ES2808565T3 - Composiciones que comprenden anticuerpos anti-CD38 y carfilzomib - Google Patents

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ES2808565T3 ES14773270T ES14773270T ES2808565T3 ES 2808565 T3 ES2808565 T3 ES 2808565T3 ES 14773270 T ES14773270 T ES 14773270T ES 14773270 T ES14773270 T ES 14773270T ES 2808565 T3 ES2808565 T3 ES 2808565T3
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Blake Tomkinson
Blake Aftab
Byron Hann
Thomas Martin
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University of California
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Sanofi SA
University of California
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Abstract

Un anticuerpo anti-CD38 para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple en un sujeto, en donde el tratamiento comprende la administración del anticuerpo anti-CD38 en combinación con carfilzomib, en donde el sujeto ha recaído después de al menos dos terapias previas para mieloma múltiple con bortezomib, talidomida y/o lenalidomida, o ha sido resistente a la terapia previa para mieloma múltiple, en donde el anticuerpo anti-CD38 comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOs: 13, 81 y 15 y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOs: 16, 17 y 18.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden anticuerpos anti-CD38 y carfilzomib
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. CAMPO DE LA INVENCIÓN
El campo de la presente invención se refiere a anticuerpos anti-CD38, carfilzomib, y a tratamientos para el cáncer.
2. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA
El mieloma múltiple (MM) es un tumor maligno de linfocitos B. En el MM, células plasmáticas anormales se acumulan en la médula ósea donde interfieren con la producción de células normales. La actual terapia de MM incluye la administración de inhibidores del proteasoma, tales como bortezomib y carfilzomib, fármacos inmunomoduladores tales como lenalidomida y talidomida, y quimioterapia tal como melfalán y prednisona. Aunque estos agentes han mejorado la supervivencia en mieloma múltiple, la resistencia se vuelve siempre problemática y los pacientes fallecen de sus enfermedades. Así, el mieloma múltiple sigue siendo a la larga mortal, con una mediana de supervivencia de aproximadamente 3 a 5 años solo.
CD38 se expresa en células plasmáticas malignas. CD38 es una glucoproteína transmembranaria de tipo II de 45 kD con un dominio extracelular del extremo C largo y un dominio citoplásmico del extremo N corto. La proteína CD38 es una ectoenzima bifuncional que puede catalizar la conversión de NAD+ en ADP-ribosa cíclica (ADPRc) y también hidrolizar ADPRc en ADP-ribosa. CD38 está regulada por incremento y participa en muchos tumores malignos hematopoyéticos.
Así, algunos tratamientos propuestos para el MM incluyen la administración de anticuerpos anti-CD38. Véase, por ejemplo, el documento de patente WO 2012/041800; de Weers et al. (2011) J Immunol 186:1840-1848; y Van der Veer et al. (2011) Haematologica 96(2):284-290. Desafortunadamente, al igual que diversos fármacos y quimioterapias, no todos los anticuerpos son iguales y no todos los anticuerpos contra el mismo antígeno presentan las mismas actividades. También se propusieron tratamientos del cáncer que incluyen la administración de anticuerpos anti-CD38 (véase el documento de patente WO2008/047242) solos o junto con citarabina o bortezomib (véanse los documentos de patente WO 2010/061359 y WO2012/076663).
Así, existe la necesidad de nuevos tratamientos y eficaces para prolongar la supervivencia y mejorar el resultado de los tratamientos de mieloma múltiple y más, en general, de cánceres de la sangre.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son a modo de ejemplo y explicativas solo y pretenden proporcionar una explicación adicional de la invención como se reivindica. Los dibujos adjuntos están incluidos para proporcionar un entendimiento adicional de la invención y constituyen parte de esta memoria descriptiva, ilustran varias realizaciones de la invención y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención.
La presente invención se entiende además como referencia a los dibujos en donde:
La Figura 1A muestra la tasa de crecimiento de tumores en modelos de xenoinjerto implantados con células NCI-H929 (modelos H929).
La Figura 1B muestra la tasa de crecimiento de tumores en modelos de xenoinjerto implantados con células RPMI 8226 (modelos RPMI).
La Figura 2A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos RPMI después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 2B muestra el peso corporal de los modelos RPMI después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 3A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 3B muestra el peso corporal de los modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 4A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 4B muestra el peso corporal de los modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 5A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 5B muestra el peso corporal de los modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 6A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de carfilzomib en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 6B muestra el peso corporal de los modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de carfilzomib en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 7A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos RPMI después del tratamiento con la dosis indicada de carfilzomib en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 7B muestra el peso corporal de los modelos RPMI después del tratamiento con la dosis indicada de carfilzomib en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 8A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas superiores) y la dosis indicada de carfilzomib en los tiempos indicados (flechas inferiores).
La Figura 8B muestra el peso corporal de los modelos H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas superiores) y la dosis indicada de carfilzomib en los tiempos indicados (flechas inferiores).
La Figura 9A es un gráfico que muestra los pesos húmedos medios de los tumores de los modelos H929 después del tratamiento indicado con carfilzomib y/o hu38SB19 (mAb).
La Figura 9B es un gráfico que muestra la mediana de los pesos húmedos de los tumores de los modelos H929 después del tratamiento indicado con carfilzomib y/o hu38SB19 (mAb).
La Figura 10A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos RPMI-8226 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas superiores) y la dosis indicada de carfilzomib en los tiempos indicados (flechas inferiores).
La Figura 10B muestra el peso corporal de los modelos RPMI-8226 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas superiores) y la dosis indicada de carfilzomib en los tiempos indicados (flechas inferiores).
La Figura 11 es un gráfico que muestra la densidad de la superficie celular de CD38 en líneas celulares de mieloma múltiple.
La Figura 12 es un gráfico que muestra que hu38SB19, como principio activo único, da como resultado efectos antitumorales dependientes de la dosis y la erradicación del crecimiento de tumores de xenoinjerto del flanco posterior de NCI-H929. Cuatro dosis acumuladas, administradas dos veces a la semana a 5 mg/kg, fueron suficientes para eliminar tumores palpables en todos los ratones dentro de la cohorte.
