CN109476733A - 使用il-17拮抗剂治疗新发斑块型银屑病的方法 - Google Patents

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Abstract

本披露涉及使用IL‑17拮抗剂例如苏金单抗治疗新发斑块型银屑病患者并抑制这些患者中结构损伤进展的方法。本文还披露了IL‑17拮抗剂例如IL‑17抗体如苏金单抗用于治疗新发斑块型银屑病患者的用途，以及在披露的用途和方法中使用的药物、给药方案、药物配制品、剂型、和试剂盒。

Description

使用IL-17拮抗剂治疗新发斑块型银屑病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年7月19日提交的美国临时专利申请号62/346,007的优先权，将其通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本披露涉及使用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)治疗新发斑块型银屑病患者并在这些患者中抑制银屑病疾病进展的方法。
背景技术
银屑病是一种免疫介导的炎症性疾病，可对患者的生活产生重大影响(特别在强度是中度或重度时)。在最初的几年里对银屑病的治疗通常是保守性的，并且经常基于局部药剂，这种局部药剂很难完全清除病变。只有在局部药剂、光疗法和传统的全身疗法被证明不充分时，甚至是在患有中度至重度疾病的患者中，通常才开始使用包括生物制剂在内的全身性药剂治疗。(Maza等人(2012)Br J Dermatol[英国皮肤病学杂志]；167(3):643-8.)。
银屑病皮肤损伤是一种“蔓延”的疾病，特点是致密的炎性细胞浸润、大量增生、表皮分化受损、新血管形成和淋巴结构改变。通过有效治疗慢性银屑病，表皮厚度消退、炎性细胞数量减少、且先前受影响的皮肤恢复到临床正常状态。然而，一旦停止治疗，银屑病皮肤损伤通常会在先前受影响的相同部位复发，但有时复发也会出现在新的部位。
因此，需要一种以患者为中心的治疗方法，在银屑病治疗途径的早期(早期干预)进行，目的是完全清除，该疗法可以改善对皮肤症状的控制并改变疾病的进程和相关的负担。
发明内容
在慢性银屑病的有效治疗之后，一旦治疗停止(例如在“药物假期”期间或之后)亚临床炎症可以在银屑病皮肤中继续，这种情况可以成为临床炎症。在鉴定被称为组织驻留的记忆T细胞(Trm)的T细胞亚群中可以发现这种现象的可能解释，该T细胞亚群已被证明有助于针对皮肤病毒感染(例如，单纯疱疹病毒的感染)的组织定位的免疫记忆。这种T细胞亚型可以是产生免疫介导的炎症或自身反应性疾病的慢性化的关键参与者。(Clark,R.(2015)Sci Transl Med[科学转化医学]；7(269):269rv1)。
一项新发表的研究鉴定了银屑病患者的皮损中的Trm细胞，这些细胞在用生物疗法治疗期间在病变消退后留在皮肤中(Cheuk等人(2014)JImmunol[免疫学杂志]；192(7):3111-20)。这些细胞在皮肤中的存在可以解释疾病的慢性和相同解剖位置处复发的再次发生。Cheuk等人(2014)还示出银屑病斑块中Trm细胞在激活后产生白细胞介素(IL)-17A和IL-22，支持在银屑病中Trm细胞为Th17细胞的见解，其中IL-17A作为关键效应细胞因子。除了来自T细胞的IL-17A对角质形成细胞的直接致病作用之外，IL-17A也由粒细胞和肥大细胞释放，并且在早期吸引更多免疫细胞到靶器官方面起重要作用。因此，在疾病发作后IL-17A的早期抑制是在建立广泛和慢性炎症之前干扰免疫系统的新颖且重要的治疗方法。这可以通过早期阻断炎症细胞(包括Th17)向皮肤的募集以及通过阻断Trm细胞的关键效应功能来实现。
苏金单抗是第一种被批准用于在需要全身疗法的患者中治疗银屑病的IL-17A抑制剂。在新发中度至重度银屑病中用IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)对银屑病患者的早期治疗预期会阻断炎性细胞的募集并拮抗由T细胞的子集产生的IL-17A的作用。预期的临床结果是通过阻碍银屑病(Trm细胞)扩散到新的解剖位置或最终完全阻碍新病变的再次发生(即诱导最小或无疾病活动)，将疾病的自然过程改变为较温和的状态。
因此，本文披露的是治疗患有新发斑块型银屑病的患者的方法，这些方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的IL-17拮抗剂。
此外本文披露的是用于以下的方法以及IL-17拮抗剂：减少患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中组织驻留的记忆T细胞的数量；减少患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中产生IL-17和/或IL-22的效应T细胞亚群的数量；减少患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中调节性T细胞的数量；减少患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中真皮树突细胞-T细胞集聚体的数量；调节导致患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中银屑病疾病慢性化的免疫机理；减缓患有新发斑块型银屑病的患者中的银屑病疾病进展；降低患有新发斑块型银屑病的患者中银屑病红肿块的严重程度；降低患有新发斑块型银屑病的患者中银屑病红肿块的频次；和/或防止患有新发斑块型银屑病的患者中的银屑病红肿块，这些方法包括向对其有需要的患者给予IL-17抗体或其抗原结合片段。
在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该IL-17拮抗剂是IL-17抗体或其抗原结合片段。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段选自下组，该组由以下组成：a)与人IL-17表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，该表位包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129；b)与人IL-17表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，该表位包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；c)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；d)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约23至约35天；和e)IL-17抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；iv)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；vi)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含SEQ IDNO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
附图说明
图1.如下处理：使用抗IL-17Ab，在第-3、0、4、7和11天以100mg/kg腹膜内给药，抑制的皮肤肿胀AUC[0-14天]为22.94％±12.25％。
图2.如下处理：使用抗IL-17Ab，仅在第-3天以100mg/kg皮下(s.c.)给药，抑制的耳肿胀AUC[0-10天]为25.50％±2.28％。*p<0.05，未配对t检验。
图3.如下处理：使用抗IL-17Ab，仅在第-1天以30mg/kg腹膜内给药，抑制的耳肿胀AUC[0-8天]为38.57％±3.98％。***p<0.001，配对t检验。
图4.CAIN457A2322试验设计
图5.在第52周通过疾病持续时间(全分析集)显示PASI 75、PASI 90、PASI 100和IGA mod 2011 0或1反应(无反应者结转(non-responder imputation))的百分比。临床试验：CAIN457A2302和CAIN457A2303；治疗：苏金单抗150mg。
图6.在第52周通过疾病持续时间(全分析集)显示PASI 75、PASI 90、PASI 100和IGA mod 2011 0或1反应(无反应者结转)的百分比。临床试验：CAIN457A2302和CAIN457A2303；治疗：苏金单抗300mg。
具体实施方式
如本文所使用的，IL-17是指白细胞介素-17A(IL-17A)。
术语“包含(comprising)”涵盖“包括(including)”以及“组成(consisting)”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成，或者可以包括另外的一些，例如X+Y。
术语涉及数值x的“约”表示，例如，+/-10％。当在数值范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如，短语“约1-5”应被解释为“约1-约5”，或例如，短语“约1、2、3、4”应被解释为“约1、约2、约3、约4等”。
单词“基本上”不排除“完全”，例如，与“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，可以从本披露的定义中省略“基本上”一词。
本文提及的术语“抗体”包括天然存在的和完整的抗体。天然存在的“抗体”是包含由二硫键互相连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(在本文缩写为VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域，即CH1、CH2以及CH3组成。每个轻链由轻链可变区(在本文缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可进一步细分为被称为高变区或互补决定区(CDR)的高变区，它们散布着被称为框架区(FR)的更保守的区域。每个VH和VL由从氨基末端排到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(C1q))的结合。示例性抗体包括苏金单抗(表1)、抗体XAB4(美国专利号9,193,788)、和艾克司单抗(ixekizumab)(美国专利号7,838,638)，这些抗体的披露内容通过引用以其全文结合在此。
如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”是指保留特异结合抗原(例如，IL-17)的能力的抗体的片段。已经显示抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，一种包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体的单一臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,1989,Nature[自然]341:544-546)；和分离的CDR。示例性抗原结合片段包括在SEQ ID NO:1-6和11-13(表1)中列出的苏金单抗的CDR，优选重链CDR3。此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH是通过独立的基因编码的，但是这两个结构域可以使用重组方法通过合成接头接合，该接头能够使其制成其中VL和VH区配对以形成单价分子的单蛋白质链(称为单链Fv(scFv)；参见，例如，Bird等人，1988 Science[科学]242:423-426；以及Huston等人，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)。这种单链抗体也意在涵盖于术语“抗体”的范围内。使用本领域技术人员已知的常规技术获得单链抗体和抗原结合部分。
如本文所用，“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合IL-17的分离的抗体基本上不含特异性结合除IL-17以外的抗原的抗体)。如本文所用，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单分子组合物的抗体分子的制剂。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区两者均源自人来源的序列。“人抗体”不需要由人、人组织或人细胞产生。本披露的人抗体可以包括不是由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过在体外随机诱变或位点特异性诱变，通过在抗体基因重组过程中体内连接处的N-核苷酸添加或通过在体内体细胞突变来引入的突变)。在披露的程序和组合物的一些实施例中，IL-17抗体是人抗体、分离的抗体和/或单克隆抗体。
