KR20240038769A - 항-ilt3 항체를 사용하여 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법 - Google Patents
항-ilt3 항체를 사용하여 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 갖는 것으로 확인된 환자에게 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편을 3주마다 (Q3W) 투여하는 것을 포함하는, AML을 갖는 것으로 확인된 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
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본 개시내용은 대상체에게 항-ILT3 항원 결합 단백질, 예컨대 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병 (AML)은 골수, 말초 혈액 및 잠재적으로 다른 조직에서의 골수 모세포의 클론 확장을 특징으로 하는 이종 혈액 악성종양이다 (문헌 [Dohner, H., et al. 2015]). AML은 미국에서 가장 흔한 형태의 성인 급성 백혈병이며 (문헌 [Carter, J. L., et al. 2020]), 초기 진단 시 중앙 연령은 약 68세이다 (문헌 [Shallis, R. M., et al. 2019]). 미국에서 2021년에, 새로운 AML 사례의 추정 수는 ~20,240건이고, AML로 인한 사망의 추정 수는 ~11,400건이다 (문헌 [Siegel, R. L., et al. 2021]). AML의 기저 생물학에 대한 이해 증가 및 여러 새로운 요법의 개발에도 불구하고, 5-년 상대 생존율은 SEER [미국 암 학회 2021]로부터의 2021년 추정치에 기초하여 약 26%로 낮게 유지된다.
CD85k로 지정되고 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 B 구성원 4 (LILRB4) 및 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 5 (LIR-5)로도 또한 공지된 이뮤노글로불린-유사 전사체 3 (ILT3)은 세포질 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM) 모티프를 함유하고 면역 반응의 하향-조절에 수반되는 유형 I 막 단백질이다 (문헌 [Cella et al., J Exp Med. 185 (10): 1743-51 (1997); Samaridis et al., Eur J Immunol. 27 (3): 660-665 (1997)]). ILT3의 발현은 면역관용성 수지상 세포 상에서 상향-조절된다. 이러한 유전자는 염색체 영역 19q13.4의 유전자 클러스터에서 발견되는 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 (LIR) 패밀리의 구성원이다. 코딩된 단백질은 2 또는 4개의 세포외 이뮤노글로불린 도메인, 막횡단 도메인 및 2 내지 4개의 ITIM을 함유하는 LIR 수용체의 서브패밀리 B 부류에 속한다.
ILT3의 발현은 수지상 세포, 단핵구성 골수 세포, 대식세포, 전구 비만 세포, 내피 세포 및 파골세포 상에서 보고되었다. 골수 세포 및 수지상 세포 상에서의 ILT3의 발현은 면역 억제 및 항원-특이적 면역 관용에 수반되는 것으로 생각되고, 다양한 인간 암에서 면역억제 종양 미세환경에 기여하는 것으로 간주된다 (강(Kang), 2016; 문헌 [Kang, X., et al. 2016]에서 검토됨).
리(Li) 등에 의한 추가의 평가 (문헌 [Li, Z., et al. 2020])는 활성화된 ILT3의 세포내 ITIM 도메인이 SHP-2를 동원하고, 이는 NFκB를 활성화시킨다는 것을 시사하였다. NFκB의 활성화는 uPAR 및 ARG1을 포함한 하류 이펙터의 조절을 유발하여, T-세포 증식의 억제 및 AML 세포의 조직 내로의 침윤을 유도한다. 구이(Gui) 등은 ILT3에 대한 인간화 항체 h128-3을 개발하였다. h128-3을 사용한 ILT3/APOE 상호작용의 파괴는 마우스 모델에서 T-세포 억제를 역전시키고 AML 발생을 차단할 수 있었다 (문헌 [Gui, X., et al. 2019]).
ILT3 경로는 종양 면역 관용의 유도 및 유지를 담당하는 주요 조절 요소일 수 있다. ILT3의 억제제는 AML을 치료하기 위한 혁신적이고 다루기 쉬운 방법을 제공할 수 있다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 치료 유효 용량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법을 제공한다.
제1 측면의 일부 실시양태에서, 대상체는 급성 골수단핵구성 백혈병 또는 급성 단핵모구성/단핵구성 백혈병의 확인된 진단을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법 또는 비-ILT3 표적화 치료 후에 골수 또는 말초 혈액 중 모세포가 ≥5%인 확인된 불응성 또는 재발성 AML을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원-결합 단백질 또는 항원-결합 단편은 항-ILT3 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 중쇄 (HC)를 포함하고, 여기서 중쇄 가변 도메인 (VH)은 서열식별번호(SEQ ID NO): 15, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90 및 98로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖거나 또는 서열식별번호: 15, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90 및 98로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 3, 2 또는 1개의 차이를 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편은 (a) 서열식별번호: 10, 40, 48, 56, 64, 72, 80, 88 또는 96에 제시된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1; 서열식별번호: 11, 41, 48, 57, 64, 73, 81, 89 또는 97에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2; 및 서열식별번호: 16, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90 또는 98에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 가변 도메인 (VH); 및 HC-CDR 중 1개 이상이 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 것인 그의 변이체를 갖는 중쇄 (HC); 및 (b) 서열식별번호: 20, 43, 51, 59, 67, 75, 83, 91 또는 99에 제시된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1; 서열식별번호: 36, 44, 52, 60, 68, 76, 84, 92 또는 100에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2; 및 서열식별번호: 37, 45, 53, 61, 69, 77, 85, 93 또는 101에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 가변 도메인 (VL); 및 LC-CDR 중 1개 이상이 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 것인 그의 변이체를 갖는 경쇄 (LC)를 포함한다.
일부 실시양태에서, (a) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 12, 13 또는 14에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; (b) LC-CDR1은 서열식별번호: 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, (a) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; (b) LC-CDR1은 서열식별번호: 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, VH는 인간 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 프레임워크를 포함하고; VL은 인간 Vκ1, Vκ2, Vκ3, Vκ4, Vκ5, Vκ6, Vλ1, Vλ2, Vλ3, Vλ4, Vλ5, Vλ6, Vλ7, Vλ8, Vλ9 및 Vλ10, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 프레임워크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 HC 불변 도메인 또는 천연 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체를 갖는 HC를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인 또는 천연 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체를 갖는 LC를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 (i) 인간 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6으로부터 선택된 프레임워크를 갖는 VH, 및 인간 IgG1 또는 IgG4 HC 불변 도메인 또는 천연 IgG1 또는 IgG4 이소형 HC 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체; 및 (ii) 인간 Vκ1, Vκ2, Vκ3, Vκ4, Vκ5, Vκ6, Vλ1, Vλ2, Vλ3, Vλ4, Vλ5, Vλ6, Vλ7, Vλ8, Vλ9 및 Vλ10으로부터 선택된 프레임워크를 갖는 VL, 및 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인 또는 천연 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 8 및 서열식별번호: 9; 각각 서열식별번호: 38 및 서열식별번호: 39; 각각 서열식별번호: 46 및 서열식별번호: 47; 각각 서열식별번호: 54 및 서열식별번호: 55; 각각 서열식별번호: 62 및 서열식별번호: 63; 각각 서열식별번호: 70 및 서열식별번호: 71; 각각 서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 79; 각각 서열식별번호: 86 및 서열식별번호: 87; 또는 각각 서열식별번호: 94 및 서열식별번호: 95에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 110, 111, 112, 116, 117 또는 118에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 또는 134에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 111에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 133에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 2, 3, 4, 5 또는 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC) 불변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC) 불변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 135, 136, 137, 141, 142, 143, 160, 161, 162, 163, 167, 168, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 184, 185 또는 186의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158 또는 159에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 136에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 158에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC)를 포함하고, HC에 C-말단 리신 잔기 또는 C-말단 글리신-리신이 결여된 것인 그의 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량은 약 7.5mg 내지 약 2250mg이다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량은 7.5mg; 25mg; 75mg; 225mg; 750mg; 및 2250mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량은 7.5mg이다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량은 25mg이다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량은 75mg이다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량은 225mg이다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량은 750mg이다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량은 2250mg이다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편은 21-일 주기의 3주마다 (Q3W) 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 (a) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2는 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR1은 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나; (b) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 32에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖거나; (c) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 33에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖거나; (d) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖거나; 또는 (e) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 35에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2는 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR1은 서열식별번호: 31에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 32에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 33에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 35에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 (a) 서열식별번호: 140의 중쇄 및 서열식별번호: 149의 경쇄; (b) 서열식별번호: 146의 중쇄 및 서열식별번호: 151의 경쇄; (c) 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄; (d) 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 163의 경쇄; 또는 (e) 서열식별번호: 144의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 140의 중쇄 및 서열식별번호: 149의 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 146의 중쇄 및 서열식별번호: 151의 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 163의 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 서열식별번호: 144의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄를 포함한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 상기 측면 및 실시양태 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한 0.02mg 내지 2250mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 임의의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 0.02mg 내지 2250mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
상기 기재된 기술의 요약은 비제한적이며, 기술의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1은 52B8과 hIgG4 이소형 처리 사이의 골수 세포 표현형의 10개 클러스터의 백분율을 정량화하고 비교하는 도트 플롯을 보여준다. 채워진 원형은 항체 52B8로 처리된 세포를 나타내고, 빈 원형은 대조군 항체 (인간 IgG4)로 처리된 세포이다. 클러스터 1은 단핵구성 골수 세포 표현형을 나타내고, 클러스터 4는 종양 모세포 표현형을 나타낸다.
도 2a는 인간화 마우스에 접종하고, 항-ILT3 항체 52B8 또는 대조군 인간 IgG4 항체 (hIgG4)로 처리한 다음, 접종 후 제7일, 제14일, 제21일, 제28일, 제35일에 골수로부터 수거한 MV-4-11 luc 세포에 대한 평균 형광 및 평균의 표준 오차 (SEM)의 그래프를 보여준다. 채워진 원형은 52B8로 10mpk i.p. QW로 처리된 세포이고, 빈 원형은 hIgG4로 처리된 세포를 나타낸다. 도 2b는 52B8 항체-처리군 및 대조군 항체-처리군으로부터의 골수 세포 중 MV-4-11 luc 세포의 백분율의 도트 플롯을 보여준다.
도 3a 및 3b는 대조군 항체 (10 μg/mL hIgG4) 또는 다양한 농도의 52B8 항체 (10 μg/mL, 1 μg/mL 및 0.1 μg/mL)를 사용한 시험관내 처리 후 2명의 상이한 인간 공여자로부터의 인간 CD8+ T 세포에서의 IFN-γ 발현의 막대 그래프를 보여준다.
도 4는 항-ILT3 항체의 용량으로 AML 환자를 치료하기 위한 임상 연구 설계의 개략적 도면이다.
도 2a는 인간화 마우스에 접종하고, 항-ILT3 항체 52B8 또는 대조군 인간 IgG4 항체 (hIgG4)로 처리한 다음, 접종 후 제7일, 제14일, 제21일, 제28일, 제35일에 골수로부터 수거한 MV-4-11 luc 세포에 대한 평균 형광 및 평균의 표준 오차 (SEM)의 그래프를 보여준다. 채워진 원형은 52B8로 10mpk i.p. QW로 처리된 세포이고, 빈 원형은 hIgG4로 처리된 세포를 나타낸다. 도 2b는 52B8 항체-처리군 및 대조군 항체-처리군으로부터의 골수 세포 중 MV-4-11 luc 세포의 백분율의 도트 플롯을 보여준다.
도 3a 및 3b는 대조군 항체 (10 μg/mL hIgG4) 또는 다양한 농도의 52B8 항체 (10 μg/mL, 1 μg/mL 및 0.1 μg/mL)를 사용한 시험관내 처리 후 2명의 상이한 인간 공여자로부터의 인간 CD8+ T 세포에서의 IFN-γ 발현의 막대 그래프를 보여준다.
도 4는 항-ILT3 항체의 용량으로 AML 환자를 치료하기 위한 임상 연구 설계의 개략적 도면이다.
