ES2731548T3 - Composiciones que comprenden anticuerpos anti-CD38 y lenalidomida - Google Patents

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ES2731548T3 ES13861470T ES13861470T ES2731548T3 ES 2731548 T3 ES2731548 T3 ES 2731548T3 ES 13861470 T ES13861470 T ES 13861470T ES 13861470 T ES13861470 T ES 13861470T ES 2731548 T3 ES2731548 T3 ES 2731548T3
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Byron Hann
Martin, Iii
Blake Aftab
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Sanofi SA
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Abstract

Una composición que comprende anticuerpo anti-CD38 para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple en un sujeto humano, en donde el tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lenalidomida, opcionalmente lenalidomida, en donde el sujeto ha recibido al menos una terapia previa o al menos dos terapias previas para mieloma múltiple, y en donde el anticuerpo anti-CD38 comprende: una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 13, 81 y 15, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 16, 17 y 18, opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CD38 es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden anticuerpos anti-CD38 y lenalidomida
Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
El campo de la presente invención se refiere a anticuerpos anti-CD38, lenalidomida y tratamientos contra el cáncer.
2. Descripción de la técnica relacionada
El mieloma múltiple (MM) es un tumor maligno de linfocitos B. En MM, células plasmáticas anormales se acumulan en la médula ósea donde interfieren con la producción de células normales. La actual terapia de MM incluye administración de inhibidores del proteasoma tales como bortezomib, fármacos inmunomoduladores tales como lenalidomida y talidomida, y quimioterapia tal como melfalán y prednisona. Aunque estos agentes tienen supervivencia mejorada en mieloma múltiple, la resistencia siempre llega a ser problemática y los pacientes sucumben a sus enfermedades. Así, el mieloma múltiple sigue siendo finalmente mortal, con una mediana de la supervivencia de aproximadamente 3 a 5 años solo.
CD38 se expresa en células plasmáticas malignas. CD38 es una glicoproteína transmembranaria de tipo II de 45 kD como un largo dominio extracelular del extremo C y un corto dominio citoplásmico del extremo N. La proteína CD38 es una ectoenzima bifuncional que puede catalizar la conversión de NAD+ en ADP-ribosa cíclica (ADPRc) y también hidrolizar ADPRc en ADP-ribosa. CD38 se regula por incremento y participa en muchos tumores malignos hematopoyéticos.
Así, algunos tratamientos para MM propuestos incluyen la administración de anticuerpos anti-CD38. Véase, por ejemplo, el documento de patente WO 2012/041800; de Weers et al. (2011) J Immunol 186:1840-1848; y Van der Veer et al. (2011) Haematologica 96(2):284-290. Desafortunadamente, al igual que diversos fármacos y quimioterapias, no todos los anticuerpos son los mismos y no todos los anticuerpos contra el mismo antígeno presentan las mismas actividades.
Así, existe la necesidad de nuevos tratamientos y eficaces para prolongar la supervivencia y mejorar el resultado de los tratamientos de mieloma múltiple, y más generalmente de cánceres de la sangre.
Descripción de los dibujos
Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son a modo de ejemplo y explicativos solo y pretenden proporcionar explicación adicional de la invención como se reivindica. Los dibujos adjuntos se incluyen para proporcionar un entendimiento adicional de la invención y se incorporan en y constituyen parte de esta memoria descriptiva, ilustran varias realizaciones de la invención y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención.
La presente invención se entiende además como referencia a los dibujos en donde:
La Figura 1A muestra la velocidad de crecimiento de tumores en modelos de xenoinjerto implantados con células H929 (modelos de H929).
La Figura 1B muestra la velocidad de crecimiento de tumores en modelos de xenoinjerto implantados con células RPMI8226 (modelos de RPMI8226).
La Figura 2A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos de RPMI8226 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 2B muestra el peso corporal de los modelos de RPMI8226 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 3A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos de RPMI8226 después del tratamiento con la dosis indicada de lenalidomida en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 3B muestra el peso corporal de los modelos de RPMI8226 después del tratamiento con la dosis indicada de lenalidomida en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 4A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos de RPMI8226 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas superiores) y la dosis indicada de lenalidomida en los tiempos indicados (flechas inferiores).
La Figura 4B muestra el peso corporal de los modelos de RPMI8226 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas superiores) y la dosis indicada de lenalidomida en los tiempos indicados (flechas inferiores).
La Figura 5A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 5B muestra el peso corporal de los modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 6A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 6B muestra el peso corporal de los modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 7A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 7B muestra el peso corporal de los modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 8A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de lenalidomida en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 8B muestra el peso corporal de los modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de lenalidomida en los tiempos indicados (flechas).
La Figura 9A es un gráfico que muestra los pesos tumorales húmedos medios de los modelos de RPMI8226 después del tratamiento indicado con lenalidomida y/o hu38SB19 (mAb).
La Figura 9B es un gráfico que muestra la mediana de los pesos tumorales húmedos de los modelos de RPMI8226 después del tratamiento indicado con lenalidomida y/o hu38SB19 (mAb).
La Figura 10A muestra el volumen tumoral de tumores en modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas superiores) y la dosis indicada de lenalidomida en los tiempos indicados (flechas inferiores).
La Figura 10B muestra el peso corporal de los modelos de H929 después del tratamiento con la dosis indicada de hu38SB19 en los tiempos indicados (flechas superiores) y la dosis indicada de lenalidomida en los tiempos indicados (flechas inferiores).
La Figura 11A es un gráfico que muestra los pesos tumorales húmedos medios de los modelos de H929 después del tratamiento indicado con lenalidomida y/o hu38SB19 (mAb).
La Figura 11B es un gráfico que muestra la mediana de los pesos tumorales húmedos de los modelos de H929 después del tratamiento indicado con lenalidomida y/o hu38SB19 (mAb).
La Figura 12 es un gráfico que muestra la densidad de la superficie celular de CD38 en múltiples líneas de células de mieloma.
La Figura 13 es un gráfico que muestra que hu38SB19 inhibe el crecimiento tumoral de RPMI-8226 como agente único, como el único principio activo.
La Figura 14 es un gráfico que muestra que el tratamiento con tanto hu38SB19 como lenalidomida inhibe el crecimiento de tumores de RPMI-8226.