术语“IL-17”是指IL-17A，先前被称为CTLA8，并且包括来自不同物种(例如，人、小鼠、和猴)的野生型IL-17A、IL-17A的多态变体和IL-17A的功能等同物。根据本披露IL-17A的功能等同物与野生型IL-17A(例如，人IL-17A)优选具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性，并且基本上保留了诱导人真皮成纤维细胞产生IL-6的能力。
术语“KD”旨在指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。如本文所用，术语“KD”旨在指由Kd与Ka的比率(即Kd/Ka)获得并表达为摩尔浓度(M)的解离常数。可以使用本领域中已确立的方法确定抗体的KD值。用于确定抗体的KD的优选的方法是通过使用表面等离子体共振，或使用生物传感器系统(例如系统)。在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)结合人IL-17，其中KD为约100pM至250pM。
术语“亲和力”是指抗体和抗原在单个抗原位点处的相互作用强度。在每个抗原位点内，抗体“臂”的可变区在许多位点处通过弱的非共价力与抗原相互作用；相互作用越多，亲和力越强。用于评估抗体对各种物种的IL-17的结合亲和力的标准测定法是本领域已知的，包括例如ELISA、蛋白质印迹和RIA。抗体的结合动力学(例如，结合亲和力)也可以通过本领域已知的标准测定法来评估，如通过Biacore分析。
根据本领域已知的和本文所述的方法确定的“抑制”一种或多种这些IL-17功能特性(例如，生物化学、免疫化学、细胞、生理学或其他生物学活性等)的抗体将被理解为，相对于不存在抗体时(或当存在不相关特异性的对照抗体时)观察到的特定活性，涉及特定活性在统计学上显著的降低。抑制IL-17活性的抗体影响统计学上显著的降低，例如，降低了至少约10％的测量参数，降低了至少50％、80％或90％，并且在所披露的方法和组合物的某些实施例中，使用的IL-17抗体可抑制大于95％、98％或99％的IL-17功能活性。
如本文所使用的“抑制IL-6”是指IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)降低原代人真皮成纤维细胞产生IL-6的能力。原代人(真皮)成纤维细胞中IL-6的产生依赖于IL-17(Hwang等人.,(2004)ArthritisRes Ther[关节炎研究与治疗]；6:R120-128)。简言之，在不同浓度的IL-17结合分子或具有Fc部分的人IL-17受体的存在下用重组IL-17刺激人真皮成纤维细胞。可以将嵌合的抗CD25抗体(巴利昔单抗)方便地用作阴性对照。16h刺激后取上清液并通过ELISA测定IL-6。当如以上测试时，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)典型地具有的抑制IL-6产生(在1nM人IL-17的存在下)的IC50为约50nM或更低(例如，从约0.01nM至约50nM)，即所述抑制活性是对人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6产生而测量的。在披露的方法和组合物的一些实施例中，如以上所定义的，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)及其功能衍生物具有的抑制IL-6产生的IC50为约20nM或更低、更优选地约10nM或更低、更优选地约5nM或更低、更优选地约2nM或更低、更优选地约1nM或更低。
除非另有说明，根据本披露，术语“衍生物”用于定义IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)的例如特定序列(例如，可变结构域)的氨基酸序列变体和共价修饰(例如，聚乙二醇化、脱酰胺作用、羟基化，磷酸化，甲基化等)。“功能衍生物”包括具有与披露的IL-17抗体一样的定性的生物学活性的分子。功能衍生物包括如本文披露的IL-17抗体的片段和肽类似物。片段包含根据本披露(例如，指定序列)的多肽序列内的区域。本文披露的IL-17抗体的功能衍生物(例如，苏金单抗的功能衍生物)优选地包含与本文披露的IL-17抗体和其抗原结合片段的VH和/或VL序列(例如，表1的VH和/或VL序列)具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性的VH和/或VL结构域，并且基本上保留与人IL-17结合的能力，或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞的IL-6产生。
短语“基本上相同”意指与特定参考序列相比，相关氨基酸或核苷酸序列(例如，VH或VL结构域)与其相同或具有非实质性差异(例如，通过保守氨基酸取代)。非实质性差异包括微小的氨基酸变化，例如在特定区域(例如，VH或VL结构域)的5个氨基酸的序列中的1个或2个取代。在抗体的情况下，第二抗体具有相同的特异性并且具有其至少50％的亲和力。与本文披露的序列基本相同(例如，具有至少约85％序列同一性)的序列也是本披露内容的一部分。在一些实施例中，相对于披露的序列，衍生物IL-17抗体(例如，苏金单抗的衍生物，例如苏金单抗生物类似抗体)的序列同一性可以是约90％或更高，例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。
关于天然多肽及其功能衍生物的“同一性”在本文中定义为：在比对序列并且引入空位(如果需要的话)以实现最大同一性百分比之后，并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分，候选序列中氨基酸残基与相应天然多肽的残基相同的百分比。N末端或C末端延伸和插入都不应被解释为减少同一性。用于比对的方法和计算机程序是熟知的。同一性百分比可以通过标准比对算法确定，例如Altshul等人((1990)J.Mol.Biol[分子生物学杂志]215:403 410)描述的基本局部比对搜索工具(BLAST)；Needleman等人的算法((1970)[分子生物学杂志]48:444 453)；或Meyers等人的算法((1988)Comput.Appl.Biosci[生物科学中的计算机应用]4:11 17)。一组参数可以是Blossum 62评分矩阵，空位罚分为12，空位延伸罚分为4，并且移码空位罚分为5。两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性也可以使用E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS[生物科学中的计算机应用]4:11-17)的算法确定，所述算法已并入使用PAM120权重残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分的ALIGN程序(版本2.0)中。“一种或多种氨基酸”是指所有天然存在的L-a-氨基酸，例如并包括D-氨基酸。短语“氨基酸序列变体”是指与根据本披露的序列相比在其氨基酸序列中具有一些差异的分子。根据本披露抗体的氨基酸序列变体，例如特定序列的变体仍然具有与人IL-17结合的能力或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞的IL-6产生的能力。氨基酸序列变体包括取代变体(具有至少一个去除的氨基酸残基和在根据本披露的多肽的相同位置处插入不同氨基酸的那些变体)、插入变体(具有紧邻在根据本披露的多肽的特定位置处的氨基酸的插入一个或多个氨基酸的那些变体)和缺失变体(具有在根据本披露的多肽中去除的一个或多个氨基酸的那些变体)。
术语“药学上可接受的”意指并不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
关于化合物(例如，IL-17结合分子或另一种试剂)的术语“给予”用于指通过任何途径将该化合物递送至患者。
如本文所用，“治疗有效量”是指IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段))的量，在以单剂量或多剂量向患者(例如，人)给予时，有效地治疗、预防、防止障碍或复发的障碍的发作，治愈、延迟、减少障碍或复发的障碍的严重性，减轻障碍或复发的障碍的至少一种症状，或延长患者的存活使其超过在没有这样的治疗下所预期的存活期。当应用于单独给予的单独活性成分(例如，IL-17拮抗剂，例如苏金单抗)时，该术语仅指该成分。当应用于组合时，该术语是指产生治疗效果的活性成分的组合量，无论是组合给予、连续给予或同时给予。
术语“治疗(treatment或treat)”在本文中被定义为根据本披露的IL-17抗体，例如，苏金单抗或艾克司单抗(ixekizumab)或含有所述抗IL-17抗体的药物组合物向受试者或向来自受试者的分离的组织或细胞系的应用或给予，其中该受试者患有特定的疾病(例如，银屑病)，与疾病相关的症状(例如，银屑病)，或疾病发展的倾向(例如，银屑病)，其中的目的是治愈(如果适用)疾病，延迟疾病的发作，降低严重性，减缓、改善疾病的一种或多种症状，改善疾病，减少或改进任何与该疾病相关的症状或疾病发展的倾向。术语“治疗(treatment或treat)”包括治疗被怀疑患有该疾病的患者以及患病或已被诊断患有该疾病或医学病症的患者并且包括抑制临床复发。
如本文所使用的，短语“新发斑块型银屑病”用于表示其中在用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)治疗之前的12个月(≤12个月)内出现(首次)的第一个银屑病斑块的斑块型银屑病。
如本文所使用的，短语“先前尚未用全身疗法治疗银屑病”和“初试的”是指先前尚未用全身性药剂(例如氨甲蝶呤，环胞菌素)，生物制品(例如，优特克单抗、英夫利昔单抗、TNFα抑制剂等)等治疗银屑病的银屑病患者。全身性药剂(即通过口服，注射给药等)与局部药剂(例如，局部用药和光疗法)的不同之处在于在递送给患者时全身性药剂具有全身性作用。如本文所使用的，短语“先前尚未用光疗法治疗银屑病”是指先前尚未用窄谱-UVB(nb-UVB)治疗银屑病的银屑病患者。在披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，该患者先前尚未用全身疗法治疗银屑病。在披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，该患者先前尚未用光疗法治疗银屑病。
如本文所使用的，短语“先前已经用全身性药剂治疗银屑病”用来表示先前已经经历使用全身性药剂治疗银屑病的患者。这样的患者包括先前用生物制品(诸如优特克单抗)治疗的那些患者，和先前用非生物制品(诸如环胞菌素)治疗的那些患者。在本披露的一些实施例中，该患者先前已经用全身性药剂治疗银屑病。
在一些实施例中，该患者先前已经接受全身性药剂治疗银屑病(例如，氨甲蝶呤，环胞菌素)，但该患者先前尚未接受全身性生物药(即，由活的生物体产生的药物，例如抗体、受体诱饵等)治疗银屑病(例如，优特克单抗、艾克司单抗(ixekizumab)、布拉得单抗(broadalumab)，TNFα抑制剂(依那西普、阿达木单抗、类克等)，苏金单抗等)。在这种情况下，该患者被称为是“生物-初试的”。在优选的实施例中，该患者是生物-初试的。
如本文所使用的，术语“TNF失败”是指对用TNFα拮抗剂(例如依那西普，阿达木单抗等)对预先治疗反应不足或不耐受的患者。对用TNFα拮抗剂(例如，依那西普，阿达木单抗等)的预先治疗充分反应但由于副作用而中止的患者被称为“不耐受”。TNF失败有时也被称为“TNF-IR”患者。在一些实施例中，在给予IL-17拮抗剂之前，患者是TNF失败。
如本文所用，关于患者的“选择(selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”是指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中该患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性给予”是指向患者给予药物，所述患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者向从较大的患者组中特别选择的。通过选择、选择性治疗和选择性给予，意味着基于患者的个人病史(例如，先前的治疗干预，例如，先前用生物制剂治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标记)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化治疗，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所使用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者进行治疗的有意选择。因此，选择性治疗/给药不同于标准治疗/给药，标准治疗/给药向具有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不管这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。在一些实施例中，基于患有的新发斑块型银屑病选择患者进行治疗。