La Figura 13 es un gráfico que muestra que combinaciones de baja dosis de carfilzomib y hu38SB19 dan como resultado la inhibición casi completa del crecimiento tumoral de xenoinjertos NCI-H929.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En algunos aspectos, la presente solicitud se refiere a un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que comprende administrar uno o más anticuerpos anti-CD38 y uno o más compuestos de carfilzomib al sujeto. En algunos aspectos, el cáncer es un tumor maligno hematológico. En algunos aspectos, el cáncer es mieloma múltiple. En algunos aspectos, el cáncer es un mieloma múltiple recidivante o un mieloma múltiple resistente al tratamiento. En algunos aspectos, el uno o más compuestos de carfilzomib es carfilzomib. En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran en una cantidad eficaz, preferentemente una cantidad sinérgica. En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 y/o el uno o más compuestos de carfilzomib se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunos aspectos, al menos uno del uno o más anticuerpos anti-CD38 es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunas realizaciones, el anticuerpo es hu38SB19. En algunos aspectos, al menos uno del uno o más anticuerpos anti-CD38 comprende una o más regiones determinantes de la complementariedad que tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 13, 14, 81, 15, 16, 17, 18, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35 y 36. En algunos aspectos, al menos uno del uno o más anticuerpos anti-CD38 se selecciona del grupo que consiste en: a) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 13, 15 y o SEQ ID NO: 14 o SEQ ID NO: 81, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 16, 17 y 18; b) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 25, 26 y 27, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 28, 29 y 30; c) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 1,2 y 3, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 4, 5 y 6; d) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 7, 8 y 9, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 10, 11 y 12; e) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 19, 20 y 21, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 22, 23 y 24; y f) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 31,32 y 33, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 34, 35 y 36. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 66, y una cadena ligera que tiene una región variable Vl representada por o SEQ ID NO: 62 o SEQ ID NO: 64. En algunos aspectos, el anticuerpo comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 72, y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por o SEQ ID NO: 68 o SEQ ID NO: 70. En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran por vía intravenosa. En algunos aspectos, el uno o más compuestos de carfilzomib se administran por vía oral. En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de carfilzomib se administran secuencialmente. En algunos aspectos, el método comprende además administrar un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona, al sujeto. En algunos aspectos, el compuesto de dexametasona se administra por vía oral. En algunos aspectos, el compuesto de dexametasona se administra a una dosis baja. En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38, el uno o más compuestos de carfilzomib y el compuesto de dexametasona se administran secuencialmente. En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de carfilzomib se administran secuencialmente.
En algunos aspectos, la presente solicitud describe una composición que comprende a) al menos un anticuerpo anti-CD38, preferentemente el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y b) al menos un compuesto de carfilzomib, preferentemente carfilzomib; y, opcionalmente c) un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona. En algunos aspectos, la presente solicitud describe una composición que comprende a) al menos un anticuerpo anti-CD38; y b) al menos un compuesto de carfilzomib; y, opcionalmente i) un compuesto de dexametasona. En algunos aspectos, el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunos aspectos, el anticuerpo es hu38SB19. En algunos aspectos, el compuesto de carfilzomib es carfilzomib. En algunos aspectos, el compuesto de dexametasona es dexametasona.
En algunos aspectos, la presente solicitud desvela un kit que comprende a) una primera composición que comprende al menos un anticuerpo anti-CD38, preferentemente el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y b) una segunda composición que comprende al menos un compuesto de carfilzomib, preferentemente carfilzomib. En algunos aspectos, las composiciones en el kit están envasadas para administración secuencial a un sujeto. En algunos aspectos, el anticuerpo es hu38SB19. En algunos aspectos, el kit adicional incluye un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona. En algunos aspectos, el compuesto de carfilzomib y el compuesto de dexametasona se envasan para administración secuencial a un sujeto.
En algunos aspectos, la presente solicitud desvela un kit que comprende al menos un anticuerpo anti-CD38 capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), envasados juntos con una etiqueta que tiene uno o más mensaje de que el al menos un anticuerpo anti-CD38 se debe administrar en combinación con carfilzomib, y opcionalmente con dexametasona. En algunos aspectos, el anticuerpo es hu38SB19. En algunos aspectos, el kit adicional incluye un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona. En algunos aspectos, el compuesto de carfilzomib y el compuesto de dexametasona se envasan para administración secuencial a un sujeto.
En algunos aspectos, la presente solicitud desvela una combinación de: (i) al menos un anticuerpo anti-CD38, preferentemente el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y (ii) al menos un compuesto de carfilzomib, preferentemente carfilzomib; y, opcionalmente (iii) un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona. En algunos aspectos, la presente solicitud desvela una combinación que comprende a) al menos un anticuerpo anti-CD38; y b) al menos un compuesto de carfilzomib; y, opcionalmente i) un compuesto de dexametasona. En algunos aspectos, el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunos aspectos, el anticuerpo es hu38SB19. En algunos aspectos el compuesto de carfilzomib es carfilzomib. En algunos aspectos, el compuesto de dexametasona es dexametasona. En algunos aspectos, la combinación es para uso secuencial en el tratamiento de un tumor maligno hematológico, preferentemente mieloma múltiple.
En algunos aspectos, la presente solicitud desvela el uso de (i) al menos un anticuerpo anti-CD38, preferentemente el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y (ii) al menos un compuesto de carfilzomib, preferentemente carfilzomib; y, opcionalmente (iii) un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona, para el tratamiento de un tumor maligno hematológico, preferentemente mieloma múltiple. En algunos aspectos, la presente solicitud describe el uso de a) al menos un anticuerpo anti-CD38; y b) al menos un compuesto de carfilzomib; y, opcionalmente i) un compuesto de dexametasona, para el tratamiento de un tumor maligno hematológico, preferentemente mieloma múltiple. En algunos aspectos, el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunos aspectos, el anticuerpo es hu38SB19. En algunos aspectos, el compuesto de carfilzomib es carfilzomib. En algunos aspectos, el compuesto de dexametasona es dexametasona.
En algunos de los diversos aspectos descritos en el presente documento, el sujeto que se va a tratar es un mamífero. En algunos de los diversos aspectos de la presente solicitud, el sujeto que se va a tratar es un animal de ensayo tal como un ratón. En algunos de los diversos aspectos de la presente solicitud, el sujeto que se va a tratar es humano.
La presente invención se define por las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud desvela métodos de tratamiento de un cáncer en un sujeto que comprenden administrar uno o más anticuerpos anti-CD38 y uno o más compuestos de carfilzomib al sujeto. Como se usa en el presente documento, "tratar" o "que trata" significa aliviar síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea temporal o permanentemente, o prevenir o ralentizar la aparición de síntomas del trastorno o afección mencionado. Como se desvela en el presente documento, la eficacia de un compuesto de carfilzomib mejora considerablemente cuando se administra conjuntamente con uno o más anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento. En realidad, se cree que la administración de uno o más anticuerpos anti-CD38 que presentan (a) la capacidad de destruir una célula CD38+ por apoptosis, (b) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y (c) citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) mejora considerablemente la eficacia de los compuestos de carfilzomib en el tratamiento de tumores malignos hematológicos, que incluyen MM, a un grado que es inesperadamente superior a otros anticuerpos anti-CD38 que no presentan las tres actividades (a)-(c). Por tanto, en algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 son capaces de (a) destruir una célula CD38+ por apoptosis, (b) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y (c) citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 y/o el uno o más compuestos de carfilzomib se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una sustancia se refiere a una cantidad de esa sustancia que da como resultado el alivio de uno o más síntomas, eliminación de la causa de los síntomas ya sea temporal o permanentemente, y/o la prevención o reducción en la aparición de síntomas del trastorno o afección mencionado en la mayoría de sujetos aquejados con y similarmente tratados para la enfermedad o trastorno mencionado.
