KR20210069642A - 암 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents

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마이클 디. 아마탄젤로
차드 비요크런드
안잔 타쿠르타
시안강 홍
마리아나 코타
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셀진 코포레이션
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Abstract

다라투무맙과 조합하여 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 추가적으로, 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.

Description

암 치료를 위한 병용 요법
본 출원은 2018년 10월 1일자로 출원된 미국 가출원 제62/739,809호 및 2018년 11월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/773,980호의 이익을 주장하며, 이들 출원은 모두 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
분야
다라투무맙과 조합하여 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온("화합물 A"), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 및/또는 관리하기 위한 병용 요법이 본 명세서에서 제공된다. 또한 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온("화합물 A"), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 및/또는 관리하기 위한 병용 요법이 제공된다. 상기 병용 요법에서 사용하기 위한 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온("화합물 A"), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 추가로 제공된다.
암의 병리생물학
암은 주로 주어진 정상 조직에서 유래된 비정상 세포의 수의 증가, 이러한 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 림프 또는 혈액을 매개로 한 악성 세포의 국소 림프절 및 원위 부위로의 확산(전이)을 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학 연구는, 암이 특정 조건 하에서 종양 형성(neoplasia)으로 진행될 수 있는 작은 전암상태(preneoplastic) 변화로 시작하는 다단계 과정임을 나타낸다. 신생물(neoplastic) 병변은 특히 신생물 세포가 숙주의 면역 감시를 벗어나는 조건 하에서 클론적으로 진화하고 침습, 성장, 전이, 및 이질성에 대한 점점 더 많은 능력을 발전시킬 수 있다. (Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
의학 문헌에 상세히 기재되어 있는 매우 다양한 암이 존재한다. 예는 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌, 및 장의 암을 포함한다. 암 발생률은 일반 인구가 나이가 들어감에 따라, 새로운 암이 발생함에 따라, 그리고 취약 인구(예를 들어, AIDS에 감염된 사람, 또는 햇빛에 과도하게 노출된 사람)가 늘어남에 따라 계속 증가한다. 따라서, 암 환자를 치료하는 데 사용될 수 있는 새로운 방법 및 조성물에 대한 엄청난 요구가 존재한다.
많은 유형의 암이 혈관신생(angiogenesis)으로 알려진 과정인 새로운 혈관 형성과 연관되어 있다. 종양-유발 혈관신생에 관련된 여러 메커니즘이 밝혀졌다. 이들 메커니즘 중 가장 직접적인 것은 혈관신생 특성을 가지는 사이토카인을 종양 세포가 분비하는 것이다. 이러한 사이토카인의 예는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(a,b-FGF), 안지오제닌, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 및 TNF-α를 포함한다. 대안적으로, 종양 세포는 프로테아제의 생성 및 일부 사이토카인이 저장되는(예를 들어, b-FGF) 세포외 기질의 후속 분해를 통해 혈관형성 펩타이드를 방출할 수 있다. 혈관신생은 또한 염증 세포(특히, 대식세포)의 동원 및 염증 세포의 혈관형성 사이토카인(예를 들어, TNF-α, b-FGF)의 후속 방출을 통해 간접적으로 유도될 수 있다.
혈액암(hematologic cancer)은 혈액-형성 조직, 예컨대, 골수, 또는 면역계의 세포에서 시작된다. 혈액암의 예로는 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종이 있다. 혈액암은 또한 혈액암(blood cancer)라고도 한다.
림프종은 림프계에서 비롯되는 암을 지칭한다. 림프종은 림프구, 즉 B 림프구 및 T 림프구(즉, B-세포 및 T-세포)의 악성 신생물을 특징으로 한다. 림프종은 일반적으로 위 또는 장을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 기관의 림프절 또는 림프 조직의 집합에서 시작된다. 림프종은 일부 경우에 골수 및 혈액을 연루시킬 수 있다. 림프종은 신체의 한 부위에서 다른 부위로 퍼질 수 있다.
