KR20240117655A - 항-cd19 항체 및 베네토클락스 조합 치료에 대한 치료 패러다임 - Google Patents
항-cd19 항체 및 베네토클락스 조합 치료에 대한 치료 패러다임 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 베네토클락스를 제공한다. 항-CD19 항체, 구체적으로 MOR00208, 및 베네토클락스는 요법 연관 종양 용해 증후군을 완화시키기 위한 특정 치료 패러다임에 따라 비-호지킨 림프종(NHL), 만성 림프구 백혈병(CLL) 및/또는 소 림프구 림프종(SLL)으로 고통받는 환자에 투여된다.
Description
본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체와 베네토클락스를 포함하는 치료 패러다임을 제공한다. 요법 연관 종양 용해 증후군을 완화시키기 위한 특정 치료 패러다임에 따라 항-CD19 항체, 구체적으로 MOR00208, 및 베네토클락스는 비-호지킨 림프종(NHL), 만성 림프구 백혈병(CLL) 및/또는 소 림프구 림프종(SLL)으로 고통받는 환자에게 투여된다.
B 세포는 체액성 면역 반응에 많은 역할을 하는 림프구이다. 이들은 대부분의 포유류의 골수에서 생산되고, 순환 림프성 풀의 5% 내지 15%를 나타낸다. B 세포의 주된 기능은 다양한 항원에 대한 항체를 만드는 것이고, 적응 면역 체계의 필수적인 요소이다. 면역계를 조절함에 있어 B 세포는 중요한 역할을 담당하기 때문에, B 세포의 이상조절(dysregulation)은 다양한 장애, 예컨대 림프종, 및 백혈병과 관련되어 있다. 이들은 비-호지킨 림프종(NHL), 만성 림프구 백혈병(CLL) 및 소 림프구 림프종(SSL)을 포함한다.
NHL은 림프구로부터 유래되는 이종 악성종양이다. 미국(U.S.)에서, 그 발생은 65,000/년으로 추정되고 대략 20,000의 사망율을 갖는다(American Cancer Society, 2006; 및 SEER Cancer Statistics Review). 이 질환은 모든 연령에서 일어날 수 있고, 보통 40세가 넘는 성인에서 발병이 시작되는데, 나이와 함께 발생이 증가한다. NHL은, 비록 임의의 주요 기관이 포함될 수 있다 하더라도, 림프절, 혈액, 골수 및 비장에 축적되는 림프구의 클론 증식을 특징으로 한다. 병리학자 및 임상의에 의해 사용되는 현재의 분류 체계는 세계 보건 기구 종양 분류(World Health Organization(WHO) Classification of Tumours)로, NHL을 전구체 및 성숙 B 세포 또는 T-세포 신생물로 정리한다. PDQ는 현재 NHL을 임상 시험 진입에서 무통성 또는 공격성으로 분류한다. 무통성 NHL 군은 일차적으로 여포성 서브타입, 소형 림프구 림프종, MALT(점막-연관 림프 조직), 및 변연부로 구성되고; 무통성은 대략 50%의 새로 진단 받은 B 세포 NHL 환자를 포괄한다. 공격성 NHL은 주로 산재성 대형 B 세포(DLBL, DLBCL, 또는 DLCL)(새로 진단 받은 모든 환자의 40%는 산재성 대형 세포를 가짐), 버킷(Burkitt), 및 맨틀 세포의 조직학적 진단을 받은 환자를 포함한다.
NHL에 추가하여 B 세포의 조절장애로부터 야기되는 몇 가지 유형의 백혈병이 있다.
만성 림프구 백혈병("만성 림프 백혈병" 또는 "CLL"로도 알려짐)은 B 림프구의 비정상적 축적에 의해 야기되는 일종의 성인 백혈병이다. CLL에서, 악성 림프구는 정상적이고 성숙한 것으로 보일 수 있지만, 이들은 감염에 효과적으로 대응할 수 없다. CLL은 성인에서 가장 흔한 형태의 백혈병이다. 남성은 CLL을 발생시킬 가능성이 여성의 2배이다. 그러나, 핵심 위험 인자는 연령이다. 새로운 사례의 75%가 넘게 50세가 넘는 환자에서 진단된다. 매년 10,000 사례 넘게 진단되고 사망률은 연간 거의 5,000이다(American Cancer Society, 2006; 및 SEER Cancer Statistics Review). CLL은 치유 불가능한 질환이지만 대부분의 경우 서서히 진행된다. CLL이 있는 많은 사람이 오랫동안 정상적이고 활동적인 생활을 영위한다. 이의 느린 시작으로 인해, 조기-단계의 CLL은 보통 치료하지 않는데, 조기 CLL 개입은 생존 시간 또는 삶의 질을 개선하지 못하는 것으로 생각되기 때문이다. 대신에, 병태는 시간 경과에 따라 모니터링된다. 초기 CLL 치료는 정확한 진단 및 질환의 진행에 따라 달라진다. CLL 요법에 사용되는 많은 제제가 있다. FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 리툭시맙), 및 BR(이브루티닙 및 리툭시맙)과 같은 조합 화합요법제 요법은 새로-진단된 CLL 및 재발된 CLL 둘 다에 효과적이다. 동종 골수(줄기세포) 이식은 이의 위험으로 인해 CLL에 대한 제1선 치료로서 거의 사용되지 않는다.
백혈병의 또 다른 유형은 CLL 진단에 필수적인 클론 림프구증가증은 없지만, 병리학적 특징 및 면역표현형 특징들을 공유하고, CLL 변종질환으로 간주되는 소 림프구 림프종(SLL)이다(Campo et al., 2011). SLL를 정의하는 데에는 임파선염 및/또는 비장비대증의 발현을 필요로 한다. 더욱이 말초혈액 중 B 림프구의 수는 5 x 109개/L를 초과하여서는 안된다. SLL에서, 진단은 가능하다면 언제든지 림프절 생검의 병리조직학적 평가에 의해 확인되어야 한다(Hallek et al., 2008). 미국의 SLL의 발병률은 대략 CLL의 25% 꼴이다(Dores et al., 2007).