정의 및 약어
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 약어가 적용된다:
ADA 항약물 항체
AE 유해 사건
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제
AML 급성 골수성 백혈병
ANC 절대 호중구 수
APOE 아포지단백질 E
AST 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제
ATD 가속 적정 설계
BCG 바실루스 칼메트-게랭
BLI 생물발광 영상화
C1D1 제1주기 제1일
CBC 전혈구 수
CDR 상보성 결정 영역
CDRH 중쇄 가변 도메인 내의 상보성 결정 영역
CDRL 경쇄 가변 도메인 내의 상보성 결정 영역
CNS 중추 신경계
CONSORT 임상시험 보고의 통합 표준
CL 클리어런스
CrCl 크레아티닌 클리어런스
CR 완전 완화
CRF 사례 보고 서식
CRi 혈액학적 회복이 없는 완전 완화
CSF 뇌척수액
CTCAE 5.0 유해 사건에 대한 통상 용어 기준, 버전 5.0
DILI 약물-유도된 간 손상
DL 용량 수준
DLT 용량-제한 독성
DNA 데옥시리보핵산
ECI 임상적 관심 사건
eCRF 전자 사례 보고 서식
ECOG 동부 협동 종양학 그룹
ELN 유럽 백혈병 네트워크
FR 프레임워크 영역
GCP 의약품 임상시험 관리기준
G-CSF 과립구-콜로니 자극 인자
GFR 사구체 여과율
GM-CSF 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자
GVHD 이식편 대 숙주 질환
HBsAg B형 간염 표면 항원
HBV B형 간염 바이러스
HCV C형 간염 바이러스
HIV 인간 면역결핍 바이러스
IDH 이소시트레이트 데히드로게나제
Ig 이뮤노글로불린
ILT3 이뮤노글로불린-유사 전사체 3
IP 복강내
IV 정맥내
IVRS 대화식 음성 응답 시스템
IWRS 통합식 웹 응답 시스템
LILRB 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 B
luc 루시페라제
mAb 모노클로날 항체
MDSC 골수-유래 억제 세포
mpk 킬로그램당 밀리그램
MLFS 형태학적 무백혈병 상태
MTD 최대 허용 용량
mTPI 변형된 독성 확률 구간
NCI 국립 암 연구소
NYHA 뉴욕 심장 학회
OR 객관적 반응
OTC 일반의약품
PK 약동학
PR 부분 완화
Q3W 3주마다
RNA 리보핵산
RP2D 2상 권장 용량
R/R 재발성/불응성
SAE 심각한 유해 사건
SCT 줄기 세포 이식
SEM 평균의 표준 오차
SGOT 혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제
SGPT 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제
sILT3 가용성 ILT3; 막 결합되지 않은 ILT3 세포외 도메인의 일부 또는 모두
TLS 종양 용해 증후군
t1/2 반감기
ULN 정상 상한치
VH 이뮤노글로불린 중쇄 가변 영역 또는 도메인
VL 이뮤노글로불린 경쇄 가변 영역 또는 도메인
WBC 백혈구
WHO 세계 보건 기구
WOCBP 여성/가임 여성
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 본 명세서의 다른 곳에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
"또는"에 대한 언급은 문맥이 나타낸 가능성 중 하나를 명확하게 지시하지 않는 한 어느 하나 또는 둘 다의 가능성을 나타낸다. 일부 경우에, "및/또는"은 어느 하나 또는 둘 다의 가능성을 강조하기 위해 사용되었다.
본원에 사용된 단수 형태는 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.
용어 "약"은, 물질 또는 조성물의 양 (예를 들어, mg) 또는 방법에서의 단계를 특징화하는 파라미터의 값 등을 수식하는 경우에, 예를 들어 물질 또는 조성물의 제조, 특징화 및/또는 사용에 수반되는 전형적 측정, 취급 및 샘플링 절차를 통해; 이들 절차에서의 의도치 않은 오차를 통해; 조성물을 제조 또는 사용하거나 절차를 수행하는 데 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도에서의 차이 등을 통해 발생할 수 있는 수치적 양의 변동을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "약"은 ± 10%의 변동을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "포함하는"은 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 실시양태를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "포함하다", "포함한다", "갖는", "갖는다", "수 있다", "함유한다" 및 그의 변형은 명명된 성분/단계의 존재를 필요로 하고 다른 성분/단계의 존재를 허용하는 개방형 연결 어구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 그러나, 이러한 기재는 또한 열거된 성분으로 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 조성물 또는 방법을 기재하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 단지 명명된 성분 또는 화합물만이 임의의 허용되는 담체 또는 유체와 함께 존재하는 것을 허용하고, 다른 성분 또는 화합물은 배제한다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 "본질적으로 이루어진다" 및 그의 변형, 예컨대 "본질적으로 이루어지다" 또는 "본질적으로 이루어진"은 임의의 언급된 요소 또는 요소 군의 포함, 및 명시된 투여 요법, 방법 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는, 언급된 요소와 유사하거나 상이한 성질의 다른 요소의 임의적 포함을 나타낸다. 비제한적 예로서, 언급된 아미노산 서열로 본질적으로 이루어진 항-ILT3 항원 결합 단편은 또한 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개 이상의 아미노산 (1개 이상의 아미노산 잔기의 치환 포함)을 포함할 수 있다.
"투여" 및 "치료"는 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때, 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 대한 외인성 제약, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 지칭한다. 본원에 사용된 급성 골수성 백혈병을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 항-ILT3 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체) 또는 항원-결합 단편을 급성 골수성 백혈병을 갖는 대상체에게 투여하여, 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도 또는 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도를 달성하는 것을 의미한다. "치료"는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 항종양 면역 반응의 유도/증가, 1종 이상의 AML 바이오마커의 수의 감소, 종양 또는 혈액암의 성장 또는 ILT-3과 연관된 질환의 진행의 정지 또는 지연, ILT-3-관련 질환의 임상 징후의 개선 또는 제거, ILT-3-관련 질환, 예컨대 암의 임상 증상의 중증도 또는 지속기간의 감소, 유사한 비치료된 환자에서의 예상 생존에 비해 환자의 생존의 연장, 및 암성 상태 또는 다른 ILT-3-관련 질환의 완전 또는 부분 완화의 유도.
암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제와 관련하여, NCI 표준에 따르면 T/C ≤42%가 항종양 활성의 최소 수준이다. T/C < 10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료군의 중앙 종양 부피/대조군의 중앙 종양 부피 x 100이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량에 의해 달성되는 치료는 무진행 생존 (PFS), 무질환 생존 (DFS) 또는 전체 생존 (OS) 중 어느 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로도 지칭되는 PFS는 치료 동안 및 치료 후에 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정 질환을 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 치료 동안 및 치료 후에 환자가 질환이 없는 상태를 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료 개체 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다. 본 발명의 치료 방법, 조성물 및 용도의 한 실시양태는 모든 환자에서 양성 치료 효과를 달성하는 데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만-휘트니에 따른 U-검정에 의해 결정된 바와 같이 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다. 백혈병, 예컨대 AML에서의 양성 치료 효과는 골수 샘플에서 AML 세포의 수의 감소를 측정하는 것을 포함할 수 있다. AML 세포의 검출은 세포 바이오마커를 확인하기 위한 유동 세포측정 방법, AML 세포와 연관된 RNA 전사체의 검출을 사용하여 달성될 수 있다.
용어 "유효량", "치료 유효량" 및 "치료 유효 용량"은 세포, 조직 또는 대상체에게 단독으로 또는 추가의 치료제/예방제와 조합되어 투여되는 경우에, 치료될 질환 또는 상태와 연관된 질환 또는 상태, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 AML의 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 측정가능한 개선을 유발하는 데 효과적인 본 발명의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 항-ILT3 항체)의 양을 지칭한다. 유효 용량은 추가로, 단독으로 또는 또 다른 화합물과 조합되어, 치료될 질환 또는 상태의 증상의 적어도 부분적 예방 또는 호전을 유발하기에 충분한 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 양을 지칭한다.
본원에 개시된 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단백질들은 1회 투여되거나 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 화합물들에 적합한 투여 요법은 그 화합물 또는 화합물들의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 좌우되며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 화합물 또는 화합물들에 대한 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 지속기간 포함)은 통상의 기술자의 지식 및 전문기술 내에서 치료될 질환 또는 상태, 질환 또는 상태의 중증도, 치료될 대상체의 연령 및 신체 상태, 치료될 대상체의 병력, 공동 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 및 기타 인자에 좌우된다. 적합한 투여 요법은, 투여 요법에 대한 개별 대상체의 반응을 고려하여 또는 시간 경과에 따라 개별 대상체가 변화를 필요로 할 때, 조정이 요구될 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 추가로 이해될 것이다. 전형적 1일 투여량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
용어 "대상체" (대안적으로 본원에서 "환자" 또는 "개체"로 지칭됨)는 본 발명의 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼), 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 대상체이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체이다.
"생물학적 작용제" 또는 "생물요법제"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 항종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로에서의 리간드 / 수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예컨대 항체 또는 융합 단백질을 의미한다. "생물학적 요법" 또는 "생물학적인 요법"은 단백질을 사용하는 암 치료를 지칭한다.
"표적화 작용제" 또는 "표적화 치료제"는 환자의 신체에서 종양 세포 성장 또는 확산과 연관된 특정 단백질 유형 또는 단백질 부류에 영향을 미치는 치료제 (소분자 또는 단백질)를 지칭한다.
"전신 요법"은 화학요법, 생물학적 요법 및 표적화 요법을 포함한, 환자의 신체 전반에 걸쳐 세포에 영향을 미치는, 환자의 혈류에 주사되는 치료제를 사용하는 암 치료를 지칭한다.
"화학요법"은 1종 이상의 "화학요법제"를 사용하는 항암 치료를 지칭한다. "화학요법제"는 시타라빈 (또한 시토신 아라비노시드 또는 ara-C로도 불림); 안트라시클린, 예를 들어 다우노루비신 (또한 다우노마이신으로도 불림) 또는 이다루비신; 클라드리빈 (2-CdA); 플루다라빈; 미톡산트론; 에토포시드 (VP-16); 6-티오구아닌 (6-TG); 히드록시우레아; 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손 또는 덱사메타손; 메토트렉세이트 (MTX); 6-메르캅토퓨린 (6-MP); 아자시티딘; 및 데시타빈을 포함하나 이에 제한되지는 않는, AML을 치료하는 데 사용되는 약물이다.
본원에 사용된 용어 "신생물성 질환"은 악성 성장을 특징으로 하거나 또는 양성 과다증식성 및 과형성 세포를 특징으로 하는 질환 상태이다. 용어 "신생물"의 통상의 의학적 의미는 정상적인 성장 제어에 대한 반응성 상실로서 발생하는 "새로운 세포 성장", 예를 들어 신생물성 세포 성장을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "과다증식성", "과형성", 악성" 및 "신생물성"은 상호교환가능하게 사용되고, 급속 증식 또는 신생물을 특징으로 하는 비정상적 상태 또는 상태의 세포를 지칭한다. 상기 용어는 조직병리학적 유형 또는 침습 병기에 관계없이 모든 유형의 과다증식성 성장, 과형성 성장, 암성 성장 또는 종양원성 과정, 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직 또는 기관을 포함하는 것으로 의도된다. "과형성물"은 비정상적으로 높은 성장 속도를 겪는 세포를 지칭한다. 그러나, 본원에 사용된 용어 신생물 및 과형성물은, 문맥에서 알 수 있듯이, 일반적으로 비정상적 세포 성장 속도를 경험하는 세포를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 신생물 및 과형성물은 양성, 전암성 또는 악성일 수 있는 "종양"을 포함할 수 있다. 골수외 백혈병 (EML)은 AML의 발생에 선행하거나 동반될 수 있는 과립구성 육종, 골수성 육종 및 녹색종 종양으로 지칭된다 (문헌 [Ohanian et al., Int J Cancer. 2013 Aug 1; 133(3): 534-543] 참조). EML은 치료 동안 또는 치료 후에 및 완화 동안 발생할 수 있다. 모든 연령의 AML을 갖는 환자에서의 EML의 발생률은 약 9%인 것으로 추정되고, AML을 갖는 소아에서의 EML은 진단 시 환자의 40%에서 검출되었다.
용어 "신생물", "과형성물" 및 "종양"은 종종 통상적으로 "암"으로 지칭되며, 이는 세포의 비제어된, 비정상적 성장을 특징으로 하는 100종 초과의 질환에 대한 일반적 명칭이다.
항체
본원에 사용된 용어 "항원 결합 단백질"은 항원, 예를 들어 ILT3 단백질에 결합하는 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 항원 결합 단백질은 2가 항체 사량체 (2H+2L), 1가 항체 (H+L), 항원 및 또 다른 표적을 표적화하는 이중특이적 항체, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 영역 및 ScFv를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원의 항원 결합 단백질은 ILT3에 결합하여 그의 활성을 억제한다.
용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 항체의 임의의 형태를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 인간화, 완전 인간 항체 및 키메라 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 의도된 용도를 위한 항체의 변형, 예컨대 인간 치료제로서 사용하기 위한 항체의 인간화 전에 항원에 대한 면역계의 노출에 의해 수득된 항체이다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍을 포함하며, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 추가로, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd 15 ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.
