CN105263520A - 包含抗cd38抗体和来那度胺的组合物 - Google Patents

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Abstract

本文中公开了包含抗CD38抗体和来那度胺化合物的组合物和试剂盒。还公开了用于用所述组合物和试剂盒治疗受试者中的癌症(诸如多发性骨髓瘤)的方法。

Description

包含抗CD38抗体和来那度胺的组合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月7日提交的美国申请No.61/734,524，2013年2月26日提交的美国申请No.61/769,247，和2013年4月4日提交的美国申请No.61/808,372的权益，通过提及将它们全部完整收入本文。
对经由EFS-WEB提交的序列表的引用
通过提及将命名为“20130404_034543_001P3_seq”的序列表的ASCII文本文件的内容完整收入本文，该文本文件的大小是56.7kb，在2013年4月4日创建(2013年4月04日星期四，11:12:48AM技术上修改，并且2013年7月26日星期五，12:23:47PM创建)，并且与本申请一起经由EFS-Web电子提交。
发明背景
1.发明领域
本发明的领域涉及抗CD38抗体、来那度胺(lenalidomide)、和癌症治疗。
2.相关技术的描述
多发性骨髓瘤(MM)是一种B细胞恶性。在MM中，异常浆细胞在骨髓中积累，在那里它们干扰正常细胞的生成。目前的MM疗法包括施用蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(bortezomib)、免疫调控性药物诸如来那度胺和沙立度胺(thalidomide)、和化学疗法诸如美法仑(melphalan)和泼尼松(prednisone)。虽然这些药剂已经改善多发性骨髓瘤的存活，但是不变的是，抗性变得成问题，并且患者死于其疾病。如此，多发性骨髓瘤最后仍然是致命的，中值存活仅为约3至5年。
CD38在恶性浆细胞上表达。CD38是一种具有长的C端胞外域和短的N端胞质域的45kDII型跨膜糖蛋白。CD38蛋白是一种能催化NAD+转化成环状ADP-核糖(cADPR)而且还将cADPR水解成ADP-核糖的双功能性外酶。CD38在许多造血恶性中是上调的，并且已经牵涉其中。
如此，一些建议的MM治疗包括施用抗CD38抗体。见例如WO2012/041800；deWeersetal.(2011)JImmunol186:1840-1848；及VanderVeeretal.(2011)Haematologica96(2):284-290。不幸的是，与各种药物和化学疗法一样，不是所有的抗体是相同的，并且不是所有针对相同抗原的抗体展现相同的活性。
如此，需要用于延长存活并且改善多发性骨髓瘤和更一般的血液癌症的治疗结果的新的且有效的治疗。
附图简述
前述一般描述和下述详细描述两者仅是例示性且解释性的，并且意图提供如要求保护的发明的进一步解释。包括附图是为了提供对本发明的进一步理解，并且并入本说明书并且构成本说明书的一部分，例示本发明的几个实施方案，并且与描述一起用来解释本发明的原理。
通过参考附图进一步理解本发明，其中：
图1A显示了植入有H929细胞的异种移植物模型(H929模型)中的肿瘤生长速率。
图1B显示了植入有RPMI8226细胞的异种移植物模型(RPMI8226模型)中的肿瘤生长速率。
图2A显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的hu38SB19处理后RPMI8226模型中肿瘤的肿瘤体积。
图2B显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的hu38SB19处理后RPMI8226模型的体重。
图3A显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的来那度胺处理后RPMI8226模型中肿瘤的肿瘤体积。
图3B显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的来那度胺处理后RPMI8226模型的体重。
图4A显示了在指定时间(顶部箭)时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间(底部箭)时用指定剂量的来那度胺处理后RPMI8226模型中肿瘤的肿瘤体积。
图4B显示了在指定时间(顶部箭)时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间(底部箭)时用指定剂量的来那度胺处理后RPMI8226模型的体重。
图5A显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型中肿瘤的肿瘤体积。
图5B显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型的体重。
图6A显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型中肿瘤的肿瘤体积。
图6B显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型的体重。
图7A显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型中肿瘤的肿瘤体积。
图7B显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的hu38SB19处理后H929模型的体重。
图8A显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的来那度胺处理后H929模型中肿瘤的肿瘤体积。
图8B显示了在指定时间(箭)时用指定剂量的来那度胺处理后H929模型的体重。
图9A是一幅图，其显示了在用来那度胺和/或hu38SB19(单抗)的指定处理后RPMI8226模型的均值湿肿瘤重量。
图9B是一幅图，其显示了在用来那度胺和/或hu38SB19(单抗)的指定处理后RPMI8226模型的均值湿肿瘤重量。
图10A显示了在指定时间(顶部箭)时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间(底部箭)时用指定剂量的来那度胺处理后H929模型中肿瘤的肿瘤体积。
图10B显示了在指定时间(顶部箭)时用指定剂量的hu38SB19和在指定时间(底部箭)时用指定剂量的来那度胺处理后H929模型的体重。
图11A是一幅图，其显示了在用来那度胺和/或hu38SB19(单抗)的指定处理后H929模型的均值湿肿瘤重量。
图11B是一幅图，其显示了在用来那度胺和/或hu38SB19(单抗)的指定处理后H929模型的中值湿肿瘤重量。
图12是一幅图，其显示了多发性骨髓瘤细胞系中CD38的细胞表面密度。
图13是一幅图，其显示了hu38SB19作为单一药剂(即作为单一活性成分)抑制RPMI-8226肿瘤生长。
图14是一幅图，其显示了用hu38SB19和来那度胺两者的处理抑制RPMI-8226肿瘤的生长。
发明概述
