CN108367074A - 使用白介素-17（il-17）拮抗剂治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎的方法 - Google Patents

使用白介素-17（il-17）拮抗剂治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用IL‑17拮抗剂例如苏金单抗治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr‑axSpA)患者并抑制这些患者中的结构性损伤进展的方法。本发明还公开了IL‑17拮抗剂例如IL‑17抗体例如苏金单抗治疗nr‑axSpA患者并抑制这些患者中的结构性损伤进展的应用，以及供应用于本发明应用和方法中的药物、剂量方案、药学制剂、剂型和药盒。

Description

使用白介素-17(IL-17)拮抗剂治疗放射学阴性中轴型脊柱关 节炎的方法
相关申请
本申请要求2015年10月19日提交的美国临时申请第62/243381号的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。
发明领域
本发明涉及使用IL-17拮抗剂例如苏金单抗治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)患者并抑制这些患者的结构关节损伤进展的方法。
技术背景
中轴型脊柱关节炎(axSpA)是一类以脊柱炎和炎性背痛为共同特征的风湿病。根据脊柱关节炎评估国际组织(ASAS)分类标准(Rudwaleit等2009，Ann Rheum Dis；68：770-76)，对于具有慢性背痛(在45岁之前发病)的患者，如果他们符合该标准的临床方面(clinical arm)或成像方面(imaging arm)，就可将其分类为axSpA。根据常规X射线照片上是否存在骶骼关节炎，又将axSpA患者分成放射学阴性axSpA(nr-axSpA)和强直型脊柱炎(AS)亚群。将在X射线下具有符合1984修订版纽约诊断标准(van der Linden等1984，Arthritis Rheum；27：361-8)的骶骼关节炎证据的患者分类为罹患AS，而将在X射线下未显示骶骼关节炎但可能在MRI下显示骶骼关节炎证据的患者分类为罹患nr-axSpA。
已引入2009ASAS axSpA分类标准来建立通过同时包括X射线和MRI作为成像形式、应用于具有或不具有放射学骶骼关节炎的患者的标准。基于成像的nr-axSpA诊断能实现高达88％的特异性和67％的灵敏性，而仅基于临床参数的诊断只能实现约83％的特异性和57％的灵敏性(Sieper和van der Heijde 2013，Arthritis Rheum；65：543-51)。除了区分鉴别AS和nr-axSpA患者以外，ASAS标准还使得能够执行nr-axSpA治疗的临床试验，nr-axSpA是对其有未满足的医疗需求的病种，在美国没有核准的疗法。(Sieper 2012，Nat RevRheumatol；8：280-87)。
研究和注册数据显示，nr-axSpA患者与AS患者具有类似水平的疾病活动性、疼痛和健康相关生命质量损害(Wallis等2013，J Rheumatol；40：2038-41)。AS和nr-axSpA的发病特性和自然史的同一性是目前研究的主题。在罹患nr-axSpA和AS的患者中，疾病参数和对于用肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂治疗的响应率是类似的，这支持了axSpA是一种同一疾病不同阶段的观念(Song等2013，Ann Rheum Dis；72：823-25)。约12％的nr-axSpA患者在2年时间段内观察到从nr-axSpA至AS的进展(Poddubnyy等2011，Ann Rheum Dis；70：1369-74)。但是据估计，有10-15％的nr-axSpA患者不会发展成X射线下的放射学骶骼关节炎(Sieper和van der Heijde 2013，Arthritis Rheum；65：543-51)。
非甾类抗炎药(NSAID)被认为是所有axSpA患者的一线疗法。常规的疾病改善性抗风湿药(DMARD)例如甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶对于治疗axSpA没有效果。对于尽管有NSAID仍持续罹患活动性疾病的AS患者，抗TNF剂也是核准疗法。在欧洲，一些抗TNF剂也被核准用于nr-axSpA。但是，用阿达木单抗或依那西普治疗的nr-axSpA患者中超过60％未能在随机临床试验中实现ASAS40响应(Sieper等2013，Ann Rheum Dis；72：815-22；Dougados等2014，Arthritis Rheum；66：2091-2102)。而且，TNF阻断没有引起axSpA的长期缓解，响应者通常在治疗中断后的几周时间内复发(Baraliakos等2005，Arthritis Res Ther；7：R439-R444)。虽然能有效治疗炎性症状，但TNF拮抗剂没能预防axSpA中的关节结构损伤，这在AS中得到初步研究(van der Heijde等2008a，Arthritis Rheum；58：3063-70；van derHeijde等2008b，Arthritis Rheum；58：1324-31)。
发明概述
苏金单抗(AIN457)是一种高亲合性重组全人单克隆抗人IgG1/κ型白介素-17A抗体。苏金单抗结合至人IL-17A并中和这种细胞因子的生物活性。IL-17A是一个新定义的炎性T细胞亚群(Th17)的主要淋巴因子，其似乎是一些动物模型中一些自身免疫和炎性进程中的关键。IL-17A主要由记忆CD4+和CD8+ T淋巴细胞产生，被认为是免疫介导的炎性疾病中的一种主要促炎性细胞因子。
苏金单抗的放射学axSpA(强直型脊柱炎；AS)III期研究(在第0、1、2和3周150mgSC，之后每4周相同剂量)显示，在第16周实现36.1％的ASAS40响应率。早在第1周就明显观察到，在苏金单抗150mg组和安慰剂之间存在具有临床意义的ASAS40响应区别。在AS的II期研究中，在基线以及在第6和28周进行MRI成像，显示6周之后炎症减轻，这种情况保持直至第28周。尤其在具有较高基线MRI评分的患者中注意到早期改善(Baraliakos等2011，Arthritis Rheum，63(增补10)：2486D)。
目前在美国尚无针对nr-axSpA的FDA核准疗法。根据Th17细胞在脊柱关节炎中在炎性浸润中的潜在作用，疾病早期阶段(例如nr-axSpA)中的炎症活性，在治疗AS中苏金单抗相对于TNF-α抑制剂赛妥珠单抗和依那西普的可比较性，以及在苏金单抗的AS试验过程中通过MRI验证的早期炎症减轻，中轴关节中的长期结构性改变可能受到经由IL-17拮抗的调节影响。
因此，本文揭示了治疗罹患放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)的患者的方法，其包括向有此需求的患者给予IL-17拮抗剂。本文还揭示了抑制罹患nr-axSpA的患者的结构损伤进展的方法，其包括向有此需求的患者给予IL-17拮抗剂。
在本公开的应用、方法和药盒的一些实施方式中，该IL-17拮抗剂是一种IL-17抗体或其抗原结合片段。在本公开的应用、方法和药盒的一些实施方式中，该IL-17抗体或其抗原结合片段选自下组：a)结合至包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129的IL-17表位的IL-17抗体或其抗原结合片段；b)结合至包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80的IL-17表位的IL-17抗体或其抗原结合片段；c)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体表位的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；d)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体表位的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约23至约35天的体内半衰期；和e)包括以下的IL-17抗体或其抗原结合片段：i)包括如SEQ IDNO：8所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；ii)包括如SEQ ID NO：10所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；iii)包括如SEQ ID NO：8所列氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：10所列氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；iv)包括如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、和SEQ ID NO：3所列高变区的免疫球蛋白VH结构域；v)包括如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；vi)包括如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、和SEQ ID NO：13所列高变区的免疫球蛋白VH结构域；vii)包括如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、和SEQ ID NO：3所列高变区的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；viii)包括如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、和SEQ ID NO：13所列高变区的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；ix)包括如SEQ ID NO：14所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包括如SEQ ID NO：15所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包括如SEQ ID NO：14所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包括如SEQ ID NO：15所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链。在本公开的应用、方法和药盒的一些实施方式中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
附图简要描述
图1：中轴型SpA的2009ASAS分类标准。
图2A：在第16周，两种苏金单抗剂量下相对于基线以平均Berlin SI关节总水肿评分表示的改善情况都大于安慰剂组。改善情况保持到第52周。
图2B：相对于苏金单抗10mg/kg IV→75mg s.c和安慰剂组，随机化至给予苏金单抗10mg/kg IV→150mg s.c的对象具有较低的平均基线Berlin脊柱评分。两种苏金单抗剂量下在第16周以平均Berlin脊柱评分表示的改善情况都大于安慰剂组。改善情况保持到第52周。
图3A：在第16和24周从安慰剂切换至苏金单抗的对象显示，相对于对应的第16周评分，在第52周有以Berlin SI关节总水肿评分显示的改善。
图3B：在第16和24周从安慰剂切换至苏金单抗的对象显示，相对于对应的第16周评分，在第52周有以Berlin脊柱评分显示的改善。
发明详述
如本文所用，IL-17是指白介素-17A(IL-17A)。
本发明的一个目的是提供使用IL-17拮抗剂例如苏金单抗治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)患者的方法。本发明的另一个目的是提供使用IL-17拮抗剂例如苏金单抗抑制nr-axSpA患者的结构损伤(例如骨和关节)的方法。
术语“包括”涵盖“包含”以及“由...组成”，例如一种组合物“包括”X可全由X组成或可包含一些其他物质，例如X+Y。
如本文所用，短语“抑制结构损伤进展”与“预防结构损伤进程”同义，用于表示减轻、消除或减缓与nr-axSpA相关的骨和关节的损伤。因此，其表示对骨和/或关节的损伤进展的水平和/或速度的降低，这些损伤包括nr-axSpA患者的致病性新骨形成。放射成像和磁共振成像(MRI)是分析与axSpA相关的骨和关节损伤的特别有用的工具。对中轴型脊柱关节炎进行成像和评分的各种方法可见于，例如Braun和Baraliakos(2011)Ann Rheum Dis 70(增补1)：i97-i103；Rudwaleit(2009)Ann Rheum Dis 68：1520-7；和I-H Song等Ann RheumDis 2011 7月70(7)：1257-63。对脊柱和SIJ MRI成像进行评分的优选方法包括Berlin MRI脊柱评分(Lukas C等J Rheumatol 2007；34：862-70)，Berlin SIJ评分(Hermann KG等Radiologe 2004；44：217-28，Song等2000同上)，用于疾病活动性的强直型脊柱炎脊柱MRI评分体系(ASspiMRI-a)和“ASspiMRI-a的Berlin改进版”(Lukas C等(2007)J Rheumatol；34(4)：862-70；Rudwaleit等(2008)Arthritis Rheum 67：1276-1281；Rudwaleit等(2005)[摘要]Arthritis Rheum 50：S211)。还可使用加拿大脊柱关节炎研究协会(SPARCC)评分体系对SI关节进行评分(Maksymowych等(2005)Arthritis Rheum 53：703-09)。抑制的鉴定可相对于对照，例如未用所述IL-17拮抗剂治疗的患者，或已知的进展速率(例如平均、中位数、或范围)。
与数值x相关的术语“约”表示，例如+/-10％。在数值范围或数字列表之前使用时，术语“约”应用于该系列中的每个数字，例如短语“约1-5”应理解为“约1-约5”，或例如短语“约1、2、3、4”应理解为“约1、约2、约3、约4等”。
“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可能完全不含Y。需要时，本公开的定义中可省略“基本上”。
术语“抗体”在此表示包括完整抗体及其任意抗原结合部分或单链。天然产生的“抗体”是包含通过二硫键互连的至少两个重(H)链和两个轻(L)链的醣蛋白。每个重链包括重链可变区(在此缩写成VH)和重链恒定区。重链恒定区包括三个结构域，CH1、CH2和CH3。每个轻链包括轻链可变区(在此缩写成VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包括一个结构域，CL。VH和VL结构域可进一步细分成超可变性区，称为高变区或互补性决定区(CDR)，间插以更为保守的区，称为框架区(FR)。每个VH和VL包括三个CDR和四个FR，按以下顺序从氨基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区包括与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典互补体系的第一组分(C1q)。
如本文所用，术语“抗原结合片段”是指保留特异性结合至抗原(例如IL-17)能力的抗体片段。已经显示，可通过全长抗体的片段进行抗体的抗原结合功能。术语抗体的“抗原结合部分”所涵盖的结合片段的示例包括：Fab片段，其为包括VL、VH、CL和CH1结构域的单价片段；F(ab)2片段，其为包括通过二硫桥在铰链区连接的两个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；dAb片段(Ward等，1989 Nature 341：544-546)，其由VH结构域组成；和分离的CDR。示例性抗原结合位点包括如SEQ ID NO：1-6和11-13(表1)所列的苏金单抗CDR，优选重链CDR3。而且，虽然Fv片段的两个结构域，VL和VH，由独立基因编码，但它们也可通过合成连接子使用重组方法连接，该连接子使得它们作为单一蛋白链制得，链中该VL和VH区成对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如Bird等，1988 Science 242：423-426；和Huston等，1988 Proc Natl Acad Sci85：5879-5883)。这些单链抗体也涵盖在术语“抗体”之内。单链抗体和抗原结合部分使用本领域技术人员已知的常规技术获得。
如本文所用，“分离的抗体”是指某抗体基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体(例如，特异性结合IL-17的分离的抗体基本上不含特异性结合除IL-17以外抗原的抗体)。本文使用术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”表示单一分子组合物的抗体分子制剂。如本文所用，术语“人抗体”意在包括可变区中的框架和CDR区都衍生自人来源序列的抗体。“人抗体”不一定要求由人、人组织或人细胞产生。本公开的人抗体可包括并非由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或定点突变形成、在抗体基因重组过程中在连接处通过体内N-核苷加成、或通过体内体细胞突变来引入的突变)。在本公开方法和组合物的一些实施方式中，IL-17抗体是人抗体、分离的抗体和/或单克隆抗体。
术语“IL-17”指IL-17A，之前称为CTLA8，包括来自多个物种(如人、小鼠和猴)的野生型IL-17A、IL-17A的多态变体以及IL-17A的功能等价物。本公开所述IL-17A的功能等价物优选与野生型IL-17A(如人IL-17A)具有至少约65％,75％,85％,95％,96％,97％,98％或甚至99％总序列同一性，且基本保留诱导人真皮成纤维细胞生成IL-6的能力。
术语“KD”意在指特定抗体-抗原相互作用的解离速度。本文所用的术语“KD”意在指解离常数，其获自Kd与Ka之比(即Kd/Ka)并以摩尔浓度(M)表示。能以本领域已成熟建立的方法测定抗体的KD值。一种测定抗体的KD值的方法是用表面等离子体共振或用生物传感系统如系统。在一些实施方式中，所述IL-17A抗体或其抗原结合片段如苏金单抗，以约100-250pM的KD结合人IL-17。
术语“亲和性”指单一抗原位点处抗体与抗原之间的相互作用强度。在各抗原位点内，抗体“臂”可变区通过弱非共价力与抗原在多个位点相互作用；相互作用越多，亲和性越强。评估抗体对多个物种IL-17的结合亲和性的标准试验为本领域已知，包括例如ELISA、蛋白质印迹和RIA。抗体的结合动力学(如结合亲和性)也能用本领域已知标准试验评价，如分析。
