TW201522378A - 用於治療人類癌症的特異性抗cd38抗體 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露一種能夠特異性地與CD38結合的抗體,該抗體能夠殺死由細胞凋亡、抗体依賴性細胞介導毒殺作用(ADCC)、以及補體依賴性細胞毒殺作用所誘發的CD38+細胞。該抗體可應用為藥物或用於製造藥物。其中,該抗體係以20mg/kg或更低的安全治療劑量施與受試者。於一實施例中,該藥物是用於治療人類CD38+多發性骨髓瘤。
Description
本發明涉及利用抗體進行疾病治療,特別關於一種抗CD38抗體,應用於作為藥物或用於製造藥物以治療癌症,如多發性骨髓瘤(multiple myeloma)。
CD38分子為具有長C末端細胞外域及短N末端細胞質域的45kD II型跨膜糖蛋白。CD38蛋白為可催化NAD+轉化成環ADP-核糖(cADPR)且亦使cADPR水解成ADP-核糖的雙功能胞外酶。
CD38分子在許多血液惡性腫瘤中及來源於各種血液惡性腫瘤的細胞株中會增加其表現量。甚至,血液系統中的原始多功能幹細胞(primitive pluripotent stem cells)即為CD38分子。CD38分子在血液惡性腫瘤中的表現,以及其與慢性淋巴細胞性白血病的疾病進程之間的相關性,使得CD38分子成為抗體治療中具有吸引力的標靶。
能夠特異性辨識CD38分子的抗CD38抗體已於國際專利WO2006/099875中被提及。然而,當這些抗體與CD38+表現細胞共同培養並作為單一作用劑時,卻無法誘發細胞凋零(apoptosis)。
特異性單株抗CD38抗體,例如38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31以及38SB39已於國際專利WO2008/047242中被提及。國際專利WO2008/047242一案中提到三種細胞毒殺活性,包括這
些特異性抗CD38抗體的細胞凋零、抗体依賴性細胞介導毒殺作用(ADCC)以及補體依賴性細胞毒殺作用(CDC)。
甚至,與細胞毒素劑(例如阿糖胞苷(cytarabine)、長春新鹼(vincristine)環磷醯胺(cyclophosphomide)及苯丙氨酸氮芥(melphalan))合併使用的特異性單株抗CD38抗體,已揭露於國際專利WO2010/061357、WO2010/061358、WO2010/061359、WO2010/061360等案。然而,單獨使用抗CD38抗體作為單一座用劑的方式則未曾被揭露。
於一實施例中,本發明涉及一種抗體能夠特異性的與CD38分子結合,以作為藥物使用。其中,該抗體係以20mg/kg或更低的安全治療劑量施與受試者。
於另一實施例中,抗體的安全治療劑量為約5mg/kg、約10mg/kg、或約20mg/kg。
於另一實施例中,本發明亦涉及一種抗體,其能特異性的與CD38分子結合,或與包含有能夠特異性結合CD38分子的抗體的醫藥組合物結合。其中,該抗體或該醫藥組合物可作為復發型/頑固型多發性骨髓瘤的藥物,且抗體係以20mg/kg或更低的安全治療劑量施與受試者。
於另一實施例中,本發明亦涉及一種應用抗CD38抗體,以作為降低病人於化療中的負擔的單一作用劑。
於另一實施例中,本發明更涉及一種能特異性的結合CD38分子的抗體施於受試者的安全治療劑量,其中該安全治療劑量為20mg/kg或更低,或為約20mg/kg或更低。
於另一實施例中,本發明更涉及一種施用於有需要進行治療CD38+惡性血液疾病的受試者的方法。該方法包括以安全治療劑量施
予一種可特異性結合CD38分子的抗體於上述受試者其中該安全治療劑量為20mg/kg或更低,或為約20mg/kg或更低。
於另一實施例中,本發明更涉及一種於有需求的人類受試者治療CD38+多發性骨髓瘤的方法。該方法包括施予一有效劑量且能特異性的結合CD38分子的抗體於該人類受試者。
於另一實施例中,本發明更涉及一種使用該特異性結合至CD38分子的抗體於製備藥物用途。其中,該抗體係以20mg/kg或更低,或為約20mg/kg或更低的安全治療劑量施予人類受試者。
於另一實施例中,該藥物係用於CD38+血液惡性腫瘤的治療,特別是多發性骨髓瘤,更佳係用於復發型/頑固型CD38+多發性骨髓瘤。
於另一實施例中,本發明更涉及該可特異性結合CD38分子用於CD38+多發性骨髓瘤藥物的製造之用途,特別是用於復發型/頑固型CD38+多發性骨髓瘤。
於另一實施例中,一種可特異性的結合CD38分子的抗體或其抗原表位結合片段(epitope binding fragment)係應用於藥物,其中,當施予受試者的劑量為約20mg/kg或更少時,該抗體或該抗原表位結合片段並不會誘發抗其本身的自體抗體(autoantibodies)。
於另一實施例中,一種可特異性的結合CD38分子的抗體或其抗原表位結合片段係應用於藥物,其中,當每兩週施予受試者的劑量為約1mg/kg或更少時,該抗體或其抗原表位結合片段能夠表現可被偵測到的CD38分子受體佔有率。
於另一實施例中,一種可特異性的結合CD38分子的抗體或其抗原表位結合片段係應用於藥物,其中,當每兩週施予受試者的劑量為約10mg/kg或更少時,該抗體或其抗原表位結合片段能夠表現至少84.1%的CD38分子受體佔有率。
於另一實施例中,一種可特異性的結合CD38分子的抗體或其抗原表位結合片段係應用於藥物,其中,當每兩週施予受試者的劑量為約10mg/kg或更少時,該抗體或其抗原表位結合片段能夠表現至少97.7%的CD38分子受體佔有率。
於另一實施例中,一種可特異性的結合CD38分子的抗體或其抗原表位結合片段係應用於藥物,其中,當每兩週或每週施予受試者的劑量為介於約5mg/kg至約20mg/kg時,該抗體或其抗原表位結合片段能夠抑制受試者的腫瘤生長。
於另一實施例中,一種可特異性的結合CD38分子的抗體或其抗原表位結合片段係應用於藥物,其中,當每兩週或每週施予受試者的劑量為介於約10mg/kg至約20mg/kg時,該抗體或其抗原表位結合片段能夠抑制受試者的腫瘤生長。
於另一實施例中,本發明更揭露一種包括任何上述的抗體及藥學上可接受的載體或賦形劑的醫藥組合物。
於另一實施例中,本發明更提供一種包含上述醫藥組合物的單位劑量形式。
於另一實施例中,本發明更提供一種包含上述藥物組合物以及一容器的製造物品。
於另一實施例中,上述揭露的方法可適用於治療患有疾病或CD38表現量異常增加的受試者。此方法的步驟中可能包括,施予受試者一種可特異性的結合CD38分子的抗體或其抗原表位結合片段。其中,當每兩週或每週施予受試者的劑量為介於約1mg/kg至約20mg/kg時,該抗體可抑制腫瘤生長。於一實施例中,這類的疾病或病症係為CD38+血液惡性腫瘤。於另一實施例中,這類的疾病或病症係為CD38+多發性骨髓瘤。
圖1為顯示在多發性骨髓瘤患者(N=17)中,不同治療劑量(1、3、5、10mg/kg)的抗CD38抗體hu38SB19隨時間的響應。部分患者由於疾病進程,故於短期治療後被排除。然而,一些患者在在1mg/kg和10mg/kg的劑量水平的治療過程中顯示為穩定的。PR為部分反應,MR為最小反應,SD為病情穩定,PD為漸進性疾病。
於本案中提及的「CD38分子」係為具有長C末端細胞外域及短N末端細胞質域的45kD II型跨膜糖CD38蛋白。CD38蛋白為可催化NAD+轉化成環ADP-核糖(cADPR)且亦使cADPR水解成ADP-核糖的雙功能胞外酶。在個體發生期間,CD38出現於CD34+定型幹細胞上及淋巴細胞、紅血球及骨髓細胞的系定型祖細胞上。CD38表現主要在淋巴系中持續,並且於T細胞及B細胞發育的不同階段呈現不同的表現量。
CD38+於訊號傳遞中所扮演的角色已揭露於國際專利WO2008/047242中。CD38係指一種II型跨膜蛋白,其包含如Genbank寄存編號NP_001766.2(2013年10月7日)的胺基酸序列。
CD38分子在許多血液惡性腫瘤中及來源於各種血液惡性腫瘤的細胞株中會增加其表現量。
血液惡性腫瘤唯一種感染血液、骨髓、以及淋巴結的癌症類型。由於上述三者透過免疫系統存在著密切的聯繫,當疾病感染其中之一時,其他也可能一併受到影響。該等血液惡性腫瘤包括非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)(例如:伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma,BL)及T細胞淋巴瘤(T cell lymphoma,TCL))、多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)(例如慢性B淋巴細胞性白血病及毛細胞白血病)、急性B及T淋巴細胞性白血病(B and T acute lymphocytic
leukemia,ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma,HL)及慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)。
另一方面,血液系統中的原始多功能幹細胞(primitive pluripotent stem cells)多數為CD38分子。CD38分子在血液惡性腫瘤中的表現,以及其與疾病進程之間的相關性,使得CD38分子成為抗體治療中具有吸引力的標靶。
「CD38+細胞」係為一種表現CD38蛋白的細胞,且為哺乳動物細胞。於一實施例中,CD38+細胞為非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性B及T淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)或慢性骨髓性白血病(CML)。
根據上述,「CD38+血液惡性腫瘤」即為或包含CD38+細胞的血液惡性腫瘤。
於本案中提及的「CD38+血液惡性腫瘤」特別係選自非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如:伯基特氏淋巴瘤(BL)及T細胞淋巴瘤(TCL))、多發性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)(例如慢性B淋巴細胞性白血病(B-CLL)或毛細胞白血病(HCL))、急性B及T淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AM)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)及慢性骨髓性白血病(CML)所組成的群組。其中,癌細胞是或包括CD38+細胞。
其中,CD38+血液惡性腫瘤為B淋巴細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、急性B淋巴細胞性白血病(B-cell ALL)及/或慢性淋巴細胞性白血病(CLL),較佳為多發性骨髓瘤(MM),更佳為復發型/頑固型多發性骨髓瘤。
用於鑑定血液惡性腫瘤的方法是為本領域技術者所熟知,包括第一步驟為全血計數(complete blood countin,CBC)以及周邊血抹片
(peripheral blood smear)檢查。確切的診斷通常需要足夠的骨髓穿刺及/或活組織檢查的形態學研究,以最後輔以流式細胞儀分析、細胞遺傳學和進一步分子技術。
利用標準分子生物學以鑑別由血液惡性腫瘤所產生的細胞是否為CD38+的技術,目前已為本領域技術者所熟知,該些技術例如包括聚合酶鏈鎖反應(polymerase chain reaction,PCR)及/或免役化學法,例如西方墨點法(Western Blot analysis)。
於本案中提及的「受試者(個體)」係指人類。