在一些实施方案中，本发明涉及治疗受试者中的癌症的方法，其包括对所述受试者施用一种或多种抗CD38抗体和一种或多种来那度胺化合物。在一些实施方案中，所述癌症是血液学恶性。在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是复发性多发性骨髓瘤或顽固性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述一种或多种来那度胺化合物是来那度胺。在一些实施方案中，以有效量，优选协同量施用所述一种或多种抗CD38抗体。在一些实施方案中，以治疗有效量施用所述一种或多种抗CD38抗体和/或所述一种或多种来那度胺化合物。在一些实施方案中，所述一种或多种抗CD38抗体中的至少一种能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中，所述抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述一种或多种抗CD38抗体中的至少一种包含一个或多个具有选自下组的氨基酸序列的互补决定区：SEQIDNO:13，14，81，15，16，17，18，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35和36。在一些实施方案中，所述一种或多种抗CD38抗体中的至少一种选自下组：a)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDNO:13，15和SEQIDNO:14或SEQIDNO:81任一组成的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有由SEQIDNO:16，17和18组成的氨基酸序列的序贯CDR；b)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDNO:25，26和27组成的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有由SEQIDNO:28，29和30组成的氨基酸序列的序贯CDR；c)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDNO:1，2和3组成的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有由SEQIDNO:4，5和6组成的氨基酸序列的序贯CDR；d)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDNO:7，8和9组成的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有由SEQIDNO:10，11和12组成的氨基酸序列的序贯CDR；e)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDNO:19，20和21组成的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有由SEQIDNO:22，23和24组成的氨基酸序列的序贯CDR；和f)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含3个具有由SEQIDNO:31，32和33组成的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有由SEQIDNO:34，35和36组成的氨基酸序列的序贯CDR。在一些实施方案中，所述抗体包含具有以SEQIDNO:66所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:62或SEQIDNO:64所示的VL可变区的轻链。在一些实施方案中，所述抗体包含具有以SEQIDNO:72所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:68或SEQIDNO:70所示的VL可变区的轻链。在一些实施方案中，静脉内施用所述一种或多种抗CD38抗体。在一些实施方案中，口服施用所述一种或多种来那度胺化合物。在一些实施方案中，序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体和所述一种或多种来那度胺化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对所述受试者施用地塞米松(dexamethasone)化合物，优选地塞米松。在一些实施方案中，口服施用所述地塞米松化合物。在一些实施方案中，以低剂量施用所述地塞米松化合物。在一些实施方案中，序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体、所述一种或多种来那度胺化合物、和所述地塞米松化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对所述受试者施用抗凝血剂。在一些实施方案中，所述抗凝血剂选自下组：阿斯匹林(aspirin)、华法林(warfarin)、和低分子量肝素。在一些实施方案中，序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体、所述一种或多种来那度胺化合物、和所述抗凝血剂。
在一些实施方案中，本发明涉及组合物，其包含a)至少一种抗CD38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和b)至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的c)地塞米松化合物，优选地塞米松；和任选的d)抗凝血剂。在一些实施方案中，本发明涉及组合物，其包含a)至少一种抗CD38抗体；和b)至少一种来那度胺化合物；和任选的i)地塞米松化合物；和/或ii)抗凝血剂。在一些实施方案中，所述抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中，所述抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述来那度胺化合物是来那度胺。在一些实施方案中，所述地塞米松化合物是地塞米松。
在一些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含a)第一组合物，其包含至少一种抗CD38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和b)第二组合物，其包含至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺。在一些实施方案中，为了对受试者序贯施用而包装所述试剂盒中的组合物。在一些实施方案中，抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含地塞米松化合物，优选地塞米松，和/或抗凝血剂。在一些实施方案中，为了对受试者序贯施用而包装所述地塞米松化合物和/或所述抗凝血剂。
在一些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含包装在一起的：至少一种抗CD38抗体，其能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞；和具有一条或多条信息的标签，所述信息为应当与来那度胺，和任选的地塞米松和/或抗凝血剂组合施用所述至少一种抗CD38抗体。在一些实施方案中，所述抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含地塞米松化合物，优选地塞米松，和/或抗凝血剂。在一些实施方案中，为了对受试者序贯施用而包装所述地塞米松化合物和/或所述抗凝血剂。
在一些实施方案中，本发明涉及下列各项的组合：(i)至少一种抗CD38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和(ii)至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的(iii)地塞米松化合物，优选地塞米松；和任选的(iv)抗凝血剂。在一些实施方案中，本发明涉及组合，其包含a)至少一种抗CD38抗体；和b)至少一种来那度胺化合物；和任选的i)地塞米松化合物；和/或ii)抗凝血剂。在一些实施方案中，所述抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中，所述抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述来那度胺化合物是来那度胺。在一些实施方案中，所述地塞米松化合物是地塞米松。在一些实施方案中，所述组合在治疗血液学恶性，优选多发性骨髓瘤中序贯使用。