如根据本领域已知和本文所述方法所测定，“抑制”一种或多种这些IL-17功能特性(如生化、免疫化学、细胞、生理或其它生物活性等)的抗体应理解成涉及相对于没有抗体时(或当存在具有不相关特异性的对照抗体时)特定活性的统计显著性减少。抑制IL-17活性的抗体可引起所测参数的统计显著性减少，如至少约10％，至少50％、80％或90％，在所公开方法和组合物的某些实施方式中，所用IL-17抗体可抑制超过95％、98％或99％的IL-17功能活性。
本文所用的“抑制IL-6”指IL-17抗体或其抗原结合片段(如苏金单抗)降低原代人真皮成纤维细胞的IL-6生成的能力。原代人(真皮)成纤维细胞的IL-6生成取决于IL-17(Hwang等,(2004)Arthritis Res Ther；6:R120-128)。简言之，在多个浓度的IL-17结合分子或带Fc部分的人IL-17存在的条件下，人真皮成纤维细胞接受重组IL-17刺激。嵌合抗CD25抗体(巴利昔单抗)可方便地用作阴性对照。在16h刺激后取上清通过ELISA对IL-6检测。如上测试即根据人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6生成测量所述抑制活性时，IL-17抗体或其抗原结合片段如苏金单抗通常对抑制IL-6生成(存在1nM人IL-17)的IC50为约50nM或更少(如约0.01-约50nM)。在所公开方法和组合物一些实施方式中，IL-17抗体或其抗原结合片段如苏金单抗和其功能衍生物，就如上所定义抑制IL-6生成而言的IC50为约20nM或更少，更优选约10nM或更少，更优选约5nM或更少，更优选约2nM或更少，更优选约1nM或更少。
除非另有说明，术语“衍生物”用于定义IL-17抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列变体和共价修饰(如聚乙二醇化、脱酰胺化、羟基化、磷酸化、甲基化等)，IL-17抗体或其抗原结合片段如根据本公开的苏金单抗，例如具有特定序列(如可变结构域)。“功能衍生物”包括与所公开IL-17抗体相同定性生物活性的分子。功能衍生物包括本文所公开IL-17抗体的片段和肽类似物。片段包括本公开所述多肽序列内的区域，例如具有指定序列。本文所述IL-17抗体的功能衍生物(如苏金单抗的功能衍生物)优选包括与本文所公开IL-17抗体或其抗原结合片段(如表1的VH和/或VL序列)具有至少约65％,75％,85％,95％,96％,97％,98％或甚至99％总序列同一性的VH和/或VL结构域，且基本保留结合人IL-17的能力，或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞生成IL-6。
短语“基本相同”指相关氨基酸或核苷酸序列(如VH或VL结构域)相较特定参照序列，相同或差异不显著(如通过保守氨基酸取代)。不显著差异包括微小氨基酸变化，如指定区(如VH或VL结构域)的5氨基酸序列中的1或2个取代。在抗体情况下，第二抗体具有相同特异性且具有前者至少50％的亲和性。与本文所公开序列基本相同(如至少约85％序列同一性)的序列也是本申请的一部分。在一些实施方式中，衍生IL-17抗体(如苏金单抗衍生物，例如苏金单抗生物仿制抗体)相对于所公开序列的序列同一性可以是约90％或更高，如90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％或更高。
涉及天然多肽和其衍生物的“同一性”在本文定义为在比对序列和引入缺口(若需要)以实现最大同一性百分比后，且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分，候选序列中与对应天然多肽残基相同的氨基酸残基百分比。N-或C-末端延伸或插入均不应理解为降低同一性。熟知用于比对的方法和计算机程序。同一性百分比能通过标准比对算法测定，例如Altshul等.((1990)J.Mol.Biol.,215:403 410)所述的基本局部比对搜索工具(BLAST)；Needleman等.((1970)J.Mol.Biol.,48:444 453)的算法；或Meyers等.((1988)Comput.Appl.Biosci.,4:11 17)的算法。一组参数可以是Blosum 62打分矩阵，缺口罚分为12，缺口延伸罚分为4且移码罚分为5。两个氨基酸或核苷酸序列之间的同一性百分比也能用E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS,4:11-17)算法测定，所述算法纳入ALIGN程序(2.0版)，使用PAM120权重残基表(weight residue table)，缺口长度罚分为12且缺口罚分为4。
“氨基酸”指所有天然产生的L-α-氨基酸，例如且包括D-氨基酸。短语“氨基酸序列变体”指氨基酸序列相较本公开所述序列有一些差异的分子。本公开所述抗体的氨基酸序列变体，例如具有指定序列的变体，仍有能力结合人IL-17，或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞生成IL-6。氨基酸序列变体包括取代变体(在本公开所述多肽移出至少一个氨基酸残基并且在同一位置插入不同氨基酸)、插入变体(紧邻本公开所述多肽特定位置的氨基酸处插入一个或多个氨基酸的那些)和缺失变体(在本公开所述多肽中移出一个或多个氨基酸的那些)。
术语“药学可接受的”表示不干扰活性成分生物活性的有效性的非毒性材料。
就化合物例如IL-17结合分子或另一种试剂使用的术语“给药”表示通过任意途径将该化合物递送给患者。
如本文所用，“治疗有效量”是指，以单剂量或多剂量给予患者(例如人)用于治疗、预防、防止病发、治愈、延缓、减轻严重度、改善病症或复发病症的至少一项症状、或相对于不采用这种治疗的预期延长病人生存期时，IL-17拮抗剂、例如IL-17受体结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段)的有效量。当用于单独给药的独立活性成分(例如IL-17拮抗剂例如苏金单抗)时，该术语是指单独的该成分。当用于组合时，该术语是指导致治疗效果的这些活性成分的总量，不论是组合、顺序、还是同时给药。
术语“治疗”或“处理”是指预防性或防止性治疗以及治愈性或疾病改善性治疗，包括对具有患病风险或疑似患病的患者以及生病或被诊断罹患疾病或医学情况的患者的治疗，并包括抑制临床复发。可给予具有医学病症或最终可能得病的患者该种治疗，从而防止、治愈、延迟病发、减轻严重度、或改善病症或复发病症的一种或多种症状，或者从而相对于不采用这种治疗的预期延长患者生存期。
如本文所用，短语“之前未用TNF拮抗剂治疗”和“TNF未经历”是指之前未用针对nr-axSpA的TNFα抑制剂进行治疗的nr-axSpA患者。如本文所用，短语“之前已用TNF拮抗剂治疗”和“TNF经历”是指之前已用TNFα抑制剂(例如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗)进行了治疗的nr-axSpA患者。包括对TNFα抑制剂治疗难治或对其响应不足的患者，以及因安全性或耐受性原因停止用TNFα抑制剂治疗的患者。如本文所用，短语“之前对用TNFα拮抗剂治疗响应失败或响应不足”、“TNF响应不足者”、和“TNF-IR”是指之前针对nr-axSpA用TNFα抑制剂(例如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗)进行了治疗、但TNFα抑制剂没有充分控制症状(例如骨和/或关节症状)的nr-axSpA患者(例如使用核准剂量的抗-TNFα试剂治疗了不论至少2周、4周、至少8周、至少3个月、至少14周、或至少4个月的活动性nr-axSpA患者)。在本公开方法、疗法、应用、药盒、和药物组合物的一些实施方式中，患者之前对用TNFα抑制剂治疗响应失败或响应不足。
如本文所用，短语“之前对用非甾类抗炎药(NSAID)治疗响应失败或响应不足”是指，之前针对nr-axSpA用一种或多种NSAID(例如COX-1或COX-2抑制剂)治疗、但NSAID没有充分控制症状(例如疼痛、骨和/或关节症状)的nr-axSpA患者(例如使用核准剂量的NSAID治疗不论至少2周、4周、至少8周、至少3个月、至少14周、或至少4个月的活动性nr-axSpA患者)。在本公开方法、疗法、应用、药盒、和药物组合物的一些实施方式中，患者之前对用一种或多种非甾类抗炎药(NSAID)治疗响应失败或响应不足。
如本文所用，就患者所用的“选择”和“选定”表示从较大组的患者中将特定患者基于(由于)其具有预定标准而特别选出。类似地，“选择性治疗”表示向罹患特定疾病的患者提供治疗，而该患者是从较大组的患者中基于(由于)其具有预定标准的特定病人而特别选出。类似地，“选择性给药”是指表示向从较大组的患者中基于(由于)其具有预定标准而特别选出的特定病人给予药物。选择、选择性治疗和选择性给药是指根据患者的个人史(例如之前的医疗干预，例如之前的生物治疗)、生物学(例如特定的遗传标记物)和/或表现(例如不符合特定的诊断标准)向患者递送个性化疗法，而不是仅根据较大组中的患者成员资格来递送标准治疗疗法。就本文所用治疗方法指称的选择，并非表示对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是表示根据具有特定标准的患者向其给予慎重选择的治疗。因此，选择性治疗/给药不同于标准治疗/给药，后者向罹患特定疾病的所有患者递送特定药物，而不考虑他们的个人史、疾病表现和/或生物学。在一些实施方式中，通过符合ASAS axSpA标准、但同时不满足根据修订的针对强直型脊柱炎的纽约诊断标准的放射学标准来选择axSpA患者进行治疗。具有这组特征的患者在本文中被称为具有“中轴型脊柱关节炎(axSpA)但无强直型脊柱炎放射学证据”或简称为“nr-axSpA”。在本公开方法、疗法、应用、药盒和药物组合物的一些实施方式中，患者具有中轴型脊柱关节炎(axSpA)但无强直型脊柱炎的放射学证据(nr-axSpA)。
根据修订版纽约标准(Van der Linden等(1984)Arthritis Rheum 27：361-8)，做出AS诊断要求骶骨关节中的放射学改变在至少双侧II级或更高或单侧III级或IV级。这些改变在本文中被称为“根据修订版的针对强直型脊柱炎的纽约诊断标准的放射学标准”和“强直型脊柱炎的放射学证据”。
脊柱关节炎(SpA)是一类相关疾病，包括强直型脊柱炎、反应性关节炎、伴有炎性肠病的关节炎/脊柱炎、伴有银屑病的关节炎/脊柱炎、和未分化脊柱关节炎。具有主导性中轴骨架症状的SpA患者被称为罹患中轴型SpA(axSpA)。已经开发脊柱关节炎评估国际协会(ASAS)标准作为中轴型脊柱关节炎(axSpA)的分级标准，覆盖放射学中轴型SpA和nr-axSpA(Rudwaleit等(2009)Ann Rheum Dis 68：777-83，通过引用全文纳入本文)。ASAS axSpA标准如图1中所示。简言之，它们是：a)通过放射学(根据修订版纽约标准的放射学骶骼关节炎)或通过MRI发现存在骶骼关节炎，加上至少一个SpA特征(成像方面)；或b)存在HLA-B27加上至少两个SpA特征(临床方面)。“SpA特征”包括炎性背痛、CRP升高(在炎性背痛情况下)、HLA-B27阳性、SpA家族史、对NSAID的良好响应、克罗恩氏病/溃疡性结肠炎、银屑病、指炎、葡萄膜炎、附着点炎(enthesitis)(脚跟)、和关节炎。符合ASAS axSpA标准、但没有根据修改版纽约标准的放射学骶骼关节炎的患者，被称为罹患放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)。
如本文所用，若实验室测试显示存在HLA-B27抗原或等位基因(例如使用流式细胞计或PCR基因分型)，则患者为“HLA-B27阳性”。
如本文所用，短语“炎性背痛”是指非机械性的背痛。其特征为，例如逐渐病发、持续至少3个月、在较年轻时病发、交替性臀部疼痛、持续超过30分钟的早晨僵直、夜晚疼痛、休息无改善等。其并非由劳累或创伤引起并且不会迅速发展或产生可变病发(variableonset)，可由熟练的内科医师诊断。
如本文所用，“活动性nr-axSpA”是指与总Bath强直型脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)评分在0-10评级中等于或大于4相一致的疾病迹象和症状。在本公开方法、疗法、应用、药盒和药物组合物的一些实施方式中，患者罹患活动性nr-axSpA。在本公开方法、疗法、应用、药盒和药物组合物的一些实施方式中，患者在基线处的总BASDAI大于等于4cm(0-10cm)，通过BASDAI问题编号2测量的脊柱疼痛在基线处大于等于4cm(0-10cm)，通过VAS测量的总背痛在基线处大于等于40mm(0-100mm)。
如本文所用，“严重nr-axSpA”和“中度至严重nr-axSpA”是指需要用生物疗法进行治疗的疾病迹象和症状。根据“对罹患中轴型脊柱关节炎的患者使用抗-TNF试剂的ASAS建议”(van der Heijde等(2011)Ann Rheum Dis 2011 6月；70(6)：905-8)，除非相反指示，如果罹患nr-axSpA的患者在总共超过4周时间段内以最大建议剂量的至少两种NSAID治疗之后，仍显示总Bath强直型脊柱炎疾病活动性指数评分在0-10评级中为等于或大于4的活动性疾病时，则该患者需要生物疗法。在本公开方法、疗法、应用、药盒和药物组合物的一些实施方式中，患者罹患严重nr-axSpA。
如本文所用，短语“通过CRP升高和/或MRI显示的炎症客观迹象”和“通过CRP和/或MRI显示的炎症客观迹象”是指骶骨关节(SIJ)炎症的MRI证据和/或升高的C-反应性蛋白(CRP)。在本公开方法、疗法、应用、药盒和药物组合物的一些实施方式中，患者罹患axSpA(例如严重、中度至严重、活动性)同时没有强直型脊柱炎的放射学证据，但是有骶骨关节(SIJ)炎症的MRI证据和/或C-反应性蛋白(CRP)升高的炎症客观迹象。炎症的另一种客观迹象是脊柱炎症，其也可通过MRI观察到。可使用针对疾病活动性的强直型脊柱炎脊柱MRI评分体系(ASspiMRI-a)和“Berlin修订版ASspiMRI-a”(Lukas C等(2007)J Rheumatol；34(4)：862-70；Rudwaleit等(2008)Arthritis Rheum 67：1276-1281；Rudwaleit等(2005)[摘要]Arthritis Rheum 50：S211)对脊柱炎症进行评分。
近来的MRI方法使得人们能够证明存在罹患axSpA患者的SIJ、脊柱和其他骨架单元中的活动性炎症以及正常放射学观测内容(参见例如，Rudwaleit等(2009)Ann RheumDis 68：1520-7；Braun等1994，Arthritis Rheum 37：1039-45；Oostveen等1999，JRheumatol 26：1953-58；Heuft-Dorenbosch等2006，Ann Rheum Dis 65：804-08；Heuft-Dorenbosch等2006 Arthritis Res Ther 8：R11；Braun和Baraliakos(2011)Ann RheumDis 70(增补1)：i97-i103；和综述Ambak等2012 Arthrits Res&Therapy 14：R55)；并描绘SIJ和脊柱中的急性炎症损伤和慢性/结构性改变。存在多种评分方法来确定高度提示骶骼关节炎的MRI证据，其在本文中被称为“骶骨关节(SIJ)炎症的MRI证据”。优选用于本发明方法的MRI评分体系是Berlin SIJ评分(Hermann KG等Radiologe 2004；44：217-28)。在本公开方法、疗法、应用、药盒和药物组合物的一些实施方式中，患者具有SIJ炎症的MRI证据。
如本文所用，“CRP升高”是指，根据检验实验室，CRP血液水平升高。2010ACR/EULAR标准(Aletaha等(2010)Ann Rheum Dis 69：1580-88)中定义了高于正常的CRP水平。根据2010ACR/EULAR标准，正常/异常CRP是基于当地实验室标准。每个当地实验室将采用基于该实验室计算正常最大CRP所用的特定规则来采用异常(高CRP)临界值。医师通常要求来自当地实验室的CRP测试，当地实验室使用该特定实验室计算正常CRP所采用的规则来报告正常或异常(低或高)CRP。在一些情况中，实验室简单地报告CRP超过“正常上限(ULN)”。因此，除非上下文中有另外指明，否则，如本文所用的“CRP升高”并不意味着表示特定数值，因为被认为是正常CRP的值在各实验室和各次检验之间有差异。在本公开的一些实施方式中，使用高灵敏度检验测量CRP；该检定的升高的CRP(即hsCRP)可以是例如，大于约3mg/L(例如3mg/L)、大于约10mg/L(例如10mg/L)、大于约20mg/L(例如20mg/L)、或大于约30mg/L(例如30mg/L)。在基线处评估的CRP水平称为“基线CRP”。在基线处的升高水平的CRP被称为“升高的基线CRP”。在本公开方法、疗法、应用、药盒和药物组合物的一些实施方式中，患者具有高基线CRP或hsCRP。
IL-17拮抗剂
多个所公开工艺、药盒、应用和方法采用IL-17拮抗剂，如IL-17结合分子(例如可溶性IL-17受体、IL-17抗体或其抗原结合片段如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)。在一些实施方式中，所述IL-17拮抗剂是IL-17结合分子，优选IL-17抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括含高变区CDR1、CDR2和CDR3的至少一个免疫球蛋白重链可变结构域(VH)，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2和所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3。在一个实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的至少一个免疫球蛋白轻链可变结构域(VL’)，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5和所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。在一个实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括含高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x的至少一个免疫球蛋白重链可变结构域(VH)，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:12和所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13。