인간 CD 19 분자는 전구-B 세포, 조기 발생 단계의 B 세포{즉, 미성숙 B 세포), 형질 세포로의 말기 분화까지의 성숙 B 세포, 및 악성 B 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 인간 B 세포의 표면에서 발현되는 구조적으로 별개인 세포 표면 수용체이다. CD 19는 대부분의 전구-B 급성 림프모구 백혈병(ALL), 비-호지킨 림프종, B 세포 만성 림프구 백혈병(CLL), 소 림프구 림프종(SLL), 프로-림프구 백혈병, 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 공통 급성 림프구 백혈병, 및 일부 눌(Null)-급성 림프모구 백혈병으로 발현된다 (Nadler et al, J. lmmunol., 131:244-250 (1983); Loken et al, Blood, 70:1316-1324 (1987); Uckun et al, Blood, 71:13-29 (1988); Anderson et al, 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984); Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18:385-397(1995)). 형질 세포에서 CD 19의 발현은 이것이 다발성 골수종, 형질세포종, 발덴스트롬 종양(Waldenstrom's tumors)과 같은 분화된 B 세포 종양에서 발현될 수 있음을 추가로 제안한다(Grossbard et al., Br. J. Haematol, 102:509-15(1998); Treon et al, Semin. Oncol, 30:248-52(2003)).
따라서, CD19 항원은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종(본원에 기술된 각각의 서브타입들을 포함함)의 치료에 있어서 면역요법을 위한 표적이다.
MOR00208(구 명칭: XmAb5574)는 CD19에 결합하는 Fc 조작 인간화 모노클로날 항체이다. XmAb 조작 돌연변이로 인한 MOR00208 Fc의 FcγR에 대한 결합 증가는, 시험관 내 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존적 세포 매개 식세포작용(ADCP), 그리고 종양에 대한 직접적인 세포독성 효과(세포자살)를 비변형 항체에 비하여 상당히 향상시킨다. MOR00208은 보체 의존적 세포독성을 매개하지 않는 것으로 나타났다. 이전의 연구들에서 MOR00208은 플루다라빈, 벤다무스틴, 이델랄리십뿐만 아니라 베네토클락스와도 조합되었다. MOR00208의 각각의 조합 파트너에 대해 상승적인 활성이 관찰되었다(WO2013/24097, WO2013/024095, WO2017/032679 및 WO2018/078123). 또한 CD19 및 ABT-737, BCL-2 억제제, 나비토클락스를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포는 B 세포 악성종양을 치료하는 데 조합하여 사용된다(Karlsson et al, Cancer Gene Therapy, vol. 20, no, 7, 2013-06.21, pages 386-393).
MOR00208은 CLL, ALL 및 NHL을 대상으로 한 여러 임상 시험에서 연구되었거나 현재 연구중에 있다. 현재 임상 II상 시험(COSMOS)에서, 재발성 또는 난치성 CLL, SLL을 갖는 환자에서 MOR00208+베네토클락스의 효능과 안전성이 연구되고 있다. GDC-0199, ABT-199 및 RG7601이라고도 알려진 베네토클락스는, FDA 승인을 받은 시험에 의해 검출된 바와 같이, 적어도 하나의 사전 치료를 받은, 17p 결실을 갖는 만성 림프구 백혈병(CLL) 환자의 치료를 위해 지시된 BCL-2 억제제이다. 베네토클락스는 미국 특허 제8,546,399호 및 제9,174,982호에 기술되어 있으며, 이들은 모두 그 전체가 참조로 포함된다.
그러나, 항-CD19 항체로의 치료뿐만 아니라, 베네토클락스로의 치료가 부작용이 없는 것은 아니다. 종양 용해 증후군(TLS)은 베네토클락스로의 치료의 주된 위험요소이다. 권장 위험 계층화, 투여 계획 및 예방으로 CLL 환자들(N=66)의 6%에서 TLS 및 관련 실험 이상증상이 보고되었다. 또한 지금까지 MOR00208로 치료한 5명의 환자(4%)에서 TLS가 발현되었다. ALL 적응증에서 3명(14%), NHL에서 1명(1%), 그리고 CLL에서 1명(4%).
종양 용해 증후군(TLS)은 항종양 세포 사멸에 의한 종양 세포의 갑작스런 사멸, 및 다량의 칼륨, 인산염 및 핵산이 전신 순환으로 방출되어 세포내 함유물의 후속 방출에 의해 야기되는 대사증후군이다. 핵산의 요산으로의 이화과정은 고요산혈증을 유발하고; 요산 배출량의 현저한 증가는 신장 세뇨관에서 요산 침전과 신장혈관수축, 자동조절 장애, 신장 유량(renal flow)의 감소, 산화 및 염증을 야기하여, 급성 신장 손상을 초래할 수 있다. 신장 세뇨관에 인산칼슘이 축적된 고인산혈증도 급성 신장 손상을 일으킬 수 있다. 고농도의 요산과 인산염 둘 모두는, 인산칼슘의 존재 하에서 요산이 더 쉽게 침전되고, 그 반대의 경우에도 마찬가지로, 고칼륨혈증, 고인산혈증, 저칼슘혈증, 레미아(remia) 및 급성 신부전을 초래하기 때문에, 급성 신장 손상의 위험을 증가시킨다. 이는 보통 부피가 크고, 급속히 증식하는, 치료 반응성 종양을 가진 환자에서 발생한다(Jagasia et al., Complications of hematopoietic neoplasms. Wintrobe MM, Greer JP, Foerster J, et al. Wintrobe's Clinical Hematology. 11th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. Vol II: 1919-44).
그러나 MOR00208 및 베네토클락스의 조합에 기초한 요법은 CLL, NHL 및/또는 ALL 치료에 사용하기 위한 유망한 치료적 접근법을 제공하지만, MOR00208 및 베네토클락스의 추가적/중복 세포독성에 기초하여 TLS의 위험을 증가시킬 가능성이 있다.
대부분의 부작용은 견딜 수 있고 허용가능 하지만, TLS와 같은 부작용을 완화시키기 위해 이러한 치료제들의 가장 견딜 만한 투여량을 확인하는 것이 영구적인 목표이다. 따라서, 본 개시내용의 목적은 불리한 염증 반응, 예컨대 TLS의 위험을 감소시키고, MOR00208 및 베네토클락스 조합 치료의 효능에 악영향을 미치지 않으면서 투여될 수 있는, MOR00208 및 베네토클락스 조합에 대한 치료 패러다임을 제공하는 것이다.
본 개시내용은 항-CD19 항체, 구체적으로 MOR00208, 및 BCL-2 억제제, 구체적으로 베네토클락스를 포함하는 조합 요법에 대한 치료 패러다임을 최초로 제공하며, 이는 요법 관련 TLS 증후군의 위험을 완화시킨다.
