ES2961940T3 - Paradigma de tratamiento para un tratamiento combinado de anticuerpo anti-cd19 y venetoclax - Google Patents
Paradigma de tratamiento para un tratamiento combinado de anticuerpo anti-cd19 y venetoclax Download PDFInfo
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Abstract
La presente divulgación proporciona anticuerpos anti-CD19 y venetoclax para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o el linfoma linfocítico pequeño. Los anticuerpos anti-CD19, en particular MOR00208, y venetoclax se administran a pacientes que padecen linfoma no Hodgkin (NHL), leucemia linfocítica crónica (CLL) y/o linfoma linfocítico pequeño (SLL) según un paradigma de tratamiento específico para mitigar la terapia asociada. Síndrome de lisis tumoral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Paradigma de tratamiento para un tratamiento combinado de anticuerpo anti-cd19 y venetoclax
Campo de la Invención
[0001] La presente invención se refiere a un paradigma de tratamiento que comprende anticuerpos anti-CD19 y venetoclax para su uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y/o el linfoma linfocítico pequeño. Los anticuerpos anti-CD19, en particular MOR00208, y venetoclax se administran a pacientes que padecen linfoma no hodgkiniano (NHL), leucemia linfocítica crónica (CLL) y/o linfoma linfocítico pequeño (LLA) según un paradigma de tratamiento específico para mitigar el síndrome de lisis tumoral asociado a la terapia.
Fondo
[0002] Las células B son linfocitos que desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria humoral. Se producen en la médula ósea de la mayoría de los mamíferos y representan entre el 5 y el 15% de la reserva linfoide circulante. La función principal de las células B es fabricar anticuerpos contra diversos antígenos, y son un componente esencial del sistema inmunitario adaptativo. Debido a su papel fundamental en la regulación del sistema inmunitario, la desregulación de las células B se asocia a diversos trastornos, como los linfomas y la leucemia. Entre ellos figuran el linfoma no hodgkiniano (NHL), la leucemia linfocítica crónica (CLL) y el linfoma linfocítico pequeño (SSL).
[0003] El NHL es una neoplasia maligna heterogénea que se origina en los linfocitos. En Estados Unidos (EE. UU.), la incidencia se estima en 65.000 al año, con una mortalidad aproximada de 20.000 (American Cancer Society, 2006; y SEER Cancer Statistics Review). La enfermedad puede aparecer en todas las edades, el inicio habitual comienza en adultos mayores de 40 años, y la incidencia aumenta con la edad. El NHL se caracteriza por una proliferación clonal de linfocitos que se acumulan en los ganglios linfáticos, la sangre, la médula ósea y el bazo, aunque puede verse afectado cualquier órgano importante. El sistema de clasificación actual utilizado por patólogos y clínicos es la Clasificación de Tumores de la Organización Mundial de la Salud (WHO), que organiza los NHL en neoplasias de células B o T precursoras y maduras. Actualmente, el PDQ divide el NHL en indolente o agresivo para su inclusión en ensayos clínicos. El grupo de NHL indolentes se compone principalmente de subtipos foliculares, linfoma linfocítico pequeño, MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) y zona marginal; los indolentes abarcan aproximadamente el 50% de los pacientes con NHL de células B de diagnóstico reciente. El NHL agresivo incluye pacientes con diagnósticos histológicos principalmente B difuso de células grandes (DLBL, DLBCL o DLCL) (el 40% de todos los pacientes recién diagnosticados tienen difuso de células grandes), Burkitt y células del manto.
[0004] Además del NHL, existen varios tipos de leucemia que resultan de la desregulación de las células B.
[0005] La leucemia linfocítica crónica (también conocida como "leucemia linfoide crónica" o "CLL"), es un tipo de leucemia adulta causada por una acumulación anormal de linfocitos B. En la CLL, los linfocitos malignos pueden parecer normales y maduros, pero no son capaces de hacer frente eficazmente a la infección. La CLL es la forma más frecuente de leucemia en adultos. Los hombres tienen el doble de probabilidades de desarrollar CLL que las mujeres. Sin embargo, el factor de riesgo clave es la edad. Más del 75% de los nuevos casos se diagnostican en pacientes mayores de 50 años. Cada año se diagnostican más de 10.000 casos y la mortalidad es de casi 5.000 al año (American Cancer Society, 2006; y SEER Cancer Statistics Review). La CLL es una enfermedad incurable, pero progresa lentamente en la mayoría de los casos. Muchas personas con CLL llevan una vida normal y activa durante muchos años. Debido a su lenta aparición, la CLL en estadios iniciales no suele tratarse, ya que se cree que la intervención precoz contra la CLL no mejora el tiempo de supervivencia ni la calidad de vida. En cambio, la enfermedad se controla a lo largo del tiempo. Los tratamientos iniciales de la CLL varían en función del diagnóstico exacto y de la progresión de la enfermedad. Existen docenas de agentes utilizados para el tratamiento de la CLL. Los regímenes de quimioterapia combinada como FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab) y BR (Ibrutinib y rituximab) son eficaces tanto en la CLL de diagnóstico reciente como en la recidivante. El trasplante alogénico de médula ósea (células madre) rara vez se utiliza como tratamiento de primera línea para la CLL debido a su riesgo.
[0006] Otro tipo de leucemia es el linfoma linfocítico pequeño (SLL) que se considera una variante de la CLL que carece de la linfocitosis clonal requerida para el diagnóstico de CLL, pero que por lo demás comparte características patológicas e inmunofenotípicas (Campo et al., 2011). La definición de SLL requiere la presencia de linfadenopatía y/o esplenomegalia. Además, el número de linfocitos B en la sangre periférica no debe superar los 5 x 109/L. En el SLL, el diagnóstico debe confirmarse mediante la evaluación histopatológica de una biopsia de ganglio linfático siempre que sea posible (Hallek et al., 2008). La incidencia de la CLL es de aproximadamente el 25% de la CLL en EE. UU. (Dores et al., 2007).
[0007] La molécula CD19 humana es un receptor de superficie celular estructuralmente distinto que se expresa en la superficie de las células B humanas, incluidas, entre otras, las células pre-B, las células B en desarrollo temprano {es decir, las células B inmaduras), las células B maduras a través de la diferenciación terminal en células plasmáticas y las células B malignas. CD 19 se expresa en la mayoría de las leucemias linfoblásticas agudas pre-B (ALL), linfomas no Hodgkin, leucemias linfocíticas crónicas de células B (CLL), linfomas linfocíticos pequeños (SLL), leucemias prolinfocíticas, leucemias de células pilosas, leucemias linfocíticas agudas comunes y algunas leucemias linfoblásticas agudas nulas (Nadler et al, J. Immunol., 131 :244-250 (1983), Loken et al, Blood, 70:1316-1324 (1987), Uckun et al, Blood, 71 :13- 29 (1988), Anderson et al, 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18:385-397(1995)). La expresión de CD 19 en células plasmáticas sugiere además que puede expresarse en tumores de células B diferenciadas como el mieloma múltiple, los plasmocitomas y los tumores de Waldenstrom (Grossbard et al., Br. J. Haematol, 102:509- 15(1998); Treon et al, Semin. Oncol, 30:248-52(2003)).