在一个实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括至少一个免疫球蛋白(Ig)VH结构域和至少一个免疫球蛋白VL结构域，其中：a)免疫球蛋白VH结构域包括(例如依次)：i)高变区CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2和所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；或ii)高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:12和所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13；和b)免疫球蛋白VL结构域包括(例如依次)高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5和所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。
在一个实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括：a)含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；b)含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；c)含SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；d)含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示高变区的免疫球蛋白VH结构域；e)含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQID NO:6所示高变区的免疫球蛋白VL结构域；f)含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ IDNO:13所示高变区的免疫球蛋白VH结构域；g)含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示高变区的免疫球蛋白VH结构域以及含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示高变区的免疫球蛋白VL结构域；或h)含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13所示高变区的免疫球蛋白VH结构域以及含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示高变区的免疫球蛋白VL结构域。
为便于参考，下表1提供苏金单抗单克隆抗体的高变区氨基酸序列，根据Kabat定义且如X射线分析和Chothia及同事的方法所测。
表1：苏金单抗的高变区的氨基酸序列。
在优选实施方式中，所述恒定区结构域优选还包括合适的人恒定区结构域，如“免疫学感兴趣的蛋白序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)”中所述,Kabat E.A.等,美国卫生和人类服务部,公共卫生署,国立卫生研究院。编码苏金单抗VL的DNA如SEQ ID NO:9所示。编码苏金单抗VH的DNA如SEQ ID NO:7所示。
在一些实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段(如苏金单抗)包括SEQ IDNO:10的3个CDR。在其它实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID NO:8的3个CDR。在其它实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID NO:10的3个CDR和SEQ ID NO:8的3个CDR。SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:10中的CDR可参见表1。轻链的游离半胱氨酸可见于SEQ ID NO:6中。
在一些实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID NO:14的轻链。在其它实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID NO:15的重链。在其它实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID NO:14的轻链和SEQ ID NO:15的重链结构域。在一些实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID NO:14的3个CDR。在其它实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID NO:15的3个CDR。在其它实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括SEQ ID NO:14的3个CDR和SEQID NO:15的3个CDR。SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15中的CDR可参见表1。
高变区可关联任何种类的框架区，尽管优选人来源。合适的框架区描述于KabatE.A.等,同上。优选的重链框架是人重链框架，例如苏金单抗抗体的。例如，其依次由FR1(SEQ ID NO:8的氨基酸1-30)、FR2(SEQ ID NO:8的氨基酸36-49)、FR3(SEQ ID NO:8的氨基酸67-98)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸117-127)区组成。考虑通过X射线分析测定的苏金单抗高变区，另一优选重链框架依次由FR1-x(SEQ ID NO:8的氨基酸1-25)、FR2-x(SEQ IDNO:8的氨基酸36-49)、FR3-x(SEQ ID NO:8的氨基酸61-95)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸119-127)区组成。以类似方式，轻链框架依次由FR1’(SEQ ID NO:10的氨基酸1-23)、FR2’(SEQ ID NO:10的氨基酸36-50)、FR3’(SEQ ID NO:10的氨基酸58-89)和FR4’(SEQ ID NO:10的氨基酸99-109)区组成。
在一个实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段(如苏金单抗)是选自至少包含以下的人IL-17抗体：a)免疫球蛋白重链或其片段，包括依次含高变区CDR1、CDR2和CDR3的可变结构域以及人重链恒定部分或其片段；所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；和b)免疫球蛋白轻链或其片段，包括依次含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的可变结构域以及人轻链恒定部分或其片段，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQID NO:5且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。
在一个实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段选自含抗原结合位点的单链抗体或其抗原结合片段，包括：a)依次含高变区CDR1、CDR2和CDR3的可变结构域的第一结构域，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；和b)依次含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的第二结构域，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6；和c)肽接头，结合第一结构域N末端尽头和第二结构域C末端尽头或第一结构域C末端尽头和第二结构域N末端尽头。
或者，用于所公开方法的IL-17抗体或其抗原结合片段可包括本文所示序列的IL-17抗体的衍生物(如苏金单抗的聚乙二醇化形式)。或者，用于所公开方法的IL-17抗体或其抗原结合片段的VH或VL结构域可具有与本文所示VH或VL结构域(如SEQ ID NO:8和10所示的那些)基本相同的VH或VL结构域。本文所公开人IL-17抗体可包括与SEQ ID NO:15所示基本相同的重链和/或与SEQ ID NO:14所示基本相同的轻链。本文所公开人IL-17抗体可包括含SEQ ID NO:15的重链和含SEQ ID NO:14的轻链。本文所公开人IL-17抗体可包括：a)一条重链，其包括氨基酸序列与SEQ ID NO:8所示基本相同的可变结构域和人重链的恒定部分；和b)一条轻链，其包括氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示基本相同的可变结构域和人轻链的恒定部分。
或者，用于所公开方法的IL-17抗体或其抗原结合片段可以是本文所示参比IL-17抗体的氨基酸序列变体，只要其包含CysL97。本公开还包括IL-17抗体或其抗原结合片段(如苏金单抗)，其中苏金单抗VH或VL结构域的一个或多个氨基酸残基(但非Cys97)改变，通常仅几个(如1-10)；例如通过对应DNA序列的突变如定点突变来改变。在所有这类衍生物和变体的情况中，IL-17抗体或其抗原结合片段能在约50nM或更少，约20nM或更少，约10nM或更少，约5nM或更少，约2nM或更少，或更优选约1nM或更少的该分子浓度下使约1nM(＝30ng/ml)人IL-17活性抑制50％，所述抑制活性根据人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6生成测量，如WO 2006/013107的实施例1所述。
在一些实施方式中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段如苏金单抗结合成熟人IL-17表位，该表位包括Leu74,Tyr85,His86,Met87,Asn88,Val124,Thr125,Pro126,Ile127,Val128,His129。在一些实施方式中，所述IL-17抗体如苏金单抗结合成熟人IL-17表位，该表位包括Tyr43,Tyr44,Arg46,Ala79,Asp80。在一些实施方式中，所述IL-17抗体如苏金单抗结合有2条成熟人IL-17链的IL-17同二聚体表位，所述表位包括一条链上的Leu74,Tyr85,His86,Met87,Asn88,Val124,Thr125,Pro126,Ile127,Val128,His129和另一条链上的Tyr43,Tyr44,Arg46,Ala79,Asp80。用于定义这些表位的残基编号方案是基于以成熟蛋白(即IL-17A缺乏23氨基酸的N末端信号肽并开始于甘氨酸)的第一氨基酸作为残基一。未成熟IL-17A的序列示于Swiss-Prot记录Q16552。在一些实施方式中，所述IL-17抗体具有约100-200pM的KD。在一些实施方式中，对于体外中和约0.67nM人IL-17A的生物活性，所述IL-17抗体具有约0.4nM的IC50。在一些实施方式中，皮下(SC)给药的IL-17抗体的绝对生物利用度范围为约60–约80％，如约76％。在一些实施方式中，所述IL-17抗体如苏金单抗的消除半衰期为约4周(如约23-约35天，约23-约30天，例如约30天)。在一些实施方式中，所述IL-17抗体(如苏金单抗)的Tmax是约7-8天。
用于所公开方法的尤其优选IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体，特别是苏金单抗，如WO 2006/013107的实施例1和2所述。苏金单抗是IgG1/κ同种型的重组高亲和性、全人单克隆抗人白介素-17A(IL-17A,IL-17)抗体，目前在临床试验中用于治疗免疫介导的炎性病症。苏金单抗(参见例如WO2006/013107和WO2007/117749)对IL-17有极高亲和性，即KD为约100-200pM且体外中和约0.67nM人IL-17A生物活性的IC50为约0.4nM。因此，苏金单抗以约1:1摩尔比抑制抗原。此高结合亲和性使苏金单抗抗体尤其适合治疗应用。此外，已确定苏金单抗具有极长的半衰期，即约4周，这允许给药之间的时间段延长，当治疗慢性终身疾病如nr-axSpA时是一项卓越属性。
用于所公开方法、药盒和方案的其它优选IL-17抗体是美国专利号8,057,794；8,003,099；8,110,191；和7,838,638及美国公开专利申请号20120034656和20110027290所示的那些，所述专利通过引用全文纳入本文。
IL-17拮抗剂针对nr-axSpA的治疗方法和应用
所公开的IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可体外、离体使用，或纳入药物组合物并体内给予以治疗nr-axSpA患者(人患者)和/或以抑制nr-axSpA患者的结构损伤进展，如之前未用TNFα抑制剂治疗的nr-axSpA患者(未经历过TNF治疗患者),之前用TNFα抑制剂治疗的nr-axSpA患者，如用TNFα抑制剂治疗但应答不充分(如失败或不及预期)的nr-axSpA患者(TNF-IR患者),和之前已用NSAID治疗但对其响应不足(例如失败或小于预期)的nr-axSpA患者。
所述IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段)在联合药学上可接受载体时可用作药物组合物。在IL-17拮抗剂以外，这种组合物还包含载体、多种稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其它材料。载体特性取决于给药途径。用于所公开方法的药物组合物还可包含额外治疗剂以治疗特定靶疾病。例如，药物组合物还可包括抗炎剂。这类额外因子和/或试剂可纳入药物组合物来与IL-17结合分子产生协同效应，或尽可能减少IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段)导致的副作用。
用于所公开方法的药物组合物可以常规方式生产。在一个实施方式中，所述药物组合物以冻干形式提供。对于立即给药，其溶于合适水载体，例如注射用无菌水或无菌缓冲生理盐水。如果认为需要形成比团注更大体积的溶液以输注给药，配制时将人血清白蛋白或患者自身肝素化血液纳入盐水可能是有利的。存在过量的这类生理惰性蛋白可通过吸附在用于输注溶液的容器壁和线管来防止抗体损失。如果使用白蛋白，合适浓度是0.5-4.5重量％的盐水溶液。其它制剂包括液体或冻干制剂。
抗体如IL-17抗体通常以易于胃肠外给药的水性形式或给药前用合适稀释剂重建的冻干剂配制。在所公开方法和应用的一些实施方式中，所述IL-17拮抗剂如IL-17抗体例如苏金单抗配制为冻干剂。合适的冻干剂制剂能在小液体体积(如2ml或更少)中重建以允许皮下给药并能提供低抗体集聚水平的溶液。使用抗体作为药物活性成分目前普遍存在，包括产品HERCEPTINTM(曲妥单抗)、RITUXANTM(利妥昔单抗)、SYNAGISTM(帕利珠单抗)等。抗体纯化到医药级的技术为本领域熟知。治疗有效量的IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段)通过静脉、皮肤或皮下给药时，IL-17拮抗剂采用无热原、胃肠外可接受溶液形式。用于静脉、皮肤或皮下注射的药物组合物可在IL-17拮抗剂以外包含等渗载剂如氯化钠、林格氏液、右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液，或本领域已知的其它载剂。
当然，合适剂量可变，其依赖于例如待采用的特定IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段)、宿主、给药模式和所治疗病症性质及严重度、患者经历的先前治疗性质。最终，主治医师会决定治疗各个体患者的IL-17拮抗剂量。在一些实施方式中，所述主治医师可给予低剂量IL-17拮抗剂并观察患者反应。在其它实施方式中，所述给予患者的IL-17拮抗剂初始剂量较高，随后向下滴定直至出现复发体征。可给予更大剂量的IL-17拮抗剂，直至患者获得最优治疗效果，且剂量一般不再进一步增加。
在本公开一些治疗方法或应用的实践中，向患者如哺乳动物(例如人)给予治疗有效量的IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段)。应理解所公开方法提供用IL-17拮抗剂(如苏金单抗)治疗nr-axSpA患者，这不妨碍患者是否根本上被IL-17拮抗剂治疗，例如这种IL-17拮抗剂疗法是否必需是单一疗法。确实，如果选择患者用IL-17拮抗剂治疗，则IL-17拮抗剂(如苏金单抗)可根据本公开方法给予给药，单独或联合其它药剂和疗法以治疗nr-axSpA患者，如联合至少一种额外nr-axSpA剂如免疫抑制剂、疾病调节性抗风湿药(DMARD)(如柳氮磺胺吡啶)、止痛药、类固醇、非甾体抗炎药(NSAID)、细胞因子拮抗剂、促骨合成剂、抗骨再吸收制剂，和其组合(如双联和三联疗法)。当与一种或多种额外nr-axSpA药剂共给药时，IL-17拮抗剂可与其它药剂同时或依序给药。如果依序给药，主治医生会决定给予IL-17拮抗剂与其它药剂的合适顺序以及共递送的合适剂量。
与苏金单抗联用治疗nr-axSpA患者的非甾体抗炎药(NSAID)和止痛药包括但不限于丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物、Cox抑制剂如罗美昔布、布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、纳布美通、阿司匹林、萘普生、伐地考昔、依托考昔、MK0966；罗非考昔、对乙酰氨基酚、塞来昔布、双氯芬酸、曲马朵、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、、帕瑞考昔、非罗考昔。与IL-17拮抗剂如苏金单抗联用治疗nr-axSpA患者的DMARD包括但不限于氨甲蝶呤(MTX)、抗疟药(如羟氯喹和氯喹)、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、硫唑嘌呤、环孢菌素、金盐、米诺环素、环磷酰胺、D-青霉胺、米诺环素、金诺芬、他克莫司、硫代苯酸金钠(myocrisin)、苯丁酸氮芥。与IL-17拮抗剂如苏金单抗联用治疗nr-axSpA患者的类固醇(如糖皮质激素)包括但不限于泼尼松龙、强的松、地塞米松、皮质醇、可的松、氢化可的松、甲泼尼龙、倍他米松、去炎松、倍氯米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、醛固酮。
