TW202346342A - 抗tim-3抗體與抗pd-1抗體的藥物組合 - Google Patents

抗tim-3抗體與抗pd-1抗體的藥物組合 Download PDF

Info

Publication number
TW202346342A
TW202346342A TW112117746A TW112117746A TW202346342A TW 202346342 A TW202346342 A TW 202346342A TW 112117746 A TW112117746 A TW 112117746A TW 112117746 A TW112117746 A TW 112117746A TW 202346342 A TW202346342 A TW 202346342A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
antigen
binding fragment
amino acid
acid sequence
Prior art date
Application number
TW112117746A
Other languages
English (en)
Inventor
趙倩
王訓強
張喜全
于鼎
王亮亮
Original Assignee
大陸商正大天晴藥業集團南京順欣製藥有限公司
大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商正大天晴藥業集團南京順欣製藥有限公司, 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 filed Critical 大陸商正大天晴藥業集團南京順欣製藥有限公司
Publication of TW202346342A publication Critical patent/TW202346342A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

提供抗TIM-3抗體與抗PD-1抗體的藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。還提供用於治療腫瘤的試劑盒，其包含所述藥物組合。此外，還提供所述藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途以及所述藥物組合治療腫瘤的方法。

Description

抗TIM-3抗體與抗PD-1抗體的藥物組合
本發明屬於生物醫藥領域，具體涉及抗TIM-3抗體與抗PD-1抗體的藥物組合。
近年來腫瘤發病率呈上升趨勢，惡性腫瘤治療效果差，晚期轉移率高。目前臨床上採用的常規治療方法如放射線治療、化療和手術治療雖然能夠緩解病痛，延長生存時間，但均存在侷限。因此透過對免疫檢查點的抑制、實現免疫細胞的再次活化、避免腫瘤細胞的免疫逃脫、從而毒殺腫瘤細胞的免疫治療，已逐漸成為腫瘤治療領域的熱點。
T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域蛋白3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3)，也稱為A型肝炎病毒細胞受體2 (Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2，HAVCR2)，是免疫調節蛋白TIM家族成員(人TIM家族包括TIM-1、3、4)，TIM-3選擇性地表現於活化的Th1細胞表面，還在骨髓細胞、DC細胞、NK細胞、巨噬細胞上表現，同時也在多種腫瘤細胞上表現。TIM-3具有多種不同的配體，包括半乳凝素9 (Galectin9)、磷酯醯絲胺酸(PtdSer)、高遷移率族蛋白B1 (HMGB1)和癌胚抗原細胞黏附分子1 (CEACAM1)。TIM-3作為一種免疫檢查點，其生理功能為負向調節身體的免疫作用，避免過強的免疫作用或自體免疫作用對身體的損傷。越來越多的證據表明，TIM-3蛋白和/或mRNA在多種腫瘤組織和腫瘤相關的免疫細胞上表現向上調控，參與腫瘤免疫逃脫和免疫反應，促進腫瘤的發展。
PD-1 (Programmed death-1，程式性細胞死亡受體-1)是一種由活化的T淋巴細胞和B淋巴細胞表現的關鍵免疫檢查點受體並媒介免疫抑制，其配體包括PD-L1和PD-L2。中國專利文獻CN106977602A公開了一種抗PD-1單株抗體14C12H1L1，該單株抗體能夠有效地阻斷PD-1與PD-L1的結合，顯示出較好的抗腫瘤活性。
將抗TIM-3抗體與抗PD-1抗體聯合，可以共同阻斷TIM-3和PD-1的訊息途徑，提高抗腫瘤效果。
在一方面，本發明提供藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為60-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和單位劑量為10-500 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合包含100-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和10-800 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含100-1800 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和10-800 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合用於治療腫瘤。
在另一方面，本發明提供用於治療腫瘤的藥物組合，其包含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在另一方面，本發明還提供在受試者中治療腫瘤的方法，其包括向受試者給予治療有效量的本發明的藥物組合。另外，本發明還提供了本發明的藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。或者，本發明還提供了抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。
在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段可分開包裝或包裝在一起。並且其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多份進行包裝，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多份進行包裝。
在一些實施方案中，所述藥物組合是固定組合。在一些實施方案中，所述固定組合呈固體藥物組成物的形式或液體藥物組成物的形式。
在一些實施方案中，所述藥物組合是非固定組合。在一些實施方案中，所述非固定組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段各自呈藥物組成物的形式。
在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段，可同時、先後和/或交替給藥。
在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg的劑量施用。
在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每次以10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg的劑量施用。
在另一方面，本發明提供用於治療腫瘤的試劑盒，其包括本發明的藥物組合。在一些實施方案中，所述試劑盒包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。 發明詳述
本發明提供藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合用於治療腫瘤。
本發明還提供本發明的藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還提供本發明的藥物組合治療腫瘤的用途。本發明還提供治療腫瘤的方法，包括向受試者給予治療有效量的本發明的藥物組合。
本發明還提供用於治療腫瘤的試劑盒，所述試劑盒包括本發明的藥物組合。在一些實施方案中，所述試劑盒還包括將本發明的藥物組合用以治療腫瘤的說明。
此外，本發明還提供用於治療腫瘤的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。本發明還提供抗TIM-3抗體或其抗原結合片段在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還提供抗TIM-3抗體或其抗原結合片段治療腫瘤的用途。本發明還提供治療腫瘤的方法，包括向受試者給予治療有效量的本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述腫瘤為非固態腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤為淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為霍奇金淋巴瘤(HL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)。 藥物組合
在一方面，本發明提供一種藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合包裝於同一試劑盒中，所述試劑盒還包括將抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合使用以治療腫瘤的說明。在另一些實施方案中，所述藥物組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段分開包裝於各自的藥盒中，所述藥盒還包括將抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合使用以治療腫瘤的說明。
在一些實施方案中，所述藥物組合是固定組合。在一些實施方案中，所述固定組合呈固體藥物組成物的形式或液體藥物組成物的形式。在一些實施方案中，所述固定組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製在單一製劑中。在一些實施方案中，所述單一製劑呈液體製劑的形式或固體製劑的形式。在一些具體實施方案中，所述單一製劑為注射液。在一些具體實施方案中，所述單一製劑為凍乾製劑。
在一些實施方案中，所述藥物組合是非固定組合。在一些實施方案中，所述非固定組合中的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段各自呈藥物組成物的形式，且含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物存在於或不存在於同一個藥袋。在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為液體藥物組成物。在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為注射液。在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為固體藥物組成物。在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為凍乾製劑。在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為液體藥物組成物。在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為注射液。在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為固體藥物組成物。在一些具體實施方案中，所述非固定組合中，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為凍乾製劑。
本發明的目的還至少在於提供一種藥物包，其在獨立的容器中分別包含單包裝的藥物組成物，其中，在第一個容器中包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物，並在第二個容器中包括含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。
在一些實施方案中，所述藥物組合中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg。在一些實施方案中，所述藥物組合中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為約60 mg、約120 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約360 mg、約400 mg、約420 mg、約440 mg、約480 mg、約520 mg、約540 mg、約560 mg、約600 mg、約640 mg、約660 mg、約680 mg、約720 mg、約760 mg、約780 mg、約800 mg、約840 mg、約880 mg、約900 mg、約920 mg、約960 mg、約1000 mg、約1020 mg、約1040 mg、約1080 mg、約1120 mg、約1140 mg、約1160 mg、約1200 mg、約1240 mg、約1260 mg、約1280 mg、約1320 mg、約1360 mg、約1380 mg、約1400 mg、約1440 mg、約1480 mg、約1500 mg、約1520 mg、約1560 mg、約1600 mg、約1620 mg、約1640 mg、約1680 mg、約1720 mg、約1740 mg、約1760 mg、和/或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍。在一些實施方案中，所述藥物組合中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為約240 mg、約300 mg、約360 mg和/或約600 mg。在一些實施方案中，所述藥物組合中抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為約240 mg和/或約600 mg。
在一些實施方案中，所述藥物組合中抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單位劑量為10-500 mg、50-500 mg、50-200 mg、或100-200 mg。在一些實施方案中，所述藥物組合中抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單位劑量為約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、和/或約500 mg、或上述任意值形成的範圍。在一些實施方案中，所述藥物組合中抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單位劑量為約100 mg和/或約200 mg。在一些實施方案中，所述藥物組合中抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單位劑量為約100 mg。