Sumario de la invención
En algunas realizaciones, la presente solicitud desvela un método de tratamiento de un cáncer en un sujeto que comprende administrar uno o más anticuerpos anti-CD38 y uno o más compuestos de lenalidomida al sujeto. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor maligno hematológico. En algunas realizaciones, el cáncer es mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el cáncer es una recaída de mieloma múltiple o un mieloma múltiple resistente al tratamiento. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos de lenalidomida es lenalidomida. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran en una cantidad eficaz, preferentemente una cantidad sinérgica. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 y/o el uno o más compuestos de lenalidomida se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, al menos uno del uno o más anticuerpos anti-CD38 es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunas realizaciones, el anticuerpo es hu38SB19. En algunas realizaciones, al menos uno del uno o más anticuerpos anti-CD38 comprende una o más regiones determinantes de la complementariedad que tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOs: 13, 14, 81, 15, 16, 17, 18, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 y 36. En algunas realizaciones, al menos uno del uno o más anticuerpos anti-CD38 se selecciona del grupo que consiste en: a) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 13, 15 y cualquiera de SEQ ID NO: 14 o SEQ ID NO: 81, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 16, 17 y 18; b) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 25, 26 y 27, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 28, 29 y 30; c) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 1, 2 y 3, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 4, 5 y 6; d) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 7, 8 y 9, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 10, 11 y 12; e) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 19, 20 y 21, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 22, 23 y 24; y f) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 31, 32 y 33, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 34, 35 y 36. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 66, y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por cualquiera de SEQ ID NO: 62 o SEQ ID NO: 64. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 72, y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por cualquiera de SEQ ID NO: 68 o SEQ ID NO: 70. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos de lenalidomida se administran por vía oral. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de lenalidomida se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona, al sujeto. En algunas realizaciones, el compuesto de dexametasona se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el compuesto de dexametasona se administra a una baja dosis. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38, el uno o más compuestos de lenalidomida y el compuesto de dexametasona se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente anticoagulante al sujeto. En algunas realizaciones, el agente anticoagulante se selecciona del grupo que consiste en aspirina, warfarina y heparina de bajo peso molecular. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38, el uno o más compuestos de lenalidomida y el agente anticoagulante se administran secuencialmente.
En algunas realizaciones, la presente solicitud desvela una composición que comprende a) al menos un anticuerpo anti-CD38, preferentemente el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y b) al menos un compuesto de lenalidomida, preferentemente lenalidomida; y, opcionalmente c) un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona; y, opcionalmente d) un agente anticoagulante. En algunas realizaciones, la presente solicitud desvela una composición que comprende a) al menos un anticuerpo anti-CD38; y b) al menos un compuesto de lenalidomida; y, opcionalmente i) un compuesto de dexametasona; y/o ii) un agente anticoagulante. En algunas realizaciones, el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunas realizaciones, el anticuerpo es hu38SB19. En algunas realizaciones, el compuesto de lenalidomida es lenalidomida. En algunas realizaciones, el compuesto de dexametasona es dexametasona.
En algunas realizaciones, la presente solicitud desvela un kit que comprende a) una primera composición que comprende al menos un anticuerpo anti-CD38, preferentemente el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y b) una segunda composición que comprende al menos un compuesto de lenalidomida, preferentemente lenalidomida. En algunas realizaciones, las composiciones en el kit se envasan para administración secuencial a un sujeto. En algunas realizaciones, el anticuerpo es hu38SB19. En algunas realizaciones, el kit incluye además un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona, y/o un agente anticoagulante. En algunas realizaciones, el compuesto de dexametasona y/o el agente anticoagulante se envasan para administración secuencial a un sujeto.
En algunas realizaciones, la presente solicitud desvela un kit que comprende al menos un anticuerpo anti-CD38 capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), envasado junto con una etiqueta que tiene uno o más mensajes de que el al menos un anticuerpo anti-CD38 se debe administrar en combinación con lenalidomida, y opcionalmente con dexametasona y/o un agente anticoagulante. En algunas realizaciones, el anticuerpo es hu38SB19. En algunas realizaciones, el kit incluye además un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona, y/o un agente anticoagulante. En algunas realizaciones, el compuesto de dexametasona y/o el agente anticoagulante se envasan para administración secuencial a un sujeto.
En algunas realizaciones, la presente solicitud desvela una combinación de: (i) al menos un anticuerpo anti-CD38, preferentemente el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y (ii) al menos un compuesto de lenalidomida, preferentemente lenalidomida; y, opcionalmente (iii) un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona; y, opcionalmente (iv) un agente anticoagulante. En algunas realizaciones, la presente solicitud desvela una combinación que comprende a) al menos un anticuerpo anti-CD38; y b) al menos un compuesto de lenalidomida; y, opcionalmente i) un compuesto de dexametasona; y/o ii) un agente anticoagulante. En algunas realizaciones, el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunas realizaciones, el anticuerpo es hu38SB19. En algunas realizaciones, el compuesto de lenalidomida es lenalidomida. En algunas realizaciones, el compuesto de dexametasona es dexametasona. En algunas realizaciones, la combinación es para uso secuencial en el tratamiento de un tumor maligno hematológico, preferentemente mieloma múltiple.
En algunas realizaciones, la presente solicitud desvela el uso de (i) al menos un anticuerpo anti-CD38, preferentemente el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y (ii) al menos un compuesto de lenalidomida, preferentemente lenalidomida; y, opcionalmente (iii) un compuesto de dexametasona, preferentemente dexametasona; y, opcionalmente (iv) un agente anticoagulante para el tratamiento de un tumor maligno hematológico, preferentemente mieloma múltiple. En algunas realizaciones, la presente solicitud desvela el uso de a) al menos un anticuerpo anti-CD38; y b) al menos un compuesto de lenalidomida; y, opcionalmente i) un compuesto de dexametasona; y/o ii) un agente anticoagulante para el tratamiento de un tumor maligno hematológico, preferentemente mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunas realizaciones, el anticuerpo es hu38SB19. En algunas realizaciones, el compuesto de lenalidomida es lenalidomida. En algunas realizaciones, el compuesto de dexametasona es dexametasona.
En algunas de las diversas realizaciones desveladas en el presente documento, el sujeto que se va a tratar es de mamífero. En algunas de las diversas realizaciones desveladas en el presente documento, el sujeto que se va a tratar es un animal de prueba tal como un ratón. En algunas de las diversas realizaciones desveladas en el presente documento, el sujeto que se va a tratar es humano.
La invención se define por las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente solicitud desvela métodos de tratamiento de un cáncer en un sujeto que comprenden administrar uno o más anticuerpos anti-CD38 y uno o más compuestos de lenalidomida al sujeto. Como se usa en el presente documento, "tratar" o "que trata" significa aliviar síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea temporal o permanentemente, o prevenir o ralentizar la aparición de síntomas del trastorno o afección mencionado. Como se desvela en el presente documento, la eficacia de un compuesto de lenalidomida mejora considerablemente cuando se administra conjuntamente con uno o más anticuerpos anti-CD38 desvelados en el presente documento. En realidad, se cree que la administración de uno o más anticuerpos anti-CD38 que presentan (a) la capacidad de destruir una célula CD38+ por apoptosis, (b) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y (c) citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) mejora considerablemente la eficacia de los compuestos de lenalidomida en el tratamiento de tumores malignos hematológicos, que incluyen MM, a un grado que es inesperadamente superior a otros anticuerpos anti-CD38 que no presentan las tres actividades (a)-(c). Por tanto, en algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 son capaces de (a) destruir una célula CD38+ por apoptosis, (b) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y (c) citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 y/o el uno o más compuestos de lenalidomida se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una sustancia se refiere a una cantidad de esa sustancia que da como resultado el alivio de uno o más síntomas, eliminación de la causa de los síntomas ya sea temporal o permanentemente, y/o la prevención o reducción en la aparición de síntomas del trastorno o afección mencionado en la mayoría de sujetos aquejados con y similarmente tratados para la enfermedad o trastorno mencionado.
