実施した。MRIは、臨床施設で現場で取得され、画像が送信され、品質管理され、匿名化され(必要な場合)、中央で解析された(盲検化レビュー)。MRIスキャンは、ベースライン(好ましくは最初の治療の前の2週間以内)時並びに6週目(±1週間)及び28週目(±1週間)に収集された。MRIスキャンは、炎症を評価するための前及び後静脈内ガドリニウムコントラスト強調MRI及び骨髄浮腫をモニターするためのショートタウ反転回復(STIR)のような脂肪飽和技術を含んでいた。解析方法は、「ASspiMRI−aのBerlin修正」(Lukas C et al (2007) J Rheumatol;34(4):862-70及びRudwaleit et al (2005) [abstract] Arthritis Rheum 50:S211)であり、これは、ほぼ全脊柱(C2−S1)における炎症性変化を採点する。
人口統計学及びベースライン特性は、群間で同等であった。ベースラインにおける平均(SD)BASDAIは、セクキヌマブ投与患者で7.1(1.4)であり、プラセボ投与患者で7.2(1.8)であった。プラセボ投与の3例の患者及びセクキヌマブ投与の2例の患者は、主として不満足な治療効果のため、主要なエンドポイントの前に試験を中止した。1例の患者の有効性データは、無作為化後のプロトコール違反のため利用可能でなかった。6週目に、有効性解析に入れられた14例/23例のセクキヌマブ投与患者がASAS20反応を達成したのに対して、1例/6例のプラセボ投与患者が達成した(61%対17%、正の治療法の差の確率(probability of positive-treatment difference)=99.8%、95%信頼区間11.5%、56.3%)(表3)。
磁気共鳴画像化(MRI)は、ASにおける脊椎炎症の評価の基準となるものと考えられる。したがって、我々はセクキヌマブの2回の注入(10mg/kg IV)の後に認められた臨床的効果がMRIで認められた骨髄浮腫の低減と一致するかどうかを判定した。ベースライン(BL)、6週目及び28週目にT1及びショートタウ反転回復(STIR)シーケンスを含む脊椎の矢状MRIを実施した。画像は、AS脊椎MRI(ASspiMRI−a)採点システムの「Berlin修正」を用いて、治療割付け及び画像の時間的順序を知らされていなかった、独立読像者によって解析された。各治療アームにおけるベースラインとフォローアップとの間の変化は、ウィルコクソンの符号付き順位検定により評価した。
MEASURE1(NCT01358175)は、強直性脊椎炎(AS)を有する被験者における、ヒト抗インターロイキン17Aモノクローナル抗体である、セクキヌマブの有効性及び安全性を実証した無作為化二重盲検プラセボ(PBO)対照試験である。
ここで、我々の目的は、複数のエンドポイントに基づいてセクキヌマブの静脈内負荷及び皮下維持投与の有効性を評価することである。
ここで、我々の目的は、MEASURE1試験において磁気共鳴画像化(MRI)を用いて16及び52週目における仙腸(SI)関節及び脊椎における炎症の客観的徴候に対するセクキヌマブの効果を検討することである。
頚、胸及び腰椎のX線は、ベースライン及び104週目に実施した。最初に無作為化されたセクキヌマブ投与群及びセクキヌマブ治療に切り替えられたプラセボ患者のmSASSS及びRASSSスコア並びにベースラインからの変化の要約を表8に示すが、mSASSS及びRASSSスコアの増加は、構造的進行の悪化を示す。ベースライン及び104週目の両方における対X線データを有する患者のみを解析した。これらの解析におけるプラセボ−セクキヌマブ群は、セクキヌマブに再無作為化されたプラセボ非反応者及び反応者の両方をプールしたものであった。
MEASURE2(NCT01649375)は、ヒト抗IL−17Aモノクローナル抗体セクキヌマブの皮下(SC)投与が16週間の療法により強直性脊椎炎(AS)の徴候及び症状を急速に低減することを以前に示した、無作為化二重盲検プラセボ(PBO)対照第3相試験である。
ここで、我々の目的は、MEASURE2に登録された被験者におけるSCセクキヌマブの長期の有効性及び安全性を検討することである。非ステロイド抗炎症薬(NSAID)による最大耐容療法にもかかわらず、活動性ASを有する219例の成人をベースライン時、1、2、3及び4週目に、その後は4週ごとにSCセクキヌマブ150mg、75mg又はPBOの投与を受けるように無作為化した。16週目に、PBO群における被験者を4週ごとのセクキヌマブ150mg又は75mgに再無作為化した。主要なエンドポイントは、16週目に国際脊椎関節炎評価学会(ASAS)20反応を達成する被験者の割合であった。副次的エンドポイントには、ASAS40、高感受性C反応性タンパク質(hsCRP)、ASAS5/6、Bath強直性脊椎炎疾患活動性(BASDAI)、簡易型36項目身体的側面サマリー(SF−36 PCS)、強直性脊椎炎生活の質(ASQoL)及びASAS部分寛解を含めた。16週目における統計解析では、検定の多重性について調整するためのあらかじめ規定された階層的仮説検定戦略に従って、非反応者帰属(二値変数)及び混合効果反復測定モデル(連続変数)を用いた。52週目データは、観察された通りに示す。