在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和單位劑量為10-500 mg、50-500 mg、50-200 mg、或100-200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約60 mg、約120 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約360 mg、約400 mg、約420 mg、約440 mg、約480 mg、約520 mg、約540 mg、約560 mg、約600 mg、約640 mg、約660 mg、約680 mg、約720 mg、約760 mg、約780 mg、約800 mg、約840 mg、約880 mg、約900 mg、約920 mg、約960 mg、約1000 mg、約1020 mg、約1040 mg、約1080 mg、約1120 mg、約1140 mg、約1160 mg、約1200 mg、約1240 mg、約1260 mg、約1280 mg、約1320 mg、約1360 mg、約1380 mg、約1400 mg、約1440 mg、約1480 mg、約1500 mg、約1520 mg、約1560 mg、約1600 mg、約1620 mg、約1640 mg、約1680 mg、約1720 mg、約1740 mg、約1760 mg、和/或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和單位劑量為約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、和/或約500 mg、或上述任意值形成的範圍的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約240 mg、約300 mg、約360 mg和/或約600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和單位劑量為約100 mg和/或約200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合包括單位劑量為約240 mg和/或約600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和單位劑量為約100 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合包含100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合包含約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合包含約600 mg或約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合包含10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合包含約10 mg、約50 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、或約800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合包含約200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合包含100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合包含約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約10 mg、約50 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、或約800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合包含約600 mg或約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的含量為一日劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的含量為一日一次劑量。
在一些實施方案中，所述藥物組合中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的含量為統一劑量。
在一些實施方案中，所述藥物組合中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的含量為一個治療週期的劑量，每個治療週期為3周(即21天)。
在一些實施方案中，所述藥物組合中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的含量為一日劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的含量為一日一次劑量。
在一些實施方案中，所述藥物組合中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的含量為統一劑量。
在一些實施方案中，所述藥物組合中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的含量為一個治療週期的劑量，每個治療週期為3周。在一些實施方案中，所述藥物組合中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的含量為一個治療週期的劑量，每個治療週期為2周。
在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含約600 mg或約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含約10 mg、約50 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、或約800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含約200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約10 mg、約50 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、或約800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包含約600 mg或約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，和約200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段可以是含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。其中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為單劑量或多劑量，優選為多劑量。所述多劑量由多個單劑量組成。所述單劑量為含約240 mg、約300 mg、約360 mg和/或約600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。優選地，所述單劑量為含約240 mg和/或約600 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。
在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段可以是含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。其中，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為單劑量或多劑量，優選為多劑量。所述多劑量由多個單劑量組成。所述單劑量為含約100 mg和/或約200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。優選地，所述單劑量為含約100 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。
在一些實施方案中，所述藥物組合中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段:抗PD-1抗體或其抗原結合片段的質量比為(0.1-180):1、(0.2-50):1、(0.2-9):1、(0.5-9):1或(3-6):1；其中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段可分開包裝或包裝在一起。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段分開包裝，其中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多份進行包裝，抗PD-1抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多份進行包裝。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段分開包裝，其中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多個等份(例如2等份、3等份、4等份、5等份、6等份、7等份、8等份或更多等份)進行包裝，抗PD-1抗體或其抗原結合片段能夠以單份或多個等份(例如2等份或其他等份)進行包裝。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段包裝在一起。
在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約10 mg、約50 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、或約800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量。在一些實施方案中，所述藥物組合包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物，其中含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約600 mg或約1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物被製備為適合第一次給藥時向患者給予約200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單劑量或多劑量。
在另一方面，本發明還提供包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。本發明還提供包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組合治療腫瘤的用途。本發明還提供在受試者中治療腫瘤的方法，包括向受試者給予治療有效量的包含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組合。
在另一方面，本發明提供用於治療腫瘤的試劑盒，所述試劑盒包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物，以及將含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物和含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物聯合使用以治療腫瘤的說明。
在另一方面，本發明提供用於治療腫瘤的試劑盒，所述試劑盒包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單一製劑，以及使用所述單一製劑治療腫瘤的說明。
在另一方面，本發明還提供用於治療腫瘤的藥物包，其在獨立的容器中分別包含單包裝的藥物組成物，其中，在第一個容器中包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物，並在第二個容器中包括含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。
在另一方面，本發明還提供用於治療腫瘤的藥物包，其在獨立的容器中分別包含單包裝的藥物組成物，其中，所述容器包括含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單一製劑。
在一些具體實施方案中，所述試劑盒或藥物包中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為液體藥物組成物或固體藥物組成物。在一些具體實施方案中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為注射液。在一些具體實施方案中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為凍乾製劑。
在一些具體實施方案中，所述試劑盒或藥物包中，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為液體藥物組成物或固體藥物組成物。在一些具體實施方案中，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為注射液。在一些具體實施方案中，含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為凍乾製劑。
在一些具體實施方案中，所述試劑盒或藥物包中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單一製劑為液體製劑或固體製劑。在一些具體實施方案中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單一製劑為注射液。在一些具體實施方案中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單一製劑為凍乾製劑。
在一些實施方案中，所述腫瘤為非固態腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤為淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述霍奇金淋巴瘤為經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)或結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤為T細胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)或B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。在一些實施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤為侵襲性非霍奇金淋巴瘤或惰性非霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤為彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、淋巴母細胞淋巴瘤(LBL)、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、和/或愛滋病相關B細胞淋巴瘤。 藥物組合的給藥 / 治療方案
在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段，可同時、先後和/或交替給藥。在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段先後給藥。在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段各自呈藥物組成物的形式，可同時、先後和/或交替給藥。在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段各自呈藥物組成物的形式，先後給藥。在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，先施用抗PD-1抗體或其抗原結合片段，再施用抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段各自呈藥物組成物的形式，先施用含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物，再施用含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物。在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製在單一製劑中，同時給藥。