En algunas realizaciones, el cáncer es uno en el que CD38 se expresa por las células malignas. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor maligno hematológico de la sangre, médula ósea y/o ganglios linfáticos. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de la sangre. Los cánceres de la sangre incluyen mieloma, linfoma y leucemia. El cáncer de la sangre se podría seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda y leucemia linfocítica aguda. En algunas realizaciones, el cáncer es mieloma múltiple (MM). En algunas realizaciones, el cáncer es una recaída de MM o MM resistente al tratamiento. Como se usa en el presente documento, una recaída de MM se refiere a MM clínicamente activo después de un periodo de remisión y MM resistente al tratamiento se refiere a enfermedad progresiva o estable mientras que está tratándose o enfermedad progresiva en el plazo de 3 meses desde la última dosis del tratamiento anterior. Véase Dimopoulos et al. (2010) Eur J Haematology 88:1-15.
En algunas realizaciones, el sujeto es mamífero, preferentemente humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un humano adulto, por ejemplo, al menos 18 años. En algunas realizaciones, el sujeto está en necesidad de tratamiento para el cáncer. En algunas realizaciones, el sujeto ha sido diagnosticado con el cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer está en remisión parcial o completa, sin embargo, el uno o más compuestos de lenalidomida y el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran al sujeto para reducir la probabilidad de recaída. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un estado de rendimiento de Karnofsky igual o superior a 60 %. El estado de Karnofsky va desde 100 hasta 0, donde 100 es salud "perfecta" y 0 es muerte (Karnofsky y Burchenal, 1949, "The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer" en: MacLeod CM (Ed), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press). En algunas realizaciones, el sujeto ha recibido al menos una o dos terapias previas para mieloma múltiple, siendo la terapia de inducción considerada una terapia previa. En algunas realizaciones, el sujeto presenta evidencia de que o bien el cáncer evolucionó mientras que el sujeto recibía una terapia previa, o bien el sujeto fue resistente a la terapia previa.
En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 se unen específicamente a CD38. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 se producen contra CD38 o un epítope de la misma. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 son anticuerpos monoclonales. En algunas realizaciones, uno o más de los anticuerpos anti-CD38 son anticuerpos monoclonales como se han descrito en el documento de patente WO 2008/047242. En algunas realizaciones, uno o más de los anticuerpos anti-CD38 son los anticuerpos monoclonales 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39 como se han descrito en el documento de patente WO 2008/047242. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 son capaces de destruir células CD38+ por tres mecanismos citotóxicos diferentes, inducción de apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
El término "anticuerpo" se usa en el presente documento en el sentido más amplio e incluye anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos monoclonales de longitud completa) de cualquier isotipo tal como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos quiméricos, y fragmentos de anticuerpos. Como se usa en el presente documento, el prefijo "anti", cuando se usa conjuntamente con un antígeno, indica que el anticuerpo dado es reactivo con el antígeno dado. Se puede generar un anticuerpo reactivo con un antígeno específico por métodos sintéticos y/o recombinantes tales como selección de bibliotecas de anticuerpos recombinantes en fago o vectores similar, o inmunizando un animal con el antígeno o un ácido nucleico que codifica el antígeno.
Un anticuerpo IgG típico comprende dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas que se unen por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada y ligera contiene una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos denominados "regiones determinantes de la complementariedad" ("CDRs") o "regiones hipervariables", que son principalmente responsables de la unión de un epítope de un antígeno. Se denominan normalmente CDR1, CDR2, y CDR3, numeradas secuencialmente desde el extremo N. Las porciones más altamente conservadas de las regiones variables fuera de las CDRs se denominan las "regiones estructurales". Como se usa en el presente documento, "VH" o "VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de la inmunoglobulina de un anticuerpo, que incluye la cadena pesada de un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' o F(ab')2. La referencia a "VL" o "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina de un anticuerpo, que incluye la cadena ligera de un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' o F(ab')2.
Los anticuerpos pueden ser, por ejemplo, anticuerpos murinos, quiméricos y/o humanizados. Como se usa en el presente documento, un "anticuerpo quimérico" es un anticuerpo en el que la región constante, o una porción de la misma, está alterada, sustituida o intercambiada, de manera que la región variable se una a una región constante de una especie diferente, o que pertenece a otra clase o subclase de anticuerpo. "Anticuerpo quimérico" también se refiere a un anticuerpo en el que la región variable, o una porción de la misma, está alterada, sustituida o intercambiada, de manera que la región constante se una a una región variable de una especie diferente, o que pertenece a otra clase o subclase de anticuerpo. Los métodos de producción de anticuerpos quiméricos se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Morrison, 1985, Science, 229: 1202; Oi et al., 1986, BioTechniques, 4: 214; Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods, 125: 191-202; las patentes de EE.UU. N25.807.715; 4.816.567; y 4.816.397. El término "anticuerpo humanizado", como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo quimérico que contiene secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. El objetivo de la humanización es una reducción en la inmunogenicidad de un anticuerpo xenogénico, tal como un anticuerpo murino, para la introducción en un humano, mientras se mantiene la afinidad completa de unión al antígeno y la especificidad del anticuerpo. Se pueden producir anticuerpos humanizados, o anticuerpos adaptados para no rechazo por otros mamíferos, usando varias tecnologías tales como remodelación e injerto de CDR. Como se usa en el presente documento, la tecnología de remodelación usa una combinación de modelado molecular, análisis estadístico y mutagénesis para alterar las superficies no CDR de regiones variables del anticuerpo para parecerse a las superficies de anticuerpos conocidos del hospedador diana. La tecnología de injerto de CDR implica sustituir las regiones determinantes de la complementariedad de, por ejemplo, un anticuerpo de ratón, en un dominio de región estructural humana, por ejemplo, véase el documento de patente WO 92/22653. Los anticuerpos quiméricos humanizados tienen preferentemente regiones constantes y regiones variables distintas de las regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) derivadas sustancialmente o exclusivamente de las regiones de anticuerpos humanos correspondientes y CDRs derivadas sustancialmente o exclusivamente de un mamífero distinto de un humano.
Las estrategias y métodos de remodelado de anticuerpos, y otros métodos de reducción de inmunogenicidad de anticuerpos dentro de un hospedador diferente, se desvelan en la patente de EE.UU. N° 5.639.641. Se pueden humanizar anticuerpos usando una variedad de otras técnicas que incluyen injerto de CDR (documentos de patente EP 0 239 400; WO 91/09967; patentes de EE.UU. N° 5.530.101; y 5.585.089), inactivación o remodelado (documentos de patente EP 0592 106; EP 0519596; Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A. et al., 1994, pNa S, 91: 969-973), barajado de cadenas (patente de EE.UU. N° 5.565.332) e identificación de restos flexibles (documento de patente PCT/US2008/074381). Se pueden preparar anticuerpos humanos mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica que incluyen métodos de presentación en fagos. Véanse también las patentes de EE.UU. N° 4.444.887, 4.716.111, 5.545.806 y 5.814.318; y las publicaciones de solicitud de patente internacional números WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 y WO 91 /10741.