새로운 치료는 조합 치료를, 필요로 하는 환자에게 치료 제공을 지연시키지 않고 더 나은 안전성 프로필로 전환한다. 두 약물 모두의 공동 사용에 의한 TLS 위험 증가를 막기 위해, MOR00208로의 치료는 20 mg의 최저 용량으로 베네토클락스 증량 치료(ramp-up treatment) 개시 1주일 전에 시작될 것이다. 1주차에서의 MOR00208 투여(1일차에 초기 용량 및 4일차에 부하 용량)는 절대 림프구 수(ALC)를, Venclexta® 처방 정보에 기술된 종양 크기(tumor burden) 평가시의 임계 역치값 25 x 109개/L에 근접하거나 심지어 그 미만으로 현저하게 감소시킴으로써, 베네토클락스의 주간 증량 단계 동안 MOR0020의 베네토클락스과의 후속 조합 치료에 대한 TLS의 위험을 완화시킨다.
Venclexta® 처방 정보에 따르면, 베네토클락스의 용량은 5주에 걸쳐 주간 증량 계획에 따라 권장 1일 용량 400 mg으로 투여된다. 8일차에 시작되는 5주의 증량 투여 계획은, 점진적으로 종양 크기를 감소시켜(종양감량(debulk)) 종양 용해 증후군(TLS) 발생 위험을 감소시키도록 설계되어 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 상기 BCL-2 억제제의 최초 투여의 적어도 7일 전에 투여된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에서의 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합의 용도를 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 상기 BCL-2 억제제의 최초 투여의 적어도 7일 전에 투여된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 의약품의 제조에서, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합의 용도를 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 상기 BCL-2 억제제의 최초 투여의 적어도 7일 전에 투여된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 방법은 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합의 투여를 포함하고, 상기 항-CD19 항체는 상기 BCL-2 억제제의 최초 투여의 적어도 7일 전에 투여된다.
일 구현예에서, 환자는 인간 환자이다.
일 구현예에서, 상기 항-CD19 항체 및 상기 BCL-2 억제제는 별도로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 상기 BCL-2 억제제의 최초 투여의 적어도 7일 전에 투여된다. 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 상기 BCL-2 억제제의 최초 투여의 적어도 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일 또는 21일 전에 투여된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 주간으로, 격주간으로 또는 월간으로 투여되고, BCL-2 억제제는 주간 증량 투여를 위한 시작 용량으로 8일차에 처음 투여된다. 추가의 구현예에서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 적어도 다음 3개월 동안 격주간으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 이후 4일차에 추가 용량으로 월간으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 4일차에 항-CD19 항체의 추가 투여가 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 주간으로, 격주간으로 또는 월간으로 투여되고, 상기 BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 상기 BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 상기 BCL-2 억제제는 베네토클락스이다.
일 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호 1)을 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호 2)을 포함하는 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호 3)을 포함하는 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호 4)을 포함하는 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호 5)을 포함하는 LCDR2 영역, 그리고 서열 MQHLEYPIT(서열 번호 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 가변 중쇄, 및 서열
의 가변 경쇄를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 중쇄 불변 도메인을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 중쇄 불변 도메인, 및 서열
을 포함하는 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 12 mg/kg의 농도로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 만성 림프구 백혈병, 소 림프구 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 치료에 사용하기 위한 조합을 제공하며, 여기서 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종, 소형 림프구 림프종, 점막-연관 림프 조직, 변연부, 산재성 대형 B 세포, 버킷(Burkitt) 및 맨틀 세포로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용어 "항체"는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 동형(isotype)을 포함하는 단클론 항체를 의미한다. IgG 항체는 이황화 결합에 의해 연결되는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역을 포함한다. 각각의 가변 영역은, 일차적으로 항원의 에피토프 결합을 담당하는 "상보성-결정 영역"("CDR") 또는 "초가변 영역"으로 불리는 3개의 분절을 포함한다. 이들은 N-말단으로부터 순차적으로 넘버링하여 CDR1, CDR2, 및 CDR3로 호칭된다. CDR의 외부에서 가변 영역의 더 고도로 보존된 부분은 "프레임워크 영역"으로 불린다. "항체 단편"은 Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', F(ab')2 단편, 또는 기타 다른 단편을 의미하는데, 이는 각각 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 적어도 하나의 가변 중쇄 또는 가변 경쇄를 포함한다.
인간에서 BCL2 유전자에 의해 암호화되는 Bcl-2(B 세포 림프종 2)는, 세포자살을 유도하거나(전 세포자살성) 세포자살을 억제하는 것(항 세포자살성) 중 어느 하나에 의해 세포 살해(세포자살)를 조절하는 조절제 단백질 Bcl-2 과(family)의 시조가 되는 일원이다. Bcl-2는 NCBI 유전자 번호 596으로 지칭된다. Bcl-2는 구체적으로 중요한 항 세포자살 단백질인 것으로 간주되므로, 발암유전자로 분류된다. Bcl-2는 여포성 림프종에 있어서 14번 및 18번 염색체를 수반하는 염색체 전좌 (chromosomal translocation)시 처음으로 기술된 다양한 단백질의 제2의 일원으로서, Bcl-2의 명칭은 B 세포 림프종 2(B-cell lymphoma 2)로부터 유래한다. 동일조상유전자(ortholog)(예컨대, 마우스의 Bcl2)는 전체 게놈 데이터를 입수할 수 있는 다수의 포유동물에서 동정된 바 있다.
"BCL-2 억제제"는 항 세포자살 B 세포 림프종 2(Bcl-2) 단백질을 억제하여 세포의 프로그래밍된 세포 살해를 유도함으로써 작용을 하는 약물 군이다. BCL-2 억제제는 베네토클락스를 포함한다. 베네토클락스는 Abbvie 및 Genentech에 의해 시판되고 있다(상품명 VENCLEXTA??; GDC-0199, ABT-199 및 RG7601로도 공지됨). 베네토클락스는 FDA 승인을 받은 시험에서 확인되는 바에 따르면, 17p 결실을 수반하는 만성 림프구 백혈병(CLL) 환자로서, 적어도 한 가지 이상의 선행 치료를 받았던 환자의 치료용으로서 현재 분류된다. 베네토클락스의 화학식은 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸-1-사이클로헥센-1-일]메틸}-1-피페라지닐)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤자미드이며, 하기 구조를 갖는다:
"베네토클락스", "ABT" 및 "ABT-199"는 본원에서 유의어로서 사용된다.
