TW201427663A - 包含抗－ｃｄ３８抗體及雷那度胺（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）之組合物 - Google Patents

包含抗－ｃｄ３８抗體及雷那度胺（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）之組合物 Download PDF

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Abstract

本發明揭示包含抗-CD38抗體及雷那度胺(lenalidomide)化合物之組合物及套組。本發明亦揭示利用該等組合物及套組治療個體中癌症(諸如多發性骨髓瘤)之方法。

Description

包含抗-CD38抗體及雷那度胺(LENALIDOMIDE)之組合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2012年12月7日申請之美國申請案第61/734,524號、2013年2月26日申請之美國申請案第61/769,247號及2013年4月4日申請之美國申請案第61/808,372號之權利，其全部以引用的方式全文併入本文中。
經由EFS-WEB提交之序列表之參考
題為「20130404_034543_001P3_seq」且大小為56.7kb之序列表之ASCII正文檔案係於2013年4月4日創建，並經由EFS-Web以電子方式提交，其內容與此申請案一起以引用的方式全文併入本文中。
本發明之領域係關於抗-CD38抗體、雷那度胺及癌症治療。
多發性骨髓瘤(MM)係B細胞惡性腫瘤。在MM中，異常漿細胞在骨髓中累積，在骨髓中其干擾正常細胞之產生。MM之目前療法包括投與諸如硼替佐米(bortezomib)等蛋白酶體抑制劑、諸如雷那度胺及沙利度胺(thalidomide)等免疫調節藥物及諸如美法蘭(melphalan)及普賴松(prednisone)等化學療法。儘管該等藥劑已延長在多發性骨髓瘤中之存活期，但總是抗性變得難以確定且患者死於其所得疾病。多發性骨髓瘤因此最終依然致命，其中位數存活期僅為大約3年至5年。
CD38係表現於惡性漿細胞上。CD38係具有長C-端細胞外結構域及短N-端細胞質結構域之45kD II型跨膜糖蛋白。CD38蛋白係可催化NAD+至環狀ADP-核糖(cADPR)之轉化且亦將cADPR水解成ADP-核糖之雙功能細胞外酵素。CD38係經上調且已參與許多造血惡性腫瘤。
因此，一些所建議MM治療包括投與抗-CD38抗體。例如參見WO 2012/041800；de Weers等人(2011)J Immunol 186：1840-1848；及Van der Veer等人(2011)Haematologica 96(2)：284-290。遺憾地，如各種藥物及化學療法一樣，並非所有抗體均相同，且並非所有抗相同抗原之抗體呈現相同活性。
因此業內需要用於延長多發性骨髓瘤、且更通常血癌之治療之存活期及改良其結果之新的有效治療。
在一些實施例中，本發明係關於治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與一或多種抗-CD38抗體及一或多種雷那度胺化合物。在一些實施例中，癌症係血液惡性腫瘤。在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係復發性多發性骨髓瘤或難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，一或多種雷那度胺化合物係雷那度胺。在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體係以有效量、較佳協同量投與。在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體及/或一或多種雷那度胺化合物係以治療有效量投與。在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體中之至少一者能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞。在一些實施例中，抗體係hu38SB19。在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體中之至少一者包含一或多個具有選自由SEQ ID NO：13、14、81、15、16、17、18、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35及36組成之群之胺基酸序列之互補決定區。在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體中之至少一者係選自由以下組成之群：a)包含含有三個具有由SEQ ID NO：13、15以及SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：81組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由CDR SEQ ID NO：16、17及18組成之胺基酸序列之順序之輕鏈的抗體；b)包含含有三個具有由SEQ ID NO：25、26及27組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：28、29及30組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體；c)包含含有三個具有由SEQ ID NO：1、2及3組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：4、5及6組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體；d)包含含有三個具有由SEQ ID NO：7、8及9組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：10、11及12組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體；e)包含含有三個具有由SEQ ID NO：19、20及21組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：22、23及24組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體；及f)包含含有三個具有由SEQ ID NO：31、32及33組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：34、35及36組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體。在一些實施例中，抗體包含具有由SEQ ID NO：66代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：62或SEQ ID NO：64代表之VL可變區之輕鏈。在一些實施例中，抗體包含具有由SEQ ID NO：72代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：68或SEQ ID NO：70代表之VL可變區之輕鏈。在一些實施例中，靜脈內投與一或多種抗-CD38抗體。在一些實施例中，經口投與一或多種雷那度胺化合物。在一些實施例中，順序投與一或多種抗-CD38抗體及一或多種雷那度胺化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與地塞米松(dexamethasone)化合物、較佳地塞米松。在一些實施例 中，經口投與地塞米松化合物。在一些實施例中，以低劑量投與地塞米松化合物。在一些實施例中，順序投與一或多種抗-CD38抗體、一或多種雷那度胺化合物及地塞米松化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與抗凝劑。在一些實施例中，抗凝劑係選自由阿司匹林(aspirin)、華法林(warfarin)及低分子量肝素組成之群。在一些實施例中，順序投與一或多種抗-CD38抗體、一或多種雷那度胺化合物及抗凝劑。