如本文所使用的，短语“皮肤中组织驻留的记忆T细胞”是指存留在表皮中的非再循环的记忆T细胞。(参见，例如，Clark(2015),同上综述)。在本披露的一些实施例中，用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)的治疗减少了皮肤中的组织驻留的记忆T细胞。
如本文所使用的，短语“在皮肤中产生白细胞介素-17(IL-17)和/或白细胞介素-22(IL-22)的效应T细胞亚群”表示产生IL-17和IL-22的表皮CD4和CD8T细胞。(参见，例如，Clark(2015),同上综述)。在本披露的一些实施例中，用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)的治疗减少了皮肤中产生白细胞介素-17(IL-17)和/或白细胞介素-22(IL-22)的效应T细胞亚群。
如本文所使用的，短语“皮肤中的调节性T细胞”是指在皮肤中发现的以转录因子Foxp3的表达为特征的T细胞群。(参见，例如，Sanchez Rodriguez等人.(2014)J.Clin.Invest.[临床调查杂志]124(3):1027-1036)。在本披露的一些实施例中，用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)的治疗减少了皮肤中调节性T细胞的数量并且使其数量正常化。
如本文所使用的，短语“皮肤中的真皮树突细胞-T细胞聚集体”是指包含树突细胞和浸润T细胞的真皮簇。(参见，例如，Kim等人.(2014)J.Invest.Derm.[临床调查杂志]134(5):1462-65)。在本披露的一些实施例中，用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)的治疗减少了皮肤中的真皮树突细胞-T细胞聚集体。
共同地，以下作用在本文中被称为“调节引起银屑病疾病慢性化的免疫机理”：减少皮肤中的组织驻留的记忆T细胞，减少皮肤中产生白细胞介素-17(IL-17)和/或白细胞介素-22(IL-22)的效应T细胞亚群，减少皮肤中的调节性T细胞，和减少皮肤中的真皮树突细胞-T细胞聚集体(例如，降低皮肤中细胞介导的免疫性，降低皮肤中T细胞介导的免疫反应)。在本披露的一些实施例中，用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)的治疗调节引起银屑病疾病慢性化的免疫机理。
斑块状银屑病病程始于约1/8英寸宽的小皮肤斑块，通常位于身体两侧的相同区域。它们生长缓慢并发展成厚而干燥的斑块。如果斑块被划损或刮伤，则会在斑块下方出现针头大小的出血点。这种现象被称为点状出血现象。一些斑块变成环状，具有明显的中心和鳞片状凸起的边界。最终，单独的斑块连接在一起形成更大的区域。在某些情况下，这些斑块覆盖背部或胸部的广泛区域，被称为地理斑块。如本文所使用的，短语“减缓银屑病疾病进展”表示使斑块型银屑病病程的发展速度减慢。在本披露的一些实施例中，用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)的治疗减缓了银屑病疾病进展。
如本文所使用的，短语“银屑病红肿块”包括斑块型银屑病的表现，这些表现包括斑块、经刺激的皮肤斑块、发红(例如，特别是在肘部、膝盖、躯干和头皮上)、指甲的变化和/或变形，头皮屑及其任何组合。典型地，银屑病红肿块包括银屑病斑块的形成。在本披露的一些实施例中，用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)的治疗防止银屑病红肿块，降低银屑病红肿块的严重性，和/或降低银屑病红肿块的频次。
如本文所使用的，短语“降低银屑病红肿块的严重程度”等表示降低银屑病红肿块的强度，例如减少受银屑病影响的皮肤比例；降低特定红肿块成分的强度(例如，减少斑块的数量、大小、厚度等，降低皮肤刺激的程度，减少鳞，减少红疹，减少指甲的变化和/或畸形，减少头皮屑等)；和/或减少红肿块(或其组分)持续的时间量。可以使用各种工具测量红肿块的严重程度，例如体表面积(BSA)测试、研究者的整体评估(IGA，IGA mod 2011)、医师的整体评估(PGA)、银屑病面积及严重程度指数(PASI)，以及患者报告的结果，例如皮肤病生活质量指数(DLQI)和工作效率及活性损伤调查表：银屑病(WPALPSO)。在披露的方法、试剂盒和用途的一些实施例中，在治疗的第12周患者实现银屑病面积及严重程度指数评分(PASI 50)的至少50％的降低。在披露的方法、试剂盒和用途的一些实施例中，在治疗的第12周患者实现银屑病面积及严重程度指数评分(PASI 75)的至少75％的降低。在披露的方法、试剂盒和用途的一些实施例中，在治疗的第12周患者实现银屑病面积及严重程度指数评分(PASI 90)的至少90％的降低。在披露的方法、试剂盒和用途的一些实施例中，在治疗的第12周患者实现银屑病面积及严重程度指数评分(PASI 100)的100％降低。
如本文所使用的，短语“降低银屑病红肿块的频次”等表示降低银屑病红肿块的发生率，例如降低斑块和/或其他银屑病红肿块组分(例如，斑块、皮肤刺激、鳞、红疹、指甲的变化、头皮屑等)的发生率。通过降低银屑病红肿块的频次，患者将经历更少的银屑病复发。可以通过随时间监测患者来评估红肿块的发生率，以确定红肿块患病率是否降低。
如本文所使用的，短语“防止银屑病红肿块”表示消除将来的银屑病红肿块和/或红肿块组分。
许多银屑病患者最终发展成银屑病性关节炎(PsA)。期望可以用IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，像苏金单抗)治疗新发银屑病患者来降低这些患者将最终发展为PsA、心血管疾病、代谢综合征(糖尿病，肥胖)以及其他病症的可能性。如本文所使用的，短语“降低银屑病患者将发展成银屑病性关节炎的可能性”是指银屑病患者将发展成银屑病性关节炎的可能性降低。如本文所使用的，短语“延缓银屑病患者中银屑病性关节炎的发作”是指推迟与银屑病患者中PsA相关的体征和症状和/或结构损伤的发展。如本文所使用的，短语“防止银屑病患者从银屑病进展为银屑病性关节炎”是指抑制银屑病患者中PsA的发展。
如本文所使用的，“轻度银屑病”被定义为其中体表面积(BSA)≤10和银屑病面积及严重程度指数(PASI)<10且皮肤病生活质量指数(DLQI)≤10的银屑病。如本文所使用的，“中度至重度银屑病”被定义为其中(BSA>10或PASI>10)和DLQI>10的银屑病。参见Mrowietz等人.(2011)Arch Dermatol Res.[皮肤病学研究档案]303(1):1-10。在披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，该患者患有轻度银屑病。在披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，该患者患有中度至重度银屑病。在披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，用IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，诸如苏金单抗)长期治疗使患者由于银屑病病程的改变从患有中度至重度银屑病转变为患有轻度银屑病。
在优选的实施例中，本文披露的方法和用途提供了对作为全身疗法(或光疗法)候选人的成年患者中的中度至重度慢性斑块型银屑病的治疗。在一些实施例中，作为全身疗法(或光疗法)候选人的成年患者具有BSA≥5％。在一些实施例中，作为全身疗法(或光疗法)候选人的成年患者具有BSA≥3％。
IL-17拮抗剂
各种披露的程序、试剂盒、用途和方法利用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，可溶性IL-17受体，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)。在一些实施例中，该IL-17拮抗剂是IL-17结合分子，优选IL-17抗体或其抗原结合片段。
在一个实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1、CDR2和CDR3的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3。在一个实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。在一个实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:12，并且所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13。
在一个实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个免疫球蛋白VH结构域和至少一个免疫球蛋白VL结构域，其中：a)免疫球蛋白VH结构域包含(例如，在序列中)：i)高变区CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；或ii)高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ IDNO:12，并且所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13；和b)免疫球蛋白VL结构域包含(例如，在序列中)高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。
在一个实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段包括：a)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；b)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；c)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；d)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；e)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；f)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；g)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；或h)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域。
对于每个苏金单抗单克隆抗体的高变区的参考氨基酸序列，基于Kabat定义并通过X射线分析，且使用Chothia和同事们的方法所确定，提供在以下表1中。
表1：苏金单抗的高变区的氨基酸序列。
在优选的实施例中，恒定区结构域还包含合适的人恒定区结构域，例如在“免疫学感兴趣的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)”，KabatE.A.等人，美国卫生与公众服务部，公共卫生署，国立卫生研究院(US Department ofHealth and Human Services,Public Health Service,National Institute of Health)中的描述。编码苏金单抗的VL的DNA列出在SEQ ID NO:9中。编码苏金单抗的VH的DNA列出在SEQ ID NO:7中。
在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)包含SEQ ID NO:10的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:8的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:10的三个CDR和SEQ ID NO:8的三个CDR。可以在表1中发现SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:10的多个CDR。可以在SEQ ID NO:6中看到轻链(CysL97)中的游离半胱氨酸。
在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的轻链。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的重链。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的轻链和SEQ ID NO:15的重链结构域。在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的三个CDR和SEQ ID NO:15的三个CDR。可以在表1中发现SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15的多个CDR。