於本案中提及的「受試者(個體)」及/或「有需要的受試者(個體)」係指患有CD38+血液惡性腫瘤並接受醫療照護或治療的個人。換言之,上述用語可用於指病患。
本案中提及的「受試者(個體)」可為男性或女性。
於部分實施例中,本案中提及的「受試者(個體)」已預先接受過抗癌治療。其中,所稱之「抗癌治療」係例如選自化學治療、標靶癌症治療、放射治療、骨髓及/或幹細胞移植及免疫治療。
於本案中提及的「化學治療」係指利用一或多種細胞毒殺抗腫瘤藥物(化療藥物)做為癌症治療方案的一部分。化療藥物通常係以週期給藥,其中一段時間的治療之後是一個間歇週期,以提供患者身體恢復的時間。
用於治療血液惡性腫瘤的化療藥物例如但不限於阿糖胞苷及蒽環類藥物(例如:柔紅霉素(daunorubicin及/或daunomycin)、阿黴素(doxorubicin)及脂質體阿黴素(liposomal doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及雙羥蒽醌(mitoxantrone))、吉妥單抗(gemtuzumab)、氯伐拉濱(clofarabine)、cladribine、愛治膠囊(hydroxyurea(hydrea®))、依托泊苷(etoposide)、安吖啶(amsacrine)、FLT3抑制劑(FLT3-inhibitors)、去甲基化藥物(demethylating agents,5-azacytidine及
decitabine)、威克瘤錠(melphalan)、癌德星錠(cyclophosphamide)、敏克瘤注射液(vincristine)、蛋白酶體抑制劑,例如硼替佐米(bortezomib)、來那度胺(lenalidomide)、沙利度胺(thalidomide)及/或pomalidomide,特別是硼替佐米及/或來那度胺。
「標靶癌症治療」係指藉由干擾癌細胞生長及發展相關的特定分子,以阻斷癌細胞生長及擴散的藥物或其他物質。
「放射治療」或「放射線」係以高能量輻射去除癌細胞。放射治療可用於骨髓/或周邊血幹細胞移植治療之前。
「骨髓/或周邊血幹細胞移植」係指目的為用來恢復經高劑量化療及/或放射療法所銷毀的幹細胞的細胞移植。幹細胞的來源包括骨髓、周邊血或臍帶血。根據移植幹細胞的來源,所使用的程序被區分為骨髓移植(Bone marrow transplant,BMT)、周邊血液幹細胞移植(Peripheral blood stem cell transplant,PBSCT)或臍帶血移植(umbilical cord blood transplantation,UCBT)。更進一步而言,骨髓及/或幹細胞移植可能是指自體幹細胞移植及/或同種異體移植。
「自體移植」係指,由個體自身的骨髓或周邊血分離幹細胞。當個體在接受治療(高劑量化療及/或放射線治療)時,該些幹細胞被冷凍並保存。被稱為「淨化(purging)」的程序可用於自保存的樣本中移除任何的白血病細胞。處理完畢後,幹細胞則接著重新被注入至個體的血液中。
「同種異體移植(Allogeneic transplants)」則是由適合的捐贈者進行移植。同種異體骨髓移植的優點為來自捐贈者的移植細胞能夠建立一個新的免疫系統,而能夠判定白血病細胞為外來的異物而予以移除。反之,有限制的適合捐贈者以及存在的副作用皆為同種異體移植的缺點。
「免疫治療」係指刺激個體的免疫系統以對抗惡性腫瘤細胞。
免疫治療的手段可透過兩種方式來達成,一種為個體本身的免疫,例如當個體自身的免疫系統能夠辨識腫瘤細胞為標靶並進而攻擊時,可使用癌症的疫苗;另外一種則是利用治療性抗體作為藥物,藉此,個體的免疫系統能夠武裝起來利用治療性抗體消滅腫瘤細胞。
承上所述,受試者可能預先接受過血液惡性腫瘤的標準抗癌治療,如上面所定義的,但是卻復發和/或無效。
因此,於特定實施例中,受試者患有CD38+多發性骨髓瘤,特別是患有復發型/頑固型CD38+多發性骨髓瘤。
「復發型」係指患有血液惡性腫瘤的個體在經過治療後仍然復發者。
「頑固型」係指患有血液惡性腫瘤的個體在經過治療後沒有任何改善,以致血液惡性腫瘤繼續發展。
於一實施例中,受試者被施予過硼替佐米及/或雷利度胺。
於一實施例中,受試者接受過自體幹細胞移植(ASCT)。
於一實施例中,受試者於接受自體移植後的六個月內產生復發的狀況。
患有多發性骨髓瘤及特定遺傳特徵的個體,例如17p染色體缺失、t(4、14)、t(14、16)、t(14、20)染色體易位或擴增(amplificaiton)產生大於3個複本數的1q21皆有可能造成不好的結果。
因此於一實施例中,個體具有17p染色體缺失、t(4、14)、t(14、16)、t(14、20)染色體易位及/或擴增(amplificaiton)產生大於3個複本數的1q21。
最近,研究人員已經開發出一種基因分析測試給患有多發性骨髓瘤的受試者。這種測試允許醫生根據它的基因組表達圖譜以分類受試者的多發性骨髓瘤種類,而不僅僅是仰賴染色體異常資訊。
於一實施例中,個體可能因此具有高風險的基因表達譜(GEP)印
記(GEP)。(Shaughnessy JD Jr.,Zhan F,Burington BE,et al.(2007),Blood 109:2276-2284)。
受試者可以表現上述特徵的任何組合。
多發性骨髓瘤可被單株抗體蛋白(monoclonal protein,M蛋白)所偵測。
M蛋白指的是病變蛋白(paraprotein)。病變蛋白是一種免疫球蛋白或於漿細胞的克隆性增殖中過量產生的免疫球蛋白輕鏈。當量超過一個門檻後即代表為多發性骨髓瘤。M蛋白通常於血清及尿液中定量。
血清中M蛋白的含量係例如藉由血清電泳或特定的免疫球蛋白測定來測量;然而,由於正常的免疫球蛋白被包含在結果內,特異性免疫球蛋白定量總是高估了M蛋白的含量。因此,對於M蛋白的基準線及後續的測量必須使用相同的方法進行。(Riches PG et al.,1991)
於一實施例中,血清中M蛋白高於0.5g/dL係指多發性骨髓瘤。於其他實施例中,血清中M蛋白高於約0.5g/dL係指多發性骨髓瘤。
尿液中的M蛋白係指於尿液中測量超過24小時的M蛋白排出量。24小時以上的蛋白質分泌總量通常會再乘以由濃縮尿蛋白電泳測得的尿液M蛋白比例。
於一實施例中,24小時的尿液中的M蛋白含量大於200mg即為多發性骨髓瘤。於其他實施例中,24小時的尿液中的M蛋白含量大於約200mg即為多發性骨髓瘤。
多發性骨髓瘤可進一步透過尿液中的免疫球蛋白輕鏈進行判定,這種病變蛋白稱為本瓊氏蛋白(Bence Jones protein),且為游離輕鏈組成的尿異常蛋白。其中,輕鏈為lambda(λ輕鏈)及/或kappa(κ輕鏈)。這些輕鏈能夠用商業化的方式進行測量。游離輕鏈(FLC)的量測係指κ輕鏈與λ輕鏈的比值,其中,正常的κ輕鏈與λ輕鏈的比值(κ/
λ比值)係介於0.26至1.65之間。
患有多發性骨髓瘤的病患,無論是κ輕鏈或λ輕鏈的產生,可以導致κ/λ比值變化。
不正常的κ/λ比值(小於0.26或大於1.65),表示為多發性骨髓瘤。
於一實施例中,升高的血清游離輕鏈(大於10mg/dL)以及不正常的游離輕鏈比值意味著多發性骨髓瘤。於其他實施例中,升高的血清游離輕鏈(大於約10mg/dL)以及不正常的游離輕鏈比值意味著多發性骨髓瘤。
因此,於一實施例中,患有多發性骨髓瘤的受試者具有a)約大於0.5g/dL的可測量的血清M蛋白,及/或b)約大於200mg的尿液M蛋白(24小時尿液),及/或c)升高的血清游離輕鏈(大於約10mg/dL)以及不正常的游離輕鏈比值。
於一實施例中,受試者能夠耐受注入的蛋白物質。
本案所揭示的抗體能夠特異性地與CD38結合。根據一實施例,抗CD38抗體應用於本案之範疇內能夠殺死由細胞凋亡、抗体依賴性細胞介導毒殺作用、以及補體依賴性細胞毒殺作用所誘發的CD38+細胞。
本案所稱的「細胞凋零」係指程序性細胞死亡的過程。
「抗体依賴性細胞介導毒殺作用」或「ADCC」係指細胞介導的免疫防禦,其中免疫系統的效應細胞(effector cell)積極地裂解標靶細胞,該標靶細胞的膜表面抗原已連結有特定抗體。
本案所稱的「補體依賴性細胞毒殺作用」或「CDC」係指標靶細胞在補體系統的蛋白的存在下裂解。
「偶聯物(conjugate)」、「免疫偶聯物(immunoconjugate)」、「抗體藥物偶聯物(antibody-drug coniugate)」或「ADC」具有相同的意義,
可互相代替使用。
「抗體」可為天然或為傳統抗體,抗體含有由雙硫鍵連結的二條重鏈(heavy chain),二重鏈各自由雙硫鍵連結一輕鏈。輕鏈包含二種,分別為λ輕鏈及κ輕鏈。而重鏈則主要有五種種型(或isotype),該些分類決定了抗體分子的功能活性。重鏈的種型主要包括:IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。各鏈包含有不同的序列域,其中,輕鏈包含二區域,一個為變異區(variable domain,VH)以及一個恆定區(constant domain,CL)。重鏈包括四個區域,一個變異區,以及三個恆定區(CH1、CH2、CH3,統稱為CH)。輕鏈和重鏈的變異區決定了抗體的結合辨識能力以及對抗原的特異性。而輕鏈和重鏈的恆定區賦予重要生物學特性,例如抗體鏈的關聯性、分泌、經胎盤流動性、補體結合、抗體恆定區接受器(FcR)等。可變區片段(Fv fragment)為免疫球蛋白抗體片段的N端,並由一條輕鏈以及一條重鏈的變異區所組成。結構抗體駐留於抗體結合位以及抗原決定子之間的的結構互補位。抗體結合區域係由數個殘基所組成,該些殘基主要來自高可變區(hypervariable region)或互補決定區(complementarity determining regions,CDRs)。有時,來自非高可變區(nonhypervariable region)或框架區(framework regions,FR)會影響到整個區域結構,進而影響結合區域。
「互補決定區」或「CDRs」係指共同定義了天然免疫球蛋白結合位點的可變區的鍵結親和性以及特異性的胺基酸序列。免疫球蛋白的輕鏈與重鏈各自包含有三個互補決定區分別為CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L以及CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H。因此,傳統的抗體抗原結合位含有六個互補決定區,該些互補決定區包含來自重鏈及輕鏈的V區域的互補決定區組合。
「框架區(Framework Regions,FRs)」係指插設於互補決定區之間的胺基酸序列,例如於單一物種相異免疫球蛋白免疫球蛋白中輕鏈
和重鏈可變區的相對保守的區域。免疫球蛋白的輕鏈及重鏈各自擁有四個框架區,分別為FR1-L、FR2-L、FR3-L、FR4-L,以及FR1-H、FR2-H、FR3-H、FR4-H。
本發明所稱的「人類框架區」係指與天然存在的人類抗體實質上相似(約85%,或更多為90%、95%、97%、99%、100%)的抗體。
與免疫球蛋白輕鏈或重鏈相關的互補決定區/框架區的定義係基於Kabat定義(http://www.bioinf.org.uk/abs/)。
於此所稱的「抗體」係指傳統的抗體及其片段,以及單一結構域抗體及其片段,特別是單一結構域抗體的可變重鏈,以及嵌合的、人源化的、雙特異性的或多特異性抗體。
於此所稱的「抗體」或「免疫球蛋白」亦包括近來更被提及「單一結構域抗體」,且其互補決定區係為單一結構域多肽的一部分。單一結構域抗體可例如為重鏈抗體、自然缺乏輕鏈的抗體、衍生自傳統的四練抗體以及、經改造的單結構域抗體。單一結構域抗體可例如但不限於來自老鼠、人類、駱駝、駱駝、羊駝、山羊、兔和牛。
單一結構域抗體可為自然發生的單一結構域抗體,稱為重鏈抗體缺乏輕鏈的抗體。特別是駱駝科物種,例如為駱駝、單峰駱駝、美洲駝、羊駝及原駝會產生自然缺乏輕鏈的重鏈抗體。駱駝重鏈抗體也缺乏CH1域。