[0008] Por lo tanto, el antígeno CD19 es una diana para la inmunoterapia en el tratamiento del linfoma no hodgkiniano, la leucemia linfocítica crónica y/o el linfoma linfocítico pequeño, incluidos cada uno de los subtipos descritos en el presente documento.
[0009] MOR00208 (anteriormente denominado XmAb5574) es un anticuerpo monoclonal humanizado con ingeniería Fc que se une a CD19. El aumento de la unión de Fc a FcyR de MOR00208, debido a las mutaciones de ingeniería de XmAb, mejora significativamente la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) in vitro, la fagocitosis mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCP) y los efectos citotóxicos directos (apoptosis) en el tumor en relación con el anticuerpo no modificado. No se ha demostrado que MOR00208 medie en la citotoxicidad dependiente del complemento. En estudios anteriores, MOR00208 se combinó con fludarabina, bendamustina, idelalisib y también venetoclax. Se observaron actividades sinérgicas para las combinaciones individuales de MOR00208 (documentos WO2013/24097, WO2013/024095, WO2017/032679 y WO2018/078123). Además, la célula T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigida a CD19 y ABT-737, un inhibidor de BCL-2, navitoclax se utilizaron en combinación para tratar las neoplasias de células B (Karlsson et al, Cancer Gene Therapy, vol. 20, no, 7, 2013-06.21, páginas 386-393).
[0010] MOR00208 se ha estudiado o se está estudiando actualmente en varios ensayos clínicos en CLL, ALL y NHL. El NCT02639910 describe un estudio multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de MOR00208 combinado con idelalisib o venetoclax en pacientes con CLUSLL en recaída o refractaria previamente tratados con el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (btk). Boxhammer et al. describen una combinación de MOR00208 e idelalisib o venetoclax para inhibir el crecimiento de la CLL (https://librarv.ehaweb.org/eha/2017/22nd/182482/). En un ensayo actual de fase II (COSMOS) se estudia la eficacia y seguridad de MOR00208 más venetoclax en pacientes con CLL recidivante o refractaria, SLL. Venetoclax, también conocido como GDC-0199, ABT-199 y RG7601 es un inhibidor de BCL-2 indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) con deleción 17p, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA, que hayan recibido al menos una terapia previa. Venetoclax se describe en las Patentes de EE. UU N.28,546,399, y 9,174,982.
[0011] Sin embargo, el tratamiento con anticuerpos anti-CD19 y también el tratamiento con venetoclax no están exentos de efectos secundarios. El síndrome de lisis tumoral (TLS) es el principal riesgo del tratamiento con venetoclax. Se notificaron TLS y anomalías de laboratorio relevantes en el 6% de los pacientes con CLL (N=66) con estratificación del riesgo, régimen de dosificación y profilaxis recomendados. También bajo tratamiento con MOR00208 cinco pacientes (4%) desarrollaron TLS hasta el momento. Tres en la indicación ALL (14%), uno en NHL (1%) y uno en CLL (4%).
[0012] El síndrome de lisis tumoral (TLS) es un síndrome metabólico causado por la muerte súbita de células tumorales con destrucción celular antitumoral, y la subsiguiente liberación del contenido celular con liberación de grandes cantidades de potasio, fosfato y ácidos nucleicos en la circulación sistémica. El catabolismo de los ácidos nucleicos a ácido úrico conduce a la hiperuricemia; el marcado aumento de la excreción de ácido úrico puede provocar la precipitación de ácido úrico en los túbulos renales y vasoconstricción renal, alteración de la autorregulación, disminución del flujo renal, oxidación e inflamación, dando lugar a una lesión renal aguda. La hiperfosfatemia con depósito de fosfato cálcico en los túbulos renales también puede causar lesión renal aguda. Las concentraciones elevadas tanto de ácido úrico como de fosfato potencian el riesgo de lesión renal aguda porque el ácido úrico precipita más fácilmente en presencia de fosfato cálcico y viceversa, lo que da lugar a hiperpotasemia, hiperfosfotemia, hipocalcemia, remia e insuficiencia renal aguda. Suele ocurrir en pacientes con tumores voluminosos, de proliferación rápida y que responden al tratamiento (Jagasia et al., Complications of hematopoietic neoplasms. Wintrobe MM, Greer JP, Foerster J, et al. Wintrobe's Clinical Hematology.
11th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins (2003). Vol II: 1919-44).
[0013] Sin embargo, la terapia basada en la combinación de MOR00208 y venetoclax proporciona un enfoque terapéutico prometedor para su uso en el tratamiento de CLL, NHL y/o ALL, pero potencialmente conlleva un mayor riesgo de TLS basado en las citotoxicidades aditivas/solapadas de MOR00208 y venetoclax.
[0014] Aunque la mayoría de los eventos adversos son tolerables y aceptables, es un objetivo permanente identificar la mejor dosificación tolerable de tales terapéuticas para mitigar los efectos secundarios como TLS. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un paradigma de tratamiento para la combinación de MOR00208 y venetoclax que reduce el riesgo de una respuesta inflamatoria adversa, como TLS, y que puede administrarse sin afectar negativamente a la eficacia del tratamiento de combinación de MOR00208 y venetoclax.
Resumen
[0015] Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
[0016] La presente invención se refiere a un paradigma de tratamiento para una terapia combinada que comprende un anticuerpo anti-CD19, en particular MOR00208, y un inhibidor de BCL-2, en particular venetoclax, que mitiga el riesgo de síndrome TLS asociado a la terapia.
[0017] La presente invención proporciona una combinación que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin's, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra al menos 7 días antes de la primera administración de dicho inhibidor de BCL-2, en el que dicho inhibidor de BCL-2 es venetoclax y en el que el anticuerpo anti-CD19 comprende una región HCDR1 que comprende la secuencia SYVMH (SEQ ID N°: 1), una región HCDR2 que comprende la secuencia NPYNDG (SEQ iD N°: 2), una región HCDR3 que comprende la secuencia GTYYYGTRVFDY (S<e>Q ID N°: 3), una región LCDR1 que comprende la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID N°: 4), una región LCDR2 que comprende la secuencia RMSNLNS (SEQ ID N°: 5), y una región LCDR3 que comprende la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID N2: 6).