각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중기능적 또는 이중특이적 항체를 제외하고, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 또한 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어, 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR" (즉, 경쇄 가변 도메인 내의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 및 중쇄 가변 도메인 내의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3)로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.] (서열에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함)을 참조하고; 또한 문헌 [Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917] (구조에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함)을 참조한다. 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 CDR 잔기로서 본원에 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 다른 가변 도메인 잔기를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
명시된 표적 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질과 비교하여 그 표적에 대해 우선적인 결합을 나타내는 항체이지만, 이 특이성은 절대적인 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 목적하지 않는 결과, 예컨대 가양성을 생성하지 않으면서 샘플 내의 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우에, 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 본 발명에 유용한 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 항체는 주어진 아미노산 서열, 예를 들어 성숙 인간 ILT3 분자의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에는 결합하지만 그러한 서열이 결여된 단백질에는 결합하지 않는 경우에, 그러한 서열을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 것으로 언급된다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동인 한편 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그에 상동인 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체"는 단지 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 단지 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체 뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 실질적으로 모든 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 임의로 또한 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로는 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 접두어 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 모 설치류 항체와 구별하기 위해 필요한 경우에 항체 클론 명칭에 추가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 인간화 항체의 친화도를 증가시키거나, 안정성을 증가시키거나 또는 다른 이유로 특정 아미노산 치환이 포함될 수 있다.
"CDR" 또는 "CDR들"은 이뮤노글로불린 가변 영역 내의 상보성 결정 영역(들)을 의미한다.
본원에 사용된 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 영역을 제외한 이뮤노글로불린 가변 영역을 의미한다.
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하고, 이러한 문맥에서 명명된 분자는 다른 생물학적 분자, 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물 또는 다른 물질, 예컨대 세포 파편 및 성장 배지가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은, 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 사용을 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 상기 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 지칭하는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종인 항체 집단을 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에, 종종 상이한 에피토프에 특이적인 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역"은 상이한 항체들 사이에서 서열이 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 이는 경쇄에서 카바트 잔기 109까지 및 중쇄에서 113까지 연장된다.
중쇄 가변 영역 서열 또는 전장 중쇄 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 최대 17개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 경쇄 가변 영역 서열 또는 전장 경쇄 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 최대 5개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경시키지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록 단백질 내의 아미노산이 유사한 특징 (예를 들어, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환된 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역 내의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식하고 있다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 추가로, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 보다 적다. 예시적인 보존적 치환이 표 1에 제시된다.
표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환
VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 영역 및 4개의 FR 영역으로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 전형적으로, 중쇄 불변 도메인 내의 아미노산의 넘버링은 번호 118로 시작하며, 이는 Eu 넘버링 스킴에 따른다. Eu 넘버링 스킴은 문헌 [Edelman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 63: 78-85 (1969)]에 기재된 IgG1의 아미노산 서열의 아미노산 위치 118에서 시작하는 불변 도메인을 갖는 인간 IgG1의 아미노산 서열 (Eu)에 기초하며, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 도메인에 대해서는 상기 동일 문헌 [Beranger, et al.]에 제시되어 있다.
중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 CDR을 포함하는 결합 도메인을 함유한다. 항체 가변 도메인의 CDR 서열을 정의하기 위한 다수의 방법이 관련 기술분야에서 이용가능하다 (문헌 [Dondelinger et al., Frontiers in Immunol. 9: Article 2278(2018)] 참조). 통상의 넘버링 스킴은 하기를 포함한다:
● 카바트 넘버링 스킴은 서열 가변성에 기초하며, 가장 통상적으로 사용된다 (문헌 [Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)] 참조) (서열에 의해 항체의 CDR 영역을 정의함);
● 코티아 넘버링 스킴은 구조적 루프 영역의 위치에 기초한다 (문헌 [Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997)] 참조);
● AbM 넘버링 스킴은 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 둘 사이의 절충안이다 (문헌 [Karu et al., ILAR Journal 37: 132-141 (1995)] 참조);
● 접촉 넘버링 스킴은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다 (문헌 [www.bioinf.org.uk: Prof. Andrew C.R. Martin's Group; Abhinandan & Martin, Mol. Immunol. 45:3832-3839 (2008)] 참조);
● IMGT (이뮤노제네틱스(ImMunoGeneTics)) 넘버링 스킴은 항체 경쇄 및 중쇄로부터의 가변 도메인 뿐만 아니라 상이한 종으로부터의 T 세포 수용체 쇄를 포함한 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리의 모든 단백질 서열에 대한 표준화된 넘버링 시스템이고, 배선 V 서열 정렬에 기초하여 1에서 128까지 연속적으로 잔기를 계수한다 (문헌 [Giudicelli et al., Nucleic Acids Res. 25:206-11 (1997); Lefranc, Immunol Today 18:509(1997); Lefranc et al., Dev Comp Immunol. 27:55-77 (2003)] 참조).
문헌 [www.bioinf.org.uk: Prof. Andrew C.R. Martin's Group]에 개시되고 하기 표 2에 재현된 하기 일반적 규칙은 항체가 결합하는 항원 내의 에피토프를 구성하는 아미노산과 특이적으로 상호작용하는 아미노산을 포함하는 항체 서열 내의 CDR을 정의하는 데 사용될 수 있다. 이들 일반적으로 불변인 특징부가 발생하지 않는 드문 예가 존재하긴 하지만; Cys 잔기는 가장 보존된 특징부이다.
일반적으로, 최신 기술은 많은 경우에 중쇄의 CDR3 영역이 항체 특이성의 주요 결정인자라는 것을 인식하고 있고, 중쇄의 CDR3 단독에 기초한 특이적 항체 생성의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296: 833-849 (2000); Klimka et al., British J. Cancer 83: 252-260 (2000); Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915 (1998); Xu et al., Immunity 13: 37-45 (2000)]).
본 발명에 유용한 항-ILT3 항체 및 항원 결합 단편
본 발명의 임의의 치료 방법, 조성물 및 용도에 유용한 "항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편"은 인간 ILT3에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. ILT3에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 LILRB4; LIR5; 및 CD85K를 포함한다. 인간 개체를 치료하는 본 발명의 임의의 치료 방법, 조성물 및 용도에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 ILT3에 결합하여 T-세포 활성화 및 증식을 억제하는 MDSC의 능력을 감소시킨다. 항-ILT3 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "항-ILT3 항원 결합 단백질"은 진펩트(GenPept) 수탁 번호 Q8NHJ6.3의 세포외 도메인 (아미노산 22-259)에 결합하는 단백질을 지칭한다:
본 발명의 치료 방법 및 용도에 유용한, 인간 ILT3에 결합하는 mAb의 예는 WO2019/099597 (본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있고, 하기 표 3에 요약되어 있다.
구체적 실시양태에서, 본 발명의 치료 방법 및 용도는 하기 표 4에 제시된 항-ILT3 항체를 제공한다. VH의 위치 101에서의 트립토판 잔기의 대체를 포함하는 항체를 제외하고, 본원에 개시된 항체는 인간 ILT3에 결합한다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 단편은 본원에 또는 하기 표 5에 개시된 항-ILT3 항체 분자의 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, LC-CDR1, LC-CDR2 및 LC-CDR3을 포함하는 인간 또는 인간화 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편 또는 키메라 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편이다.
본 발명에 유용한 항-PD-1 항원 결합 단백질 및 항원 결합 단편
본 발명의 임의의 치료 방법, 조성물 및 용도에 유용한 "항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편"은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 다음을 포함한다: PD-1에 대해 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대해 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대해 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하는 본 발명의 임의의 치료 방법, 조성물 및 용도에서, PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하거나 또는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단하는 PD-1 길항제이다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 유전자좌 번호: NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 유전자좌 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다. 항-PD-1 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법 및 용도에 유용한, 인간 PD-1에 결합하는 mAb의 예는 US 7,521,051, US 8,008,449 및 US 8,354,509에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 조성물 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-1 mAb는 다음을 포함한다: 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 1에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 펨브롤리주맙 (이전에 MK-3475, SCH 900475 및 람브롤리주맙으로 공지됨), 및 WO 2008/156712 및 표 6에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17.
본 발명의 치료 방법, 조성물, 키트 및 용도의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 바와 같은 아미노산의 서열을 포함하는 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 6, 7 및 8에 제시된 바와 같은 아미노산의 서열을 포함하는 중쇄 CDR; 또는 (b) 서열식별번호: 11, 12 및 13에 제시된 바와 같은 아미노산의 서열을 포함하는 경쇄 CDR 및 서열식별번호: 14, 15 및 16에 제시된 바와 같은 아미노산의 서열을 포함하는 중쇄 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 키메라 항체이다. 구체적 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 모노클로날 항체이다.
본 발명의 치료 방법, 조성물 및 용도의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열식별번호: 25 또는 그의 변이체; 서열식별번호: 26 또는 그의 변이체; 및 서열식별번호: 27 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 조성물 및 용도의 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 28에 제시된 바와 같은 아미노산의 서열 또는 그의 변이체를 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄; 및 (b) 서열식별번호: 29에 제시된 바와 같은 아미노산의 서열 또는 그의 변이체; 서열식별번호: 30 또는 그의 변이체; 또는 서열식별번호: 31 또는 그의 변이체를 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 치료 방법, 조성물 및 용도의 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 28에 제시된 바와 같은 아미노산의 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 29에 제시된 바와 같은 아미노산의 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
하기 표 6 및 표 7은 본 발명의 치료 방법, 조성물, 키트 및 용도에 사용하기 위한 예시적인 항-PD-1 mAb의 아미노산 서열의 목록을 제공한다.
본원의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 단독으로 또는 다른 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포증식억제제, 호르몬 치료, 백신, 화학요법 및/또는 다른 면역요법과 공동-제제화되고/거나 공동-투여되는 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 수술, 방사선, 동결수술 및/또는 열요법을 포함한 다른 치유적 치료 양식과 조합되어 투여된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 투여되는 치료제의 보다 낮은 투여량을 이용할 수 있고, 따라서 다양한 단독요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
"와 조합되어"는 요법 또는 치료제가 동시에 투여되고/거나 함께 전달되도록 제제화되어야 한다는 것을 의미하는 것으로 의도되지는 않지만, 이들 전달 방법은 본원에 기재된 범주 내에 있다. 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 1종 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편 및 다른 작용제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 추가로, 이러한 조합에 이용되는 추가의 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합되어 이용되는 추가의 치료제는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 더 낮을 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 프로그램화된 사멸 수용체 1 (PD-1) 또는 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2의 1종 이상의 체크포인트 억제제 또는 길항제와 조합되어 투여된다. 억제제 또는 길항제는 항원 결합 단백질, 항체, 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb), 뉴욕주 뉴욕), 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®, 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp), 미국 뉴저지주 케닐워스), 세미플리맙 (레게네론(Regeneron), 뉴욕주 태리타운) 또는 피딜리주맙 (CT-011)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체, 예컨대 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)®, 아스트라제네카(AstraZeneca), 델라웨어주 윌밍톤), 아테졸리주맙 (테센트릭(TECENTRIQ)®, 로슈(Roche), 스위스 취리히) 또는 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)®, 이엠디 세로노(EMD Serono), 매사추세츠주 빌러리카)이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 결합 길항제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105로부터 선택된다.
BMS-936559로도 또한 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55.S70은 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1이다 (중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열은 각각 서열식별번호: 20 및 21에 제시됨).
옵디보®, MDX-1106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558로도 또한 공지된 니볼루맙은 WO2006/121168 및 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 완전 인간 IgG4 항-PD-1 항체이다.
키트루다®, 람브롤리주맙, MK-3475 또는 SCH-900475로도 또한 공지된 펨브롤리주맙은 미국 특허 번호 8,354,509 및 WO2009/114335에 기재되고, 예를 들어 문헌 [Hamid, et al., New England J. Med. 369(2): 134-144(2013)]에 개시된 인간화 항-PD-1 항체이다. 펨브롤리주맙에 대한 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호: 225 및 226에 제시된 아미노산 서열에 의해 제시된다.
CT-011 (큐어 테크(Cure Tech))로도 또한 공지된 피딜리주맙은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 항체는 특히 AMP 514 (암플리뮨(Amplimmune)), 예를 들어 미국 특허 번호 8,609,089; 미국 공개 번호 2010028330; 및 미국 공개 번호 20120114649에 개시된 항-PD-1 항체를 포함한다.
AMP-514 (MEDI0680; 메드이뮨 엘엘씨(MedImmune LLC), 메릴랜드주 게이더스버그)는 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체이다.
PDR001 (스파르탈리주맙; 노파르티스(Novartis))은 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체이고, 미국 특허 번호 9,683,048에 개시되어 있다.
BGB-A317 (티슬렐리주맙; 베이진(Beigene))은 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체이고, 미국 특허 번호 8,735,553에 개시되어 있다.
MDPL3280A (제넨테크/로슈)는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 7,943,743 및 미국 공개 번호 20120039906에 개시되어 있다.