在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段分別以相同或不同的給藥方案進行給藥。在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段分別以相同的給藥方案進行給藥。在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段分別以不同的給藥方案進行給藥。
在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或每4周(q4w)施用一次。在一個具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每3周施用一次。在一個具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每4周施用一次。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以約600 mg或約1200 mg的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以600-1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以約600 mg或約1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每3周施用一次，每次以600-1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每3周施用一次，每次以約600 mg或約1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。
在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每1周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或每4周(q4w)施用一次。在一個具體的實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段每2周施用一次。在一個具體的實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段每3周施用一次。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每次以10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每次以約10 mg、約50 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、或約800 mg、或上述任意值形成的範圍的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每次以約200 mg的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次100-200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以約200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每2周施用一次，每次以約200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每3周施用一次，每次以100-200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的劑量施用。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每3周施用一次，每次以約200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的劑量施用。
在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段具有相同或不同的治療週期。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段具有相同的治療週期，例如每1周、每2周、每3周、或每4周為一個治療週期。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段具有相同的治療週期，例如每3周為一個治療週期。
在一些實施方案中，本發明所述的用途或治療方法中，每3周為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，每3周為一個治療週期，在每個治療週期分別給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段各一次。在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，每3周為一個治療週期，在每個治療週期的第1天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期第1天給予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，每3周為一個治療週期，在每個治療週期的第1天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次，在每個治療週期第1天給予抗PD-1抗體或其抗原結合片段一次。在一些具體的實施方案中，本發明所述的用途和方法中，每3周為一個治療週期，在每個治療週期給予600-1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期給予100-200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些具體的實施方案中，本發明所述的用途和方法中，每3周為一個治療週期，在每個治療週期給予約600 mg或約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期給予約200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些具體的實施方案中，本發明所述的用途和方法中，每3周為一個治療週期，在每個治療週期的第1天給予約600 mg或約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，在每個治療週期的第1天給予約200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每3周為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；對於抗PD-1抗體或其抗原結合片段，每2周為一個治療週期，在每個治療週期給予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每3周為一個治療週期，在每個治療週期給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次；對於抗PD-1抗體或其抗原結合片段，每2周為一個治療週期，在每個治療週期給予抗PD-1抗體或其抗原結合片段一次。在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每3周為一個治療週期，在每個治療週期的第1天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；對於抗PD-1抗體或其抗原結合片段，每2周為一個治療週期，在每個治療週期的第1天給予抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每3周為一個治療週期，在每個治療週期的第1天給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段一次；對於抗PD-1抗體或其抗原結合片段，每2周為一個治療週期，在每個治療週期的第1天給予抗PD-1抗體或其抗原結合片段一次。在一些具體的實施方案中，本發明所述的用途和方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每3周為一個治療週期，在每個治療週期給予約600 mg或約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；對於抗PD-1抗體或其抗原結合片段，每2周為一個治療週期，在每個治療週期給予約200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些具體的實施方案中，本發明所述的用途和方法中，對於抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，每3周為一個治療週期，在每個治療週期的第1天給予約600 mg或約1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；對於抗PD-1抗體或其抗原結合片段，每2周為一個治療週期，在每個治療週期的第1天給予約200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，在每一個治療週期中，以(0.1-180):1、(0.2-50):1、(0.2-9):1、(0.5-9):1或(3-6):1的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段:抗PD-1抗體或其抗原結合片段的質量比，向受試者給予抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段以多劑量或單劑量給予。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段均以多劑量給予。
在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段可以以0.01至50 mg/kg、0.1至40 mg/kg、0.1至35 mg/kg、0.1至30 mg/kg、0.1至25 mg/kg、0.1至20 mg/kg、0.1至15 mg/kg、0.1至10 mg/kg、1至40 mg/kg、1至35 mg/kg、1至30 mg/kg、1至25 mg/kg、1至20 mg/kg、1至15 mg/kg、1至10 mg/kg、1至3 mg/kg、3至40 mg/kg、3至35 mg/kg、3至30 mg/kg、3至25 mg/kg、3至20 mg/kg、3至15 mg/kg、3至10 mg/kg、10至40 mg/kg、10至30 mg/kg、10至25 mg/kg、或20至25 mg/kg的劑量給予受試者；或者以1-2400 mg、20-1800 mg、100-1800 mg、300-1800 mg、600-1600 mg、700-1600 mg、800-1600 mg、900-1600 mg、1000-1600 mg、1100-1600 mg、1200-1600 mg、1300-1600 mg、1400-1600 mg、1500-1600 mg、600-1500 mg、800-1500 mg、1000-1500 mg、1200-1500 mg、600-1200 mg、800-1200 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、或約1800 mg的統一劑量施用於受試者。
在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段可以以0.01至50 mg/kg、0.1至40 mg/kg、0.1至35 mg/kg、0.1至30 mg/kg、0.1至25 mg/kg、0.1至20 mg/kg、0.1至15 mg/kg、0.1至10 mg/kg、1至30 mg/kg、1至25 mg/kg、1至20 mg/kg、1至15 mg/kg、1至10 mg/kg、1至8 mg/kg、1至5 mg/kg、1至3 mg/kg、3至30 mg/kg、3至25 mg/kg、3至20 mg/kg、3至15 mg/kg、3至10 mg/kg、3至8 mg/kg、或3至5 mg/kg的劑量給予受試者；或者以1-1000 mg、10-1000 mg、10-800 mg、20-800 mg、40-800 mg、50-700 mg、50-600 mg、50-500 mg、60-500 mg、80-500 mg、100-500 mg、200-500 mg、100-500 mg、100-400 mg、50-350 mg、100-300 mg、50-200 mg、100-200 mg、約100 mg、或約200 mg的統一劑量施用於受試者。
在一些實施方案中，本發明所述的用途和方法中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥方案(例如，給藥週期、給藥劑量及劑量調整)可根據疾病的嚴重程度、疾病的反應、任何治療相關的毒性、患者的年齡和健康狀態進行調整。例如，可以將抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和/或抗PD-1抗體或其抗原結合片段的一個治療週期調整為4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。
本發明的治療方法可應用於一線治療、二線治療、三線治療或更後線數治療。某線治療是指患者接受不同藥物或其他治療的順序中的一個位置。一線治療是首先選擇或者標準選擇的治療，而二線治療或三線治療分別在一線治療後或二線治療後施用。所以，一線治療是對一種疾病或狀況的第一種治療。在腫瘤患者中，一線治療，有時被稱為初始治療，可以是手術、化療、放射療法或這些療法的組合。如果患者對一線治療或二線治療沒有表現出積極的臨床轉歸，或者雖表現出積極臨床反應但後來又出現疾病進展或復發，或者此時的病症對曾引起過積極臨床反應的先前治療出現抗藥性，患者會接受後續的治療方案(例如，二線治療或三線治療)。臨床轉歸的非限制性例子包括腫瘤反應、總存活期、無進展存活期、無疾病存活期、腫瘤復發時間、腫瘤進展時間、相對風險、毒性或副作用。
一些實施方式中，本發明的治療方法應用於稍後線數的治療，尤其是腫瘤的二線或更後線治療。對先前治療的數量沒有限制，只要治療主體曾接受過至少一個治療週期的先前腫瘤治療。一些實施方式中，本發明的治療方法應用於淋巴瘤的二線治療或更後線治療。一些實施方式中，本發明的治療方法應用於淋巴瘤的三線治療或更後線治療。 抗 TIM-3 抗體或其抗原結合片段
在一些實施方案中，本發明所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1或21所示胺基酸序列的重鏈CDR1 (HCDR1)，SEQ ID NO:2或22所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或23所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或24所示胺基酸序列的輕鏈CDR1 (LCDR1)，SEQ ID NO:5或25所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或26所示胺基酸序列的LCDR3。在一些實施方案中，本發明所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示胺基酸序列的LCDR3。在一些實施方案中，本發明所述的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:21所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:22所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:23所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:24所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:25所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:26所示胺基酸序列的LCDR3。抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的CDR序列於表1中顯示。 表1. 抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的CDR序列