実施例3.2において、我々の目的は、MEASURE2試験における16及び52週目における抗TNF反応状態別のセクキヌマブの有効性及び安全性を評価することである。
X線体軸性脊椎炎(AS)患者において、セクキヌマブは、TNFアルファ阻害薬と同等の有効性を示した。RTI health solutionsによって実施されたセクキヌマブ150mg SC及びすべての承認済みTNFアルファ阻害薬間のASにおける臨床試験からのデータを比較するネットワークメタ解析において、ペアワイズ比較を用いた場合に有効性エンドポイント(ASAS20、ASAS40、BASDAI50、ASAS PR、ASAS5/6、BASFIベースラインからの変化)について有意な差は認められなかった(データは示さず)。
実施例5.1:目的及び試験目的
本試験の目的は、16週目並びに52週目におけるnr−axSpAを有する患者におけるプラセボと比較したセクキヌマブの臨床的有効性、安全性及び忍容性を実証することである。さらに、MRIにより証明される構造的変化の1年進行を52週目に評価する。本試験では104週目までのMRI及びX線結果に基づくセクキヌマブの長期の有効性、安全性、忍容性並びに炎症及び構造的進行のX線写真上の相関物の発生も観察するものとする。主目的は、ASAS40反応(国際脊椎関節炎評価学会基準)を達成する被験者の割合の16週目(EMA向け)又は52週目(FDA向け)におけるプラセボに対するセクキヌマブ150mg SCの優位性を示すことである。副次的目的は、16週目及び52週目におけるセクキヌマブ150mg SCの有効性が以下に基づいてプラセボよりも優れていることを示すことを含む:ASAS5/6反応基準を満たす患者の割合、総Bath強直性脊椎炎疾患活動性指数(BASDAI)のベースラインからの変化、BASDAI50を達成する被験者の割合、簡易型36項目身体的側面サマリー(SF−36 PCS)のベースラインからの変化、ASAS20反応を達成する被験者の割合、総Bath強直性脊椎炎機能指数(BASFI)のベースラインからの変化、MRI上のSI関節浮腫のスクリーニングからの変化、ASAS部分寛解を達成する患者の割合、強直性脊椎炎疾患活動性スコア(ASDAS)−ASDAS<1.3により定義されるC反応性タンパク質(CRP)不活性疾患を達成する患者の割合、及び16週目にASAS40反応を達成する被験者の割合。
試験H2315は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。約555例の患者を以下の3つの治療群の1つ(1:1:1の比のSC負荷を用いるセクキヌマブ150mg、SC負荷を用いないセクキヌマブ150mg又はプラセボ)に無作為化する。
群1(セクキヌマブ150mg負荷):BSL、1、2及び3週目、その後、4週目に開始して4週ごとの投与の、セクキヌマブ150mg(1mL、150mg/mL)SC充填済み注射器(PFS);
群2(セクキヌマブ150mg無負荷):BSLにおけるセクキヌマブ150mg(1mL、150mg/mL)SC PFS、1、2及び3週目におけるプラセボ、その後、4週目に開始して4週ごとのセクキヌマブ150mg PFS投与;
群3(プラセボ):BSL、1、2及び3週目における、その後、4週目に開始して4週ごとの投与の、プラセボ(1mL)SC PFS
本試験への選択に適格である患者は、以下の基準のすべてを満たさなければならない。
1.患者は、理解し、治験責任医師と意思疎通し、本試験の必要事項に従うことができなければならず、試験評価が実施される前に書面による、署名及び日付入りのインフォームドコンセントを提出しなければならない。
2.少なくとも18歳の男性又は非妊娠、非授乳女性患者
3.以下のASAS axSpA基準に従うaxSpAの診断:
a.少なくとも6カ月間の炎症性背痛;
b.45歳前の発症;及び
c.≧1つのSpAの特徴を有するMRI上の仙腸関節炎又は≧2つのSpAの特徴を有するHLA−B−27陽性
4.以下により証明される、スクリーニング時の炎症の客観的徴候:
・仙腸関節炎症を有するMRI;及び/又は
・hsCRP>ULN(中央研究所により定義される);
5.ベースラインにおける総BASDAI≧4cm(0〜10cm)により評価される、活動性axSpA
6.ベースラインにおけるBASDAI質問#2≧4cm(0〜10cm)により測定される脊椎痛
7.ベースラインにおけるVAS≧40mm(0〜100mm)により測定される総背痛
8.不十分な反応若しくは反応しなかったことにより、又はそれ以下の、不耐性、毒性若しくは禁忌のため療法を中止しなければならなかった場合、患者は、無作為化の前に合計で少なくとも4週間にわたり最高推奨用量の少なくとも2種の異なるNSAIDの投与を受けているべきである。
9.患者のaxSpA療法の一部としてNSAID(COX−1又はCOX−2阻害薬を含む)を定期的に服用している患者は、無作為化前に少なくとも2週間安定用量の投与を受けることが要求される。