MGA012 (마크로제닉스(MacroGenics), 메릴랜드주 록빌)는 PD-1에 결합하는 모노클로날 항체이다.
AMP-224 (B7-DCIg; 암플리뮨; 예를 들어 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)는 PD-1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
다른 항-PD-L1 결합제는 YW243.55.S70 (중쇄 및 경쇄 가변 영역은 WO2010/077634에서 서열식별번호: 20 및 21에 제시됨) 및 MDX-1105 (BMS-936559로도 또한 지칭됨)를 포함한다. 이것 및 다른 항-PD-L1 결합제는 WO2007/005874에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 PD-1 또는 PD-L1 길항제는 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포증식억제제, 호르몬 치료, 백신, 화학요법 및/또는 다른 면역요법과 조합되어 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질, 항체 또는 항원 결합 단편은 수술, 방사선, 동결수술 및/또는 열요법을 포함한 다른 치유적 치료 양식과 조합되어 투여된다.
투약 및 투여
항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 표 4의 임의의 mAb) 또는 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, 표 4의 임의의 mAb)의 조합을 사용하여 암 및 구체적 실시양태에서 AML을 치료하기 위한 투여 요법 및 투여 경로가 본원에 제공된다.
본원에 개시된 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 항-PD1 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 연속 주입에 의해, 또는 예를 들어 매일, 1주에 1-7회, 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월, 분기마다, 반년마다, 매년 등으로, 공동으로 또는 연속적으로 투여되는 용량에 의해 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들어 정맥내로, 피하로, 국소로, 경구로, 비강으로, 직장으로, 근육내로, 뇌내로, 척수내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 피하로 투여된다. 치료 간격에 대한 총 용량은 일반적으로 적어도 0.05 μg/kg 체중, 보다 일반적으로 적어도 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.25 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/ml, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 또는 그 초과이다. 용량은 또한 대상체의 혈청 중 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항-ILT3 항체) 또는 항원 결합 단편의 미리 결정된 표적 농도, 예컨대 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300 μg/mL 또는 그 초과를 달성하기 위해 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 10, 20, 50, 80, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, 3주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편은 10, 20, 50, 80, 100, 200, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 정맥내로 투여된다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg이다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 0.2mg 내지 약 2mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 0.2mg 내지 2mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 0.2mg 내지 약 2250mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 0.2mg 내지 약 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 0.2mg 내지 2250mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 0.2mg 내지 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 7.5mg 내지 약 2250mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 7.5mg 내지 약 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 7.5mg 내지 2250mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 7.5mg 내지 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 25mg 내지 약 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 25mg 내지 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 75mg 내지 약 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 75mg 내지 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 225mg 내지 약 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 225mg 내지 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 0.2mg, 약 0.7mg 또는 약 2mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 7.5mg, 약 25mg, 약 75mg, 약 225mg, 약 750mg 또는 약 2250mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 0.2mg, 0.7mg 또는 2mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 7.5mg, 25mg, 75mg, 225mg, 750mg 또는 2250mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 약 750mg일 수 있다. 일부 구체적 방법에서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 용량은 750mg일 수 있다.
일반적 방법
분자 생물학에서의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 문헌 [Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에 나타나 있으며, 이는 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3) 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재하고 있다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 포함한 단백질 정제 방법이 기재되어 있다 (문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York]). 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제 및 단편화가 기재되어 있다 (문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기 문헌]). 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날 및 인간화 항체가 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Shepherd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499]; 미국 특허 번호 6,329,511 참조).
인간화에 대한 대안은 파지 상에 디스플레이된 인간 항체 라이브러리 또는 트랜스제닉 마우스에서의 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (문헌 [Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399]).
항원의 정제는 항체의 생성에 필요하지 않다. 동물은 관심 항원을 보유하는 세포로 면역화될 수 있다. 이어서, 비장세포는 면역화 동물로부터 단리될 수 있고, 비장세포는 골수종 세포주와 융합되어 하이브리도마를 생산할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., 상기 문헌; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164] 참조).
항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 접합될 수 있다. 항체는 치료, 진단, 키트 또는 다른 목적에 유용하고, 예를 들어 염료, 방사성동위원소, 효소 또는 금속, 예를 들어 콜로이드성 금에 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889] 참조).
면역계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조). 예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 진뱅크(GenBank), 벡터 NTI 스위트(VECTOR NTI Suite) (인포맥스, 인크.(Informax, Inc.), 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지(GCG Wisconsin Package) (액셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고); 데시퍼(DECYPHER) (타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.), 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
실시예
실시예 1: AML 환자 PBMC에 대한 항-ILT3 모 항체 52B8의 효과
AML 환자 PBMC에 대한 항-ILT3 모 항체 52B8의 효과를 시험관내에서 평가하였다. 골수 세포 상에서 높은 ILT3 발현을 갖는 AML 환자의 PBMC (761L)를 52B8 또는 인간 IgG4 (hIgG4)로 처리하였다. AML PBMC를 시험관내에서 24시간 동안 52B8 또는 hIgG4 이소형 대조군 (1 mg/ml)으로 처리하였다. 처리된 PBMC를 Ab로 염색하고 (염색 패널 및 항체 공급원을 열거하는 하기 표 8 참조; 플루이다임(Fluidigm), 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코; 인비트로젠(Invitrogen), 미국 매사추세츠주 월섬; 이바이오사이언스(eBioscience), 미국 매사추세츠주 월섬; 알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미국 미네소타주 미네아폴리스), PBMC 표현형을 검출하기 위해 비행 시간별 세포측정법 (CyTOF)을 사용하여 프로파일링하고 정량화하였다. 하기 표 9는 AML PBMC에서의 골수 세포 클러스터 1 및 4의 CyTOF 표현형을 열거한다.
표 8 - CyTOF 분석을 위한 염색 패널
표 9 - AML PBMC에서의 골수 세포 클러스터 1 및 4의 CyTOF 표현형
도 1은 52B8과 hIgG4 이소형 처리 사이의 골수 세포의 10개 클러스터의 백분율을 정량화하고 비교하는 도트 플롯을 보여준다. 도 1에 제시된 바와 같이, AML PBMC를 52B8 mAb (채워진 원형)로 처리하는 것은 종양 모세포의 빈도를 감소시켰고 (클러스터 4), 단핵구성 골수 집단을 증가시켰다 (클러스터 1, 채워진 원형).
실시예 2: 항-ILT3 항체는 생체내에서 AML 세포의 성장을 억제한다
단일 작용제로서의 항-ILT3 모 항체 52B8의 항종양 효능을 인간화 마우스의 전신 MV-4-11 골수단핵구성 백혈병 모델에서 평가하였다. NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ (NSG™) 마우스에 인간 PBMC (106개/마우스) 및 MV-4-11 luc 세포 (106개/마우스)를 IV 주사에 의해 접종하였다.
MV-4-11 luc 세포의 생성을 위해, 클론테크(Clontech) GP2-293 패키징 세포 (다카라 바이오(Takara Bio), 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰)를 사용하여 생 루시페라제 리포터 바이러스를 생성하고, 이를 퓨진(FuGENE) HD 형질감염 시약 (로슈, 독일 만하임)을 사용하여 pLXSN-Luc 및 pVSV-G 벡터로 형질감염시켰다. MV-4-11 세포를 루시페라제 리포터 바이러스로 감염시키고, 루시페라제-양성 세포를 제네티신 선택 항생제 (G418) (인비트로젠, 미국 캘리포니아주 칼스배드)로 선택하였다. 루시페라제 활성을 생물발광 영상화 (BLI)를 사용하여 시험관내에서 검사하였다. 세포를 접종을 위한 배양 전에 세포 배양 동결 배지를 사용하여 액체 질소 내에 동결보존하였다.
52B8 효능의 평가를 위해, 동물을 세포 접종 1주 후에 군당 10마리의 마우스로 2개의 처리군에 배정하였다. 52B8 또는 hIgG4 이소형 대조군을 제7일, 제14일, 제21일, 제28일 및 제35일에 10 mg/kg으로 IP 투여하였다. 생체내 MV-4-11 luc 세포 성장을 IVIS® 스펙트럼 생체내 영상화 시스템 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 매사추세츠주 월섬)을 사용하여 BLI에 의해 측정하였다. 측정은 접종 후 처음 4주 동안 매주, 이어서 매주 2회 수행하였다. 2개의 군 사이의 통계적 분석을 가이저-그린하우스 보정을 사용한 이원 ANOVA로 수행하였다. 사후 분석을 시닥 다중 비교 검정으로 수행하였다. **: p<0.01; *: p<0.05. 처리군으로부터의 말단 골수 (BM) 샘플을 CyTOF에 의해 프로파일링하였다. MV-4-11 세포를 인간 CD3-CD19-CD45+에 의해 확인하였다.
도 2a에서 볼 수 있는 바와 같이, 종양 세포의 생착 후 일에 시작하여 hIgG4 이소형 대조군 항체를 받은 마우스는 MV-4-11 luc 세포 성장의 통계적으로 유의한 증가를 나타냈다. 그러나, 종양 세포의 생착 후 제7일에 시작하여 52B8 처리를 받은 마우스는 생체내 MV-4-11 성장을 감소시켰다. 도 2b는 각각의 처리군으로부터의 골수 세포의 백분율로서의 MV-4-11 luc 세포의 백분율의 도트 플롯을 보여준다. 종양 세포의 생착 후 제7일에 시작하여 52B8로 처리된 마우스로부터의 BM 샘플은 MV-4-11 luc 세포를 나타내지 않은 반면, hIgG4로 처리된 마우스로부터의 BM 샘플은 큰 백분율의 MV-4-11 luc 세포를 나타냈다.
실시예 3: 항-ILT3 항체 및 공여자 T 세포에 의한 IFNγ 생산
T 세포에 의한 IFN-감마 생산에 영향을 미치는 항-ILT3 항체의 능력을 조사하였다. 항 ILT-3 항체 c52B8 또는 대조군 인간 IgG4 항체 (hIgG4)를 상이한 인간 공여자로부터의 인간 CD8+ T 세포 및 방사선조사된 THP-1 세포 (급성 단핵구성 백혈병 환자로부터의 인간 단핵구 세포주)의 공동-배양물 (T 세포:THP-1 비 8:1)과 함께 인큐베이션하였다. 대조군 hIgG4 항체를 10 μg/mL의 농도로 인큐베이션하고, 52B8 mAb를 10, 1 및 0.1 μg/mL로 인큐베이션하였다. 이어서, 인큐베이션된 공동-배양물을 항-CD3/CD28 코팅된 비드로 자극하였다. 이어서, 세포 배양 상청액을 V-PLEX 인간 IFN-γ 검정 키트 (메소스케일 디스커버리(Mesoscale Discovery), 미국 메릴랜드주 록빌)를 사용하여 IFN-γ 발현에 대해 검정하였다.
도 3a 및 3b는 각각 2명의 상이한 공여자로부터의 CD8+ T 세포에서의 IFN-γ 발현의 막대 그래프를 보여준다. 항-ILT3 항체 52B8은 염증유발 시토카인 IFN-γ의 생산을 크게 증진시켰으며, 10 μg/mL의 52B8은 대조군 항체의 경우보다 IFN-γ의 증가를 훨씬 높게 유발하였다.
대표적인 항-ILT3 항체로서 mAb 번호 46을 사용하는 하기 실시예는 예시적인 것으로 의도되고, 추가의 제한으로 해석되지 않아야 한다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 도면 및 모든 참고문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
실시예 4: 재발성/불응성 AML에 대한 항-ILT3 항체를 평가하기 위한 1b상 연구
연구 설계
이는 재발성/불응성 AML을 갖는 참가자에서 항-ILT3 항체의 안전성, 내약성, PK 및 약역학을 평가하기 위한 다기관, 개방-표지, 1b상 연구이다. 연구는 2016 WHO 분류 (문헌 [Arber, D. A., et al. 2016])에 따른 급성 골수단핵구성 백혈병 또는 급성 단핵모구성/단핵구성 백혈병의 AML 하위유형을 갖는 참가자를 등록시킬 것이다.