可与IL-17拮抗剂如苏金单抗联用治疗nr-axSpA患者的生物药剂包括但不限于阿达木单抗依那西普英利昔单抗(TA-650)、赛妥珠单抗(CDP870)、高利单抗(CNTO148)、利妥昔单抗阿巴西普托珠单抗(RoActemAS/)、整合素拮抗剂((natalizumab))、IL-1拮抗剂(ACZ885，Canakinumab(Ilaris)、阿那白滞素)、CD4拮抗剂、其它IL-17拮抗剂(LY2439821,ixkizumab,RG4934,AMG827,brodalumab,SCH900117,R05310074,MEDI-571,CAT-2200)、IL-23拮抗剂、IL-20拮抗剂、IL-6拮抗剂、其他TNFα拮抗剂(如其他TNFα拮抗剂或TNFα受体拮抗剂，例如培那西普等)、BLyS拮抗剂(如阿塞西普、/LymphoStat-(贝利木单抗))、P38抑制剂、CD20拮抗剂(奥克雷珠单抗,奥法木单抗)、干扰素γ拮抗剂(芳妥珠单抗)或这些生物剂的生物类似物。
IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可方便地胃肠外、例如静脉内_(例如进入肘前或其它外周静脉)、肌肉内或皮下给药。用本公开药物组合物的静脉内(IV)疗法持续时间可根据所治疗疾病严重度以及各个体患者的状况和个人反应而变化。还考虑用本公开药物组合物的皮下(SC)疗法。卫生保健提供者会决定IV或SCs.c.疗法的合适持续时间和治疗给药时间，使用本公开药物组合物。
PCT申请号PCT/US2011/064307提供了治疗nr-axSpA患者的优选给药和治疗方案(包括诱导和维持方案)，所述申请通过引用纳入本文。
所述IL-17拮抗剂例如IL-17结合分子(如IL-17抗体或其抗体结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可在第0、2和4周中以约10mg/kg每隔一周静脉内(IV)给予nr-axSpA患者，之后在第8周开始以约75mg-约300mg(如约75mg、约150mg、约300mg)每月皮下(SC)给予患者。此方式中，患者在第0、2和4周中以约10mg/kg IV给药，随后患者在第8、12、16、20周中SC给药约75mg-约300mg(如约75mg、约150mg、约300mg)IL-17拮抗剂(如苏金单抗)。
所述IL-17拮抗剂例如IL-17结合分子(如IL-17抗体或其抗体结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可在第0、1、2和3周中以约75mg-约300mg(如约75mg、约150mg、约300mg)每周SC给予患者，之后在第4周开始以约75mg-约300mg(如约75mg、约150mg、约300mg)每月SC给予患者。此方式中，患者在第0、1、2、3、4、8、12、16、20等周中SC给药约75mg-约300mg(如约75mg、约150mg、约300mg)IL-17拮抗剂(如苏金单抗)。
或者，所述IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可给予患者而无加载方案(loading regimen)，如该拮抗剂可以约75mg-约300mg(如约75mg、约150mg、约300mg)每4周(每月)SC给予患者。此方式中，患者在第0、4、8、12、16、20等周中SC给药约75mg-约300mg(如约75mg、约150mg、约300mg)IL-17拮抗剂(如苏金单抗)。
应理解某些患者可能需要剂量递增(如在诱导和/或维持期)，例如，对IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)治疗显示不充分应答的患者。因此，苏金单抗的SC剂量可大于约75mg-约300mg SC，如约80mg、约100mg、约125mg、约175mg、约200mg、约250mg、约350mg、约400mg等；类似地，i.v.剂量可大于约10mg/kg，如约11mg/kg,12mg/kg,15mg/kg,20mg/kg,25mg/kg,30mg/kg,35mg/kg等。还应理解某些患者也可能需要剂量减少(如在诱导和/或维持期)，例如，对IL-17拮抗剂(如IL-17抗体或其抗原结合片段如苏金单抗)治疗显示不良事件或不良反应的患者。因此，IL-17拮抗剂(如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)剂量可小于约75mg-约300mg SC，如约25mg、约50mg、约80mg、约100mg、约125mg、约175mg、约200mg、250mg等；类似地，IV剂量可小于约10mg/kg，如约9mg/kg,8mg/kg,5mg/kg,4mg/kg,3mg/kg,2mg/kg,1mg/kg等。在一些实施方式中，所述IL-17拮抗剂如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可以给予患者SC递送75mg初始剂量，随后若需要，剂量提高到150mg或300mg，由医生确定。
给药时间一般从第一剂苏金单抗当天(也称为“基线”)衡量。然而，卫生保健提供者通常使用不同命名惯例来识别给药安排，如表2所示。
表2：剂量方案的常见命名规则。粗体字表示本文所用的命名规则。
应注意，第0周可能被一些卫生保健提供者称为第1周，而第0天可能被一些卫生保健提供者称为第1天。因此，当提及同一给药方案时，不同的医生可能会将剂量定为在例如第3周中/第21天，第3周中/第22天，第4周中/第21天，第4周中/第22天给予。为了保持一致性，给药的第一周在本文称为第0周，而给药的第一天称为第1天。然而，技术人员应理解此命名惯例仅用于保持一致性且不应构成限制，即每周给药是提供IL-17抗体周剂量，无论医生称特定周为“第1周”还是“第2周”。此外，在优选给药方案中，所述抗体在第0、1、2、3、4、8、12、16、20等周中给予。一些提供者可指此方案为每周持续5周，随后在第8周开始为每月(或每4周)，而其他人可指此方案为每周持续4周，随后在第4周开始为每月(或每4周)。因此，技术人员应理解在第0、1、2和3周向患者注射给药然后在第4周开始每月一次给药与在第0、1、2、3和4周向患者注射给药然后在第8周开始每月一次给药相同。
在此公开了治疗罹患放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)的患者的方法，包括向有此需要的患者给予IL-17抗体或其抗原结合片段，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129，并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
在此公开了在罹患nr-axSpA的患者中抑制结构性损伤进展的方法，包括向有此需要的患者给予IL-17抗体或其抗原结合片段，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129，并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
在此还公开了IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)用于治疗nr-axSpA患者，其中该IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129，并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
在此还公开了IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)用于抑制nr-axSpA患者中的结构性损伤进展，其中该IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段例如苏金单抗)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129，并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
在此还公开了IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)用于制造治疗nr-axSpA患者所用药剂，其中该IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129，并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
在此还公开了IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段例如苏金单抗)用于制造抑制nr-axSpA患者中的结构性损伤进展所用药剂，其中该IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段例如苏金单抗)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129，并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
在此还公开了IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)用于制造治疗nr-axSpA患者所用药剂，其中该药剂被配制成包含容器，每个容器具有足量的IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)从而允许每个单位剂量皮下递送至少约75mg-约300mg(例如约75mg、约150mg、约300mg)IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，而且其中该IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129，并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
在此还公开了IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)用于制造抑制nr-axSpA患者中的结构性损伤进展所用药剂，其中该药剂被配制成包含容器，每个容器具有足量的IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)从而允许每个单位剂量皮下递送至少约75mg-约300mg(例如约75mg、约150mg、约300mg)IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，而且其中该IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129，并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
如本文所用，短语“配制成剂型从而允许[给药途径]递送[指定剂量]”用于表示，可使用给定的药物组合物来经由指定的给药途径(例如SC或IV)提供所需剂量的IL-17拮抗剂例如IL-17抗体例如苏金单抗。例如，若所需皮下剂量为300mg，则临床医生可使用2ml浓度为150mg/ml的IL-17抗体制剂、1ml浓度为300mg/ml的IL-17抗体制剂、0.5ml浓度为600mg/ml的IL-17抗体制剂等。在各种这样的情况中，这些IL-17抗体制剂的浓度高到足以允许皮下递送IL-17抗体。皮下递送通常要求递送体积小于约2ml，优选体积约等于或小于1ml。优选的制剂是液体药物组合物，其包含约25mg/ml至约150mg/ml苏金单抗、约10mM至约30mM组氨酸pH5.8、约200mM至约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯80、和约2.5mM至约20mM甲硫氨酸。
如本文所用，短语“容器具有足量的IL-17拮抗剂从而允许递送[指定剂量]”用于表示，在给定容器(例如小瓶、笔状物、注射器)中装有可用于提供所需剂量的IL-17拮抗剂(例如作为药物组合物的一部分)的体积。例如，若所需剂量为150mg，则临床医生可从容器使用2ml浓度为75mg/ml的IL-17抗体制剂、从容器使用1ml浓度为150mg/ml的IL-17抗体制剂、从容器使用0.5ml浓度为300mg/ml的IL-17抗体等。在各种这样的情况中，这些容器具有足量的IL-17拮抗剂从而允许递送所需的150mg剂量。
在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者罹患中度至严重nr-axSpA。在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者罹患严重nr-axSpA。在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者罹患活动性nr-axSpA。
在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者罹患如总BASDAI评估的大于等于4的活动性nr-axSpA。在本发明应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者的基线处总BASDAI大于等于4cm(0-10cm)，通过BASDAI问题编号2测定的基线处脊柱疼痛大于等于4cm(0-10cm)，通过VAS测定的基线处总背痛大于等于40mm(0-100mm)。
在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者根据ASAS axSpA标准罹患nr-axSpA。在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，a)该患者具有炎性背痛至少三个月、优选至少六个月，b)炎性背痛a)的发病在该患者45岁之前发生，和c)该患者具有骶骼关节炎症的MRI证据并具有至少一个SpA特征，或者该患者为HLA-B27阳性并具有至少两个SpA特征。
在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者具有炎症客观迹象，表现为C-反应性蛋白(CRP)升高和/或骶骼关节炎症的磁共振成像(MRI)证据。在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者具有炎症客观迹象，表现为根据Berlin骶骼关节(SIJ)评分方法确定的骶骼关节炎症MRI证据。在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者具有炎症客观迹象，表现为脊柱炎症的MRI证据。
在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者不符合根据修订版的强直型脊柱炎纽约诊断标准的放射学标准。
在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者之前对用非甾类抗炎药(NSAID)治疗响应失败或响应不足。在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者之前对用TNF-α抑制剂治疗响应失败或响应不足(TNF-IR)。在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，患者之前未用TNF-α拮抗剂进行治疗(TNF-未经历)。
在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，另外还向患者额外施用，包括向患者施用环孢菌素、羟氯喹、甲氨蝶呤、NSAID、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、泼尼松龙、强的松或甲强龙。
在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，在第0、1、2和3周通过皮下注射向患者给予约75mg-约300mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，然后在第4周开始每月一次给药。在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，在第0、1、2和3周通过皮下注射向患者给予150mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，然后在第4周开始每月一次给药。
在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，IL-17抗体或其抗原结合片段包括：i)包括如SEQ ID NO：8所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；ii)包括如SEQ ID NO：10所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；iii)包括如SEQ ID NO：8所列氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：10所列氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；iv)包括如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所列高变区的免疫球蛋白VH结构域；v)包括如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；vi)包括如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13所列高变区的免疫球蛋白VH结构域；vii)包括如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所列高变区的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；viii)包括如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13所列高变区的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；ix)包括如SEQ ID NO：14所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包括如SEQID NO：15所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包括如SEQ ID NO：14所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包括如SEQ ID NO：15所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链。在本公开应用、方法和药盒的一些实施方式中，IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