기타 다른 BCL-2 억제제는 하기의 것들을 포함한다:
제나센스: 안티센스 올리고뉴클레오티드 약물인 제나센스(G3139)는 Bcl-2를 표적화하기 위한 것으로서, Genta Incorporated에 의해 개발되었다. 안티센스 DNA 또는 RNA 가닥은 비암호성으로서 (각각 RNA 또는 단백질을 생성하기 위한 주형인) 암호화 가닥에 상보성이다. 안티센스 약물은 mRNA와 잡종화하여 이를 불활성화시켜 단백질이 생성되는 것을 막아주는 짧은 RNA 서열이다. (t(14;18) 전좌를 수반하는) 인간 림프종 세포 증식은 Bcl-2 mRNA의 개시 코돈 영역을 표적화하는 안티센스 RNA에 의해 억제될 수 있었다. 시험관 내 연구는, Bcl-2 mRNA의 처음 6개 코돈에 상보성인 제나센스의 동정을 달성하였다. 이것들은 림프종에 대한 제I상/제II상 시험에서 성공적인 결과를 나타내었다. 대규모 제III상 시험이 2004년에 시작되었다. 2016년 현재 이 약물은 승인을 받지 못하였으며, 이의 개발자는 폐업하였다.
ABT-737 및 ABT-263: 2000년대 중반에 Abbott Laboratories가 ABT-737로 공지된, Bcl-2, Bcl-xL 및 Bcl-w의 신규 억제제를 개발하였다. 이 화합물은 A1 또는 Mcl-1을 제외하고, Bcl-2 과 단백질을 표적화하는 BH3 모의 소분자 억제제(Small Molecule Inhibitors; SMI) 군의 일원이다. ABT-737은 Bcl-2, Bcl-xL 및 Bcl-w에 대하여 더 큰 친화성을 제공하는 이전의 BCL-2 억제제보다 월등하다. 시험관 내 연구는, B 세포 악성종양 환자로부터 유래한 1차 세포가 ABT-737에 감수성임을 나타내었다. 동물 모델에서 이는 생존율을 개선시키고, 종양의 퇴행을 유도하며, 마우스를 높은 백분율로 치유한다. 환자의 이종이식편을 이용한 전임상 연구에서, ABT-737은 림프종 및 기타 다른 혈액 암을 치료함에 있어 효능을 나타내었다. ABT-737의 불리한 약리학적 특성으로 말미암아, 이 ABT-737은 임상 시험에 적절하지 않지만, 이의 유도체 ABT-263은 소세포 폐암(SCLC) 세포주에 대해 유사한 활성을 보여, 임상 시험에 돌입하였다.
본원에 사용된 "증량(ramp-up)"이란 용어는 소정 기간에 걸쳐 최초 설정 점으로부터 추가 설정 점으로 용량을 증가시키는 것을 의미한다.
"VH"는 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 말한다. "VL"은 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 말한다.
용어 "CD19"는 다음 동의어를 갖는 CD19로 알려진 단백질을 말한다: B4, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 표면 항원 B4, CVID3, 분화 항원 CD19, MGC12802, 및 T-세포 표면 항원 Leu-12.
인간 CD19는
의 아미노산 서열을 가진다.
"MOR00208"은 항-CD19 항체이다. 가변 도메인의 아미노산 서열은 도 2에 제공되어 있다. MOR00208의 중쇄 및 경쇄 Fc 영역의 아미노산 서열은 도 3에 제공되어 있다. "MOR00208" 및 "XmAb 5574"는 도 2 및 도 3에 나타낸 항체를 기술하는 데 동의어로서 사용된다. MOR00208 항체는 미국 특허출원 제12/377,251호에 기술되어 있으며, 이는 전체가 참조로서 포함되고, 하기와 같은 4G7 H1.52 하이브리드 S239D/I332E/4G7 L1.155로 명명되는 항체(현재 명칭: MOR00208)가 기술되어 있다:
>4G7 H1.52 하이브리드 S239D/I332E
> 4G7 L1.155
CD19에 특이적인 추가의 항체는 그 전체가 참조로 포함되는 US 특허 7,109,304(lmmunomedics); 그 전체가 참조로 포함되는 US 출원 일련번호 11/917,750(Medarex); 그 전체가 참조로 포함되는 US 출원 일련번호 11/852,106(Medimmune); 그 전체가 참조로 포함되는 US 출원 일련번호 11/648,505(Merck Patent GmbH); 그 전체가 참조로 포함되는 US 특허 7,968,687(Seattle Genetics); 및 그 전체가 참조로 포함되는 US 출원 일련번호 12/710,442(Glenmark Pharmaceuticals)에 기술된다.
"Fc 영역"은, 인간에서 lgG1, 2, 3, 4 하위계열 등일 수 있는, 항체의 불변 영역을 의미한다. 인간 Fc 영역의 서열은 IMGT 웹사이트에서 이용 가능하다.
"조합"은 하나 보다 많은 물품, 예를 들어 항체 및 베네토클락스와 같은 화합물을 의미한다.
본 개시내용은 또한 기술된 조합을 포함하는 조합, 약제, 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조합의 두 성분, 예를 들어 CD19에 특이적인 항체 및 베네토클락스는 물리적으로 또는 시간 상으로 함께, 동시에, 별개로 또는 이어서 투여될 수 있다.
베네토클락스는 현재 경구로 투여되고 현재 1일 1회 투여된다. MOR00208은 현재 정맥내 투여되고, 현재 1주 1회("주간으로") 또는 2주 1회("격주간으로") 또는 1달 1회("월간으로")투여된다.
바람직하게는, 두 약물의 투여는 두 약물이 동시에 환자에서 활성이 되도록 허용한다. 예를 들어, MOR00208이 매주 투여되고 베네토클락스가 매일 투여된다면, 두 약물의 활성 성분은 환자에서 동시에 존재한다. 한 구현예에서, MOR00208은 베네토클락스의 투여 전 및/또는 이와 별개로 투여된다.
동시는 두 성분이 한번에 투여되는 것을 의미하는데, 여기에서 두 성분(약물)은 환자에서 동시에 활성이다.
함께 투여되는 것은 동시에 투여되는 것을 의미할 수 있다.