在一些实施方案中，本发明涉及(i)至少一种抗CD38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和(ii)至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的(iii)地塞米松化合物，优选地塞米松；和任选的(iv)抗凝血剂用于治疗血液学恶性，优选多发性骨髓瘤的用途。在一些实施方案中，本发明涉及a)至少一种抗CD38抗体；和b)至少一种来那度胺化合物；和任选的i)地塞米松化合物；和/或ii)抗凝血剂用于治疗血液学恶性，优选多发性骨髓瘤的用途。在一些实施方案中，所述抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中，所述抗体是hu38SB19。在一些实施方案中，所述来那度胺化合物是来那度胺。在一些实施方案中，所述地塞米松化合物是地塞米松。
在本发明的各种实施方案的一些中，要治疗的受试者是哺乳动物。在本发明的各种实施方案的一些中，要治疗的受试者是测试动物，诸如小鼠。在本发明的各种实施方案的一些中，要治疗的受试者是人。
发明详述
本发明涉及治疗受试者中的癌症的方法，其包括对受试者施用一种或多种抗CD38抗体和一种或多种来那度胺化合物。如本文中使用的，“治疗”或“处理”意指对于指定病症或疾患，减轻症状，以暂时或永久性基础消除症状的原因，或阻止或减缓症状出现。如本文中公开的，来那度胺化合物的功效在依照本发明与一种或多种抗CD38抗体结合施用时得到可观改善。事实上，认为施用一种或多种展现出通过(a)凋亡，(b)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，和(c)补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的能力的抗CD38抗体以比没有展现出所有三种(a)-(c)活性的其它抗CD38抗体出乎意料多的程度可观地改善来那度胺化合物在治疗血液学恶性(包括MM)中的功效。因此，在一些实施方案中，所述一种或多种抗CD38抗体能够通过(a)凋亡，(b)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，和(c)补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中，以治疗有效量施用所述一种或多种抗CD38抗体和/或所述一种或多种来那度胺化合物。如本文中使用的，物质的“治疗有效量”指在大多数罹患指定疾病或病症并且类似治疗指定疾病或病症的受试者中对于指定病症或疾患，所述物质导致减轻一种或多种症状、以短暂或永久基础消除症状的原因、和/或阻止或渐缓症状出现的量。
在一些实施方案中，所述癌症是CD38由恶性细胞表达的癌症。在一些实施方案中，癌症是血液、骨髓、和/或淋巴结的血液学恶性。在一些实施方案中，所述癌症是血液癌症。血液癌症包括骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。例如，血液癌症可以选自下组：多发性骨髓瘤、非何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓样白血病、急性髓样白血病、和急性淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，癌症是复发性MM或顽固性MM。如本文中使用的，复发性MM指在消退期后的临床活性MM，而顽固性MM指在治疗时的进行性或稳定疾病或在最后一剂在先治疗的3个月内的进行性疾病。见Dimopoulosetal.(2010)EurJHaematology88:1-15。
在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述受试者是成年人，例如至少18岁。在一些实施方案中，所述受试者需要治疗癌症。在一些实施方案中，所述受试者已经诊断为具有癌症。在一些实施方案中，所述癌症在部分或完全消除中，然而，对受试者施用所述一种或多种来那度胺化合物和所述一种或多种抗CD38抗体，从而降低复发的可能性。在一些实施方案中，所述受试者具有等于或优于60％的Karnofsky表现状态。Karnofsky状态从100运行至0，其中100是“完全”健康，而0是死亡(KarnofskyandBurchenal,1949,“TheClinicalEvaluationofChemotherapeuticAgentsinCancer.”In:MacLeodCM(Ed),EvaluationofChemotherapeuticAgents.ColumbiaUnivPress)。在一些实施方案中，所述受试者已经经历用于多发性骨髓瘤的至少一种或两种在先疗法，认为诱导疗法是一种在先疗法。在一些实施方案中，所述受试者展现出如下的证据，即癌症在受试者经历在先疗法时进展，或者受试者对在先疗法不应。
在一些实施方案中，所述抗CD38抗体特异性结合CD38。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是针对CD38或其表位生成的。在一些实施方案中，所述抗CD38抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，依照本发明的一种或多种抗CD38抗体是记载于WO2008/047242(通过提及将其完整收入本文)的单克隆抗体。在一些实施方案中，一种或多种抗CD38抗体是记载于WO2008/04724(通过提及将其完整收入本文)的单克隆抗体38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31、和38SB39。在一些实施方案中，所述一种或多种抗CD38抗体能够通过三种不同细胞毒性机制(即诱导凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC))杀死CD38+细胞。
术语“抗体”在本文中以最广义使用，并且包括任何同种型(诸如IgG、IgM、IgA、IgD和IgE)的单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、和抗体片段。如本文中使用的，前缀“抗”在结合抗原时指示给定抗体对给定抗原是反应性的。可以通过合成和/或重组方法(诸如选择噬菌体或类似载体中的重组抗体文库)，或者通过给动物免疫接种抗原或抗原编码核酸来生成对特定抗原反应性的抗体。
典型的IgG抗体由通过二硫键连接的两条相同重链和两条相同轻链构成。每条重和轻链含有恒定区和可变区。每个可变区含有3个称作“互补决定区”(“CDR”)或“高变区”的区段，其主要负责结合抗原的表位。它们通常称为CDR1、CDR2、和CDR3，从N端起序贯编号。可变区中在CDR外部的更高度保守的部分称作“框架区”。如本文中使用的，“VH”或“VH”指抗体的免疫球蛋白重链的可变区，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)2片段的重链。提及“VL”或“VL”指抗体的免疫球蛋白轻链的可变区，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab’或F(ab’)2片段的轻链。