在此还公开了治疗罹患严重的活动性中轴型脊柱关节炎(axSpA)而无强直型脊柱炎放射学证据、但有CRP和/或MRI指示的炎症客观迹象的患者的方法，包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予该患者约150mg苏金单抗，然后在第4周开始每月一次给药。
在此还公开了治疗罹患严重axSpA而无AS放射学证据、但有CRP升高和/或MRI指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中该患者之前对用NSAID治疗响应不足，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射向该患者给予月150mg苏金单抗，然后在第4周开始每月一次给药。
在此还公开了治疗罹患严重axSpA而无AS放射学证据、但有CRP升高和/或MRI指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中该患者之前对用NSAID治疗响应不足或不耐受，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗，然后在第4周开始每月一次给药。
在此还公开了治疗罹患严重axSpA而无AS放射学证据、但有CRP升高和/或MRI指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中该患者之前对用TNF-α抑制剂治疗响应失败或响应不足，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗，然后在第4周开始每月一次给药。
在此还公开了治疗罹患严重axSpA而无AS放射学证据、但有CRP升高和/或MRI指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中该患者之前对用TNF-α抑制剂治疗响应不足，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗，然后在第4周开始每月一次给药。
在此还公开了治疗罹患严重axSpA的患者的方法，其中该患者之前未用TNF-α拮抗剂治疗(TNF未经历)，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗，然后在第4周开始每月一次给药。
在此还公开了治疗罹患严重axSpA而无AS放射学证据、但有CRP升高和/或MRI指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中该患者之前未用TNF-α拮抗剂治疗(TNF未经历)，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗，然后在第4周开始每月一次给药。
在此还公开了治疗罹患严重axSpA而无AS放射学证据、但有CRP升高和/或MRI指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中该患者之前未用TNF-α拮抗剂治疗(TNF未经历)，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗，然后在第4周开始每月一次给药。
药盒
本发明还揭示了用于防止nr-axSpA患者中的结构性损伤(例如骨和关节)的药盒。这些药盒包括IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段)(例如为液体或冻干形式)或包含IL-17拮抗剂(如上述)的药物组合物。而且，这些药盒可包括给予IL-17拮抗剂(例如自动注入器、注射器和小瓶、预填充注射器、预填充笔状物))的装置和使用说明。这些药盒可包括用于治疗nr-axSpA的其他治疗剂(如上述)，例如用于与所包含的IL-17拮抗剂例如IL-17结合分子例如IL-17抗体例如苏金单抗组合递送。这些药盒还可包括用于给予IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体例如苏金单抗)从而治疗nr-axSpA患者和/或抑制nr-axSpA患者(例如TNF未经历和/或TNF-IR nr-axSpA患者、NSAID失败nr-axSpA患者等)中的结构性损伤进展的说明。这些说明可提供所包含的IL-17拮抗剂例如IL-17结合分子例如IL-17抗体例如苏金单抗所用的剂量(例如10mg/kg、75mg、150mg300mg)，给药途径(例如IV、SC)和剂量方案(例如在第0、2和4周期间每隔一周IV给予约10mg/kg，然后在第8周期间开始每月SC给予约75mg、约150mg或约300mg；在第0、1、2和3周期间每周SC给予约75mg、约150mg或约300mg，然后在第4周期间开始每月SC给予约75mg、约150mg或约300mg；每月SC给予约75mg、约150mg或约300mg等)。
短语“给药装置”用于表示将药物全身性给予患者的任何可用工具，包括但并不限于预填充注射器、小瓶和注射器、注入笔状物、自动注入器、IV滴注和袋(drip and bag)、泵等。通过这些物品，患者可自主给予药物(即在不需要医师帮助下给予药物)或医疗从业者可给予药物。
在此公开了用于治疗罹患nr-axSpA的患者和/或抑制nr-axSpA患者中的结构性损伤进展的药盒，其包括IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施方式中，该药盒进一步包括用于向患者给予IL-17拮抗剂的装置。在一些实施方式中，该药盒进一步包括用于给予IL-17拮抗剂的说明，其中该说明指出，在第0、2和4周期间每隔一周向患者(例如TNF未经历和/或TNF经历)静脉内(IV)给予约10mg/kg的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，然后在第8周期间开始每月向患者皮下(SC)给药约75mg-约300mg(例如约75mg、约150mg或约300mg)。在一些实施方式中，该药盒还包括用于给予IL-17拮抗剂的说明，其中该说明指出，在第0、1、2和3周期间每周以加载方案或不以加载方案向患者SC给予例如约75mg-约300mg(例如约75mg、约150mg或约300mg)的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，然后在第4周期间开始每月SC给药约75mg-约300mg(例如约75mg、约150mg或约300mg)；或者每4周(每月)约75mg-约300mg(例如约75mg、约150mg、或约300mg)。在一些实施方式中，说明将提供剂量增加(例如按需要从约75mg的剂量至约150mg或约300mg的较高剂量，由医师决定)。
在一些实施方式中，该药盒还包括用于给予IL-17拮抗剂的说明，其中该说明指出，在第0、1、2和3周期间每周向患者SC给予约75mg-约300mg(例如约75mg、约150mg、或约300mg)的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，然后在第4周期间开始每月向患者SC给药约75mg-约300mg(例如约75mg、约150mg或约300mg)；或每4周(每月)约75mg-约300mg(例如约75mg、约150mg或约300mg)。在一些实施方式中，说明提供剂量增加(例如按需要从约75mg的剂量至约150mg或约300mg的较高剂量，由医师决定)。
概述
在本公开方法、治疗法、药剂、疗法、应用和药盒的一些优选实施方式中，IL-17拮抗剂是IL-17结合分子。在一些优选实施方式中，IL-17结合分子是IL-17抗体或其抗原结合片段。在本公开方法、治疗法、疗法、应用和药盒的一些实施方式中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自下组：a)结合至包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129的IL-17表位的IL-17抗体或其抗原结合片段；b)结合至包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80的IL-17表位的IL-17抗体或其抗原结合片段；c)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体表位的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；d)结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体表位的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17结合分子具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17结合分子具有约23至约35天的体内半衰期；e)包括以下的IL-17抗体或其抗原结合片段：i)包括如SEQ ID NO：8所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；ii)包括如SEQ ID NO：10所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；iii)包括如SEQ ID NO：8所列氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：10所列氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；iv)包括如SEQ ID NO：1、SEQ IDNO：2和SEQ ID NO：3所列高变区的免疫球蛋白VH结构域；v)包括如SEQ ID NO：4、SEQ IDNO：5和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；vi)包括如SEQ ID NO：11、SEQ IDNO：12和SEQ ID NO：13所列高变区的免疫球蛋白VH结构域；vii)包括如SEQ ID NO：1、SEQID NO：2和SEQ ID NO：3所列高变区的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：4、SEQ IDNO：5和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；viii)包括如SEQ ID NO：11、SEQID NO：12和SEQ ID NO：13所列高变区的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：4、SEQID NO：5和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；ix)包括如SEQ ID NO：14所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包括如SEQ ID NO：15所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包括如SEQ ID NO：14所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包括如SEQ ID NO：15所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
在本公开方法的一些实施方式中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是IgG1同种型的人抗体。在本公开方法的一些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
在以上所附说明书中列出了本公开的一种或多种实施方式的细节。虽然在实施或测试本发明时可使用与本文所述类似或等同的任意方法和材料，但优选的方法和材料是现在描述的。通过说明书和权利要求书，本发明的其他特征、对象、和优点将是显而易见的。在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数指代物的情况，除非上下文中有另外的清晰指示。除非另外指明，否则，本文所用的全部技术和科学术语都具有与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的相同含义。本说明书中引用的全部专利和出版物都通过引用纳入。展示以下实施例是为了更全面地说明本发明的优选实施方式。这些实施例不应以任何方式理解为限制本发明内容的范围，其由所附权利要求书限定。
实施例
实施例1：概念证明AS试验CAIN457A2209
实施例1.1-研究设计CAIN457A2209
此为用10mg/kg、1.0mg/kg和0.1mg/kg的多剂量苏金单抗(在给定的3周内分2次灌输)治疗被诊断为中度至严重AS、之前进行或未进行TNF拮抗剂疗法的患者的两部分多中心概念证明研究。在部分1中，30个患者按4:1接受苏金单抗10mg/kg或安慰剂。在部分2中，另外30个患者按2:2:1接受苏金单抗0.1mg/kg、1.0mg/kg或10mg/kg。该研究包括28天的筛选期、3周的治疗期和25周的随访期。在筛选时符合纳入/排除标准的对象进行基线评价，包括ASAS核心组范围(core set domain)(1-6)(Zochling等(2006)Ann Rheum Dis 65：442-452)、BASMI评分、BASDAI评分和内科医师全面评估。这个试验的主要终点是在第6周实现ASAS20响应的患者比例。
将符合修订版AS诊断纽约标准罹患中度至严重AS且疾病不受NSAID控制(在至少3个月的时期内以最大可承受剂量有至少一种NSAID)的患者随机化接受2×10mg/kg AIN457或安慰剂。根据ASAS核心组范围评估纳入患者的最小疾病活动性：尽管伴有NSAID使用，总背痛或夜间背痛评分大于等于40(0-100mm VAS)，加上总BASDAI评分大于等于4。如纳入/排除标准中定义的，允许伴随使用稳定剂量的甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)和低剂量皮质类固醇。除MTX、SSZ和合成低剂量皮质类固醇以外的免疫抑制剂在基线之前需要1个月的清除期。
功效评价基于ASAS核心评估标准，包括以下评估范围：(1)患者综合评估(PGA)，(2)炎性背痛(对问题#5和#6的响应平均值或Bath强直型脊柱炎疾病活动性指数[BASDAI])，(3)Bath强直型脊柱炎功能指数(BASFI)，(4)炎性背痛(按0-100mm VAS的总背痛或夜间背痛测定)。次要目标包括使用评分体系的脊柱磁共振成像(MRI)研究以对AS相关病理学进行量化，以调查这些改变是否为使用苏金单抗治疗所影响。研究的探索目标是在罹患中度至严重AS的患者中使用基因、mRNA表达图谱、流式细胞术和血清蛋白评估来定义生物标记物图谱，从而确定使用苏金单抗治疗是否影响这些生物标记物。
将三十(30)个患者按4:1随机化，相隔3周分别(第1天和第22天)接受苏金单抗(AIN457)10mg/kg IV或安慰剂IV的两次iv灌输。患者安全随访至第28周。进行AIN457和安慰剂的第6周ASAS20响应率的贝叶斯分析。将响应率的先验分布指定为β分布，对各组中观察到的响应者数量假设二项式分布。使用来自在AS中的抗-TNF-α治疗的8个随机、安慰剂对照试验的元分析(meta-analysis)的安慰剂响应率的预测分布作为安慰剂响应率的先验分布。这种先验分布相当于观察响应者43个中的11个(即，响应率为26％)。对活动性响应率使用弱先验分布(相当于观察响应者1.5个中的0.5个)。进行脊柱的中切面MR成像，包括基线处、第6周和第28周的T1-和短τ反转恢复(STIR)序列。使用“Berlin修订版”的AS脊柱MRI(ASspiMRI-a)评分体系，通过独立读片人分析图象，其不了解治疗分配和图象时序使用Wilcoxon符号秩检验评价各治疗臂的基线和随访之间的变化。
ASAS(脊柱关节炎国际协会评估)标准
ASAS评估(脊柱关节炎国际协会评估)标准(1-6)包括以下评估范围：(1)患者的疾病活动性综合评估，在100mm可视模拟标尺(VAS)上评估；(2)疼痛，通过VAS疼痛评分(0-100标尺)或NRS(0-10)评估；(3)身体功能，通过BASFI评分(0-100标尺)评估；(4)炎症，通过两个早晨僵直相关性BASDAI问题#5和#6以10点标尺或100mm VAS评分的平均值评估；(5)Bath强直型脊柱炎度量指数(BASMI)；评分(颈部转动、胸部扩张、腰部侧弯、修正的Schober指数、枕骨至墙距离)；(6)C反应性蛋白(急性期反应物)。
ASAS20响应者定义
当且仅当对象同时满足以下两项条件时，将其定义为ASAS20响应者：
1.在以下4个核心ASAS范围中，有3个或超过3个范围的改善大于等于20％且绝对改善大于等于1个单位：患者综合评估(在VAS上测定，从0-ain，以VAS 0-100mm测定的总背痛或夜间背痛)；身体功能(通过BASFI测定，0-10)；炎症(通过BASDAI中两个早晨僵直相关性问题#5和#6的平均值测定，0-10)；
2.在可能的剩余方面中没有恶化(恶化定义为从基线变差大于等于20％且绝对值变差大于等于1个单位)。
ASAS40响应者定义
当且仅当对象同时满足以下两项条件时，将其定义为ASAS40响应者：
1.在以下4个范围中，有3个范围的改善大于等于40％且绝对改善大于等于2个单位：患者综合评估(在VAS上测定，从0-100mm)；背痛(以VAS 0-100mm测定的总背痛或夜间背痛)；身体功能(通过BASFI测定，0-10)；炎症(通过BASDAI中两个早晨僵直相关性问题#5和#6的平均值测定，0-10)；
2.在所有可能的剩余方面中，没有相比基线超过0％或超过0个单位的变差。
ASAS 5/6响应者定义
当且仅当对象在以下六个ASAS范围中，有五个范围的改善大于等于20％时，将其定义为ASAS 5/6响应者：患者综合评估(以VAS 0-100测定)；背痛(以VAS 0-100mm测定的总背痛或夜间背痛)；身体功能(通过BASFI测定，0-10)；炎症(通过BASDAI中两个早晨僵直相关性问题#5和#6的平均值测定，0-10)；Bath强直型脊柱炎度量指数(BASMI)；评分(颈部转动、胸部扩张、腰部侧弯、修正的Schober指数、枕骨至墙距离)；C反应性蛋白(急性期反应物)。
ASAS部分缓解定义