HCDR1 GYSFTGYTIN SEQ ID NO:1
GFNIKDYYMH SEQ ID NO:21
HCDR2 LFNPYNGGTT SEQ ID NO:2
WIDPENDNTIY SEQ ID NO:22
HCDR3 RYYGYDAMDY SEQ ID NO:3
ARDFGYVAWLVY SEQ ID NO:23
LCDR1 KSSQSVLYSSNQKNHLA SEQ ID NO:4
KASQNVDTAVA SEQ ID NO:24
LCDR2 WASTRES SEQ ID NO:5
SASNRYT SEQ ID NO:25
LCDR3 HQYLSSYT SEQ ID NO:6
QQYSSYPT SEQ ID NO:26
本領域技術人員應當理解的是，除非另有規定，否則術語給定抗體或其區(例如可變區)的“CDR”或“互補決定區”應理解為涵蓋透過任何一種已知方案界定的互補決定區。雖然表1已經顯示了CDR序列(其中，SEQ ID NO:1-6所示的CDR區由AbM編號系統定義)，然而，在涉及用具體CDR序列限定抗體時，所述抗體的範圍還涵蓋了轉換為其他任意編號系統定義(例如本領域所公知的Kabat、Chothia、IMGT、CCG或Contact等定義中的一種或幾種的結合)的CDR序列限定的抗體。例如，包含下述CDR胺基酸序列的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段也涵蓋在本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的範圍內：SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示胺基酸序列的HCDR2，ARRYYGYDAMDY (SEQ ID NO:31)所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示胺基酸序列的LCDR3。
在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:7或27所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8或28所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:7所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:27所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:28所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:7所示胺基酸序列的重鏈可變區，和SEQ ID NO:8所示胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些具體的實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:7所示，且輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:8所示。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:27所示胺基酸序列的重鏈可變區，和SEQ ID NO:28所示胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些具體的實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:27所示，且輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:28所示。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYTINWVRQAPGQGLEWMGLFNPYNGGTTYAQKFQGRVTMTVDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARRYYGYDAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7)； DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSVLYSSNQKNHLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYLSSYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:8)； EVQLQQSGAEVVRPGALVKLSCKASGFNIKDYYMHWVRQRPEQGLEWIGWIDPENDNTIYDPKFQDRASITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARDFGYVAWLVYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:27)； DIVMTQSQEFMSTSVGDRVSITCKASQNVDTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASNRYTGVPDRFTGTGSGTDFTLTINNMQSEDLADYFCQQYSSYPTFGGRTKLEIK (SEQ ID NO:28)。
在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：包含SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:2所示胺基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:3所示胺基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:5所示胺基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:6所示胺基酸序列的LCDR3；並且，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:7所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈可變區。
在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段還可包含免疫球蛋白的恆定區，或所述恆定區的片段、類似物、變異體或衍生物。在一些實施方案中，所述恆定區包含重鏈恆定區和輕鏈恆定區。在一些實施方案中，所述重鏈恆定區來自人免疫球蛋白重鏈，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4或其他類別免疫球蛋白的重鏈，優選為IgG4的重鏈。在一些實施方案中，所述輕鏈恆定區來自人免疫球蛋白輕鏈，例如人免疫球蛋白的κ輕鏈或λ輕鏈。在一些實施方案中，所述恆定區可包含任何文本所述的修飾，例如胺基酸的插入、缺失、取代或化學修飾。在一些實施方案中，所述恆定區包含改變效應功能的突變。在一些實施方案中，所述恆定區的任意胺基酸殘基可用任意同種異型(allotype)的胺基酸殘基取代。
在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:9或29所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10或30所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:9所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:29所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:30所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:9所示胺基酸序列的重鏈，和SEQ ID NO:10所示胺基酸序列的輕鏈。在一些具體的實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的重鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO:9所示，且輕鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO:10所示。在一些實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:29所示胺基酸序列的重鏈，和SEQ ID NO:30所示胺基酸序列的輕鏈。在一些具體的實施方案中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的重鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO:29所示，且輕鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO:30所示。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYTINWVRQAPGQGLEWMGLFNPYNGGTTYAQKFQGRVTMTVDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARRYYGYDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:9)； DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSVLYSSNQKNHLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYLSSYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:10)； EVQLQQSGAEVVRPGALVKLSCKASGFNIKDYYMHWVRQRPEQGLEWIGWIDPENDNTIYDPKFQDRASITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARDFGYVAWLVYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:29)； DIVMTQSQEFMSTSVGDRVSITCKASQNVDTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASNRYTGVPDRFTGTGSGTDFTLTINNMQSEDLADYFCQQYSSYPTFGGRTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:30)。
在一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段是公開號為WO2020041520或CN112566936的專利申請文件中記載的mAb 50B5或其抗原結合片段，或mAb 50B5的嵌合抗體或其抗原結合片段，或mAb 50B5的人源化抗體或其抗原結合片段。
在另一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段是公開號為WO2020041520或CN112566936的專利申請文件中記載的mAb 15B4或其抗原結合片段，或mAb 15B4的嵌合抗體或其抗原結合片段，或mAb 15B4的人源化抗體或其抗原結合片段。
在另一些實施方案中，本發明的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段選自Sabatolimab、Cobolimab、Surzebiclimab、Roche的RG-7769、恆瑞醫藥的SHR-1702、Agenus的INCAGN-2390、藥明生物的BC-3402、維立志博的LBL-003、健信生物的LNL-005、或BMS的BMS-986258。 抗 PD-1 抗體或其抗原結合片段
在一些實施方案中，本發明所述的抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:11所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示胺基酸序列的LCDR3。抗PD-1抗體或其抗原結合片段CDR序列於表2中顯示。 表2. 抗PD-1抗體或其抗原結合片段的CDR序列
HCDR1 GFAFSSYD SEQ ID NO:11
HCDR2 ISGGGRYT SEQ ID NO:12
HCDR3 ANRYGEAWFAY SEQ ID NO:13
LCDR1 QDINTY SEQ ID NO:14
LCDR2 RAN SEQ ID NO:15
LCDR3 LQYDEFPLT SEQ ID NO:16
本領域技術人員應當理解的是，除非另有規定，否則術語給定抗體或其區(例如可變區)的“CDR”或“互補決定區”應理解為涵蓋透過任何一種已知方案界定的互補決定區。雖然表2中已經顯示了CDR區，然而，在涉及用具體CDR序列限定抗體時，所述抗體的範圍還涵蓋了轉換為其他任意編號系統定義(例如本領域所公知的AbM、Kabat、Chothia、CCG或Contact等定義中的一種或幾種的結合)的CDR序列限定的抗體。
在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:17所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:18所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:17所示胺基酸序列的重鏈可變區，和SEQ ID NO:18所示胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些具體的實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:17所示，且輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:18所示。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVATISGGGRYTYYPDSVKGRFTISRDNSKNNLYLQMNSLRAEDTALYYCANRYGEAWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:17)； DIQMTQSPSSMSASVGDRVTFTCRASQDINTYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGQDYTLTISSLQPEDMATYYCLQYDEFPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:18)。
在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段還可包含免疫球蛋白的恆定區，或所述恆定區的片段、類似物、變異體或衍生物。在一些實施方案中，所述恆定區包含重鏈恆定區和輕鏈恆定區。在一些實施方案中，所述重鏈恆定區來自人免疫球蛋白重鏈，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4或其他類別免疫球蛋白的重鏈，優選為IgG1的重鏈。在一些實施方案中，所述輕鏈恆定區來自人免疫球蛋白輕鏈，例如人免疫球蛋白的κ輕鏈或λ輕鏈。在一些實施方案中，所述恆定區可包含任何文本所述的修飾，例如胺基酸的插入、缺失、取代或化學修飾。在一些實施方案中，所述恆定區包含改變效應功能的突變。在一些實施方案中，所述恆定區的任意胺基酸殘基可用任意同種異型(allotype)的胺基酸殘基取代。