在一些實施例中，本發明係關於包含以下之組合物：a)至少一種抗-CD38抗體，較佳地該抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞；及b)至少一種雷那度胺化合物、較佳雷那度胺；且視情況c)地塞米松化合物、較佳地塞米松；且視情況d)抗凝劑。在一些實施例中，本發明係關於包含以下之組合物：a)至少一種抗-CD38抗體；及b)至少一種雷那度胺化合物；且視情況i)地塞米松化合物；及/或ii)抗凝劑。在一些實施例中，抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞。在一些實施例中，抗體係hu38SB19。在一些實施例中，雷那度胺化合物係雷那度胺。在一些實施例中，地塞米松化合物係地塞米松。
在一些實施例中，本發明係關於包含以下之套組：a)包含至少一種抗-CD38抗體之第一組合物，較佳地該抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞；及b)包含至少一種雷那度胺化合物、較佳雷那度胺之第二組合物。在一些實施例中，套組中之組合物經包裝用於向個體順序投與。在一些實施例中，抗體係hu38SB19。在一些實施例中，套組進一步包括地塞米松化合物(較佳地塞米松)及/或抗凝劑。在一些實施例中，地塞米松化合物及/或抗凝劑經包裝向個體順序投與。
在一些實施例中，本發明係關於包含以下之套組：至少一種能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞之抗-CD38抗體，其與具有一或多個至少一種抗-CD38抗體應與雷那度胺且視情況與地塞米松及/或抗凝劑組合投與之訊息的標籤包裝在一起。在一些實施例中，抗體係hu38SB19。在一些實施例中，套組進一步包括地塞米松化合物(較佳地塞米松)及/或抗凝劑。在一些實施例中，地塞米松化合物及/或抗凝劑經包裝向個體順序投與。
在一些實施例中，本發明係關於以下物質之組合：(i)至少一種抗-CD38抗體，較佳地該抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞；及(ii)至少一種雷那度胺化合物、較佳雷那度胺；且視情況(iii)地塞米松化合物、較佳地塞米松；且視情況(iv)抗凝劑。在一些實施例中，本發明係關於包含以下物質之組合：a)至少一種抗-CD38抗體；及b)至少一種雷那度胺化合物；且視情況i)地塞米松化合物；及/或ii)抗凝劑。在一些實施例中，該抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞。在一些實施例中，抗體係hu38SB19。在一些實施例中，雷那度胺化合物係雷那度胺。在一些實施例中，地塞米松化合物係地塞米松。在一些實施例中，該組合係供順序用於治療血液惡性腫瘤、較佳多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，本發明係關於以下物質用於治療血液惡性腫瘤、較佳多發性骨髓瘤之用途：(i)至少一種抗-CD38抗體，較佳地該抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞；及(ii)至少一種雷那度胺化合物、較佳雷那度胺；且視情況(iii)地塞米松化合物，較佳地塞米 松；且視情況(iv)抗凝劑。在一些實施例中，本發明係關於以下物質用於治療血液惡性腫瘤、較佳多發性骨髓瘤之用途：a)至少一種抗-CD38抗體；及b)至少一種雷那度胺化合物；且視情況i)地塞米松化合物；及/或ii)抗凝劑。在一些實施例中，該抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞。在一些實施例中，抗體係hu38SB19。在一些實施例中，雷那度胺化合物係雷那度胺。在一些實施例中，地塞米松化合物係地塞米松。
在本發明之各種實施例中之一些中，欲治療之個體係哺乳動物。在本發明之各種實施例中之一些中，欲治療之個體係測試動物，例如小鼠。在本發明之各種實施例中之一些中，欲治療之個體係人類。
先前的一般闡述及以下詳細闡述均僅為實例性及解釋性的，且意欲提供所主張之本發明之其他解釋。所包括之附圖提供對本發明之進一步理解，且併入本說明書並構成其一部分，圖解說明本發明之若干實施例，且與該闡述一起用於解釋本發明之原理。
參照各圖進一步理解本發明，其中：圖1A顯示植入H929細胞之異種移植模型(H929模型)中之腫瘤生長速率。
圖1B顯示植入RPMI8226細胞之異種移植模型(RPMI8226模型)之腫瘤生長速率。
圖2A顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之hu38SB19治療後RPMI8226模型中之腫瘤之腫瘤體積。
圖2B顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之hu38SB19治療後RPMI8226模型之體重。
圖3A顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之雷那度胺治療後RPMI8226模型中之腫瘤之腫瘤體積。
圖3B顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之雷那度胺治療後RPMI8226模型之體重。
圖4A顯示在所示時間(頂部箭頭)利用所示劑量之hu38SB19及在所示時間(底部箭頭)利用所示劑量之雷那度胺治療後RPMI8226模型中之腫瘤之腫瘤體積。
圖4B顯示在所示時間(頂部箭頭)利用所示劑量之hu38SB19及在所示時間(底部箭頭)利用所示劑量之雷那度胺治療後RPMI8226模型之體重。
圖5A顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之hu38SB19治療後H929模型中之腫瘤之腫瘤體積。
圖5B顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之hu38SB19治療後H929模型之體重。
圖6A顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之hu38SB19治療後H929模型中之腫瘤之腫瘤體積。
圖6B顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之hu38SB19治療後H929模型之體重。
圖7A顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之hu38SB19治療後H929模型中之腫瘤之腫瘤體積。
圖7B顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之hu38SB19治療後H929模型之體重。
圖8A顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之雷那度胺治療後H929模型中之腫瘤之腫瘤體積。
圖8B顯示在所示時間(箭頭)利用所示劑量之雷那度胺治療後H929模型之體重。
圖9A係顯示在利用雷那度胺及/或hu38SB19(mAb)之所示治療後RPMI8226模型之平均腫瘤濕重之圖表。
圖9B係顯示在利用雷那度胺及/或hu38SB19(mAb)之所示治療後RPMI8226模型之中位數腫瘤濕重之圖表。
圖10A顯示在所示時間(頂部箭頭)利用所示劑量之hu38SB19及在所示時間(底部箭頭)利用所示劑量之雷那度胺治療後H929模型中之腫瘤之腫瘤體積。
圖10B顯示在所示時間(頂部箭頭)利用所示劑量之hu38SB19及在所示時間(底部箭頭)利用所示劑量之雷那度胺治療後H929模型之體重。
圖11A係顯示在利用雷那度胺及/或hu38SB19(mAb)之所示治療後H929模型之平均腫瘤濕重之圖表。
圖11B係顯示在利用雷那度胺及/或hu38SB19(mAb)之所示治療後H929模型之中位數腫瘤濕重之圖表。
圖12係顯示多發性骨髓瘤細胞系中之CD38之細胞表面密度之圖表。
圖13係顯示hu38SB19作為單一藥劑(即作為唯一活性成份)抑制RPMI-8226腫瘤生長之圖表。
圖14係顯示利用hu38SB19及雷那度胺二者之治療抑制RPMI-8226腫瘤之生長之圖表。