高变区可以与任何类型的框架区相关联，但优选是人源的。适合的框架区描述于Kabat E.A.等人，同上中。优选的重链框架是人重链框架，例如苏金单抗抗体的框架。该框架依次由例如FR1(SEQ ID NO:8的氨基酸1至30)、FR2(SEQ ID NO:8的氨基酸36至49)、FR3(SEQ ID NO:8的氨基酸67至98)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸117至127)区组成。考虑到由X射线分析确定的苏金单抗的高变区，另一个优选的重链框架依次由FR1-x(SEQ ID NO:8的氨基酸1至25)、FR2-x(SEQ ID NO:8的氨基酸36至49)、FR3-x(SEQ ID NO:8的氨基酸61至95)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸119至127)区组成。以类似的方式，轻链框架依次由FR1’(SEQ ID NO:10的氨基酸1至23)、FR2’(SEQ ID NO:10的氨基酸36至50)、FR3’(SEQ ID NO:10的氨基酸58至89)和FR4’(SEQ ID NO:10的氨基酸99至109)区组成。
在一个实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)选自人IL-17抗体，该抗体至少包含：a)包含可变结构域的免疫球蛋白重链或其片段，该可变结构域依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3以及人重链的恒定部分或其片段；所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQID NO:3；和b)包含可变结构域的免疫球蛋白轻链或其片段，该可变结构域依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’以及人轻链的恒定部分或其片段，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ IDNO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。
在一个实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段选自包含抗原结合位点的单链抗体或其抗原结合片段，该抗原结合位点包含：a)依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3的第一结构域，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；和b)依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的第二结构域，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6；以及c)结合第一结构域的N端末端和第二结构域的C端末端或结合第一结构域的C端末端合第二结构域的N端末端的肽接头。
可替代地，如在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段可以包括通过序列在本文列出的IL-17抗体的衍生物(例如，苏金单抗的聚乙二醇化变体)。可替代地，在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段的VH或VL结构域可以具有与本文列出的VH或VL结构域(例如，在SEQ ID NO:8和10中列出的那些结构域)基本上相同的VH或VL结构域。本文披露的人IL-17抗体可包含与SEQ ID NO:15所示的重链基本相同的重链和/或与SEQ ID NO:14所示的轻链基本相同的轻链。本文披露的人IL-17抗体可包含：含有SEQ IDNO:15的重链和含有SEQ ID NO:14的轻链。本文披露的人IL-17抗体可以包含：a)一条重链，其包含具有与SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列的可变结构域和人重链的恒定部分；和b)一条轻链，其包含具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列的可变结构域和人轻链的恒定部分。
可替代地，在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段可以是本文列出的参考IL-17抗体的氨基酸序列变体(只要含有CysL97)。本披露还包括IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)，其中苏金单抗(但不是CysL97)的VH或VL结构域的一个或多个氨基酸残基中典型地仅几个(例如，1-10个)发生了改变；例如通过突变，例如对应DNA序列的定点诱变。在所有这样的衍生物和变体的情况中，在IL-17抗体或其抗原结合片段的约50nM或更低、约20nM或更低、约10nM或更低、约5nM或更低、约2nM或更低、或更优选地约1nM或更低的浓度下，该IL-17抗体或其抗原结合片段能够将约1nM(＝30ng/ml)人IL-17的活性抑制50％，如WO 2006/013107的实例1中描述针对人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6产生测量所述抑制活性。
在一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)与成熟人IL-17的表位结合，该表位包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129。在一些实施例中，该IL-17抗体(例如苏金单抗)与成熟人IL-17的表位结合，该表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。在一些实施例中，该IL-17抗体(例如苏金单抗)与具有两条成熟人IL-17链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。用于定义这些表位的残基编号方案基于是成熟蛋白(即，缺少23个氨基酸的N端信号肽且以甘氨酸开始的IL-17A)的第一个氨基酸的残基。不成熟的IL-17A的序列列出在Swiss-Prot条目Q16552中。在一些实施例中，该IL-17抗体具有KD为约100pM至200pM(例如，如通过测验确定的)。在一些实施例中，该IL-17抗体对于约0.67nM人IL-17A的生物学活性的体外中和具有的IC50为约0.4nM。在一些实施例中，皮下(SC)施用IL-17抗体的绝对生物利用度具有约60％至约80％的范围，例如约76％。在一些实施例中，该IL-17抗体(如苏金单抗)具有的消除半衰期为约4周(例如，约23至约35天、约23至约30天，例如约30天)。在一些实施例中，该IL-17抗体(如苏金单抗)具有的Tmax为约7-8天。
在所披露的方法中使用的特别优选的IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体，尤其是如在WO 2006/013107的实例1和2中所描述的苏金单抗。苏金单抗是IgG1/κ同种型的重组高亲和力，完全人单克隆抗人白细胞介素-17A(IL-17A，IL-17)抗体，该抗体目前正在临床试验中用于治疗免疫介导的炎性病症。苏金单抗(参见，例如，WO 2006/013107和WO2007/117749)对IL-17具有非常高的亲和力，即，KD为约100pM至200pM并且对于约0.67nM人IL-17A的生物学活性的体外中和IC50为约0.4nM。因此，苏金单抗按约1:1的摩尔比抑制抗原。这种高结合亲和力使得苏金单抗抗体特别适合用于治疗应用。此外，已经确定苏金单抗具有非常长的半衰期，即约4周，这允许延长给药之间的时间，这是当治疗慢性终生病症(如银屑病)时的特殊性质。
在披露的方法、试剂盒和方案中使用的其他优选的IL-17抗体是在美国专利号：8,057,794；8,003,099；8,110,191；和7,838,638和美国公开专利申请号：20120034656和20110027290中列出的那些，这些申请通过引用以其全文结合在此。
IL-17拮抗剂用于新发斑块型银屑病的治疗方法和用途
披露的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可以在体外、离体使用，或掺入药物组合物中并在体内给药来治疗新发斑块型银屑病患者(例如，人患者)。
披露的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可以在体外、离体使用，或掺入药物组合物中并在体内给药来治疗坏疽性脓皮病、鱼鳞癣、红色毛癣菌(pytiriasis rubra pilaris)、酒渣鼻(例如，丘疹脓疱性酒渣鼻)、扁平毛发苔癣、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、斑秃和人乳头瘤病毒(HPV)。用于治疗这些病症的优选的给药和治疗方案(包括诱导和维持方案二者)提供于PCT申请号PCT/US 2011/064307和PCT/IB2014/063902中，这些申请通过引用以其全文结合在此。在一些实施例中，在第0、1、2、3和4周通过皮下(SC)注射给予患者约150mg至约300mg(例如，优选约150mg或约300mg)的IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，优选苏金单抗)，随后每月给药一次。在一些实施例中，每月通过皮下(SC)注射(即，第0、4、8、12、16周)给予患者约150mg至约300mg(例如，优选约150mg或约300mg)的IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，优选苏金单抗)。
当与药学上可接受的载体组合使用时，IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)可以用作药物组合物。除IL-17拮抗剂外，这种组合物还可以包含载体、各种稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其他物质。载体的特征将取决于给药途径。在所披露的方法中使用的药物组合物还可以含有用于治疗特定靶向病症的其他治疗剂。例如，药物组合物还可以包含抗炎剂。这样的另外的因子和/或药剂可以包括在药物组合物中与IL-17结合分子一起来产生协同效应或使由IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)引起的副作用最小化。在优选的实施例中，在所披露的方法中使用的药物组合物包含150mg/ml的苏金单抗。
用于所披露方法的药物组合物可以按常规方式制备。在一个实施例中，该药物组合物以冻干形式提供。为立即给予，将其溶解于合适的水性载体中，例如无菌注射用水或无菌缓冲生理盐水。如果认为需要通过输注而不是单次快速静脉注射来构成更大体积的溶液用于给予，则在配制时将人血清白蛋白或患者自身的肝素化血液掺入盐水中可能是有利的。过量的这种生理惰性蛋白质的存在防止了通过吸附到容器壁和输注溶液使用的管道上而损失抗体。如果使用白蛋白，适合的浓度是按重量计盐水溶液的从0.5％至4.5％。其他配制品包含液体或冻干的配制品。
抗体，例如IL-17的抗体，通常以水性形式配制成用于肠胃外给予，或者配制成冻干物，用于在给予前用合适的稀释剂复水。在所披露的方法和用途的一些实施例中，该IL-17拮抗剂，例如IL-17抗体，例如苏金单抗，被配制成冻干物。合适的冻干配制品可以在小的液体体积(例如，2ml或更少)中复水以允许皮下给予，并且可以提供具有低水平抗体聚集的溶液。现在抗体作为药物的活性成分被广泛使用，包括产品HERCEPTINTM(曲妥珠单抗)、RITUXANTM(ntuximab)、SYNAGISTM(帕利珠单抗)等。用于将抗体纯化为药物级抗体的技术是本领域熟知的。当通过静脉内、经皮或皮下注射给予治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)时，该IL-17拮抗剂将处于无热原，肠胃外可接受的溶液形式。除IL-17拮抗剂外，用于静脉内，经皮或皮下注射的药物组合物可含有等渗媒介物，例如氯化钠、林格氏溶液、右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液或在本领域中已知的其他媒介物。
适当的剂量将根据以下而变化：例如，有待使用的特定的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)；宿主；给药方式和所治疗病症的性质和严重性以及患者先前已经经历的治疗的性质。最终，主治医疗保健提供者将决定用于治疗每个单独患者的IL-17拮抗剂的量。在一些实施例中，主治医疗保健提供者可以给予低剂量的IL-17拮抗剂并观察患者的反应。在其他实施例中，给予患者的IL-17拮抗剂的初始剂量高，然后滴定下降直至出现复发迹象。可以给予更大剂量的IL-17拮抗剂，直到获得患者的最佳治疗效果，并且通常不进一步增加剂量。