10.TNFα阻害薬(1つ以上)の投与を受けた患者は、無作為化の前の少なくとも3カ月間にわたり承認済み用量で投与される以前又は現在の治療に対する不十分な反応を経験しなければならない又は抗TNFα薬の少なくとも1回の投与に対して不耐性であった
11.TNFα阻害薬の投与を以前に受けた患者は、無作為化の前の適切なウォッシュアウト期間の後に試験への参加を許容される
12.MTX(≦25mg/週)又はスルファサラジン(≦3g/日)を服用している患者は、それらの薬物療法を継続することが許容され、それを少なくとも3カ月間服用し、無作為化の前に少なくとも4週間にわたり安定用量での投与を受けなければならない
13.MTXの投与を受けている患者は、無作為化の前に安定な葉酸の補給を受けなければならない
14.MTX又はスルファサラジン以外のDMARDの投与を受けている患者は、コレスチラミンウォッシュアウトが実施されない限り、無作為化の前の8週間中止しなければならない、レフルノミドを除いて、無作為化の前の4週間DMARDを中止しなければならない
15.全身コルチコステロイドを服用している患者は、無作為化の前の少なくとも2週間≦10mg/日の安定用量のプレドニゾン又は同等品の投与を受けなければならない
1.中央読像者により評価される両側グレード≧2又は一側グレード≧3(ASの修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準)の仙腸関節炎のX線写真上の証拠を有する患者
2.MRIを受けることが不可能又は不本意(例えば、ペースメーカー、動脈瘤クリップ又は金属片/眼内異物、MRI適合性でない皮膚又は身体を有する患者)
3.スクリーニングの3カ月以内に得られ、有資格医師により評価された、進行中の感染又は悪性経過の証拠を有する胸部X線又はMRI
4.高力価のオピオイド鎮痛薬(例えば、メタドン、ヒドロモルフォンモルヒネ)を服用している患者
5.セクキヌマブ又はIL−17若しくはIL−17受容体を直接的に標的とする他の生物製剤への事前の曝露
6.無作為化の4週間以内又は治験薬の5半減期の期間のいずれかより長い期間内の治験薬及び/又は装置の使用
7.被験薬又はその賦形剤又は類似の化学クラスの薬物に対する過敏症の病歴
8.無作為化前の4週間以内の関節内注射(例えば、コルチコステロイド)による療法
9.無作為化前の2週間以内の筋肉内コルチコステロイド注射
10.TNFαを標的とするものを除く、生物学的免疫調節剤による治療を以前に受けた患者
11.複数の抗TNFα薬を服用した患者
12.抗CD20又は治験薬(例えば、CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19)を含むが、これらに限定されない細胞枯渇療法による事前の治療
13.妊娠又は授乳(授乳中)女性、ここで、妊娠は、陽性ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)臨床検査により確認された、受胎後及び妊娠の終了までの女性の状態と定義される
14.女性が全試験期間中又は現地で承認済みの処方情報により要求される場合にはより長い期間中(例えば、EUにおいて20週間)に有効な避妊方法を用いていない限り、生理学的に妊娠する能力があるすべての女性と定義される、妊娠の可能性のある女性
15.炎症性腸疾患又はぶどう膜炎を含む、セクキヌマブ療法の恩恵の評価を混乱させ得るaxSpA以外の活動性進行性の炎症性疾患
16.治験責任医師の見解では患者を免疫不全にする及び/又は患者を免疫調節療法への参加の容認できないリスクに陥らせる、基礎代謝、血液学的、腎、肝、肺、神経、内分泌、心臓、感染又は消化管状態
17.以下を含むが、それらに限定されない、重大な医学的問題又は疾患:制御されていない高血圧(≧160/95mmHg)、うっ血性心不全[クラスIII又はIVのニューヨーク心臓協会状態]、制御されていない糖尿病又は身の回りのことを行うことが不可能な非常に不良な機能状態
18.SGOT(AST)、SGPT(ALT)、アルカリホスファターゼ又は血清ビリルビンなどの異常な肝機能検査により示される臨床的に有意な肝疾患又は肝損傷の病歴。治験責任医師は、以下の基準を指針とすべきである:
・単一パラメーターは、2×正常上限(ULN)を超えてはならない。2×ULNまで及び含む単一パラメーターの上昇は、できる限り速やかにもう一度再確認し、すべての場合に、少なくとも登録/無作為化の前に、臨床検査の過誤を排除すること。
・総ビリルビン濃度が2×ULN以上に上昇した場合、総ビリルビンを直接及び間接反応性ビリルビンに差別化すべきである。
19.腎外傷、糸球体腎炎の病歴、又は一腎のみを有する患者、又は1.5mg/dL(132.6μmol/L)を超える血清クレアチニンレベル
20.スクリーニング総WBC数<3,000/μL又は血小板<100,000/μL又は好中球1,500/μL又はヘモグロビン<8.5g/dL (85g/L)
21.無作為化の前の最後の2週間における活動性全身性感染(除外:感冒)