다양한 형태의 림프종의 치료가, 예를 들어 미국 특허 제7,468,363호에 기재되어 있으며, 상기 특허의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 이와 같은 림프종은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 B-세포 림프종, 활성화 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 중앙 림프종, 형질전환 림프종, 중간 분화의 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종(ILL), 미만성 분화불량성 림프구성 림프종(PDL), 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종(DSCCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종, 외투 구역 림프종 및 저등급 여포성 림프종을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
비호지킨 림프종(NHL)은 미국에서 남성과 여성 모두에 있어서 다섯 번째로 흔한 암이며, 2007년에 63,190건의 새로운 사례와 18,660명의 사망이 있는 것으로 추정된다[Jemal A, et al., CA Cancer J Clin 2007; 57(1):43-66]. NHL 발병 확률은 나이가 들면서 증가하고 노인에서의 NHL 발생률은 지난 10년 동안 꾸준히 증가하여 미국 인구의 고령화 추세에 대한 우려를 야기하였다[상기 참조. Clarke C A, et al., Cancer 2002; 94(7):2015-2023]. NHL은 백혈구에서 시작하는 암이다. 이는 호지킨 림프종이 아닌 것으로 정의된다. NHL은 B-세포, NK-세포 또는 T-세포 림프종일 수 있다. NHL에는 60가지 초과의 하위유형이 있으며, 가장 흔한 것은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 소림프구성 림프종, 이중유전자이상 림프종, 원발 종격동 거대 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 림프절외 변연부 B-세포 림프종(MALT), 결절 변연부 B-세포 림프종 및 림프형질세포성 림프종이고, 버킷 림프종, 원발성 삼출액 림프종이 가장 흔한 B-세포 림프종이다.
가장 흔한 T-세포 림프종은 역형성 대세포 림프종(전신 및 피부 유형), 말초 T-세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 성인 T-세포 림프종/백혈병 및 림프절외 NK/T-세포 림프종을 포함한다.
미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)은 비호지킨 림프종의 대략 1/3을 차지한다. 일부 DLBCL 환자는 전통적인 화학요법으로 치유되지만, 나머지는 해당 질환으로 사망한다. 항암제는, 아마도 성숙 T 및 B 세포에서 직접적인 아포토시스 유도에 의해, 림프구의 빠르고 지속적인 고갈을 야기한다. 문헌[K. Stahnke. et al., Blood 2001, 98:3066-3073]을 참조한다. 절대림프구수(ALC)는 여포성 비호지킨 림프종에서 예후 인자인 것으로 나타났으며, 최근 결과는 진단시 ALC가 미만성 거대 B-세포 림프종에서 중요한 예후 인자임을 시사하였다. 문헌[D. Kim et al., Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 8082]을 참조한다.
백혈병은 혈액-형성 조직의 악성 신생물을 지칭한다. 다양한 형태의 백혈병이, 예를 들어 미국 특허 제7,393,862호 및 2002년 5월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/380,842호에 기재되어 있으며, 이들의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 바이러스가 동물에서 여러 형태의 백혈병을 유발하는 것으로 보고되었지만, 인간의 백혈병 원인은 대부분 알려져 있지 않다[The Merck Manual, 944-952 (17th ed. 1999)]. 악성으로의 형질전환은 전형적으로 후속 증식 및 클론 확장과 함께 2개 이상의 단계를 통해 단일 세포에서 일어난다. 일부 백혈병에서, 특정 염색체 전좌는 일관된 백혈병 세포 형태 및 특수한 임상 특징(예를 들어, 만성 골수성 백혈병에서 9 및 22, 및 급성 전골수성 백혈병에서 15 및 17의 전좌)으로 확인되었다. 급성 백혈병은 주로 미분화 세포 집단이며 만성 백혈병은 더 성숙한 세포 형태이다.
급성 백혈병은 림프모세포(ALL) 및 비림프모세포(ANLL) 유형으로 나뉜다[The Merck Manual, 946-949 (17th ed. 1999)]. 이들은 프랑스-미국-영국(FAB) 분류에 따른 또는 분화의 정도 및 유형에 따른 형태학적 및 세포화학적 외관에 의해 추가로 세분화될 수 있다. 특정 B-세포와 T-세포 및 골수성-항원 단클론성 항체의 사용은 분류에 가장 도움이 된다. ALL은 주로 실험실 결과 및 골수 검사에 의해 확립되는 아동기 질환이다. 급성 골수성 백혈병 또는 급성 골수모세포성 백혈병(AML)으로도 알려진 ANLL은 모든 연령대에서 발생하며 성인에서 더 흔한 급성 백혈병이고; 보통 원인 물질로서 방사선조사와 연관된 형태이다.