該些缺乏輕鏈的單一結構域抗體的可鏈重鏈為「VHH」或「納體(nanobody)」。與習知的VH域相同的是,VHH包含四個框架區及三個互補決定區。而納體優於傳統抗體之處為,納體的體積小於約IgG分子的十分之一。因此,適當折疊的功能性納體能夠在體外表現鍾達成校高的產量。甚至,納體相當穩定,且具有耐蛋白酶的作用。關於納體的性質及製造方式已為Harmsen and De Haard記載(Harmsen and De Haard(2007)Appl.Microbiol.Biotechnol.77:13-22)。
「單株抗體」或「mAb」一詞係指能夠指向特定抗原的單胺基酸組成的抗體分子,該單胺基酸組成不應被解釋為須通過任何特定方法來生產抗體。單株抗體能夠由單株B細胞或融合瘤生成,此外,單株抗體亦可為重組體,即透過蛋白質工程製造。
「嵌合抗體」一詞係指工程抗體。換言之,工程抗體內的恆定區係被改變、取代或交換,使得可變區連接於不同物種、屬於另一抗體類或亞類的恆定區。嵌合抗體亦可指克邊區被改變、取代或交換的抗體,使得恆定區連接於不同物種、屬於另一抗體類或亞類的可變區。於特定的嵌合抗體包含VH結構域和來自非人類動物來源抗體的VL結構域,並連接於CH結構域和另一抗體的CL結構域。任合非人類的動物,例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔子或類似的動物皆可使用。嵌合抗體亦可指對至少兩種不同抗原具有特異性的多特異性抗體。於一實施例中,嵌合抗體具有一來自小鼠的可變區以及來自人類的恆定區。
「人源化抗體」一詞係指一種抗體,其是最初全部或部分的非人類來源,並經過修飾以取代某些氨基酸,特別是重鏈及輕鏈的框架區,以為了避免或減少在人體內的免疫反應。人源化抗體的恆定區多數為人類CH及CL區域。於一實施例中,人源化抗體具有人類來源的恆定區。
對嵌合抗體而言,人源化(humanization)通常包括可變區序列的框架區的修飾。
互補決定區的胺基酸殘基當與人源化連接時不會被改變,雖然在某些情況下,改變單個互補決定區的氨基酸殘基是被期望的。例如,除去一個糖基化位點、脫酰胺化位點、不需要的半胱氨酸殘基、於抗體藥物偶聯物的一個賴氨酸殘基中。N-連接的糖基化發生於寡糖鏈接觸到三肽序列為天冬酰胺-X-絲胺酸或天冬酰胺-X-蘇氨酸中的天冬酰胺殘基,其中,X可為絲胺酸以外的任何胺基酸。N-糖基化位點
的移除可透過天冬酰胺或絲胺酸及/或羥丁胺酸殘基變異為不同的殘基,特別是透過保守氨基酸置換。天冬酰胺及谷氨酰胺殘基的脫酰胺作用(Deamidation)的發生係取決於某些因素,如pH值或表面曝光。天冬酰胺殘基容易發生脫酰胺作用,特別是存在天冬醯胺-甘氨酸的序列時,或者較次要的存在其他二肽序列如天冬酰胺-丙氨酸。當這樣的脫酰胺化位點,特別是天冬酰胺-甘氨酸,存在於互補決定區序列時,通常會希望能夠透過保守取代的方式除去其中一牽連殘基。在抗體藥物偶聯物中,附著細胞毒性至單克隆抗體可以通過共價連接到賴氨酸側鏈殘基來製備。這種空間位阻可能干擾單克隆抗體結合到抗原。因此,較佳是透過精氨酸保守取代以除去賴氨酸殘基。在互補決定區序列中進行替換以除牽連殘基也會包含在本案中。
人源化的目標是在一個異種抗體中降低免疫原性,如鼠抗體,用於引入到人體內,並同時保持抗體充分的抗原結合親和力及特異性。人源化抗體或適用於非排斥其他哺乳動物的抗體能夠藉由數種技術例如再表面化及CDR移植。本文所稱的「再表面化」採用分子模型、統計分析以及突變的組合來改變抗體可變區域的非互補決定區表面,以類似目標宿主的已知抗體的表面。
用於抗體再表面化的策略及方法,以及其他於不同宿主中降低抗體的免疫原性的方法已被揭露於美國專利5,639,641內。簡單而言,於較佳的方法中(1)抗體重鏈和輕鏈可變區的位置排列的形成,可得到一組重鏈和輕鏈可變區框架表面暴露的位置,其中所有可變區的對準位置至少約98%相同;(2)一組重鏈和輕鏈可變區框架表面暴露氨基酸殘基被定義為一種囓齒動物抗體(或其片段);(3)一組重鏈和輕鏈可變區框架表面暴露氨基酸殘基,其近似於囓齒類表面暴露的氨基酸殘基;(4)定義於步驟(2)中的一組重鏈和輕鏈可變區框架表面暴露氨基酸殘基被步驟(3)的重鏈和輕鏈可變區框架表面暴露氨基酸殘基所取
代,除了該些氨基酸殘基是在5埃的囓齒類抗體的互補決定區中的任何殘留物的任何原子之中;以及(5)具有結合特異性的人源化囓齒類動物抗體產生。因此,於一實施例中,人源化抗體液被稱為表面重塑抗體。
抗體可使用多種其它技術,包括互補決定區移植進行進一步人源化(EP0239400、WO91/09967、US 5,530,101及US5,585,089),鑲飾或在表面化(EP0592106、EP0519596、Padlan(1991)Molecular Immunology 28(4/5):489-498、Studnicka et al.(1994)Protein Engineering 7(6):805-814、Roguska et al.(1994)Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.91:969-973)、鏈替換(US 5,565,332)。人類抗體可透過多種本領域已知的方法包括噬菌體展示方法來進行製備。其他同樣可參考美國專利4,444,887、4,716,111、5,545,806及5,814,318;以及國際專利WO98/46645、WO98/50433、WO98/24893、WO98/16654、WO96/34096、WO96/33735及WO91/10741。
「胺基酸保守取代」係指一胺基酸殘基被其他具有相似化學性質(如:電荷或疏水性)的胺基酸殘基所取代。具有側鏈以及相似化學性質的氨基酸基團的例子包括1)脂肪族側鏈:甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸;2)脂肪族-羥基側鏈:絲氨酸及蘇氨酸;3)含酰胺的側鏈:天冬酰胺和谷氨酰胺;4)芳香族側鏈:苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸;5)鹼性側鏈:賴氨酸、精氨酸及組氨酸;6)酸性側鏈:天冬氨酸及谷氨酸;7)含硫側鏈:半胱氨酸及甲硫氨酸。保守氨基酸取代組為:纈氨酸-亮氨酸-異亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸-色氨酸、賴氨酸-精氨酸、丙氨酸-纈氨酸、谷氨酸-天冬氨酸及天冬酰胺-谷氨酰胺。
(傳統)抗體的「片段」包括完整抗體的一部分,特別抗原結合區域或完整抗體的可變區域。抗體片氮例如包括Fv、Fab、F(ab')2、
Fab'、dsFv、(dsFv)2、scFv、sc(Fv)2、雙功能抗體、形成自抗體片段的雙專一性及多專一性抗體。一般抗體的片段也可以是單結構域抗體,例如為一種鏈抗體或VHH。
「抗體片段(Fab)」係指具有約50,000Da和抗原結合活性的分子量的抗體片段,其中,H鏈以及所有的L鏈約有一半的N端(來自經蛋白脢處理的IgG片段)係以雙硫鍵彼此連接。
「F(ab')2」係指分子量約為100,000Da及抗原結合活性的抗體片段,此較通過鉸鏈區的二硫鍵結合的所述的Fab稍大,其為經過蛋白酶、胃蛋白酶處理的IgG的片段。
「Fab」一詞係指具有約50,000Da分子量及抗原結合活性的抗體片段,其係由切斷F(ab')2片段的鉸鏈區的二硫鍵所形成。
單鏈Fv("ScFv")多肽為一種共鏈結合的VH::VL異源二聚體,其通常是從一個基因融合,包括通過肽編碼接頭連接的VH和VL編碼基因的表達。本發明的人類單鏈Fv片段包括保持適當結構的互補決定區,特別是利用基因重組技術。二價及多價抗體片段能夠藉由與單價單鏈Fv連結形成,或可藉由一個肽鍵(例如為二價sc(Fv)2)偶連單價單鏈Fv來形成。
「二硫鍵Fv」為由二硫鍵穩定的VH::VL異源二聚體。
「(dsFv)2」為由肽鏈連接的二個dsFv。
「雙專一性抗體」或「BsAb」係指於單一分子中結合二抗體的抗原結合位的抗體。因此,BsAb能夠同時與兩個不同抗原結合。基因工程搭配較佳的結合性質和效應子功能用來設計、修飾、及製造抗替或抗體衍生物已越來越常見,見於EP 2 050 764 A1。
「多特異性抗體」係指於單一分子中能夠結合二個或以上的抗體的抗原結合區的抗體。
「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點的小抗體片段,該
片段於同一多肽鏈上包括一種鏈可變區域並連接一輕鏈可變區域。通過使用的接頭太短而使兩個結構域之間不能配對同一條鏈上,迫使結構域與另一條鏈的互補結構域配對,並形成兩個抗原結合位點。
本發明用於框架內的抗體可為抗CD38單克隆抗體之一,例如為38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39。該些抗體被記載於WO2008/047242,或通過再表面化技術獲得的衍生物。
其中,本發明所述的抗CD38抗體包括至少一重鏈,重鏈包括SEQ ID NO:1的CDR-H1、SEQ ID NO:2的CDR-H2以及SEQ ID NO:3的CDR-H3,以及至少一包括三個連續的互補決定區的輕鏈,該互補決定區具有的胺基酸序列包含SEQ ID NOS:4、5、6。其中,該抗體具有一個包含SEQ ID NO:44的重鏈可變區以及包含SEQ ID NO:38的輕鏈可變區。
其中,本發明的抗CD38抗體包括至少一重鏈,該重鏈包括SEQ ID NO:7的CDR-H1、SEQ ID NO:8的CDR-H2以及SEQ ID NO:9的CDR-H3,以及至少一包括三個連續的互補決定區的輕鏈,該互補決定區具有的胺基酸序列包含SEQ ID NOS:10、11、12。其中,該抗體具有一個包含SEQ ID NO:45的重鏈可變區以及包含SEQ ID NO:39的輕鏈可變區。
其中,本發明的抗CD38抗體包括至少一重鏈,該重鏈包括SEQ ID NO:13的CDR-H1、SEQ ID NO:14的CDR-H2以及SEQ ID NO:15的CDR-H3,以及至少一包括三個連續的互補決定區的輕鏈,該互補決定區具有的胺基酸序列包含SEQ ID NOS:16、17、18。其中,該抗體具有一個包含SEQ ID NO:46的重鏈可變區以及包含SEQ ID NO:40的輕鏈可變區。
其中,本發明的抗CD38抗體包括至少一重鏈,該重鏈包括SEQ ID NO:19的CDR-H1、SEQ ID NO:20的CDR-H2以及SEQ ID NO:21
的CDR-H3,以及至少一包括三個連續的互補決定區的輕鏈,該互補決定區具有的胺基酸序列包含SEQ ID NOS:22、23、1242。其中,該抗體具有一個包含SEQ ID NO:47的重鏈可變區以及包含SEQ ID NO:41的輕鏈可變區。
其中,本發明的抗CD38抗體包括至少一重鏈,該重鏈包括SEQ ID NO:25的CDR-H1、SEQ ID NO:26的CDR-H2以及SEQ ID NO:27的CDR-H3,以及至少一包括三個連續的互補決定區的輕鏈,該互補決定區具有的胺基酸序列包含SEQ ID NOS:28、29、30。其中,該抗體具有一個包含SEQ ID NO:48的重鏈可變區以及包含SEQ ID NO:42的輕鏈可變區。
其中,本發明的抗CD38抗體包括至少一重鏈,該重鏈包括SEQ ID NO:31的CDR-H1、SEQ ID NO:32的CDR-H2以及SEQ ID NO:33的CDR-H3,以及至少一包括三個連續的互補決定區的輕鏈,該互補決定區具有的胺基酸序列包含SEQ ID NOS:34、35、36。其中,該抗體具有一個包含SEQ ID NO:49的重鏈可變區以及包含SEQ ID NO:43的輕鏈可變區。
本發明更揭示多種抗體,該些抗體具有至少85%,更佳為至少90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%相同於本文所述序列。