依照本发明的抗体可以是例如鼠的、嵌合的、和/或人源化的抗体。如本文中使用的，“嵌合抗体”是改变、替换或交换恒定区或其部分，使得可变区与不同物种的，或属于另一种抗体类或亚类的恒定区连接的抗体。“嵌合抗体”还指改变、替换或交换可变区或其部分，使得恒定区与不同物种的，或属于另一种抗体类或亚类的可变区连接的抗体。用于生成嵌合抗体的方法是本领域中已知的。见例如Morrison,1985,Science,229:1202；Oietal,1986,BioTechniques,4:214；Gilliesetal,1989,J.Immunol.Methods,125:191-202；美国专利No.5,807,715；4,816,567；及4,816,397，通过提及将它们完整收入本文。如本文中使用的，术语“人源化抗体”指含有自非人免疫球蛋白衍生的最小程度序列的嵌合抗体。人源化的目的是在维持抗体的完全抗原结合亲和力和特异性的情况中降低异种抗体(诸如鼠抗体)的免疫原性，供对人导入用。可以使用几种技术(诸如表面重修(resurfacing)和CDR嫁接)来生成人源化抗体或适应其它哺乳动物非排斥的抗体。如本文中使用的，表面重修技术使用分子建模、统计学分析和诱变的组合来改变抗体可变区的非CDR表面，从而类似靶宿主的已知抗体的表面。CDR嫁接技术牵涉将例如小鼠抗体的互补决定区替换入人框架域中，例如见WO92/22653。优选地，人源化嵌合抗体具有除了基本上或专门自相应人抗体区衍生的互补决定区(CDR)外的恒定区和可变区和基本上或专门自除人以外的哺乳动物衍生的CDR。
用于抗体的表面重修的策略和方法，和用于降低抗体在不同宿主内的免疫原性的其它方法披露于美国专利No.5,639,641的，在此通过提及将其完整收入。可以使用多种其它技术使抗体人源化，所述技术包括CDR嫁接(EP0239400；WO91/09967；美国专利No.5,530,101；及5,585,089)、镶面(veneering)或表面重修(EP0592106；EP0519596；PadlanE.A.,1991,MolecularImmunology28(4/5):489-498；StudnickaG.M.etal,1994,ProteinEngineering,7(6):805-814；RoguskaM.A.etal,1994,PNAS,91:969-973)、链改组(美国专利No.5,565,332)、和柔性残基的鉴定(PCT/US2008/074381)。可以通过本领域中已知的多种方法(包括噬菌体展示方法)来生成人抗体。还可见美国专利No.4,444,887,4,716,111,5,545,806,和5,814,318；及国际专利申请公开号WO98/46645,WO98/50433,WO98/24893,WO98/16654,WO96/34096,WO96/33735,及WO91/10741(通过提及完整收录所述参考文献)。
在一些实施方案中，依照本发明的一种或多种抗CD38抗体能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞。在一些实施方案中，依照本发明的一种或多种抗CD38抗体能够甚至在缺乏基质细胞或基质衍生细胞因子的情况中通过凋亡杀死所述CD38+细胞。可以如WO2008/047242(在此通过提及将其完整收录)记载的那样评估这些活性。
在依照本发明的一些实施方案中，一种或多种抗CD38抗体选自下组：38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31、38SB39、和与38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31或38SB39交叉竞争的抗体。已经在2006年6月21日分别以保藏号PTA-7667、PTA-7669、PTA-7670、PTA-7666、PTA-7668、和PTA-7671在美国典型培养物保藏中心(10801UniversityBid,Manassas,VA,20110-2209,USA)保藏生成38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31、和38SB39鼠抗CD38抗体的杂交瘤细胞系(如记载于WO2008/047242的，通过提及将其完整收入本文)。
如本文中公开的，提及SEQIDNO指与本文一起提交并且也如WO2008/047242(通过提及将其完整收入本文)中叙述的序列表中所列的序列。在一些实施方案中，依照本发明的抗CD38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重链包含3个具有以SEQIDNO:1、2、和3所示的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有以SEQIDNO:4、5、和6所示的氨基酸序列的序贯CDR。此类抗体的一个例子是38SB13抗体，其包含具有以SEQIDNO:50所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:38所示的VL可变区的轻链。
在一些实施方案中，依照本发明的抗CD38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重链包含3个具有以SEQIDNO:7、8、和9所示的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有以SEQIDNO:10、11、和12所示的氨基酸序列的序贯CDR。此类抗体的一个例子是38SB18抗体，其包含具有以SEQIDNO:52所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:40所示的VL可变区的轻链。
在一些实施方案中，依照本发明的抗CD38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重链包含3个具有以SEQIDNO:13、SEQIDNO:15和SEQIDNO:14或SEQIDNO:81所示的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有以SEQIDNO:16、17、和18所示的氨基酸序列的序贯CDR。此类抗体的一个例子是38SB19抗体，其包含具有以SEQIDNO:54所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:42所示的VL可变区的轻链。38SB19的人源化型式(hu38SB19)的具体例子包括包含具有以SEQIDNO:66所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:62或SEQIDNO:64所示的VL可变区的轻链的抗体。hu38SB19是一种人源化抗CD38抗体，其目前在进行CD38阳性血液学恶性(包括多发性骨髓瘤)的临床评估。先前的和目前的研究证明了与此药剂有关的抗骨髓瘤活性牵涉ADCC、和CDC、及新的、直接凋亡的和抗ADP-核糖基环化酶活性的机制。见Marie-CécileWetzel,CélineNicolazzi,Vallée,etal.hu38SB19:characterizationofapotentphaseIhumanizedanti-CD38antibodyforthetreatmentofmultiplemyelomaandotherhematologicmalignancies.AACRAnnualMeeting2013,Abstract#4735。
在一些实施方案中，依照本发明的抗CD38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重链包含3个具有以SEQIDNO:19、20、和21所示的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有以SEQIDNO:22、23、和24所示的氨基酸序列的序贯CDR。此类抗体的一个例子是38SB30抗体，其包含具有以SEQIDNO:56所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:44所示的VL可变区的轻链。