22.進行性、慢性若しくは再発性感染症又は陽性精製タンパク質誘導体(PPD)皮膚検査(硬結のサイズは、48〜72時間後に測定し、陽性結果は、≧5mmの硬結若しくは現地慣例/ガイドラインに従って定義される)若しくは陽性QuantiFERON TB−Gold検査により定義される結核感染の証拠。陽性検査を有する患者は、さらなる精密検査(現地慣例/ガイドラインに従う)で患者が活動性結核の証拠を有さないことを決定的に立証される場合、試験に参加することができる。潜在性結核の存在が立証される場合、現地の国家ガイドラインによる治療を開始しなければならなかった。
23.スクリーニング又は無作為化時のヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎又はC型肝炎による既知の感染
24.過去5年以内のリンパ増殖性疾患の病歴又は器官系の既知の悪性腫瘍若しくは悪性腫瘍の病歴(過去3カ月に再発の証拠のない治療された基底細胞癌腫又は日射性角化症、除去された子宮頸部上皮内癌又は非侵襲性悪性結腸ポリープを除く)
25.臨床治験医師の判断で患者を試験に不適切にする現在の重度の進行性又は制御されていない疾患
26.反復静脈穿刺を受けることが不可能又は不本意(例えば、静脈へのアクセスの不十分な耐容性又は欠如のため)
27.PFSによる注射を受けることが不可能又は不本意
28.治験責任医師の見解では、参加者がプロトコールを遵守すること又はプロトコールに従って試験を完了することを排除するような医学的又は精神医学的状態
29.投与前の8週間以内の400mL又はそれ以上の血液の供与又は喪失
30.無作為化の前の最後の6カ月間以内の進行中のアルコール又は薬物乱用の既往歴又は証拠
31.試験期間中又は無作為化の前の6週間における生ワクチンの投与の計画
患者は、以下のアームにそれぞれ約185例の被験者を含む、以下の2つの治療アームの1つに1:1:1の比で割り付ける。
・群1:セクキヌマブ150mg負荷
・群2:セクキヌマブ150mg無負荷
・群3:プラセボ
・国際脊椎関節炎評価学会基準(ASAS)
・疾患活動性の患者の総合評価(VAS)
・背痛強度の患者の評価(総背痛及び夜間背痛)(VAS)
・Bath強直性脊椎炎機能指数(BASFI)
・Bath強直性脊椎炎疾患活動性指数(BASDAI)
・BASMI(Bath強直性脊椎炎計測指数)により評価される脊椎可動性
・Maastricht強直性脊椎炎付着部炎スコア(MASES)及び拡大付着部位
・hsCRP及びESR
・ASDAS−ESR、ASDAS−CRP及びASDAS反応カテゴリー
・44−圧痛及び腫脹関節数
・EQ−5D
・ASQoL
・WPAI−GH
・SF−36(PCS及びMCS)
・FACIT−疲労
・脊椎及び仙腸関節のMRI
・修正Stoke強直性脊椎炎脊椎スコア(mSASSS)により評価される頚、胸及び腰椎のX線
・仙腸関節のX線
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
IL−17抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、X線陰性体軸性脊椎関節炎(nr−axSpA)を有する患者を治療する方法であって、前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが1つの鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含み、前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が約100〜200pMのK D を有し、前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が約4週間のin vivo半減期を有する方法。
[2]
IL−17抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、nr−axSpAを有する患者における構造的損傷の進行を阻害する方法であって、前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが1つの鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含み、前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が約100〜200pMのK D を有し、前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が約4週間のin vivo半減期を有する方法。
[3]
前記患者が中等度から重度のnr−axSpAを有する、上記[1]又は[2]に記載の方法。
[4]
前記患者が重度のnr−axSpAを有する、上記[1]から[3]のいずれかに記載の方法。
[5]
前記患者が活動性nr−axSpAを有する、上記[1]から[4]のいずれかに記載の方法。
[6]
前記患者がベースラインにおける総BASDAI≧4cm(0〜10cm)により評価される活動性nr−axSpA、ベースラインにおけるBASDAI質問番号2≧4cm(0〜10cm)により測定される脊椎疼痛、及びベースラインにおけるVAS≧40mm(0〜100mm)により測定される総背痛を有する、上記[5]に記載の方法。
[7]