En algunas realizaciones, uno o más de los anticuerpos anti-CD38 son capaces de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). En algunas realizaciones, uno o más de los anticuerpos anti-CD38 son capaces de destruir dichas células CD38+ por apoptosis incluso en ausencia de células del estroma o citocinas derivadas del estroma. Estas actividades se pueden evaluar como se describen en el documento de patente WO 2008/047242.
En algunas realizaciones, uno o más anticuerpos anti-CD38 se seleccionan del grupo que consiste en 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, 38SB39, y anticuerpos que compiten de forma cruzada con 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 o 38SB39. Las líneas celulares de hibridoma que producen los anticuerpos anti-CD38 murinos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39 se han depositado en la Colección Americana de Cultivos Tipo (10801 University Bld, Manassas, VA, 20110-2209, EE.UU.), el 21 de junio de 2006, con los números de depósito PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668 y PTA-7671, respectivamente (como se describe en el documento de patente WO 2008/047242.
Como se desvela en el presente documento, referencias a SEQ ID NOs se refiere a las secuencias expuestas en el listado de secuencias presentado con la presente y también como se citan en el documento de patente WO 2008/047242. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 1,2 y 3, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 4, 5 y 6. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB13, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable Vh representada por SEQ ID NO: 50 y una cadena ligera que tiene una región variable Vl representada por SEQ ID NO: 38.
En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 7, 8 y 9, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 10, 11 y 12. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB18, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable Vh representada por SEQ ID NO: 52 y una cadena ligera que tiene una región variable Vl representada por SEQ ID NO: 40.
En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15 y cualquiera de SEQ ID NO: 14 o SEQ ID NO: 81, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 16, 17 y 18. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB19, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable Vh representada por SEQ ID NO: 54 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por SEQ ID NO: 42. Los ejemplos específicos de las versiones humanizadas de 38SB19 (hu38SB19) incluyen anticuerpos que comprenden una cadena pesada que tiene una región variable Vh representada por SEQ ID NO: 66 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por cualquiera de SEQ ID NO: 62 o SEQ ID NO: 64. hu38SB19 es un anticuerpo anti-CD38 humanizado que actualmente está sometido a evaluación clínica en tumores malignos hematológicos CD38-positivos, que incluyen mieloma múltiple. Los estudios previos y actuales demuestran que la actividad anti-mieloma asociada a este agente implica mecanismos de ADCC y CDC, así como novedosa actividad apoptósica directa y anti-ADP-ribosil ciclasa. Véase Marie-Cécile Wetzel, Céline Nicolazzi, Frangois Vallée, et al. hu38SB19: characterization of a potent phase I humanized anti-CD38 antibody for the treatment of multiple myeloma and other hematologic malignancies. AACR Annual Meeting 2013, Resumen N° 4735.
En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 19, 20 y 21, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 22, 23 y 24. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB30, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable Vh representada por SEQ ID NO: 56 y una cadena ligera que tiene una región variable Vl representada por SEQ ID NO: 44.
En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 25, 26 y 27, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 28, 29 y 30. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB31, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 58 y una cadena ligera que tiene una región variable Vl representada por SEQ ID NO: 46. Los ejemplos específicos de las versiones humanizadas de 38SB31 (hu38SB31) incluyen anticuerpos que comprenden una cadena pesada que tiene una región variable VH representada por SEQ ID NO: 72 y una cadena ligera que tiene una región variable VL representada por cualquiera de SEQ ID NO: 68 o SEQ ID NO: 70.
En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 pueden comprender, por ejemplo, una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 31, 32 y 33, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por SEQ ID NOs: 34, 35 y 36. Un ejemplo de dicho anticuerpo es el anticuerpo 38SB39, que comprende una cadena pesada que tiene una región variable Vh representada por SEQ ID NO: 60 y una cadena ligera que tiene una región variable Vl representada por SEQ ID NO: 48.
En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-CD38 son anticuerpos humanizados que consisten en dos cadenas pesadas idénticas y en dos cadenas ligeras idénticas, en donde cada cadena consiste en una región constante y una región variable.
Como se usa en el presente documento, un "compuesto de lenalidomida" se refiere a lenalidomida ((RS)-3-(4-amino-1-oxo-3H-isoindol-2-il)piperidin-2,6-diona) y derivados de lenalidomida. Como se usa en el presente documento, "derivados de lenalidomida" se refiere a compuestos que tienen 4-amino-1-oxo-3H-2-isoindolilo, es decir,
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que puede o puede no estar sustituido, como parte de su fórmula estructural. Por ejemplo, "derivados de lenalidomida" incluyen los que tienen la siguiente fórmula:
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en donde R1-R8 son cada uno independientemente H, un halógeno, un alquilo, un alcoxi, amino, o una alquilamina, y en donde R5 puede ser además un oxígeno de doble enlace. En algunas realizaciones, R5 es H. En algunas realizaciones, R8 es H. En algunas realizaciones, tanto R5 como R8 son H.
En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran en una cantidad eficaz. Como se usa en el presente documento, una cantidad eficaz del uno o más anticuerpos anti-CD38 es una cantidad que da como resultado un efecto aditivo o sinérgico con el uno o más compuestos de lenalidomida. Como se usa en el presente documento, una "cantidad sinérgica" es una que da como resultado un efecto sinérgico. Como se usa en el presente documento, un "efecto sinérgico" se refiere al efecto de la combinación del uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de lenalidomida que es superior a su efecto aditivo esperado. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 se administran antes, durante y/o después de la administración del uno o más compuestos de lenalidomida. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de lenalidomida se co-administran en forma de una única composición, por ejemplo, como una mezcla.
Así, en algunas realizaciones, la presente solicitud desvela composiciones que comprenden una mezcla de al menos un anticuerpo anti-CD38 y al menos un compuesto de lenalidomida. En algunas realizaciones, la mezcla comprende el al menos un anticuerpo anti-CD38 en una cantidad que da como resultado un efecto aditivo o sinérgico con el al menos un compuesto de lenalidomida en un sujeto cuando se administran ambos. En algunas realizaciones, el al menos un anticuerpo anti-CD38 en la mezcla es uno que es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y al menos un compuesto de lenalidomida.
A efectos de la presente divulgación, los métodos y composiciones desvelados en el presente documento no se limitan exclusivamente a los que se obtienen por asociación física de los anticuerpos anti-CD38 y el compuesto de lenalidomida, sino también a los que permiten una administración separada, que puede ser simultánea o separada durante un periodo de tiempo. Así, en algunas realizaciones, la presente solicitud desvela una primera composición que comprende el uno o más anticuerpos anti-CD38, y una segunda composición que comprende uno o más compuestos de lenalidomida. En algunas realizaciones, el al menos un anticuerpo anti-CD38 es uno que es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y al menos un compuesto de lenalidomida. En algunas realizaciones, la cantidad del uno o más anticuerpos anti-CD38 proporcionados en la primera composición es una que da como resultado un efecto aditivo o sinérgico con el al menos un compuesto de lenalidomida en la segunda composición en un sujeto cuando se administran ambos.