만성 백혈병은 림프구성(CLL) 또는 골수구성(CML)으로 설명된다. The Merck Manual, 949-952 (17th ed. 1999). CLL은 혈액, 골수, 및 림프 기관에서 성숙한 림프구의 출현을 특징으로 한다. CLL의 특징은 지속적인 절대 림프구증가(> 5,000/㎕)와 골수에서 림프구의 증가이다. 대부분의 CLL 환자는 또한 B-세포 특징을 가지는 림프구의 클론 확장이 있다. CLL은 중년 또는 노년의 질환이다. CML에서, 특징적인 특성은 혈액, 골수, 간, 비장, 및 다른 기관에서 모든 분화 단계의 과립구 세포의 우세이다. 진단시 증상이 있는 환자에서, 총 백혈구(WBC) 수는 보통 약 200,000/㎕이지만, 1,000,000/㎕에 이를 수 있다. CML은 필라델피아 염색체의 존재로 인해 진단이 비교적 용이하다.
급성 및 만성 분류에 추가적으로, 신생물은 또한 이와 같은 장애를 일으키는 세포를 기반으로 하여 전구체 또는 말초로 분류된다. 예를 들어, 미국 특허 공개 제2008/0051379호를 참조하며, 이의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다. 전구체 신생물은 ALL 및 림프모세포 림프종을 포함하고 T-세포 또는 B-세포로 분화되기 전에 림프구에서 발생한다. 말초 신생물은 T-세포 또는 B-세포로 분화된 림프구에서 발생하는 것이다. 이와 같은 말초 신생물은 B-세포 CLL, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-연관 림프 조직의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 결절 변연부 림프종, 비장 변연부 림프종, 모발상 세포 백혈병, 형질세포종, 미만성 거대 B-세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. CLL 사례의 95% 초과에서, 클론 확장은 B 세포 계통이다. 문헌[Cancer: Principles & Practice of Oncology (3rd Edition) (1989) (pp. 1843-1847)]을 참조한다. CLL 사례의 5% 미만에서, 종양 세포는 T-세포 표현형을 가진다. 그러나, 이러한 분류에도 불구하고, 정상적인 조혈작용의 병리학적인 장애는 모든 백혈병의 특징이다.
다발성 골수종(MM)은 골수에 있는 형질 세포의 암이다. 일반적으로, 형질 세포는 항체를 생성하고 면역 기능에 중요한 역할을 한다. 그러나, 이러한 세포의 제어되지 않은 성장은 뼈 통증 및 골절, 빈혈, 감염, 및 다른 합병증을 야기한다. 다발성 골수종의 정확한 원인은 아직 알려져 있지 않지만, 다발성 골수종은 두 번째로 흔한 혈액 악성종양이다. 다발성 골수종은 혈액, 소변, 및 기관에서 M-단백질 및 다른 면역글로불린(항체), 알부민, 및 베타-2-마이크로글로불린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 높은 수준의 단백질을 유발한다. 단클론성 단백질의 줄임말로서 파라단백질로도 알려진 M-단백질은 골수종 형질 세포에 의해 생성되는 특히 비정상적인 단백질이며 거의 모든 다발성 골수종 환자의 혈액 및 소변에서 발견될 수 있다.
뼈 통증을 포함한 골격 증상은 다발성 골수종의 임상적으로 가장 중요한 증상 중 하나이다. 악성 형질 세포는 파골세포 자극 인자(IL-1, IL-6 및 TNF를 포함함)를 방출하여 뼈에서 칼슘의 침출을 유발하여 용해유발성 병변을 유발하며; 고칼슘혈증은 또 다른 증상이다. 사이토카인으로도 지칭되는 파골세포 자극 인자는 골수종 세포의 아포토시스 또는 사멸을 방지할 수 있다. 환자의 50%는 진단시 방사선으로 검출가능한 골수종-관련 골격 병변을 가진다. 다발성 골수종에 대한 다른 일반적인 임상 증상은 다발성신경병증, 빈혈, 과점도, 감염, 및 신기능부전을 포함한다.