前記患者がASAS axSpA基準に従うnr−axSpAを有する、上記[1]から[6]のいずれかに記載の方法。
[8]
a)前記IL−17抗体又はその抗原結合断片による治療の前に、前記患者が少なくとも3カ月間、好ましくは少なくとも6カ月間炎症性背痛を有し、
b)a)の炎症性背痛の発症が患者が45歳であった前に起こり、且つ
c)前記患者が仙腸関節(SIJ)炎症のMRI証拠を有し、少なくとも1つのSpAの特徴を有する又は前記患者がHLA−B27陽性であり、少なくとも2つのSpAの特徴を有する、
上記[7]に記載の方法。
[9]
前記患者がC反応性タンパク質(CRP)の上昇及び/又はSIJ炎症の磁気共鳴画像化(MRI)証拠により示される炎症の客観的徴候を有する、上記[1]から[8]のいずれかに記載の方法。
[10]
前記患者がBerlin SIJ採点法に従って判定されたSIJ炎症のMRI証拠により示される炎症の客観的徴候を有する、上記[1]から[9]のいずれかに記載の方法。
[11]
前記患者が脊椎の炎症のMRI証拠により示される炎症の客観的徴候を有する、上記[1]から[10]のいずれかに記載の方法。
[12]
前記患者が総BASDAI≧4cmにより評価される活動性nr−axSpAを有する、上記[5]に記載の方法。
[13]
前記患者が強直性脊椎炎の修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準を満たさない、上記[1]から[12]のいずれかに記載の方法。
[14]
前記患者が非ステロイド抗炎症薬(NSAID)による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた、上記[1]から[13]のいずれかに記載の方法。
[15]
前記患者がTNFアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた(TNF−IR)、上記[1]から[14]のいずれかに記載の方法。
[16]
前記患者がTNFアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかった(TNFの投薬を受けたことがない)、上記[1]から[15]のいずれかに記載の方法。
[17]
シクロスポリン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキセート、NSAID、スルファサラジン、レフルノミド、プレドニゾロン、プロドニゾン又はメチルプレドニゾロンを患者に投与することをさらに含む、上記[1]から[16]のいずれかに記載の方法。
[18]
約75mg〜約300mgのIL−17抗体又はその抗原結合断片を0、1、2及び3週目に皮下注射により患者に投与し、その後、4週目に開始して月1回投与することを含む、上記[1]から[17]のいずれかに記載の方法。
[19]
150mgのIL−17抗体又はその抗原結合断片を0、1、2及び3週目に皮下注射により患者に投与し、その後、4週目に開始して月1回投与することを含む、上記[18]に記載の方法。
[20]
約75mg〜約300mgのIL−17抗体又はその抗原結合断片を皮下注射により患者に月1回投与することを含む、上記[1]から[17]のいずれかに記載の方法。
[21]
約150mgのIL−17抗体又はその抗原結合断片を皮下注射により患者に月1回投与することを含む、上記[21]に記載の方法。
[22]
IL−17抗体又はその抗原結合断片が、
i)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(V H )、
ii)配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(V L )、
iii)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンV H ドメイン及び配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンV L ドメイン、
iv)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV H ドメイン、
v)配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV L ドメイン、
vi)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV H ドメイン、
vii)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV H ドメイン並びに配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV L ドメイン、
viii)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV H ドメイン並びに配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンV L ドメイン、
ix)配列番号14として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、