本發明係關於治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與一或多種抗-CD38抗體及一或多種雷那度胺化合物。本文中所使用之「治療」(「treat」或「treating」)意指減輕症狀，暫時或永久消除症狀之病因，或預防或減緩指定病症或病狀之症狀之出現。如本文中所揭示，當連同一或多種本發明抗-CD38抗體一起投與時，雷那度胺化合 物之效力得以極大改良。事實上，據信投與一或多種呈現藉由(a)凋亡、(b)抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及(c)補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞之能力之抗-CD38抗體極大改良雷那度胺化合物治療血液惡性腫瘤(包括MM)之效力，達到意外地超過不呈現所有三種(a)至(c)活性之其他抗-CD38抗體的程度。因此，在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體能夠藉由(a)凋亡、(b)抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及(c)補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞。在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體及/或一或多種雷那度胺化合物係以治療有效量投與。本文中所使用之物質之「治療有效量」係指使得在大部分罹患並以類似方式治療指定疾病或病症之個體中減輕一或多種症狀、暫時或永久消除症狀之病因及/或預防或減少指定病症或病狀之症狀之出現的物質之量。
在一些實施例中，癌症係其中CD38係由惡性細胞表現者。在一些實施例中，癌症係血液、骨髓及/或淋巴結之血液惡性腫瘤。在一些實施例中，癌症係血癌。血癌包括骨髓瘤、淋巴瘤及白血病。例如，血癌可選自由多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、發樣細胞白血病、慢性淋巴球白血病、慢性髓樣白血病、急性髓樣白血病及急性淋巴球白血病組成之群。在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤(MM)。在一些實施例中，癌症係復發性MM或難治性MM。本文中所使用之復發性MM係指在一段時間緩解後之臨床活性MM，且難治性MM係指在治療同時進行性或穩定的疾病或先前治療之最後劑量之3個月內進行性的疾病。參見Dimopoulos等人(2010)Eur J Haematology 88：1-15。
在一些實施例中，個體係哺乳動物，較佳人類。在一些實施例中，個體係成年人，例如至少18歲。在一些實施例中，個體需要治療癌症。在一些實施例中，個體已診斷為患有癌症。在一些實施例中， 癌症部分或完全緩解，然而，經向個體投與一或多種雷那度胺化合物及一或多種抗-CD38抗體可減少復發的可能性。在一些實施例中，個體具有等於或優於60%之柯氏體能狀態(Karnofsky performance status)。柯氏狀態為100至0，其中100係「完美」健康，且0係死亡(Karnofsky及Burchenal,1949,「The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer.」在：MacLeod CM(編輯),Evaluation of Chemotherapeutic Agents.Columbia Univ Press)。在一些實施例中，個體已經歷至少一或兩種針對多發性骨髓瘤之先前療法，誘導療法視為一種先前療法。在一些實施例中，個體不是呈現進展性的癌症(雖然該個體經歷先前療法)，就是該個體對於先前療法具有難治性。
在一些實施例中，抗-CD38抗體特異性性結合CD38。在一些實施例中，抗-CD38抗體係針對CD38或其表位而產生。在一些實施例中，抗-CD38抗體係單株抗體。在一些實施例中，一或多種本發明抗-CD38抗體係於WO 2008/047242中所闡述之單株抗體，該專利以引用的方式全文併入本文中。在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體係於WO 2008/047242中所闡述之單株抗體38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39，該專利以引用的方式全文併入本文中。在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體能夠藉由三種不同細胞毒性機制殺死CD38+細胞，即凋亡之誘導、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。
術語「抗體」在本文中以最廣泛意義使用，且包括任一同種型(例如IgG、IgM、IgA、IgD及IgE)之單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體及抗體片段。本文中所使用之前綴「抗-」在與抗原結合使用時指示所給抗體與所給抗原具有反應性。與特異性抗原具有反應性之抗體可藉由合成及/或重組方法(例如 在噬菌體或類似載體中選擇重組抗體之文庫)或藉由利用抗原或抗原編碼核酸對動物進行免疫生成。
典型IgG抗體係由藉由二硫鍵鏈接之兩個相同重鏈及兩個相同輕鏈構成。每一重鏈及輕鏈含有恆定區及可變區。每一可變區含有三個稱為「互補決定區」(「CDR」)或「超變區」之區段，其主要負責結合抗原之表位。其經常係稱為CDR1、CDR2及CDR3，自N-端順序編號。可變區中在CDR外面之更為高度保守部分係稱為「框架區」。本文中所使用之「VH」或「VH」係指抗體之免疫球蛋白重鏈之可變區，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)2片段之重鏈。對「VL」或「VL」之提及係指抗體之免疫球蛋白輕鏈之可變區，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)2片段之輕鏈。
例如，本發明抗體可為鼠類、嵌合及/或人類化抗體。本文中所使用之「嵌合抗體」係其中恆定區或其一部分係經改變、替代或交換以使得可變區連接至不同物種或屬於另一抗體類別或亞類之恆定區的抗體。「嵌合抗體」亦係指其中可變區或其一部分係經改變、替代或交換以使得恆定區連接至不同物種或屬於另一抗體類別或亞類之可變區的抗體。產生嵌合抗體之方法為業內已知。例如參見Morrison,1985,Science,229：1202；Oi等人，1986,BioTechniques,4：214；Gillies等人，1989,J.Immunol.Methods,125：191-202；美國專利第5,807,715號；第4,816,567號；及第4,816,397號，該等文獻以引用的方式全文併入本文中。本文中所使用之術語「人類化抗體」係指含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列之嵌合抗體。人類化之目標係用於引入人類中之異種抗體(例如鼠類抗體)之免疫原性降低，同時維持抗體之完全抗原結合親和力及特異性。人類化抗體或適於其他哺乳動物之非排斥反應之抗體可使用若干技術(例如表面重塑及CDR移植)產生。本文中所使用之表面重塑技術使用分子建模、統計分析及誘變之 組合來改變抗體可變區之非CDR表面以類似於標靶宿主之已知抗體之表面。CDR移植技術涉及將(例如)小鼠抗體之互補決定區取代為人類框架結構域，例如參見W0 92/22653。人類化嵌合抗體較佳具有不同於實質上或排他地衍生自相應人類抗體區之互補決定區(CDR)及實質上或排他地衍生自除人類以外之哺乳動物之CDR的恆定區及可變區。
用於抗體之表面重塑之策略及方法以及用於降低不同宿主內之抗體之免疫原性之其他方法係揭示於美國專利第5,639,641號中，該專利以引用的方式全文併入本文中。抗體可使用各種其他技術進行人類化，包括CDR移植(EP 0 239 400；WO 91/09967；美國專利第5,530,101號；及第5,585,089號)、面飾或表面重塑(EP 0 592 106；EP 0 519 596；Padlan E.A.,1991,Molecular Immunology 28(4/5)：489-498；Studnicka G.M.等人，1994,Protein Engineering,7(6)：805-814；Roguska M.A.等人，1994,PNAS,91：969-973)、鏈改組(美國專利第5,565,332號)及撓性殘基之鑑別(PCT/US2008/074381)。人類抗體可藉由業內已知的各種方法製得，包括噬菌體展示方法。亦參見美國專利第4,444,887號、第4,716,111號、第5,545,806號及第5,814,318號；及國際專利申請公開案第WO 98/46645號、第WO 98/50433號、第WO 98/24893號、第WO 98/16654號、第WO 96/34096號、第WO 96/33735號及第WO 91/10741號(該等文獻以引用的方式全文併入本文中)。