En algunos aspectos, el cáncer es uno en el que CD38 se expresa por las células malignas. En algunos aspectos, el cáncer es un tumor maligno hematológico de la sangre, médula ósea y/o ganglios linfáticos. En algunos aspectos, el cáncer es un cáncer de la sangre. Los cánceres de la sangre incluyen mieloma, linfoma y leucemia. El cáncer de la sangre se podría seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda y leucemia linfocítica aguda. En algunas realizaciones, el cáncer es mieloma múltiple (MM). En algunas realizaciones, el cáncer es una MM recidivante o MM resistente al tratamiento. Como se usa en el presente documento, MM recidivante se refiere a MM clínicamente activo después de un periodo de remisión y MM resistente al tratamiento se refiere a enfermedad progresiva o estable mientras que está tratándose o enfermedad progresiva en el plazo de 3 meses desde la última dosis del tratamiento anterior. Véase Dimopoulos et al. (2010) Eur J Haematology 88:1-15.
En algunas realizaciones, el sujeto es mamífero, preferentemente humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un humano adulto, por ejemplo, al menos 18 años. En algunas realizaciones, el sujeto está en necesidad de tratamiento para el cáncer. En algunas realizaciones, el sujeto ha sido diagnosticado con el cáncer. En algunos aspectos descritos en el presente documento, el cáncer está en remisión parcial o completa, sin embargo, el uno o más compuestos de carfilzomib y el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran al sujeto para reducir la probabilidad de recaída. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un estado de rendimiento de Karnofsky igual o superior a 60 %. El estado de Karnofsky va desde 100 hasta 0, donde 100 es salud "perfecta" y 0 es muerte (Karnofsky y Burchenal, 1949, "The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer" en: MacLeod CM (Ed), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press). En algunos aspectos, el sujeto ha recibido al menos una o dos terapias previas para mieloma múltiple, siendo la terapia de inducción considerada una terapia previa. En algunas realizaciones, el sujeto presenta evidencia de que o bien el cáncer evolucionó mientras que el sujeto recibía una terapia previa, o bien el sujeto fue resistente a la terapia previa.
En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 se unen específicamente a CD38. En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 se producen contra CD38 o un epítope de la misma. En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 son anticuerpos monoclonales. En algunos aspectos, uno o más de los anticuerpos anti-CD38 son anticuerpos monoclonales como se han descrito en el documento de patente WO 2008/047242. En algunos aspectos, uno o más de los anticuerpos anti-CD38 son los anticuerpos monoclonales 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39 como se han descrito en el documento de patente WO 2008/047242. En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 son capaces de destruir células CD38+ por tres mecanismos citotóxicos diferentes, inducción de apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
El término "anticuerpo" se usa en el presente documento en el sentido más amplio e incluye anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos monoclonales de longitud completa) de cualquier isotipo tal como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos quiméricos, y fragmentos de anticuerpos. Como se usa en el presente documento, el prefijo "anti", cuando se usa conjuntamente con un antígeno, indica que el anticuerpo dado es reactivo con el antígeno dado. Se puede generar un anticuerpo reactivo con un antígeno específico por métodos sintéticos y/o recombinantes tales como selección de bibliotecas de anticuerpos recombinantes en fago o vectores similar, o inmunizando un animal con el antígeno o un ácido nucleico que codifica el antígeno.
Un anticuerpo IgG típico comprende dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas que se unen por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada y ligera contiene una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos denominados "regiones determinantes de la complementariedad" ("CDRs") o "regiones hipervariables", que son principalmente responsables de la unión de un epítope de un antígeno. Se denominan normalmente CDR1, CDR2, y CDR3, numeradas secuencialmente desde el extremo N. Las porciones más altamente conservadas de las regiones variables fuera de las CDRs se denominan las "regiones estructurales". Como se usa en el presente documento, "Vh" o "VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de la inmunoglobulina de un anticuerpo, que incluye la cadena pesada de un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' o F(ab')2. La referencia a "Vl" o "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina de un anticuerpo, que incluye la cadena ligera de un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' o F(ab')2.
Los anticuerpos según la presente invención pueden ser, por ejemplo, anticuerpos murinos, quiméricos y/o humanizados. Como se usa en el presente documento, un "anticuerpo quimérico" es un anticuerpo en el que la región constante, o una porción de la misma, está alterada, sustituida o intercambiada, de manera que la región variable se una a una región constante de una especie diferente, o que pertenece a otra clase o subclase de anticuerpo. "Anticuerpo quimérico" también se refiere a un anticuerpo en el que la región variable, o una porción de la misma, está alterada, sustituida o intercambiada, de manera que la región constante se una a una región variable de una especie diferente, o que pertenece a otra clase o subclase de anticuerpo. Los métodos de producción de anticuerpos quiméricos se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Morrison, 1985, Science, 229: 1202; Oi et al., 1986, BioTechniques, 4: 214; Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods, 125: 191-202; las patentes de EE.UU. N° 5.807.715; 4.816.567; y 4.816.397. El término "anticuerpo humanizado", como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo quimérico que contiene secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. El objetivo de la humanización es una reducción en la inmunogenicidad de un anticuerpo xenogénico, tal como un anticuerpo murino, para la introducción en un humano, mientras se mantiene la afinidad completa de unión al antígeno y la especificidad del anticuerpo. Se pueden producir anticuerpos humanizados, o anticuerpos adaptados para no rechazo por otros mamíferos, usando varias tecnologías tales como remodelación e injerto de CDR. Como se usa en el presente documento, la tecnología de remodelación usa una combinación de modelado molecular, análisis estadístico y mutagénesis para alterar las superficies no CDR de regiones variables del anticuerpo para parecerse a las superficies de anticuerpos conocidos del hospedador diana. La tecnología de injerto de CDR implica sustituir las regiones determinantes de la complementariedad de, por ejemplo, un anticuerpo de ratón, en un dominio de región estructural humana, por ejemplo, véase el documento de patente WO 92/22653. Los anticuerpos quiméricos humanizados tienen preferentemente regiones constantes y regiones variables distintas de las regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) derivadas sustancialmente o exclusivamente de las regiones de anticuerpos humanos correspondientes y CDRs derivadas sustancialmente o exclusivamente de un mamífero distinto de un humano.