조합의 성분은 상이한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 활성제, 예를 들어 인간에서 치료적 용도를 위한 항체를 포함한다. 약제학적 조성물은 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
"투여되는" 또는 "투여"는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피부내 또는 피하 경로와 같은 주사 가능 형태로, 또는 점막 경로, 예를 들어 비강 스프레이 또는 흡입용 에어졸로서, 또는 섭취 가능한 용액, 캡슐 또는 정제로서의 전달을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
화합물 또는 조합의 "치료적으로 유효한 양"은 주어진 질환 또는 장애 및 이의 합병증의 임상적 징후를 치유, 완화 또는 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 말한다. 특정한 치료적 목적을 위해 효과적인 양은 질환 또는 부상의 중증도 뿐만 아니라 대상의 체중 및 일반적 상태에 의존할 것이다. 적절한 투여량의 결정은, 모두 숙련된 의사 또는 임상 과학자의 보통 기술 범위 이내에 있는, 값의 매트릭스를 구축하고 매트릭스에서 상이한 점을 시험하는 것에 의해, 일상적인 실험을 사용하여 달성될 수 있음이 이해된다.
구현예
베네토클락스 및 기타 BCL-2 억제제의 작용 기작은 유사하므로, 본원에 개시된 바와 같은 투여 패러다임은 또한 예시된 항-CD19 항체, 및 베네토클락스 이외의 BCL-2 억제제의 조합으로 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종을 가진 인간을 치료할 경우 유효하고, TLS 발생 위험을 완화시킬 것으로 생각된다.
예시된 항-CD19 항체 및 기타 항-CD19 항체는 CD19에 결합하므로, 본원에 개시된 바와 같은 투여 패러다임은 또한 임의의 항-CD19 항체 및 B 세포 림프종-2 (Bcl-2) 단백질 억제제의 조합으로 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종을 가진 인간을 치료할 경우 유효하고, TLS 발생 위험을 완화시킬 것으로 생각되며, 여기서 항-CD19 항체는, 예를 들어 미국 특허출원 제12/377,251호(Xencor), WO2005012493, WO2010053716(Immunomedics); WO2007002223(Medarex); WO2008022152(Xencor); WO2008031056(Medimmune); WO 2007/076950(Merck Patent GmbH); WO 2009/052431(Seattle Genetics); 및 WO2010095031(Glenmark Pharmaceuticals)에 기술되어 있고, 이들 모두는 전체가 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 주간으로, 격주간으로 또는 월간으로 투여되고, BCL-2 억제제는 주간 증량을 위한 시작 용량으로 8일차에 처음 투여된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 주간으로, 격주간으로 또는 월간으로 투여되고, BCL-2 억제제는 400 mg의 1일 용량까지의 주간 증량을 위한 시작 용량으로 8일차에 처음 투여된다.
추가의 구현예에서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 적어도 다음 3개월 동안 격주간으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 이후 4일차에 추가 용량으로 월간으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 4일차에 항-CD19 항체의 추가 투여가 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 주간으로, 격주간으로 또는 월간으로 투여되고, 상기 BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 4일차에 항-CD19 항체의 추가 투여가 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 상기 BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 4일차에 항-CD19 항체의 추가 투여가 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 주간으로, 격주간으로 또는 월간으로 투여되고, 상기 BCL-2 억제제는 시작 용량 10, 15 또는 20 mg으로 8일차에 처음 투여되고, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 10O mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 mg, 그리고 200, 250, 300, 350 또는 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 10O mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 200, 250, 300, 350 또는 400 mg의 1일 용량으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 4일차에 항-CD19 항체의 추가 투여가 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 BCL-2 억제제를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 상기 BCL-2 억제제는 10, 15 또는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 10O mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 mg 의 주간 증량 투여가 이어진 후, 200, 250, 300, 350 또는 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, BCL-2 억제제는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 10O mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 mg 의 주간 증량 투여가 이어진 후, 200, 250, 300, 350 또는 400 mg의 1일 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 12 mg/kg의 농도로 투여된다.
구현예에서, BCL-2 억제제는 베네토클락스이다.
구현예에서, 조합의 성분인 항-CD19 항체 및 베네토클락스는 별개로 투여된다. 한 구현예에서, 베네토클락스는 항-CD19 항체의 투여 전에 투여된다.
구현예에서, 조합의 성분은 한번에 투여되는데, 여기에서 두 성분(약물)은 환자에서 동시에 활성이다. "상승작용"은 두 약물이 환자에서 동시에 활성인 것을 의미한다. 구현예에서, 조합의 성분은 물리적으로 또는 시간 상으로 함께, 동시에, 별개로 또는 이어서 투여된다. 구현예에서, 조합의 성분은 동시에 투여된다.
구현예에서 조합은 약제학적 조성물이다. 구현예에서, 조성물은 허용 가능한 담체를 포함한다. 구현예에서, 조합은 유효량으로 투여된다.
구현예들에서, 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종이다. 구현예들에서, 비-호지킨 림프종은 소형 림프구 림프종이다. 구현예들에서, 비-호지킨 림프종은 점막 연관 림프 조직이다. 구현예들에서, 비-호지킨 림프종은 변연부 림프종이다. 구현예들에서, 비-호지킨 림프종은 산재성 대형 B 세포 림프종이다. 구현예들에서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종이다. 구현예들에서, 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, MOR00208 항체 및 베네토클락스를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 MOR00208은 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 4일차에 tMOR00208의 추가 투여가 있고, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, MOR00208은 12 mg/kg의 농도로 투여된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 베네토클락스를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 4일차에 추가 투여가 있고, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호 1)을 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호 2)을 포함하는 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호 3)을 포함하는 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호 4)을 포함하는 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호 5)을 포함하는 LCDR2 영역, 그리고 서열 MQHLEYPIT(서열 번호 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 가변 중쇄, 및 서열
의 가변 경쇄를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 중쇄 불변 도메인을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 중쇄 불변 도메인, 및 서열
을 포함하는 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 베네토클락스를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 4일차에 추가 투여가 있고, 상기 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어지며, 상기 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 중쇄 불변 도메인, 및 서열
을 포함하는 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 항-CD19 항체 및 베네토클락스를 포함하는 조합을 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차, 4일차 및 8일차 및 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에서의 항-CD19 항체 및 베네토클락스를 포함하는 조합의 용도를 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 4일차에 추가 투여가 있고, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 의약품 제조에서의 항-CD19 항체 및 베네토클락스를 포함하는 조합의 용도를 제공하며, 여기서 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 4일차에 추가 투여가 있고, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 환자에서 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 및/또는 소 림프구 림프종을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 방법은 항-CD19 항체 및 베네토클락스를 포함하는 조합의 투여를 포함하고, 상기 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 그리고 이후 월간으로 투여되고, 4일차에 추가 투여가 있고, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진다. 또 다른 구현예에서, 베네토클락스는 20 mg의 시작 용량으로 8일차에 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여된다.