在一些实施方案中，依照本发明的抗CD38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重链包含3个具有以SEQIDNO:25、26、和27所示的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有以SEQIDNO:28、29、和30所示的氨基酸序列的序贯CDR。此类抗体的一个例子是38SB31抗体，其包含具有以SEQIDNO:58所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:46所示的VL可变区的轻链。38SB31的人源化型式(hu38SB31)的具体例子包括包含具有以SEQIDNO:72所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:68或SEQIDNO:70所示的VL可变区的轻链的抗体。
在一些实施方案中，依照本发明的抗CD38抗体可以例如包含重链和轻链，所述重链包含3个具有以SEQIDNO:31、32和33所示的氨基酸序列的序贯CDR，所述轻链包含3个具有以SEQIDNO:34、35、和36所示的氨基酸序列的序贯CDR。此类抗体的一个例子是38SB39抗体，其包含具有以SEQIDNO:60所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:48所示的VL可变区的轻链。
在一些实施方案中，依照本发明的抗CD38抗体是由两条相同重链和两条相同轻链组成的人源化抗体，其中每条链由一个恒定区和一个可变区组成。
如本文中使用的，“来那度胺化合物”指来那度胺((RS)-3-(4-氨基-l-氧-3H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)和来那度胺衍生物。如本文中使用的，“来那度胺衍生物”指具有4-氨基-1-氧-3H-2-异吲哚基，即(其可以是或不是取代的)作为其结构式的一部分的化合物。例如，“来那度胺衍生物”包括那些具有下式的：
其中R1-R8各自独立是Η、卤素、烃基、烃氧基、氨基、或烃基胺，且其中另外，R5可以是双键键合氧。在一些实施方案中，R5是Η。在一些实施方案中，R8是Η。在一些实施方案中，R5和R8两者是H。
在一些实施方案中，以有效量施用所述一种或多种抗CD38抗体。如本文中使用的，所述一种或多种抗CD38抗体的有效量是与所述一种或多种来那度胺化合物一起导致叠加或协同效应的量。如本文中使用的，“协同量”是导致协同效应的量。如本文中使用的，“协同效应”指所述一种或多种抗CD38抗体和所述一种或多种来那度胺化合物的组合的效果大于其预期叠加效果。在一些实施方案中，在施用所述一种或多种来那度胺化合物之前、期间和/或之后施用所述一种或多种抗CD38抗体。在一些实施方案中，以单一组合物的形式(例如作为混合物)共施用所述一种或多种抗CD38抗体和所述一种或多种来那度胺化合物。
如此，在一些实施方案中，本发明涉及包含至少一种抗CD38抗体和至少一种来那度胺化合物的混合物的组合物。在一些实施方案中，所述混合物包含下述量的至少一种抗CD38抗体，所述量在与至少一种来那度胺化合物一起施用时在受试者中导致叠加或协同效应。在一些实施方案中，所述混合物中的所述至少一种抗CD38抗体是能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和至少一种来那度胺化合物。
出于本发明的目的，本发明的方法和组合物不仅仅限于那些通过抗CD38抗体和来那度胺化合物的物理结合获得的，而且还有那些容许分开施用的(其可以是同时的或在一段时间里隔开的)。如此，在一些实施方案中，本发明涉及包含一种或多种抗CD38抗体的第一组合物，和包含一种或多种来那度胺化合物的第二组合物。在一些实施方案中，至少一种抗CD38抗体是能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和至少一种来那度胺化合物。在一些实施方案中，第一组合物中提供的一种或多种抗CD38抗体的量是在与第二组合物中的至少一种来那度胺化合物一起施用时在受试者中导致叠加或协同效应的量。
在一些实施方案中，可以在试剂盒中包装第一和第二组合物。如此，在一些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含包含一种或多种抗CD38抗体的第一组合物，和包含一种或多种来那度胺化合物的第二组合物。在一些实施方案中，可以在对受试者施用前将第一和第二组合物混合到一起。在一些实施方案中，可以同时或序贯(即在一段时间里隔开)施用第一和第二组合物，从而获得组合的最大功效、叠加性、协同性、或其组合。在一些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含包装在一起的至少一种抗CD38抗体与具有一条或多条信息的标签，所述信息为应当或可以与来那度胺和任选的地塞米松和/或抗凝血剂组合施用抗CD38抗体。依照本发明的试剂盒可以进一步包含一条或多条信息，所述信息为应当或可以对患有血液癌症诸如多发性骨髓瘤(例如复发性或顽固性多发性骨髓瘤)的受试者施用抗体。在一些实施方案中，本发明的试剂盒中的一种或多种抗CD38抗体是那些能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体。
在一些实施方案中，本发明的组合物是药物组合物。如本文中使用的，术语“药物组合物”指包含至少一种活性成分(例如抗CD38抗体或来那度胺化合物)和至少一种药学可接受载剂的组合物。药学可接受载剂是本领域技术人员公知的，并且通常取决于选择的施用路径。可以以适合于选择的施用路径的任何形式或配制剂(诸如例如在静脉内施用路径的情况中为溶液，例如在口服施用路径的情况中为胶囊、丸剂或片剂、等)提供依照本发明的药物组合物。
开处方的内科医生可以基于其技术知识(包括由管理当局发布的信息)选择本文中描述的药物组合物和活性成分的剂量方案。例如，通常口服施用来那度胺。依照欧洲药品管理局(EMA)，来那度胺的推荐剂量是重复的28天周期的第1-21天每天一次口服25mg。然而，由于一种或多种抗CD38抗体和一种或多种来那度胺化合物的共施用导致叠加或协同效应，可以相应调节来那度胺化合物的剂量给药，例如改变剂量和/或修改剂量给药日程表。当然，开处方的内科医生可以根据患者的状况和疾病状态并且基于临床和实验室发现重新考虑使用哪种剂量和日程表。
由于来那度胺批准与地塞米松组合用于治疗MM，因此本发明的方法和组合物可以进一步包括地塞米松，其是类固醇药物的糖皮质激素类的成员，并且起消炎剂和免疫抑制剂的作用。如此，在一些实施方案中，本发明的治疗方法进一步包括对正在用一种或多种抗CD38抗体和一种或多种来那度胺化合物治疗的受试者施用地塞米松化合物。类似地，包含一种或多种抗CD38抗体和/或一种或多种来那度胺化合物的本发明的组合物和试剂盒可以进一步包含地塞米松化合物。如本文中使用的，“地塞米松化合物”指地塞米松((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮)和地塞米松衍生物。如本文中使用的，“地塞米松衍生物”指具有下述结构式的化合物：
其中R1-R17各自独立是Η、卤素、烃基、烃氧基、氨基、或烃基胺。在一些优选的实施方案中，R1-R3是Η。在一些优选的实施方案中，R4-R6是甲基。在一些优选的实施方案中，R7是卤素，优选氟。在一些优选的实施方案中，R8是Η。在一些优选的实施方案中，R1-R3是Η，R4-R6是甲基，R7是卤素，优选氟，且R8是Η。
在一些实施方案中，可以口服施用地塞米松化合物。依照EMA，在与来那度胺组合时，地塞米松的推荐剂量是对于疗法的头4个周期在每个28天周期的第1-4、9-12、和17-20天每天一次口服40mg和然后每28天在第1-4天每天一次40mg。开处方的内科医生也可以在临床和实验室发现后再次评估使用地塞米松的哪种剂量。