在一些實施例中，一或多種本發明抗-CD38抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞。在一些實施例中，一或多種本發明抗-CD38抗體甚至能夠在基質細胞或基質源細胞因子之不存在下藉由凋亡殺死該等CD38+細胞。該等活性可如WO 2008/047242中所闡述來評估，該專利以引用的方式全文併入本文中。
在本發明之一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體係選自由 38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31、38SB39及與38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31或38SB39交叉競爭的抗體組成之群。產生38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39鼠類抗-CD38抗體之融合瘤細胞系已於2006年6月21日分別以保藏編號PTA-7667、PTA-7669、PTA-7670、PTA-7666、PTA-7668及PTA-7671(如WO 2008/047242中所闡述，該專利以引用的方式全文併入本文中)保藏於美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，10801 University Bld,Manassas,VA,20110-2209,USA)。
如本文中所揭示，提及SEQ ID NO係指其中所呈遞之序列列表中所闡釋且亦於WO 2008/047242中所列舉之序列，該專利以引用的方式全文併入本文中。在一些實施例中，本發明之抗-CD38抗體可包含(例如)包含三個具有由SEQ ID NO：1、2及3代表之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：4、5及6代表之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈。此一抗體之實例為38SB13抗體，其包含具有由SEQ ID NO：50代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：38代表之VL可變區之輕鏈。
在一些實施例中，本發明之抗-CD38抗體可包含(例如)包含三個具有由SEQ ID NO：7、8及9代表之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：10、11及12代表之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈。此一抗體之實例為38SB18抗體，其包含具有由SEQ ID NO：52代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：40代表之VL可變區之輕鏈。
在一些實施例中，本發明之抗-CD38抗體可包含(例如)包含三個具有由SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15以及SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：81代表之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：16、17及18代表之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈。此一抗體 之實例為38SB19抗體，其包含具有由SEQ ID NO：54代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：42代表之VL可變區之輕鏈。38SB19之人類化形式(hu38SB19)之具體實例包括抗體包含具有由SEQ ID NO：66代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：62或SEQ ID NO：64代表之VL可變區之輕鏈。hu38SB19係目前正經受在CD38陰性血液惡性腫瘤(包括多發性骨髓瘤)中之臨床評價之人類化抗-CD38抗體。先前及目前之研究證明與此藥劑有關之抗-骨髓瘤活性涉及ADCC及CDC之機制以及新穎的直接凋亡活性及抗-ADP-核糖基環化酶活性。參見Marie-Cécile Wetzel、Céline Nicolazzi、François Vallée等人，hu38SB19：characterization of a potent phase I humanized anti-CD38 antibody for the treatment of multiple myeloma and other hematologic malignancies.AACR Annual Meeting 2013,Abstract #4735。
在一些實施例中，本發明之抗-CD38抗體可包含(例如)包含三個具有由SEQ ID NO：19、20及21代表之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：22、23及24代表之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈。此一抗體之實例為38SB30抗體，其包含具有由SEQ ID NO：56代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：44代表之VL可變區之輕鏈。
在一些實施例中，本發明之抗-CD38抗體可包含(例如)包含三個具有由SEQ ID NO：25、26及27代表之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：28、29及30代表之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈。此一抗體之實例為38SB31抗體，其包含具有由SEQ ID NO：58代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：46代表之VL可變區之輕鏈。38SB31之人類化形式(hu38SB31)之具體實例包括抗體包含具有由SEQ ID NO：72代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：68或SEQ ID NO：70代表之VL可變區之輕鏈。
在一些實施例中，本發明之抗-CD38抗體可包含(例如)包含三個具有由SEQ ID NO：31、32及33代表之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：34、35及36代表之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈。此一抗體之實例為38SB39抗體，其包含具有由SEQ ID NO：60代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：48代表之VL可變區之輕鏈。
在一些實施例中，本發明之抗-CD38抗體為由兩個相同重鏈及兩個相同輕鏈組成之人類化抗體，其中每一鏈係由一個恆定區及一個可變區組成。
本文中所使用之「雷那度胺化合物」係指雷那度胺((RS)-3-(4-胺基-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)六氫吡啶-2,6-二酮)及雷那度胺衍生物。本文中所使用之「雷那度胺衍生物」係指具有4-胺基-1-側氧基-3H-2-異吲哚基作為其結構式之一部分之化合物，即
其可或可不經取代。例如，「雷那度胺衍生物」包括具有下式之彼等：