在实施本披露的一些治疗方法或用途时，向患者，例如哺乳动物(例如，人)给予治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)。虽然应理解所公开的方法提供了使用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)治疗新发斑块型银屑病患者，但这并不排除如果患者有待最终用IL-17拮抗剂治疗，这种IL-17拮抗剂疗法必然是单一疗法。实际上，如果患者被选择用IL-17拮抗剂进行治疗，那么IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)可以根据本披露的方法单独给予或与用于治疗新发斑块型银屑病患者的其他药剂和疗法组合(例如与至少一种另外的银屑病药剂组合)给予。当与一种或多种另外的银屑病药剂共同给予时，IL-17拮抗剂可以与其他药剂同时给予，或顺序施用。如果顺序使用，主治医师将决定将IL-17拮抗剂与其他药剂组合给予的适当顺序和用于共同递送的适当剂量。
在治疗新发斑块型银屑病和本文披露的其他病症期间，各种疗法可以有益地与所披露的IL-17抗体(如苏金单抗)组合。此类疗法包括局部治疗(非处方药、非甾体化合物和甾体化合物)，光疗法治疗和全身治疗(例如，用生物制品或化学实体)。
与披露的IL-17抗体(诸如苏金单抗)一起使用的局部银屑病药剂的非限制性实例包括水杨酸、煤焦油、(卡泊三烯、(卡泊三烯和二丙酸倍他米松)、(他扎罗汀)、吡美莫司、他克莫司、(骨化三醇)、Zithranol-(地蒽酚)和局部类固醇(例如，皮质类固醇)。
与披露的IL-17抗体(诸如苏金单抗)一起使用的光疗法的实例包括用补骨脂素+UVA(PUVA)治疗或用UVB(存在或不存在焦油)治疗。
与披露的IL-17抗体(例如，苏金单抗)一起用于在全身治疗中使用的银屑病药剂的实例包括维生素a酸类，如阿维A(例如，)；环胞菌素；氨甲蝶呤；羟基脲(例如，)；异维甲酸；霉酚酸酯；霉酚酸；柳氮磺胺吡啶；6-硫鸟嘌呤；延胡索酸酯(例如，二甲基延胡索酸酯和延胡索酸酯)；咪唑硫嘌呤；皮质类固醇；来氟米特；他克莫司；T细胞阻滞剂(诸如(阿法赛特)和(依法珠单抗))；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)阻断剂(诸如(依那西普)、(阿达木单抗)、(英利昔单抗)和(戈利木单抗))和白细胞介素12/23阻断剂(诸如(优特克单抗)；托法替尼(tasocitinib)，以及贝伐珠单抗(briakinumab)。
在银屑病治疗期间，与披露的IL-17抗体(诸如，苏金单抗)组合使用另外的银屑病药剂包括阿普斯特、莫米松、伏环孢素、酮康唑、Neuroskin Forte、重组人白细胞介素-10、伏环孢素、MK-3222、托法替尼、VX-765、MED-I545、癸氟奋乃静、acetomuinophn、比莫西糖膏、多西环素、万古霉素、AbGn168、维生素D3、RO5310074、氟达拉滨卡泊三醇和氢化可的松(LEO 80190)、LE80185(头皮局部悬浮液/凝胶)、Focetria(单价体MF59-含有佐剂的疫苗)、tgAAC94基因疗法载体、阿普斯特、辣椒素、Psirelax、ABT-874(抗IL-12)、IDEC-114、MEDI-522、INCB018424磷酸盐乳膏、LE29102、BMS 587101、CD 2027、CRx-191、8-甲氧补骨脂素或5-甲氧补骨脂素、比西林L-A、LY2525623、INCB018424、LY2439821、CEP-701、CC-10004、赛妥珠单抗(CZP)、GW786034(帕唑帕尼)、多西环素类姜黄素C3复合物、NYC 0462、RG3421、hOKT3γ1(Ala-Ala)、BT061、塔普利单抗(teplizumab)、硫酸软骨素、CNTO 1275、IL-12p40和IL-23p40亚基的单克隆抗体、BMS-582949、MK0873、MEDI-507、M518101、ABT-874、AMG 827、AN2728、AMG 714、AMG 139、PTH(1-34)、U0267泡沫、CNTO 1275、QRX-101、CNTO 1959、LEO 22811、咪喹莫特、CTLA4Ig、巴氏杜氏藻(Alga DunaliellaBardawil)、AS101乳膏、吡格列酮、吡美莫司、兰尼单抗、齐多夫定CDP870(赛妥珠单抗)、奥那西普(r-hTBP-1)、ACT-128800、4,4-二甲基-苯并异噻唑啉-2H-硒吖嗪、CRx-191、CRx-197、度骨化醇、LEO 19123乳膏(卡泊三醇加LEO 80122)、LAS 41004、WBI-1001、他克莫司、RAD001、雷帕霉素、罗格列酮、吡格列酮、ABT-874、氨基喋呤、AN2728、CD2027、ACT-128800、糠酸莫米他松、CT 327、氯倍他索+LCD、BTT1023、E6201、局部维生素B12、INCB018424磷酸盐乳膏、Xamiol凝胶、IP10.C8、BFH772、LEO 22811、氟非那嗪、MM-093、Clobex、SCH 527123、CF101、SRT2104、BIRT2584、CC10004、四硫钼酸盐、CP-690,550、U0267、ASP015K、VB-201、阿维A(也称为U0279)、RWJ-445380、Psoralait、丙酸氯倍他索、A型肉毒杆菌毒素、阿法赛特、埃罗替尼、BCT194、Ultravate药乳膏、罗氟司特、CNTO 1275、卤倍他索(halobetasol)、ILV-094、CTA018乳膏、COL-121、MEDI-507、AEB071。在治疗银屑病期间与苏金单抗组合使用的另外的药剂包括IL-6拮抗剂、CD20拮抗剂、CTLA4拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-21拮抗剂、IL-22拮抗剂、VGEF拮抗剂、CXCL拮抗剂、MMP拮抗剂、防御素拮抗剂、IL-1β拮抗剂、和IL-23拮抗剂(例如，受体诱饵、拮抗剂抗体等)。本领域技术人员将能够辨别上述试剂的合适剂量，以与所披露的IL-17抗体(如苏金单抗)共同递送。
IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)被便利地按胃肠外，例如静脉内(例如，在肘前或其他外周静脉内)、肌内，或皮下给予。使用本披露的药物组合物的静脉内(IV)治疗的持续时间将根据所治疗疾病的严重性和每个单独患者的病症和个人反应而变化。还考虑使用本披露的药物组合物的皮下(SC)治疗。医疗保健提供者将使用本披露的药物组合物来决定IV或SC治疗的适当持续时间和治疗的给予时间。
用于治疗新发斑块型银屑病和本文中发现的其他病症的优选的给药和治疗方案(包括诱导和维持方案二者)提供在PCT申请号PCT/US 2011/064307和PCT/IB 2014/063902中，这些申请通过引用以其全文结合在此。
将IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段按以下给予患者：例如在第0、2和4周期间每隔一周按约10mg/kg静脉内(IV)给予，并之后例如在第8周期间开始按约75mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)每月皮下(SC)给予患者。在此方式，可以将IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)在第0、2、4周期间用约10mg/kg对患者IV给药，并然后在第8、12、16、20周等期间用约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)对该患者SC给药。
可以将IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)例如在第0、1、2和3周期间按约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)每周SC给予患者，并之后例如在第4周期间开始按约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)每月SC给予患者。以此方式，用约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)在第0、1、2、3、4、8、12、16、20周等的期间对患者SC给药。
可替代地，可以将IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)在无负荷方案的情况下给予患者，例如可以将该拮抗剂按约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)每4周(每月)SC给予患者。以此方式，在第0、4、8、12、16、20周等的期间用约150mg至约300mg(例如，约75mg至150mg，约300mg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)对患者SC给药。
将理解的是对于某些患者可以需要剂量升级，例如对用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)的治疗表现出反应不足的患者。因此，苏金单抗的SC剂量可以高于约150mg至约300mg SC，例如约80mg、约100mg、约125mg、约175mg、约200mg、约250mg、约350mg、约400mg、约450mg等；类似地，IV剂量可以高于约10mg/kg，例如约11mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg等。将理解的是对于某些患者还需要剂量降低，例如对用IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)的治疗表现出不良事件或不良反应的患者。因此，IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)的剂量可以低于约150mg至约300mg SC，例如约80mg、约100mg、约125mg、约175mg、约200mg、250mg等；类似地，如通过医师确定，IV剂量可以低于约10mg/kg，例如约9mg/kg、8mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg等。在一些实施例中，该IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可以按初次剂量为150mg或300mg SC递送给予患者，并且然后如果需要将剂量扩大至约450mg。
在披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，在诱导期后(通常是治疗的前16周，但可以延长至第24周，这取决于所用的药物类型和剂量方案)并且在维持治疗期间，如果PASI降低≥75％，则治疗可以继续保持不变。如果PASI的改善<50％，可以修改治疗方案(例如，增加剂量[例如，从150mg至300mg，或从300mg至400mg或450mg]或频次[例如，从每4周至每3周或每2周])。在通过PASI评估治疗反应改善≥50％但<75％的情况下，如果DLQI>5则可以修改治疗，但如果DLQI≤5则可以继续治疗。参见Mrowietz等人.(2011)ArchDermatol Res.[皮肤病学研究档案]303(1):1-10。
给药的时间通常从第一剂苏金单抗的当天(也称为“基线”)测量。然而，医疗保健提供者通常使用不同的命名规则来确定给药时间表，如表2所示。
表2：用于给药方案的一般命名规则。粗体项是指在此使用的命名规则。
值得注意的是，第0周可以被一些医疗保健提供者称为第一周，而第0天可以被一些医疗保健提供者称为第一天。因此，不同的医生将指定例如在第3周期间/在第21天，第3周期间/在第22天，第4周期间/第21天，第4周期间/在第22天给予的剂量，同时提到相同的给药时间表。为了一致性，给药的第一周在本文中将被称为第0周，而给药的第一天将被称为第1天。然而，本领域技术人员将理解，该命名规则仅用于一致性并且不应被解释为限制，即，每周给药是提供每周剂量的IL-17抗体，无论医生是否参考特定的一周为“第1周”或“第2周”。此外，在优选的给药方案中，抗体在第0、1、2、3、4、8、12、16、20等期间给予。一些提供者可以将该方案称为每周一次，持续五周，并然后在此之后每月一次(或每4周一次)，从第8周期间开始，而其他人可以将该方案称为每周一次，持续四周，并然后在此之后每月(或每4周)一次，从第4周开始。因此，本领域技术人员应当理解的是在第0、1、2和3周对患者施用注射，随后在第4周开始每月施用一次，与以下情况相同：1)在第0、1、2、3和4周对患者施用注射，随后在第8周开始每月施用一次；2)在第0、1、2、3和4周对患者施用注射，随后每4周施用；和3)在第0、1、2、3和4周对患者施用注射，随后每月施用。