與參考序列具有「至少85%相似」的序列係指一個序列具有在其整個長度的85%,或更多,特別是90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,與98%或99%的序列全長的相似度。
「序列同一性(sequence identity)」的百分比係由比較二續列進行判定,較佳是透過比較窗口(comparison window)進行排列。其中,當與參考續列(沒有增加或缺失)進行比較時,位於比較窗口內的多核苷酸或多肽序列可能會具有增加或缺失(例如為gap)。該百分比是透過
確定在該相同的核酸鹼基或氨基酸殘基出現在兩個序列中的位置數目以產生匹配位置的數目來計算,將匹配位置的數目除以比較窗口中位置的總數並乘以100的結果以產生序列同一性的百分比。用於比較的最佳序列係透過全球並列排列進行,例如利用Needleman and Wunsch J.Mol.Biol.48:443(1970)演算法進行。續列同一性的百分比能夠利用BLOSUM62 matrix以及下方所述的參數缺口開口=10,間隙延伸=0.5,並利用Needle程序進行。
於一實施例中,抗CD38抗體係由再表面化技術取得。此類抗體亦可稱為「表面重塑(resurfaced)」抗體。
於一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括至少一重鏈以及至少一輕鏈。其中該重鏈包括三個連續的互補決定區,互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:1、2及3。該輕鏈包括三個連續的互補決定區,其互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:4、5及6。
於一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括至少一重鏈以及至少一輕鏈。其中該重鏈包括三個連續的互補決定區,互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:7、8及9。該輕鏈包括三個連續的互補決定區,其互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:10、11及12。
於一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括至少一重鏈以及至少一輕鏈。其中該重鏈包括三個連續的互補決定區,互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:13、37及15。該輕鏈包括三個連續的互補決定區,其互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:16、17及18。
於一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括至少一重鏈以及至少一輕鏈。其中該重鏈包括三個連續的互補決定區,互補
決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:19、20及21。該輕鏈包括三個連續的互補決定區,其互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:22、23及24。
於一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括至少一重鏈以及至少一輕鏈。其中該重鏈包括三個連續的互補決定區,互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:25、26及27。該輕鏈包括三個連續的互補決定區,其互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:28、29及30。
於一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括至少一重鏈以及至少一輕鏈。其中該重鏈包括三個連續的互補決定區,互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:31、32及33。該輕鏈包括三個連續的互補決定區,其互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:34、35及36。
於一實施例中,本發明提供的表面重塑及/或人源化版本的抗體包括一VH,其中該VH係選自胺基酸序列SEQ ID NOS:50及51。於另一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括一VH,其中該VH具有胺基酸序列SEQ ID NO:50。於另一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括一VH,其中該VH具有胺基酸序列SEQ ID NO:51。
於一實施例中,本發明提供的表面重塑及/或人源化版本的抗體包括一VL,其中該VL係選自胺基酸序列SEQ ID NOS:52、53、53及55。於另一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括一VL,其中該VL具有胺基酸序列SEQ ID NOS:52及53。於另一實施例中,表面重塑及/或人源化版本的抗體包括一VL,其中該VL具有胺基酸序列SEQ ID NOS:54及55。
於一實施例中,本發明提供的表面重塑及/或人源化版本的抗
體被稱為hu38SB19,其包括VH以及VL,VH包括胺基酸序列SEQ ID NO:50,而VL具有胺基酸序列SEQ ID NO:52。
於其他實施例中,本發明的抗體為daratumumab。
於其他實施例中,本發明應用的抗體為裸抗體,換言之,其並無與任何藥物形成抗體-藥物偶聯物。
本發明應用的抗體特異性的連接至CD38並能夠藉由細胞凋寧及抗体依賴性細胞介導毒殺作用殺死CD38+細胞。於特定的實施例中,本發明應用的抗體具有於體外誘發細胞凋零以毒殺CD38+細胞,經抗體處理的該些細胞並未與抗人類IgG第二型抗體形成交聯。
進一步說明,人源化抗體具有至少85%,更佳為至少90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%相同於本文所述序列。
本發明提供的抗體係形成自動物免疫、雜交瘤的形成及以特定特徵選擇抗體。其中,CD38抗體38SB19係取得自國際專利WO2008/047242的第四實施例,亦即,根據以下實驗方法進行抗CD38的輕鏈及重鏈的選殖及測序:
(i)使用Qiagen's RNeasy minipr印試劑盒,從5 x 106個產生38SB19抗體的雜交瘤細胞獲得總RNA。簡言之,將5 x106個細胞沉澱並重懸浮在350μL RLT緩沖液中(含有1%(3-巰基乙醇)。通過將懸浮液通過21.5規格針和注射器大概10-20次或者直到其不再黏性,對懸浮液進行勻漿。將乙醇(350μL的70%含水乙醇)加入到勻漿液,充分混合。將溶液轉移到離心柱,置於2ml收集管中,並於大於8000 xg下離心15秒鐘。使用500μL RPE緩沖液對柱清洗兩次,接著轉移到新管中,並使用30μL無RNA酶的水中,離心1分鐘。將洗脫液(30μL)放回進行第二次1分鐘洗脫離心。使用水將一份30μL洗脫液稀釋,並用於測量260nm處的UV吸收進行RNA定量。
(ii)以逆轉錄酶製備cDNA:使用Invitrogen's Superscriptll試劑盒,從總RNA產生可變區38SB19抗體cDNA。密切遵循試劑盒規程,其利用最高達到來自Qianeasy微型製備的5μg總RNA。簡言之,將RNA、1μL隨機引物和1 dNTP混合物使用無RNA酶無菌蒸餾水調至12μL,並在65℃下孵育5分鐘。接著,將混合物置於冰上至少1分鐘。接著,加入4μL 5x反應緩沖液、2μL的0.1M DTT和1μL RNaseOUT,並將混合物在MJ研究型熱迴圈儀(MJ research thermalcycler)中25℃下孵育2分鐘。暫停熱迴圈儀,以便能夠加入1μL Superscriptll酶,接著重新啟動在25℃下額外10分鐘,之後轉換成55℃ 50分鐘。通過加熱到70℃ 15分鐘,並將反應熱滅活,並通過加入1μL RNase酶H並在37℃下孵育20分鐘,除去RNA。
(iii)對來自雜交瘤細胞的cDNA進行的第一輪簡並PCR反應的程式是基於在Wang等人(2000)和Co等人(1992)中所描述的方法。這一輪的引子(表1)含有限制性位點以輔助克隆到pBluescriptll質粒中。
在冰上將PCR反應組分(表2)混合在薄壁PCR管中,接著轉移到預
熱並暫停在94℃的MJ研究型熱迴圈儀。使用如下得自Wang等人(2000年)的程式進行這些反應。
名稱:Wang45
94℃ 3:00分鐘
94℃ 0:15秒
45℃ 1:00分鐘
72℃ 2:00分鐘
返回 2 29次
72℃ 6:00分鐘
4℃ 永久
結束
接著,在1%低熔點瓊脂糖凝膠上運行PCR反應混合物,切出300~400bp帶,使用Zymo DNA微型柱純化,發送到Agencourt biosciences進行測序。將每種5’和3’PCR引子用作測序引物用於從兩個方向得到38SB19可變區。
(iv)克隆5'末端序列:引用用於克隆38SB19可變區輕鏈和重鏈cDNA序列的簡並引子改變了5'末端序列,因此需要額外的測序工作來破解完整的序列。將上述方法所得到的初步cDNA序列用於檢索NCBI IgBlast位點(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/)得到產生38SB19序列的鼠生殖系序列。PCR引子(表3)被涉及成與鼠抗體的前導序列(leader sequence)退火(anneal),以便新的PCR反應能夠產生完整的未被PCR引子改變的可變區cDNA。如上所述進行PCR反應、帶純化和測序。
表2:用於38SB19可變區cDNA序列的克隆的輕鏈和重鏈PCR反應混合
(v)肽分析進行序列確認:將可變區的cDNA序列資訊與生殖系恒定區序列組合以獲得全長抗體cDNA序列。接著計算重鏈和輕鏈的分子量,並與鼠38SB19抗體的LC/MS分析所獲得的分子量進行比較。表5(US8,153,765)給出了對38SB19LC和HC,從cDNA序列計算的品質以及通過LC/MS測量的數值。對於38SB19輕鏈和重鏈,分子量測量與cDNA分析一致。
表3提供用於38SB19第二輪PCR反應的5'末端的小鼠前導序列的引物。而3'末端引子則由於係用於各自的恆定區序列,其近似於第一
輪PCR的序列。