当且仅当对象在以下4个核心ASAS范围中，各具有小于2个单位的值时，将其定义为实现部分缓解：患者综合评估(以VAS 0-100mm测定)；背痛(以VAS 0-100mm测定的总背痛或夜间背痛)；身体功能(通过BASFI测定，0-10)；炎症(通过BASDAI中两个早晨僵直相关性问题#5和#6的平均值测定，0-10)。
Bath强直型脊柱炎功能指数(BASFI)
BASFI是一组10个问题，设计用于确定罹患AS的患者中的功能限制程度。以AS患者的主流表述选择这十个问题。前8个问题涉及与功能解剖学相关的活动性。后2个问题评估患者应付日常生活的能力。使用10cm可视模拟标尺来回答这些问题。十个标尺的平均值给出BASFI评分——0和10之间的值。
Bath强直型脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)
BASDAI包括一个0-10的标尺(0表示没问题，10表示最差的情况)，其用于回答属于5个重要AS症状的6个问题：1.疲劳；2.脊柱疼痛；3.关节疼痛/肿胀；4.局部触痛区域(称为附着点炎、或筋腱和韧带炎症)；5.早晨僵直持续时间；6.早晨僵直严重度。对各症状给予相同的权重，将两个与早晨僵直相关的评分平均值加到另4个问题的评分上。所得0至50的评分除以5，给出最终的0-10BASDAI评分。大于等于4的BASDAI评分暗示未达最佳的疾病控制，评分大于等于4的患者通常是改变疗法或入组评价AS新药疗法的临床试验的优秀候选者。
患者的疾病活动性综合评估
患者的疾病活动性综合评估使用从没有疾病活动性至最大疾病活动性的100mmVAS进行，，回答以下问题“考虑关节炎对你造成的所有影响，在标尺上就你健康状况划线“。在研究者场所，从标尺左侧边缘开始测量以mm表示的距离并将该值输入eCRF。
患者的疼痛强度评估
患者的背痛评估使用从没有疼痛至不可忍受的疼痛的100mm VAS进行，分别就总背痛或夜间背痛进行评估。在研究者场所，从标尺左侧边缘开始测量以mm表示的距离并将该值输入eCRF。
Bath强直型脊柱炎度量指数(BASMI)
BASMI是一种经验证的使用最少数量的临床适当测量值来评估准确中轴状态的工具，其目标是确定脊柱运动中的临床显著改变。参数包括：1.颈部转动；2.耳珠至墙距离；3.腰部侧弯；4.修正的Schober指数；5.踝间距。还评估了另两个参数：6.胸部扩张和7.枕骨至墙距离。
Maastricht强直型脊柱炎附着点炎评分(MASES)
Maastricht强直型脊柱炎附着点炎评分(MASES)从Mander指数发展而来，包括13个位置的评估。包括在MASES指数中的附着点炎位置是：第1肋软骨，第7肋软骨，骼后上棘，骼前上棘，骼嵴(以上全部双侧评估)，第5腰椎棘突，近端跟腱(双侧)。
Leeds附着点(enthesis)指数(LEI)
LEI是一种经验证的仅使用6个位置来评价附着点的指数：肱骨外上髁L+R，近端跟腱L+R和股骨外侧髁。虽然LEI显示与其他评分在指示银屑病关节炎方面具有相当至极佳的一致性，但是LEI显示与MASES在强直型脊柱炎方面的一致程度较低，因此在这种适应症中可能给出其他信息。
MRI
使用量化AS相关性病理学的评分体系进行脊柱磁共振成像(MRI)，从而调查这些改变是否由苏金单抗治疗造成。在临床场所本地获得MRI，将图象作集中传输、特性对照、去识别(需要时)和分析(盲检(blinded rewiew))。在基线处(优选在第一次治疗之前的2周之内)以及在第6周(±1周)和第28周(±1周)采集MRI扫描。MRI扫描包括静脉内注射钆之前和之后的对比增强MRI用于评价炎症，以及脂肪饱和技术例如短τ反转恢复(STIR)用于监控骨髓水肿。该分析方法为“Berlin修订版ASspiMRI-a”(Lukas C等(2007)J Rheumatol；34(4)：862-70和Rudwaleit等(2005)[摘要]Arthritis Rheum 50：S211)，其对几乎整个脊柱中的炎症改变进行评分(C2-S1)。
实施例1.2-苏金单抗在活动性强直型脊柱炎的治疗中显示良好的安全性和功效
各组之间的人员统计和基线特征具有可比性。对于用苏金单抗治疗的患者，基线处的平均(SD)BASDAI为7.1(1.4)，对于用安慰剂治疗的患者，则为7.2(1.8)。安慰剂组中有3个患者、苏金单抗组中有2个患者在主要终点之前中断研究，主要是因为治疗效果不令人满意。1个患者的功效数据不可用，因为随机化后违背方案。在第6周，进入功效分析的14/23的苏金单抗治疗患者实现ASAS20响应，而安慰剂治疗患者中这一数值是1/6(61％相对于17％，正向治疗差异概率为99.8％，95％置信区间11.5％，56.3％)(表3)。
表3：试验CAIN457A2209的第6周结果
用苏金单抗治疗的患者的ASAS40和ASAS5/6响应分别为30％和35％，平均(范围)BASDAI改变为-1.8(-5.6至0.8)。在大多数ASAS20响应者中，苏金单抗在治疗一周之内引发响应。ASAS响应率在第6周在主要终点处为最大，在其后逐渐减小直至第28周的研究终点，与这项概念证明研究所选择的仅在第1天和第22天两次IV给予10mg/kg剂量的初步剂量方案一致。对亚群的事后分析显示，未用TNFα拮抗剂治疗(TNF未经历)患者的响应率(11/13；85％)优于TNFα拮抗剂先前暴露患者的响应率(3/10；30％)。药物动力学曲线与针对其他适应症给予的苏金单抗具有可比性。
因为在第6周苏金单抗引发比安慰剂明显更高的ASAS20响应，这项研究的主要终点达到。在这项研究的人群中没有记录到早期安全性信号。
实施例1.3-如磁共振成像检测，苏金单抗早在第6周减轻AS患者的脊柱炎症
磁共振成像(MRI)被认为是评估AS脊柱炎症的金标准。因此发明人确定，在2次灌输(10mg/kg IV)苏金单抗后观察到的临床效果是否与MRI上看到的骨髓水肿减轻同时发生。进行脊柱中切面MRI，包括基线(BL)处、第6周和第28周的T1-和短τ反转恢复(STIR)序列。使用“Berlin修订版”AS脊柱MRI(ASspiMRI-a)评分体系，通过独立读片人分析图象，其不了解治疗分配和成像时序。使用Wilcoxon符号秩测试在各治疗臂评价基线和随访之间的变化。
有二十七个患者(22个用苏金单抗；5个用安慰剂)在基线处具有可评价的MRI图象。少数患者(在第6周：2个用苏金单抗，3个用安慰剂；在第28周：6个用苏金单抗，1个用安慰剂)错过随访MRI，大多数由于早期中断。在表4中显示了基线处的MRI评分以及在第6周和第28周的改变。早在第6周就能发现MRI评分改善，并持续直至第28周。第6周时的早期改善在具有较高基线评分的患者中尤其显著。安慰剂组患者中只观察到小的改变。
表4：用苏金单抗治疗之后在第6周和第28周的MRI评分和ASAS响应
*来自6个在第28周之前就中断的患者的数据(缺乏响应)没有分析。
这项对罹患活动性AS的患者进行的探索性研究的结果提示，仅2次灌输苏金单抗进行治疗之后，通过MRI检测到脊柱炎症显著减轻。早在开始治疗的第6周就观察到MRI改变，并保持直至第28周。结果与之前用TNF阻断剂治疗AS的试验中获得的MRI发现呼应。这些结果为将苏金单抗用作活动性AS患者的潜在治疗剂提供了支撑。
实施例2：III期临床试验CAIN457F2305(MEASURE1)
MEASURE1(NCT01358175)是一项随机双盲安慰剂(PBO)对照的试验，其证明了苏金单抗(一种人抗白介素-17A单克隆抗体)在罹患强直型脊柱炎(AS)的对象中的功效和安全性。
实施例2.1-结果CAIN457F2305
在此，发明人的目的是评价静脉内加载和皮下维持剂量的苏金单抗对多个终点的功效。
将371个罹患活动性AS的成年人随机化接受静脉内(IV)苏金单抗10mg/kg(第0、2、4周)随后每4周皮下(SC)苏金单抗75mg(IV→75SC)，IV苏金单抗10mg/kg(第0、2、4周)随后每4周SC苏金单抗150mg(IV→150SC)，或按相同IV和SC日程使用安慰剂(PBO)。根据在第16周的脊柱关节炎国际协会评估(ASAS)20响应，将PBO对象再随机化SC给予苏金单抗75mg或150mg，无响应者在第16周切换，响应者在第24周。疾病活动性度量(迹象和症状)包括强直型脊柱炎疾病活动性评分(ASDAS)-C-反应性蛋白(ASDAS-CRP)、ASDAS-红细胞沉降速率(ASDAS-ESR)和Bath强直型脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)。还报告了苏金单抗对ASAS响应标准中各分量的影响(用于确定ASAS20、ASAS40、ASAS5/6、和ASAS部分缓解率)：患者关于疾病活动性和炎性背痛的综合评估，二者都在可视模拟标尺(VAS)上评估，Bath强直型脊柱炎功能指数(BASFI)，以及基于BASDAI问题5和6的脊柱炎症。
在MEASURE1中，两个苏金单抗组都达到了主要终点。在MEASURE1中，第16周的ASAS20响应率对于苏金单抗IV→150mg组为60.8％，对于苏金单抗IV→75mg组为59.7％，对于安慰剂组为28.7％(两组相对于安慰剂的比较都是P小于0.001)(表5)。而且，在MEASURE1中，两个苏金单抗组都达到了所有预定义的次要终点(表5)。在第16周时ASAS40响应率在苏金单抗IV→150mg组为41.6％，苏金单抗IV→75mg组为33.1％，安慰剂组为13.1％(两组相对于安慰剂的比较都是P小于0.001)(表5)。用苏金单抗治疗患者的改善效果一直保持52周。
表5：MEASURE1研究中第16周功效结果总结(全分析组)。*
*预指定分级测试策略用于解释在全部研究人群中的测试多样性。二元变量的缺失数据插补为无响应。结果来自混合影响模型重复测量(MMRM)。
在4项主要ASAS响应标准中有3项的改进大于等于20％，在第四项中未发生大于等于20％的变差。
相对于安慰剂P小于0.001。
在四项主要ASAS响应标准中有三项的改进大于等于40％，在第四项中未发生变差。
§在六项ASAS响应标准中有五项的改进大于等于20％。
评分范围从0至10，1代表没有问题，10代表最差的情况。
∥评分范围从0至18，0代表最低严重度，18代表最高严重度。
**在四个核心ASAS范围中每一个小于2个单位(从0至10)的评分。
相对于安慰剂P小于0.01。
ASAS，脊柱关节炎国际协会评估标准；ASQoL，强直型脊柱炎生活质量；BASDAI，Bath强直型脊柱炎疾病活动性指数；hsCRP，高灵敏C-反应性蛋白；LSM，最小均方；SE，标准差。
实施例2.2-CAIN457F2305第16周和第52周成像
在此，发明人的目的是，在MEASURE1研究中使用磁共振成像(MRI)，研究苏金单抗在第16周和第52周对骶骨(SI)关节和脊柱中炎症的客观迹象的影响。
不论最大承受的非甾类抗炎药(NSAID)疗法，将371个罹患活动性AS的成年人随机化至苏金单抗或安慰剂：IV苏金单抗10mg/kg(第0、2、4周)随后每4周SC苏金单抗75mg(IV→75SC)；每4周SCSC苏金单抗150mg(IV→150SC)；或按相同日程给予PBO。对于之前未暴露于针对肿瘤坏死因子疗法的105个对象(抗-TNF-未经历)的亚群进行SI关节和脊柱MRI。在基线处、第16周和第52周和第104周完成评估。通过Berlin SI关节总水肿评分、脊柱活动性的MRI评分(ASspi-MRI-a)和Berlin脊柱评分(源自ASspi-MRI-a结果)，对MRI变量进行评估。由不了解治疗和就诊的两个有经验的读片人评价全部MRI，使用他们的平均评分作为最终分析。
苏金单抗IV→150SC组的平均基线ASspi-MRI-a和Berlin脊柱评分低于IV→75SC和安慰剂组(表6)。在第16周时，相对于安慰剂组，苏金单抗组的Berlin SI关节总水肿评分显示有改善(相对于基线的平均变化：苏金单抗IV→150SC组中和IV→75SC组分别为-1.30和-1.05，安慰剂组为-0.17；P小于0.01)(表6，图2A)。在ASspi-MRI-a和Berlin脊柱评分，与安慰剂组相比，两种苏金单抗剂量还得到相对于基线的更高的平均百分比改善。苏金单抗组在全部MRI度量中的改进都保持直至第52周(表7)。
表6：基线处、第16周的MRI测量值和相对于基线的变化(TNF-α抑制剂未经历患者的MRI亚群)
MRI亚群：在选择的中心进行MRI的患者亚群。
[％]＝平均变化/平均基线100％
表7：在基线处、第52周的MRI测量值和相对于基线的变化(TNF-α抑制剂未经历患者
的MRI亚群)
MRI子组：在选择的中心进行MRI的患者子组。
[％]＝平均变化/平均基线x 100％
MRI测量证明，苏金单抗为罹患AS对象提供了脊柱炎症的早期减轻，其改善保持直至疗法的52周。在第16周和第24周从安慰剂切换至每月SC苏金单抗的对象显示，在BerlinSI关节总水肿评分(图3A)和Berlin脊柱评分(图3B)在第52周相对于对应的第16周评分有所改善。
实施例2.3-CAIN457F2305在第104周的图象分析
在基线处和第104周进行颈部、胸部和腰部脊柱的X射线分析。表8中显示了原先随机苏金单抗剂量组和切换至苏金单抗治疗的安慰剂组患者的mSASSS和RASSS评分以及相对于基线的变化的总结，mSASSS和RASSS评分增大表示结构性进程恶化。只分析了基线处和第104周都有成对X射线数据的患者。这些分析中的安慰剂-苏金单抗组集中了再随机化至苏金单抗的安慰剂无响应者和响应者。
在研究开始时随机化至苏金单抗组的所有人群中，第104周时在mSASSS相对于基线的平均变化IV→150mg组为0.30，IV→75mg组为0.31。在抗-TNF-α未经历患者中观察到相对于基线的类似变化(IV→150mg组为0.37，IV→75mg组为0.36)，但在TNF-IR患者中，该变化较小(分别为0.14和0.13)。在第104周时在RASSS相对于基线的变化显示出与第104周的mSASSS数据一致的结果。
对于在第16周(无响应者)或第24周(响应者)切换至苏金单抗SC剂量、因此苏金单抗暴露少4-6个月，无iv加载方案的安慰剂患者，在mSASSS相对于基线的增大略大于从研究开始时就用苏金单抗治疗的患者(安慰剂→150mg组为0.44，安慰剂→75mg组为0.64)。在抗-TNF-α未经历患者和TNF-IR患者中都观察到这种情况。在2年后RASSS相对于基线的变化也观察到与mSASSS类似的结果。
表8：在基线处和2年后的mSASSS和RASSS(FAS)
n＝基线处和第104周都有成对X射线数据的患者数；SD＝标准差
对于mSASSS，最大总评分为72，对于RASSS为84
产生了放射学进展的概率图(数据未显示)。根据用苏金单抗治疗超过2年的mSASSS和RASSS评分，在IV→150mg和IV→75mg组中有大约80％的患者显示无放射学进展(相对于基线的变化小于等于0)。在IV→150mg和IV→75mg剂量组的TNF-IR和抗-TNF-α未经历患者中都观察到这些高比率。还在无IV加载方案的安慰剂→150mg SC或安慰剂→75mgSC组中观察到类似的无进展高比率。
实施例3：III期临床试验CAIN457F2310(MEASURE2)
MEASURE2(NCT01349375)是一种随机双盲安慰剂(PBO)对照的3期试验，其之前已显示，在16周疗法中，皮下(SC)给予人抗-IL-17A单克隆抗体苏金单抗能快速减轻强直型脊柱炎(AS)的迹象和症状。
实施例3.1-结果CAIN457F2310
在此，发明人的目的是，在入组MEASUSRE2的对象中调查SC苏金单抗的长期功效和安全性。不论使用非甾类抗炎药(NSAID)的最大承受疗法，将219个罹患活动性AS的成年人随机化至在基线处、第1、2、3和4周、以及随后每4周接受SC苏金单抗150mg、75mg或PBO。在第16周，将PBO组中的对象再随机化至每4周苏金单抗150mg或75mg。主要终点是在第16周实现脊柱关节炎国际协会评估(ASAS)20响应的对象比例。次要终点包括ASAS40、高灵敏C-反应性蛋白(hsCRP)、ASAS 5/6、Bath强直型脊柱炎疾病活动性(BASDAI)、简表-36健康调查身体部位汇总(SF-36 PCS)、强直型脊柱炎生活质量(ASQoL)和ASAS部分缓解。在第16周的统计学分析使用无响应者插补(二元变量)和混合效果重复测量模型(连续变量)，按照预先指定的分级假设检验策略来调节检验多重性。按照观察到的情况提供第52周的数据。
有181个患者(82.6％)完成了52周的治疗。对于苏金单抗150mg组，在第16周的ASAS20响应率为61.1％，而对于PBO组为28.4％(P为0.0001)(表9)。苏金单抗150mg还相较于PBO显著改善了第16周的hsCRP、ASAS40、ASAS 5/6、BASDAI、SF-36 PCS和ASQoL。对于基于分级检验的任意预先指定终点，苏金单抗75mg的临床响应没有达到统计学显著性。使用苏金单抗150mg的改善保持到第52周；使用苏金单抗150mg在第52周得到的ASAS20/40响应率为73.8％/57.4％(观察到的数据)。在整个治疗周期中(平均苏金单抗暴露：425.8天；平均PBO暴露：107.6天)，在用苏金单抗150mg、75mg和PBO治疗的对象中，暴露-校正的不良事件(AE)率分别为214.1、211.7和443.2每100患者-年。
表9：第16周和第52周的主要和次要终点结果。
相对于PBO进行比较的 §P＜0.01。第16周的P-值校正了多重性。在第16周：苏金单抗150mg的N＝72，苏金单抗75mg的N＝73，安慰剂的N＝74；在第52周：苏金单抗150mg和75mg都为N＝61(例外是SF-36PCS，其分别为N＝62和N＝58，且对于ASQoL，苏金单抗75mg的N＝60)。在第16周提供NRI(二元变量)和MMRM(连续变量)数据。第52周的数据是观察到的，hs-CRP除外(提供了基线后相对于基线的比率)。N/A，不可用。
苏金单抗150mg SC快速改善了罹患AS的对象的疾病迹象和症状，减轻了炎症，并改善了身体功能和健康相关的生活质量。这些益处保持了52周疗程。苏金单抗耐受良好，安全性结果与之前的报告一致。
实施例3.3-在CAIN457F2310中通过抗-TNFα状况得到的功效数据
在实施例3.2中，发明人的目的是，通过在MEASURE2研究中在第16周和第52周的抗-TNF响应状况来评价苏金单抗的功效和安全性。
将219个罹患活动性AS的成年人随机化至在基线处、第1、2、3和4周、以及随后每4周接受皮下(SCSC)苏金单抗(150或75mg)或PBO。按照之前的抗-TNF响应状况进行分层的随机化：抗-TNF-未经历或响应不足或不耐受不超过一种抗-TNF生物剂(抗-TNF-IR)。在第16周，将用PBO治疗的对象再随机化至苏金单抗150或75mg。在抗-TNF-未经历和抗-TNF-IR对象中进行主要和次要终点的预先计划的亚群分析，包括：实现脊柱关节炎国际协会评估(ASAS)20响应(主要终点)的对象比例，ASAS40，高灵敏C-反应性蛋白(hsCRP)，ASAS 5/6，Bath强直型脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)，简表-36身体部位汇总(SF-36PCS)，强直型脊柱炎生活质量(ASQoL)，和ASAS部分缓解。第16周的分析使用无响应者插补(二元变量)和混合效果重复测量模型(连续变量)。第52周的数据以观察到的情况提供。