在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列與SEQ ID NO:19所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:20所示胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同性的輕鏈。在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:19所示胺基酸序列的重鏈，和SEQ ID NO:20所示胺基酸序列的輕鏈。在一些具體的實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段的重鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:19所示，且輕鏈胺基酸序列如SEQ ID NO:20所示。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVATISGGGRYTYYPDSVKGRFTISRDNSKNNLYLQMNSLRAEDTALYYCANRYGEAWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:19)； DIQMTQSPSSMSASVGDRVTFTCRASQDINTYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGQDYTLTISSLQPEDMATYYCLQYDEFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:20)。
在另一些實施方案中，本發明的抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、賽帕利單抗(Zimberelimab)、巴替利單抗(Balstilimab)、傑諾單抗(geptanolimab)、麗珠醫藥的LZM009、西米普利單抗(Cemiplimab)、Serplulimab、Prolgolimab、普特利單抗(HX008)、Nofazinlimab、Finotonlimab、Dostarlimab、Cetrelimab、齊魯製藥的QL1604、Spartalizumab、Retifanlimab、Sasanlimab、山東新時代藥業的F520、或尚健生物的SG001。 含抗體或其抗原結合片段的藥物組成物
在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製為用於胃腸外途徑施用的製劑。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製為用於靜脈內、肌肉內、皮下或其它胃腸外途徑施用的製劑，例如用於注射或輸液。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製為用於靜脈內、肌肉內或皮下施用的製劑。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製為用於靜脈注射或輸液的製劑。
抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段可以配製成適合的劑型，包括但不限於，片劑、含片、丸劑、膠囊劑(例如硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、微囊劑)、酏劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑(即適合注射的製劑，例如肌肉內、靜脈內、腹腔內、皮下)、顆粒劑、乳劑、懸浮液、溶液、分散劑和用於口服或非口服給藥的緩釋製劑的劑型。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段可以配製成注射劑。在一些具體的實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段可以配製成適合靜脈注射的製劑。
在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製在單一製劑中。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段、抗PD-1抗體或其抗原結合片段與一種或多種藥學上可接受的輔料配製在一起以製成合適的藥物組成物。
在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段與抗PD-1抗體或其抗原結合片段分開配製(即，各自呈藥物組成物的形式)。在一些實施方案中，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段與一種或多種藥學上可接受的輔料配製在一起以製成合適的藥物組成物。在一些實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段與一種或多種藥學上可接受的輔料配製在一起以製成合適的藥物組成物。
在一些實施方案中，所述含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物的單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段，例如約60 mg、約120 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、約240 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約360 mg、約400 mg、約420 mg、約440 mg、約480 mg、約520 mg、約540 mg、約560 mg、約600 mg、約640 mg、約660 mg、約680 mg、約720 mg、約760 mg、約780 mg、約800 mg、約840 mg、約880 mg、約900 mg、約920 mg、約960 mg、約1000 mg、約1020 mg、約1040 mg、約1080 mg、約1120 mg、約1140 mg、約1160 mg、約1200 mg、約1240 mg、約1260 mg、約1280 mg、約1320 mg、約1360 mg、約1380 mg、約1400 mg、約1440 mg、約1480 mg、約1500 mg、約1520 mg、約1560 mg、約1600 mg、約1620 mg、約1640 mg、約1680 mg、約1720 mg、約1740 mg、約1760 mg、和/或約1800 mg、或上述任意值形成的範圍的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，所述含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物的單位劑量為10-500 mg、50-500 mg、50-200 mg、或100-200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，例如約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約210 mg、約220 mg、約230 mg、約240 mg、約250 mg、約260 mg、約270 mg、約280 mg、約290 mg、約300 mg、約310 mg、約320 mg、約330 mg、約340 mg、約350 mg、約360 mg、約370 mg、約380 mg、約390 mg、約400 mg、約410 mg、約420 mg、約430 mg、約440 mg、約450 mg、約460 mg、約470 mg、約480 mg、約490 mg、和/或約500 mg、或上述任意值形成的範圍的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
本文所用的“輔料(excipient)”用於描述除了活性成分以外的任何成分。輔料的選擇，在很大程度上將取決於諸如特定的施用方式、輔料對溶解度和穩定性的功效以及劑型的性質等因素。如本文所用的，“藥學上可接受的輔料”包括但不限於賦形劑、稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、增溶劑、穩定劑、著色劑、調味劑、界面活性劑、乳化劑、緩衝劑或包封材料。每種輔料的用量可在本領域常規範圍內變化。
在一個具體實施方案中，所述含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為水溶性注射液。在一個具體實施方案中，所述含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為水溶性注射液。在一個具體實施方案中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單一製劑為水溶性注射液。所述水溶性注射液包括但不限於未經凍乾的水溶性製劑或凍乾粉回溶的水溶性製劑。
在另一些實施方案中，所述含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為凍乾製劑。在另一些實施方案中，所述含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物為凍乾製劑。在另一些實施方案中，含抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單一製劑為凍乾製劑。所述凍乾製劑是指水溶液經歷凍乾過程製備的製劑，在該過程中物質首先被冷凍，然後先透過昇華降低溶劑數量(初級乾燥過程)，然後透過脫附作用降低溶劑數量(二級乾燥過程)，直到溶劑數量為不再支持生物學活性或化學反應的值。本發明的凍乾製劑還可以透過本領域已知的其它方法乾燥，如噴霧乾燥和鼓泡乾燥(bubble drying)。
在一些實施方案中，所述含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的藥物組成物中抗PD-1抗體或其抗原結合片段的濃度為0.1-50 mg/mL、0.5-30 mg/mL、0.8-20 mg/mL、1-15 mg/mL、1-10 mg/mL、1-5 mg/mL、2-20 mg/mL、2-15 mg/mL、2-10 mg/mL、或2-5 mg/mL。在一些具體的實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的濃度為約0.8 mg/mL、約1 mg/mL、約2 mg/mL、約3 mg/mL、約4 mg/mL、約5 mg/mL、約6 mg/mL、約7 mg/mL、約8 mg/mL、約9 mg/mL、約10 mg/mL、約15 mg/mL、或約20 mg/mL。在一些實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的濃度為約1 mg/mL。在一些實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的濃度為約2 mg/mL。在一些實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的濃度為約5 mg/mL。在一些實施方案中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段的濃度為約10 mg/mL。
在一些實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段呈藥物組成物形式，其包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段、緩衝劑、等滲調節劑/穩定劑、和界面活性劑。在一個具體實施方案中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段呈液體藥物組成物形式(例如注射液)，其包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段、三水合乙酸鈉、冰醋酸、山梨醇和聚山梨醇酯80。 施用方式
下述內容並非限制本發明的藥物組合的施用方式。
本發明的藥物組合中的各組分可以各自獨立地、或者其中的部分或全部共同以適合的各種途徑施用，包括但不限於，口服或非經腸道(透過靜脈內、肌肉內、局部或皮下)途徑施用。在一些實施方案中，本發明的藥物組合的各組分可以各自獨立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如靜脈注射或皮下注射。
本發明的藥物組合中的組分可以各自獨立地、或者其中的部分或全部共同配製成合適的劑型，包括但不限於，片劑、含片、丸劑、膠囊劑(例如硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、微囊劑)、酏劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑(即適合注射的製劑，例如適合肌肉內、靜脈內、腹腔內、皮下注射的注射劑)、顆粒劑、乳劑、懸浮液、溶液、分散劑和用於口服或非口服給藥的緩釋製劑的劑型。在一些實施方案中，本發明的藥物組合的各組分可以各自獨立地、或者其中的部分或全部共同配製成注射劑。
本發明的藥物組合中的組分可以各自獨立地、或者其中的部分或全部共同含有藥學上可接受的輔料(包括載劑和/或賦形劑)。
本發明的藥物組合還可以包含另外的治療劑。在一個實施方案中，所述另外的治療劑可以是本領域已知的腫瘤治療劑。 腫瘤
在某些方面，本發明所述腫瘤為惡性腫瘤(即癌症)；所述惡性腫瘤是指由異常細胞生長引起的任何惡性和/或侵襲性生長。在一些實施方案中，所述腫瘤是非固態腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤是初次治療的、難治性的、復發性的和/或晚期的非固態腫瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發或難治性的非固態腫瘤。