본 연구에는 2가지 파트가 있다: 용량 증량 (파트 1) 및 용량 확장 (파트 2). 파트 1의 경우, 초기 용량 증량은 가속 적정 설계 (ATD)를 따라 2가지 저 용량 수준 (DL): 7.5 mg의 DL1 및 25 mg의 DL2를 평가할 것이며, 각각의 군에 1 내지 3명의 참가자를 등록시킨다. 연구가 DL2를 통과하면, 추가의 용량 증량은 mTPI 설계 (문헌 [Ji, Y. et al. 2013])를 따라 고형 종양 연구에서 평가된 용량 수준에 따른, 각각 75 mg, 225 mg 및 750 mg 항-ILT3 항체의 용량 수준을 평가할 것이다. 본 연구 동안, 이용가능한 안전성, PK 및 약역학 데이터의 조합에 따라 최대 2250 mg의 보다 높은 용량 수준이 탐구될 수 있다. mTPI 하의 각각의 용량 수준은 초기에 3 내지 6명의 참가자를 등록시킬 것이며, 잠재적으로 최대 10명의 참가자까지 확장된다. 도 4는 연구 설계의 개략적 도면을 보여준다. 중간 또는 보다 높은 용량 수준이 평가될 수 있다. 최대 치료 지속기간은 35회 주기 (대략 24개월)이다. 참가자내 용량 증량은 ATD 용량 수준에 등록된 참가자에 대해 용량당 최대 75 mg까지 허용된다.
하나의 DL에서 다음 더 높은 DL로의 진행은 DLT의 평가에 기초한다. ATD 코호트는 등급 2 이상의 치료-관련 독성이 발생하는 경우에 조기에 종료될 것이다. 그러한 상황에서, 용량 수준은 mTPI에 따라 평가될 것이다. 용량 증량 동안, 이전의 보다 낮은 용량 수준이 DLT를 통과할 때까지 보다 높은 용량 수준은 개시될 수 없다.
파트 1에서의 용량 설정은 10명의 참가자가 임의의 용량 수준으로 치료된 후에 종료될 것이다. DLT 비율과 용량 수준 사이의 단조성의 가정 하에 각각의 치료 부문에서의 용량에 걸쳐 DLT 비율을 추정하는 데 풀-인접-위반자 알고리즘(pool-adjacent-violators algorithm) (문헌 [Ji, Y. et al. 2013])이 사용될 것이다. 파트 2로 진행하기 위한 예비 RP2D를 결정하기 전에 모든 용량 수준에 걸쳐 DLT 범위 내에서 또는 그를 넘어서 발생하는 안전성 사건, 내약성, 예비 항종양 활성, PK 및 약역학을 포함한 총 데이터가 고려될 것이다. 대략 20명의 참가자가 파트 1에 등록될 것이다.
예비 RP2D가 파트 1에서 확인되면, 대략 10명의 추가의 참가자가 파트 1에서와 동일한 R/R AML 하위유형에서 파트 2에 대한 RP2D에 등록될 것이다. 연구는 대략 30명의 참가자를 등록시킬 것이다.
연구는 최대 21일의 스크리닝 기간을 포함할 것이다. 적격 참가자는 연구 치료를 받고, 신체 검사 및 안전성에 대한 실험실 시험을 통해 주의깊게 모니터링될 것이다. AE는 NCI CTCAE 5.0에 따라 임상연구자에 의해 평가될 것이다.
임상 활성은 하기 표 10에 열거된 ELN 2017 반응 기준에 따라 골수 뿐만 아니라 말초 혈액 중 AML 모세포의 변화에 대해 평가될 것이다.
전체 생존은 임상 시험에의 참가일로부터 또는 진단일 (예를 들어, 상관관계 과학 연구의 경우)로부터 임의의 원인으로 인한 사망일까지 측정된 시험의 모든 참가자에 대해 정의되며, 마지막 추적에서 사망한 것으로 알려지지 않은 환자는 이들이 살아있는 것으로 알려진 마지막 날에 중도절단된다 (문헌 [Dohner, H., et al. 2017]).
파트 1의 처음 2가지 용량 수준에 등록된 참가자에 대해, 참가자가 DLT 평가를 완료하면, 그리고 참가자가 진행되지 않은 경우에 보다 높은 용량 수준이 DLT에 대해 통과되면, 참가자내 용량 증량이 허용된다.
항-ILT3 항체는 3-주 주기로 IV 주입을 통해 투여될 것이다. 참가자는 진행성 질환, 허용되지 않는 독성, 추가의 치료 투여를 막는 병발 질병, 임상연구자의 치료 철회 결정, 참가자의 동의 철회, 참가자의 임신, 연구 개입 또는 절차 요건에의 비순응, 참가자의 치료 완료, 또는 치료 중지가 요구되는 관리상의 이유가 있을 때까지 치료될 것이다. 참가자는 최대 35회 주기 (24개월) 동안 연구 치료를 받을 수 있다. 추가로, 참가자가 6개월의 연구 치료 후에 부분 또는 완전 완화를 달성하지 않은 경우에, 임상연구자는 참가자와 연구 치료에 대한 반응의 결여 및 다른 치료 옵션을 논의하여야 한다. 잠재적 임상 이익을 갖는 다른 대안적 치료가 그 시점에 참가자에 대해 이용가능한 경우에, 연구 치료는 중단되어야 한다.
확인된 진행성 질환 이외의 다른 이유로 치료를 중단하는 참가자는 질환 진행, 새로운 항암 요법의 개시, 연구 참가에 대한 동의 철회 또는 추적 소실될 때까지 질환 상태에 대해 추적될 것이다.
진행성 질환이 확인된 후에, 각각의 참가자는 연구 참가에 대한 동의 철회, 추적 소실, 사망 또는 연구 종료 중 어느 것이든 먼저 일어나는 때까지 생존 추적을 위해 12주 (84 ±14일)마다 전화로 접촉될 것이다.
효능 종점
이는 1b상 연구이기 때문에, CR의 비율, 복합 CR의 비율 (CR + CRi) 및 객관적 반응률 (CR + CRi 및 PR)을 포함한 임상 반응이 2차 종점으로서 효능 평가를 위해 포함된다. 2017 ELN 국제 전문가 패널 권장사항 (문헌 [Dohner, H., et al. 2017])에 정의된 바와 같은 AML에 대한 반응 기준은 전세계 임상 분야에 잘 적합화되어 있으며, 이는 또한 안정 질환, 진행성 질환 및 재발 등의 정의와 같은, 임상 연구에 적합한 반응 파라미터를 포함한다. 이들 파라미터의 평가는 골수 신생물 및 급성 백혈병의 2016 WHO 분류에 따라 개발된다 (문헌 [Arber, D. A., et al. 2016]).
안전성 종점
본 연구의 1차 목적은 단독요법으로서 항-ILT3 항체의 안전성 및 내약성을 특징화하는 것이다. 1차 안전성 분석은 CTCAE 버전 5.0 기준에 의해 정의된 바와 같은 독성을 경험하는 참가자에 기초할 것이다. 안전성은 단독요법으로서 항-ILT3 항체를 받은 참가자가 경험하는 독성 및 독성의 등급을 정량화함으로써 평가될 것이다.
AE의 경우, 약물에 대한 속성, 발병 시간, 사건 지속기간, 그의 해소 및 투여되는 임의의 병용 의약이 기록될 것이다. 분석될 AE는 모든 AE, SAE, 치명적 AE 및 실험실 변화를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
약동학적 종점
본 연구의 2차 목적은 단일 작용제로서의 투여 후 항-ILT3 항체의 PK 프로파일을 특징화하는 것이다. 이 작용제의 혈청 농도는 PK에 대한 1차 판독치로서의 역할을 할 것이고, 이들 데이터는 작용제의 PK 파라미터를 유도하는 데 사용될 것이다. 추가로, 이들 분석의 결과는 항-ILT3 항체에 대한 향후 투여 전략을 평가하는 것을 돕기 위해 약역학 및 안전성 및 탐색적 종점 데이터와 함께 사용될 것이다.
항약물 항체
ADA의 형성은 잠재적으로 치료 용량에서 약물 노출을 혼동시키고, 후속 주입-관련 독성을 프라이밍할 수 있다. 약물 대사, 노출 및 안전성을 이해하기 위해 각각의 주기의 시작 시 항약물 항체 반응이 결정될 것이다. ADA 및 중화 항체 (적용가능한 경우)의 발생률은 용량별로 시간 경과에 따라 평가되고 요약될 것이다. ADA에 대한 양성의 존재/부재와 항-ILT3 항체의 PK 및 약역학적 마커, 활성 및 안전성 사이의 상관관계가 탐구될 것이다.
약역학적 종점
본 연구의 탐색적 목적은 용량 증량 결정을 안내하고 RP2D를 결정하기 위해 안전성, PK 및 추가의 약역학 바이오마커 데이터와 함께 사용될 표적 결속을 평가하는 것이다. 표적 결속은 말초 혈액 중 순환 CD14+ 골수 세포 상의 ILT3에 대한 항-ILT3 항체 결합을 직접 측정하고 투여전 및 투여후 수용체 점유율을 비교하는 수용체 점유율 검정을 사용하여 평가될 것이다. 추가로, 샘플이 적절한 경우에, 골수 모세포에서 수용체 점유율이 측정될 수 있다.
전임상 증거가 sILT3 농도와 표적 결합 사이의 용량-의존성 관계를 시사하기 때문에, sILT3은 효소-연결 면역검정을 사용하여 측정될 것이고, sILT3 수준과 항-ILT3 항체 치료의 상관관계가 평가될 것이다.
항-ILT3 항체의 출발 및 최대 용량에 대한 근거
항-ILT3 항체 Q3W는 이전 임상 시험 동안 0.2 mg 내지 2250 mg 범위의 용량 수준에서 단독요법으로서; 및 7.5 mg 내지 2250 mg 범위의 용량 수준에서 펨브롤리주맙 200 mg Q3W와 조합되어 진행성 고형 종양에서 평가되었다. 항-ILT3 항체는 단독요법으로서 모든 용량 수준에서 내약성이 우수하였고, 펨브롤리주맙과 조합되어 허용되는 안전성 프로파일을 가졌다.
고형 종양 임상 시험에 대한 예비 PK 데이터는 보다 낮은 항-ILT3 항체 용량에서 표적-매개 약물 배치를 나타낸 반면, ≥75 mg의 시험된 용량에서는 선형 PK가 관찰되었다. 또한 ≥75 mg의 용량 수준의 항-ILT3 항체로 치료된 참가자로부터의 혈액 샘플에서 거의 완전한 수용체 점유율이 관찰되었다. 엄격한 가정을 하더라도, 750 mg 항-ILT3 항체 Q3W는 종양에서 완전한 수용체 점유율을 유지할 가능성이 있다.
0.2 mg 내지 750 mg의 항-ILT3 항체 용량으로 치료된 평가가능한 데이터를 갖는 62명의 참가자 중 16명에서 ADA가 관찰되었지만, PK 또는 수용체 점유율에 대한 ADA의 명확한 영향은 없었다. 총 가용성 ILT3 (sILT3) 농도의 용량-의존성 증가가 혈액 샘플에서 관찰되었지만; 내부 임상연구에 기초하여, 가용성 ILT3에 대한 확인된 면역억제 활성은 없었다.
다른 고형 종양 환자에 비해 AML 환자 혈액 중 ILT3 표적 발현 수준은 미지이다. AML 환자에서, ILT3 표적 결합으로부터 생성된 안전성 프로파일도 또한 미지이다. 따라서, AML 환자에서의 용량 증량은 임의의 예기치 않은 유해 사건을 배제하기 위해 7.5 mg에서 시작할 것이다. 고형 종양을 갖는 환자에서, 이 용량은 최저 농도에서 혈액 중 최소 표적 결속 (~20%)을 생성한다. 본 연구는 mTPI 설계에 따라 75 mg, 225 mg 및 750 mg 용량 수준의 각각의 코호트에 대해 초기에 3 내지 6명의 참가자를 등록시킬 것이고 필요에 따라 최대 10명의 참가자까지 증가시킬 것이다. 최저 표적 결속은 고형 종양을 갖는 환자에서 7.5 내지 75 mg에서 실질적으로 증가하고, 따라서 보다 많은 참가자에서의 안전성 평가는 25 mg 초과에서 보장된다.
안전성, PK 및 수용체 점유율로부터의 데이터의 집합적 평가에 기초하여, 진행성 고형 종양에서의 추가의 평가를 위해 펨브롤리주맙과 조합된 750 mg 용량의 항-ILT3 항체를 RP2D로서 선택하였다. 완전한 표적 결속이 이 용량에 의해 달성될 것으로 예상되지만; 용량 증량으로부터의 실제 데이터에 기초하여, 타당한 경우 더 높은 용량 수준이 평가될 수 있다.
투여 간격 및 증량 증분에 대한 근거
완전한 표적 결속이 달성되면, 항-ILT3 항체는 다른 모노클로날 항체의 것과 일치하는 PK 프로파일을 나타낸다. 고형 종양에서의 항-ILT3 항체의 연구로부터의 예비 데이터는 항-ILT3 항체가 대략 17일의 반감기를 갖는다는 것을 시사한다. 3-주 투여 간격은 AML 환자에서 최저점에서 완전한 표적 결속을 유지하기에 적절할 것으로 예상된다.