然而，在一些实施方案中，可以以比由EMA对地塞米松推荐的剂量低的剂量施用地塞米松化合物。实际上，最近的研究提示了来那度胺加低剂量地塞米松在具有新诊断的骨髓瘤的患者中与比来那度胺加高剂量地塞米松更好的短期总体存活及更低的毒性有关(Rajkumaretal.(2010)LancetOnco.11:29-37)。因此，在本发明的一些实施方案中，以低剂量施用地塞米松化合物。在此语境中，术语“低剂量”指比在来那度胺加地塞米松组合的第一次销售批准日时由EMA推荐的地塞米松剂量低至少20、30或40％的任何剂量。例如，认为28天周期的第1、8、15、和22天施用40mg地塞米松是地塞米松的低剂量。
在一些实施方案中，本发明的方法和组合物可以进一步包括抗凝血剂，诸如例如阿斯匹林、华法林、低分子量肝素或等同的抗血小板治疗剂。例如，在一些实施方案中，本发明的治疗方法进一步包括对正在用一种或多种抗CD38抗体和一种或多种来那度胺化合物治疗的受试者施用抗凝血剂。类似地，包含一种或多种抗CD38抗体和/或一种或多种来那度胺化合物的本发明的组合物和试剂盒可以进一步包含抗凝血剂。
本发明的组合物可以作为药物使用和/或用于制造药物。在一些实施方案中，本发明的组合物可以作为药物使用和/或用于制造药物，所述药物在治疗癌症(诸如血液、骨髓、和/或淋巴结的血液学恶性，优选血液癌症)中使用。
贯穿本说明书的文本引用几篇文件。在此通过提及收录本文中的每篇文件(包括任何期刊文章或摘要、公布的或未公布的专利申请、公告的专利、制造商的说明书、用法说明、等)。然而，不承认本文中引用的任何文件实际上是就本发明而言的现有技术。
下述实施例意图例示但不限制本发明。
实施例
在溶液中以5mg/ml(于4℃贮存)提供hu38SB19。将它稀释入无菌盐水中以制备好剂量给药，于4℃贮存，并且在稀释的10天内使用。
自AKScientificInc.(MountainView,CA)获得来那度胺，并且以1％(w/v)羧甲基纤维素(Sigma)中的悬浮液制备。使用研钵和研杵进行制备以生成媒介物中的浆状悬浮液，将其稀释至合适的浓度，并且用于通过口强饲法进行剂量给药。
实施例1：在MM的小鼠模型中施用抗CD38抗体和来那度胺两者的效果
在UCSFIACUC的批准下完成此实施例下的这些研究。
使用H929和RPMI8226细胞系建立皮下多发性骨髓瘤(MM)异种移植物小鼠模型。具体地，自JacksonLab获得5-6周龄雌性Balb/cScid小鼠。在植入前将小鼠收容7-10天。在UCSFMtZion动物屏障房的指定房间收容小鼠。自德国微生物和细胞培养物保藏中心(DSMZ，DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen)获得NCI-H929和RPMI-8226细胞，并且将其在T225烧瓶中在如下的无菌悬浮培养物中培养：NCI-H929：RPMI1640+20％FBS+4mML-谷氨酰胺+1mM丙酮酸钠+50μΜ巯基乙醇；RPMI-8226：RPMI1640+10％FBS+4mML-谷氨酸。
在植入时，在右体侧和肩部区上对小鼠剃毛，并且用ip阿佛丁(avertin)麻醉。以每ml1x108个细胞的浓度在用Matrigel(BD)以1:1稀释的无血清RPMI1640培养基中悬浮MM细胞，使用1ml注射器和25号针将100μL体积(1x107个细胞)sc注射入右体侧中。每周两次对小鼠监测肿瘤的出现，并且一旦肿瘤是可见的，每周两次对体重和肿瘤体积收集测量结果。使用电子天平和测径器，并且将数据直接收集入研究管理程序(StudyDirector)中。在均值肿瘤体积达到约150-200mm3时，将小鼠分配至每组8-10只小鼠的处理组中，并且开始剂量给药。
hu38SB19的剂量给药日程表是2x/wkx2wk(iv侧尾静脉)，并且来那度胺的剂量给药日程表是qdx7x3wk(po)(口服，每天一剂，一周7天，持续21天)。在组合研究中使用的剂量水平如下：
使用称作StudyLog(StudyDirector)的研究管理应用使用电子天平和测径器收集数据。从应用直接取得图。图1A-11B中提供了实验结果。
基于hu38SB19和来那度胺在RPMI-8226和NCI-H929多发性骨髓瘤异种移植物模型中的单一药剂结果，NCI-H929表现为是一种对这两种药剂更敏感的模型，而RPMI-8226似乎甚至在测试的最高剂量对处理更具抗性(图1-3，5-8)。因此，在组合研究中选择每种药剂的亚最佳剂量来评估组合治疗(来那度胺+hu38SB19)在NCI-H929模型中的活性，而在RPMI-8226模型中测试更高剂量的来那度胺和hu38SB19。
依照NCI标准基于处理的中值肿瘤体积变化/对照的中值肿瘤体积变化的比率x100(％ΔT/ΔC)测定抗肿瘤活性。ΔT/ΔC的低数值描述较强的抗肿瘤活性。抗肿瘤活性定义为最少限度ΔT/ΔC≤40％。认为ΔΤ/ΔC<10％是高抗肿瘤活性。
在RPMI-8226模型中，以15mg/kg/注射(一周两次持续2周)的单独hu38SB19是无活性的，％ΔT/ΔC为44％。仅用15mg/kg/天(每天给药持续三周)的来那度胺处理是无活性的，％ΔT/ΔC为61％。hu38SB19(15mg/kg/注射)和来那度胺(15mg/kg/天)的组合具有更高的活性，％ΔT/ΔC为13％(图4)。表1中汇总了结果。
在NCI-H929模型中，以0.5mg/kg/注射(一周两次持续2周)的单独hu38SB19是有活性的，％ΔT/ΔC为10％。以1mg/kg/天(每天给药持续三天)仅用来那度胺处理是有活性的，％ΔT/ΔC为20％。hu38SB19(0.5mg/kg/注射)和来那度胺(1mg/kg/天)的组合具有更高的活性(肿瘤消退)，％ΔT/ΔC为-8％(图10)。表2中汇总了结果。
在这两种模型中，组合处理以比单独的单一药剂大得多的程度抑制肿瘤生长，这指示hu38SB19和来那度胺的组合经由潜在的协同机制阻断肿瘤细胞生长。虽然来那度胺的分子作用机制仍然是未知的，但是一般认为来那度胺增强天然杀伤细胞活性，其对于抗体依赖性细胞性细胞毒性(ADCC)是重要的，并且直接诱导肿瘤细胞的凋亡。hu38SB19已经证明对肿瘤细胞有力的ADCC和直接凋亡诱导活性，并且这些活性通过来那度胺进一步增强，如通过本文中的实验证明的。
已经报告了一些CD38抗体诸如Daratumumab能够仅在与第二抗体交联后诱导凋亡，而自身没有很多的直接效果。然而，在临床前研究中，hu38SB19证明了在没有交联的情况中对肿瘤细胞的有力的直接促凋亡活性。如此，hu38SB19的此独特特性还可以导致在与来那度胺组合时相比于其它CD38抗体与来那度胺的组合更大的肿瘤细胞杀伤。
实施例2：在人中施用抗CD38抗体和来那度胺两者的效果
如下文描述的那样实施一项1b期研究，其用于在具有复发性或顽固性多发性骨髓瘤的患者中评估hu38SB19与来那度胺和低剂量地塞米松组合的治疗效果。
1b期研究的主要目标包括：
·测定功效和最大耐受剂量；
·在复发性或顽固性多发性骨髓瘤中评估hu38SB19与来那度胺组合的安全性，包括免疫原性。评估所有毒性的严重程度、频率和发生率；
·评估与来那度胺组合施用时hu38SB19的药动学(PK)和与hu38SB19和地塞米松组合时来那度胺的PK；
·评估临床(不利事件和/或肿瘤响应)效果和药理学参数(PK/药效学)、和/或生物学(关联实验室)结果之间的关系；
·使用国际骨髓瘤工作组限定的hu38SB19加来那度胺和地塞米松的响应标准评估活性(响应率)；并
·描述用此组合治疗的患者中的总体存活、无进展存活(PFS)和疾病进展前时间。