Las estrategias y métodos de remodelado de anticuerpos, y otros métodos de reducción de la inmunogenicidad de anticuerpos dentro de un hospedador diferente, se desvelan en la patente de EE.UU. N° 5.639.641. Se pueden humanizar anticuerpos usando una variedad de otras técnicas que incluyen injerto de CDR (documentos de patente EP 0239400; WO 91/09967; patentes de EE.UU. N° 5.530.101; y 5.585.089), inactivación o remodelado (documentos de patente EP 0592 106; EP 0519 596; Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A. et al., 1994, PNAS, 91: 969-973), barajado de cadenas (patente de EE.UU. N° 5.565.332) e identificación de restos flexibles (documento de patente PCT/US2008/074381). Se pueden preparar anticuerpos humanos mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica que incluyen métodos de presentación en fagos. Véanse también las patentes de EE.UU. N° 4.444.887, 4.716.111, 5.545.806 y 5.814.318; y las publicaciones de solicitud de patente internacional números WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 y WO 91/10741.
En algunos aspectos, uno o más de los anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento son capaces de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunos aspectos, uno o más de los anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento son capaces de destruir dichas células CD38+ por apoptosis incluso en ausencia de células del estroma o citocinas derivadas del estroma. Estas actividades se pueden evaluar como se describe en el documento de patente WO 2008/047242.
En algunos aspectos descritos en el presente documento, uno o más anticuerpos anti-CD38 se seleccionan del grupo que consiste en 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, 38SB39, y anticuerpos que compiten de forma cruzada con 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 o 38SB39. Las líneas celulares de hibridoma que producen los anticuerpos anti-CD38 murinos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39 se han depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo (10801 University Bld, Manassas, VA, 20110-2209, EE.UU.), el 21 de junio de 2006, con los números de depósito PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668 y PTA-7671, respectivamente (como se describe en el documento de patente WO 2008/047242).
Como se desvela en el presente documento, referencias a SEQ ID NOs se refiere a las secuencias expuestas en el listado de secuencias presentado con la presente y también como se citan en el documento de patente WO 2008/047242. En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 1, 2 y 3, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 4, 5 y 6. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB13, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 50 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por SEQ ID NO: 38.
En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 7, 8 y 9, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 10, 11 y 12. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB18, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 52 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por SEQ ID NO: 40.
En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15 y cualquiera de SEQ ID NO: 14 o SEQ ID NO: 81, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 16, 17 y 18. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB19, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 54 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por SEQ ID NO: 42. Los ejemplos específicos de las versiones humanizadas de 38SB19 (hu38SB19) incluyen anticuerpos que comprenden una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 66 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por cualquiera de SEQ ID NO: 62 o SEQ ID NO: 64. hu38SB19 es un anticuerpo anti-CD38 humanizado que actualmente está sometido a evaluación clínica en tumores malignos hematológicos CD38-positivos, que incluyen mieloma múltiple. Los estudios previos y actuales demuestran que la actividad anti-mieloma asociada a este agente implica mecanismos de ADCC y CDC, así como novedosa actividad apoptósica directa y anti-ADP-ribosil ciclasa. Véase Marie-Cécile Wetzel, Céline Nicolazzi, Frangois Vallée, et al. hu38SB19: characterization of a potent phase I humanized anti-CD38 antibody for the treatment of multiple myeloma and other hematologic malignancies. AACR Annual Meeting 2013, Resumen N° 4735.
En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 19, 20 y 21, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 22, 23 y 24. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB30, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 56 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por SEQ ID NO: 44.
En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 25, 26 y 27, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 28, 29 y 30. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB31, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 58 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por SEQ ID NO: 46. Los ejemplos específicos de las versiones humanizadas de 38SB31 (hu38SB31) incluyen anticuerpos que comprenden una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 72 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por cualquiera de SEQ ID NO: 68 o SEQ ID NO: 70.
En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 31,32 y 33, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 34, 35 y 36. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB39, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 60 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por SEQ ID NO: 48.
En algunos aspectos, los anticuerpos anti-CD38 descritos en el presente documento son anticuerpos humanizados que consisten en dos cadenas pesadas idénticas y en dos cadenas ligeras idénticas, en donde cada cadena consiste en una región constante y una región variable.
Como se usa en el presente documento, un "compuesto de carfilzomib'' se refiere a carfilzomib (S)-4-metil-W-((S)-1-(((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4-fenilbutanamido)pentanamida y derivados de carfilzomib. Como se usa en el presente documento, "derivados de carfilzomib" se refiere a compuestos que tienen 2-acetamido-N-(1 -((1 -(1 -metilciclopropil)-1 -oxopropan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)propanamida, es decir,
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que puede o puede no estar sustituido, como parte de su fórmula estructural. En algunos aspectos, los derivados de carfilzomib incluyen compuestos que tienen la siguiente estructura, que pueden o pueden no estar sustituidos, como parte de su esqueleto estructural:
Figure imgf000008_0002
en donde X se selecciona de O, NH, y N-alquilo C1-6, preferentemente O. Los ejemplos de "derivados de carfilzomib" descritos en el presente documento incluyen los que se exponen en las patentes de EE. UU. N° 7.232.818; 7.417.042; 7.491.704; 7.737.112; 8.129.346; 8.207.125; 8.207.126; 8.207.127; y 8.207.297.
En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran en una cantidad eficaz. Como se usa en el presente documento, una cantidad eficaz del uno o más anticuerpos anti-CD38 es una cantidad que da como resultado un efecto aditivo o sinérgico con el uno o más compuestos de carfilzomib. Como se usa en el presente documento, una "cantidad sinérgica" es una que da como resultado un efecto sinérgico. Como se usa en el presente documento, un "efecto sinérgico" se refiere al efecto de la combinación del uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de carfilzomib que es superior a su efecto aditivo esperado. En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran antes, durante y/o después de la administración del uno o más compuestos de carfilzomib. En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de carfilzomib se co-administran en forma de una única composición, por ejemplo, como una mezcla.
Así, en algunos aspectos, la presente solicitud describe composiciones que comprenden una mezcla de al menos un anticuerpo anti-CD38 y al menos un compuesto de carfilzomib. En algunos aspectos, la mezcla comprende el al menos un anticuerpo anti-CD38 en una cantidad que da como resultado un efecto aditivo o sinérgico con el al menos un compuesto de carfilzomib en un sujeto cuando se administran ambos. En algunos aspectos, el al menos un anticuerpo anti-CD38 en la mezcla es uno que es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y al menos un compuesto de carfilzomib.
A efectos de la presente realización, los métodos y composiciones descritos en el presente documento no se limitan exclusivamente a los que se obtienen por asociación física de los anticuerpos anti-CD38 y el compuesto de carfilzomib, sino también a los que permiten una administración separada, que puede ser simultánea o separada durante un periodo de tiempo. Así, en algunos aspectos, la presente solicitud describe una primera composición que comprende el uno o más anticuerpos anti-CD38, y una segunda composición que comprende uno o más compuestos de carfilzomib. En algunos aspectos, el al menos un anticuerpo anti-CD38 es uno que es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y al menos un compuesto de carfilzomib. En algunos aspectos, la cantidad del uno o más anticuerpos anti-CD38 proporcionados en la primera composición es una que da como resultado un efecto aditivo o sinérgico con el al menos un compuesto de carfilzomib en la segunda composición en un sujeto cuando se administran ambos.