x)配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又は
xi)配列番号14として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含む、上記[1]から[21]のいずれかに記載の方法。
[23]
IL−17抗体又はその抗原結合断片がセクキヌマブである、上記[22]に記載の方法。
[24]
約150mgのセクキヌマブを0、1、2及び3週目に皮下注射により患者に投与し、その後、4週目に開始して月1回投与することを含む、強直性脊椎炎のX線写真上の証拠を有さないが、CRP及び/又はMRIにより示される炎症の客観的徴候を有する、重度の活動性体軸性脊椎関節炎(axSpA)を有する患者を治療する方法。
[25]
約150mgのセクキヌマブを0、1、2及び3週目に皮下注射により患者に投与し、その後、4週目に開始して月1回投与することを含む、CRPの上昇及び/又はMRIにより示される炎症の客観的徴候を有し、NSAID治療に対して不十分な反応を有していた、重度のaxSpAを有する患者を治療する方法。
[26]
約150mgのセクキヌマブを0、1、2及び3週目に皮下注射により患者に投与し、その後、4週目に開始して月1回投与することを含む、ASのX線写真上の証拠を有さないが、CRPの上昇及び/又はMRIによる炎症の客観的徴候を有し、NSAID治療に対して不十分な反応を有していた、又は不耐性であった、重度のaxSpAを有する患者を治療する方法。
[27]
約150mgのセクキヌマブを0、1、2及び3週目に皮下注射により患者に投与し、その後、4週目に開始して月1回投与することを含む、ASのX線写真上の証拠を有さないが、CRPの上昇及び/又はMRIによる炎症の客観的徴候を有し、TNFアルファ阻害薬による治療に対して以前に反応しなかった、又は不十分な反応を有していた、重度のaxSpAを有する患者を治療する方法。
[28]
約150mgのセクキヌマブを0、1、2及び3週目に皮下注射により患者に投与し、その後、4週目に開始して月1回投与することを含む、ASのX線写真上の証拠を有さないが、CRPの上昇及び/又はMRIによる炎症の客観的徴候を有し、TNFアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった、重度のaxSpAを有する患者を治療する方法。
Claims (17)
- IL−17抗体又はその抗原結合断片を含む、X線陰性体軸性脊椎関節炎(nr−axSpA)を有する患者を治療するための医薬組成物であって、前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が2つの成熟IL−17タンパク質鎖を有するIL−17ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが1つの鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129及び他の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含み、前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が約100〜200pMのKDを有し、前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が約23日〜35日のin vivo半減期を有し、約150mg〜約300mgの前記IL−17抗体又はその抗原結合断片が月1回皮下注射により投与される、医薬組成物。
- 前記患者が、nr−axSpAを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、
(a)ベースラインにおける総BASDAI≧4cm(0〜10cm)、ベースラインにおけるBASDAI質問番号2≧4cm(0〜10cm)により測定される脊椎疼痛、及びベースラインにおけるVAS≧40mm(0〜100mm)により測定される総背痛、又は
(b)ベースラインにおける総BASDAI≧4cm(0〜10cm)
により評価される活動性nr−axSpAを有する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記患者がASAS axSpA基準に従うnr−axSpAを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- a)前記IL−17抗体又はその抗原結合断片による治療の前に、前記患者が少なくとも3カ月間炎症性背痛を有し、
b)a)の炎症性背痛の発症が患者が45歳であった前に起こり、且つ
c)前記患者が仙腸関節(SIJ)炎症のMRI証拠を有し、少なくとも1つのSpAの特徴を有する又は前記患者がHLA−B27陽性であり、少なくとも2つのSpAの特徴を有する、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記患者が、
a)C反応性タンパク質(CRP)レベルの上昇、