其中R1至R8各自獨立地為H、鹵素、烷基、烷氧基、胺基或烷基胺，且其中R5另外可為雙鍵氧。在一些實施例中，R5為H。在一些實施例中，R8為H。在一些實施例中，R5及R8二者均為H。
在一些實施例中，一或多種抗-CD38抗體係以有效量投與。如本 文中所使用，一或多種抗-CD38抗體之有效量為導致與一或多種雷那度胺化合物之累加或協同效應之量。本文中所使用之「協同量」為導致協同效應之量。本文中所使用之「協同效應」係指一或多種抗-CD38抗體與一或多種雷那度胺化合物之組合超過其預期的累加效應之效應。在一些實施例中，在投與一或多種雷那度胺化合物之前、在其期間或在其之後投與一或多種抗-CD38抗體。在一些實施例中，以單一組合物之形式(例如以混合物形式)共投與一或多種抗-CD38抗體及一或多種雷那度胺化合物。
因此，在一些實施例中，本發明係關於組合物包含至少一種抗-CD38抗體與至少一種雷那度胺化合物之混合物。在一些實施例中，該混合物包含當二者均投與時在個體中導致與至少一種雷那度胺化合物之累加或協同效應之量之至少一種抗-CD38抗體。在一些實施例中，該混合物中之至少一種抗-CD38抗體為能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞者；及至少一種雷那度胺化合物。
出於本發明之目的，本發明之方法及組合物並不僅限於藉由抗-CD38抗體與雷那度胺化合物之物理締合所獲得之彼等，且亦為容許分開投與且可同時或間隔一段時間投與之彼等。因此，在一些實施例中，本發明係關於包含一或多種抗-CD38抗體之第一組合物及包含一或多種雷那度胺化合物之第二組合物。在一些實施例中，至少一種抗-CD38抗體為能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞者；及至少一種雷那度胺化合物。在一些實施例中，第一組合物中所提供之一或多種抗-CD38抗體之量為當二者均投與時在個體中導致與第二組合物中之至少一種雷那度胺化合物之累加或協同效應之量。
在一些實施例中，第一及第二組合物可包裝於套組中。因此， 在一些實施例中，本發明係關於包含含有一或多種抗-CD38抗體之第一組合物及包含一或多種雷那度胺化合物之第二組合物之套組。在一些實施例中，第一及第二組合物可在向個體投與之前混合在一起。在一些實施例中，第一及第二組合物可同時或順序(即間隔一段時間)投與，以獲得該組合之最大效力、累加性、協同性或其組合。在一些實施例中，本發明係關於包含以下之套組：至少一種抗-CD38抗體，其與具有一或多個抗-CD38抗體應或可與雷那度胺且視情況與地塞米松及/或抗凝劑組合投與之訊息之標籤包裝在一起。本發明之套組可進一步包含一或多個應或可向患上諸如多發性骨髓瘤(例如復發性或難治性多發性骨髓瘤)等血癌之個體投與該抗體之訊息。在一些實施例中，本發明套組中之一或多種抗-CD38抗體為能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞之彼等。
在一些實施例中，本發明組合物為醫藥組合物。本文中所使用之術語「醫藥組合物」係指包含至少一種活性成份(例如抗-CD38抗體或雷那度胺化合物)及至少一種醫藥上可接受之載劑之組合物。醫藥上可接受之載劑為熟習此項技術者所熟知，且通常取決於所選之投與途徑。本發明之醫藥組合物可以適於所選投與途徑之任何形式或調配物提供，例如在靜脈內投與途徑之情形下為溶液，例如在經口投與途徑之情形下為膠囊、丸劑或錠劑等。
本文中所闡述之活性成份及醫藥組合物之劑量方案可由處方醫師基於其領域內知識(包括管理機構公佈之資訊)選擇。例如，雷那度胺通常係經口投與。根據歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMA)，雷那度胺之推薦劑量為在重複28天週期之第1天至第21天每天一次經口25mg。然而，由於共投與一或多種抗-CD38抗體及一或多種雷那度胺化合物導致累加或協同效應，故雷那度胺化合物之給藥可 相應地進行調整，例如改變劑量及/或修改給藥時間表。當然，處方醫師可根據患者病狀及疾病狀態並基於臨床及實驗室發現來重新考慮使用何種劑量及時間表。
由於雷那度胺係經批准用於與地塞米松組合治療MM，故本發明之方法及組合物可進一步包括地塞米松，其為糖皮質激素類之類固醇藥物之成員，並充當抗炎劑及免疫阻抑劑。因此，在一些實施例中，本發明之治療方法進一步包含與一或多種抗-CD38抗體及一或多種雷那度胺化合物一起向所治療個體投與地塞米松化合物。類似地，本發明之包含一或多種抗-CD38抗體及/或一或多種雷那度胺化合物之組合物及套組可進一步包含地塞米松化合物。本文中所使用之「地塞米松化合物」係指地塞米松((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊并[a]菲-3-酮)及地塞米松衍生物。本文中所使用之「地塞米松衍生物」係指具有以下結構式之化合物：
其中R1至R17各自獨立地為H、鹵素、烷基、烷氧基、胺基或烷基胺。在一些較佳實施例中，R1至R3為H。在一些較佳實施例中，R4至R6為甲基。在一些較佳實施例中，R7為鹵素，較佳氟。在一些較佳實施例中，R8為H。在一些較佳實施例中，R1至R3為H，R4至R6為甲基，R7為鹵素，較佳氟，且R8為H。
在一些實施例中，地塞米松化合物可經口投與。根據EMA，當與雷那度胺組合時，地塞米松之推薦劑量為在療法之前4個週期之每個28天週期之第1天至第4天、第9天至第12天及第17天至第20天每天一次經口40mg，且然後在每28天之第1天至第4天每天一次40mg。處方醫師亦可基於臨床及實驗室發現重新評價所使用之地塞米松劑量。
然而，在一些實施例中，地塞米松化合物可以低於EMA推薦之地塞米松劑量之劑量投與。的確，目前研究表明在剛診斷患有骨髓瘤之患者中雷那度胺加低劑量地塞米松與相比於雷那度胺加高劑量地塞米松較長之短期總存活期及較低之毒性相關(Rajkumar等人(2010)Lancet Onco.11：29-37)。因此，在本發明之一些實施例中，地塞米松化合物是以低劑量投與。在此上下文中，術語「低劑量」係指低於在雷那度胺加地塞米松組合之第一次上市許可當日EMA推薦之地塞米松劑量至少20%、30%或40%之任何劑量。例如，認為在28天週期之第1天、第8天、第15天及第22天投與40mg地塞米松為地塞米松之低劑量。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物可進一步包括抗凝劑，例如阿司匹林、華法林、低分子量肝素或等效抗血小板治療劑。例如，在一些實施例中，本發明之治療方法進一步包含與一或多種抗-CD38抗體及一或多種雷那度胺化合物一起向所治療之個體投與抗凝劑。類似地，本發明之包含一或多種抗-CD38抗體及/或一或多種雷那度胺化合物之組合物及套組可進一步包含抗凝劑。
本發明之組合物可用作醫藥及/或用於製造醫藥。在一些實施例中，本發明之組合物可用作醫藥及/或用於製造用以治療癌症(例如血液、骨髓及/或淋巴結之血液惡性腫瘤，較佳血癌)之醫藥。
在本說明書之整個文本中引用若干個文件。本文中之每一文件(包括任何期刊文章或摘要、已公開或尚未公開之專利申請案、所頒 佈之專利、製造商之規格、說明書等)均以引用的方式併入本文中。然而，並不承認本文中所引用之任何文件確實為關於本發明之先前技術。
以下實例意欲闡釋而非限制本發明。
實例
hu38SB19係以5mg/ml之溶液提供，儲存在4℃下。在製備用於給藥中，將其稀釋至無菌鹽水中，儲存在4℃下，並在稀釋10天內使用。
雷那度胺係獲自AK Scientific公司(Mountain View,CA)，並製備成存於1%(w/v)羧甲基纖維素(Sigma)中之懸浮液。使用研缽及研杵進行製備以生成存於媒劑中之漿液懸浮液，稀釋至適當濃度，並用於藉由經口胃管灌腸法給藥。
實例1：在MM之小鼠模型中投與抗-CD38抗體及雷那度胺二者之效應
在UCSF IACUC之批准下進行此實例中之該等研究。
使用H929及RPMI8226細胞系創建皮下多發性骨髓瘤(multiple myeloma；MM)異種移植小鼠模型。具體而言，自Jackson Lab獲得5週至6週大之雌性Balb/c Scid小鼠。在植入之前，將小鼠圈養7天至10天。將小鼠圈養於UCSF Mt Zion動物屏障設施中之專用房間中。NCI-H929及RPMI-8226細胞係獲得自德國微生物和細胞培養物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures，DSMZ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)，並於T225燒瓶中之如下無菌懸浮培養物中生長：NCI-H929：RPMI1640+20% FBS+4mM L-麩醯胺酸+1mM丙酮酸鈉+50μM巰基乙醇。RPMI-8226：RPMI1640+10% FBS+4mM L-麩醯胺酸。