대략 3배 용량 증량 증분이 사용될 것이다. AML 환자에서의 노출의 집단 가변성의 정도는 알려져 있지 않지만, 용량 사이의 3배 차이는 용량에 걸쳐 중첩되지 않는 노출을 생성할 것으로 예상된다.
가속 적정 설계
초기 용량 증량은 항-ILT3 항체의 잠재적 치료 용량 미만으로 치료되는 참가자의 수를 최소화하기 위해 ATD를 따를 것이다. 단일 참가자는 증량 용량 수준 각각 7.5 mg 및 25 mg에 순차적으로 등록될 것이다. ATD로부터 mTPI로의 이행은 75 mg의 다음 용량 수준에서 계획된다.
ATD에서 참가자에 대해 참가자내 용량 증량이 허용될 것이다. 참가자는 75 mg 용량 수준까지 용량 증량을 겪을 수 있다. 타당한 경우, 중간 용량 수준이 평가될 수 있다. 각각의 참가자 군에서 시험될 용량은 이전 용량에 대한 용량-증량 결정 회의 후에 임상연구자 또는 피지명자에게 통보될 것이다. ATD에서 용량 수준당 최대 3명의 참가자의 등록은 의뢰자의 의료 모니터 또는 피지명자에 의한 승인 시에 허용되며, 단 처음 2명의 참가자는 적어도 3일 간격으로 항-ILT3 항체 치료를 받을 것이다. 각각의 용량 수준에 등록된 모든 참가자는 다음 용량 수준이 개시되기 전에 DLT 기간을 완료해야 한다.
ATD는 하기 중 적어도 하나가 발생할 때 종료될 것이다:
● 최고 용량 수준 (최대 75 mg)이 DLT 평가 기간을 완료하였고, 항-ILT3 항체가 이 코호트에서 안전하고 내약성이 우수한 것으로 결정되었다.
● 제1주기 동안 NCI CTCAE 5.0에 따른 등급 2 이상의 치료-관련 독성의 발생 (ATD는 그 현재 용량 수준에서 종료됨).
DLT가 ATD 단계에서 발생할 때마다, DLT가 발생한 용량 수준은 하기 mTPI 가이드라인에 따라 이 용량에서 확장될 것이다. DLT가 ATD 단계에서 발생하지 않는다면, ATD 단계는 상기 촉발인자 중 하나가 충족될 때 mTPI 단계로 진행될 것이다.
변형된 독성 확률 구간 설계를 사용한 용량 설정
추가의 용량 설정은 25%의 표적 DLT 비율로 mTPI 설계 (문헌 [Ji Y et al. 2007])를 따를 것이다. 용량 증량 및 감량 결정은 mTPI 설계에 기초하고, 등록 참가자의 수 및 현재 용량 수준에서 관찰된 DLT의 수에 좌우된다.
각각의 용량에서 최소 3명의 참가자가 요구되지만; 누적률에 따라, 3 내지 6명의 참가자가 개방 용량 수준에 등록될 수 있으며, 단 제1 참가자는 적어도 3일 간격으로 제1 용량을 받는다. 표 11에서, 열은 현재 용량 수준으로 치료된 참가자의 수를 나타내고, 행은 DLT를 경험한 참가자의 수를 나타낸다. 표의 항목은 용량-설정 결정이다: E, S, D 및 DU는 각각 용량 증량, 동일한 용량 유지, 용량 감량 및 허용되지 않는 독성으로 인한 연구로부터의 용량 배제를 나타낸다. 예를 들어, 주어진 용량 수준에서 3명의 참가자 중 0명에서 DLT가 발생한다면, 용량은 다음 수준으로 증량될 수 있다. 3명 중 2명의 참가자에서 DLT가 발생한 경우에, 용량은 다음 더 낮은 용량 수준으로 감량될 것이다. 3명의 참가자 중 3명에서 DLT가 발생한 경우에, 이는 이 용량에서 허용되지 않는 독성을 나타낸다. 용량은 감량되어야 하고, 현재 용량은 추가로 탐구되지 않을 것이다. 주어진 용량 수준에서 3명의 참가자 중 1명에서 DLT가 발생한다면, 하기 규칙에 따라 그 용량 수준에 추가의 참가자가 등록되어야 한다.
참가자를 "유지" 결정에 반응하여 용량 수준에 추가하는 경우에, 등록될 추가의 참가자의 수는 허용되지 않는 독성일 수 있는 용량 (표 11에서 DU로 표시됨)에 대한 노출을 최소화하기 위해 캡핑된다. 둘째로, 얼마나 많은 참가자가 용량 수준에 등록될 수 있는지를 결정하기 위해, 현재 셀로부터 DU 표시된 첫번째 셀까지 대각선 방향 (아래 및 우측)으로 단계를 계수할 수 있다. 예를 들어, 3명의 참가자 중 1명이 주어진 용량 수준에서 DLT를 경험한 경우에, 추가의 DLT 데이터가 이용가능할 때까지 이 용량 수준에 추가로 3명 이하의 참가자가 등록되어야 한다. 이 용량 수준은 모든 3명의 추가의 참가자가 DLT를 경험하는 경우에 (즉, 표 11에서 4/6명의 참가자가 DLT를 가짐) 허용되지 않는 독성인 것으로 간주될 것이다. 그 용량 수준에 초기에 등록되는 참가자가 3명이든, 4명이든, 5명이든 또는 6명이든 동일한 원리가 적용될 것이다.
최저 용량 수준에서의 D 또는 DU 결정은 연구를 중지시킬 것이다. 최고 용량 수준에서의 E 결정은 그 수준으로 유지하게 할 것이다. 용량 설정 동안, 미리 정의되지 않고 이전에 연구되지 않은 중간 용량에서의 독성의 평가가 요구되는 경우에 이러한 용량으로 감량시키는 것이 허용될 수 있다. 이러한 접근법을 취하는 경우에, 3 내지 6명의 새로운 참가자가 새로운 중간 용량에 등록될 수 있고, 상기 언급된 규칙이 이 용량 수준에의 추가의 등록을 결정하는 데 사용되어야 한다.
10명의 참가자가 임의의 시험 용량 (중간 용량 포함)에 등록된 후, mTPI 표가 현재 용량으로의 유지인 "S"를 나타내는 경우에, 용량 설정은 중지될 것이다. 그렇지 않고, "D" 또는 "DU"로 나타내어진 경우에는 더 낮은 용량에 또는 "E"로 나타내어진 경우에는 더 높은 용량에 최대 10명의 새로운 참가자가 등록될 수 있다.
용량에 걸쳐 DLT 비율을 추정하는 데 풀-인접-위반자 알고리즘 (문헌 [Ji, Y. et al. 2013])이 사용될 것이다. 25%에 가장 근접한 추정 DLT 비율을 갖는 용량이 예비 MTD로서 치료될 것이다. 그러나, 파트 2로 진행하기 위한 용량을 결정하기 전에 총 데이터가 고려될 것이고, 연구 전반에 걸쳐 나타나는 약역학적, PK 및 안전성 데이터에 기초하여 증량 스케줄이 조정될 수 있다.
25%가 표 11에서의 가이드라인을 생성하는 데 사용된 표적 독성 비율이지만, MTD에서 DLT를 갖는 참가자의 관찰된 비율은 25%보다 약간 높거나 낮을 수 있다는 것을 주목한다.
조기 연구 종료에 대한 임상 기준
프로토콜, GCP 및/또는 다른 적용가능한 규제 요건의 불충분한 준수, 절차-관련 문제, 또는 너무 높은 관리상의 이유로 인한 중단 횟수 때문에, 연구 또는 특정한 연구 현장에의 동원이 중지될 수 있다.
조기 연구 종료는 하기 명시된 기준의 결과일 것이다:
1. 본 연구 또는 다른 연구에서의 유해 약물 반응의 발생률 또는 중증도는 참가자에 대한 잠재적 건강 위험을 시사한다.
2. 연구 의약의 개발을 변형시키거나 중단하기 위한 계획
의뢰자가 항-ILT3 항체를 더 이상 공급하지 않도록 결정한 경우에 충분한 통지가 제공될 것이다.
연구 집단
재발성 또는 불응성 AML을 갖는 적어도 18세의 남성/여성 참가자가 본 연구에 등록될 것이다.
프로토콜 포기 또는 면제로도 또한 공지된, 동원 및 등록 기준에 대한 프로토콜 일탈의 전향적 승인은 허용되지 않는다.
포함 기준
참가자가 하기인 경우에, 참가자는 연구에 포함되기에 적격일 것이다:
1. WHO 2016 기준에 따른 골수단핵구성 또는 단핵모구성/단핵구성 분화를 갖는, 및 참가자의 AML 하위유형에 유익한 것으로 공지된 이용가능한 요법을 사용한 치료 후 확인된 불응성 또는 재발성 질환 (즉, 골수 또는 말초 혈액 중 모세포가 ≥5%)을 갖는, AML의 확인된 진단을 갖는다.
2. 연구 치료의 제1 용량 전 24시간 이내에 WBC 수 ≤20x109개/L을 갖는다. 주: 히드록시우레아를 사용하여 가능한 한 연구 치료의 제1 용량까지 WBC 수를 ≤20x109개/L로 유지하여야 한다.
3. 연구 치료의 제1 용량 전 72시간 이내에 평가 시 0 내지 2의 ECOG 수행 상태를 갖는다.
4. 연구 치료의 제1 용량 전 72시간 이내에 평가 시 하기 표 12에 정의된 바와 같은 적절한 기관 기능을 갖는다.
5. 문서화된 사전 동의를 제공할 시점에 적어도 18세의 남성 또는 여성이다.
6. 임신 또는 모유수유 중이 아니고, 하기 조건 중 적어도 하나가 적용된다:
● WOCBP가 아니거나 또는
● WOCBP이며, 개입 기간 동안 및 연구 개입의 마지막 용량 후 적어도 90일 동안 고도로 효과적인 피임 방법을 사용하거나 (1년에 <1%의 실패율) 또는 바람직하고 통상적인 생활방식으로서 이성 성교를 금기한다 (장기간 및 지속적 기준으로 금기함). 임상연구자는 연구 개입의 제1 용량과 관련하여 피임 방법 실패에 대한 가능성 (즉, 비순응성, 최근에 개시됨)을 평가하여야 한다.
WOCBP는 연구 개입의 제1 용량 전에 고감도 임신 검사 (24시간 이내의 소변 및 72시간 이내의 혈청, 지역 규정에 의해 요구되는 바에 따라)에서 음성이어야 한다.
소변 검사에서 음성으로 확인될 수 없는 경우에 (예를 들어, 모호한 결과), 혈청 임신 검사가 요구된다. 이러한 경우에, 참가자는 혈청 임신 결과가 양성인 경우에 참가로부터 배제되어야 한다.
임상연구자는 초기에 검출되지 않은 임신 여성이 포함될 위험을 감소시키기 위해 의료 병력, 월경 이력 및 최근의 성적 활동의 검토를 담당한다.
여성에 의한 피임제 사용은 임상 연구에 참가하는 사람들에 대한 피임 방법에 관한 지역 규정과 일치해야 한다.
7. 참가자 (또는 법적 권한이 있는 대리인)는 연구에 대한 문서화된 사전 동의를 제공하였다. 참가자는 또한 향후 생의학 연구에 대한 동의를 제공할 수 있다. 그러나, 참가자는 향후 생의학 연구에 참가하지 않고 주요 연구에 참가할 수 있다.
8. 골수 흡인물 및 생검 샘플을 치료 시작일 14일 이내에 수행하였다.
배제 기준
참가자가 하기인 경우에, 참가자는 연구로부터 배제되어야 한다:
1. 활성 CNS 백혈병을 갖는다. 주: CNS 침범의 임상 징후를 갖거나 CNS 침범이 의심되는 참가자는 백혈병성 침범을 확인하기 위해 CSF 시험을 받아야 한다.
2. 고립성 골수외 질환을 가지며, 즉 골수 또는 말초 혈액에 백혈병성 침범이 없다.
3. 급성 전골수구성 백혈병의 진단을 갖는다.
4. 스크리닝 60일 이내에 이전의 동종 줄기 세포 이식 또는 기관 이식을 받았다. 주: 공여자 림프구 주입을 받은 적이 있는 참가자를 포함한, 동종 SCT 후 재발성 AML을 갖는 참가자는, 이들이 활성 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)을 갖지 않고 면역억제 요법을 중단하거나 또는 1일 <10 mg의 유지 용량의 프레드니손 또는 등가물을 취하고 있는 경우에 적격이다. 주: AML 또는 비-AML 상태에 대한 이전의 자가 이식의 수용은 허용된다.