在一些實施方案中，所述腫瘤為淋巴瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤是初次治療的、難治性的、復發性的和/或晚期的淋巴瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤為復發或難治性的淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述腫瘤為免疫檢查點抑制劑治療失敗的淋巴瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤為免疫檢查點抑制劑抗藥的淋巴瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤為免疫檢查點抑制劑治療失敗的復發或難治性的淋巴瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤為免疫檢查點抑制劑抗藥的復發或難治性的淋巴瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤為PD-1或PD-L1抑制劑治療失敗的復發或難治性的淋巴瘤。在一些實施方案中，所述腫瘤為PD-1或PD-L1抑制劑抗藥的復發或難治性的淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤為霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為免疫檢查點抑制劑治療失敗的霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為免疫檢查點抑制劑抗藥的霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為PD-1或PD-L1抑制劑治療失敗的霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為PD-1或PD-L1抑制劑抗藥的霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為PD-1或PD-L1抑制劑治療失敗的復發或難治性的霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為PD-1或PD-L1抑制劑抗藥的復發或難治性的霍奇金淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤為經典型霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的經典型霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為免疫檢查點抑制劑治療失敗的經典型霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為免疫檢查點抑制劑抗藥的經典型霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為PD-1或PD-L1抑制劑治療失敗的經典型霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為PD-1或PD-L1抑制劑抗藥的經典型霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為PD-1或PD-L1抑制劑治療失敗的復發或難治性的經典型霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為PD-1或PD-L1抑制劑抗藥的復發或難治性的經典型霍奇金淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤為結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為T細胞非霍奇金淋巴瘤或B細胞非霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為侵襲性非霍奇金淋巴瘤或惰性非霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的非霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的T細胞非霍奇金淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的B細胞非霍奇金淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤為彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、和/或愛滋病相關B細胞淋巴瘤。在一些實施方案中，所述彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、和/或愛滋病相關B細胞淋巴瘤是復發或難治性的。在一些實施方案中，所述彌漫大B細胞淋巴瘤是復發或難治性的。在一些實施方案中，所述濾泡性淋巴瘤是復發或難治性的。在一些實施方案中，所述周邊T細胞淋巴瘤是復發或難治性的。
在一些實施方案中，所述濾泡性淋巴瘤為高級別濾泡性淋巴瘤或低級別濾泡性淋巴瘤。在一些實施方案中，所述濾泡性淋巴瘤為復發或難治性的高級別濾泡性淋巴瘤。在一些實施方案中，所述濾泡性淋巴瘤為復發或難治性的低級別濾泡性淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述周邊T細胞淋巴瘤為周邊T細胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)、結外NK/T細胞淋巴瘤(ENKTL)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性間變性大細胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、或ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤(ALK-ALCL)。在一些實施方案中，所述結外NK/T細胞淋巴瘤為結外鼻腔型NK/T細胞淋巴瘤(ENKTL-NT)或結外非鼻腔型NK/T細胞淋巴瘤。在一些實施方案中，所述周邊T細胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)、結外NK/T細胞淋巴瘤(ENKTL)、ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、和/或ALK陰性間變性大細胞淋巴瘤(ALK-ALCL)是復發或難治性的。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體先前未治療過淋巴瘤(例如，缺乏有效治療方案)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體先前未接受過系統治療以治療淋巴瘤。在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體先前未接受過手術、放射療法、化學療法和/或免疫療法以治療淋巴瘤。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體先前已經用一種或多種不同的抗腫瘤治療方法治療過淋巴瘤(例如，治療失敗或不適用)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體先前已經用手術、放射療法、化學療法和免疫療法中的一種或多種治療過淋巴瘤(例如治療失敗或不適用)。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體既往接受過全身系統性治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體既往接受過至少一線全身系統性治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的非霍奇金淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少一線全身系統性治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的T細胞非霍奇金淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少一線全身系統性治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤或淋巴母細胞淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少一線全身系統性治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的周邊T細胞淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少一線全身系統性治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案，且對免疫檢查點(例如，PD-1或PD-L1)抑制劑抗藥。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為免疫檢查點抑制劑抗藥的復發或難治性的經典型霍奇金淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的經典型霍奇金淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案治療過淋巴瘤、且對PD-1或PD-L1抑制劑抗藥。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為PD-1或PD-L1抑制劑抗藥的復發或難治性的經典型霍奇金淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。
在一些實施方案中，所述免疫檢查點(例如，PD-1或PD-L1)抑制劑為針對免疫檢查點(例如，PD-1或PD-L1)的抗體或其抗原結合片段，例如：納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、巴替利單抗(Balstilimab)、賽帕利單抗(Zimberelimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐利尤單抗(Durvalumab)、阿利庫單抗(Avelumab)、恩沃利單抗(Envafolimab)或舒格利單抗(Sugemalimab)。
在一些實施方案中，所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案，和至少一種CD20標靶治療方案。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的非霍奇金淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案和至少一種CD20標靶治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的B細胞非霍奇金淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案和至少一種CD20標靶治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的彌漫大B細胞淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案和至少一種CD20標靶治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的濾泡性淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案和至少一種CD20標靶治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。在一些實施方案中，所述淋巴瘤為復發或難治性的套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤或愛滋病相關B細胞淋巴瘤，且所述淋巴瘤的主體既往接受過至少二線全身系統性治療方案和至少一種CD20標靶治療方案治療過淋巴瘤(例如，治療失敗)。
在一些實施方案中，所述CD20標靶治療方案包括但不限於施用抗CD20抗體或其抗原結合片段、標靶CD20的CAR-T細胞或抗CD20抗體藥物偶聯物(ADC)，例如：利妥昔單抗(Rituximab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、MRG001或TRS005。 技術效果
通常，使用上述的本發明的藥物組合將有助於：
(1)與單獨給予該組合中的任一藥物相比，在減少腫瘤的生長或甚至消除腫瘤方面產生更好的療效；
(2)與該組合中的任一藥物單獨給藥相比，提供更少量的給藥；
(3)提供在患者中具有良好耐受的治療，與單一給予的任一藥物相比，其不良反應和/或併發症更少；
(4)提供在所治療患者之中的更好的疾病控制率；
(5)提供在所治療的患者具有更長的存活期(例如中位存活期、無進展存活期或總存活期)；
(6)提供相比於標準的化療而言，所治療患者具有更長的存活期(例如中位存活期、無進展存活期或總存活期)或耐受性；
(7)提供更長時間的疾病緩解持續時間(DOR)；和/或
(8)與單獨給予該組合中的任一藥物相比，具有良好的抗腫瘤的活性，表現出更優異的抗腫瘤協同效果。
本發明的藥物組合及治療方案，在治療淋巴瘤尤其是復發或難治性淋巴瘤(例如，復發或難治性霍奇金淋巴瘤、復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤、復發或難治性濾泡性淋巴瘤、復發或難治性周邊T細胞淋巴瘤)中具有較好的療效，其中至少在ORR、DCR、DOR、PFS、OS、耐受性和副作用中的至少一方面具有有益的效果。 定義和說明
除非另有說明，本發明中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本發明中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
如文本所用，術語“藥物組合”是指同時或先後施用的兩種或兩種以上的活性成分(包括以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的藥學上可接受的鹽或酯等衍生物、前驅藥或組成物的形式施用)的組合。所述活性成分可以各自作為單一製劑同時地、或各自作為單一製劑以任何順序依次地施用於受試者。或者，所述活性成分的全部配製在單一製劑中，同時施用於受試者。
術語“固定組合”指活性組分(例如，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段)以固定總劑量或劑量比例，或以單一實體、藥物組成物或製劑的形式同時給予受試者。
術語“非固定組合”指兩種以上活性組分作為獨立的實體(例如藥物組成物、製劑)同時、並行或依序地給予受試者，其中所述給予受試者的活性成份達到治療有效量位準。非固定組合可列舉的例子是雞尾酒療法，例如給予3種或以上之活性組分。在非固定組合中，所述各個活性組分可以作為完全獨立的藥物組成物進行包裝、銷售或給藥。所述“非固定組合”也包括“固定組合”之間、或“固定組合”與任一或多種活性組分的獨立實體的聯合使用。
如本文所用，術語“抗體”是指具有至少一個抗原結合結構域的抗原結合蛋白。本發明的抗體和其片段可以是整個抗體或其任何片段。因此，本發明的抗體和其片段包括單株抗體或其片段和抗體變異體或其片段。抗體和其抗原結合片段片段的實例包括單特異性抗體、雙特異性抗體、多特異性抗體、Fab片段、Fab'片段、F (ab)' 2片段、Fv片段、分離的CDR區、單鏈Fv分子(scFv)和本領域已知的其它抗體片段。本文公開的抗TIM-3抗體和抗PD-1抗體和其抗原結合片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型。術語“同種型”是指由重鏈恆定區基因編碼的抗體種類。本發明的抗TIM-3抗體和其抗原結合片段以及抗PD-1抗體和其抗原結合片段可以衍生自任何物種，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、靈長類動物、美洲駝和人。本發明的抗TIM-3抗體和其抗原結合片段以及抗PD-1抗體和其抗原結合片段可以是鼠類抗體、嵌合抗體、人源化抗體或全人源抗體。除非另有說明，否則本發明的“抗體”包括整個抗體及其任何抗原結合片段(或“抗原結合部分”)或單鏈。常規的“整個抗體”是包含兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的醣蛋白，重鏈和輕鏈透過二硫鍵連接。每條重鏈由重鏈可變區(VH)和重鏈恆定區(CH)組成。重鏈恆定區由三個結構域組成，即CH1，CH2和CH3。每條輕鏈由輕鏈可變區(VL)和輕鏈恆定區(CL)組成。輕鏈恆定區由一個結構域CL組成。VH和VL區還可以劃分為高度變異區，即互補決定區(CDR)，和序列較為保守的框架區(FR)。每個VH和VL分別由三個CDR和四個FR組成，從胺基端到羧基端分別為：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重鏈和輕鏈的可變區包含與抗原相互作用的結合域。抗體的恆定區可以媒介免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，所述宿主組織或因子包括免疫系統的多種細胞(例如，效應細胞)和經典補體系統的第一成分(C1q)。與此同時，如本領域技術人員所瞭解的，特殊的“整個抗體”，例如奈米抗體，其僅只有重(H)鏈而沒有輕(L)鏈。
抗體的“抗原結合片段”或“抗體結合部分”是指抗體的一個或多個片段，其保留特異性結合抗原(例如，TIM-3或PD-1)的功能。已證實，抗體的抗原結合功能可以透過整個抗體的片段來實施。涵蓋在術語抗體的“抗原結合部分/片段”中的實例包括：(i)Fab片段：由V L、V H、CL和CH1結構域組成的單價片段；(ii)F (ab')2片段，包含在樞紐區二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；(iii)由VH和CH1結構域組成的Fd片段；(iv)由抗體單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；(v)由VH結構域組成的dAb片段(參見Ward et al., Nature. 341:544-546 (1989))；(vi)分離的互補決定區(CDR)；以及(vii)奈米抗體，一種包含單可變結構域和兩個恆定結構域的重鏈可變區。此外，儘管Fv片段的兩個結構域VL和VH由不同基因編碼，但可以採用重組的方法透過合成連接子將VH和VL連接成單蛋白鏈，其中VL和VH配對形成單價分子(稱單鏈Fv (scFv)；參見例如Bird et al.,Science.242:423-426 (1988)；Huston et al., Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883 (1988))。這些單鏈抗體也涵蓋在術語抗原結合部分/片段中。此外，包含該抗原結合部分/片段的重組多肽、融合蛋白和免疫接合物也涵蓋在術語抗原結合部分/片段中。