其中,CD38抗體38SB19係取得自國際專利WO2008/047242的第五實施例,亦即,根據以下實驗方法:對hu38SB19的可變區序列進行密碼子優化,並由Blue Heron Biotechnology進行合成。序列的兩側為限制性酶位點,用於與兩個單條鏈和串聯雙鏈哺乳動物表達質粒中的各自恒定區序列符合閱讀框地克隆。將輕鏈可變區克隆到ps38SB19LCZ vl.O與ps38SB19v1.00質粒的EcoRI和BsiWI位點中(WO2008/047242的圖2A和2C)。將重鏈可變區克隆到ps38SB19LCZ vl.O與ps38SB19v1.00質粒的HindIII和Apal位點(WO2008/047242的圖2B和2C)。這些質粒可以用於以暫態轉染和穩定轉染的方式在哺乳動物細胞中表達。將類似的表達載體構建體(construct)用於產生其他嵌合人源化抗體。使用來自BD bioscience的CaPO4試劑進行暫態轉染,以在HEK-293T細胞中表達hu38SB19。稍微對所提供的規程進行修改以增強表達產量。簡言之,將2 x 106個HEK-293T細胞接種在10cm組織培養板上,其中在轉染前24小時,將組織培養板塗覆聚乙烯亞胺(PEI)。通過使用PBS對細胞清洗,使用10mL具有1% Ultra Low IgG FBS(Hyclone)的DMEM(Invitrogen)替換培養基。隨著震盪,將溶液A(10μg DNA,86.8 Ca2+溶液,並用H2O達到500μL)逐滴加入到溶液B中。將混合物在室溫下孵育1分鐘,並將1mL混合物逐滴加入到每個10cm板中。轉染後大約16小時,將培養基替換為10mL具有1% Ultra Low IgG FBS的新DMEM。大約24小時後,向每個10cm板加入2mM丁酸鈉。4天候,收穫轉染物。通過加入1/10體積的1M Tris/HCl緩沖液,pH8.0製備用於蛋白。將經調節pH的上清液過濾通過0.22μm過濾膜,並上樣到被結合緩沖液(PBS,pH7.3)平衡的蛋白質A瓊脂糖柱(HiTrap Protein A HP,1mL,Amersham Biosciences)。在樣品上樣過程中,將Q-Sepharose precolumn(10mL)連接到蛋白質A柱的上游以降低
被細胞材料例如DNA的污染。在樣品上樣後,取出precolumn,並翻轉蛋白質A柱反轉進行清洗和洗脫。使用結合緩沖液清洗柱,知道在280nm沒有吸收的穩定基線。使用含有0.15M NaCl,pH 2.8的0.1M醋酸緩沖液,以0.5mL/分鐘的流速對抗體進行洗脫。收集大約0.25mL級分,並通過加入1/10體積1M Tris/HCI,pH8.0而中和。對峰值級分對PBS進行過夜透析兩次,並通過OD280處的吸收對純化的抗體進行定量。也可以使用蛋白質G溶液以稍微不同的程式對人源化和嵌合抗體進行純化。
上述釋例的嵌合、人源化及/或重新出現抗CD38抗體進行表面重塑和純化係應用類似於上述的程序。
本發明提供一種施用及治療校家的劑量的抗體,以獲得具有良好耐受性的抗腫瘤治療方法,並用於治療患有CD38+血液惡性腫瘤的患者,特別是該些CD38+多發性骨隨瘤患者,更特別是用於復發型/頑固型多發性骨髓硫的患者。
因此,加速劑量遞增時間表係應用於前五個劑量水平,其範圍係介於0.0001mg/kg至0.1mg/kg,每兩週施用於受試者一次。而所有後續的劑量則例如為0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg及20mg/kg,同樣是每兩週施用一次,10mg/kg的劑量亦可每週施用,沿用了基本的3+3設計以在劑量水平毒性的基礎上進行劑量遞增,施用的循環的中間值是2.0至50.0次。
於本發明研究中,發明人發現使用的抗體的最大耐受安全劑量係高於10mg/kg。
由發明人進行的免疫原性研究表明,人類受試者沒有產生抗CD38抗體的抗體。
進一步說明,本發明的抗體對人類具有高結合效率,其可借由於低劑量中展現的高受體佔有率來證明。受體佔有率的計算方法係例
如每兩週於1mg/kg的劑量中達到84.1%佔有率至每10mg/kg的劑量中達到97.7%佔有率。
受體佔有率是用CD38抗原的兩種單克隆抗體(mAb)與兩種不同表位的結合進行典型評估。MAb1與hu38SB19同樣係特異性針對相同的抗原表位,因此其也成為游離CD38位置的報導子(未被hu38SB19佔據)。相較於hu38SB19,第二單克隆抗體(mAb2)則針對不同的抗原結合表位,用於做為對CD38+細胞的存在的陽性對照,並可對體外藥物殘留在細胞表面上的CD38抗原量進行評價。利用珠體作為校準子以及間接檢測能夠在不改變hu38SB19的結合能力下進行定量檢測。上述結果的組合提供了受體密度及每個細胞的佔用率。
第一輪的Cmax約為0.03至3mg/kg每劑量範圍,而第二輪的Cmax並無顯著的增加。
發明人更進一步指出當以5mg的劑量水平施予1患者以及10mg/kg的劑量水平施予5患者時,抗體係達到的抑制腫瘤生長的閾值。
發明人更進一步指出,對於患有CD38+血液惡性腫瘤,特別是多發性骨髓瘤,更特別為復發型/頑固型CD38+多發性骨髓瘤,對於抗CD38抗體以1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg的劑量施打時會有特定反應。
本發明更發現,其中,以5mg的劑量水平施予1患者以及10mg/kg的劑量水平施予5患者時,抗體係達到的抑制腫瘤生長的閾值。
根據本發明的內容,抗體係應用於醫療,且所述抗體係以20mg/kg或更低的劑量施予人類受試者。
於一實施例中,抗體係用於治療CD38+血液惡性腫瘤,特別是多發性骨髓瘤,更特別是用於復發型/頑固型CD38+多發性骨髓瘤。
於本實施例中CD38+血液惡性腫瘤的治療係定義為「CD38+血液惡性腫瘤」。
根據上述定義,人類受試者則為「受試者」。
本發明所稱「治療」表示為反轉、減輕、抑制發展、或避免病症或狀況。
本發明所稱「治療CD38+血液惡性腫瘤」係指抑制CD38+惡性細胞的生長及/或CD38+腫瘤的轉移的進展。這種治療也可導致腫瘤生長的消退,亦即,縮小腫瘤的尺寸。其中,類似的療法導致CD38+腫瘤或CD38+轉移的完全消退。
所稱抗體的「有效治療劑量」,係指足夠用於治療CD38+血液惡性腫瘤的量。
於一實施例中,該抗體的有效治療劑量係介於0.0001mg/kg至20mg/kg,特別是1mg/kg至20mg/kg,更特別是0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg或20mg/kg。
於一實施例中,本發明的抗體能夠於每週或每兩週施用一次。
於其他實施例中,該抗體的有效治療劑量係介於1mg/kg至20mg/kg、3mg/kg至20mg/kg、5mg/kg至20mg/kg或10mg/kg至20mg/kg,每週或每兩週施用一次。確實,這些劑量備顯是為安全,且其治療效果已顯示於部分的個體中。
於其他實施例中,該抗體的有效治療劑量係為每週施用10mg/kg、或20mg/kg,同樣為每週或每兩週一次。
於部分實施例中,抗體可以根據間歇方案用1週或2週每次給藥之間的間隔施用,並可依據受施者對於治療的耐受性延長1~2週。發明人所觀察道的副作用並不嚴重。
據此,於特定實施例中,抗體的施用係於前一循環結束後馬上進行下一個循環。
本案中所用的「循環」一詞,包括每周一次,或每兩週一次的循環。
於一實施例中,循環可為2至50次,特別為2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、45、50。
本發明施用抗體的循環可選字以下數字所組成的群組:2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、45、50。
本發明的抗體是靜脈內給藥。
於部分實施例中,劑量可能會在治療過程中經過疾病的反應評估後而予以提高。
本發明的最小劑量為0.0001mg/kg,其中,0.0001mg/kg劑量表是在正常B細胞和T細胞的CD38理論受體佔有率為10%。
於部分實施例中。靜脈內給藥發生在以一定的速率進行輸注。
其中,抗體係以0.042mg/hr至250mg/kg的初始速率進行給藥,特別是為0.042mg/hr。
於部分實施例中,輸液的初始速率取決於給藥劑量。
據此,於一實施例中,本發明的抗體例如係以0.042mg/hr的初始速率進行0.0001mg/kg劑量的輸送(總劑量為3ml),例如係以0.42mg/hr的初始速率進行0.001mg/kg劑量的輸送(總劑量為3ml),例如係以1.4mg/hr的初始速率進行0.01mg/kg劑量的輸送,例如係以4.2mg/hr的初始速率進行0.03mg/kg劑量的輸送,例如係以7mg/hr的初始速率進行0.1mg/kg劑量的輸送,例如係以1.4mg/hr的初始速率進行0.01mg/kg劑量的輸送,例如係以10.5mg/hr的初始速率進行0.3mg/kg劑量的輸送,例如係以17.5mg/hr的初始速率進行1mg/kg劑量的輸送,例如係以52.5mg/hr的初始速率進行3mg/kg劑量的輸送,例如係以87.5mg/hr的初始速率進行5mg/kg劑量的輸送,例如係以175mg/hr的初始速率進
行10mg/kg劑量的輸送,以及例如係以250mg/hr的初始速率進行20mg/kg劑量的輸送。
於施用的過程中,受試者會被觀察是否有產生過敏現象,且施用必須在完全沒有過敏現象的情況下方能繼續。
須說明的是,施用的確切時間、循環數、以及起始速率必須落於本發明提及的範圍內,惟確切的值將由主治醫生對根據任何特定受試者決定,以根據受試者所罹患血液惡性腫瘤的嚴重程度、特定抗體的活性、特定組合物、年齡、體重、整體健康狀況、性別、以及飲食狀況進行調整。
應當理解的是,主治醫師可以基於所述疾病反應修改和適應給藥方案。
「疾病反應」可根據對惡性血液病和分期標準來確定。
評估惡性血液疾病的疾病的反應的方法,特別是CD38+惡性血液疾病,係為本領域技術人員所熟知的。
評估疾病反應的方法可以選自由下列方法組成的群組,包括Karnofsky表現狀態評估方法、特異性標誌物、骨髓活檢及/或抽吸、漿細胞瘤的影像學定量、骨骨骼檢查、M蛋白定量、血清游離輕鏈水平或尿輕鏈水平、血清β2微球蛋白、淋巴結活檢及/或放射腫瘤評估(X-ray、CT掃描、PET掃描、或核磁共振[MRI])以及血常規檢測包括原始細胞計數。
最好的方法來評價惡性血液疾病的疾病的反應係取決於CD38+惡性血液疾病的類型,並且已為本領域技術人員所熟知。
基於從疾病反應的評估獲得的結果,可應用於疾病的標準條件進行分層,並分為完全反應或完全緩解(CR)、部分反應(PR)、病情穩定(SD)或漸進性疾病(PD)。
「卡氏評分」係由100至0分,100分為健康狀況良好,而0分代
表死亡。
「標記物」係指血清及/或血漿標記物,例如為Hs-CRP、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6、IL-1-β、IFN-λ以及CD38接受器的密度及佔有率。
於一實施例中,用於評估個體患有多發性骨髓瘤的方法為骨髓活檢及/或抽吸、漿細胞瘤的放射成像、骨骨骼調查、M蛋白定量以及測量血清中的β2微球蛋白。
疾病反應評估可進一步包括循環癌細胞(週邊血)的受體密度及受體佔有率、骨髓內原始細胞和漿細胞的受體密度及受體佔有率,以及人類抗藥物抗體(ADA)的水平。
本公開的抗體可以以藥物組合物的形式,包括藥物學上可接受的賦形劑施用和任選的緩釋基質,例如為生物可分解性聚合物,以形成治療組合物。
「藥學上」、「藥學上可接受的」係指當施用於哺乳類,特別是人類時,不會產生相反的,過敏的,或其他不良反應的分子或組合物。藥學上可接受的載體或賦形劑係指無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的製備輔助劑。
包含本發明的抗體的醫藥組合物的形式係依據受試者所治療疾病的嚴重程度、患者的年齡、體重、性別而定。
本發明的抗體被配製用於靜脈內給藥。
其中,具有本發明的抗體的醫藥組合物可能包括藥學上可接受並可用於注射的媒介物。這些一藥組合物可能為等滲透壓、無菌、的鹽水溶液(單鈉或磷酸氫二鈉、鈉、鉀、鈣或鎂的氯化物等,或這些鹽的混合物),或者為乾燥,特別是冷凍乾燥的組合物,並根據情況添加滅菌水或生理食鹽水,以形成注射溶液。
為了製備醫藥組合物,本發明的一抗體有效劑量以溶解或分散
在藥學上可接受的載體或水性介質中。
適合注射用途的醫藥形式包括滅菌的水溶液或用於無菌注射溶液或分散液的臨時製備的分散且經滅菌的粉末。在所有情況下,該種形式必須為滅菌且為流體以使其容易注射。其必須在製造其貯存的過程中為穩定的狀態,且必須能防止被微生物所感染,例如為細菌或真菌。