5. 잠재적으로 치유적인 치료가 1년 동안 악성종양의 증거 없이 완료되지 않는 한, 제2 악성종양의 병력을 갖는다. 주: 시간 요건은 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 표재성 방광암 또는 상피내 암종 (예를 들어, 유방 상피내 암, 자궁경부 상피내 암)의 성공적인 확정적 절제를 겪은 참가자에게는 적용되지 않는다.
6. 스크리닝 6개월 이내에 하기 심혈관 상태 중 어느 것의 병력을 가지며: 심근경색, 불안정형 협심증, 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 관상 동맥 우회로 이식 또는 폐 색전증; 뉴욕 심장 학회 (NYHA) 부류 III 또는 IV 울혈성 심부전을 갖는다.
7. mAb 및 또는 연구 개입의 임의의 성분, 항-ILT3 항체의 치료에 대해 중증 과민 반응을 가졌다.
8. 직접 요법이 요구되는 활성의 비제어된 감염을 갖는다.
9. 백혈병의 즉각적으로 생명-위협적인 중증 합병증, 예컨대 비제어된 출혈, 저산소증 또는 쇼크를 동반한 폐렴, 또는 파종성 혈관내 응고를 갖는다.
10. 알려진 HIV 및/또는 B형 또는 C형 간염 감염을 갖거나, 또는 HBsAg/HBV DNA 또는 C형 간염 항체 또는 RNA에 대해 양성인 것으로 알려져 있다. 활성 C형 간염은 알려진 양성 Hep C Ab 결과 및 검정의 검출 하한보다 더 큰 알려진 정량적 HCV RNA 결과에 의해 정의된다.
11. 참가자가 연구 요건에 협조할 수 있는 능력에 방해가 될 알려진 정신 또는 물질 남용 장애를 갖는다 (구두로 보고됨).
12. 스크리닝 방문에서 시작하여 연구 개입의 마지막 용량 후 120일까지, 연구의 계획된 지속기간 내에 임신하거나 모유 수유 중이거나 또는 아이를 갖거나 아버지가 될 것으로 예상된다.
13. 연구 치료의 시작 전 2주 이내에 전신 항암 요법, 방사선요법 또는 수술을 받았다. 주: 참가자는 이전 요법으로 인해 모든 AE로부터 ≤ 등급 1 또는 기준선까지 회복되었어야 한다.
14. 연구 치료의 시작 전 2주 이내에 조혈 시토카인 (G-CSF, GM-CSF 또는 에리트로포이에틴)을 받았다.
15. 연구 의약의 제1 용량 전 30일 이내에 생 또는 생 약독화 백신을 받았다. 주: 사멸된 백신은 허용된다.
16. ILT3을 표적화하는 또 다른 작용제로의 선행 치료(들)를 받았다.
17. 임상시험용 작용제의 연구에 현재 참가하고 있거나 연구 개입을 받고 있거나 또는 임상시험용 작용제의 연구에 참가하였고 연구 개입을 받았거나 또는 항-ILT3 항체의 투여 28일 이내에 임상시험용 장치를 사용하였다. 주: 임상시험 연구의 추적 단계에 진입한 참가자는 이전 임상시험용 작용제의 마지막 용량 이래로 4주 후인 한 참가할 수 있다.
18. 면역결핍의 진단을 갖거나 또는 연구 의약의 제1 용량 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법 (1일 10 mg 초과의 프레드니손 등가물 투여) 또는 임의의 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있다. 주: 비전신 스테로이드, 예컨대 안구, 흡입, 비강내, 국소 스테로이드 또는 국부 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 요구되는 참가자는 연구로부터 배제되지 않는다.
스크린 실패
스크린 실패는 임상 연구에 참가하는 데 동의하지만, 후속적으로 연구에 진입하지 않는 참가자로서 정의된다. 최소 세트의 스크린-실패 정보는 CONSORT 공개 요건을 충족시키고 규제 기관으로부터의 질의에 응답하기 위한 스크린-실패 참가자의 투명한 보고를 보장하기 위해 요구된다. 최소 정보는 인구통계학, 스크린-실패 세부사항, 적격성 기준, 및 데이터 입력 가이드라인에 약술된 바와 같은 보고 요건을 충족시키는 임의의 AE 또는 SAE를 포함한다.
참가자 대체 전략
본 연구에서 투여된 용량의 안전성을 적절하게 평가하기 위해, 등록된 모든 참가자는 제1주기에 대한 평가가능성에 대한 기준을 충족시켜야 한다. 참가자는 하기인 경우에 DLT에 대해 평가가능하지 않은 것으로 간주된다:
● 이들은 할당되지만, 치료되지 않는다.
● 이들은 치료-관련 AE 이외의 다른 이유로 모든 안전성 평가를 완료하기 전에 연구를 중단한다.
● 이들은 제1주기에서 총 항-ILT3 항체 주입의 <75%를 받고 (예를 들어, 주입 반응으로 인해 주입이 중단되어야 하는 경우), DLT를 경험하지 않았다.
DLT 평가에 대해 평가가능하지 않은 참가자는 용량 수준에서의 누적이 중지되지 않는 한 대체될 것이다. 평가가능하지 않은 참가자는 DLT 평가를 위한 용량 수준에서 참가자의 총수에 대해 계수되지 않을 것이다.
참가자가 제1주기에서 DLT를 경험하는 경우에, 연구 개입은 중단될 수 있지만; 참가자가 연구 개입으로부터 유래된 임상 이익을 갖는 경우에, 참가자는 의뢰자와의 논의 및 의뢰자에 의한 승인 후에 계속하도록 허용될 수 있다.
개입 배정
연구의 파트 1에서, 치료는 그 시점에 평가된 용량 수준에 기초하여 IVRS/IWRS를 사용하여 비무작위 배정에 의해 할당될 것이다. 제1 및 제2 등록된 참가자에 대한 C1D1 치료는 적어도 3일 간격으로 이루어져야 한다. 새로운 용량 수준 군은 이전 용량 수준 군이 DLT에 대해 평가되었고 용량 증량에 대해 지시될 때까지 시작되지 않을 것이다. 파트 2 등록은 RP2D 용량이 결정된 후에 개시될 것이고, 치료는 IVRS/IWRS를 사용하여 비무작위 배정에 의해 할당될 것이다.
허용되는 병용 의약
임상연구자가 참가자의 복지에 필요한 것으로 고려하는 모든 치료는 섹션 6.5.2에 기재된 바와 같이 금지된 것들을 제외하고 의료 관리의 지역사회 표준을 유지하면서 임상연구자의 판단으로 투여될 수 있다. 모든 처방, OTC, 허브 보충제 및 IV 의약 및 유체를 포함한 모든 병용 의약은 CRF 상에 기록될 것이다. 변화가 연구 기간 동안 발생하는 경우에, 약물 투여량, 빈도, 경로 및 날짜의 기록이 또한 CRF에 포함될 수 있다.
연구 개입의 제1 용량 전 30일 이내에 및 연구 개입의 마지막 용량 후 30일까지 받은 모든 병용 의약이 기록되어야 한다. 참가자가 SAE 또는 ECI를 경험하는 경우에, 연구 개입의 마지막 용량 후 30일 후에 투여된 모든 병용 의약이 기록되어야 한다.
금지된 병용 의약
참가자는 본 연구의 스크리닝 및 치료 단계 동안 하기 요법을 받는 것이 금지된다:
● 항신생물성 전신 화학요법 또는 생물학적 요법
● 본 프로토콜에 명시되지 않은 면역요법
● 본 프로토콜에 명시되지 않은 화학요법
● 임상시험용 작용제
● 방사선 요법
주: 증후성 고립 병변 또는 뇌에 대한 방사선 요법은 참가자가 DLT에 대해 평가가능한 것으로 간주되는 DLT 관찰 기간 후에 의뢰자 협의 하에 임상연구자의 판단으로 허용될 수 있다.
● 연구 개입의 제1 용량 전 30일 이내에 및 연구에 참가하는 동안 생 또는 약독화 백신. 생백신의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 홍역, 볼거리, 풍진, 바리셀라/조스터, 황열, 광견병, BCG 및 장티푸스 백신. 주사를 위한 계절성 인플루엔자 백신은 일반적으로 사 바이러스 백신이고 허용되지만; 비강내 인플루엔자 백신 (예를 들어, 플루미스트(FluMist)®)은 생 약독화 백신이고 허용되지 않는다.
● 의심되는 면역학적 병인의 AE로부터 증상을 조정하는 것 이외의 다른 임의의 목적을 위한 전신 글루코코르티코이드. 코르티코스테로이드의 생리학적 용량의 사용은 의뢰자와의 협의 후에 승인될 수 있다.
임상연구자에 의한 평가에서 임상 관리를 위해 상기 언급된 치료 중 어느 것의 사용을 요구하는 참가자는 연구 개입으로부터 중단되어야 한다. 참가자는 임상연구자가 의학적으로 필요한 것으로 간주하는 다른 의약을 받을 수 있다.
일반적인 지지적 관리
AML을 관리하기 위한 지지적 관리는 백혈구-고갈된 혈액 생성물 (예를 들어, RBC, 혈소판)의 수혈, 감염에 대한 예방 및 치료와 같은 임상시험 표준에 따라 필요에 따라 주어져야 한다. 히드록시우레아는 WBC를 ≤20x109개/L로 유지하기 위한 시도로 제공될 수 있다. 성장 인자 (GM-CSF, G-CSF)는 완화후 요법을 위한 지지적 관리의 일부로서 간주될 수 있지만; 이는 골수 평가를 혼동시킬 수 있고, 따라서 평가를 위한 골수를 수득하기 전 최소 7일 동안 중단되어야 한다.
종양 용해 예방
TLS가 발생할 위험이 있는 참가자는 임상적으로 지시된 바와 같이 임상시험 표준에 따라 예방 치료, 예컨대 알로퓨리놀, 여분의 수화 및 이뇨제 등을 받아야 한다. 히드록시우레아는 치료 동안 WBC를 <20x109개/L로 유지하기 위한 시도로 제공될 수 있다 (상기 참조). 종양 용해 증후군의 분류는 하기 표 13에 요약되어 있다.
용량-제한 독성
모든 독성은 임상연구자 평가에 기초하여 NCI CTCAE 5.0을 사용하여 등급화될 것이다.
관찰의 DLT 범위는 연구 개입의 제1 용량 이후 21일 (즉, 제1주기 동안)일 것이다.
제1주기 동안 하기 독성 중 어느 것의 발생은, 임상연구자에 의해 연구 개입과 관련될 가능성이 있거나, 관련될 개연성이 있거나 또는 확실히 관련되는 것으로 평가되는 경우에 DLT로 간주될 것이다.
1. 임의의 등급 4 비혈액학적 독성 (실험실 아님)
2. 임의의 등급 3 비혈액학적 독성
DLT 정의에 대한 예외:
● ≤3일 지속되는 등급 3 피로
● 튜브 급식, 총 비경구 영양 또는 장기 입원을 필요로 하지 않는 등급 3 설사, 오심 또는 구토
● 72시간 이내에 성공적으로 관리되고 해소되는 등급 3 과민 반응
3. 하기의 경우에 임의의 등급 3 또는 등급 4 비혈액학적 실험실 값:
● 참가자를 치료하기 위해 임상적으로 유의한 의학적 개입이 요구되거나 또는
● 이상이 입원으로 이어지거나 또는
● 이상이 >1주 동안 지속되거나 또는
● 최적의 요법에도 불구하고 전해질 불균형이 48시간 초과로 지속되거나 또는
● 이상이 DILI를 유발한다.
DLT 정의에 대한 예외: 개입의 존재 또는 부재 하에 < 72시간 이내에 등급 2 미만으로 해소되는, 임상 결과가 없는 등급 3 또는 등급 4 고립성 이상.
4. 활성 백혈병의 부재 하에 14일 초과 동안 지속되는 등급 4 호중구감소증 및/또는 혈소판감소증.
5. 개입-관련 독성으로 인해 제2주기를 개시하는 데 있어서의 연장된 지연 (>2주).
6. 참가자가 제1주기 동안 개입을 중단하도록 하는 임의의 개입-관련 독성.
7. 제1 주기 동안 약물-관련 AE의 결과로서 항-ILT3 항체 용량의 >25% 누락.
8. 등급 5 독성.
용량 확장
연구의 파트 2에서, AML을 갖는 대략 10명의 추가의 참가자가 파트 1로부터 확인된 예비 RP2D에 등록될 것이다.
용량 투여의 시기
항-ILT3 항체는 IV 주입으로서 Q3W 투여될 것이다. 프로토콜-명시된 범위 밖의 항-ILT3 항체의 투여에서의 임의의 가변성에 대한 이유는 참가자의 의료 차트에 기록되어야 하고 eCRF 상에 기록되어야 한다.