在植入時，將小鼠之右側及肩部剃光毛，並用腹膜內阿佛丁(avertin)進行麻醉。使用1ml注射器及25g針頭將懸浮於利用Matrigel (BD)稀釋1：1之不含血清之RPMI 1640培養基中達1×108個細胞/ml之濃度的MM細胞皮下注射至右側中100μL體積(1×107個細胞)。每週監測兩次小鼠腫瘤之出現，且在腫瘤可見後，每週收集兩次對體重及腫瘤體積之量測。使用電子天平及卡尺，並將數據直接蒐集至研究管理程式(Study Director)中。當平均腫瘤體積達到約150mm3至200mm3時，將小鼠分配至每組8隻至10隻小鼠之治療組中，並開始給藥。
給藥時間表為：hu38SB19為2×/wk×2 wk(靜脈內，尾靜脈側面)，且雷那度胺為qd×7×3 wk(po)(經口，每天一個劑量，每週7天，持續21天)。用於組合研究之劑量量係如下：
使用電子天平及卡尺並使用稱為StudyLog之研究管理應用程序(Study Director)收集數據。自該應用程序直接得到圖表。實驗結果係提供於圖1A至11B中。
基於RPMI-8226及NCI-H929多發性骨髓瘤異種移植模型中hu38SB19及雷那度胺之單一藥劑結果，NCI-H929似乎為對兩種藥劑更靈敏之模型，而RPMI-8226似乎甚至在所測試之最高劑量下對治療之抗性更高(圖1至3、5至8)。因此，在組合研究中，選擇每種藥劑之次最佳劑量來評價NCI-H929模型中組合治療(雷那度胺+hu38SB19)之活性，而在RPMI-8226模型中測試雷那度胺及hu38SB19之更高劑量。
根據NCI標準基於治療組之中位數腫瘤體積變化/對照組之中位數腫瘤體積變化之比率×100(%ΔT/ΔC)測定抗腫瘤活性。ΔT/ΔC之低數值描述較強抗腫瘤活性。抗腫瘤活性係定義為至少ΔT/ΔC40%。ΔT/ΔC<10%被視為高抗腫瘤活性。
在RPMI-8226模型中，15mg/kg/注射之單獨hu38SB19(每週兩次，持續2週)無活性，且%ΔT/ΔC為44%。利用15mg/kg/天之單獨雷那度胺之治療(每天給藥，持續三週)無活性(61% ΔT/ΔC)。hu38SB19(15mg/kg/注射)與雷那度胺(15mg/kg/天)之組合具有較高活性，且%T/C為13%(圖4)。結果係概述於表1中。
在NCI-H929模型中，0.5mg/kg/注射之單獨hu38SB19(每週兩次，持續2週)具有活性，且%ΔT/ΔC為10%。利用1mg/kg/天之單獨雷那度胺之治療(每天給藥，持續三週)具有活性(20% ΔTΔ/C)。hu38SB19(0.5mg/kg/注射)與雷那度胺(1mg/kg/天)之組合具有較高活性(腫瘤消退)，且%ΔT/ΔC為-8%(圖10)。結果係概述於表2中。
在兩個模型中，組合治療抑制腫瘤生長之程度遠高於單獨單一藥劑，此指示hu38SB19與雷那度胺之組合藉助潛在協同機制阻斷腫瘤細胞生長。儘管雷那度胺之作用之分子機制仍未可知，但普遍認為雷那度胺增強對於抗體依賴性細胞毒性(ADCC)甚為重要之天然殺死細胞活性並在腫瘤細胞中直接誘導凋亡。Hu38SB19已展示對腫瘤細胞之強效ADCC及直接凋亡誘導活性，且該等活性由雷那度胺進一步增強，如本文中之實驗所證明。
已報導一些CD38抗體(例如達雷木單抗(Daratumumab))僅能夠在與二級抗體交聯後誘導凋亡，其本身無大量直接效應。然而，在臨床前研究中，hu38SB19展示在不交聯之情況下對腫瘤細胞之強效的直接促凋亡活性。因此，同與雷那度胺組合之其他CD38抗體相比，hu38SB19之此獨特性質在與雷那度胺組合時亦可導致更高之腫瘤細胞殺死。
實例2：在人類中投與抗-CD38抗體及雷那度胺二者之效應
如下文所闡述實施評價在患有復發性或難治性多發性骨髓瘤之患者中利用hu38SB19與雷那度胺及低劑量地塞米松之組合治療之效 應的階段1b研究。
階段1b研究之主要目標包括：‧測定效力及最大耐受劑量；‧評價在復發或難治性多發性骨髓瘤中hu38SB19與雷那度胺之組合之安全性(包括免疫原性)。評估所有毒性之嚴重性、頻率及發生率；‧評價hu38SB19當與雷那度胺組合投與時之藥物動力學(PK)及雷那度胺與HU38SB19及地塞米松之組合之PK；‧評估臨床(不良事件及/或腫瘤反應)效應與藥理參數(PK/藥效動力學)及/或生物學(相關實驗室)結果之間之關係；‧使用國際骨髓瘤工作組定義之反應準則估計hu38SB19加雷那度胺及地塞米松之活性(反應率)；及‧闡述利用此組合治療之患者中之總體存活期、無進展存活期(PFS)及至疾病進展之時間。
可基於以下準則選擇約20個至40個患者：該等患者為男性或女性，但必須診斷有多發性骨髓瘤，且至少18歲。對於每一患者，有關於至少2種先前療法(誘導療法被視為一種先前療法)之證明文件。對先前方案無最大數量限制，且先前骨髓移植係可接受的。確診自前一種MM療法有疾病進展或對於該前一種療法而言具有難治性。患者可已接受先前免疫調節藥物(IMiD)(例如雷那度胺或沙利度胺)。患者患有可量測疾病。患者具有60%之柯氏體能狀態。包括具有生育潛力之女性，限制條件係對於第1週期在開列雷那度胺之前10天至4天內且再次24小時內其靈敏度為至少50mIU/mL之血清或尿液妊娠測試呈陰性(如RevAssist®所要求必須在7天內滿足規定)，且必須持續戒除異性性交或在開始服用雷那度胺之前至少28天同時開始兩種可接受之節育方法(一種極有效方法和一種額外有效之方法)。具有生育潛力之女性 亦必須同意進行妊娠測試。理解該研究之目的及風險之能力並提供簽署並註明日期之知情同意書及使用受保護之健康資訊之授權(依照國家及地區受試者隱私規則)。患者必須能夠每天服用阿司匹林作為預防性抗凝療法(不能耐受阿司匹林之患者可使用華法林、低分子量肝素或等效抗血小板療法)。
另外，排除滿足以下準則中之至少一者之患者：‧在登記之前3年內診斷有另一種惡性腫瘤或針對其治療，在治癒性療法後完全切除皮膚之基底細胞癌瘤或鱗狀細胞癌瘤(即原位惡性腫瘤)或低風險前列腺癌除外；‧在21天內進行先前抗-癌療法(化學療法、靶向藥劑、放射療法及免疫療法)，烷化劑(例如美法蘭)除外，其中在過去30天期間有另一臨床試驗將需要或涉及28天；‧除非重大心血管疾病已被充分控制，否則在過去6個月內有該疾病之病史。重大心臟病包括第二級/第三級心傳導阻滯；重大缺血性心臟病(例如心絞痛)；在基線處QTc間隔>450msec(由當地心臟病專家讀取)；控制不良之高血壓；紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)II類之鬱血性心臟衰竭(體力活動受到輕微限制；休息時舒適，但普通體力活動導致疲勞、心悸或呼吸困難)或更差；左心室射血分率(LVEF)<50%；‧在研究治療之第一劑量之12週內進行先前外周幹細胞移植；‧每日需要皮質類固醇(>10mg/kg普賴松qd)(吸入皮質類固醇除外)；‧有黏膜或內出血之跡象；‧在研究治療之第一劑量之4週內進行先前輻射療法或主要外科手術程序；‧有需要非經腸或經口抗感染治療之已知活動性感染； ‧患有可阻礙或混淆隨訪評價之嚴重精神疾病、活動性酒精中毒或藥物成癮；‧患有在研究者看來將對患者產生過多風險之任何醫學病狀。該等病狀之實例包括將對患者產生過多風險之任何已存在之腎病(急性或慢性，除非認為腎功能不全為MM、高血壓、活動性癲癇發作病症或肺病之繼發性疾病)；‧對研究療法之任何組份過敏，其不適於利用類固醇及H2阻斷劑進行術前用藥；‧有已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)或活動性B或C型肝炎病毒感染；‧患有神經病變3級或疼痛性神經病變2級(國家癌症研究所常用不良事件術語準則，National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events[NCI CTCAE]4.0版)；‧患有胃腸異常，包括影響吸收之腸阻塞、不能服用經口藥品、需要靜脈內(IV)營養補給、活動性消化性潰瘍或先前外科手術程序或腸切除；及‧妊娠。
利用hu38SB19與雷那度胺及地塞米松之組合治療患者。以溶液形式靜脈內投與hu38SB19。以膠囊形式經口投與雷那度胺。以錠劑形式經口投與地塞米松。個別患者之研究持續時間包括長達21天之納入篩選期及在嚴重不良反應、劑量限制性毒性或疾病進展之不存在下之至少4週治療以及長達60天治療後隨訪。該研究之總持續時間可長達1年。