[0018] El nuevo tratamiento traduce el tratamiento combinado en un mejor perfil de seguridad sin un retraso en la prestación de asistencia a los pacientes que la necesitan. Para prevenir un aumento del riesgo de TLS por el uso concomitante de ambos fármacos, el tratamiento con MOR00208 comenzará una semana antes del inicio del tratamiento de intensificación con venetoclax a la dosis más baja de 20 mg. La administración de MOR00208 durante la primera semana (dosis inicial en el Día 1 y dosis de carga en el Día 4) disminuye significativamente el recuento absoluto de linfocitos (CLA) cerca o incluso por debajo del umbral crítico de 25x109/L para la evaluación de la carga tumoral descrito en la Información para la prescripción de Venclexta®, mitigando así el riesgo de TLS para el tratamiento combinado posterior de MOR00208 con venetoclax durante la fase de aumento semanal de venetoclax.
[0019] De acuerdo con la información de prescripción de Venclexta®, la dosis de venetoclax se administra según un programa de aumento semanal durante 5 semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 400 mg. El programa de dosificación acelerada de 5 semanas, a partir del día 8, está diseñado para reducir gradualmente la carga tumoral(debulk),disminuyendo así el riesgo de desarrollar un síndrome de lisis tumoral (TLS).
[0020] En una realización, el paciente es un paciente humano.
[0021] En una realización, dicho anticuerpo anti-CD19 y dicho inhibidor de BCL-2 se administran por separado. En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 se administra al menos 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ó 21 días antes de la primera administración de dicho inhibidor de BCL-2.
[0022] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra semanal, quincenal o mensualmente después de una primera administración el Día 1 y en el que el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el Día 8 con una dosis inicial para un aumento semanal. En otra realización, el anticuerpo anti-CD19, tras una primera administración el Día 1, se administra semanalmente durante los 3 primeros meses. En otra realización, el anticuerpo anti-CD19, tras una primera administración el Día 1, se administra semanalmente durante los 3 primeros meses y quincenalmente durante al menos los 3 meses siguientes. En otra realización, el anticuerpo anti-CD19, tras una primera administración el Día 1, se administra semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces. En otra realización, el anticuerpo anti-CD19, tras una primera administración el Día 1, se administra semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces, con una dosis adicional el Día 4. En otra realización hay una dosificación adicional del anticuerpo anti-CD19 en el Día 4.
[0023] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra semanal, quincenal o mensualmente después de una primera administración el Día 1 y en el que dicho inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el Día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosificación semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg. En otra realización, el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg, seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg, seguida de una dosis diaria de 400 mg.
[0024] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 después de una primera administración en el Día 1 se administra semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces y en el que dicho inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez en el Día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosificación semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg. En otra realización, el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg, seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg, seguida de una dosis diaria de 400 mg.
[0025] En una realización, dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable que comprende la secuencia
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKY NEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVVSS (SEQ ID N2: 10) y una cadena ligera variable de la secuencia
DIVM TQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYW FQQKPGQSPQLLIYRM SNLNS GVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCM QHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
[0026] En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada que comprende la secuencia
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDV FLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVSHEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR VVSVLTW HQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNV FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 12).
[0027] En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena ligera que comprende la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 13).
[0028] En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada que comprende la secuencia
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSG L YS LSSV VT V P SSSLGT QTYICNVNHKPS NTK V D KK V EP KSC DKT HTCP PC PAPEL LGG P D V FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR W SVLTW HQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNV FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 12) y un dominio constante de cadena ligera que compreende la sequencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ JD NO: 13).
[0029] En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 se administra en una concentración de 12mg/kg.
[0030] En otra realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico pequeño o linfoma no Hodgkin, en el que el linfoma no Hodgkin'se selecciona del grupo que consiste en linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfoma de zona marginal, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt y linfoma de células del manto.
Descripción de los Dibujos
[0031]
La Figura 1 ilustra el aumento de venetoclax.
La Figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos de los dominios variables del MOR00208.
La Figura 3 muestra la secuencia de aminoácidos de las regiones Fc del MOR00208.
Descripción detallada de la invención
[0032] El término "anticuerpo" se refiere a anticuerpos monoclonales, incluido cualquier isotipo, como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Un anticuerpo IgG está formado por dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada y ligera contiene una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos denominados "regiones determinantes de la complementariedad" ("CDR") o "regiones hipervariables", que son los principales responsables de la unión a un epítopo de un antígeno. Se denominan CDR1, CDR2 y CDR3, numeradas secuencialmente a partir del terminal N. Las partes más conservadas de las regiones variables fuera de las CDR se denominan "regiones base". Por "fragmento de anticuerpo" se entiende un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' F(ab')2 u otro fragmento que contenga al menos una cadena pesada variable o una cadena ligera variable, cada una de las cuales contenga CDR y regiones base.
[0033] Bcl-2 (linfoma de células B 2), codificada en humanos por el gen BCL2, es el miembro fundador de la familia Bcl-2 de proteínas reguladoras que regulan la muerte celular (apoptosis), ya sea induciendo (pro-apoptótica) o inhibiendo (anti-apoptótica) la apoptosis. Bcl-2 está referenciado por el NCBI Gene número 596. Bcl-2 se considera específicamente una importante proteína antiapoptótica, por lo que se clasifica como oncogén. Bcl-2 deriva su nombre del linfoma de células B 2, ya que es el segundo miembro de una serie de proteínas descritas inicialmente en translocaciones cromosómicas que afectan a los cromosomas 14 y 18 en los linfomas foliculares. Se han identificado ortólogos (como Bcl2 en ratones) en numerosos mamíferos de los que se dispone de datos genómicos completos.
[0034] Un "inhibidor de BCL-2" es una clase de fármaco que funciona inhibiendo la proteína antiapoptótica linfoma-2 de células B (Bcl-2), lo que conduce a la muerte celular programada de las células. Entre los inhibidores de BCL-2 se incluye venetoclax. Venetoclax es comercializado por Abbvie y Genentech (nombre comercial VENCLEXTA™, también conocido como GDC-0199, ABT-199 y RG7601). Venetoclax está indicado actualmente para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) con deleción 17p, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA, que hayan recibido al menos un tratamiento previo. La fórmula del venetoclax es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil}-1-piperazinil)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida y tiene la siguiente estructura:
[0035] "Venetoclax", "ABT" y "ABT-199" se utilizan aquí como sinónimos.
Otros inhibidores de BCL-2 incluyen:
[0036] Genasense: Genta Incorporated desarrolló un fármaco oligonucleótido antisentido Genasense (G3139) dirigido contra Bcl-2. Una cadena de ADN o ARN antisentido es no codificante y complementaria a la cadena codificante (que es la plantilla para producir respectivamente ARN o proteína). Un fármaco antisentido es una secuencia corta de ARN que se hibrida con el ARNm y lo inactiva, impidiendo que se forme la proteína. La proliferación de células de linfoma humano (con translocación t(14;18)) podría inhibirse mediante ARN antisentido dirigido a la región del codón de inicio del ARNm de Bcl-2. Estudios in vitro - condujeron a la identificación de Genasense, que es complementario a los 6 primeros codones del ARNm de Bcl-2. Éstos dieron buenos resultados en ensayos de fase I/II para el linfoma. En 2004 se puso en marcha un gran ensayo de fase III. En 2016, el fármaco no había sido aprobado y su desarrollador había quebrado.