En algunas realizaciones, la primera y segunda composiciones se pueden envasar en un kit. Así, en algunas realizaciones, la presente solicitud desvela kits que comprenden una primera composición que comprende el uno o más anticuerpos anti-CD38, y una segunda composición que comprende uno o más compuestos de lenalidomida. En algunas realizaciones, la primera y segunda composición se pueden mezclar juntas antes de administrar a un sujeto. En algunas realizaciones, la primera y segunda composiciones se pueden administrar o bien simultáneamente o bien secuencialmente (es decir, separadas durante un periodo de tiempo) para obtener la máxima eficacia, aditividad, sinergia, o una combinación de las mismas de la combinación. En algunas realizaciones, la solicitud desvela kits que comprenden al menos un anticuerpo anti-CD38 envasado junto con una etiqueta que tiene uno o más mensajes de que el anticuerpo anti-CD38 se debe o se debería administrar en combinación con lenalidomida y opcionalmente con dexametasona y/o un agente anticoagulante. Los kits según descritos el presente documento pueden comprender además uno o más mensajes de que el anticuerpo se debe o se debería administrar a un sujeto que padece un cáncer de la sangre tal como mieloma múltiple (por ejemplo, una recaída de mieloma múltiple o mieloma múltiple resistente al tratamiento). En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos anti-CD38 en los kits desvelados en el presente documento son aquellos que son capaces de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención son composiciones farmacéuticas. Como se usa en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un principio activo (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD38 o un compuesto de lenalidomida) y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El experto en la técnica conoce bien los vehículos farmacéuticamente aceptables, y normalmente dependen de la vía de administración elegida. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se puede proporcionar en cualquier forma o formulación que sea adecuada para la vía de administración elegida, tal como, por ejemplo, una disolución en caso de una vía de administración intravenosa, por ejemplo, cápsulas, píldoras o comprimidos en caso de una vía de administración oral, etc.
Los médicos prescriptores pueden elegir la pauta posológica de los principios activos y de la composición farmacéutica descrita en el presente documento, basándose en su conocimiento de la materia, que incluye información publicada por autoridades sanitarias. Por ejemplo, la lenalidomida se administra normalmente por vía oral. Según la Agencia Europea del Medicamento (AEM), la dosis recomendada de lenalidomida es 25 mg por vía oral una vez al día en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días. Puesto que, sin embargo, la coadministración del uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de lenalidomida da como resultado un efecto aditivo o sinérgico, se puede ajustar por consiguiente la dosificación del compuesto de lenalidomida, por ejemplo, cambiar la dosis y/o modificar el programa de dosis. Por supuesto, los médicos prescriptores podrían considerar qué dosis y programa usar dependiendo de la afección y del estado de enfermedad del paciente y basándose en resultados clínicos y de laboratorio.
Como la lenalidomida está autorizada para el tratamiento de MM en combinación con dexametasona, los métodos y composiciones pueden incluir además dexametasona, que es un miembro de la clase de los glucocorticoides de fármacos esteroideos, y actúa de antiinflamatorio e inmunosupresor. Así, en algunas realizaciones, los métodos de tratamiento desvelados en el presente documento comprenden además administrar un compuesto de dexametasona al sujeto que está tratándose con el uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de lenalidomida. Similarmente, las composiciones y los kits de la presente invención que comprenden el uno o más anticuerpos anti-CD38 y/o el uno o más compuestos de lenalidomida pueden comprender además un compuesto de dexametasona. Como se usa en el presente documento, un "compuesto de dexametasona" se refiere a dexametasona ((8S,9R,10S,11 S,13S,14S,16fí,17fí)-9-fluoro-11,17-dihidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona) y derivados de dexametasona. Como se usa en el presente documento, un "derivado de dexametasona" se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural:
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en donde R1-R17 son cada uno independientemente H, un halógeno, un alquilo, un alcoxi, amino, o una alquilamina. En algunas realizaciones preferidas, R1-R3 son H. En algunas realizaciones preferidas, R4-R6 son metilo. En algunas realizaciones preferidas, R7 es un halógeno, preferentemente flúor. En algunas realizaciones preferidas, R8 es H. En algunas realizaciones preferidas, R1-R3 son H, R4-R6 son metilo, R7 es un halógeno, preferentemente flúor, y R8 es H.
En algunas realizaciones, el compuesto de dexametasona se puede administrar por vía oral. Según la AEM, cuando se combina con lenalidomida, la dosis recomendada de dexametasona es 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1 -4, 9-12 y 17-20 de cada ciclo de 28 días para los 4 primeros ciclos de la terapia y luego 40 mg una vez al día en los días 1-4 cada 28 días. Los médicos prescriptores también podrían volver a evaluar qué dosis de dexametasona usar tras los resultados clínicos y de laboratorio.
Sin embargo, en algunas realizaciones, el compuesto de dexametasona se puede administrar a una dosis más baja que la dosis recomendada para dexametasona por la AEM. De hecho, estudios recientes sugieren que lenalidomida más dosis baja de dexametasona está asociado con mejor supervivencia global a corto plazo y con menor toxicidad que lenalidomida más dosis alta de dexametasona en pacientes con mieloma recién diagnosticado (Rajkumar et al. (2010) Lancet Onco. 11:29-37). Por tanto, en algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto de dexametasona se administra a dosis baja. El término "dosis baja" en este contexto se refiere a cualquier dosis que es al menos 20, 30 o 40 % inferior a la dosis de dexametasona recomendada por la AEM en la fecha de la primera autorización de comercialización de la combinación de lenalidomida más dexametasona. Por ejemplo, la administración de 40 mg de dexametasona en los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días se considera una dosis baja de dexametasona.
En algunas realizaciones, los métodos y composiciones pueden incluir además un agente anticoagulante, tal como, por ejemplo, aspirina, warfarina, heparina de bajo peso molecular o terapéutico antiplaquetario equivalente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los métodos de tratamiento desvelados en el presente documento comprenden además administrar un agente anticoagulante al sujeto que está tratándose con el uno o más anticuerpos anti-CD38 y el uno o más compuestos de lenalidomida. Similarmente, las composiciones y kits de la presente invención que comprenden el uno o más anticuerpos anti-CD38 y/o el uno o más compuestos de lenalidomida pueden comprender además un agente anticoagulante.
Las composiciones desveladas en el presente documento se pueden usar como un medicamento y/o para su uso en la fabricación de un medicamento. En algunas realizaciones, las composiciones desveladas en el presente documento se pueden usar como un medicamento y/o para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un cáncer tal como un tumor maligno hematológico de la sangre, médula ósea, y/o ganglios linfáticos, preferentemente un cáncer de la sangre.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar pero no limitar la invención.
EJEMPLOS
Se proporcionó hu38SB19 en disolución a 5 mg/ml, almacenado a 4 °C. Se diluyó en solución salina estéril en preparación para la dosis, se almacenó a 4 °C y se usó en el plazo de 10 días desde la dilución.