b)SIJ炎症の磁気共鳴画像化(MRI)証拠、
c)Berlin SIJ採点法に従って判定されたSIJ炎症のMRI証拠、及び/又は
d)脊椎の炎症のMRI証拠
により示される炎症の客観的徴候を有する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記患者が強直性脊椎炎の修正ニューヨーク診断基準に準じた放射線学的基準を満たさない、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)による治療に対して、又はTNFアルファ阻害薬(TNF−IR)による治療に対して、以前に反応しなかった又は不十分な反応を有していた、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者がTNFアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかった(TNFの投薬を受けたことがない)、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、シクロスポリン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキセート、NSAID、スルファサラジン、レフルノミド、プレドニゾロン、プロドニゾン又はメチルプレドニゾロンをさらに投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、約150mg〜約300mgのIL−17抗体又はその抗原結合断片を0、1、2、3及び4週目に皮下注射により投与され、その後、月1回投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- IL−17抗体又はその抗原結合断片が、
i)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(VH)、
ii)配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(VL)、
iii)配列番号8として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメイン及び配列番号10として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメイン、
iv)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン、
v)配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン、
vi)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン、
vii)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン並びに配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン、
viii)配列番号11、配列番号12及び配列番号13として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVHドメイン並びに配列番号4、配列番号5及び配列番号6として示される超可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイン、
ix)配列番号14として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、
x)配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又は
xi)配列番号14として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - IL−17抗体又はその抗原結合断片がセクキヌマブである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 患者が、約150mgのセクキヌマブを0、1、2、3及び4週目に皮下注射により投与され、その後、月1回投与され、および、前記患者が、強直性脊椎炎のX線写真上の証拠を有さない、活動性体軸性脊椎関節炎(axSpA)を有する患者を治療するための医薬組成物。
- 前記患者が、CRP及び/又はMRIにより示される炎症の客観的徴候を有する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、NSAIDによる治療に対して及び/又はTNFアルファ阻害薬による治療に対して、以前に不十分な反応を有していた、又は不耐性であった、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、TNFアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった、請求項14に記載の医薬組成物。
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