[0037] ABT-737 y ABT-263: A mediados de la década de 2000, Abbott Laboratories desarrolló un nuevo inhibidor de Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w, conocido como ABT-737. Este compuesto forma parte de un grupo de inhibidores de moléculas pequeñas (SMI) miméticos de BH3 dirigidos contra estas proteínas de la familia Bcl-2, pero no contra A1 o Mcl-1. ABT-737 es superior a los anteriores inhibidores de BCL-2 dada su mayor afinidad por Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w. Los estudios in vitro demostraron que las células primarias de pacientes con neoplasias de células B son sensibles a ABT-737. En modelos animales, mejora la supervivencia, provoca la regresión tumoral y cura a un alto porcentaje de ratones. En estudios preclínicos con xenoinjertos de pacientes, ABT-737 demostró su eficacia en el tratamiento del linfoma y otros cánceres hematológicos. Debido a sus propiedades farmacológicas desfavorables, ABT-737 no es apropiado para ensayos clínicos, mientras que su derivado ABT-263 tiene una actividad similar en líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico (CPM) y ha entrado en ensayos clínicos.
[0038] El término "rampa ascendente" utilizado en el presente documento significa aumentar una dosis desde un primer punto de ajuste a puntos de ajuste adicionales durante un periodo de tiempo predeterminado.
[0039] "VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de inmunoglobulina de un anticuerpo, o fragmento de anticuerpo. "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina de un anticuerpo, o fragmento de anticuerpo.
[0040] El término "CD19" se refiere a la proteína conocida como CD19, que tiene los siguientes sinónimos: B4, antígeno de linfocitos B CD19, antígeno de superficie de linfocitos B B4, CVID3, antígeno de diferenciación CD19, MGC12802 y antígeno de superficie de células T Leu-12.
[0041] CD19 humano tiene la secuencia de aminoácidos de:
M PPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTW SRESPLKPF LKLSLGLPGLGIHMRPLAIW LFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAW QPGW TVNVEGSGELF RW NVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVW AKDRPEIW EGEPPCLPPRDSLN QSLSQDLTM APGSTLW LSCGVPPDSVSRGPLSW THVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMW VMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLW HW LLRTGGW KVSAVTLAYLI FCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLG RAQRW AAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFY ENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSP HGSAW DPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGP DPAW GGGGRMGTW STR. (SEQ ID NO: 7)
[0042] "MOR00208" es un anticuerpo anti-CD19. La secuencia de aminoácidos de los dominios variables se muestra en la Figura 2. La secuencia de aminoácidos de las regiones Fc de las cadenas pesada y ligera del MOR00208 se muestra en la Figura 3. "MOR00208" y "XmAb 5574" se utilizan como sinónimos para describir el anticuerpo mostrado en las Figuras 2 y 3. El anticuerpo MOR00208 se describe en la publicación de patente estadounidense n.° 2010-0272723 A1, que describe el anticuerpo denominado 4G7 H1.52 Hybrid S239D/I332E / 4G7 L1.155 (posteriormente denominado MOR00208) de la siguiente manera:
>4G7 H1.52 Hybrid S239D/I332E EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHW VRQAPGKGLEW IGYINPYN DGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYW GQGTL VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQ FNSTFRVVSVLTVVHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSR W QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 14)
> 4G7 L1.155
DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYW FQQKPGQSPQLLIYRM SNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCM QHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPS VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL SSTLTLSK ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 15)
[0043] Otros anticuerpos específicos para CD19 se describen en la patente estadounidense n.° 7.109.304 (Immunomedics ); la publicación de patente estadounidense n.° 2009-0142349 A1 (Medarex ); la publicación de patente estadounidense n.° 2008-0138336 A1 (Medimmune ); la publicación de patente estadounidense n.° 2007-0154473 A1 (Merck Patent GmbH ); la patente estadounidense n.° 7.968.687 (Seattle Genetics ); y la publicación de patente estadounidense n.° 2010 0215651 A1 (Glenmark Pharmaceuticals ).
[0044] Por "región Fc" se entiende la región constante de un anticuerpo, que en los seres humanos puede ser de la subclase IgG1,2, 3, 4 u otras. Las secuencias de las regiones Fc humanas están disponibles en la página web del IMGT.
[0045] Una "com binación" significa más de un elemento, por ejemplo, un compuesto como un anticuerpo y venetoclax.
[0046] Los dos componentes de la combinación de la presente invención, es decir, el anticuerpo específico para CD19 y el venetoclax, pueden administrarse juntos, simultáneamente, por separado o posteriormente, ya sea físicamente o en el tiempo.
[0047] Venetoclax se toma actualmente por vía oral y se dosifica una vez al día. El MOR00208 se administra actualmente por vía intravenosa y se dosifica una vez a la semana ("semanal"), una vez cada dos semanas ("quincenal") o una vez al mes ("mensual").
[0048] Preferiblemente, la administración de ambos fármacos permite que ambos fármacos estén activos en el paciente al mismo tiempo. Por ejemplo, si MOR00208 se dosifica semanalmente y venetoclax diariamente, entonces el principio activo de ambos fármacos está presente en el paciente al mismo tiempo. En una realización, MOR00208 se administra antes y/o por separado de la administración de venetoclax.
[0049] Simultáneamente significa que los dos componentes se administran en un momento en el que ambos componentes (fármacos) están activos en el paciente al mismo tiempo.
[0050] Administrado conjuntamente puede significar administrado al mismo tiempo.
[0051] Los componentes de la combinación pueden formularse en diferentes composiciones farmacéuticas. Una composición farmacéutica incluye un agente activo, por ejemplo un anticuerpo para uso terapéutico en humanos. Una composición farmacéutica puede incluir portadores o excipientes aceptables.
[0052] "Adm inistrado" o "adm inistración" incluye pero no se limita a la entrega por una forma inyectable, como, por ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular, intradérmica o subcutánea o por vía mucosa, por ejemplo, como aerosol nasal o aerosol para inhalación o como solución, cápsula o comprimido ingerible.
[0053] Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto o combinación se refiere a una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una determinada enfermedad o trastorno y sus complicaciones. La cantidad eficaz para un fin terapéutico concreto dependerá de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y el estado general del sujeto. Se entiende que la determinación de una dosis adecuada puede lograrse, utilizando la experimentación rutinaria, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos de la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico entrenado o científico clínico.
Formas de Realización
[0054] Como el mecanismo de acción de venetoclax y otros inhibidores de BCL-2 son similares, se cree que el paradigma de dosificación aquí descrito también debería ser eficaz y mitigar el riesgo de TLS al tratar a seres humanos con linfoma no hodgkiniano, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño con una combinación del anticuerpo anti-CD19 ejemplificado y un inhibidor de BCL-2 distinto de venetoclax.