載體必須為溶劑或包含有分散劑的媒介,例如為水、乙醇、多元醇(例如為甘油、丙二醇以及液態聚乙二醇及其類似物)及其合式的混合物。適當的流動性可以被保持,例如,透過使用膜衣,如卵磷脂,利用分散體、表面活性劑、穩定劑、保護劑或抗氧化劑以保持所需的顆粒大小。微生物的預防可以透過抗細菌劑及抗真菌劑來達成。
在許多情況下,較佳是包括等滲劑,例如糖或氯化鈉。
無菌可注射溶液是通過將在適當的溶劑中的所需量的活性化合物與幾個上面列舉的其它成分進行製備,然後過濾除菌。一般而言,分散體通過將各種滅菌的活性成分摻入無菌載體製備,該無菌載體製備包含基本的分散介質和來自上面列舉的那些的所需其它成分。利用無菌粉末製備無菌注射液的情況下,較佳的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥,從而自預先殺菌過濾的溶液中產生活性成分並添加任何額外所需成分。
在配製後,溶液係依據與有效治療劑量及劑型相容的方式進行配送。所述製劑容易以各種劑型進行施用,例如上述的注射液類型,然亦可應用藥物釋放膠囊及類似的方法。
舉例而言,對於在水溶液中進行靜脈內給藥,如果必要則溶液應適當緩衝,並利用足夠的鹽水或葡萄糖液體進行稀釋使其等滲透壓。這些特殊的水溶液特別適用於靜脈內給藥。於此方面,可使用的無菌水性介質係為本領域技術人員所熟知的。舉例而言,一劑量可被
溶解於1mL的等張NaCl溶液中,和任一加入到1000mL的皮下輸液中或於輸液的預設位點注入靜脈內(參考"Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition,pages 1035-1038 and 1570-1580)。劑量中的一些變化將根據受試者的治療的情況而發生。負責施用的人會在任何情況下,確定對個體對象合適的劑量。
在一個實例中,抗體被配製用於靜脈內給藥,因此該抗體是作為一個濃縮物用於輸注在小瓶中,例如溶液含有5mg/mL的本發明的抗體(100mg/20mL)中。
當給藥於受試者時,抗體製劑的合適量係透過於輸液袋中的0.9%氯化鈉溶液進行稀釋。最中的輸液量係取決於需注射的劑量即每小時須提供的蛋白量進行施用。
於特定實施例中,本發明施用的抗CD38抗體為裸抗體。裸抗CD38抗體能夠單獨施用,或與地塞米松(dexamethasone)、或與化學藥物一起施用。其中,該化學藥物係選字以下群組:來那度胺(lenalidomide),carfilzomib,硼替佐米(bortezomib),美法崙(melphalan),長春新鹼(vincristine),阿糖胞苷(cytarabine)和環磷酰胺(cyclophosphamide),以及較佳為地塞米松(dexamethasone)。如果沒有單獨給藥,抗CD38抗體和另一種藥物(多個)可以同時或分別進行給藥。(例如依次經過一段時間)。
本發明的抗體可以聯合藥物治療進行給要,以防止或控制疲勞、噁心、發熱、咳嗽、嘔吐、高鈣血症、頭痛、便秘、骨骼疼痛、畏寒、腹瀉,肺炎、貧血、味覺障礙、低血鉀、發熱及高血糖。
於其他實施例中,防止或控制疲勞、噁心、發熱、咳嗽、嘔吐、高鈣血症、頭痛、便秘、骨骼疼痛、畏寒、腹瀉,肺炎、貧血、味覺障礙、低血鉀、發熱及高血糖的藥物治療可於抗體治療前事先進行。
於本發明中,醫生可以藉由評估疾病的反應,從而適應的管理制度。
於本發明中,術語「包括」應被解釋為包括所有具體提到的功能,以及可選的、額外的、未指定的。如本發明所使用的術語“包括”還公開了實施例,其中沒有特色以外特別提到的功能都存在(即包括)。
在不限制本發明的情況下,一些本發明的實施例的進一步示於下方以進行說明:
項目1:於一實施例中,一種治療復發型/頑固型多發性骨髓瘤的患者的方法包括施予患者能夠特異性的與CD38分子結合的抗體,其中,該抗體係以20mg/kg或更低的安全治療劑量施與受試者。
項目2:於另一實施例中,一種醫藥組合物包括一種能夠特異性的與CD38分子結合的抗體,用於治療復發型/頑固型多發性骨髓瘤,其中該抗體係以20mg/kg或更低的安全治療劑量施與受試者。
項目3:於另一實施例中,如項目1或2所述之方法或醫藥組合物,其中該抗體能夠殺死由細胞凋亡、抗体依賴性細胞介導毒殺作用、以及補體依賴性細胞毒殺作用所誘發的CD38+細胞。
項目4:於另一實施例中,如項目1至3項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該患者具有至少一選自以下群組所包含的症狀:a)約大於0.5g/dL的可測量的血清M蛋白;b)約大於200mg的尿液M蛋白(24小時尿液);c)升高的血清游離輕鏈(大於約10mg/dL)以及不正常的游離輕鏈比值,或其組合。
項目5:於另一實施例中,如項目1至4項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該抗體包括至少一重鏈以及至少一輕鏈,其中該重鏈包括三個連續的互補決定區,互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:13、37及15。該輕鏈包括三個連續的互補決定區,其互補決
定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:16、17及18。
項目6:於另一實施例中,如項目1至5項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該抗體包括至少一重鏈以及一輕鏈,其中該重鏈包括胺基酸序列SEQ ID NO:50,該輕鏈包括胺基酸序列SEQ ID NO:52。
項目7:於另一實施例中,如項目1至6項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該安全治療劑量介於1mg/kg至20mg/kg。
項目8:於另一實施例中,如項目1至6項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中安全治療劑量為約5mg/kg、約10mg/kg、或約20mg/kg。
項目9:於另一實施例中,如項目第1至8項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該抗體的安全治療劑量係以靜脈內給藥。
項目10:於另一實施例中,如項目第1至9項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該抗體係以每週或每兩週一次施用。
項目11:於另一實施例中,如項目第1至10項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該安全的治療劑量是每兩週一次約10mg/kg或約20mg/kg進行施用。
項目12:於另一實施例中,如項目第1至10項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該安全的治療劑量是每週一次約10mg/kg或約20mg/kg進行施用。
項目13:於另一實施例中,如項目1至12項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該抗體係以0.042mg/hr至250mg/kg的初始速率進行給藥。
項目14:於另一實施例中,如項目1至13項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中該抗體係與迪皮質醇共同施用。
項目15:於另一實施例中,如項目1至14項其中任一項所述之方
法或醫藥組合物,其中該抗體以20mg/kg或更低的劑量施用於人類受試者時,不會產生抗該抗體的自體免疫反應。
項目16:於另一實施例中,如項目1至10項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中當每兩週施予受試者的劑量為約1mg/kg或更少時,該抗體能夠表現可被偵測到的CD38分子受體佔有率。
項目17:於另一實施例中,如項目1至10項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中當每兩週施予受試者的劑量為約10mg/kg或約20mg/kg時,該抗體能夠表現至少84.1%的CD38分子受體佔有率。
項目18:於另一實施例中,如項目1至10項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中當每兩週施予受試者的劑量為約10mg/kg或約20mg/kg時,該抗體能夠表現至少97.7%的CD38分子受體佔有率。
項目19:於另一實施例中,如項目1至10項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中當每兩週施予受試者的劑量為約5mg/kg至約20mg/kg時,該抗體能夠抑制受試者的腫瘤生長。
項目20:於另一實施例中,如項目1至10項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中其中當每週施予受試者的劑量為約5mg/kg至約20mg/kg時,該抗體能夠抑制受試者的腫瘤生長。
項目21:於另一實施例中,如項目1至10項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中其中當每兩週施予受試者的劑量為約10mg/kg至約20mg/kg時,該抗體能夠抑制受試者的腫瘤生長。
項目22:於另一實施例中,如項目1至10項其中任一項所述之方法或醫藥組合物,其中其中當每週施予受試者的劑量為約10mg/kg至約20mg/kg時,該抗體能夠抑制受試者的腫瘤生長。
項目23:於另一實施例中,其係揭露一種單位劑量形式包含如第1至22項其中任一項所述之醫藥組合物。
項目24:於另一實施例中,一種包含如第1至22項其中任一項所
述之醫藥組合物以及一容器的製造物品。
序列的簡要說明
SEQ ID NO:1-3顯示為38SB13抗體的CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H序列。
SEQ ID NO:4-6顯示為38SB13抗體的CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L序列。
SEQ ID NO:7-9顯示為38SB18抗體的CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H序列。
SEQ ID NO:10-12顯示為38SB18抗體的CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L序列。
SEQ ID NO:13-15顯示為38SB19抗體的CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H序列。
SEQ ID NO:16-18顯示為38SB19抗體的CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L序列。
SEQ ID NO:19-21顯示為38SB30抗體的CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H序列。
SEQ ID NO:22-24顯示為38SB30抗體的CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L序列。
SEQ ID NO:25-27顯示為38SB31抗體的CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H序列。
SEQ ID NO:28-30顯示為38SB31抗體的CDR1-L、CDR2-L、CDR3-L序列。
SEQ ID NO:31-33顯示為38SB39抗體的CDR1-H、CDR2-H、CDR3-H序列。