Se obtuvo lenalidomida de AK Scientific Inc. (Mountain View, CA) y se preparó como una suspensión en 1 % (p/v) de carboximetilcelulosa (Sigma). La preparación se hizo usando un mortero y pistilo para generar una suspensión en el vehículo, se diluyó hasta la concentración apropiada y se usó para dosificación por sonda nasogástrica oral.
Ejemplo 1: Efecto de la administración de tanto el anticuerpo anti-CD38 como lenalidomida en un modelo de ratón de MM
Estos estudios en este ejemplo se hicieron con la autorización de UCSF IACUC.
Se establecieron modelos de ratón de xenoinjerto de mieloma múltiple (MM) subcutáneo usando líneas celulares H929 y RPMI8226. Específicamente, se obtuvieron ratones Balb/c Scid hembra de 5-6 semanas de edad de Jackson Lab. Los ratones se alojaron durante 7-10 días antes de la implantación. Los ratones se alojaron en una sala dedicada en UCSF Mt Zion Animal Barrier Facility. Se obtuvieron células NCI-H929 y RPMI-8226 de la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares, DSMZ, (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen), y se cultivaron en cultivo estéril en suspensión en matraces T225 del siguiente modo: NCI-H929: RPMI1640 20 % de FBS L-glutamina 4 mM piruvato de sodio 1 mM mercaptoetanol 50 pM. RPMI-8226: RPMI1640 10 % de FBS L-glutamina 4 mM.
En el momento de la implantación, se rasuraron ratones en el flanco derecho y la región de los hombros y se anestesiaron con ipavertina. Células de MM suspensas en medio RPMI 1640 sin suero diluido 1:1 con Matrigel (BD) a una concentración de 1x108 células por ml se inyectaron sc en el flanco derecho en 100 pl de volumen (1x107 células) usando una jeringa de 1 ml y aguja 25 g. Los ratones se monitorizaron dos veces a la semana para la aparición de tumores y, una vez fueron visibles los tumores, se recogieron mediciones dos veces a la semana para peso corporal y volumen tumoral. Se usaron balanza electrónica y compases calibradores y los datos se recogieron directamente en un programa de gestión del estudio (Study Director). Cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 150-200 mm3, los ratones se distribuyeron en grupos de tratamiento de 8-10 ratones por grupo y empezó la dosificación.
El programa de dosificación para hu38SB19 fue 2x/sem x 2 sem (iv, vena de la cola lateral) y lenalidomida fue qdx7 x 3 sem (po) (por vía oral, una dosis por día, 7 días a la semana, durante 21 días). Los niveles de dosis para su uso en los estudios de combinación son del siguiente modo:
Figure imgf000011_0002
Se recogieron los datos usando balanza electrónica y compases calibradores usando una aplicación de gestión del estudio denominada StudyLog (Study Director). Los gráficos se toman directamente de la aplicación. Los resultados experimentales se proporcionan en las Figuras 1A-11B.
Basándose en los resultados del agente único de hu38SB19 y lenalidomida en modelos de RPMI-8226 y NCI-H929 de xenoinjerto de mieloma múltiple, NCI-H929 parece ser un modelo más sensible a ambos agentes, mientras que RPMI-8226 parece ser más resistente a los tratamientos incluso a las dosis probadas más altas (Figuras 1-3, 5-8). Por tanto, en los estudios de combinación, se eligió una subdosis óptima para cada agente para evaluar la actividad del tratamiento de combinación (lenalidomida hu38SB19) en el modelo de NCI de H929 mientras que se probaron dosis más altas de lenalidomida y hu38SB 19 en el modelo de RPMI-8226.
Se determinó la actividad antitumoral según patrones de NCI basándose en la relación del cambio del volumen tumoral medio de tratados / cambio del volumen tumoral medio del control x 100 (% de AT/AC). Bajos valores numéricos para AT/AC describen actividad antitumoral más fuerte. La actividad antitumoral se define como AT/AC < 40 % en el mínimo. AT/AC <10 % se considera alta actividad antitumoral.
En el modelo de RPMI-8226, hu38SB19 solo a 15 mg/kg/inyección (dos veces a la semana durante 2 semanas) fue inactivo con un % de AT/AC de 44 %. El tratamiento con lenalidomida solo a 15 mg/kg/día (dosificado diariamente durante tres semanas) fue inactivo (61 % de AT/AC). La combinación de hu38SB19 (15 mg/kg/inyección) y lenalidomida (15 mg/kg/día) tuvo mayor actividad con % de T/C de 13 % (Figura 4). Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
En el modelo de NCI-H929, hu38SB19 solas a 0,5 mg/kg/inyección (dos veces a la semana durante 2 semanas) fueron activas con un % de AT/AC de 10 %. El tratamiento con lenalidomida sola a 1 mg/kg/día (dosificada diariamente durante tres semanas) fue activo (20 % de ATA/C). La combinación de hu38SB19 (0,5 mg/kg/inyección) y lenalidomida (1 mg/kg/día) tuvo mayor actividad (regresión tumoral) con % de AT/AC de -8 % (Figura 10). Los resultados se resumen en la Tabla 2.
Figure imgf000012_0002
En ambos modelos, el tratamiento de combinación inhibió el crecimiento tumoral a un grado mucho mayor que el agente individual solo, que indica que la combinación de hu38SB19 y lenalidomida bloqueó el crecimiento de células tumorales mediante posibles mecanismos sinérgicos. Aunque los mecanismos moleculares de acción de la lenalidomida son todavía desconocidos, generalmente se cree que la lenalidomida potencia la actividad de linfocitos citolíticos espontáneos, que es importante para la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) e induce directamente la apoptosis en células tumorales. hu38SB19 ha demostrado ADCC potente y actividad de inducción de la apoptosis directa en células tumorales y estas actividades se potencian adicionalmente por lenalidomida como se evidencia por los experimentos en el presente documento.
Se ha informado que algunos anticuerpos contra CD38, tales como daratumumab, son capaces de inducir la apoptosis solo después de la reticulación con un anticuerpo secundario sin mucho efecto directo en sí mismo. Sin embargo, en estudios preclínicos, hu38SB19 demostró potente actividad pro-apoptósica directa en células tumorales sin reticulación. Así, esta propiedad única de hu38SB 19 puede también conducir a mayor destrucción de células tumorales cuando en combinación con lenalidomida se compara con otros anticuerpos contra CD38 combinados con lenalidomida.
Ejemplo 2: Efecto de la administración de tanto anticuerpo anti-CD38 como lenalidomida en seres humanos Se realiza un estudio de fase 1b para evaluar los efectos de un tratamiento con hu38SB19 combinado con lenalidomida y dexametasona a baja dosis en pacientes con una recaída de mieloma múltiple o mieloma múltiple resistente al tratamiento como se describe a continuación.
Los principales objetivos del estudio de fase 1b incluyen:
• Determinar la eficacia y la máxima dosis tolerada;
• Evaluar la seguridad, que incluye inmunogenicidad, de hu38SB19 en combinación con lenalidomida en recaída de mieloma múltiple o mieloma múltiple resistente al tratamiento. Se evalúa la gravedad, frecuencia e incidencia de todas las toxicidades;
• Evaluar la farmacocinética (PC) de hu38SB19 cuando se administra en combinación con lenalidomida y la PC de lenalidomida en combinación con HU38SB19 y dexametasona.