[0055] Como el anticuerpo anti-CD19 ejemplificado y otros anticuerpos anti-CD19 se unen a CD19, se cree que el paradigma de dosificación aquí descrito también debería ser eficaz y mitigar el riesgo de TLS al tratar a seres humanos con linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño con una combinación de cualquier anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de la proteína linfoma-2 de células B (Bcl-2), donde el anticuerpo anti-CD19 está, por ejemplo, descrito en la publicación de patente estadounidense n°. 2010-0272723 A1 (Xencor ), WO2005012493 , WO2010053716 (Immunomedics ); WO2007002223 (Medarex ); WO2008022152 (Xencor ); WO2008031056 (Medimmune ); WO 2007/076950 (Merck Patent GmbH ); WO 2009/052431 (Seattle Genetics ); y WO2010095031 (Glenmark Pharmaceuticals ).
[0056] La invención reivindicada proporciona una combinación que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin's, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra al menos 7 días antes de la primera administración de dicho inhibidor de BCL-2, en el que dicho inhibidor de BCL-2 es venetoclax y en el que el anticuerpo anti-CD19 comprende una región HCDR1 que comprende la secuencia SYVMH (SEQ ID N°: 1), una región HCDR2 que comprende la secuencia NPYNDG (SEQ iD N°: 2), una región HCDR3 que comprende la secuencia GTYYYGTRVFDY (SeQ ID N°: 3), una región LCDR1 que comprende la secuencia RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID N°: 4), una región LCDR2 que comprende la secuencia RMSNLNS (SEQ ID N°: 5), y una región LCDR3 que comprende la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID N2: 6).
[0057] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra semanal, quincenal o mensualmente después de una primera administración el Día 1 y en el que el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el Día 8 con una dosis inicial para un aumento semanal.
[0058] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra semanal, quincenal o mensualmente después de una primera administración el Día 1 y en el que el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el Día 8 con una dosis inicial para un aumento semanal hasta la dosis diaria de 400 mg.
[0059] En otra realización, el anticuerpo anti-CD19 después de una primera administración en el Día 1 se administra semanalmente durante los primeros 3 meses. En otra realización, el anticuerpo anti-CD19, tras una primera administración el Día 1, se administra semanalmente durante los 3 primeros meses y quincenalmente durante al menos los 3 meses siguientes. En otra realización, el anticuerpo anti-CD19, tras una primera administración el Día 1, se administra semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces. En otra realización, el anticuerpo anti-CD19, tras una primera administración el Día 1, se administra semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces, con una dosis adicional el Día 4. En otra realización hay una dosificación adicional del anticuerpo anti-CD19 en el Día 4.
[0060] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra semanal, quincenal o mensualmente después de una primera administración el Día 1 y en el que dicho inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el Día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosificación semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg. En otra realización, el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg, seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg, seguida de una dosis diaria de 400 mg. En otra realización hay una dosificación adicional del anticuerpo anti-CD19 en el Día 4.
[0061] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 después de una primera administración en el Día 1 se administra semanalmente durante los primeros 3 meses, quincenalmente durante los siguientes 3 meses y mensualmente a partir de entonces y en el que dicho inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez en el Día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosificación semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg. En otra realización, el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg, seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg, seguida de una dosis diaria de 400 mg. En otra realización hay una dosificación adicional del anticuerpo anti-CD19 en el Día 4.
[0062] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de linfoma no Hodgkin' slinfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra semanal, quincenal o mensualmente después de una primera administración el Día 1 y en el que dicho inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el Día 8 con una dosis inicial de 1015 o 20 mg seguida de una dosis semanal ascendente de 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 8590, 95 o 100 mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 mg y 200, 250, 300, 350 o 400 mg. En otra realización, el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosis semanal ascendente de 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 mg seguida de una dosis diaria de 200, 250, 300, 350 o 400 mg. En otra realización hay una dosificación adicional del anticuerpo anti-CD19 en el Día 4.
[0063] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 tras una primera administración en el Día 1 se administra semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces y en el que dicho inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez en el Día 8 con una dosis inicial de 10 15 o 20 mg seguida de una dosis semanal ascendente de 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 8590, 95 o 100 mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 mg y 200, 250, 300, 350 o 400 mg. En otra realización, el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosis semanal ascendente de 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 mg seguida de una dosis diaria de 200, 250, 300, 350 o 400 mg.
[0064] En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 se administra en una concentración de 12mg/kg.
[0065] En algunas realizaciones, los componentes de la combinación, el anticuerpo anti-CD19 y el venetoclax, se administran por separado. En una realización, venetoclax se administra antes de la administración del anticuerpo anti-CD19.
[0066] En algunas realizaciones, los componentes de la combinación se administran en un momento en el que ambos componentes (fármacos) están activos en el paciente al mismo tiempo. Por "sinergismo" se entiende que ambos fármacos actúan en el paciente al mismo tiempo. En algunas realizaciones, los componentes de la combinación se administran juntos, simultáneamente, por separado o posteriormente, ya sea físicamente o en el tiempo. En algunas realizaciones, los componentes de la combinación se administran simultáneamente.
[0067] En algunas realizaciones, la combinación es una composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la composición comprende un portador aceptable. En algunas realizaciones, la combinación se administra en una cantidad eficaz.
[0068] En algunas realizaciones, el linfoma no Hodgkin es un linfoma folicular. En algunas realizaciones, el linfoma no hodgkiniano es un linfoma linfocítico pequeño. En algunas realizaciones, el linfoma no Hodgkin es un linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas. En algunos casos, el linfoma no hodgkiniano es un linfoma de la zona marginal. En algunos casos, el linfoma no hodgkiniano es un linfoma difuso de células B grandes. En algunas realizaciones, el linfoma no hodgkiniano es el linfoma de Burkitt. En algunos casos, el linfoma no Hodgkin es un linfoma de células del manto.
[0069] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende anticuerpo MOR00208 y venetoclax, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que MOR00208 después de una primera administración en el Día 1 se administra semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces, con una dosificación adicional de tMOR00208 en el Día 4 y en el que venetoclax se administra por primera vez en el Día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosificación semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg. En otra realización, venetoclax se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg, seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg, seguida de una dosis diaria de 400 mg. En una realización MOR00208 se administra en una concentración de 12mg/kg.
[0070] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y venetoclax, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 después de una primera administración en el Día 1 se administra semanalmente durante los primeros 3 meses, quincenalmente durante los siguientes 3 meses y mensualmente a partir de entonces, con una dosificación adicional en el Día 4 y en el que venetoclax se administra por primera vez en el Día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosificación semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg. En otra realización, venetoclax se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg, seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg, seguida de una dosis diaria de 400 mg.
[0071] En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable que comprende la secuencia
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVM HW VRQAPGKGLEW IGYINPYNDGTKY
NEKFQGRVTISSDKSISTAYM ELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYW GQGTLVTVSS
(SEQ ID NO: 10)
y una cadena ligera variable de la secuencia
DIVM TQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYW FQQKPGQSPQLLIYRM SNLNS
GVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCM QHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
[0072] En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada que comprende la secuencia
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR
VVSVLTVVHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNV
FSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO: 12).