SEQ ID NO:34-36顯示為38SB39抗體的CDR1-L,CDR2-L,CDR3-L序列。
SEQ ID NO:37顯示為人源化38SB19抗體的CDR2-H序列。
SEQ ID NO:38-43顯示為抗體的VL序列。
SEQ ID NO:44-49顯示為抗體的VH序列。
SEQ ID NO:50-51顯示為人源化抗體的VH序列。
SEQ ID NO:52-55顯示為人源化抗體的VL序列。
SEQ ID NO:56-61顯示為用於第一輪的退化型PCR的引子,以用於抗CD38抗體的輕鏈及重鏈的選殖及定序。
SEQ ID NO:62-63顯示為用於第二輪的PCR的5’端鼠前導序列的引子,以用於抗CD38抗體的輕鏈及重鏈的選殖及定序。
本發明更透過以下例子詳細說明。
實驗例1
發明人確定了hu38SB19抗體合適給藥和治療方案的劑量,以便獲得一種能夠治療患有一CD38+血液惡性腫瘤的痛苦,特別是耐受性良好的抗癌治療,特別是多發性骨髓瘤,更特別是針對復發型及/或頑固型多發性骨髓瘤。
下面的例子中揭露了第一階段臨床測試的結果,此臨床測試採用特異性抗CD38抗體hu38SB19的安全治療劑量這樣的階段的結果1展示這種特異性的抗CD38抗體hu38SB19的安全治療劑量的結果,以治療CD38+血液惡性腫瘤,例如人類多發性骨髓瘤。
患者
共32名患者於本研究中進行治療。40.6%的受試者為女性,平均年齡為64.8(±8.8)。所有患者的卡氏狀態(Kornofsky status)係大於60%。
於32名患者中包括3位患有B淋巴細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL),2位患有慢性淋巴細胞性白血病(CLL),27位患有多發性骨髓瘤(MM)。
80.0%的多發性骨髓瘤患者為女性,平均年齡為63.6(±8.8)。多發性骨髓瘤患者事先接受硼替佐米(100%)、雷利度胺(92.6%)以及自體幹細胞移植(ASCT)約佔81.5%。
方法
裸人源化IgG1單克隆抗體hu38SB19係以單一作用劑IV進行每週(QW)或每兩週(Q2W)注射至成年患者,該些成年患者患有的CD38+血液惡性腫瘤誰已經過標準治療後,或對他們來說,沒有有效的標準療法存在。
因此,加速劑量遞增時間表係應用於前五個劑量水平,其範圍係介於0.0001mg/kg至0.1mg/kg(每兩週),每劑量一級評估的病人,除非已達到毒性劑量水平(DLT)。而所有後續的劑量則例如為0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg及20mg/kg,同樣是每兩週施用一次。10mg/kg的劑量亦可每週施用,沿用了基本的3+3設計以在劑量水平毒性的基礎上進行劑量遞增。
32位患者接著進行劑量程度毒性端點評估以及腫瘤反應評估。
循環的位數介於2.0至50.0之間。
結果
於32名患者中包括3位患有B淋巴細胞非霍奇金氏淋巴瘤,2位患有慢性淋巴細胞性白血病,27位患有多發性骨髓瘤。
本研究使用每兩週20mg/kg的劑量及每週10mg/kg的劑量,以進行評估,此未達最大耐受劑量。
劑量限制性毒性已被限制為於第一循環中的2級輸液反應,其條件為1在0.3mg/kg及1在3.0mg/kg。這緩解了常規預處理並施用甲基強的松(methylprednisone)、苯海拉明(diphenhydramine)、雷尼替丁(ranitidine)和對乙酰氨基酚(acetaminophen)。
最常發生的負面影響(10%)為疲勞(46.9%),噁心(31.3%),發熱
(28.1%),咳嗽(25%),嘔吐(21.9%),高鈣血症(18.8%),頭痛,便秘,骨骼疼痛,畏寒和腹瀉的發生各佔15.6%的患者。此外,肺炎、貧血、味覺障礙及低血鉀各佔患者的12.5%。
嚴重且關係到治療的影響包括級3級肺炎(6.3%),發熱(3.1%),高血糖(3.1%)和1個2級輸液反應(3.1%)相關。
其中19位患者以每兩週1.0mg/kg的劑量治療,其中1位具有慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、1位具有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、17位具有多發性骨髓瘤(MM)。
17位多發性骨髓瘤患者年齡較大並經過預處理,年齡中位數為64(介於55-74之間);7位進行前治療方案(介於2-14)。所有的多發性骨髓瘤患者已施用來那度胺和硼替佐米。從診斷的中位時間至第一次進行給藥(hu38SB19)距離6.8年(介於1.8-16.8年)。
根據歐洲集團進行骨髓移植和(EBMT)多發性骨髓瘤的標準,於此群體中的反應(圖1),包括1部分反應(於1mg/kg,n=3及5mg/kg,n=3),以及1最小反應(於3mg/kg劑量,n=6)。劑量10mg/kg則出現3位部分反應及2位病情穩定。
對19例進行1mg/kg治療,中位數時間為8週(介於2-50週)。
免疫研究顯示出無抗hu38SB19抗體。
受體佔位率可以從1mg/kg的劑量水平進行檢測,並達到了一個範圍為84.1至97.7%,在10mg/kg的劑量下。
藥物動力學分析(PK)顯示出比劑量比例增加增加曝光過的0.03至10mg/kg的劑量範圍內,間隙以類似的範圍介於5mg/kg及10mg/kg。
依據Cmax,於第2循環中超過0.03至3mg/kg劑量時,並無累積量產生。
腫瘤生長抑制閾值在1位患者於5mg/kg時達到Cmax,5位患者於10mg/kg時達到Cmax。
抗CD38抗體hu38SB19於復發型及/或頑固型多發性骨髓瘤患者身上展示了令人鼓舞的單一作用劑活性。
所有引用的參考文獻(包括文獻參考文獻、專利、專利申請和網站),可引用在本申請或下面列出的內容在此明確地通過引用將其整體併入本文用於任何目的進入本公開內容。除非另有說明,本發明可實施於免疫學、分子生物學和細胞生物學的常規技術,這是本領域所熟知的。
<110> 法商賽諾菲公司
<120> 用於治療人類癌症的特異性抗CD38抗體
<130> BET13P2661
<160> 63
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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Claims (24)
- 一種治療復發型/頑固型多發性骨髓瘤的患者的方法包括施予患者能夠特異性的與CD38分子結合的抗體,其中,該抗體係以20mg/kg或更低的安全治療劑量施與受試者。
- 一種醫藥組合物包括一種能夠特異性的與CD38分子結合的抗體,用於治療復發型/頑固型多發性骨髓瘤,其中該抗體係以20mg/kg或更低的安全治療劑量施與受試者。
- 如請求項1或2之方法或醫藥組合物,其中該抗體能夠殺死由細胞凋亡、抗体依賴性細胞介導毒殺作用(ADCC)、以及補體依賴性細胞毒殺作用(CDC)所誘發的CD38+細胞。
- 如請求項1至3中任一項之方法或醫藥組合物,其中該患者具有至少一選自以下群組所包含的症狀:a)約大於0.5g/dL的可測量的血清M蛋白,b)約大於200mg的尿液M蛋白(24小時尿液),c)升高的血清游離輕鏈(FLC)(大於約10mg/dL)以及不正常的游離輕鏈比值,或其組合。
- 如請求項1至4中任一項之方法或醫藥組合物,其中該抗體包括至少一重鏈以及至少一輕鏈,其中該重鏈包括三個連續的互補決定區,互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:13、37、15。該輕鏈包括三個連續的互補決定區,其互補決定區包括胺基酸序列SEQ ID NOS:16、17、18。
- 如請求項1至5中任一項之方法或醫藥組合物,其中該抗體包括至少一重鏈以及一輕鏈,其中該重鏈包括胺基酸序列SEQ ID NO:50,該輕鏈包括胺基酸序列SEQ ID NO:52。
- 如請求項1至6中任一項之方法或醫藥組合物,其中該安全治療 劑量介於1mg/kg至20mg/kg。
- 如請求項1至6中任一項之方法或醫藥組合物,其中安全治療劑量為約5mg/kg、約10mg/kg、或約20mg/kg。
- 如請求項1至8中任一項之方法或醫藥組合物,其中該抗體的安全治療劑量係以靜脈內給藥。
- 如請求項1至9中任一項之方法或醫藥組合物,其中該抗體係以每週或每兩週一次施用。
- 如請求項1至10中任一項之方法或醫藥組合物,其中該安全的治療劑量是每兩週一次約10mg/kg或約20mg/kg進行施用。
- 如請求項1至10中任一項之方法或醫藥組合物,其中該安全的治療劑量是每週一次約10mg/kg或約20mg/kg進行施用。
- 如請求項1至12中任一項之方法或醫藥組合物,其中該抗體係以0.042mg/hr至250mg/kg的初始速率進行給藥。
- 如請求項1至13中任一項之方法或醫藥組合物,其中該抗體係與迪皮質醇共同施用。
- 如請求項1至14中任一項之方法或醫藥組合物,其中該抗體以20mg/kg或更低的劑量施用於人類受試者時,不會產生抗該抗體的自體免疫反應。
- 如請求項1至10中任一項之方法或醫藥組合物,其中當每兩週施予受試者的劑量為約1mg/kg或更少時,該抗體能夠表現可被偵測到的CD38分子受體佔有率。
- 如請求項1至10中任一項之方法或醫藥組合物,其中當每兩週施予受試者的劑量為約10mg/kg或約20mg/kg時,該抗體能夠表現至少84.1%的CD38分子受體佔有率。
- 如請求項1至10中任一項之方法或醫藥組合物,其中當每兩週施予受試者的劑量為約10mg/kg或約20mg/kg時,該抗體能夠表現 至少97.7%的CD38分子受體佔有率。
- 如請求項1至10中任一項之方法或醫藥組合物,其中當每兩週施予受試者的劑量為約5mg/kg至約20mg/kg時,該抗體能夠抑制受試者的腫瘤生長。
- 如請求項1至10中任一項之方法或醫藥組合物,其中當每週施予受試者的劑量為約5mg/kg至約20mg/kg時,該抗體能夠抑制受試者的腫瘤生長。
- 如請求項1至10中任一項之方法或醫藥組合物,其中當每兩週施予受試者的劑量為約10mg/kg至約20mg/kg時,該抗體能夠抑制受試者的腫瘤生長。
- 如請求項1至10中任一項之方法或醫藥組合物,其中當每週施予受試者的劑量為約10mg/kg至約20mg/kg時,該抗體能夠抑制受試者的腫瘤生長。
- 一種單位劑量形式包含如請求項1至22中任一項之醫藥組合物。
- 一種包含如請求項1至22中任一項之醫藥組合物以及一容器的製造物品。
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EP3191187B1 (en) | 2014-09-09 | 2021-07-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-cd38 antibodies |
BR112017011749A2 (pt) | 2014-12-04 | 2018-05-15 | Janssen Biotech Inc | anticorpos anti-cd38 para o tratamento de leucemia mieloide aguda |
HUE054271T2 (hu) * | 2015-05-13 | 2021-08-30 | Morphosys Ag | Mielóma Multiplex (MM) kezelése |
KR102602754B1 (ko) * | 2015-05-20 | 2023-11-14 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 경쇄 아밀로이드증 및 다른 cd38-양성 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 항-cd38 항체 |