可以基于下述标准选择约20至40名患者：患者是男性或女性，但是必须诊断有多发性骨髓瘤，并且年龄为至少18岁。对于每名患者，有至少2种在先疗法的证明(认为诱导疗法是一种在先疗法)。在先方案没有最大数目，并且在先的骨髓移植物是可接受的。疾病自刚刚的在先MM疗法进展或对刚刚的在先疗法不应有经过确认的证据。患者可以已经接受在先免疫调控药物(IMiD)(例如来那度胺或沙立度胺)。患者具有可测量的疾病。患者具有Karnofsky≥60％表现状态。包括有生育能力的女性，只要她们在对周期1开出来那度胺处方(处方必须是7天内填写的，如由要求的)前10至4天内并且在24小时内再次具有阴性血清或尿液妊娠测试(灵敏度是至少50mIU/mL)，并且必须承诺在她开始服用来那度胺前至少28天连续节制异性性交或同时开始两种可接受的节育方法(一种高度有效的方法和一种别的有效的方法)。有生育能力的女性还必须同意进行中的妊娠测试。能够理解研究的目的和风险，并且提供签有姓名和日期的知情同意书和使用受到保护的健康信息的授权书(依照国家和当地受试者隐私规则)。患者必须能够每天服用阿斯匹林作为预防性抗凝血疗法(对阿斯匹林不耐受的患者可以使用华法林、低分子量肝素或等同的抗血小板疗法)。
另外，排除满足至少一项下述标准的患者：
·在登记前3年内诊断或治疗另一种恶性，完全切除皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌、原位恶性、或治愈性疗法后的低风险前列腺癌除外；
·在21天内的在先抗癌疗法(化学疗法、靶向剂、放射疗法、和免疫疗法)，烷化剂(例如美法仑)除外，其中会要求28天或在过去的30天期间参与另一项临床试验；
·在过去的6个月内的重大心血管疾病的历史，除非疾病得到良好控制。重大心脏疾病包括第二/第三级心脏阻滞(heartblock)；重大缺血性心脏疾病(例如心绞痛)；在基线时QTc间隔>450msec(由当地心脏病学家读出)；控制较差的高血压；纽约心脏协会(NYHA)II类充血性心力衰竭(身体活动的轻微限制；休息时舒适，但是平常的身体活动导致疲劳、心悸、或呼吸困难)或更差；左心室射血分数(LVEF)<50％；
·第一剂研究处理的12周内在先外周干细胞移植物；
·每天需要皮质类固醇(>10mg/kg泼尼松qd)(吸入皮质类固醇除外)；
·粘膜或内部出血的证据；
·第一剂研究处理的4周内在先放射疗法或重大手术规程；
·需要胃肠外或口服抗感染治疗的已知活动性感染；
·重度精神病、活动性酒精中毒、或药物成瘾，其可能阻碍或混淆随访评估；
·在调查人员的意见中会对患者施加过多风险的任何医学状况。此类状况的例子包括会对患者施加过多风险的任何先前存在的肾疾病(急性或慢性，除非感觉肾不全是MM、高血压、活动性颠痫发作病症或肺疾病继发的)；
·对不适合于类固醇和H2阻断剂前驱给药的研究疗法的任何成分的超敏感性；
·已知的人免疫缺陷病毒(HIV)或活动性乙型或丙型肝炎病毒感染；
·神经病≥3级或疼痛神经病≥2级(国家癌症研究所不利事件常用术语标准(NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents)[NCICTCAE]v4.0)；
·胃肠异常，包括肠梗阻、不能采取口服药物、需要静脉内(IV)营养法、活动性胃溃疡或在先手术规程或肠切除(影响吸收的)；和
·妊娠。
用hu38SB19与来那度胺和地塞米松组合治疗患者。以溶液静脉内施用hu38SB19。以胶囊口服施用来那度胺。以片剂口服施用地塞米松。患者个体的研究持续时间包括长达21天的纳入筛选期，和在缺乏严重不利反应、剂量限制性毒性或疾病进展的情况中至少4周的治疗，加长达60天的治疗后随访。研究的总持续时间可以长达一年。
在研究期间和/或结束时测量下述参数：
·在用hu38SB19与来那度胺组合治疗时具有不利事件的患者的数目；
·评估部分响应、完全响应、无进展存活、和存活；
·评估下述PK参数：曲线下面积(AUC)、最大浓度(C最大)和血浆半衰期(T1/2)；
·由hu38SB19占据的CD38受体的数目；和
·响应hu38SB19的抗SAR抗体的数目。
实施例3：抗CD38抗体作为单一药剂或与来那度胺(人中的护理标准免疫调控靶向剂)组合在多发性骨髓瘤的体内肿瘤模型中的功效。
A.材料和方法
CD38密度：使用抗CD38-PEQuantibrite(BDBiosciences；Cat.342371)按照制造商推荐的方案测定CD38密度。
试剂和化合物：hu38SB19是由SanofiOncology在溶液中以5mg/ml提供的，并且于4℃贮存。将hu38SB19稀释入无菌盐水中以制备好剂量给药，并且在稀释的10天内使用。每周两次持续2周IV施用hu38SB19。自AKScientificInc.(MountainView,CA)获得来那度胺，并且以1％(w/v)羧甲基纤维素(Sigma)中的悬浮液制备。使用研钵和研杵进行制备以生成媒介物中的浆状悬浮液，将其稀释至合适的浓度，并且用于通过口强饲法进行剂量给药。以qdx7持续3周PO施用来那度胺。
测试动物：自JacksonLab获得5-6周龄雌性Balb/cScid小鼠。在植入多发性骨髓瘤(MM)细胞系前将小鼠收容7-10天。在UCSFMtZion动物屏障房的指定房间收容小鼠。
细胞培养物：自德国微生物和细胞培养物保藏中心(DSMZ，DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen)获得RPMI-8226细胞，并且将其在T225烧瓶中在无菌悬浮培养物中培养。在RPMI1640+10％FBS+4mML-谷氨酰胺中培养RPMI-8226。
异种移植物模型：在植入时，在右体侧和肩部上对小鼠剃毛。以每ml1x108个细胞的浓度在用Matrigel(BD)以1:1稀释的无血清RPMI1640培养基中悬浮MM细胞，使用1ml注射器和25号针将100μL体积(1x107个细胞)sc注射入右体侧中。每周两次对小鼠监测肿瘤的出现，并且一旦肿瘤是可见的，每周两次对体重和肿瘤体积收集测量结果。使用电子天平和测径器，并且将数据直接收集入研究管理程序(StudyDirector)中。在均值肿瘤体积达到约150-200mm3时，将小鼠分配至每组8-10只小鼠的处理组中，并且开始剂量给药。
B.汇总和结论
hu38SB19是一种人源化抗CD38抗体，其抗骨髓瘤效果合并ADCC、CDC、和直接凋亡的机制。图21显示了多发性骨髓瘤细胞系中CD38的细胞表面密度。见KimD,ParkCY,MedeirosBC,WeissmanIL.CD19-CD45low/-CD38high/CD138+plasmacellsenrichforhumantumorigenicmyelomacells.Leukemia.2012Dec,26(12):2530-7。CD38阳性多发性骨髓瘤浆细胞表明可变的CD38细胞表面密度。报告了所有细胞系(XG-6除外)呈CD38阳性。见BatailleR,JégoG,RobillardN,etal.Thephenotypeofnormal,reactiveandmalignantplasmacells.Identificationof“manyandmultiplemyelomas”andofnewtargetsformyelomatherapy.Haematologica.2006Sept,91(9):1234-40。hu38SB19对CD38的结合还损害CD38的ADPRC酶活性。在体内，hu38SB19表明多发性骨髓瘤异种移植物(即一种主要以表达CD38的赘生性浆细胞为特征的疾病)中的有力抗肿瘤效果。图13显示了hu38SB19的单一药剂施用导致RPMI-8226后体侧模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。在研究结束时肿瘤生长抑制的幅度和显著性随hu38SB19剂量增加而升高。图14显示了hu38SB19和来那度胺的组合方案导致RPMI-8226异种移植物模型中显著的肿瘤生长抑制，所述RPMI-8226异种移植物模型对来那度胺的单一药剂疗法不是强力敏感的。这些数据证明了单一药剂hu38SB19抑制RPMI-8226肿瘤的生长，并且与亚有效剂量的来那度胺组合产生对肿瘤生长的显著抑制。总之，这些数据支持hu38SB19(作为单一药剂和与护理标准治疗方案组合两者)作为治疗多发性骨髓瘤的潜在疗法的进一步评估。