En algunos aspectos, la primera y segunda composiciones se pueden envasar en un kit. Así, en algunos aspectos, la presente solicitud describe kits que comprenden una primera composición que comprende el uno o más anticuerpos anti-CD38, y una segunda composición que comprende uno o más compuestos de carfilzomib. En algunos aspectos, la primera y segunda composición se pueden mezclar juntas antes de administrar a un sujeto. En algunos aspectos, la primera y segunda composiciones se pueden administrar o bien simultáneamente o bien secuencialmente (es decir, separadas durante un periodo de tiempo) para obtener la máxima eficacia, aditividad, sinergia, o una combinación de las mismas de la combinación. En algunos aspectos, la presente solicitud describe kits que comprenden al menos un anticuerpo anti-CD38 envasado junto con una etiqueta que tiene uno o más mensajes de que el anticuerpo anti-CD38 se debe o se debería administrar en combinación con carfilzomib y opcionalmente con dexametasona y/o un agente anticoagulante. Los kits según descritos el presente documento pueden comprender además uno o más mensajes de que el anticuerpo se debe o se debería administrar a un sujeto que padece un cáncer de la sangre tal como mieloma múltiple (por ejemplo, mieloma múltiple recidivante o mieloma múltiple resistente al tratamiento). En algunos aspectos, el uno o más anticuerpos anti-CD38 en los kits descritos en el presente documento son aquellos que son capaces de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
En algunos aspectos, las composiciones descritas en el presente documento son composiciones farmacéuticas. Como se usa en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un principio activo (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD38 o un compuesto de carfilzomib) y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El experto en la técnica conoce bien los vehículos farmacéuticamente aceptables, y normalmente dependen de la vía de administración elegida. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden proporcionar en cualquier forma o formulación que sea adecuada para la vía de administración elegida, tal como, por ejemplo, una disolución en caso de una vía de administración intravenosa, por ejemplo, cápsulas, píldoras o comprimidos en caso de una vía de administración oral, etc.
Los médicos prescriptores pueden elegir la pauta posológica de los principios activos y de la composición farmacéutica descrita en el presente documento, basándose en su conocimiento de la técnica, que incluye información publicada por autoridades sanitarias. Por ejemplo, carfilzomib se administra normalmente por vía intravenosa. Según la Agencia Estadounidense del Medicamento (FDA), carfilzomib se podría administrar por vía intravenosa, por ejemplo, durante 2 a 10 minutos, en dos días consecutivos cada semana durante tres semanas (Días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguido por un periodo de descanso de 12 días (Días 17 a 28). En algunos aspectos, la dosis recomendada del Ciclo 1 es 20 mg/m2/día y, si se tolera, las dosis del Ciclo 2 y ciclos posteriores se aumentan hasta 27 mg/m2/día. En algunos aspectos, los pacientes se hidratan antes y/o tras la administración. Puesto que, sin embargo, la coadministración del uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de carfilzomib da como resultado un efecto aditivo o sinérgico, se puede ajustar por consiguiente la dosis del compuesto de carfilzomib, por ejemplo, cambiar la dosis y/o modificar la pauta posológica. Por supuesto, los médicos prescriptores podrían considerar qué dosis y pauta usar dependiendo de la afección y del estado de enfermedad del paciente y basándose en resultados clínicos y de laboratorio.
Como la FDA recomienda la premedicación con dexametasona antes de todas las dosis del Ciclo 1, durante el primer ciclo de aumento de dosis, y si se desarrollan o reaparecen síntomas de la reacción de infusión, los métodos y composiciones descritos en el presente documento pueden incluir además dexametasona, que es un miembro de la clase de los glucocorticoides de los fármacos esteroideos, y actúa de antiinflamatorio e inmunosupresor. Así, en algunos aspectos, los métodos de tratamiento descritos en el presente documento comprenden además administrar un compuesto de dexametasona al sujeto que está tratándose con el uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de carfilzomib. Similarmente, las composiciones y los kits descritos en el presente documento que comprenden el uno o más anticuerpos anti-CD38 y/o el uno o más compuestos de carfilzomib pueden comprender además un compuesto de dexametasona. Como se usa en el presente documento, un "compuesto de dexametasona" se refiere a dexametasona ((8S,9R,10S,11 S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11,17-dihidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona) y derivados de dexametasona.
Como se usa en el presente documento, un "derivado de dexametasona" se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000010_0001
en donde R1-R17 son cada uno independientemente H, un halógeno, un alquilo, un alcoxi, amino, o una alquilamina. En algunas realizaciones preferidas, R1-R3 son H. En algunos aspectos preferidos, R4-R6 son metilo. En algunos aspectos preferidos, R7 es un halógeno, preferentemente flúor. En algunos aspectos preferidos, R8 es H. En algunos aspectos preferidos, R1-R3 son H, R4-R6 son metilo, R7 es un halógeno, preferentemente flúor, y R8 es H.
En algunos aspectos, el compuesto de dexametasona se puede administrar por vía oral. En algunos aspectos, el compuesto de dexametasona se puede administrar a la misma dosis o una dosis más baja que la dosis recomendada para dexametasona por la EMA.
Las composiciones descritas en el presente documento se pueden usar como un medicamento y/o para su uso en la fabricación de un medicamento. En algunos aspectos, las composiciones descritas en el presente documento se pueden usar como un medicamento y/o para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un cáncer, tal como un tumor maligno hematológico de la sangre, médula ósea y/o ganglios linfáticos, preferentemente un cáncer de la sangre.
Se citan varios documentos en todo el texto de la presente memoria descriptiva. Cada uno de los documentos en el presente documento (incluyendo cualquier artículo de revista o resumen, solicitud de patente publicada o sin publicar, patente concedida, especificaciones del fabricante, instrucciones, etc.). Sin embargo, no se reconoce que cualquier documento citado en el presente documento sea de hecho estado de la técnica en lo que respecta a la presente invención.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la invención.
EJEMPLOS
Se proporcionó hu38SB19 en disolución a 5 mg/mL, almacenado a 4 °C. Se diluyó en solución salina estéril en preparación para la dosis, se almacenó a 4 °C y se usó en el plazo de 10 días desde la dilución.
Se obtuvo carfilzomib (PR-171) de Chemie Tek (CT-CARF 98). Se formuló carfilzomib en una disolución acuosa de 10 % (p/v) de sulfobutil éter-h-ciclodextrina (Cydex) y 10 mmol/L de citrato de sodio (pH 3,5), se preparó disolución madre de 2 mg/mL y se congeló a -80 °C, se diluyó diariamente con vehículo antes de la inyección. Carfilzomib se administró semanalmente qdx2 x 3 sem (iv).