“嵌合抗體”是下述抗體：所述抗體具有衍生自一種物種的重鏈可變區的至少一部分和輕鏈可變區的至少一部分；以及衍生自另一物種的恆定區的至少一部分。例如，在一個實施方案中，嵌合抗體可以包含鼠類可變區和人恆定區。
“人源化抗體”是下述抗體：所述抗體含有衍生自非人抗體的互補決定區(CDR)以及衍生自人抗體的框架區和恆定區。例如，抗TIM-3抗體以及抗PD-1抗體可以包含衍生自一種或多種鼠類抗體的CDR以及人框架區和人恆定區。本文提供了例示性人源化抗體。包含本文提供的HCDR和LCDR的另外的抗TIM-3抗體或其變異體可以使用任何人框架序列產生，並且也包括在本發明中。包含本文提供的HCDR和LCDR的另外的抗PD-1抗體或其變異體可以使用任何人框架序列產生，並且也包括在本發明中。在一個實施方案中，適用於在本發明中使用的框架序列包括在結構上與本文提供的框架序列類似的那些框架序列。可以在框架區中進行另外修飾以改進本文提供的抗體的特性。此類另外的框架修飾可以包括化學修飾；點突變以降低免疫原性或去除T細胞表位；或使突變回復為原始種系序列中的殘基。在一些實施方案中，此類修飾包括對應於本文例示的突變的那些修飾，包括對種系序列的回復突變。例如，在一個實施方案中，本文提供的人源化抗體的VH和/或VL的人框架區中的一個或多個胺基酸被回復突變為親代鼠類抗體中對應的胺基酸。
術語“相同性”，也稱一致性。胺基酸序列的“相同性百分數(%)”是指將待比對序列與本文中所示的具體胺基酸序列進行比對並且如有必要的話為達到最大序列相同性百分數而引入空位後，並且不考慮任何保守置換作為序列相同性的一部分時，待比對序列中與本文中所示的具體胺基酸序列的胺基酸殘基相同的胺基酸殘基百分數。相同性的胺基酸序列比對可以採用本領域範圍內的多種方式進行，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。本領域技術人員可決定用於比對序列的適宜參數，包括在比較序列的全長裡獲得最大比對需要的任何演算法。
術語“治療”指試圖改變治療個體中疾病的自然進程，並且可以是為了預防、改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，包括但不限於預防疾病的發生或復發，緩解疾病的症狀，降低疾病的任何直接或間接病理學後果，預防疾病的轉移，減緩疾病的進展率，改善或減輕疾病狀態，延長無症狀期頻率和持續時間，及消退或改善疾病的預後。
術語“治療有效量”意指(i)治療特定疾病、病況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本發明化合物的用量。構成“治療有效量”的活性物質(例如本發明的抗體或其抗原結合片段)的量可根據一些因素而變化，諸如個體的疾病狀態、年齡、性別和重量，以及治療劑或治療劑組合在個體中引發所需反應的能力。治療有效量也可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本發明內容而確定。
術語“施用”或“給予”表示，使用本領域技術人員已知的多種方法和遞送系統中的任一種，向主體物理引入治療劑。
抗體或其抗原結合片段(例如，抗TIM-3抗體或其抗原結合片段或抗PD-1抗體或其抗原結合片段)的施用途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊柱或其它胃腸外施用途徑，例如透過注射或輸液。本文中使用的短語“胃腸外施用”是指，通常透過注射進行的除了胃腸內施用以外的施用模式，且包括但不限於，靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸液、以及體內電穿孔。還可以執行施用，例如，一次、多次，和/或在一個或多個延長的時間段中。
術語“統一劑量(flat dose)”的應用是指，不考慮患者的重量或體表面積(BSA)施用給患者的劑量。因此將統一劑量規定為藥劑的絕對量，而不是規定為mg/kg劑量。例如，60 kg人和100 kg人將接受相同劑量的抗體(例如，200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段)。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組成物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
在本文中，術語“受試者”、“患者”或“主體”可互換使用。“受試者”、“患者”或“主體”包括任何人或非人動物。術語“非人動物”包括但不限於脊椎動物諸如非人靈長類動物、綿羊、狗，和齧齒類動物諸如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些實施方案中，術語“受試者”、“患者”或“主體”是哺乳動物。在部分實施方案中，所述受試者、患者或主體是小鼠。在部分實施方案中，所述受試者、患者或主體是人。
如本文所用，“約”表示在本領域普通技術人員判定的對特定值可以接受的誤差範圍內，其部分取決於如何測量或測定該值，即測量系統的限制。例如，“約”按照本領域實踐可表示1倍或超過1倍標准偏差以內。或者，“約”可以表示多至±5%的範圍，例如在所給定的具體數值範圍±2%範圍內、±1%範圍內或±0.5%範圍內波動。當本發明或申請專利範圍中提供特定值時，除非另有說明，“約”的含義應認為是在該特定值的可接受的誤差範圍內。在本文中，除非另有說明，本發明中藥物的劑量、時間、步驟參數或條件的值默認均由“約”修飾。
如本文所用，“聯用”或“聯合使用”意指兩種或更多種活性物質可以各自作為單一製劑同時地、或各自作為單一製劑以任何順序依次地施用於受試者。或者，所述活性成分的全部配製在單一製劑中，同時施用於受試者。
術語“單劑量”是指含有一定量藥品的最小包裝單元，例如一盒藥有七粒藥片，則一粒藥片為單劑量；或者一瓶注射液為單劑量。術語“多劑量”由多個單劑量組成。“單位劑量”是指含有一定量藥品的最小包裝單元中所含的活性成分的劑量，例如，一瓶抗體注射液中所含的抗體的劑量為單位劑量。
術語“藥物組成物”是指一種或多種本發明的活性成分或其藥物組合與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組成物的目的是有利於對受試者給予本發明的化合物或其藥物組合。在本文中，術語“藥物組成物”和“製劑”具有相同的含義，並可互換使用。
術語“復發性”癌症是在對初始治療(例如手術)產生反應後，在初始部位或遠處部位再生的癌症。“局部復發性”癌症是在治療後，在與先前治療的癌症相同的位置出現的癌症。
如本文所用，“治療失敗”定義為在治療過程中或末次治療後出現疾病進展或復發。
術語“抗藥”表示以正常施用速率或患者耐受的頻率施用治療劑對所述癌症未產生實質性影響。
術語“系統性”或“全身性”治療指藥物隨血流遊走而到達並影響全身細胞的治療。
在本文中，除非上下文另有明確規定，否則單數術語涵蓋複數指代物，反之亦然。
為了描述和公開的目的，以引用的方式將所有的專利、專利申請和其它已確定的出版物在此明確地併入本文。這些出版物僅因為它們的公開早於本申請的申請日而提供。所有關於這些文件的日期的聲明或這些文件的內容的表述是基於申請者可得的資訊，並且不構成任何關於這些文件的日期或這些文件的內容的正確性的承認。而且，在任何國家，在本中對這些出版物的任何引用並不構成關於該出版物成為本領域的通常知識的一部分的認可。
實施例
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本發明的範圍。本發明所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
WO2020041520或CN112566936專利申請文件的全部內容均引入本發明。下述實施例中抗TIM-3抗體的重鏈胺基酸序列如本發明的SEQ ID NO:9所示，且輕鏈胺基酸序列如本發明的SEQ ID NO:10所示。
CN106977602A專利申請文件的全部內容均引入本發明。下述實施例中的14C12H1L1為CN106977602A中的14C12H1L1，所述14C12H1L1的重鏈胺基酸序列如本發明的SEQ ID NO:19所示，且輕鏈胺基酸序列如本發明的SEQ ID NO:20所示。 實施例 1 ：復發或難治性淋巴瘤的臨床試驗1. 入選標準
滿足以下所有入選標準者才能入組本試驗： (1) 受試者自願加入本研究，簽署知情同意書； (2) 性別不限，年齡：18-75歲；ECOG (PS)評分：0-1；預計存活期≥3個月； (3) 經病理或細胞學確診的復發或難治性淋巴瘤，且最近一次治療期間或完成後存在疾病進展或經充分治療後確認無客觀緩解；同時滿足下列標準之一： a.   經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)：既往接受過至少二線全身系統性治療方案，且對PD-1或PD-L1抗藥； b.   B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)：既往接受過至少二線全身系統性治療方案，且至少一種含抗CD20標靶治療的方案(惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤還需滿足該類型淋巴瘤指南規定的至少一條治療指徵)； c.   T細胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)：既往接受過至少一線全身系統性治療方案； (4)  經CT或MRI評估，在2個垂直方向至少存在一個影像學可測量的腫瘤病灶(依據2014版Lugano評效標準，結內病灶長軸＞15 mm，結外病灶長軸＞10 mm)； (5)  篩選期主要器官功能符合以下標準： a. 血常規檢查標準(檢查前7天內未使用生長因子或輸血）： 中性顆粒細胞絕對值(ANC)≥1.5 × 10 9/L；淋巴細胞計數(ALC)≥0.5 × 10 9/L；CD4+ T淋巴細胞計數≥0.2 × 10 9/L；血紅素(Hb)≥80 g/L；血小板(PLT)≥75 × 10 9/L； b. 血生化檢查標準： 丙胺酸轉胺酶(ALT)及天門冬胺酸轉胺酶(AST)≤2.5倍正常值上限(ULN)(淋巴瘤涉及肝臟或膽道阻塞者，≤5 × ULN)；血清總膽紅素(TBIL)≤1.5 × ULN；凝血功能：活化部分凝血激酶時間(APTT)、國際標準化比值(INR)、凝血酶原時間(PT)≤1.5 × ULN；血清肌酸酐(Cr)≤1.5 × ULN或肌酸酐清除率≥50 ml/min；甲狀腺功能：促甲狀腺激素(TSH)≤ULN；如果異常應檢查血清游離三碘甲狀腺原胺酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原胺酸(FT4)，FT3和FT4位準正常則可以入選； c. 心臟超音波：左心室射血分數(LVEF)≥50%； (6)  育齡女性受試者應同意在研究期間和研究結束後6個月內需採用避孕措施(子宮內避孕器(IUD)，避孕藥或避孕套)；在研究入組前的7天內血清或尿妊娠試驗陰性，且必須為非哺乳期患者；男性應同意在研究期間和研究結束後6個月內必須採用避孕措施。 2. 試驗藥物與給藥方案
先進行14C12H1L1注射液輸液，再進行抗TIM-3抗體注射液輸液。
14C12H1L1注射液(規格：100 mg/10 mL/瓶)：每3周為1個治療週期，透過靜脈輸液，每個治療週期第1天以200 mg 14C12H1L1的劑量給藥一次。
抗TIM-3抗體注射液(規格：240 mg/4 mL/瓶、或600 mg/10 mL/瓶)：每3周為1個治療週期，透過靜脈輸液，每個治療週期第1天以600 mg或1200 mg抗TIM-3抗體的劑量給藥一次。 3. 評價標準
療效評估標準依據2014版Lugano評效標準，同時使用LYRIC 2016標準對療效進行確認。
採用NCI-CTC AE 5.0標準判斷不良事件嚴重程度。 4. 終點指標
客觀緩解率(ORR)、完全緩解率(CRR)、疾病控制率(DCR)、緩解持續時間(DOR)、無進展存活期(PFS)、總存活期(OS)等；藥代動力學(PK)參數；受體占位(RO)情況；免疫原性相關指標：抗藥抗體(ADA)的發生率及其效價，中和抗體(Nab)的發生率；不良事件發生率：所有不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)和治療相關不良事件(TRAEs)的發生情況，以及異常實驗室檢查指標。 5. 結果 基線特徵
目前招募的患者共10名，包括6名男性和4名女性。其中，經典型霍奇金淋巴瘤患者3名，彌漫大B細胞淋巴瘤患者6名，周邊T細胞淋巴瘤患者1名。 安全性和有效性
患者對本發明所述的抗TIM-3抗體聯合14C12H1L1用藥耐受性良好，其中大多數為1或2級AE。基於PET-CT結果，根據2014版Lugano評效標準進行評估，在8名可評估患者中，有4名觀察到客觀反應，其中，在經典型霍奇金淋巴瘤中，3名可評估患者中有2名觀察到部分反應(PR)，1名表現出疾病穩定(SD)，疾病控制率(DCR)為100%；在彌漫大B細胞淋巴瘤中，4名可評估患者中有1名觀察到部分反應(PR)，1名表現出疾病穩定(SD)；在周邊T細胞淋巴瘤患者中，1名可評估患者中有1名觀察到部分反應(PR)。本發明所述的抗TIM-3抗體聯合14C12H1L1可以安全、有效地治療淋巴瘤，尤其是復發或難治性淋巴瘤。 表3. 例示性患者的具體情況
經典型霍奇金淋巴瘤
001 被診斷為：經典型霍奇金淋巴瘤(Lugano分期為II期）
既往治療史：ABVD化療(表柔比星+博來黴素+硫酸長春地辛+氮烯咪胺)，DHAP化療(地塞米松+阿糖胞苷+順鉑)，GLS-010 (抗PD-1抗體)注射液，F0002-ADC (抗CD30-MCC-DM1)，PM8001 (PD-1/ TGF-β雙特異性融合蛋白)注射液，放射治療
治療方案：每個治療週期200 mg 14C12H1L1+ 600 mg抗TIM-3抗體
治療效果：患者在第6周時評估結果為PR，並且在第36周時仍然保持PR，患者繼續在組進行治療
002 被診斷為：經典型霍奇金淋巴瘤(Lugano分期為IV期)
既往治療史：ABVD化療(達卡巴嗪+脂質體阿黴素+硫酸長春新鹼+鹽酸博來黴素，或達卡巴嗪+鹽酸吡柔比星+硫酸長春新鹼+鹽酸博來黴素)，信迪利單抗注射液
治療方案：每個治療週期200 mg 14C12H1L1+ 1200 mg抗TIM-3抗體
治療效果：評估結果為PR
003 被診斷為：經典型霍奇金淋巴瘤(Lugano分期為IV期)
既往治療史：ABVD化療，DHAP化療，抗PD-1抗體+CHOP化療(環磷醯胺+多柔比星+長春新鹼+醋酸潑尼松)，SYHX1903 (蛋白激酶9抑制劑)
治療方案：每個治療週期200 mg 14C12H1L1+ 1200 mg抗TIM-3抗體
治療效果：評估結果為SD，且Deauville評分評分為2分，患者繼續在組進行治療
彌漫大B細胞淋巴瘤
004 診斷為：彌漫大B細胞淋巴瘤(Lugano分期為IV期)
既往治療史：RI-CHOP化療(利妥昔單抗+環磷醯胺+鹽酸吡柔比星+硫酸長春新鹼+醋酸潑尼松)，R2-ICE化療(利妥昔單抗+美司那+來那度胺+異環磷醯胺+卡鉑+依託泊苷)，SYHX1903 (CDK9抑制劑)
治療方案：每個治療週期200 mg 14C12H1L1+ 600 mg抗TIM-3抗體
治療效果：患者在第6周時評估結果為PR，並且在第42周時仍然保持PR，患者繼續在組進行治療
005 診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤(Lugano分期為IV期)
既往治療史：R-CHOP-MTX化療(利妥昔單抗+環磷醯胺+鹽酸多柔比星脂質體+硫酸長春新鹼+醋酸潑尼松+甲胺蝶呤)，來那度胺
治療方案：每個治療週期200 mg 14C12H1L1+ 1200 mg抗TIM-3抗體
治療效果：評估結果為SD
周邊血T細胞淋巴瘤
006 被診斷為：周邊血T細胞淋巴瘤(Lugano分期為IV期)