• Evaluar la relación entre efectos clínicos (acontecimiento adverso y/o respuesta tumoral) y parámetros farmacológicos (PC/farmacodinámica) y/o resultados biológicos (laboratorio correlativo);
• Estimar la actividad (velocidad de respuesta) usando los criterios de respuesta definidos por el Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma de hu38SB19 más lenalidomida y dexametasona; y
• Describir la supervivencia global, supervivencia sin progresión (SSP) y tiempo hasta la progresión de la enfermedad en pacientes tratados con esta combinación.
Se pueden seleccionar aproximadamente 20 a 40 pacientes basándose en los siguientes criterios: Los pacientes son hombres o mujeres, pero se deben diagnosticar con mieloma múltiple y tener edades de al menos 18 años. Para cada paciente, existe una documentación de al menos 2 terapias previas (la terapia de inducción se considera una terapia previa). No existe número máximo de tratamientos previos y es aceptable trasplante de médula ósea previo. Existe una evidencia confirmada de progresión de la enfermedad desde la terapia de MM inmediatamente previa o resistente al tratamiento hasta la terapia inmediatamente previa. Los pacientes pueden haber recibido fármacos inmunomoduladores (IMiDs) previos (por ejemplo, lenalidomida o talidomida). Los pacientes tienen enfermedad medible. Los pacientes son con un estado de rendimiento de Karnofsky >60 %. Se incluyen mujeres en edad de procrear siempre que tengan una prueba negativa de embarazo en suero o en orina con una sensibilidad de al menos 50 mUI/ml en el plazo de 10 a 4 días y nuevamente en el plazo de 24 horas antes de recetar la lenalidomida para el Ciclo 1 (las prescripciones se deben cumplir en el plazo de 7 días según se requiera por RevAssist®) y deben o bien comprometerse a la abstinencia continuada de relaciones heterosexuales o bien empezar dos métodos anticonceptivos aceptables, un método altamente eficaz y un método eficaz adicional al mismo tiempo, al menos 28 días antes de que empiecen a tomar lenalidomida. Las mujeres en edad de procrear también deben estar de acuerdo en pruebas de embarazo continuas. Capacidad para entender el fin y los riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información sanitaria protegida (según las leyes de confidencialidad nacionales y locales). El paciente debe ser capaz de tomar aspirina diariamente como terapia anticoagulatoria profiláctica (pacientes intolerantes a la aspirina pueden usar warfarina, heparina de bajo peso molecular o terapia antiplaquetaria equivalente).
Además, se excluyen los pacientes que cumplen al menos uno de los siguientes criterios:
• Diagnosticados o tratados para otro tumor maligno en el plazo de 3 años antes del enrolamiento, con la excepción de resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, un tumor maligno in situ, o cáncer de próstata de bajo riesgo después de terapia curativa;
• Terapia contra el cáncer previa (quimioterapia, agentes dirigidos, radioterapia e inmunoterapia) en el plazo de 21 días, excepto por agentes alquilantes (por ejemplo, melfalán) donde se requerirán 28 días o haber participado en otro ensayo clínico durante los últimos 30 días;
• Historia de enfermedad cardiovascular significativa en el plazo de los últimos 6 meses, a menos que la enfermedad esté bien controlada. Las enfermedades cardíacas significativas incluye bloqueo auriculoventricular de segundo/tercer grado; enfermedad cardíaca isquémica significativa (por ejemplo, angina); intervalo QTc >450 ms en el nivel inicial (leído por cardiólogo local); hipertensión escasamente controlada; insuficiencia cardíaca congestiva de clase II de la New York Heart Association (NYHA) (ligera limitación de la actividad física; cómodo en reposo, pero actividad física habitual da como resultado fatiga, palpitación o disnea) o peor; fracción expulsada ventricular izquierda (LVEF) <50 %;
• Trasplante de células madre periféricas previo en el plazo de 12 semanas desde la primera dosis del tratamiento en estudio;
• Requisito diario de corticosteroides (>10 mg/kg de prednisona qd) (excepto corticosteroides por inhalación);
• Evidencia de hemorragia de la mucosa o interna;
• Radioterapia previa o procedimiento quirúrgico importante en el plazo de 4 semanas desde la primera dosis del tratamiento en estudio;
• Infección activa conocida que requiere tratamiento antiinfeccioso parenteral u oral;
• Enfermedades psiquiátricas graves, alcoholismo activo o adicción a las drogas que pueda dificultar o confundir la evaluación del seguimiento;
• Cualquier acción médica que, en opinión del investigador, impondría un excesivo riesgo para el paciente.
Los ejemplos de dichas afecciones incluyen cualquier enfermedad renal preexistente (aguda o crónica, a menos que se perciba que la insuficiencia renal es secundaria a MM, hipertensión, trastorno convulsivo activo o enfermedades pulmonares que impondrían un riesgo excesivo para el paciente;
• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la terapia del estudio que no es susceptible a premedicación con esteroides y bloqueantes H2;
• Conocimiento de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección viral activa por hepatitis B o C; • Neuropatía > grado 3 o neuropatía dolorosa > grado 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v 4.0);
• Anomalías gastrointestinales, que incluye obstrucción intestinal, incapacidad para tomar medicación oral, requisito de alimentación intravenosa (IV), úlcera péptica activa o procedimientos quirúrgicos previos o resección intestinal que afecta la absorción; y
• Embarazo.
Los pacientes se tratan con hu38SB19 combinado con lenalidomida y dexametasona. Se administra hu38SB19 por vía intravenosa como una disolución. La lenalidomida se administra por vía oral como cápsulas. La dexametasona se administra por vía oral como comprimidos. La duración del estudio para un paciente individual incluye un periodo de selección para la inclusión de hasta 21 días, y al menos 4 semanas de tratamiento en ausencia de reacción adversa grave, toxicidad limitante de la dosis o progresión de la enfermedad más hasta 60 días de seguimiento post­ tratamiento. La duración total del estudio puede ser de hasta un año.
Se miden los siguientes parámetros durante y/o al final del estudio:
• Número de pacientes con acontecimientos adversos cuando se trataron con hu38SB19 en combinación con lenalidomida
• Evaluación de la respuesta parcial, respuesta completa, supervivencia sin progresión y supervivencia; • Evaluación de los siguientes parámetros PC: área bajo la curva (ABC), concentración máxima (Cmáx) y semivida en plasma (T 1/2)
• Número de receptores de CD38 ocupados por hu38SB19; y
• Número de anticuerpos anti-SAR en respuesta a hu38SB19.
Ejemplo 3: Eficacia del anticuerpo anti-CD38 en modelos de tumor in vivo de mieloma múltiple como agente único o en combinación con lenalidomida en seres humanos, el agente de direccionamiento inmunomodulador del tratamiento de referencia, lenalidomida.
A. Materiales y métodos
Densidad de CD38: Se determinó la densidad de CD38 usando anti-CD38-PE Quantibrit (BD Biosciences; Cat.