Ejemplo 1: Efecto de la administración de tanto el anticuerpo anti-CD38 como carfilzomib en un modelo de ratón de MM
Estos estudios en este ejemplo se hicieron con la autorización de UCSF IACUC.
Se establecieron modelos de ratón de xenoinjerto de mieloma múltiple (MM) subcutáneo usando las líneas celulares NCI-H929 o RPMI-8226. Específicamente, se obtuvieron ratones Balb/c Scid hembra de 5-6 semanas de edad de Jackson Lab. Los ratones se alojaron durante 7-10 días antes de la implantación. Los ratones se alojaron en una sala dedicada en UCSF Mt Zion Animal Barrier Facility. Se obtuvieron células NCI-H929 y RPMI-8226 de la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares, DSMZ, (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen), y se cultivaron en cultivo estéril en suspensión en matraces T225 del siguiente modo: NCI-H929: RPMI1640 20 % de FBS L-glutamina 4 mM piruvato de sodio 1 mM mercaptoetanol 50 pM. RPMI-8226: RPMI1640 10 % de FBS L-glutamina 4 mM.
En el momento de la implantación, se rasuraron los ratones en el flanco derecho y la región de los hombros y se anestesiaron con avertina ip. Se inyectaron sc células de MM suspensas en medio RPMI 1640 sin suero diluido 1:1 con Matrigel (BD) a una concentración de 1x108 células por mL en el flanco derecho en 100 pL de volumen (1x107 células) usando una jeringa de 1 mL y aguja 25 g. Los ratones se monitorizaron dos veces a la semana para la aparición de tumores y, una vez fueron visibles los tumores, se recogieron mediciones dos veces a la semana para peso corporal y volumen tumoral. Se usaron balanza electrónica y compases calibradores y los datos se recogieron directamente en un programa de gestión del estudio (Study Director). Cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 150-200 mm3, los ratones se distribuyeron en grupos de tratamiento de 8-10 ratones por grupo y empezó la administración.
La pauta posológica para hu38SB19 fue 2x/sem x 2 sem (iv, vena de la cola lateral) y carfilzomib fue semanalmente qdx2 x 3 sem (iv, vena lateral de la cola) (una vez al día, dos días a la semana durante tres semanas). Los niveles de dosis para su uso en los estudios de combinación son los siguientes:
Figure imgf000011_0002
Se recogieron los datos usando balanza electrónica y compases calibradores usando una aplicación de gestión del estudio denominada StudyLog (Study Director). Los gráficos se toman directamente de la aplicación. Los resultados experimentales se proporcionan en las Figuras 1A-10B.
Basándose en los resultados del agente único de hu38SB19 y carfilzomib en modelos RPMI-8226 y NCI-H929 de xenoinjerto de mieloma múltiple, el modelo H929 parece ser un modelo más sensible a ambos agentes, mientras que el modelo RPMI parece ser más resistente a los tratamientos incluso a las dosis probadas más altas (Figuras 1A-7B). Por tanto, en los estudios de combinación, se eligió una dosis inferior a la óptima para cada agente para evaluar la actividad del tratamiento de combinación (carfilzomib hu38SB19) en el modelo H929 mientras que se probaron dosis más altas de carfilzomib y hu38SB19 en el modelo RPMI.
Se determinó la actividad antitumoral según las normas de NCI basándose en la relación entre cambio del volumen tumoral medio de tratados / cambio del volumen tumoral medio del control x 100 (% de AT/AC). Bajos valores numéricos para AT/AC describen actividad antitumoral más fuerte. La actividad antitumoral se define como T/C < 40 % en el mínimo. AT/AC <10 % se considera alta actividad antitumoral.
En el modelo H929, hu38SB19 solo a 0,5 mg/kg/inyección (dos veces a la semana durante 2 semanas) fue inactivo con un % de AT/AC de 74 %. El tratamiento con carfilzomib solo a 2 mg/kg (dos veces a la semana durante tres semanas) fue inactivo (68 % de AT/AC). La combinación de hu38SB19 (0,5 mg/kg/inyección) y carfilzomib (2 mg/kg/inyección) tuvo una actividad mucho mayor (regresión tumoral) con % de AT/AC de -11 % (Figura 8). Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Figure imgf000011_0001
Como se muestra en las Figuras 10A-10B, se obtuvieron resultados similares en los modelos de xenoinjerto RPMI-8226. En particular, en el Día 41, carfilzomib (3 mg/kg qdx2 cada sem x 3 sem) produjo 0/10 regresiones completas; hu38SB19 (3 mg/kg BIW x 2 sem) produjo 2/10 regresiones completas. Así, cabría esperar que la expectativa aditiva basada en la extrapolación para la combinación de carfilzomib y hu38SB19 fuera 2/10 regresiones completas. Sin embargo, la combinación de carfilzomib y hu38SB19 produjo sorprendentemente 5/8 regresiones completas, que es más de 3 veces el resultado esperado.
En tanto los modelos de xenoinjerto NCI-H929 como RPMI-8226, el tratamiento de combinación inhibió el crecimiento tumoral a un grado mucho mayor que el agente individual solo, que indica que la combinación de hu38SB19 y carfilzomib bloqueó el crecimiento de las células tumorales mediante posibles mecanismos sinérgicos. Carfilzomib es un inhibidor del proteasoma de segunda generación que fue recientemente autorizado para tratar pacientes con mieloma múltiple recidivante y resistente al tratamiento. La inhibición de la actividad del proteasoma por carfilzomib da como resultado un aumento de proteínas poliubiquinadas, que pueden provocar la detención del ciclo celular, apoptosis e inhibición del crecimiento tumoral. hu38SB19 ha demostrado múltiples mecanismos de acción que incluyen ADCC, CDC e inducción de la apoptosis directa.
Se ha informado que algunos anticuerpos contra CD38, tales como daratumumab, son capaces de inducir la apoptosis solo después de la reticulación con un anticuerpo secundario sin mucho efecto directo por sí mismo. Sin embargo, en estudios preclínicos, hu38SB19 demostró potente actividad pro-apoptósica directa en células tumorales sin reticulación. Así, esta propiedad única de hu38SB 19 puede también conducir a mayor destrucción de células tumorales cuando en combinación con carfilzomib se compara con otros anticuerpos contra CD38 combinados con carfilzomib.
Ejemplo 2: Efecto de la administración de tanto anticuerpo anti-CD38 como carfilzomib en seres humanos
Se puede realizar un estudio clínico para evaluar los efectos de un tratamiento con hu38SB19 combinado con carfilzomib y dexametasona a baja dosis en pacientes con un mieloma múltiple recidivante o mieloma múltiple resistente al tratamiento como se describe a continuación.
Los objetivos del estudio pueden incluir:
• Determinar la eficacia y la máxima dosis tolerada;
• Evaluar la seguridad, que incluye inmunogenicidad, de hu38SB19 en combinación con carfilzomib en mieloma múltiple recidivante o mieloma múltiple resistente al tratamiento. Se evalúa la intensidad, frecuencia e incidencia de todas las toxicidades;
• Evaluar la farmacocinética (FC) de hu38SB19 cuando se administra en combinación con carfilzomib y la FC de carfilzomib en combinación con hu38SB19 y opcionalmente dexametasona.