入组的对象中有62％为抗-TNF-未经历，有38％为抗-TNF-IR。在第16周，苏金单抗150mg(但非75mg)的ASAS20响应率相较于PBO在抗-TNF-未经历(分别为68.2％相对于31.1％；P小于0.001)和抗-TNF-IR(50.0％相对于24.1％；P小于0.05)对象都有改善。苏金单抗150mg组在抗-TNF-未经历对象中对全部次要终点都观察到改善(ASAS部分缓解除外)，在抗-TNF-IR对象中大部分次要终点观察到改善情况(表10)。苏金单抗75mg的结果一般来说低于苏金单抗150mg的结果，且第16周的ASAS20响应率与安慰剂没有区别。对于抗-TNF-未经历和抗-TNF-IR对象，苏金单抗的临床响应都保持或连续改善52周(表10)。
表10：在第16周和第52周按抗-TNF经历的疾病活动性和健康相关性QoL测量。
*P<0.0001， §P<0.01，相对于PBO；a在第52周观察到的数据；bN＝18；cN＝40；dN＝41；eN＝17；fN＝21。N/A，不可用。
对于抗-TNF-未经历和抗-TNF-IR对象，苏金单抗150mg SCSC都改善了AS的迹象和症状，减轻了炎症，并改善了身体功能和健康相关性QoL。
实施例4：苏金单抗与TNF-α抑制剂在治疗nr-axSpA的比较
在放射学中轴型脊柱关节炎(AS)患者中，苏金单抗显示出可与TNFα抑制剂相比的功效。在RTI健康解决方案进行的比较苏金单抗150mg SC和所有核准的TNFα抑制剂所得AS临床试验数据的网络元分析中，使用成对方式比较(数据未显示)，在功效终点(ASAS20、ASAS40、BASDAI50、ASAS PR、ASAS 5/6、BASFI相对于基线的变化)没有观察到显著区别。
对TNFα抑制剂的研究显示，罹患活动性放射学AS的患者和罹患活动性nr-axSpA的患者的治疗响应非常相似。尤其是，在赛妥珠单抗聚乙二醇的RAPID-axSpA试验中，罹患AS和nr-axSpA的患者都入组(Landewe R等(2014)Ann Rheum Dis 2014；73：39-47)。对于罹患nr-axSpA的患者的纳入标准与实施例5中概述的nr-axSpA苏金单抗试验CAIN457H2315中的非常相似，包括由BASDAI大于等于4、脊柱疼痛大于等于4、且CRP大于ULN和/或SJI MRI所限定的活动性疾病。而且，患者必须具有对NSAID响应不足或不耐受。
在RAPID-axSpA试验中，有56.9％(CZP 200mg Q2W)至64.3％(CZP 400mg Q4W)的AS患者和58.7％(CZP 200mg Q2W)至62.7％(CZP 400mg Q4W)的nr-axSpA患者实现了主要终点ASAS20响应。有40.0％(CZP 200mg Q2W)至50.0％(CZP 400mg Q4W)的AS患者和47.1％(CZP 400mg Q4W)至47.8％(CZP 200mg Q2W)的nr-axSpA患者实现了次要终点ASAS40响应。一致地，对于包括ASAS PR、ASAS 5/6和BASDAI相对于基线的平均变化的其他终点，在AS和nr-axSpA患者中也观察到赛妥珠单抗聚乙二醇的非常相似的功效。
除了在RAPID-axSpA试验中直接比较nr-axSpA和AS患者，还在nr-axSpA和AS患者中对阿达木单抗的功效之间进行了间接比较，在两组患者中显示出非常相似的响应率。在此，有58.2％的AS患者(van der Heijde等(2006)Arthritis Rheum 2006；54(7)：2136-46)和51.6％的nr-axSpA患者(Sieper等(2013)Ann Rheum Dis 2013；72：815-822)实现了ASAS20响应。一致地，有39.9％的AS患者(van der Heijde等(2006)Arthritis Rheum2006；54(7)：2136-46)和36.3％的nr-axSpA患者(Seiper等(2013)Ann Rheum Dis 2013；72：815-822)实现了ASAS40。
根据以上在nr-axSpA和AS患者中对TNFα抑制剂非常相似的响应率、以及苏金单抗和TNFα抑制剂在罹患AS的患者中非常相似的功效的证据，预期苏金单抗能有效地治疗罹患nr-axSpA的患者。
实施例5：临床试验CAIN457H2315
实施例5.1：目的和研究目标
这项研究的目的是证明，在第16周和第52周苏金单抗相较于安慰剂在罹患nr-axSpA的患者中的临床功效、安全性和耐受性。另外，在第52周以MRI为证明评估1年结构性改变的进展。这项研究还将观察直至第104周的苏金单抗的长期功效、安全性和耐受性，以及根据MRI和X射线结果的与炎症和结构性进展相关的放射学演化。主要目标是验证，在第16周(用于EMA)或第52周(用于FDA)，在实现ASAS40响应(脊柱关节炎国际协会评估标准)的对象比例上，苏金单抗150mg SC优于安慰剂。次要目标包括，根据以下事实证明苏金单抗150mg SC在第16周和第52周的功效优于安慰剂：符合ASAS5/6响应标准的患者比例，在总Bath强直型脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)相对于基线的变化，实现BASDAI50的对象比例，在简表-36身体部位汇总(SF-36 PCS)相对于基线的变化，实现ASAS20响应的对象比例，在总Bath强直型脊柱炎功能指数(BASFI)相对于基线的变化，SI关节水肿相对于筛查在MRI上的变化，实现ASAS部分缓解的患者比例，实现由ASDAS小于1.3限定的强直型脊柱炎疾病活动性评分(ASDAS)-C-反应性蛋白(CRP)非活动性疾病的患者比例，以及在第16周实现ASAS40响应的对象比例。
实施例5.2：研究设计
研究H2315是一项随机双盲安慰剂对照的研究。将大约555个患者随机化至三个治疗组(1:1:1比率的苏金单抗150mg有SC加载，苏金单抗150mg无SC加载，或安慰剂)：
组1(苏金单抗150mg加载)：SC预填充注射器(PFS)苏金单抗150mg(1ml，150mg/ml)在BSL、第1、2和3周，然后从第4周开始每四周给药；
组2(苏金单抗150mg无加载：苏金单抗150mg(1ml，150mg/ml)SC PFS在BSL安慰剂在第1、2和3周，然后从第4周开始每四周给予苏金单抗150mg PFS；
组3(安慰剂)：安慰剂(1ml)SC PFS在BSL、第1、2、3周，然后从第4周开始每四周给药。
根据由研究者和患者作出的疾病活动性临床判断，可以从第16周开始修改或增加背景药剂例如NSAID和DMARD以治疗nr-axSpA的迹象和症状。而且，对于根据由研究者和患者作出的疾病活动性临床判断被重复(如在两次或以上临床就诊)认为是响应不足者的患者，可以从第20周开始接受苏金单抗150mg SC或作为护理治疗标准的其他生物剂。根据所属炎症客观迹象的亚群(根据他们在筛选时的CRP和MRI状况)，将患者在随机化时分层。入组的唯一条件是，应有不少于15％的患者属于以下三个炎症客观迹象亚群：CRP+且MRI+，CRP+且MRI-，CRP-且MRI+。
另外，计划该研究招募不超过约30％的TNF-IR患者。从第52周开始，除了在研究开始的52周期间中断了盲法研究治疗(苏金单抗150mg或安慰剂)的患者以外，其他所有患者都以公开标签方式分配接受苏金单抗150mg SC。
起初的随机治疗分配(苏金单抗150mg或安慰剂)将保持隐蔽直至所有患者都完成第52周的就诊。所有患者都完成治疗期2(第52周)并且第52周数据库锁定发生之后，可以对场所人员和患者公开基线处的初始随机治疗分配。所有患者都将以公开标签治疗方式继续接受苏金单抗直至第100周，除非他们中断研究治疗。
对所有患者而言，不论他们是否按照计划完成整个研究或是提前中断，都在研究治疗的最后一次给药12周之后进行随访就诊。
完成了2年试验的对象适格进入计划的延伸研究。这项研究中的剂量方案是基于AS的两个III期试验(CAIN457F2305，CAIN457F2310)。AS的III期试验CAIN457F2305和CAIN457F2310对有加载方案的75mg和150mg SC维持剂量的功效进行了评估，加载方案包括静脉内剂量(CAIN457F2305：3次10mg/kg IV剂量，每2周在BSL、第2周和第4周给予)或皮下剂量(CAIN457F2310：在BSL、第1、2和3周SC给予的匹配75mg或150mg维持剂量的4次每周SC剂量)。由于在各项这些研究中150mg剂量的第16周主要终点对应的ASAS20和ASAS40响应率具有相似性，而不论加量剂量的给药是IV(CAIN457F2305：对于ASAS20，IV-150mg为60.8％，安慰剂为28.7％；对于ASAS40，IV-150mg为41.6％，安慰剂为13.1％)还是SC(CAIN457F2310：对于ASAS20，150mg SC为61.1％，安慰剂为27.0％；对于ASAS40，150mg SC为36.1％，安慰剂为10.8％)，所以150mg的SC剂量足以提供临床和统计学显著性的功效，而更高的苏金单抗暴露似乎不会在AS中给出更大的功效。
除了相较于安慰剂评价150mg SC加载和维持方案的功效，这项研究还通过包括没有SC加载方案的150mg维持剂量治疗臂，评估了SC加载方案本身对功效的影响。因此，加载方案(150mg加载)将评估起初4周每周给予150mg(BSL、第1、2和3周)然后从第4周开始以相同剂量每4周给予维持剂量，而无加载方案将评估从BSL开始每4周给予150mg剂量，在加载期间给予安慰剂剂量以遮蔽这两个积极治疗方案。将两个苏金单抗方案与安慰剂臂进行比较，该安慰剂的给药模仿加载方案，从而相较于任一积极治疗臂遮蔽安慰剂治疗。
实施例5.3：纳入和排除标准
适合纳入这项研究中的患者必须满足所有以下标准：
1.患者必须能理解且与研究者沟通并且遵从研究要求以及必须在进行任何研究评估之前给出具书面有签名及日期的知情同意同意书
2.至少18岁的男性或非怀孕、非哺乳期女性患者
3.根据ASAS axSpA标准诊断axSpA：
a.炎性背痛至少6个月；
b.在45岁之前发病；且
c.MRI上有骶骼关节炎及大于等于1个SpA特征或者HLA-B-27阳性及大于等于2个SpA特征
4.筛选时有炎症客观迹象，证据为：
●MRI有骶骼关节炎症；和/或
●hsCRP＞ULN(由中心实验室限定)；
5.活动性axSpA，通过基线处的总BASDAI大于等于4cm(0-10cm)评估。
6.脊柱疼痛，通过基线处的BASDAI问题#2大于等于4cm(0-10cm)评估。
7.总背痛，通过基线处的VAS大于等于40mm(0-100mm)评估。
8.在因响应不足或响应失败随机化之前，患者应在总共至少4周或者如果因不耐受、毒性或禁忌征而撤回治疗的话较短时间中以最高建议剂量服用至少2种不同的NSAID9.对于定期服用NSAID(包括COX-1或COX-2抑制剂)作为他们的axSpA治疗一部分的患者，要求他们在随机化之前以稳定剂量服用至少2周
10.已使用TNFα抑制剂(不超过一种)的患者必须在随机化前已对给予至少3个月核准剂量的之前或当前的治疗表现出响应不足，或不耐受某抗TNFα剂的至少一次施用。
11.之前使用过TNFα抑制剂的患者将在随机化之前的适当清除时期之后被允许进入研究。
12.使用MTX(小于等于25mg/周)或柳氮磺胺吡啶(小于等于3g/天)的患者被允许继续服用他们的药剂，并且必须已使用至少3个月且在随机化之前已稳定剂量至少4周
13.使用MTX的患者必须在随机化之前稳定补充叶酸
14.除了来氟米特以外，使用MTX或柳氮磺胺吡啶之外的DMARD的患者必须在随机化之前4周停止DMARD，其必须在随机化之前8周停止，除非已进行了消胆胺清除
15.使用全身性皮质类固醇的患者必须在随机化之前以小于等于10mg/天稳定剂量的强的松或等效物保持至少2周。
符合以下任意排除标准的患者不适格纳入这项研究中。研究者不应再适用其他排除情况，以确保该研究的人群代表所有适格患者。
1.据中心读片人评估具有骶骼关节炎放射学证据、双侧级别大于等于2或单侧级别大于等于3的患者(根据修订版的AS纽约诊断标准的放射学标准)
2.不能或不愿意接受MRI(例如装有心脏起搏器、动脉瘤夹或者眼、皮肤或身体中有不适于MRI的金属碎片/异物的患者)
3.在筛选3个月之内得到并由有资格的医师评价的胸部X射线或MRI有进行中感染或恶性病程的证据
4.服用高效阿片类镇痛剂的患者(例如美沙酮、二氢吗啡酮)
5.之前暴露于苏金单抗或任意其他直接针对IL-17或IL-17受体的生物药
6.在随机化4周之内使用过任何研究性药物和/或装置，或在该研究型药物半衰期的5倍时间内，取较长时间的因素
7.对于研究药或其赋形剂或类似化学类型药的过敏史
8.在随机分组之前的4周内的任何关节内注射疗法(例如皮质类固醇)
9.在随机分组之前的2周内的任何肌肉内皮质类固醇注射
10.之前接受除了那些针对TNFα以外的任何其他生物免疫调节剂治疗的患者
11.已使用超过一种抗-TNFα剂的患者
12.用包括但并不限于抗-CD20或调查剂(例如CAMPATH、抗-CD4、抗-CD5、抗-CD3、抗-CD19)的任意细胞耗竭疗法的在先治疗
13.怀孕或哺乳(授乳)妇女，怀孕期限定为妊娠后直至孕期结束的女性状态，由阳性人绒毛膜促性腺激素(hCG)实验室测试确定
14.潜在生育女性，限定为生理学上能怀孕的所有女性，除非她们在整个研究或如果当地核准的处方信息要求的更长时期(例如20周EU)使用有效的避孕方法。
15.除了axSpA以外的可能混淆苏金单抗疗法益处评价的正在进行中的活动性炎性疾病，包括炎性肠病或葡萄膜炎
16.基础的新陈代谢、血液学、肾脏、肝脏、肺脏、神经学、内分泌、心脏、感染或胃肠病症，其在研究者看来会使患者免疫受损和/或将患者在参加免疫调节疗法时置于不可接受风险中
17.包括但并不限于以下的严重医疗问题或疾病：不受控制的高血压(大于等于160/95mmHg)，充血性心力衰竭[纽约心脏协会III或IV级状态]，不受控制的糖尿病，或无法进行自我护理的非常差的功能状态
18.由异常肝功能测试例如SGOT(AST)、SGPT(ALT)、碱性磷酸酶、或血清胆红素指示的临床严重肝病或肝损伤病史。研究者应遵循以下标准指导：
●任何单个参数不可超过正常上限2倍。单个参数升高至和包括2xULN的应尽快复查一次，在所有情况下，至少在入组/随机化之前，以排除实验室误差。
●若总胆红素浓度升高超过ULN的2倍，则应将总胆红素分成直接和间接反应性胆红素。
19.肾脏外伤、血管球性肾炎病史，或只有一个肾脏的患者，或血清肌氨酸酐水平超过1.5mg/dL(132.6μmol/L)
20.筛选总WBC计数＜3000/μL，或血小板＜100000/μL或嗜中性粒细胞1500/μL或血红蛋白＜8.5g/dL(85g/L)
21.在随机化之前最近两周期间发生活动性全身性感染(例外：普通感冒)
22.进行中的、慢性或复发性感染疾病的病史或肺结核感染证据，由阳性纯蛋白衍生物(PPD)皮肤测试(硬化尺寸在48-72小时之后测量，阳性结果定义为硬化大于等于5mm或根据当地实践/原则)或阳性QuantiFERON TB-Gold测试所鉴别。若进一步的检查(根据当地实践/原则)最后确认具有阳性测试结果的患者没有活动性结核证据，则该患者可参加该研究。若确认存在潜伏性结核，则必须按照当地国家原则已开始治疗
23.在筛选或随机化时已知的人免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎感染
24.在过去5年之内的淋巴组织增生病病史或者任何器官系统的任何已知恶性疾病或恶性病史(已经治疗的在过去3个月中没有复发迹象的基底细胞癌或光化性角化病、已经去除的宫颈原位癌或非侵入型恶性结肠息肉除外)
25.经临床研究者判断可能造成患者不适合该试验的当前的严重进行性或不受控的疾病
26.无法或不愿意经历重复的静脉穿刺(例如由于耐受度差或无法达到静脉)
27.无法或不愿意接受PFS注射
28.以研究者看来将阻碍参与者遵守方案或按照方案完成该项研究的任意医疗或精神状态
29.在给药前8周之内献血或失血大于等于400mL
30.在随机化前六个月之内的酗酒或药物滥用史或者进行中滥用的证据
31.在研究期间或随机化前6周之内计划给予活疫苗
实施例5.4：治疗臂
将患者按1:1:1比率分配到以下两个治疗臂中，每个臂大约185个对象：
●组1：苏金单抗150mg加载
●组2：苏金单抗150mg无加载
●组3：安慰剂
对象在BSL、第1、2、3和4周接受研究治疗，然后每4周接受治疗直至第100周。从第20周开始根据对疾病活动性的临床判断被重复(例如两次或更多次连续就诊)认为是响应不足者的患者可以接受苏金单抗150mg SC或标准护理治疗。在所选标准护理为TNFα抑制剂的情况中，必须遵守12周的清除期。
第52周数据库锁定之后，除非其已中断研究治疗，所有患者以公开标签方式接受苏金单抗150mg SC，从安慰剂切换的患者无加载方案。对初始治疗分配的保密持续至所有患者都完成治疗周期2(第52周)。患者按照评估日程在研究场所或在家中自主给予所有苏金单抗和安慰剂剂量。
实施例5.5：功效测量
●脊柱关节炎国际协会评估标准(ASAS)
●患者的疾病活动性综合评估(VAS)
●患者的背痛强度评估(总背痛或夜间背痛)(VAS)
●Bath强直型脊柱炎功能指数(BASFI)
●Bath强直型脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)
●通过BASMI(Bath强直型脊柱炎度量指数)评估的脊柱灵活性
●Maastricht强直型脊柱炎附着点炎评分(MASES)和扩展的附着位置
●hsCRP和ESR
●ASDAS-ESR、ASDAS-CRP和ASDAS响应类别
●44-触痛和肿胀关节计数
●EQ-5D
●ASQoL
●WPAI-GH
●SF-36(PCS和MCS)
●FACIT-疲劳
●脊柱和骶骼关节的MRI
●根据修订版的Stoke强直型脊柱炎脊柱评分(mSASSS)评估的颈部、胸部和腰部脊柱的X射线分析
●骶骼关节的X射线分析
每个对象的MRI将包括中切面脊柱(颈部、胸部和腰部)的T1和STIR序列以及包括两个骶骼关节的骨盆斜冠状位。X射线分析要求包括用于mSASSS评分的颈部和胸-腰脊柱侧面视野(包括C2的底部1/3直至T1的顶部1/3)以及用于确诊AS的修订版NY标准的包括两个骶骼关节可见性的骨盆前后视野。
序列表
<110> 诺华股份有限公司（Novartis AG）
H·理查德斯（Richards, Hanno）
B·波特（Porter, Brian）
C·曼（Mann, Christian）
<120> 使用白介素-17（IL-17）拮抗剂治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎的方法
<130> 56850 FF
<140> 在此附随
<141> 在此附随
<150> 62/243381
<151> 2015-10-19
<160> 15
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR1 = AIN457重链的高变区1
<400> 1
Asn Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR2 = AIN457重链的高变区2
<400> 2
Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR3 = AIN457重链的高变区3
<400> 3
Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Leu
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR1' = AIN457轻链的高变区1
<400> 4
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR2' = AIN457轻链的高变区2
<400> 5
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR3' = AIN457轻链的高变区3
<400> 6
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Cys Thr
1 5
<210> 7
<211> 381
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(381)
<400> 7
gag gtg cag ttg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct ggg ggg 48
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt agt aac tat 96
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
tgg atg aac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aaa ggg ctg gag tgg gtg 144
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
gcc gcc ata aac caa gat gga agt gag aaa tac tat gtg ggc tct gtg 192
Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val
50 55 60
aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aac gcc aag aac tca ctg tat 240
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
ctg caa atg aac agc ctg aga gtc gag gac acg gct gtg tat tac tgt 288
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gtg agg gac tat tac gat att ttg acc gat tat tac atc cac tat tgg 336
Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp
100 105 110
tac ttc gat ctc tgg ggc cgt ggc acc ctg gtc act gtc tcc tca 381
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 8
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp
100 105 110
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 9
<211> 327
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(327)
<400> 9
gaa att gtg ttg acg cag tct cca ggc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc agc 96
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
tac tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc 144
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
atc tat ggt gca tcc agc agg gcc act ggc atc cca gac agg ttc agt 192
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc aga ctg gag 240
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
cct gaa gat ttt gca gtg tat tac tgt cag cag tat ggt agc tca ccg 288
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
tgc acc ttc ggc caa ggg aca cga ctg gag att aaa cga 327
Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 10
<211> 109
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR1-x = AIN457重链的高变区x
<400> 11
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1 5 10
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR2-x = AIN457重链的高变区x
<400> 12
Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr
1 5 10
<210> 13
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR3-x = AIN457重链的高变区x
<400> 13
Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr
1 5 10 15
Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
20
<210> 14
<211> 215
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 15
<211> 457
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp
100 105 110
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
210 215 220
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
225 230 235 240
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
305 310 315 320
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
340 345 350
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
355 360 365
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
370 375 380
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
385 390 395 400
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
405 410 415
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
420 425 430
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
435 440 445
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455

Claims (28)

1.一种治疗罹患放射学阴性中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)的患者的方法，其包括向有此需要的患者给予IL-17抗体或其抗原结合片段，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
2.一种在罹患nr-axSpA的患者中抑制结构性损伤进展的方法，其包括向有此需要的患者给予IL-17抗体或其抗原结合片段，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段结合至具有两个成熟IL-17蛋白链的IL-17同型二聚体的表位，所述表位在一个链上包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129并在另一个链上包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约100-200pM的KD，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
3.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者罹患中度至严重nr-axSpA。
4.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者罹患严重nr-axSpA。
5.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者罹患活动性nr-axSpA。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述患者罹患由以下因素评估的活动性nr-axSpA：在基线处的总BASDAI≥4cm(0-10cm)，在基线处由BASDAI问题编号2测定的脊柱疼痛≥4cm(0-10cm)，在基线处由VAS测定的总背痛≥40mm(0-100mm)。
7.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者罹患根据ASAS axSpA标准的nr-axSpA。
8.如权利要求7所述的方法，其中：
a)在用所述IL-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，所述患者具有炎性背痛至少三个月、优选至少六个月，
b)在该患者45岁之前发生a)的炎性背痛发作，和
c)该患者具有骶骼关节(SIJ)炎症的MRI证据并且具有至少一个SpA特征或者该患者为HLA-B27阳性并且具有至少两个SpA特征。
9.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者具有通过C-反应性蛋白(CRP)升高和/或SIJ炎症的磁共振成像(MRI)证据指示的炎症客观迹象。
10.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者具有炎症客观迹象，该迹象由根据Berlin SIJ评分方法所确定SIJ炎症的MRI证据指示。
11.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者具有通过脊柱炎症的MRI证据指示的炎症客观迹象。
12.如权利要求5所述的方法，其中所述患者罹患由总BASDAI≥4评估的活动性nr-axSpA。
13.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者不满足根据强直型脊柱炎的改进版纽约诊断标准的放射学标准。
14.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者之前对用非甾类抗炎药(NSAID)治疗响应失败或响应不足。
15.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者之前对用TNF-α抑制剂治疗响应失败或响应不足(TNF-IR)。
16.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述患者之前没有用TNF-α抑制剂治疗(TNF-未经历)。
17.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述方法还包括向所述患者给予环孢菌素、羟氯喹、甲氨蝶呤、NSAID、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、泼尼松龙、强的松或甲强龙。
18.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述方法包括通过在第0、1、2和3周皮下注射然后在第4周开始每月向所述患者给予约75mg-约300mg所述IL-17抗体或其抗原结合片段。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述方法包括在第0、1、2和3周皮下注射然后在第4周开始每月向所述患者给予约150mg所述IL-17抗体或其抗原结合片段。
20.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述方法包括通过皮下注射向所述患者每月给予约75mg-约300mg所述IL-17抗体或其抗原结合片段。
21.如权利要求21所述的方法，其中所述方法包括通过皮下注射向所述患者每月给予约150mg所述IL-17抗体或其抗原结合片段。
22.如以上任一项权利要求所述的方法，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段包括：
i)包括如SEQ ID NO：8所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；
ii)包括如SEQ ID NO：10所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；
iii)包括如SEQ ID NO：8所列氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：10所列氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；
iv)包括如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所列高变区的免疫球蛋白VH结构域；
v)包括如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；
vi)包括如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13所列高变区的免疫球蛋白VH结构域；
vii)包括如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所列高变区的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；
viii)包括如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、和SEQ ID NO：13所列高变区的免疫球蛋白VH结构域和包括如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、和SEQ ID NO：6所列高变区的免疫球蛋白VL结构域；
ix)包括如SEQ ID NO：14所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；
x)包括如SEQ ID NO：15所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或
xi)包括如SEQ ID NO：14所列氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包括如SEQ ID NO：15所列氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
24.一种治疗罹患严重活动性中轴型脊柱关节炎(axSpA)、没有强直型脊柱炎放射学证据、但有CRP和/或MRI所指示的炎症客观迹象的患者的方法，其包括在第0、1、2和3周随后在第4周开始每月一次通过皮下注射向所述患者给予约150mg苏金单抗。
25.一种治疗罹患严重axSpA、具有CRP升高和/或MRI所指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中所述患者对NSAID治疗响应不足，所述方法包括在第0、1、2和3周然后在第4周开始每月一次通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗。
26.一种治疗罹患严重axSpA、没有AS的放射学证据、但有CRP升高和/或MRI所指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中所述患者对NSAID治疗响应不足或不耐受，所述方法包括在第0、1、2和3周然后在第4周开始每月一次通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗。
27.一种治疗罹患严重axSpA、没有AS的放射学证据、但有CRP升高和/或MRI所指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中所述患者之前对用TNF-α抑制剂治疗响应失败或响应不足，所述方法包括在第0、1、2和3周然后在第4周开始每月一次通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗。
28.一种治疗罹患严重axSpA、没有AS的放射学证据、但有CRP升高和/或MRI所指示的炎症客观迹象的患者的方法，其中所述患者之前没有用TNF-α拮抗剂治疗，所述方法包括在第0、1、2和3周然后在第4周开始每月一次通过皮下注射向该患者给予约150mg苏金单抗。
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