在理解或完全公开本发明必需的程度上，通过提及将本文中提及的所有出版物、专利和专利申请明确收入本文，就像个别如此收录每篇一样的程度。
已经这样描述了本发明的例示性实施方案，本领域技术人员应当注意到公开内容仅是例示性的，并且可以在本发明的范围内进行各种其它备选、改编、和修改。因而，本发明不限于如本文中例示的具体实施方案，而是仅受所附权利要求书限制。

Claims (30)

1.一种治疗受试者中的癌症的方法，其包括：对所述受试者施用一种或多种抗CD38抗体和一种或多种来那度胺(lenalidomide)化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述癌症是血液学恶性。
3.权利要求1的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
4.权利要求1的方法，其中所述癌症是复发性多发性骨髓瘤或顽固性多发性骨髓瘤。
5.权利要求1的方法，其中所述一种或多种来那度胺化合物是来那度胺。
6.权利要求1的方法，其中以有效量，优选以协同量施用所述一种或多种抗CD38抗体。
7.权利要求1的方法，其中以治疗有效量施用所述一种或多种抗CD38抗体和/或所述一种或多种来那度胺化合物。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述一种或多种抗CD38抗体中的至少一种能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞。
9.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述一种或多种抗CD38抗体中的至少一种包含一个或多个具有选自下组的氨基酸序列的互补决定区：SEQIDNO:13，14，81，15，16，17，18，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35和36。
10.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述一种或多种抗CD38抗体中的至少一种选自下组：
a)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO:13，15和SEQIDNO:14或SEQIDNO:81任一组成的氨基酸序列的3个序贯CDR，所述轻链包含具有由SEQIDNO:16，17和18组成的氨基酸序列的3个序贯CDR；
b)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO:25，26和27组成的氨基酸序列的3个序贯CDR，所述轻链包含具有由SEQIDNO:28，29和30组成的氨基酸序列的3个序贯CDR；
c)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO:1，2和3组成的氨基酸序列的3个序贯CDR，所述轻链包含具有由SEQIDNO:4，5和6组成的氨基酸序列的3个序贯CDR；
d)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO:7，8和9组成的氨基酸序列的3个序贯CDR，所述轻链包含具有由SEQIDNO:10，11和12组成的氨基酸序列的3个序贯CDR；
e)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO:19，20和21组成的氨基酸序列的3个序贯CDR，所述轻链包含具有由SEQIDNO:22，23和24组成的氨基酸序列的3个序贯CDR；和
f)包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有由SEQIDNO:31，32和33组成的氨基酸序列的3个序贯CDR，所述轻链包含具有由SEQIDNO:34，35和36组成的氨基酸序列的3个序贯CDR。
11.权利要求10的方法，其中所述抗体包含具有以SEQIDNO:66所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:62或SEQIDNO:64所示的VL可变区的轻链。
12.权利要求10的方法，其中所述抗体包含具有以SEQIDNO:72所示的VH可变区的重链和具有以SEQIDNO:68或SEQIDNO:70所示的VL可变区的轻链。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其中静脉内施用所述一种或多种抗CD38抗体。
14.权利要求1至12中任一项的方法，其中口服施用所述一种或多种来那度胺化合物。
15.权利要求1至14中任一项的方法，其中序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体和所述一种或多种来那度胺化合物。
16.权利要求1至15中任一项的方法，其进一步包括对所述受试者施用地塞米松(dexamethasone)化合物，优选地塞米松。
17.权利要求16的方法，其中口服施用所述地塞米松化合物。
18.权利要求16或17的方法，其中以低剂量施用所述地塞米松化合物。
19.权利要求16至18中任一项的方法，其中序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体、所述一种或多种来那度胺化合物、和所述地塞米松化合物。
20.权利要求1至19中任一项的方法，其进一步包括对所述受试者施用抗凝血剂。
21.权利要求20的方法，其中所述抗凝血剂选自下组：阿斯匹林(aspirin)、华法林(warfarin)、和低分子量肝素。
22.权利要求20或21的方法，其中序贯施用所述一种或多种抗CD38抗体、所述一种或多种来那度胺化合物、和所述抗凝血剂。
23.一种组合物，其包含
a)至少一种抗CD38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和
b)至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的
c)地塞米松化合物，优选地塞米松；和任选的
d)抗凝血剂。
24.一种试剂盒，其包含：
a)第一组合物，其包含至少一种抗CD38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和
b)第二组合物，其包含至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺。
25.权利要求24的试剂盒，其中为了对受试者序贯施用而包装所述组合物。
26.权利要求24或权利要求25的试剂盒，其进一步包含地塞米松化合物，优选地塞米松，和/或抗凝血剂。
27.权利要求26的试剂盒，其中为了对受试者序贯施用而包装所述地塞米松化合物和/或所述抗凝血剂。
28.一种试剂盒，其包含包装在一起的
至少一种抗CD38抗体，其能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞，和
具有一条或多条信息的标签，所述信息为应当与来那度胺，和任选的地塞米松和/或抗凝血剂组合施用所述至少一种抗CD38抗体。
29.下列各项的组合：
(i)至少一种抗CD38抗体，优选能够通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀死CD38+细胞的抗体；和
(ii)至少一种来那度胺化合物，优选来那度胺；和任选的
(iii)地塞米松化合物，优选地塞米松；和任选的
(iv)抗凝血剂。
30.权利要求29的组合，其中所述组合在治疗血液学恶性，优选多发性骨髓瘤中序贯使用。
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