• Evaluar la relación entre efectos clínicos (acontecimiento adverso y/o respuesta tumoral) y parámetros farmacológicos (FC/farmacodinámica) y/o resultados biológicos (laboratorio correlativo);
• Estimar la actividad (velocidad de respuesta) usando los criterios de respuesta definidos por el Grupo de T rabajo Internacional sobre el Mieloma de hu38SB19 más carfilzomib y opcionalmente dexametasona; y
• Describir la supervivencia global, supervivencia sin progresión (SSP) y tiempo hasta la progresión de la enfermedad en pacientes tratados con esta combinación.
Se reclutan pacientes con mieloma múltiple recidivante que han recibido al menos dos tratamientos anteriores (incluyendo bortezomib y talidomida y/o lenalidomida) y cuya enfermedad tiene una respuesta menor o igual a 25 % a la terapia más reciente o tiene progresión de la enfermedad durante o en el plazo de 60 días desde la terapia más reciente. Los pacientes excluidos del ensayo son los que tienen niveles de bilirrubina total > 2 x límite superior de la normalidad (ULN); tasas de eliminación de creatinina <30 mL/min; insuficiencia cardíaca congestiva de Clase III a IV de la New York Heart Association; isquemia cardíaca sintomática; infarto de miocardio en el plazo de los últimos 6 meses; neuropatía periférica de grado 3 o 4, o neuropatía periférica de grado 2 con dolor; infecciones activas que requieren tratamiento; y efusión pleural.
Carfilzomib se administra por vía intravenosa durante 2 a 10 minutos en dos días consecutivos cada semana durante tres semanas, seguido por un periodo de descanso de 12 días (ciclo de tratamiento de 28 días), hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o durante un máximo de 12 ciclos. Los pacientes reciben 20 mg/m2 en cada dosis en el Ciclo 1, y 27 mg/m2 en ciclos posteriores. Para reducir la incidencia e intensidad de la fiebre, escalofríos violentos, escalofríos, disnea, mialgia y artralgia, se pueden administrar 4 mg de dexametasona por la boca o por infusión intravenosa antes de todas las dosis de carfilzomib durante el primer ciclo y antes de todas las dosis de carfilzomib durante el primer ciclo de aumento de dosis (27 mg/m2). La premedicación con dexametasona (4 mg por vía oral o por vía intravenosa) puede ser restablecida si estos síntomas reaparecen durante los ciclos posteriores. Se pueden administrar dosis de hu38SB19 los mismos días que se administran las dosis de carfilzomib y/o en diferentes días. Cuando se administran en los mismos días, se pueden administrar hu38SB19 y carfilzomib al mismo tiempo como una composición o como dos composiciones separadas.
La duración del estudio para un paciente individual incluye un periodo de cribado para la inclusión de hasta 21 días, y al menos 4 semanas de tratamiento en ausencia de reacción adversa intensa, toxicidad limitante de la dosis o progresión de la enfermedad más hasta 60 días de seguimiento postratamiento. La duración total del estudio puede ser hasta un año.
Se pueden medir los siguientes parámetros durante y/o al final del estudio:
• Número de pacientes con acontecimientos adversos cuando se trataron con hu38SB19 en combinación con carfilzomib;
• Evaluación de la respuesta parcial, respuesta completa, supervivencia sin progresión y supervivencia;
• Evaluación de los siguientes parámetros FC: área bajo la curva (ABC), concentración máxima (Cmáx) y semivida en plasma (T 1/2)
• Número de receptores de CD38 ocupados por hu38SB19; y
• Número de anticuerpos anti-SAR en respuesta a hu38SB19.
Ejemplo 3: Eficacia del anticuerpo anti-CD38 en modelos de tumor in vivo de mieloma múltiple como agente único o en combinación con y carfilzomib
A. Materiales y métodos
Densidad de CD38: Se determinó la densidad de CD38 usando anti-CD38-PE Quantibrite (BD Biosciences; Cat.
342371) por los protocolos recomendados por el fabricante.
Reactivos y compuestos: Se proporcionó hu38SB19 por Sanofi Oncology en disolución a 5 mg/mL y se guardó a 4 °C. Se diluyó hu38SB19 en solución salina estéril en preparación para la dosis y se usó en el plazo de 10 días desde la dilución. Se administró hu38SB19 dos veces a la semana x 2 sem IV. Se obtuvo carfilzomib (PR-171) de Chemie Tek (CT-CARF 98). Carfilzomib se formuló en una disolución acuosa de 10 % (p/v) de sulfobutil éter-h-ciclodextrina (Cydex) y 10 mmol/L de citrato de sodio (pH 3,5), se preparó disolución madre de 2 mg/mL y se congeló a -80 °C, se diluyó diariamente con vehículo antes de la inyección. Carfilzomib se administró semanalmente qdx2 x 3 sem (iv).
Animales de prueba: Se obtuvieron ratones Balb/c Scid hembra de 5-6 semanas de edad de Jackson Lab. Los ratones se alojaron durante 7-10 días antes de la implantación de líneas celulares de mieloma múltiple (MM). Los ratones se alojaron en una sala dedicada en UCSF Mt. Zion Animal Barrier Facility.
Modelo de xenoinjerto: En el momento de la implantación, se rasuraron los ratones en el flanco derecho y la región de los hombros. Se inyectaron sc células de MM suspensas en medio RPMI 1640 sin suero diluido 1:1 con Matrigel (BD) a una concentración de 1x108 células por mL en el flanco derecho en 100 uL de volumen (1x107 células) usando una jeringa de 1 mL y aguja 25 g. Los ratones se monitorizaron dos veces a la semana para la aparición de tumores y, una vez fueron visibles los tumores, se recogieron mediciones dos veces a la semana para peso corporal y volumen tumoral. Se usaron balanza electrónica y compases calibradores y los datos se recogieron directamente en un programa de gestión del estudio (Study Director). Cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 150­ 200 mm3, los ratones se distribuyeron en grupos de tratamiento de 8-10 ratones por grupo y se inició la administración.