도 1은 베네토클락스 증량 투여를 도시한다.
도 2는 MOR00208의 가변 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 3은 MOR00208의 Fc 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 2는 MOR00208의 가변 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 3은 MOR00208의 Fc 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
실시예
연구
본 연구는 단일 제제로서, 또는 조합 요법의 일부로서 BTK 억제제로 사전 치료된 재발성/난치성(R/R) CLL 또는 R/R SLL을 갖는 성인 환자의 치료를 위한 베네토클락스와 조합된 MOR00208의 다기관, 공개-표지 II상 연구이다. 유럽과 미국에서 총 120명의 환자가 등록되었다. 본 연구의 주요 목적은 MOR00208 및 베네토클락스 조합의 안전성과 효능을 결정하는 것이다.
본 연구는 조합 치료당 10~12명의 환자를 등록하는 안전 실행 단계(run-in phase)를 포함할 것이다. MOR00208은 정맥내(IV) 주입으로서 12.0 mg/kg의 용량으로, 베네토클락스는 1일 용량 400 mg의 경구용 정제로서 투여될 것이다.
TLS에 대한 위험을 완화시키기 위하여, 베네토클락스로의 치료는 7일 동안 20 mg에서 MOR00208의 초기 치료 후 사이클 1 8일차(C1 D8)로부터 개시되고, 400 mg의 1일 권장 용량까지 주간 증량 투여 일정이 이어진다.
안전 실행 단계는, 10명의 환자가 적어도 5주의 조합 치료를 완료하면, 치료된 모든 환자들의 안전성 데이터의 평가로 종결된다. 10~12명 환자 모두에게 적어도 1주일 간격으로 순차적으로 투여될 것이다.
안전성 평가는 처음 10명의 환자가 적어도 5주의 조합 치료를 완료한 후 IDMC에 의해 수행될 것이다. 평가는 이미 기술된 바와 같이 IDMC에 의해 수행될 것이다. 중요하게는, 안전 실행 단계에 참여한 모든 환자는 처음 베네토클락스의 첫 2회 증량일(C1 D8 및 C1 D15)에 입원할 것이다.
조합 요법의 안전성 평가 기준은 시험의 안전성 관리 계획(Safety Management Plan)에 명시되어 있다.
본 연구는, 각각의 안전 실행 단계 결과가 알려지면 시작된다. 안전성 평가 결과 베네토클락스의 권장 용량 감소가 발생하는 경우, 스폰서는 투여량을 재검토하고 그에 따라 프로토콜을 수정할 것이다.
실용성과 안전성을 확인하기 위해 시험에서 각각의 코호트에 대한 중간 분석이 수행될 것이다. 중간 분석이 수행되는 동안, 각각의 코호트에 추가 환자는 등록되지 않을 것이다. 이러한 중간 분석은, 40번째 환자의 치료 개시 후 3개월로서 정의된 중간 분석 시점까지 등록된 환자의 반응성 평가 및 안전성 데이터를 기초로 할 것이다.
40명의 환자가 모집되면, 스폰서와의 논의마다 모집이 정지될 계획이다. 다음, 중간 분석이 수행된 다음에 스폰서의 결정에 따라 모집이 다시 열릴 것이다.
연구 동안 MOR00208은 28일 주기로 12.0 mg/kg의 주입으로서 투여된다. 주기 1에서 3까지, 각각의 주기는 주간 주입(1일차, 8일차, 15일차 및 22일차)으로 이루어진다. 주기 1에서, 추가 부하 용량이 4일차에 투여된다. 주기 4에서 6까지, MOR00208은 각각의 주기의 1일차와 15일차에 주입되어 격주간으로 투여된다. 그 후, MOR00208은 주기 7의 1일차로 시작하여 각각의 주기의 1일차에 투여된다.
베네토클락스는 주기 1의 8일차에 시작하여 계속해서 각각의 주기의 1일차에 자가 투여된다. 베네토클락스로의 치료는 증감 방식으로 수정되거나 임상 및 실험실 발견에 기초하여 중단될 수 있다. 베네토클락스와 관련된 것으로 의심되는 부작용으로 인해 베네토클락스 치료가 중단되는 경우, 환자에 MOR00208 치료를 계속할 수 있다.
1차 종점(ORR) 및 2차 효능 결과의 결정에 사용되는 종양 평가는 IRC (Independent Radiology/Clinical Review Committee)에 의한 방사선 데이터 및 임상 데이터의 중앙 검토를 통해 평가된다.
진행성 질환은 연구 의약품의 중단을 필요로 할 것이다. 진행성 질환으로 인해 치료가 중단된 환자는 EOT 이후 3년 이하 동안 3개월마다 생존에 대한 추적 조사를 받을 것이다. 진행성 질환 또는 동의 철회 이외의 이유로 치료를 중단한 환자는 PD가 발생할 때까지 종양 평가를 받을 것이다. 그 다음, 이들은 3개월마다 생존에 대한 추적 조사를 받을 것이다.
치료의 이익을 본 환자들은 연구자들의 재량에 따라 주기 24 이후에 MOR00208 치료를 계속할 수 있다. 본 연구의 총 지속기간은 첫 환자 최초 방문으로부터 5년으로 제한된다. 연구 개시와 관련한 등록 시점에 따라, 연구 참여 기간은 환자마다 상이하다.
환자 포함 기준
진단/시험 집단
1. 연령 18세 이상
2. 만성 림프구 백혈병(CLL) 또는 소 림프구 림프종(SLL):
a) IWCLL 진단 기준을 충족하는 CLL 또는 SLL 진단 병력
b) 림프절 생검에 의해 조직학적으로 확인되고 의무 기록에 문서화된 SLL 진단
c) IWCLL 지침에 의해 정의된 바와 같은 치료에 대한 적응증
3. 환자는 하기의 둘 모두를 갖추어야 함:
a) BTK 억제제(예를 들어, 이브루티닙)를 받는 동안 재발성1 또는 난치성2 질환 또는 이러한 요법의 과민증.
b) 적어도 1개월 동안의 단일 제제 또는 BTK 억제제와의 조합 요법이 환자의 가장 최근의 사전 항암 요법이어야 함.