在該研究期間及/或在該研究結束時量測以下參數：‧當利用hu38SB19與雷那度胺之組合治療時，具有不良事件之患者數 ‧部分反應、完全反應、無進展存活期及存活期之評估；‧以下PK參數之評估：曲線下面積(AUC)、最大濃度(Cmax)及血漿半衰期(T 1/2)；‧由hu38SB19佔據之CD38受體數；及‧響應hu38SB19之抗-SAR抗體數。
實例3：在多發性骨髓瘤之活體內腫瘤模型中抗-CD38抗體作為單一藥劑或與及雷那度胺在人類中照護標準免疫調節靶向藥劑雷那度胺組合之效力。 A.材料及方法
CD38密度：使用抗-CD38-PE Quantibrite(BD Biosciences；目錄編號342371)根據製造商之推薦方案測定CD38密度。
試劑及化合物：hu38SB19係由Sanofi Oncology以5mg/ml之溶液提供，並儲存在4℃下。在製備用於給藥中，將hu38SB19稀釋至無菌鹽水中，並在稀釋之10天內使用。兩次每週靜脈內投與hu38SB19並持續2 wk。雷那度胺(TC27682)係獲得自AK Scientific公司(Mountain View,CA)，並製備為存於1%(w/v)羧甲基纖維素(Sigma)中之懸浮液。使用研缽及研杵進行製備以生成存於媒劑中之漿液懸浮液，稀釋至適當濃度，並用於藉由經口胃管灌腸法給藥。qd×7×3 wk PO投與雷那度胺。
測試動物：自Jackson Lab獲得5週至6週大之雌性Balb/c Scid小鼠。在植入多發性骨髓瘤(MM)細胞系之前將小鼠圈養7天至10天。將小鼠圈養於UCSF Mt.Zion動物屏障設施中之專用房間中。
細胞培養：RPMI-8226細胞係獲得自德國微生物和細胞培養物保藏中心(DSMZ,Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)，並生長於T225燒瓶中之無菌懸浮培養物中。在RPMI1640+10% FBS+4mM L-麩醯胺酸中培養RPMI-8226。
異種移植模型：在植入時，將小鼠之右側及肩剃光。使用1ml注射器及25g針頭將懸浮於利用Matrigel(BD)稀釋1：1之不含血清之RPMI 1640培養基中達1×108個細胞/ml之濃度的MM細胞皮下注射至右側中100ul體積(1×107個細胞)。每週監測兩次小鼠腫瘤之出現，且在腫瘤可見後，每週收集兩次對體重及腫瘤體積之量測。使用電子天平及卡尺，並將數據直接收集至研究管理程式(Study Director)中。當平均腫瘤體積達到約150mm3至200mm3時，將小鼠分配成每組8隻至10隻小鼠之治療組，並開始給藥。
B.總結及結論
hu38SB19係抗-骨髓瘤效應合併ADCC、CDC及直接凋亡之機制之人類化抗-CD38抗體。圖21顯示多發性骨髓瘤細胞系中之CD38之細胞表面密度。參見KimD、Park CY、Medeiros BC、Weissman IL.CD19-CD45 low/- CD38 high/CD138+ plasma cells enrich for human tumorigenic myeloma cells.Leukemia.2012年12月,26(12)：2530-7。CD38陰性多發性骨髓瘤漿細胞展示可變CD38細胞表面密度。所有細胞系(XG-6除外)係報導為CD38陽性。參見Bataille R、Jégo G、Robillard N等人，The phenotype of normal,reactive and malignant plasma cells.Identification of「many and multiple myelomas」and of new targets for myeloma therapy.Haematologica.2006年9月,91(9)：1234-40。hu38SB19與CD38結合亦影響CD38之ADPRC媒活性。在活體內，hu38SB19在多發性骨髓瘤異種移植(主要由表現CD38之腫瘤性漿細胞表徵之疾病)中展示強效抗腫瘤效應。圖13顯示在RPMI-8226後脅模型中單一藥劑投與hu38SB19導致腫瘤生長之劑量依賴性抑制。在研究結束時腫瘤生長抑制之量級及顯著性隨hu38SB19之劑量增加而增加。圖14顯示在對利用雷那度胺之單一藥劑療法並不非常敏感之RPMI-8226異種移植模型中hu38SB19與雷那度胺之組合方案導 致顯著的腫瘤生長抑制。該等數據證明單一藥劑hu38SB19抑制RPMI-8226腫瘤之生長，並與次有效劑量之雷那度胺組合產生對腫瘤生長之顯著抑制。該等數據合起來支持hu38SB19以單一藥劑形式及與標準照護治療方案組合作為治療多發性骨髓瘤之潛在療法之其他評價。
為達到理解或完成本發明之揭示內容所必須之程度，本文中所提及之所有出版物、專利及專利申請案均以引用的方式明確併入本文中，其併入程度如同每一者個別地如此併入一般。
雖然已如此闡述本發明之實例性實施例，但熟習此項技術者應注意到，在揭示內容內僅為實例性的，且可在本發明之範圍內進行各種其他替代方案、修改及變化。因此，本發明並不限於本文中所闡釋之具體實施例，且僅受以下申請專利範圍限制。
<110> 法商賽諾菲公司 美國加利福尼亞大學董事會
<120> 包含抗-CD38抗體及雷那度胺之組合物
<130> 034543.001P3
<160> 81
<170> PatentIn version 3.3
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 66
<210> 67
<211> 324
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 68
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<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
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<210> 70
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(351)
<400> 71
<210> 72
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<212> PRT
<213> 智人
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<210> 73
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<212> DNA
<213> 小鼠屬
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<212> DNA
<213> 小鼠屬
<400> 74
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<211> 32
<212> DNA
<213> 小鼠屬
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(32)
<223> 混合鹼基係如下定義：H=A+T+C、S=G+C、Y=C+T、K=G+T、M=A+C、R=A+G、W=A+T、V=A+C+G、N=A+C+G+T
<400> 75
<210> 76
<211> 35
<212> DNA
<213> 小鼠屬
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(35)
<223> 混合鹼基係如下定義：H=A+T+C、S=G+C、Y=C+T、K=G+T、M=A+C、R=A+G、W=A+T、V=A+C+G、N=A+C+G+T
<400> 76
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<211> 31
<212> DNA
<213> 小鼠屬
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(31)
<223> 混合鹼基係如下定義：H=A+T+C、S=G+C、Y=C+T、K=G+T、M=A+C、R=A+G、W=A+T、V=A+C+G、N=A+C+G+T
<400> 77