B. Resumen y conclusiones
hu38SB19 es un anticuerpo anti-CD38 humanizado cuyos efectos anti-mieloma incorporan mecanismos de ADCC, CDC y apoptosis directa. La Figura 11 muestra la densidad de la superficie celular de CD38 en líneas celulares de mieloma múltiple. Véase Kim D, Park CY, Medeiros BC, Weissman IL. CD19-CD45 low/- CD38 high/CD138+ plasma cells enrich for human tumorigenic myeloma cells. Leukemia. 2012 Dec, 26(12):2530-7. Células plasmáticas de mieloma múltiple CD38-positivas demuestran densidades variables de la superficie celular de CD38. Todas las líneas celulares, con la excepción de XG-6, se informan como CD38-positivas. Véase Bataille R, Jégo G, Robillard N, et al. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of "many and multiple myelomas" and of new targets for myeloma therapy. Haematologica. 2006 Sept, 91 (9): 1234-40. La unión de hu38SB19 a CD38 también afecta la actividad enzimática de ADPRC de CD38. In vivo, hu38SB19 demuestra potentes efectos antitumorales en xenoinjertos de mieloma múltiple, una enfermedad ampliamente caracterizada por células plasmáticas neoplásicas que expresan CD38. La Figura 12 muestra que la administración de un agente único de hu38SB19 da como resultado la inhibición dependiente de la dosis del crecimiento tumoral en un modelo NCI-H929 en el flanco posterior. La magnitud y significancia de la inhibición del crecimiento tumoral al final del estudio aumentó al aumentar la dosis de hu38SB19. La Figura 13 muestra que una pauta combinada de hu38SB19 y carfilzomib da como resultado la

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo anti-CD38 para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple en un sujeto, en donde el tratamiento comprende la administración del anticuerpo anti-CD38 en combinación con carfilzomib,
en donde el sujeto ha recaído después de al menos dos terapias previas para mieloma múltiple con bortezomib, talidomida y/o lenalidomida, o ha sido resistente a la terapia previa para mieloma múltiple,
en donde el anticuerpo anti-CD38 comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOs: 13, 81 y 15 y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos de SEQ ID NOs: 16, 17 y 18.
2. El anticuerpo anti-CD38 para su uso según la reivindicación 1, en donde
dicho anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 6 6 y una región variable de la cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en o SEQ ID NO: 62 o SEQ ID NO: 64.
3. El anticuerpo anti-CD38 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2 , en donde el tratamiento comprende además administrar dexametasona.
4. El anticuerpo anti-CD38 para el uso según la reivindicación 1 o 2, en donde:
(a) el anticuerpo anti-CD38 se administra por vía intravenosa;
(b) el carfilzomib se administra por vía intravenosa;
(c) la dexametasona se administra por vía oral;
(d) el anticuerpo anti-CD38 y el carfilzomib se administran secuencialmente; o
(e) el anticuerpo anti-CD38, el carfilzomib y la dexametasona se administran secuencialmente.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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LT2900232T (lt) 2012-09-25 2018-02-26 Morphosys Ag Deriniai ir jų panaudojimas
US10342869B2 (en) * 2012-12-07 2019-07-09 The Regents Of The University Of California Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide
TW201522378A (zh) * 2013-10-31 2015-06-16 Sanofi Sa 用於治療人類癌症的特異性抗ｃｄ３８抗體
WO2016022589A2 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Regents Of The University Of California Methods for treating multiple myeloma
MA41555A (fr) * 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
EP3421494A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-02 Sanofi Use of isatuximab in combination with an anti-pd-1 antibody
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
BR112021000065A2 (pt) * 2018-07-10 2021-04-06 Sanofi Terapias de combinação contra câncer direcionando cd38 e tgf-beta
US11655302B2 (en) 2019-06-10 2023-05-23 Sanofi Anti-CD38 antibodies and formulations
CN115698064A (zh) 2019-12-05 2023-02-03 赛诺菲-安万特美国有限责任公司 用于皮下施用的抗cd38抗体的配制品
KR20220159948A (ko) * 2019-12-06 2022-12-05 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 재발된 및/또는 불응성 다발 골수종의 치료를 위한 이사툭시맙의 용도

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444887A (en) 1979-12-10 1984-04-24 Sloan-Kettering Institute Process for making human antibody producing B-lymphocytes
US4716111A (en) 1982-08-11 1987-12-29 Trustees Of Boston University Process for producing human antibodies
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
DE69133566T2 (de) 1990-01-12 2007-12-06 Amgen Fremont Inc. Bildung von xenogenen Antikörpern
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
AU675916B2 (en) 1991-06-14 1997-02-27 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
ATE390933T1 (de) 1995-04-27 2008-04-15 Amgen Fremont Inc Aus immunisierten xenomäusen stammende menschliche antikörper gegen il-8
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
AU5702298A (en) 1996-12-03 1998-06-29 Abgenix, Inc. Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and VK regions nd antibodies produced therefrom
SI0970126T1 (en) 1997-04-14 2001-08-31 Micromet Ag Novel method for the production of antihuman antigen receptors and uses thereof
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US20070042436A1 (en) * 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
RU2402568C2 (ru) * 2004-02-06 2010-10-27 МорфоСис АГ Человеческие анти-cd38-антитела и их применение
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
SG185306A1 (en) 2004-04-15 2012-11-29 Onyx Therapeutics Inc Compounds for proteasome enzyme inhibition
ATE499109T1 (de) 2004-12-07 2011-03-15 Proteolix Inc Zusammensetzung zur proteasomhemmung
US8207303B2 (en) * 2005-02-18 2012-06-26 Medarex, Inc. Monoclonal antibodies against CD30 lacking in fucosyl residues
KR101472250B1 (ko) * 2005-10-12 2014-12-11 모르포시스 아게 인간 ｃｄ38에 특이적인 완전 인간 ｈｕｃａｌ ｇｏｌｄ-유도 치료 항체들의 생성 및 프로파일링
CN101534860B (zh) * 2006-08-07 2013-03-27 艾伯特生物治疗学公司 使用抗cs1-抗体治疗多发性骨髓瘤的组合物和方法
RU2456990C2 (ru) * 2006-09-15 2012-07-27 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации специфичных ингибиторов гистоновых деацетилаз класса i с ингибиторами протеасом
US9040050B2 (en) * 2006-09-26 2015-05-26 Genmab A/S Combination treatment of CD38-expressing tumors
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
KR20110028450A (ko) * 2008-06-16 2011-03-18 이뮤노젠 아이엔씨 새로운 상승 효과
WO2010048298A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Proteolix, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
KR20170060179A (ko) * 2008-11-13 2017-05-31 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 혈액 종양에 대한 요법
EP2191842A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
MX345953B (es) * 2009-05-06 2017-01-27 Biotest Ag Usos de inmunoconjugados dirigidos a cd138.
BR112013006769B1 (pt) * 2010-09-27 2021-02-02 Morphosys Ag combinação sinérgica
UA112062C2 (uk) * 2010-10-04 2016-07-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Cd33-зв'язувальний агент
WO2012066058A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression
UA112170C2 (uk) * 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
WO2012135528A2 (en) * 2011-03-29 2012-10-04 Texas Tech University System Galectin-3c combination therapy for human cancer
TW201522378A (zh) * 2013-10-31 2015-06-16 Sanofi Sa 用於治療人類癌症的特異性抗ｃｄ３８抗體

Also Published As

Publication number Publication date
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US20160022813A1 (en) 2016-01-28
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