1재발성 질환은 가장 최근의 BTK 억제제 요법에 대해 이전에 PR 또는 CR을 달성한 대상체에서의 진행성 질환으로 정의됨.
2난치성 질환은 가장 최근의 BTK 억제제 요법에 대해 이전에 PR 또는 CR을 달성하지 못한 대상체에서의 진행성 질환, 또는 가장 최근의 BTK 억제제 요법을 받은 지 12개월 후 최상의 반응으로서 안정한 질환으로 정의됨.
4. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0 내지 2.
5. 자가 또는 동종 줄기 세포 이식의 과거 병력이 있는 환자는 본 연구에 등록하기 전 활성 이식편 대 숙주 질환의 징후 없이 완전한 혈액적 회복을 나타내야 함.
6. 환자는 스크리닝시 하기 실험실 기준을 충족하여야 함:
- 하기와 같은 적절한 골수 기능:
a) 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.0 x 109/L
b) 임상적으로 상당한 출혈 징후가 없는 경우 혈소판 수 ≥ 30 x 109/L.
c) 헤모글로빈 ≥ 8.0 g/dL
- 하기와 같은 적절한 간 및 신장 기능:
d) CLL에 의한 간 관련이 기록된 경우, 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN 또는 ≤ 3 x ULN(길버트병 환자의 경우, 정상적인 직접 빌리루빈이 있다면 혈청 빌리루빈은 최대 3 x ULN이 허용됨).
e) CLL에 의한 간 관련이 기록된 경우, ALT 및 AST ≤ 2.5 x ULN 또는 < 3 x ULN
f) 표준 Cockcroft-Gault 식에 따라 산정된 혈청 크레아틴 청소율은 ≥ 50 mL/분이어야 함.
기타 포함 기준
7. 가임 여성(FCBP; 부록 F 참조)은:
a) 스크리닝시 음성 혈청 임신 검사 및 연구 요법 시작 전 소변 임신 검사에 의해 확인된 바와 같이 임신하지 않음
b) 연구 과정 동안, 그리고 마지막 연구 의약품 투여 후 3개월 동안 수유 및 헌혈이나 난모 세포 기증을 삼가함(주의: 모든 여성 환자는 앞서 언급된 시간 틀 내에서 헌혈을 할 수 없음)
c) 연구 과정 동안, 및 연구 요법 종료 후 3개월까지 지속적인 임신 검사에 동의함. 이는, 환자의 관행이 완전하고 지속적인 성적 금욕에도 적용됨
d) 이성애자 성행위가 그녀의 생활 양식에 부합하거나 연구 동안 및 마지막 연구 의약품 투여 후 3개월 동안 중단없이 매우 효과적인 피임법의 사용에 동의하고 준수할 수 있는 경우 이성애 성행위를 계속 금할 것을 약속함
e) 이델랄리십 또는 베네토클락스가 호르몬 피임법의 효과에 영향을 미칠 수 있는지 현재 알려져 있지 않으므로, 호르몬 피임법을 이용한 FCBP는 두 번째 형태의 피임법으로 차단 방법을 추가하여야 함
8. 환자가 FCBP로 성적으로 활동하고 있는 경우, 남성은 중단 없이 매우 효과적인 피임법을 사용해야 하고, 연구 참여 동안 및 마지막 연구 의약품 투여 후 3개월 동안 헌혈 또는 정자 기증을 삼가하여야 함
연구 치료
본 공개-표지 연구에서 MOR00208 및 베네토클락스로 이루어진 치료는 질환의 진행, 허용되지 않는 독성 또는 기타 임의의 이유로 중단될 때까지(어느 것이 먼저인지에 관계없이) 예정대로 진행된다.
각각의 연구자는 스폰서로부터 연구 약물과 기타 연구 물질의 제공 및 적절한 공급자로부터의 기타 약물을 모든 적용 가능한 규제 지침에 따라 안전하고 적절하게 올바르게 수령하고, 기록하고, 취급하고, 보관하고, 이 프로토콜에 따라 사용하도록 보장할 책임이 있다. 연구자는 이러한 업무를 (지방 법률과 규칙에 따라) 다른 사람에게 위임할 수 있다. 약물 책임 양식은 연구에 참여하는 각 사이트에 의해 유지되고, 방문 모니터링 동안 확인된다. 연구 동안에 환자에게 처방된 모든 투여량과 모든 용량 변화는 eCRF에 기록되어야 한다.
연구 약물은 연구 약물 제조 매뉴얼, MOR00208에 대한 연구자를 위한 브로셔 (IB), 및 기타 안전 관련 문헌들(예를 들어, 베네토클락스에 대한 미국 FDA의 처방 정보)에 기술된 바와 같이 취급 및/또는 제조되어야 한다.
MOR00208
MOR00208 약품(DP)은 약사(들), 연구자 또는 정식으로 지정된 사람만 접근 가능한 적절한 보관 시설에 원래의 포장에 2℃ 내지 8℃에서 냉장 보관되어야 한다.
MOR00208 DP는 1회용 20 mL 유리 바이알로 공급되는 황갈색 동결건조물이다. 각각의 바이알은 5 mL 주사용수(WFI)로 재구성하기 위한 MOR00208 200 mg을 함유한다. 재구성은 pH 6.0에서 25 mM 시트르산나트륨, 200 mM 트레할로스 및 0.02%(w/v) 폴리솔베이트 20 중 40 mg/mL의 MOR00208을 산출한다. 각각의 생성물 바이알은 5 mL의 재구성된 용액에 200 mg의 MOR00208을 전달하려는 것이다. 재구성 후의 용액은 무색 내지 연한 황색이고, 본질적으로 외부 입자가 없으며; 흰색 내지 희끄무레한 색의 생성물-관련 입자를 극미량 함유할 수 있다.
투여를 위해, MOR00208은 구매가능한 250 mL 주입 용기에서 주사용 0.9%(w/v) 염화나트륨을 사용하여 희석된다.
MOR00208은 12.0 mg/kg의 용량으로 IV 투여된다. 본 연구의 처음 3개월 동안(3회의 주기), 각각의 주기는 주기의 1일차, 8일차, 15일차 및 22일차에의 MOR00208 주입으로 이루어질 것이다. 또한, 주기 1의 4일차에 부하 용량이 투여된다. 그 후, MOR00208는 주기 4부터 주기 6까지의 각 주기의 1일차 및 15일차, 그리고 주기 7의 1일차부터 각 주기의 1일차에 주입되어 격주 기준으로(14일마다) 투여된다.