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<212> DNA
<213> 小鼠屬
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠屬
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<212> DNA
<213> 小鼠屬
<400> 80
<210> 81
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 81

Claims (30)

  1. 一種套組之用途，該套組包括含有一或多種抗-CD38抗體之第一組合物及包含一或多種雷那度胺(lenalidomide)化合物之第二組合物，其用於製造用以治療個體癌症之醫藥。
  2. 如請求項1之用途，其中該癌症係血液惡性腫瘤。
  3. 如請求項1之用途，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
  4. 如請求項1之用途，其中該癌症係復發性多發性骨髓瘤或難治性多發性骨髓瘤。
  5. 如請求項1之用途，其中該一或多種雷那度胺化合物係雷那度胺。
  6. 如請求項1之用途，其中該一或多種抗-CD38抗體係以有效量、較佳協同量投與。
  7. 如請求項1之用途，其中該一或多種抗-CD38抗體及/或該一或多種雷那度胺化合物係以治療有效量投與。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該一或多種抗-CD38抗體中之至少一者能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity；ADCC)及補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity；CDC)殺死CD38+細胞。
  9. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該一或多種抗-CD38抗體中之至少一者包含一或多個具有選自由SEQ ID NO：13、14、81、15、16、17、18、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35及36組成之群之胺基酸序列之互補決定區。
  10. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該一或多種抗-CD38抗體中 之至少一者係選自由以下組成之群：a)包含含有三個具有由SEQ ID NO：13、15以及SEQ ID NO：14或SEQ ID NO：81組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：16、17及18組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體；b)包含含有三個具有由SEQ ID NO：25、26及27組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：28、29及30組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體；c)包含含有三個具有由SEQ ID NO：1、2及3組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：4、5及6組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體；d)包含含有三個具有由SEQ ID NO：7、8及9組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：10、11及12組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體；e)包含含有三個具有由SEQ ID NO：19、20及21組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：22、23及24組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體；及f)包含含有三個具有由SEQ ID NO：31、32及33組成之胺基酸序列之順序CDR之重鏈及包含三個具有由SEQ ID NO：34、35及36組成之胺基酸序列之順序CDR之輕鏈的抗體。
  11. 如請求項10之用途，其中該抗體包含具有由SEQ ID NO：66代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：62或SEQ ID NO：64代表之VL可變區之輕鏈。
  12. 如請求項10之用途，其中該抗體包含具有由SEQ ID NO：72代表之VH可變區之重鏈及具有由SEQ ID NO：68或SEQ ID NO：70代表之VL可變區之輕鏈。
  13. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該一或多種抗-CD38抗體係經靜脈內投與。
  14. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該一或多種雷那度胺化合物係經口投與。
  15. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該一或多種抗-CD38抗體及該一或多種雷那度胺化合物係順序投與。
  16. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該醫藥進一步包含給該個體之地塞米松(dexamethasone)化合物、較佳地塞米松。
  17. 如請求項16之用途，其中該地塞米松化合物係經口投與。
  18. 如請求項16之用途，其中該地塞米松化合物係以低劑量投與。
  19. 如請求項16之用途，其中該一或多種抗-CD38抗體、該一或多種雷那度胺化合物及該地塞米松化合物係順序投與。
  20. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該醫藥進一步包含給該個體之抗凝劑。
  21. 如請求項20之用途，其中該抗凝劑係選自由阿司匹林(aspirin)、華法林(warfarin)及低子量肝素組成之群。
  22. 如請求項20之用途，其中該一或多種抗一CD38抗體、該一或多種雷那度胺化合物及該抗凝劑係順序投與。
  23. 一種組合物，其包含a)至少一種抗一CD38抗體，較佳地該抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞；及b)至少一種雷那度胺化合物，較佳雷那度胺；及視情況c)地塞米松化合物，較佳地塞米松；及視情況d)抗凝劑。
  24. 一種套組，其包含 a)第一組合物，其包含至少一種抗-CD38抗體，較佳地該抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞；及b)第二組合物，其包含至少一種雷那度胺化合物，較佳雷那度胺。
  25. 如請求項24之套組，其中該等組合物係經包裝用於向個體順序投與。
  26. 如請求項24或25之套組，且其進一步包括地塞米松化合物、較佳地塞米松，及/或抗凝劑。
  27. 如請求項26之套組，其中該地塞米松化合物及/或該抗凝劑係經包裝向個體順序投與。
  28. 一種套組，其包含至少一種抗-CD38抗體，其能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞，其與標籤包裝在一起，該標籤具有一或多個該至少一種抗-CD38抗體應與雷那度胺且視情況與地塞米松及/或抗凝劑組合投與之訊息。
  29. 一種組合，其包含以下各項：(i)至少一種抗-CD38抗體，較佳地該抗體能夠藉由凋亡、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞；及(ii)至少一種雷那度胺化合物，較佳雷那度胺；及視情況(iii)地塞米松化合物，較佳地塞米松；及視情況(iv)抗凝劑。
  30. 如請求項29之組合，其中該組合係供順序用於治療血液惡性腫瘤、較佳多發性骨髓瘤。
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