[0073] En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena ligera que comprende la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDS
KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 13).
[0074] En otra realización, dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada que comprende la secuencia
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSG
LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDV
FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR
VVSVLTVVHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ
VSLTC LVKG FYPS D IAVEWES N GQ PEN NYKTTPPM LDS DGSF F LYS KLTVD KSRWQQG NV FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID N°: 12) y un dominio constante de cadena ligera que comprende la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDS
KD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 13).
[0075] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y venetoclax, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 tras una primera administración en el Día 1 se administra semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces, con una dosis adicional el Día 4 y en el que venetoclax se administra por primera vez el Día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada que comprende la secuencia
A S T K G P S V F P L /P S S K S T S G G T A A L G C L V K D Y F P E P V T V S W N S G A L T S G V H T F P A V L Q S S G
LYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDV
FLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVSHEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR
VVSVLTW HQ DW LNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQ
VSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNV
FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 12)
y un dominio constante de cadena ligera que comprende la secuencia
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDS
KD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 13).
[0076] En otra realización, venetoclax se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg seguida de una dosis diaria de 400 mg.
[0077] En una realización, la presente invención proporciona una combinación como se define en las reivindicaciones que comprende un anticuerpo anti-CD19 y venetoclax, para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de linfoma no Hodgkin' ss, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en el que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra el Día 1, el Día 4, el Día 8 y semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces y en el que venetoclax se administra por primera vez el Día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg. En otra realización, venetoclax se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg, seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg, seguida de una dosis diaria de 400 mg.
Ejemplos
El estudio
[0078] Se trata de un estudio multicéntrico, abierto, de fase II de MOR00208 combinado con venetoclax para el tratamiento de pacientes adultos con CLL en recaída/refractaria (R/R) o CLL R/R pretratados con un inhibidor de BTK como agente único o como parte de una terapia combinada. Un total de 120 pacientes están inscritos en Europa y Estados Unidos. El objetivo primario del estudio es determinar la seguridad y la eficacia de la combinación MOR00208 y venetoclax.
[0079] El estudio incluirá una fase de rodaje de seguridad en la que participarán entre 10 y 12 pacientes por tratamiento combinado. MOR00208 se administrará en dosis de 12,0 mg/kg en infusión intravenosa (IV) y venetoclax en comprimidos orales de 400 mg al día.
[0080] Para mitigar el riesgo de TLS, el tratamiento con venetoclax se inicia tras un tratamiento inicial con MOR00208 a 20 mg a partir del día 8 del ciclo 1 (C1D8) durante 7 días, seguido de un programa de dosificación semanal ascendente hasta la dosis diaria recomendada de 400 mg.
[0081] La fase de rodaje de seguridad concluye con una evaluación de los datos de seguridad de todos los pacientes tratados una vez que 10 pacientes hayan completado al menos 5 semanas de tratamiento combinado. Los 10-12 pacientes recibirán dosis secuenciales, con un intervalo de al menos una semana.
[0082] La evaluación de seguridad será realizada por un IDMC después de que los primeros 10 pacientes hayan completado al menos 5 semanas de tratamiento combinado. La evaluación correrá a cargo del IDMC, como ya se ha descrito. Es importante destacar que todos los pacientes que participen en la fase de rodaje de seguridad serán hospitalizados el día de las dos primeras escaladas de dosis de venetoclax (C1 D8 y C1 D15).
[0083] Los criterios para la evaluación de la seguridad de la terapia combinada se establecen en el Plan de Gestión de la Seguridad del ensayo.
[0084] El estudio comienza cuando se conoce el resultado de la respectiva fase de rodaje de seguridad. Si la evaluación de la seguridad da lugar a una reducción recomendada de la dosis de venetoclax, el promotor reconsiderará la dosificación y modificará el protocolo en consecuencia.
[0085] Se realizará un análisis intermedio para cada cohorte del ensayo con el fin de comprobar la futilidad y la seguridad. Mientras se realiza el análisis provisional, no se inscribirán más pacientes en esa cohorte respectiva. Estos análisis provisionales se basarán en la evaluación de la respuesta y en los datos de seguridad de los pacientes inscritos hasta el momento del análisis provisional, que se define como los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento del paciente número 40.
[0086] Una vez reclutados 40 pacientes, se planea pausar el reclutamiento por discusión con el patrocinador. A continuación, se reabrirá el reclutamiento tras la realización del análisis provisional, por decisión del promotor.
[0087] Durante el estudio, MOR00208 se administra en infusiones de 12,0 mg/kg en ciclos de 28 días. Del ciclo 1 al 3, cada ciclo consta de infusiones semanales (el día 1, el día 8, el día 15 y el día 22). En el ciclo 1, se administra una dosis de carga adicional el día 4. Del ciclo 4 al 6, MOR00208 se administra quincenalmente con infusiones el día 1 y el día 15 de cada ciclo. A partir de entonces, MOR00208 se administra el Día 1 de cada ciclo comenzando por el Día 1 del Ciclo 7.
[0088] Venetoclax se autoadministra a partir del día 8 del ciclo 1 y del día 1 de cada ciclo en adelante. El tratamiento con venetoclax puede modificarse de forma gradual o interrumpirse en función de los resultados clínicos y de laboratorio. En caso de que el tratamiento con venetoclax se interrumpiera debido a efectos secundarios presuntamente relacionados con venetoclax, el paciente puede continuar el tratamiento con MOR00208.
[0089] Las evaluaciones tumorales utilizadas para la determinación del criterio de valoración primario (ORR) y los resultados de eficacia secundarios se evalúan mediante una revisión central de los datos radiológicos y clínicos por parte de un Comité de Revisión Radiológica/Clínica Independiente (IRC).
[0090] La progresión de la enfermedad requerirá la interrupción de la medicación del estudio. Los pacientes a los que se interrumpa el tratamiento por enfermedad progresiva serán sometidos a un seguimiento de supervivencia cada 3 meses durante un máximo de 3 años tras la EOT. Los pacientes que interrumpan el tratamiento por motivos distintos a la enfermedad progresiva o la retirada del consentimiento se someterán a una evaluación tumoral hasta que se produzca la EP. Después, se les hará un seguimiento de supervivencia cada 3 meses.
[0091] Los pacientes que se benefician del tratamiento pueden continuar el tratamiento con MOR00208 más allá del ciclo 24 a discreción del investigador. La duración total del estudio se limita a 5 años a partir de la primera visita del paciente. Dependiendo del momento de la inscripción en relación con el inicio del estudio, la duración de la participación en el estudio es diferente para cada paciente.