할당일에 또는 할당 3일 이내에 연구 개입의 제1 용량을 시작하기 위해 모든 노력이 이루어져야 한다. 후속 용량은 각각의 주기의 제1일에 ± 3일의 범위로 투여될 것이다.
항-ILT3 항체에 대한 용량 조절
CTCAE 5.0이 AE의 중증도를 등급화하는 데 사용되어야 한다. 임상연구자는 각각의 독성 사건을 항-ILT3 항체에 기인한 것으로 하고 표 14에 따라 용량을 조절할 수 있다. 참가자가 여러 독성을 경험하고 상충되는 권장사항이 있는 경우에, 가장 보존적인 권장사항을 따른다. 의뢰자와의 협의 후에 하기 용량 조절 표를 따르는 예외적인 상황이 고려될 수 있다.
용량 투여의 시기
투여 및 스케줄은 하기 표 15에 요약되어 있다.
제1 주기 후에, 연구 개입은 관리상의 이유로 인해 각각의 주입에 대해 스케줄링된 투여일 전 또는 후 3일까지 투여될 수 있다.
각각의 주기의 제1일에, 항-ILT3 항체는 배정된 용량 수준으로 Q3W 투여될 것이다. 현장은 주입 시기를 가능한 한 30분에 근접하도록 표적화하기 위한 모든 노력을 해야 한다. 현장간 주입 펌프의 가변성을 고려하면, 마이너스 (-) 5분 및 플러스 (+) 10분의 범위가 허용된다 (즉, 주입 시간은 30분, -5분/+10분임).
스크리닝/기준선에서의 AML 질환 평가
참가자의 AML의 질환 상태는 지역 실험실 보고에 기초하여 임상연구자에 의해 평가될 것이다. 스크리닝/기준선에서, 골수 흡인물 및 생검, 말초 혈액 샘플이 CBC 및 감별, 조직병리학 평가 및 면역표현형결정 (주로 임상시험 표준에 따라 급성 골수성 및 단핵구성 백혈병 패널에 초점을 맞춤)을 위해 수집될 것이다. 참가자는 연구에 적격이기 위해 기준선에서 골수 또는 말초 혈액 중 모세포가 ≥5%여야 한다. 모세포 수는 AML에 대한 WHO 기준에 따라 골수모세포, 단핵모세포, 전단핵구 및/또는 거핵모구를 포함할 것이다 (문헌 [Dohner, H., et al. 2017]).
골수외 질환은 임상적으로 지시된 바와 같이 임상시험 가이드라인에 따라 평가되어야 한다. CNS 백혈병 또는 고립성 골수외 병변을 갖는 (즉, 프로토콜에 따라 요구되는 바와 같이 골수 또는 말초 질환이 없는) 참가자는 배제되어야 한다. 적격 참가자의 경우, 골수외 병변의 위치는 CRF에 기록되어야 한다.
연구 치료 동안의 AML 질환 평가
연구 치료 기간 동안의 질환 상태는 골수 및 말초 혈액 평가의 지역 실험실 보고에 기초하여 임상연구자에 의해 평가될 것이다.
골수외 질환은 임상적으로 지시된 바와 같이 평가되거나 추적될 것이다. AML에 대한 ELN 2017 반응 기준은 각각의 프로토콜-명시된 시점에서 또는 임상적으로 지시된 바와 같이 질환 상태를 평가하기 위해 추적될 것이다. 질환 평가의 세부사항은 CRF에 기록될 것이다.
동부 협동 종양학 그룹 수행 척도
임상연구자 또는 자격이 있는 피지명자는 스크리닝 시에, 연구 치료일에 연구 개입의 각각의 용량의 투여 전에 및 추적 기간 동안 ECOG 상태를 평가할 것이다.
임상적 관심 사건 (ECI)
선택된 심각한 및 심각하지 않은 AE는 또한 ECI로도 공지되어 있고, 의뢰자에게 보고되어야 한다.
본 연구에 대한 임상적 관심 사건은 하기를 포함한다:
a. 과용량의 의뢰자 제품;
b. 프로토콜-명시된 실험실 시험 또는 스케줄링되지 않은 실험실 시험에 의해 결정 시, ULN의 3X 이상인 상승된 AST 또는 ALT 실험실 값 및 ULN의 2X 이상인 상승된 총 빌리루빈 실험실 값 및 동시에 ULN의 2X 미만인 알칼리성 포스파타제 실험실 값. 이들 기준은 이용가능한 규제 지침 문서에 기초한다. 기준의 목적은 기저 병인에 대한 추가의 평가를 필요로 할 수 있는 비정상적 간 검사의 한계치를 명시하는 것이다.
동의서가 서명된 때에 시작하여 치료 할당까지의 기간 동안, 임의의 참가자에게 발생하는 임의의 ECI 또는 ECI에 대한 추적은, 그것이 참가자를 연구로부터 배제되도록 하거나 또는 통상의 요법, 식이 또는 절차의 휴지 또는 중단을 포함하나 이에 제한되지는 않는 프로토콜-명시된 개입의 결과인 경우에, 의뢰자에게 24시간 이내에 보고되어야 한다.
과용량의 치료
본 연구의 목적을 위해, 과용량은 항-ILT3 항체에 대해 처방된 용량을 나타낸 용량의 ≥20%만큼 초과하는 임의의 용량으로 정의될 것이다. 항-ILT3 항체의 과용량의 치료에 대한 구체적 정보는 이용가능하지 않다. 과용량의 경우에, 항-ILT3 항체는 중단될 수 있고, 참가자는 독성의 징후에 대해 면밀히 관찰되어야 한다. 임상적으로 지시된 경우에 적절한 지지적 치료가 제공되어야 한다.
참고문헌
개시된 대상은 본원에 기재된 구체적 실시양태 및 실시예에 의해 범주가 제한되지 않아야 한다. 실제로, 기재된 것에 추가로 본 개시내용의 다양한 변형이 상기 설명 및 첨부 도면으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참고문헌 (예를 들어, 공개 문헌 또는 특허 또는 특허 출원)은, 각각의 개별 참고문헌 (예를 들어, 공개 문헌 또는 특허 또는 특허 출원)이 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타내어진 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 다른 실시양태는 하기 청구범위 내에 있다.
Claims (44)
- 대상체에게 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 치료 유효 용량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 급성 골수단핵구성 백혈병 또는 급성 단핵모구성/단핵구성 백혈병의 확인된 진단을 갖는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 화학요법 또는 비-ILT3 표적화 치료 후에 골수 또는 말초 혈액 중 모세포가 ≥5%인 확인된 불응성 또는 재발성 AML을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원-결합 단백질 또는 항원-결합 단편이 항-ILT3 항체 또는 항원-결합 단편인 방법.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 (HC)를 포함하고, 여기서 중쇄 가변 도메인 (VH)은 서열식별번호: 15, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90 및 98로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖거나 또는 서열식별번호: 15, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90 및 98로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 3, 2 또는 1개의 차이를 갖는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 3을 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편이
(a) 서열식별번호: 10, 40, 48, 56, 64, 72, 80, 88 또는 96에 제시된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1; 서열식별번호: 11, 41, 48, 57, 64, 73, 81, 89 또는 97에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR2; 및 서열식별번호: 16, 42, 50, 58, 66, 74, 82, 90 또는 98에 제시된 아미노산 서열을 갖는 HC-CDR3을 포함하는 가변 도메인 (VH); 및 HC-CDR 중 1개 이상이 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 것인 그의 변이체를 갖는 중쇄 (HC); 및
(b) 서열식별번호: 20, 43, 51, 59, 67, 75, 83, 91 또는 99에 제시된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1; 서열식별번호: 36, 44, 52, 60, 68, 76, 84, 92 또는 100에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR2; 및 서열식별번호: 37, 45, 53, 61, 69, 77, 85, 93 또는 101에 제시된 아미노산 서열을 갖는 LC-CDR3을 포함하는 가변 도메인 (VL); 및 LC-CDR 중 1개 이상이 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 것인 그의 변이체를 갖는 경쇄 (LC)
를 포함하는 것인 방법. - 제7항에 있어서,
(a) HC-CDR1이 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 12, 13 또는 14에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고;
(b) LC-CDR1이 서열식별번호: 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법. - 제8항에 있어서,
(a) HC-CDR1이 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2가 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3이 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고;
(b) LC-CDR1이 서열식별번호: 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2가 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3이 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법. - 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 인간 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 프레임워크를 포함하고; VL이 인간 Vκ1, Vκ2, Vκ3, Vκ4, Vκ5, Vκ6, Vλ1, Vλ2, Vλ3, Vλ4, Vλ5, Vλ6, Vλ7, Vλ8, Vλ9 및 Vλ10, 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 프레임워크를 포함하는 것인 방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 HC 불변 도메인 또는 천연 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 갖는 그의 변이체를 갖는 HC를 포함하는 것인 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 항체가 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인 또는 천연 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체를 갖는 LC를 포함하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 항체가
(i) 인간 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6으로부터 선택된 프레임워크를 갖는 VH, 및 인간 IgG1 또는 IgG4 HC 불변 도메인 또는 천연 IgG1 또는 IgG4 이소형 HC 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체; 및
(ii) 인간 Vκ1, Vκ2, Vκ3, Vκ4, Vκ5, Vκ6, Vλ1, Vλ2, Vλ3, Vλ4, Vλ5, Vλ6, Vλ7, Vλ8, Vλ9 및 Vλ10으로부터 선택된 프레임워크를 갖는 VL, 및 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인 또는 천연 인간 카파 또는 람다 LC 불변 도메인의 아미노산 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 그의 조합을 포함하는 그의 변이체
를 포함하는 것인 방법. - 제9항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 각각 서열식별번호: 8 및 서열식별번호: 9; 각각 서열식별번호: 38 및 서열식별번호: 39; 각각 서열식별번호: 46 및 서열식별번호: 47; 각각 서열식별번호: 54 및 서열식별번호: 55; 각각 서열식별번호: 62 및 서열식별번호: 63; 각각 서열식별번호: 70 및 서열식별번호: 71; 각각 서열식별번호: 78 및 서열식별번호: 79; 각각 서열식별번호: 86 및 서열식별번호: 87; 또는 각각 서열식별번호: 94 및 서열식별번호: 95에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL을 포함하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 110, 111, 112, 116, 117 또는 118에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 또는 134에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 111에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 133에 제시된 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 2, 3, 4, 5 또는 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC) 불변 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC) 불변 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 135, 136, 137, 141, 142, 143, 160, 161, 162, 163, 167, 168, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 184, 185 또는 186의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC)를 포함하는 것인 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158 또는 159에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC)를 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 항체가 서열식별번호: 136에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 158에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 (LC)를 포함하고, HC에 C-말단 리신 잔기 또는 C-말단 글리신-리신이 결여된 것인 그의 변이체를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량이 약 7.5mg 내지 약 2250mg인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량이 7.5mg; 25mg; 75mg; 225mg; 750mg; 및 2250mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량이 7.5mg인 방법.
- 제23항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량이 25mg인 방법.
- 제23항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량이 75mg인 방법.
- 제23항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량이 225mg인 방법.
- 제23항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량이 750mg인 방법.
- 제23항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량이 2250mg인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항체 또는 항원 결합 단편이 21-일 주기의 3주마다 (Q3W) 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서
(a) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2는 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR1은 서열식별번호: 31에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 32에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖거나;
(c) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 33에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖거나;
(d) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖거나; 또는
(e) HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 35에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법. - 제31항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR2는 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR1은 서열식별번호: 31에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 32에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 33에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 34에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 중쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (HC-CDR) 1, 2 및 3 및 경쇄 가변 도메인 상보성 결정 영역 (LC-CDR) 1, 2 및 3을 포함하고, 여기서 HC-CDR1은 서열식별번호: 10에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR2는 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 갖고; HC-CDR3은 서열식별번호: 16에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR1은 서열식별번호: 35에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR2는 서열식별번호: 36에 제시된 아미노산 서열을 갖고; LC-CDR3은 서열식별번호: 37에 제시된 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이
(a) 서열식별번호: 140의 중쇄 및 서열식별번호: 149의 경쇄;
(b) 서열식별번호: 146의 중쇄 및 서열식별번호: 151의 경쇄;
(c) 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄;
(d) 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 163의 경쇄; 또는
(e) 서열식별번호: 144의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄
를 포함하는 것인 방법. - 제37항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 140의 중쇄 및 서열식별번호: 149의 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 146의 중쇄 및 서열식별번호: 151의 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 141의 중쇄 및 서열식별번호: 163의 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편이 서열식별번호: 144의 중쇄 및 서열식별번호: 150의 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제2항 내지 제42항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 0.02mg 내지 2250mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제42항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 0.02mg 내지 2250mg의 항-ILT3 항원 결합 단백질 또는 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도.
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