本文披露的是治疗患有新发斑块型银屑病的患者的方法以及在其中使用的IL-17拮抗剂，这些方法包括向对其有需要的患者给予IL-17抗体或其抗原结合片段，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
此外本文披露的是调节导致新发斑块型银屑病的银屑病疾病慢性化的免疫机理的方法以及在其中使用的IL-17拮抗剂，其中该IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
此外本文披露的是用于以下的方法以及在以下中使用的IL-17拮抗剂：减少患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中组织驻留的记忆T细胞的数量；减少患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中产生白细胞介素-17(IL-17)和/或白细胞介素-22(IL-22)的效应T细胞亚群的数量；减少患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中调节性T细胞的数量；和/或减少患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中真皮树突细胞-T细胞聚集体的数量；减缓患有新发斑块型银屑病的患者中的银屑病疾病进展；降低患有新发斑块型银屑病的患者中银屑病红肿块的严重程度；降低患有新发斑块型银屑病的患者中银屑病红肿块的频次；和/或防止患有新发斑块型银屑病的患者中的银屑病红肿块，这些方法包括向对其有需要的患者给予IL-17抗体或其抗原结合片段，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
此外本文披露的是用于在制造用于治疗患有新发斑块型银屑病的患者的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，其中该IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
此外本文披露的是在制造用于调节新发斑块型银屑病患者中导致银屑病疾病慢性化的免疫机理的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，其中该IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
此外本文披露的是在制造用于治疗患有新发斑块型银屑病的患者的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，其中该药物被配制为包含容器，每个容器具有足够量的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)以允许每单位剂量至少约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)的皮下递送，并且另外其中该IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
此外本文披露的是在制造用于调节新发斑块型银屑病患者中导致银屑病疾病慢性化的免疫机理的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)，其中该药物被配制为包含容器，每个容器具有足够量的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)以允许每单位剂量至少约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)的皮下递送，并且另外其中该IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
如本文所使用的，短语“按以允许[给药途径]递送[指定剂量]的剂量配制”用于表示给定的药物组合物可用于通过指定的给药途径(例如，SC或IV)提供所需剂量的IL-17拮抗剂，例如IL-17抗体，例如苏金单抗。作为一种实例，如果所希望的皮下剂量是300mg，那么临床医生可能使用具有浓度为150mg/ml的2ml IL-17抗体配制品、具有浓度为300mg/ml的1ml IL-17抗体配制品、具有浓度为600mg/ml的0.5ml IL-17抗体配制品等。在每个这样的情况下，这些IL-17抗体配制品处于足够高的浓度以允许皮下递送IL-17抗体。皮下递送典型地需要递送小于或等于约2ml的体积，优选约1ml或更小的体积。优选的配制品是液体药物组合物，该组合物包含约25mg/mL至约150mg/mL的苏金单抗、约10mM至约30mM组氨酸pH5.8、约200mM至约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯80、和约2.5mM至约20mM甲硫氨酸。
如本文所使用的，短语“具有足够量的IL-17拮抗剂的容器以允许[指定剂量]的递送”用于表示给定容器(例如，小瓶、笔、注射器)已在其中配置可用于提供所需剂量的一定体积的IL-17拮抗剂(例如，作为药物组合物的一部分)。作为一种实例，如果所希望的剂量是150mg，那么临床医生可能使用来自含有浓度为75mg/ml的IL-17抗体配制品的容器中的2ml、来自含有浓度为150mg/ml的IL-17抗体配制品的容器中的1ml、来自含有浓度为300mg/ml的IL-17抗体配制品的容器中的0.5ml等。在每个这样的情况下，这些容器具有足够量的IL-17拮抗剂以允许递送所希望的150mg的剂量。
此外，本文披露了用于以下的方法和IL-17拮抗剂：降低新发银屑病患者将发展成银屑病性关节炎的可能性；延缓新发银屑病患者中银屑病性关节炎的发展；和防止新发银屑病患者中从银屑病到银屑病性关节炎的进展，该方法包括在第0、1、2、3和4周通过皮下注射给予患者约150mg至约300mg(例如，150mg或300mg)剂量的IL-17抗体或其抗原结合片段，随后每月给药一次。
在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该患者患有轻度斑块型银屑病。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该患者患有中度至重度斑块型银屑病。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该患者先前尚未用全身疗法治疗银屑病。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该患者是生物-初试的。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该患者是局部-初试的。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该患者先前尚未用光疗法治疗银屑病。
在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，在第0、1、2和3周通过皮下(SC)注射给予该患者约150mg至约300mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，随后在第4周开始每月给药一次。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，在第0、1、2和3周通过SC注射给予该患者约150mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，随后在第4周开始每月给药一次。在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，在第0、1、2和3周通过SC注射给予该患者约300mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，随后在第4周开始每月给药一次。
在一些实施例中，按处于约5μg/ml-约70μg/ml、约5μg/ml-约33μg/ml或约11μg/ml-约70μg/ml之间的IL-17抗体的水平每四周给予IL-17抗体的步骤提供了平均的稳态。
在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；iii)包含SEQID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；iv)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；vi)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ IDNO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；viii)包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；ix)包含SEQ IDNO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
在本披露的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。在本披露的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体。在本披露的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体。在本披露的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是IgG1亚型的人抗体。在一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段具有κ轻链。在本披露的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是IgG1κ型的人抗体。在本披露的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
在一些实施例中，如果患者体重>或≥90kg，该IL-17抗体或其抗原结合片段的剂量是约300mg。在一些实施例中，如果患者体重>或≥100kg，该IL-17抗体或其抗原结合片段的剂量是约300mg。在一些实施例中，如果患者体重<或≤90kg，该IL-17抗体或其抗原结合片段的剂量是约150mg。在一些实施例中，如果患者体重<或≤100kg，该IL-17抗体或其抗原结合片段的剂量是约150mg。
在一些实施例中，IL-17抗体(例如，苏金单抗)的剂量是约150mg，IL-17抗体(例如，苏金单抗)包含在液体药物配制品中，将1ml的药物配制品配置于预填充注射器、注射笔或自动注射器内，这些预填充注射器、注射笔或自动注射器置于试剂盒内，其中该试剂盒还包括使用说明书。在一些实施例中，IL-17抗体(例如，苏金单抗)的剂量是约150mg，IL-17抗体(例如，苏金单抗)以150mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，将1ml的药物配制品配置于自动注射器内，该自动注射器置于试剂盒内，其中该试剂盒还包括使用说明书。
在一些实施例中，IL-17抗体(例如，苏金单抗)的剂量是约300mg，IL-17抗体(例如，苏金单抗)以150mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，将该药物配制品配置于预填充注射器、注射笔或自动注射器内，这些预填充注射器、注射笔或自动注射器置于试剂盒内，其中该试剂盒进一步包括使用说明书。在一些实施例中，IL-17抗体的剂量是约300mg，IL-17抗体(例如，苏金单抗)以150mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，将2ml的药物配制品配置于自动注射器内，该自动注射器置于试剂盒内，其中该试剂盒进一步包括使用说明书。
在一些实施例中，该患者具有的基线IGA评分为≥3。在一些实施例中，该患者具有的基线PASI评分为≥12。在一些实施例中，该患者具有的基线BSA为≥10％。患者对用苏金单抗治疗反应的PASI和IGA评分可以发现于Langley等人.(2014)N Engl J Med[新英格兰医学杂志]371:326-38中，将其通过引用以其全文并入本文。
在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，根据所披露的方法经治疗的至少60％、至少67％、至少70％、至少71％、至少77％、或至少81％的患者(例如，成年患者)在第12周实现PASI 75。
在一些实施例中，根据所披露的方法治疗的至少50％、至少51％、至少62％、或至少65％的患者(例如，成年患者)在第12周对修改的研究者的整体评估(IGA)反应为0或1。
在披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，根据所披露的方法治疗的至少35％、至少39％、至少41％、至少54％、或至少59％的患者(例如，成年患者)在第12周实现PASI 90。