Criterios de Inclusión de Pacientes
Diagnóstico/Población del Ensayo
[0092]
1. Edad >18 años
2. Leucemia linfocítica crónica (CLL) o linfoma linfocítico pequeño (SLL):
a) antecedentes de diagnóstico de CLL o SLL que cumplan los criterios diagnósticos de IWCLL b) diagnóstico histológicamente confirmado de SLL mediante biopsia de ganglio linfático y documentado en la historia clínica
c) indicación de tratamiento según la definición de las directrices IWCLL
3. Los pacientes deben tener las dos características siguientes:
a) enfermedad recidivante o refractaria2 mientras recibe un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib) o intolerancia a dicho tratamiento
b) la terapia de agente único o de combinación con un inhibidor de BTK durante al menos un mes debe ser la terapia anticancerosa previa más reciente del paciente 1la enfermedad recidivante se define como enfermedad progresiva en sujetos que han logrado previamente una PR o una CR con la terapia de inhibidor de BTK más reciente 2 la enfermedad refractaria se define como enfermedad progresiva en sujetos que no han logrado previamente una PR o una CR con la terapia de inhibidor de BTK más reciente, o enfermedad estable como mejor respuesta después de 12 meses de recibir la terapia de inhibidor de BTK más reciente
4. Estado funcional de 0 a 2 según elEastern Cooperativa Oncology Group(ECOG)
5. Los pacientes con antecedentes médicos de trasplante autólogo o alogénico de células madre deben presentar una recuperación hematológica completa sin indicios de enfermedad injerto contra huésped activa antes de inscribirse en el estudio.
6. Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de laboratorio en el momento del cribado:
Adecuada función de la médula ósea como sigue:
a) recuento absoluto de neutrófilos (CNA) > 1,0 x 109/L
b) recuento de plaquetas > 30 x 109/L en ausencia de evidencia clínicamente significativa de hemorragia. c) hemoglobina > 8,0 g/dL
Función hepática y renal adecuadas, según se indica a continuación:
d) bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN o < 3 x ULN en casos de afectación hepática documentada por CLL. (Para pacientes con enfermedad de Gilbert, se permite una bilirrubina sérica de hasta 3 x ULN siempre que la bilirrubina directa sea normal).
e) ALT y AST < 2,5 x ULN o <3 xULN en casos de afectación hepática documentada por CLL.
f) el aclaramiento de creatinina sérica calculado mediante una fórmula estándar de Cockcroft-Gault debe ser: > 50 mL/min.
[0093] Otros Criterios de Inclusión
7. Las mujeres en edad fértil (FCBP; véase el Apéndice F) deben:
a) no estar embarazada, lo que se confirmará mediante una prueba de embarazo en suero negativa en el momento del cribado y una prueba de embarazo en orina antes de iniciar el tratamiento del estudio
b) abstenerse de amamantar y de donar sangre u ovocitos durante el transcurso del estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis de la medicación del estudio (Nota: Se prohíbe a todas las pacientes donar sangre en el plazo antes mencionado.)
c) aceptar someterse a pruebas de embarazo durante el estudio y hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento. Esto se aplica incluso si el paciente practica una abstinencia sexual completa y continuada d) comprometerse a la abstinencia continuada de relaciones heterosexuales si es acorde con su estilo de vida o aceptar el uso y poder cumplir con el uso de anticonceptivos altamente eficaces sin interrupción durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio.
e) las FCBP que utilicen anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera como segunda forma de anticoncepción, ya que actualmente se desconoce si idelalisib o venetoclax pueden afectar a la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
8. Los varones deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz sin interrupción, si el paciente es sexualmente activo con un FCBP, abstenerse de donar sangre o esperma durante la participación en el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de la medicación del estudio.
Tratamientos del Estudio
[0094] En este estudio abierto, el tratamiento consistente en MOR00208 y venetoclax es el programado, hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o interrupción por cualquier otro motivo, lo que ocurra primero.
[0095] Cada Investigador es responsable de asegurar que las entregas de los fármacos del estudio y otros materiales del estudio del patrocinador y otros fármacos de los proveedores apropiados se reciban correctamente, se registren, manipulen y almacenen de manera segura y adecuada de acuerdo con todas las directrices reglamentarias aplicables, y se utilicen de acuerdo con este protocolo. El Investigador puede delegar estas tareas en otra persona (de acuerdo con las leyes y normativas locales). Cada centro participante en el estudio conserva los formularios de responsabilidad de fármacos, que se comprueban durante las visitas de control. Todas las dosis prescritas al paciente y todos los cambios de dosis durante el estudio deben registrarse en el eCRF.
[0096] El fármaco del estudio debe manipularse y/o prepararse como se describe en el Manual de Preparación del Fármaco del Estudio, el Folleto del Investigador (iB) para MOR00208 y otros documentos relevantes para la seguridad (por ejemplo, la Información de Prescripción de la FDA de EE.UU. para venetoclax).
MOR00208
[0097] El medicamento (MP) MOR00208 debe conservarse refrigerado entre 2 y 8°C en su envase original, en un almacén apropiado al que sólo tengan acceso el farmacéutico, el investigador o una persona debidamente designada.
[0098] MOR00208 DP es un liofilizado amarillento que se suministra en viales de vidrio de 20 mL de un solo uso. Cada vial contiene 200 mg de MOR00208 para reconstitución con 5 mL de agua para inyección (WFI). La reconstitución produce 40 mg/mL de MOR00208 en citrato sódico 25 mM, trehalosa 200 mM y polisorbato 20 al 0,02% (p/v) a pH 6,0. Cada vial del producto contiene 200 mg de MOR00208 en 5 ml de solución reconstituida. La solución después de la reconstitución es incolora a ligeramente amarilla y esencialmente libre de partículas extrañas; puede contener unas pocas partículas blancas a blanquecinas relacionadas con el producto.
[0099] Para su administración, MOR00208 se diluye en un recipiente de infusión de 250 mL disponible en el mercado con cloruro de sodio al 0,9% (p/v) para inyección.
[0100] MOR00208 se administra IV a una dosis de 12,0 mg/kg. Durante los 3 primeros meses (3 ciclos) del estudio, cada ciclo consistirá en una infusión de MOR00208 los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo. Además, se administra una dosis de carga el día 4 del ciclo 1. A partir de entonces, MOR00208 se administra de forma quincenal (cada 14 días) con infusiones el Día 1 y el Día 15 de cada ciclo desde el Ciclo 4 al 6, y de forma mensual el Día 1 de cada ciclo desde el Día 1 del Ciclo 7.
[0101] La infusión individual de MOR00208 se prepara en condiciones asépticas y se administra en el centro del estudio, de acuerdo con las instrucciones del patrocinador, que se facilitan en un Manual de preparación del fármaco del estudio. En general, un vial de MOR00208 debe utilizarse lo antes posible tras la reconstitución con WFI. La solución que quede en el vial debe desecharse. Tras la dilución para perfusión, la administración de MOR00208 debe realizarse lo antes posible.