개별 MOR00208 주입은 무균 조건 하에서 제조되고, 연구 약물 제조 매뉴얼에 제공된 스폰서의 지도에 따라 연구 사이트에서 투여된다. 일반적으로 MOR00208 바이알은 WFI로 재구성 후 가능한한 빨리 사용되어야 한다. 바이알에 남은 용액은 모두 폐기되어야 한다. 주입을 위한 희석 후, MOR00208의 투여는 가능한한 빨리 이루어져야 한다.
처음 주입의 경우 정맥내(IV) 주입 속도는, 처음 30분 동안 70 mL/h이고, 이후 125 mL/h으로 증가되어야 하고; 총 주입 시간은 이상적으로 2.5 시간을 초과하지 않아야 한다. 모든 후속 MOR00208 주입은 대략 2시간 동안 125 mL/h의 일정한 속도로 IV 투여된다. MOR00208은 IV 푸쉬(IV push) 또는 IV 볼루스(IV bolus)로 투여해서는 안 된다.
베네토클락스
경구 투여용으로 시판되는 베네토클락스 정제는, 활성 성분으로서 10 또는 100 mg 베네토클락스를 함유하는 연한 황색의 막 코팅 정제, 또는 활성 성분으로서 50 mg 베네토클락스를 함유하는 베이지색 막 코팅 정제로서 공급된다. 이는 30℃ (86℉) 이하에서 보관되어야 한다.
베네토클락스 용량은 1일 권장 용량 400 mg로 5주간에 걸쳐 주간 증량 계획에 따라 투여해야 한다. 도 1(오류! 참조 소스를 찾을 수 없음)은, 이러한 초기 증량을 도시한다. 다음과 같은 베네토클락스 증량 단계 투여 계획, 베네토클락스 1일 용량: 조합 치료의 1주차 20 mg → 2주차 50 mg → 3주차 100 mg → 4주차 200 mg → 5주차 및 그 이후 400 mg. C1 D8에 시작하는 5주 증량 투여 계획은, 점진적으로 종양 크기를 줄이고(종양감량), 종양 용해 증후군(TLS)의 발생 위험을 감소시키도록 설계되어 있다. TLS 위험의 수준 및 TLS 예방에 대한 환자-특이적 요인의 평가는 베네토클락스 최초 투여 이전에 수행해야 한다.
처음 4주간의 베네토클락스 치료는, 증량 계획에 따라 각각의 베네토클락스 정제의 블리스터로 공급된다. 증량 단계가 완료되면, 병에 공급된 100 mg 정제를 사용하여 400 mg 용량이 달성된다.
베네토클락스는 질환의 진행 또는 허용될 수 없는 독성이 관찰될 때까지 1일 1회 경구 복용해야 한다. 베네토클락스 정제는 매일 거의 동일한 시간에 식사 및 물과 함께 섭취해야 한다. 정제는 통째로 삼키고, 삼키기 전에 씹거나 갈거나 부수지 않아야 한다. 환자가 일반적으로 복용한 후 8시간 이내에 용량을 놓치면, 환자는 가능한한 빨리 놓친 용량을 복용하고, 정상적인 1일 투약 계획을 재개해야 한다. 환자가 일반적으로 복용한 후 8시간을 초과하여 용량을 놓치면, 환자는 놓친 용량을 복용해서는 안 되며, 다음날 일반적인 투약 계획을 재개해야 한다. 환자가 투약 후 구토할 경우, 그 날 추가 용량을 복용해서는 안 된다. 다음 처방된 용량을 일반적인 시간에 복용해야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> MorphoSys AG
<120> Treatment paradigm for an anti-CD19 antibody and venetoclax combination treatment
<130> MS268
<150>
<151>
<160> 15
<170> BiSSAP 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 1
Ser Tyr Val Met His
1 5
<210> 2
<211> 6
<212> PRT
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<220>
<223> synthetic construct
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Asn Pro Tyr Asn Asp Gly
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 3
Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 4
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 5
Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 6
Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr
1 5
<210> 7
<211> 556
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD19
<400> 7
Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met
1 5 10 15
Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp
20 25 30
Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln
35 40 45
Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile
65 70 75 80
Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu
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Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr
100 105 110
Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp
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Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro
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Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala
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Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro
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Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro
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Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser
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210 215 220
Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp
225 230 235 240
Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala
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Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu
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275 280 285
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Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg
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Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val
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Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu
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Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala
355 360 365
Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp
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Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu
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Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly
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485 490 495
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Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala
20 25 30
Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
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130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
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260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu
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340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Arg Val Gly Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
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100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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210 215
Claims (21)
- 서열 SYVMH(서열 번호 1)을 포함하는 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호 2)을 포함하는 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호 3)을 포함하는 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호 4)을 포함하는 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호 5)을 포함하는 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열 번호 6)을 포함하는 LCDR3 영역을 포함하는, 항-CD19 항체를 포함하는, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병 또는 소 림프구 림프종의 치료용 약제학적 조성물로서,
상기 항-CD19 항체는 베네토클락스와 조합하여 사용되며,
항-CD19 항체는 베네토클락스의 최초 투여의 적어도 7일 전에 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물. - 제 1항에 있어서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 주간으로, 격주간으로 또는 월간으로 투여되고, 베네토클락스는 8일차에 처음 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 적어도 다음 3개월 동안 격주간으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 4항에 있어서, 항-CD19 항체는 1일차에 최초 투여 후 처음 3개월 동안 주간으로, 다음 3개월 동안 격주간으로, 및 이후 월간으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 4일차에 항-CD19 항체의 추가 투여량이 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 베네토클락스는 8일차에 20 mg의 시작 용량으로 처음 투여되고, 50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 주간 증량 투여가 이어진 후, 400 mg의 1일 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 항-CD19 항체 및 베네토클락스는 별도로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 가변 중쇄, 및 서열
의 가변 경쇄를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물. - 제 9항에 있어서, 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 중쇄 불변 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물. - 제 10항에 있어서, 항-CD19 항체는 서열
을 포함하는 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물. - 제 1항에 있어서, 항-CD19 항체는 12 mg/kg의 농도로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 비-호지킨 림프종의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 점막-연관 림프 조직 림프종인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 변연부 림프종인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 산재성 대형 B 세포 림프종인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 13항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 만성 림프구 백혈병의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 소 림프구 림프종의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
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