在一些实施例中，根据所披露的方法治疗的至少10％、至少12％、至少14％、至少24％、或至少28％的患者(例如，成年患者)在第12周实现PASI 100。
在一些实施例中，所披露的方法用于治疗患有中度至重度慢性斑块型银屑病的患者群体，并且在治疗的第12周至少60％、至少67％、至少70％、至少71％、至少77％、或至少81％的所述患者实现至少PASI 75反应。
在一些实施例中，所披露的方法用于治疗患有中度至重度慢性斑块型银屑病的患者群体，并且在治疗的第12周在修改的研究者的整体评估(IGA)中至少50％、至少51％、至少62％、或至少65％的所述患者实现0或1的反应。
在一些实施例中，所披露的方法用于治疗患有中度至重度慢性斑块型银屑病的患者群体，并且在治疗的第12周至少35％、至少39％、至少41％、至少54％、或至少59％的所述患者实现至少PASI 90反应。
在一些实施例中，所披露的方法用于治疗患有中度至重度慢性斑块型银屑病的患者群体，并且在治疗的第12周至少10％、至少12％、至少14％、至少24％、或至少28％的所述患者实现PASI 100反应。此外，本文披露了治疗患有中度至重度新发斑块型银屑病的患者的方法，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予患者约150mg的苏金单抗，随后在第4周开始每月给药一次，其中该患者是生物-初试的。此外，本文披露了治疗患有中度至重度新发斑块型银屑病的患者的方法，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予患者约300mg的苏金单抗，随后在第4周开始每月给药一次，其中该患者是生物-初试的。
此外，本文披露了治疗中度至重度慢性斑块型银屑病的方法，该方法包括在第0、1、2、3和4周期间向患有早期发病的中度至重度慢性斑块型银屑病的成年患者皮下给予150mg或300mg的苏金单抗，并然后在此之后每月施用，其中当将所述方法用于治疗患有中度至重度慢性斑块型银屑病的患者群体时，在治疗的第12周至少60％、至少67％、至少70％、至少71％、至少77％、或至少81％的所述患者实现至少PASI 75反应。优选地，该患者是生物-初试的。
此外，本文披露了治疗中度至重度慢性斑块型银屑病的方法，该方法包括在第0、1、2、3和4周期间向患有早期发病的中度至重度慢性斑块型银屑病的成年患者皮下给予150mg或300mg的苏金单抗,并然后在此之后每月施用，其中当将所述方法用于治疗患有中度至重度慢性斑块型银屑病的患者群体时，在治疗的第12周在修改的研究者的整体评估(IGA)中至少50％、至少51％、至少62％、或至少65％的所述患者实现0或1的反应。优选地，该患者是生物-初试的。
此外，本文披露了治疗中度至重度慢性斑块型银屑病的方法，该方法包括在第0、1、2、3和4周期间向患有早期发病的中度至重度慢性斑块型银屑病的成年患者皮下给予150mg或300mg的苏金单抗，并然后在此之后每月施用，其中当将所述方法用于治疗患有中度至重度慢性斑块型银屑病的患者群体时，在治疗的第12周至少35％、至少39％、至少41％、至少54％、或至少59％的所述患者实现至少PASI 90反应。优选地，该患者是生物-初试的。
此外，本文披露了治疗中度至重度慢性斑块型银屑病的方法，该方法包括在第0、1、2、3和4周期间向患有早期发病的中度至重度慢性斑块型银屑病的成年患者皮下给予150mg或300mg的苏金单抗，并然后在此之后每月施用，其中当将所述方法用于治疗患有中度至重度慢性斑块型银屑病的患者群体时，在治疗的第12周至少10％、至少12％、至少14％、至少24％、或至少28％的所述患者实现PASI 100反应。优选地，该患者是生物-初试的。
此外，本文披露了调节患有中度至重度新发斑块型银屑病的患者中引起银屑病疾病慢性化的免疫机理的方法，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予患者约150mg或约300mg的苏金单抗，随后在第4周开始每月给药一次，其中该患者是生物-初试的。此外，本文披露了减少患有中度至重度新发斑块型银屑病的患者的皮损中组织驻留记忆细胞的数量的方法，该方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予患者约150mg或约300mg的苏金单抗，随后在第4周开始每月给药一次，其中该患者是生物-初试的。
此外，本文披露了在用于以下的方法和IL-17拮抗剂：降低新发银屑病患者将发展成银屑病性关节炎的可能性；延缓新发银屑病患者中银屑病性关节炎的发展；和防止新发银屑病患者中从银屑病到银屑病性关节炎的进展，该方法包括在第0、1、2、3和4周通过皮下注射给予患者约150mg至约300mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，随后每月给药一次。
此外，本文披露了治疗以下疾病的方法：坏疽性脓皮病、鱼鳞癣、酒糟鼻(例如，丘疹脓疱性酒糟鼻)、红色毛癣菌、扁平毛发苔癣、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、斑秃或人乳头瘤病毒(HPV)，该方法包括在第0、1、2、3和4周通过皮下注射给予患者约150mg或约300mg的苏金单抗，随后每月给药一次。此外，本文披露了治疗以下疾病的方法：坏疽性脓皮病、鱼鳞癣、酒糟鼻(例如，丘疹脓疱性酒糟鼻)、扁平毛发苔癣、红色毛癣菌、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、斑秃或人乳头瘤病毒(HPV)，该方法包括通过皮下注射每四周(每月)给予患者约150mg或约300mg的苏金单抗。
试剂盒
本披露还涵盖用于治疗新发斑块型银屑病的试剂盒。这样的试剂盒包含IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)(例如，处于液体或冻干形式)或包含IL-17拮抗剂(如上所述)的药物组合物。另外，这样的试剂盒可包含用于给予IL-17拮抗剂的工具(例如，自动注射器、注射器和小瓶、预填充的注射器、预填充笔)以及使用说明书。这些试剂盒可以包含用于治疗新发斑块型银屑病的另外的治疗性银屑病药剂(如上所述)，例如，用于与包含的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，例如苏金单抗组合递送。这样的试剂盒还可以包含用于给予IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体，例如苏金单抗)治疗新发斑块型银屑病患者的说明书。这样的说明书可以提供与包含的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，例如苏金单抗一起使用的剂量(例如，10mg/kg、75mg、150mg、300mg)；给药途径(例如，IV，SC)；和给药方案(例如，在第0、2和4周期间每隔一周，并在此之后在第8周期间开始每月；在第0、1、2和3周期间每周，并在此之后在第4周期间开始每月(每4周)等)。
短语“用于施用的工具”用于指示用于向患者系统地给予药物的任何可用的工具，包括但不限于预填充的注射器、小瓶和注射器、注射笔、自动注射器、IV注射槽和注射袋、泵等。使用此类物品，患者可以自我给予药物(即，在没有医生的帮助下给予用药物)或医生可以给予药物。
本文披露的是在调节新发斑块型银屑病患者中引起银屑病疾病慢性化的免疫机理和/或治疗患有新发斑块型银屑病的患者中使用的试剂盒，这些试剂盒包含IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)。在一些实施例中，该试剂盒进一步包括用于向患者给予IL-17拮抗剂的工具。在一些实施例中，该试剂盒进一步包括用于给予IL-17拮抗剂的说明书，其中这些说明书指示将IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)按以下向患者通过SC给予：在0、1、2和3周期间每周给予约150mg至约300mg(例如，约150mg，或约300mg)，并在此之后在第4周期间开始通过SC按约150mg至约300mg(例如，约150mg，约300mg)每月(每4周)给予。在一些实施例中，这些说明书将提供剂量升级(例如，由医师待确定的如需要从约150mg或约300mg至较高的约450mg的剂量)。
综述
在披露的方法、治疗、药物、方案、用途和试剂盒的优选的实施例中，该IL-17拮抗剂是IL-17结合分子。在优选的实施例中，该IL-17结合分子是IL-17抗体或其抗原结合片段。在披露的方法、治疗、方案、用途和试剂盒的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段选自下组，该组由以下组成：a)与人IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，该表位包括Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129；b)与人IL-17表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，该表位包括Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；c)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；d)与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17结合分子具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17结合分子具有的体内半衰期为约23至约35天；和e)IL-17抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ IDNO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；iv)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；v)包含SEQ ID NO:4、SEQ IDNO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；vi)包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
在披露的方法、试剂盒或用途的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。在披露的方法、试剂盒或用途的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体(优选人抗体)。在披露的方法、试剂盒或用途的一些实施例中，该IL-17抗体或其抗原结合片段是IgG1同种型的人抗体。在披露的方法、试剂盒或用途的一些实施例中，该抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
本披露的一个或多个实施例的细节陈述于上文所附的说明书中。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的任意方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但是现在描述优选的方法和材料。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是显而易见的。在本说明书和随附权利要求书中，单数形式包括复数指代物，除非上下文另外明确地说明。除非另外定义，本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件通过引用并入。提出以下实例以便更充分地解释本披露的优选实施例。这些实例决不应被解释为限制如由所附权利要求书限定的所披露的患者问题的范围。
实例
实例1：咪喹莫特皮肤和耳部炎症
咪喹莫特用于局部治疗由人乳头瘤病毒引起的生殖器疣和会阴疣。该疗法的临床适应症已进一步扩展至包括治疗其他病毒相关的皮肤异常以及癌前皮肤损伤和癌性皮肤损伤，例如光化性角化病和浅表基底细胞癌。临床上，发现咪喹莫特可以使患者的银屑病恶化，这些患者的疾病先前在光化性角化病和浅表基底细胞癌的局部治疗期间得到良好控制。咪喹莫特诱发的银屑病恶化发生在治疗区域，和有趣地，也发生在先前未受该疾病影响的远处的皮肤部位。因此，用咪喹莫特乳膏治疗小鼠，产生类似于银屑病的皮肤损伤，可以用于在疾病过程的早期研究推定的抗银屑病治疗(van der Fits等人.(2009)J.Immunol[免疫学杂志]182:5836-5845)。
A.全身性递送
将雌性Balb/c小鼠(8-10周龄)用于皮肤炎症模型。将含有5％咪喹莫特的乳膏或媒介物乳膏每天施用于小鼠的剃毛背部(总咪喹莫特剂量，每只小鼠12.5mg)。使用数字卡尺每天测量背部的皮肤厚度。
相对于第一次施用乳膏，通过腹膜内注射在第-3、0、4、7和11天给予抗IL-17Ab。皮肤厚度被计算为每个时间点对第0天(基线)的％变化，以给出媒介物乳膏、咪喹莫特乳膏和Ab治疗组的曲线下面积(AUC)图。使用Excel电子表格计算相对于咪喹莫特组AUC(0％抑制)的每个治疗组AUC中动物个体的抑制百分比。