[0102] Para la primera infusión, la velocidad de infusión intravenosa (IV) debe ser de 70 mL/h durante los primeros 30 minutos y posteriormente aumentada a una velocidad de 125 mUh; la duración total de la infusión no debe exceder idealmente de 2,5 horas. Todas las infusiones posteriores de MOR00208 se administran por vía intravenosa a una velocidad constante de 125 ml/h durante un periodo aproximado de 2 horas. MOR00208 no debe administrarse como un bolo intravenoso.
Venetoclax
[0103] Los comprimidos de venetoclax disponibles comercialmente para administración oral se presentan como comprimidos recubiertos con película de color amarillo pálido que contienen 10 o 100 mg de venetoclax como principio activo o comprimidos recubiertos con película de color beige que contienen 50 mg de venetoclax como principio activo. Deben almacenarse a 30°C (86°F) o menos.
[0104] La dosis de venetoclax debe administrarse según un programa de aumento semanal durante 5 semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 400 mg. La Figura 1 ilustra este arranque inicial. El programa de dosificación para la fase de aceleración es el siguiente, dosis diaria de venetoclax: 20 mg 1" semana de tratamiento combinado, 50 mg 2" semana, 100 mg 3" semana, 200 mg 4" semana y 400 mg 5" semana y siguientes. El programa de aumento de dosis de 5 semanas, que comienza el día C1D8, está diseñado para reducir gradualmente la carga tumoral (debulk) y disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral (TLS). La evaluación de los factores específicos del paciente para el nivel de riesgo de TLS y la profilaxis para TLS debe realizarse antes de la primera dosis de venetoclax.
[0105] Las primeras 4 semanas de tratamiento con venetoclax se suministran en blísteres de comprimidos de venetoclax respectivos, de acuerdo con el programa de aumento. Una vez completada la fase de aumento, la dosis de 400 mg se alcanza utilizando comprimidos de 100 mg suministrados en frascos.
[0106] Venetoclax debe tomarse por vía oral una vez al día hasta que se observe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los comprimidos de Venetoclax deben tomarse con una comida y agua aproximadamente a la misma hora cada día. Los comprimidos deben tragarse enteros y no masticarse, triturarse ni partirse antes de tragarlos. Si el paciente se olvida de tomar una dosis dentro de las 8 horas siguientes a la hora habitual, debe tomar la dosis olvidada lo antes posible y reanudar la pauta posológica diaria normal. Si un paciente se olvida de tomar una dosis durante más de 8 horas, no debe tomar la dosis olvidada y debe reanudar la pauta posológica habitual al día siguiente. Si el paciente vomita después de la dosis, no debe tomarse ninguna dosis adicional ese día. La siguiente dosis prescrita debe tomarse a la hora habitual.
Claims (23)
1. Una combinación que comprende un anticuerpo anti-CD19 y un inhibidor de BCL-2, para su uso en el tratamiento de un paciente que padece linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica y/o linfoma linfocítico pequeño, en la que dicho anticuerpo anti-CD19 se administra al menos 7 días antes de la primera administración de dicho inhibidor de BCL-2, en la que dicho inhibidor de BCL-2 es venetoclax y en la que el anticuerpo anti-CD19 comprende una región HCDR1 que comprende la secuencia SYVMH (SEQ ID N°: 1), una región HCDR2 que comprende la secuencia NPYNDG (SEQ ID N°: 2), una región HCDR3 que comprende la secuencia GTYYYGTRVFDY (SEQ iD N°: 3), una región LCDR1 que comprende la secuencia RSSKSLQNVN<g>N<t>YLY (SEQ ID N°: 4), una región LCDR2 que comprende la secuencia<r>M<s>NL<n>S (SEQ ID N°: 5), y una región LCDR3 que comprende la secuencia MQHLEYPIT (SEQ ID N°: 6).
2. La combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el anticuerpo anti-CD19 se administra semanal, quincenal o mensualmente tras una primera administración el Día 1 y en la que el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el Día 8.
3. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el anticuerpo anti-CD19 después de una primera administración el Día 1 se administra semanalmente durante los 3 primeros meses.
4. La combinación de uso según la reivindicación 3, en la que el anticuerpo anti-CD19 después de una primera administración en el Día 1 se administra semanalmente durante los 3 primeros meses y quincenalmente durante al menos los 3 meses siguientes.
5. La combinación de uso según la reivindicación 4, en la que el anticuerpo anti-CD19 después de una primera administración en el Día 1 se administra semanalmente durante los 3 primeros meses, quincenalmente durante los 3 meses siguientes y mensualmente a partir de entonces.
6. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que hay una dosificación adicional del anticuerpo anti-CD19 en el Día 4.
7. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el inhibidor de BCL-2 se administra por primera vez el día 8 con una dosis inicial de 20 mg seguida de una dosis semanal ascendente de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg, opcionalmente seguida de una dosis diaria de 400 mg.
8. La combinación para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho anticuerpo anti-CD19 y dicho inhibidor de BCL-2 se formulan en composiciones farmacéuticas diferentes.
9. La combinación para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho anticuerpo anti-CD19 y dicho inhibidor de BCL-2 se administran por separado.
10. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho anticuerpo anti-CD19 y dicho inhibidor de BCL-2 se administran en un momento en el que ambos componentes de la combinación son activos en el paciente al mismo tiempo.
11. La combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el anticuerpo anti-CD19 comprende una cadena pesada variable que comprende la secuencia
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVM HW VRQAPGKGLEW IGYINPYNDGTKY
NEKFQGRVTISSDKSISTAYM ELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYW GQGTLVTVSS
(SEQ ID NO: 10)
y una cadena ligera variable de la secuencia
DIVM TQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYW FQQKPGQSPQLLIYRM SNLNS
GVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCM QHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
12. La combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena pesada que comprende la secuencia
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR VVSVLTVVHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNV FSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO: 12).
13. La combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el anticuerpo anti-CD19 comprende un dominio constante de cadena ligera que comprende la secuencia RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 13).
14. La combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el anticuerpo anti-CD19 se administra en una concentración de 12 mg/kg.
15. La combinación para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento del linfoma no Hodgkin.
16. La combinación de uso según la reivindicación 15, en la que el linfoma no Hodgkin es un linfoma folicular.
17. La combinación de uso según la reivindicación 15, en la que el linfoma no Hodgkin es un linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas.
18. La combinación de uso según la reivindicación 15, en la que el linfoma no Hodgkin es un linfoma de zona marginal.
19. La combinación de uso según la reivindicación 15, en la que el linfoma no Hodgkin es un linfoma difuso de células B grandes.
20. La combinación para su uso según la reivindicación 15, en la que el linfoma no Hodgkin es el linfoma de Burkitt.
21. La combinación de uso según la reivindicación 15, en la que el linfoma no Hodgkin es un linfoma de células del manto.
22. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica.
23. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento del linfoma linfocítico pequeño.
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2023
- 2023-12-06 JP JP2023205931A patent/JP2024028865A/ja active Pending
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