WO2016196344A1 (en) | 2015-05-30 | 2016-12-08 | Molecular Templates, Inc. | De-immunized, shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same |
WO2016201337A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Immungene, Inc. | Engineered antibody-interferon fusion molecules for the treatment of glucose-regulated protein 94 (grp94) expressing cancers |
MY192978A (en) | 2015-06-22 | 2022-09-20 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors |
US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
RS63210B1 (sr) | 2015-11-03 | 2022-06-30 | Janssen Biotech Inc | Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba |
IL260750B2 (en) | 2016-03-04 | 2024-02-01 | Morphosys Ag | Clinical evaluation of protein-M response in multiple myeloma |
CN109641049B (zh) | 2016-06-21 | 2023-07-07 | 特尼奥生物股份有限公司 | Cd3结合抗体 |
MX2019002967A (es) | 2016-09-14 | 2019-07-04 | Teneobio Inc | Anticuerpos de union a cd3. |
IL267485B2 (en) | 2016-12-21 | 2024-01-01 | Teneobio Inc | Antibodies against BCMA containing only heavy chains and their uses |
CN110891971B (zh) | 2017-06-20 | 2024-01-12 | 特尼奥生物股份有限公司 | 仅有重链的抗bcma抗体 |
EP3642236A1 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-29 | TeneoOne, Inc. | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
US20200240986A1 (en) * | 2017-08-07 | 2020-07-30 | Kyushu University, National University Corporation | Method for measuring occupancy rate of specific binding substances in cell population |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
JP2020533362A (ja) * | 2017-09-13 | 2020-11-19 | テネオバイオ, インコーポレイテッド | エクト酵素に結合する重鎖抗体 |
WO2019089832A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
EP3704156A1 (en) | 2017-11-03 | 2020-09-09 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Cd38-directed chimeric antigen receptor constructs |
KR20210002499A (ko) * | 2018-03-28 | 2021-01-08 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 항-cd38 항체의 피하 투여 |
AU2019301283A1 (en) * | 2018-07-10 | 2021-02-04 | Sanofi | Combination therapies against cancer targeting CD38 and TGF-beta |
BR112021011399A2 (pt) | 2018-12-14 | 2021-09-14 | Morphosys Ag | Formulação farmacêutica liofilizada, método para preparar uma formulação líquida de um anticorpo anti-cd38, formulação farmacêutica reconstituída e uso de uma formulação farmacêutica |
US20220249555A1 (en) * | 2019-03-21 | 2022-08-11 | Gamida Cell Ltd. | Expanded nk cell fractions for transplantation in combination therapy |
US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
CR20210622A (es) | 2019-06-14 | 2022-06-27 | Teneobio Inc | Anticuerpos multiespecíficos de cadena pesada que se unen a cd22 y cd3 |
CN112876563B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-08-16 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 药物组合物及其制备方法和应用 |
WO2021113739A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Thomas Ballet | Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration |
MX2022006883A (es) * | 2019-12-06 | 2022-11-08 | Sanofi Aventis Us Llc | Uso de isatuximab para el tratamiento del mieloma multiple recidivante y/o refractario. |
KR20230027270A (ko) * | 2020-06-23 | 2023-02-27 | 지앙수 카니온 파마수티컬 씨오., 엘티디. | 항-cd38 항체 및 그의 용도 |
EP4255929A2 (en) | 2020-12-02 | 2023-10-11 | Vib Vzw | An ltbr agonist in combination therapy against cancer |
WO2024094660A1 (en) * | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Genmab A/S | Cd38 antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
CA2219361C (en) | 1995-04-27 | 2012-02-28 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
KR100942002B1 (ko) | 1996-12-03 | 2010-02-12 | 암젠 프레몬트 인코포레이티드 | 복수의 vh 및 vk 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체 |
BRPI9809391B8 (pt) | 1997-04-14 | 2021-05-25 | Amgen Res Munich Gmbh | processo para a produção de um receptor de antígeno anti-humano, anticorpo humano e composição farmacêutica |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
CN1976950B (zh) * | 2004-02-06 | 2012-08-29 | 莫佛塞斯公司 | 抗cd38人抗体及其用途 |
SI2567976T1 (sl) | 2005-03-23 | 2017-11-30 | Genmab A/S | Protitelesa usmerjena proti cd38 za zdravljenje multiplega mieloma |
EP1888647A2 (en) * | 2005-05-24 | 2008-02-20 | MorphoSys AG | Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38 |
EA034877B1 (ru) * | 2006-09-26 | 2020-04-01 | Генмаб А/С | Способ комбинированной терапии опухолей, экспрессирующих cd38, и терапевтическая комбинация для применения в указанном способе |
EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
EP2191843A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
UA112170C2 (uk) * | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
JOP20210044A1 (ar) * | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
SG11201401518TA (en) * | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Polypeptide constructs and uses thereof |
US10342869B2 (en) * | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
AU2014244333B2 (en) * | 2013-03-13 | 2019-02-07 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and carfilzomib |
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