如图1中所示，如下处理：用抗IL-17Ab，在第-3、0、4、7和11天以100mg/kg进行腹膜内给药，抑制的皮肤肿胀AUC[0-14天]为22.94％±12.25％。因此，用IL-17抗体对咪喹莫特诱发的皮肤厚度的早期全身疗法在该模型中降低了皮肤厚度。
B.局部递送
将雌性Balb/c小鼠(8-10周龄)用于耳部炎症模型。将含有5％咪喹莫特的乳膏每天施用于小鼠的双耳(总咪喹莫特剂量，每只小鼠12.5mg)。使用数字卡尺每天测量双耳的耳厚度并取平均值。
相对于第一次施用乳膏，在第-3天通过皮下注射将抗IL-17Ab按100mg/kg以单剂量给予。耳厚度被计算为每个时间点对第0天(基线)的％变化，以给出咪喹莫特乳膏和Ab治疗组的曲线下面积(AUC)图。使用Excel电子表格相对于咪喹莫特组AUC(0％抑制)计算每个处理组中动物个体的AUC百分比抑制。
如图2所示，如下处理：用抗IL-17Ab，仅在第-3天以100mg/kg进行皮下给药，抑制的耳肿胀AUC[0-10天]25.50％±2.28％。*p<0.05，未配对t检验。因此，在该模型中用IL-17抗体对咪喹莫特诱发的耳厚度的早期局部治疗降低了耳厚度。
总体上，来自咪喹莫德模型研究的数据表明，用IL-17抗体(局部递送或全身性递送)早期治疗新发银屑病可减少与银屑病期间发生的斑块型皮肤损伤相关的炎症(例如，厚度和/或肿胀)。
实例2：IL-23诱发的耳肿胀
已经提出IL-23，一种驱动产生IL-17和IL-22的Th17细胞发育的细胞因子，在功能上参与银屑病的发病机理。(参见，例如，van der Fits等人.(2009)J.Immunol[免疫性杂志]182:5836-5845)。在银屑病皮肤损伤中IL-23的表达增加，并且存在Th17细胞的数量增加。将IL-23皮内注射到小鼠皮肤中导致红疹，混合的炎性浸润和表皮增生，以及重复注射后在注射部位的肿胀。由于已发现IL-23和IL-17在银屑病的发展中至关重要，因此还可以将小鼠中的IL-23耳注射模型用作简单且快速的方法以研究在早期银屑病的治疗中有用的疗法。
在第0天，在雌性Balb/c小鼠(约20g)的右耳耳廓中通过皮内(i.d.)注射在10μlPBS中的1μg的IL-23，并且用单独的10μl PBS注射至左耳耳廓(对照耳)中。在第2、5和7天，用IL-23和PBS进行重复的耳注射。在第0、5、7和8天，用数字卡尺测量耳厚度。
将抗IL-17Ab或同种型对照Ab治疗按30mg/kg作为在第0天第一次耳注射前一天的单剂量腹膜(i.p.)内给予。计算右耳肿胀与左耳肿胀的比率，并且针对时间绘制R/L耳肿胀比率图，以给出对照组和治疗组的曲线下面积(AUC)图。使用Excel电子表格相对于对照组AUC(0％抑制)计算每个治疗组中动物个体的AUC百分比抑制。
如图3所示，如下处理：用抗IL-17Ab，仅在第-1天以30mg/kg进行腹膜内(i.p.)给药，抑制的耳肿胀AUC[0-8天]为38.57％±3.98％。***p<0.001，配对t检验。这表明用IL-17抗体进行的新发银屑病的早期治疗可以减少与银屑病期间发生的斑块型皮肤损伤相关的炎症(例如，肿胀)。
实例3：银屑病患者对苏金单抗治疗的疾病持续时间反应分析
两个3期、双盲、52周试验ERASURE(银屑病中两个固定的苏金单抗方案的反应和安全性的功效；CAIN457A2302)和FIXTURE(使用两个剂量方案的苏金单抗对依那西普的全年调查研究以确定在银屑病中的效力；CAIN457A2303)的设计和结果的细节呈现在Langley等人.(2014)N Engl J Med[新英格兰医学杂志]371:326-38中。在第12周，与用安慰剂或依那西普的患者相比，用每个苏金单抗剂量满足PASI 75标准的患者比例更高：在ERASURE研究中，用300mg的苏金单抗的PASI 75率为81.6％、用150mg的苏金单抗为71.6％，和用安慰剂为4.5％；在FIXTURE研究中，这些比率是用300mg的苏金单抗的77.1％、用150mg的苏金单抗的67.0％、用依那西普的44.0％，和用安慰剂的4.9％(对比比较物，对于每个苏金单抗剂量P<0.001)。在第12周，与用安慰剂或依那西普相比，用每个苏金单抗剂量的具有在修改的研究者的整体评估(IGA)中反应为0或1的患者比例更高：在ERASURE研究中，这些比率是用300mg苏金单抗的65.3％、用150mg苏金单抗的51.2％，和用安慰剂的2.4％；在FIXTURE研究中，这些比率是用300mg苏金单抗的62.5％、用150mg苏金单抗的51.1％、用依那西普的27.2％，和用安慰剂的2.8％(对比比较物，对于每个苏金单抗剂量P<0.001)。在两项研究中，用苏金单抗的感染率均高于用安慰剂的感染率，并且与用依那西普的感染率相似。
重新分析ERASURE和FIXTURE数据，以确定苏金单抗150mg和300mg对PASI 75、90和100以及IGAO/1反应率的影响是否对处于银屑病不同阶段的患者亚组不同。分析以下三个亚组：试验入组时已经被诊断为患有中度至重度银屑病持续≤2年,2-≤10年和≥10年的受试者。对于ERASURE和FIXTURE中的患者，首次诊断为银屑病的时间(年)的汇总给出在以下表3中：
表3-诱导治疗组的病史和基线疾病特征(安全性数据集)。
如图5所示，在第52周，对于苏金单抗150mg治疗，除PASI 100之外，在短期亚组(即，在治疗前已经被诊断为患有银屑病持续≤2年的患者)中反应百分比最高。该结果在之后的中期患者亚组(即，已经被诊断为患有银屑病持续2-≤10年的患者)和长期患者亚组(即，已经被诊断为患有银屑病持续≥10年的患者)是一致的。因此，在用150mg苏金单抗治疗后，与患有更晚期疾病的患者相比，在短期患者中实现PASI 75/90和IGA 0/1改善的反应者比率更高。治疗前在患有银屑病持续时间≤2年的那些患者(n＝30)中，14名患者先前已经用非生物的全身疗法进行了治疗；所有的患者均是生物-初试的和局部初试的。进一步的分析显示治疗前在患有银屑病持续时间≤1年的患者(n＝7)中，2名患者先前已经用非生物的全身疗法进行了治疗；所有的患者均是生物-初试的和局部初试的。
如图6所示，在第52周，对于苏金单抗300mg治疗，针对PASI 75和PASI 100，在短期(≤2年)对非短期(>2年)中的反应者率之间的差异仅为约1.1％。然而，对于PASI 90和IGA0/1，短期亚组中的反应者百分比高于中期和长期亚组的反应者百分比。因此，在用300mg苏金单抗治疗后，与患有更晚期疾病的患者相比，在短期患者中实现PASI 90和IGA 0/1改善的反应者比率更高。治疗前在患有银屑病持续时间≤2年的那些患者(n＝33)中，22名患者先前已经用非生物的全身疗法进行了治疗；所有的患者均是生物-初试的和局部初试的。进一步的分析显示治疗前在患有银屑病持续时间≤1年的患者(n＝11)中，8名患者先前已经用非生物的全身疗法进行了治疗；所有的患者均是生物-初试的和局部初试的。
在CAIN457A2317研究中，对患者进行了类似的分析，该研究使用300mg苏金单抗来治疗中度至重度银屑病。有趣地，在该分析中，由短期亚组实现的改善率与患有晚期疾病的患者中观察到的比率(未显示数据)相当。然而，必须指出的是，在CAIN457A2317中，在治疗前仅有15名患有银屑病持续时间≤2年的患者，这使得该试验的亚组之间的比较变得困难。治疗前在患有银屑病持续时间≤2年的那些患者(n＝15)中，8名患者先前已经用非生物的全身性疗法进行了治疗，并且其中一名患者先前已经用生物的全身性疗法进行了治疗。进一步的分析显示治疗前在患有银屑病持续时间≤1年的患者(n＝5)中，4名患者先前已经用非生物的全身疗法进行了治疗；所有的患者均是生物-初试的。
实例4：CAIN457A2322-一项随机的，多中心研究，以评估将苏金单抗给予患有新发中度至重度斑块型银屑病的患者的效果。

Claims (16)

1.一种治疗患有中度至重度新发斑块型银屑病的患者的方法，所述方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予所述患者约150mg或约300mg的苏金单抗，随后在第4周开始每月给药一次。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是生物-初试的。
3.根据权利要求所述的方法，所述方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予患者约300mg的苏金单抗，随后在第4周开始每月给药一次。
4.一种减少患有中度至重度新发斑块型银屑病的患者的皮损中组织驻留记忆细胞的数量的方法，所述方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予患者约150mg或约300mg的苏金单抗，随后在第4周开始每月给药一次，其中所述患者是生物-初试的。
5.一种治疗患有新发斑块型银屑病的患者的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的IL-17抗体或其抗原结合片段，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
6.一种调节患有新发斑块型银屑病的患者皮肤中导致银屑病疾病慢性化的免疫机理的方法，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的IL-17抗体或其抗原结合片段，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两条成熟人IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
7.根据权利要求5或6中任一项所述的方法，其中所述患者患有中度至重度新发斑块型银屑病。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述患者先前尚未用全身疗法治疗银屑病。
9.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述患者是生物-初试的。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的方法，其中所述患者先前尚未用光疗法治疗银屑病。
11.根据权利要求5-10中任一项所述的方法，所述方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予约150mg至约300mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，随后在第4周开始每月给药一次。
12.根据权利要求5-11中任一项所述的方法，所述方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予患者约150mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，随后在第4周开始每月给药一次。
13.根据权利要求5-11中任一项所述的方法，所述方法包括在第0、1、2和3周通过皮下注射给予患者约300mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，随后在第4周开始每月给药一次。
14.根据权利要求5-13中任一项所述的方法，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段包含：
i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；
ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；
iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ IDNO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；
iv)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；
v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；
vi)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；
vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；
viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；
ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；
x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或
xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
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