342371) por los protocolos recomendados por el fabricante.
Reactivos y compuestos: Se proporcionó hu38SB19 por Sanofi Oncology en disolución a 5 mg/ml y se guardó a 4 °C. Se diluyó hu38SB19 en solución salina estéril en preparación para la dosificación y se usó en el plazo de 10 días desde la dilución. Se administró hu38SB19 dos veces a la semana x 2 sem IV. Se obtuvo lenalidomida (TC27682) de AK Scientific Inc. (Mountain View, CA) y se preparó como una suspensión en 1 % (p/v) de carboximetilcelulosa (Sigma). La preparación se hizo usando un mortero y pistilo para generar una suspensión en el vehículo, se diluyó hasta la concentración apropiada y se usó para dosificación por sonda nasogástrica oral. Se administró lenalidomida qdx7 x 3 sem PO.
Animales de prueba: Se obtuvieron ratones Balb/c Scid hembra de 5-6 semanas de edad de Jackson Lab. Los ratones se alojaron durante 7-10 días antes de la implantación de líneas celulares de mieloma múltiple (MM). Los ratones se alojaron en una sala dedicada en UCSF Mt. Zion Animal Barrier Facility.
Cultivo celular: Se obtuvieron células RPMI-8226 de la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares, DSMZ, (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen), y se cultivaron en cultivo estéril en suspensión en matraces T225. Se cultivaron RPMI-8226 en RPMI1640 10 % de FBS L-glutamina 4 mM.
Modelo de xenoinjerto: En el momento de la implantación, se rasuraron ratones en el flanco derecho y la región de los hombros. Células de MM suspensas en medio RPMI 1640 sin suero diluido 1:1 con Matrigel (BD) a una concentración de 1x108 células por ml se inyectaron sc en el flanco derecho en 100 ul de volumen (1x107 células) usando una jeringa de 1 ml y aguja 25 g. Los ratones se monitorizaron dos veces a la semana para la aparición de tumores y, una vez fueron visibles los tumores, se recogieron mediciones dos veces a la semana para peso corporal y volumen tumoral. Se usaron balanza electrónica y compases calibradores y los datos se recogieron directamente en un programa de gestión del estudio (Study Director). Cuando el volumen tumoral medio alcanzó

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende anticuerpo anti-CD38 para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple en un sujeto humano, en donde el tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lenalidomida, opcionalmente lenalidomida,
en donde el sujeto ha recibido al menos una terapia previa o al menos dos terapias previas para mieloma múltiple, y en donde el anticuerpo anti-CD38 comprende:
una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 13, 81 y 15, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 16, 17 y 18,
opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CD38 es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
2. Una composición que comprende un compuesto de lenalidomida, opcionalmente lenalidomida, para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple en un sujeto humano, en donde el tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-CD38,
en donde el sujeto ha recibido al menos una terapia previa o al menos dos terapias previas para mieloma múltiple, y en donde el anticuerpo anti-CD38 comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 13, 81 y 15, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 16, 17 y 18, opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CD38 es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
3. La composición para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el anticuerpo anti-CD38 se va a administrar por vía intravenosa, en donde el compuesto de lenalidomida se va a administrar por vía oral, o en donde el anticuerpo anti-CD38 y el compuesto de lenalidomida se van a administrar secuencialmente.
4. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho tratamiento comprende además la administración de un compuesto de dexametasona, opcionalmente dexametasona, al sujeto.
5. La composición para su uso según la reivindicación 4, en donde el compuesto de dexametasona se va a administrar por vía oral.
6. La composición para su uso según la reivindicación 4 o 5, en donde el anticuerpo anti-CD38, el compuesto de lenalidomida y el compuesto de dexametasona se van a administrar secuencialmente.
7. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho tratamiento comprende además la administración de un agente anticoagulante al sujeto, opcionalmente en donde el agente anticoagulante se selecciona del grupo que consiste en aspirina y warfarina.
8. La composición para su uso según la reivindicación 7, en donde el anticuerpo anti-CD38, el compuesto de lenalidomida y el agente anticoagulante se van a administrar secuencialmente.
9. Una composición para el tratamiento de mieloma múltiple en un sujeto humano que ha recibido al menos una terapia previa o al menos dos terapias previas para mieloma múltiple, comprendiendo la composición:
a) un anticuerpo anti-CD38 que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 13, 81 y 15, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 16, 17 y 18, opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CD38 es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y
b) un compuesto de lenalidomida, opcionalmente lenalidomida.
10. La composición de la reivindicación 9, que comprende además un compuesto de dexametasona, opcionalmente dexametasona.
11. Un kit que comprende:
a) un anticuerpo anti-CD38 que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 13, 81 y 15, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 16, 17 y 18,
opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CD38 es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y
b) un compuesto de lenalidomida, opcionalmente lenalidomida.
12. El kit de la reivindicación 11, en donde el anticuerpo anti-CD38 y el compuesto de lenalidomida se envasan para administración secuencial a un sujeto.
13. El kit de la reivindicación 11 o 12, que comprende además un compuesto de dexametasona, opcionalmente dexametasona, y/o un agente anticoagulante.
14. Una combinación para el tratamiento de mieloma múltiple en un sujeto humano que ha recibido al menos una terapia previa o al menos dos terapias previas para mieloma múltiple, comprendiendo la combinación:
(i) un anticuerpo anti-CD38 que comprende una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 13, 81 y 15, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 16, 17 y 18,
opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CD38 es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); y
(ii) un compuesto de lenalidomida, opcionalmente lenalidomida; y, opcionalmente
(iii) un compuesto de dexametasona, opcionalmente dexametasona; y, opcionalmente
(iv) un agente anticoagulante, opcionalmente en donde el agente anticoagulante se selecciona del grupo que consiste en aspirina y warfarina.
15. La combinación de la reivindicación 14, en donde la combinación es para uso secuencial.
16. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9-10 o la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde el anticuerpo anti-CD38 comprende una región variable de la cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 66 y una región variable de la cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 62.
17. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9-10 o la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde el sujeto presenta evidencia de que el cáncer evolucionó mientras que el sujeto recibía una terapia previa.
18. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9-10 o la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde el sujeto fue resistente a una terapia previa.
19. Un anticuerpo anti-CD38 para su uso en el tratamiento de mieloma múltiple en un sujeto humano, en combinación con un compuesto de lenalidomida, opcionalmente lenalidomida, en donde el sujeto ha recibido al menos una terapia previa o al menos dos terapias previas para mieloma múltiple,
en donde dicho anticuerpo comprende:
una cadena pesada que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 13, 81 y 15, y una cadena ligera que comprende tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en SEQ ID NOs: 16, 17 y 18,
opcionalmente en donde el anticuerpo anti-CD38 es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
20. El anticuerpo anti-CD38 para su uso según la reivindicación 19, en donde dicho anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 66 y una región variable de la cadena ligera (Vl) que comprende una secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 62.
21. El anticuerpo anti-CD38 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 19-20, en donde el anticuerpo anti-CD38 está además en combinación con un compuesto de dexametasona, opcionalmente dexametasona.
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