既往治療史：CDOP化療(環磷醯胺+鹽酸多柔比星脂質體+硫酸長春新鹼+潑尼松）+DEP化療方案(脂質體阿黴素+依託泊苷+地塞米松)，GEMOX化療方案(吉西他濱+奧沙利鉑)+ATG-010，抗PD-1抗體+西達苯胺，賽帕利單抗+鹽酸博來黴素+紫杉醇，鹽酸多柔比星脂質體+吉西他濱+西妥昔單抗，阿紮胞苷+依託泊苷+紫杉醇，鹽酸博來黴素+鹽酸吉西他濱+沙利度胺+塞利尼索，鹽酸托泊替康+鹽酸博來黴素+抗PD-L1抗體
治療方案：每個治療週期200 mg 14C12H1L1+ 600 mg抗TIM-3抗體
治療效果：評估結果為PR
無
無
TW202346342A_112117746_SEQL.xml

Claims (27)

  1. 一種藥物組合，其包括抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:1所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示胺基酸序列的LCDR3；或 SEQ ID NO:21所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:22所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:23所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:24所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:25所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:26所示胺基酸序列的LCDR3。
  2. 根據請求項1所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:7所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:8所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈可變區；或 胺基酸序列與SEQ ID NO:27所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:28所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈可變區。
  3. 根據請求項1或2所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:9所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:10所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈；或 胺基酸序列與SEQ ID NO:29所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:30所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈。
  4. 根據請求項1-3中任一項所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為60-1800 mg、100-1600 mg、120-1600 mg、180-1200 mg、或240-600 mg；優選地，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的單位劑量為240 mg、300 mg、360 mg和/或600 mg。
  5. 根據請求項1-4中任一項所述的藥物組合，其中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單位劑量為10-500 mg、50-500 mg、50-200 mg、或100-200 mg；優選地，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單位劑量為100 mg和/或200 mg。
  6. 根據請求項1-5中任一項所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的質量比為(0.1-180):1、(0.2-50):1、(0.2-9):1、(0.5-9):1或(3-6):1。
  7. 根據請求項1-6中任一項所述的藥物組合，其中，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段；優選地，所述藥物組合適用於在單個治療週期內施用，其包括600 mg或1200 mg的抗TIM-3抗體或其抗原結合片段。
  8. 根據請求項7所述的藥物組合，其中，所述藥物組合還包括10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段；優選地，所述藥物組合還包括200 mg的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
  9. 根據請求項1-8中任一項所述的藥物組合，其中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含：SEQ ID NO:11所示胺基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示胺基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示胺基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示胺基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示胺基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示胺基酸序列的LCDR3。
  10. 根據請求項1-9中任一項所述的藥物組合，其中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:17所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈可變區，和胺基酸序列與SEQ ID NO:18所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈可變區。
  11. 根據請求項1-10中任一項所述的藥物組合，其中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含：胺基酸序列與SEQ ID NO:19所示胺基酸序列具有至少95%相同性的重鏈，和胺基酸序列與SEQ ID NO:20所示胺基酸序列具有至少95%相同性的輕鏈。
  12. 根據請求項1-11中任一項所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製為用於胃腸外途徑施用的製劑；優選地，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段配製為用於靜脈內、肌肉內或皮下施用的製劑。
  13. 根據請求項1-12中任一項所述的藥物組合，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段分開配製或配製在單一製劑中。
  14. 根據請求項1-13中任一項所述的藥物組合，其中，所述藥物組合用於治療腫瘤。
  15. 根據請求項14所述的藥物組合，其中，所述腫瘤為非固態腫瘤。
  16. 根據請求項14所述的藥物組合，其中，所述腫瘤為淋巴瘤。
  17. 根據請求項16所述的藥物組合，其中，所述淋巴瘤為霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
  18. 請求項1-17中任一項所述的藥物組合在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。
  19. 根據請求項18所述的用途，其中，所述腫瘤為非固態腫瘤。
  20. 根據請求項18所述的用途，其中，所述腫瘤為淋巴瘤。
  21. 根據請求項20所述的用途，其中，所述淋巴瘤為霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
  22. 根據請求項18-21中任一項所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段，可同時、先後和/或交替給藥。
  23. 根據請求項18-22中任一項所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次；優選地，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每3周施用一次。
  24. 根據請求項18-23中任一項所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以100-1800 mg、600-1800 mg、600-1500 mg、或600-1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用；優選地，所述抗TIM-3抗體或其抗原結合片段每次以600 mg或1200 mg抗TIM-3抗體或其抗原結合片段的劑量施用。
  25. 根據請求項18-24中任一項所述的用途，其中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次；優選地，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每3周施用一次。
  26. 根據請求項18-25中任一項所述的用途，其中，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每次以10-800 mg、50-500 mg、或100-200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的劑量施用；優選地，所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段每次以200 mg抗PD-1抗體或其抗原結合片段的劑量施用。
  27. 一種用於治療腫瘤的試劑盒，其包含請求項1-17中任一項所述的藥物組合。
TW112117746A 2022-05-13 2023-05-12 抗tim-3抗體與抗pd-1抗體的藥物組合 TW202346342A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022105236034 2022-05-13
CN202210523603 2022-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202346342A true TW202346342A (zh) 2023-12-01

Family

ID=88729754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112117746A TW202346342A (zh) 2022-05-13 2023-05-12 抗tim-3抗體與抗pd-1抗體的藥物組合

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202346342A (zh)
WO (1) WO2023217268A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106977602B (zh) * 2016-08-23 2018-09-25 中山康方生物医药有限公司 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
CN110272489B (zh) * 2018-03-15 2023-08-22 上海健信生物医药科技有限公司 一种针对tim-3的全人源化抗体分子, 抗原结合片段及其医药用途
AU2019258468B2 (en) * 2018-04-24 2023-06-29 Ampsource Biopharma Shanghai Inc. Antibody against TIM-3 and application thereof
WO2020038355A1 (zh) * 2018-08-20 2020-02-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 Tim-3抗体在制备治疗肿瘤的药物中的用途
EP3841125A4 (en) * 2018-08-21 2022-05-11 Albert Einstein College of Medicine MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST HUMAN TIM-3

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023217268A1 (zh) 2023-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113347996B (zh) 治疗肿瘤的联用药物组合物
WO2020187152A1 (zh) 治疗小细胞肺癌的联用药物组合物
WO2020249018A1 (zh) 治疗驱动基因阳性肺癌的联用药物组合物
CN113939315B (zh) 治疗黑色素瘤的联用药物组合物
CN113811298B (zh) 用于联合治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN113018429A (zh) 治疗卵巢癌的药物组合
JP2024028865A (ja) 抗ｃｄ１９抗体とベネトクラクスとの組み合わせ治療のための治療パラダイム
JP2021532067A (ja) Ｓｕｍｏ活性化酵素阻害剤及び抗ｃｄ２０抗体の投与
WO2021213523A1 (zh) 抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合在预防或治疗癌症中的用途
WO2021219138A1 (zh) 用于治疗肾癌的联用药物
TW202346342A (zh) 抗tim-3抗體與抗pd-1抗體的藥物組合
TW202207976A (zh) 使用免疫檢查點抑制劑抗體治療癌症之方法和組合
WO2023174408A1 (zh) 抗tim-3抗体与抗pd-l1抗体的药物组合
WO2023198060A1 (zh) 蛋白酶体抑制剂与抗pd-1抗体的药物组合
WO2023174278A1 (zh) 抗tim-3抗体与去甲基化药物的药物组合
WO2024051670A1 (zh) 结合tim-3的抗体与结合pd-1的抗体的药物组合
RU2802812C2 (ru) Лечебный подход, предназначенный для лечения комбинацией антитела к CD19 и венетоклакса
CN117815387A (zh) Cdk4/6抑制剂和抗pd-l1抗体的联用药物组合物
TW202143969A (zh) 抗ｐｄ－１抗體和多受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合及其使用方法
CN117085123A (zh) 抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的药物组合
CN117085124A (zh) 一种包含抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的药物组合
WO2023160517A1 (zh) 包含抗ctla4和抗pd1的混合抗体的药物组合物及其治疗用途
TW202128171A (zh) 抗ｐｄ－１抗體和喹唑啉衍生物的藥物組合以及其用途、使用其的方法
CN115697400A (zh) 抗cd30抗体-药物缀合物及其用于治疗非霍奇金淋巴瘤的用途
CN114470191A (zh) 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合