암 발생률은 일반 인구가 나이가 들어감에 따라, 새로운 암이 발생함에 따라, 그리고 취약 인구(예를 들어, AIDS에 감염된 사람, 노인 또는 햇빛에 과도하게 노출된 사람)가 늘어남에 따라 계속 증가한다. 따라서, 림프종, NHL, 다발성 골수종, AML, 백혈병, 및 고형 종양 환자를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 암 환자를 치료하는 데 사용될 수 있는 새로운 방법, 치료법 및 조성물에 대한 엄청난 요구가 존재한다.
따라서, 원치않는 혈관신생을 제어하고/하거나 억제할 수 있거나 TNF-α를 포함하여 특정 사이토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물은 다양한 형태의 암의 치료 및 예방을 위한 병용 요법에 유용할 수 있다.
암 치료 방법
현재의 암 치료법은 환자에서 신생 세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 최근에, 암 치료법은 또한 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 이러한 접근법은 모두 환자에게 상당한 결점을 제기할 수 있다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해 금기될 수 있거나 환자가 받아들이지 못할 수 있다. 추가적으로, 수술은 신생 조직을 완전히 제거하지 못할 수 있다. 방사선 요법은 신생 조직이 정상 조직보다 방사선에 더 높은 민감도를 보일 때에만 효과적이다. 방사선 요법은 또한 종종 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 호르몬 요법은 단일 작용제로 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수 있지만, 호르몬 요법은 종종 다른 치료법이 대부분의 암 세포를 제거한 후 암의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 사용된다. 특정 생물학적 요법 및 다른 요법은 수에 제한이 있으며, 발진 또는 종창, 발열, 오한 및 피로를 포함한 독감 유사 증상, 소화관 문제 또는 알레르기 반응과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
화학요법과 관련하여, 암 치료에 이용 가능한 다양한 화학요법제가 있다. 다수의 암 화학요법제는 직접 또는 간접적으로 데옥시리보뉴클레오타이드 트라이포스페이트 전구체의 생합성을 억제하여 DNA 합성을 억제함으로써 작용하여 DNA 복제 및 이에 수반되는 세포 분열을 방지한다[Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)].
다양한 화학요법제를 이용할 수 있음에도 불구하고, 화학요법에는 많은 결점이 있다[Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998]. 거의 모든 화학요법제는 독성이 있으며, 화학요법은 심각한 메스꺼움, 골수 억제, 및 면역억제를 포함하여 심각하고 종종 위험한 부작용을 야기한다. 추가적으로, 화학요법제의 조합물을 투여하더라도, 많은 종양 세포가 화학요법제에 대해 내성이 있거나 내성을 발달시킨다. 실제로, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학요법제에 대해 내성이 있는 세포는 특정 치료에 사용된 약물과 상이한 메커니즘에 의해 작용하더라도, 종종 다른 약물에 대해 내성이 있는 것으로 입증된다. 이러한 현상은 다중약물 내성으로 지칭된다. 약물 내성으로 인해, 많은 암이 표준 화학요법 치료 프로토콜에 대하여 불응성임을 입증한다.
종래 요법과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 회피하면서, 특히 표준 치료, 예컨대, 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법에 대하여 불응성인 암에 있어서, 암을 치료, 예방 및 관리하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 상당한 필요성이 존재한다.
다발성 골수종
다발성 골수종(MM)은 모든 혈액 악성종양의 12%를 차지하는 불치의 신생물 질환으로 남아 있다. 2016년에 전 세계적으로 MM으로 인한 138,509건의 새로운 사례와 98,437명의 사망이 발생한 것으로 추정된다(Cowan et al., JAMA Oncol 2018, 4(9), 1221-1227).
인간 혈장 세포(PC) 및 이의 전구체는 체액성 면역 반응에서 필수적인 역할을 하지만, 마찬가지로 다발성 골수종을 포함한 다양한 악성 B-세포 장애를 일으킨다. B-세포의 항체-분비 형질 세포로의 분화는 면역 반응의 중요한 구성요소이다. 문헌[Jacob et al., Autoimmunity 2010, 43(1), 84-97]을 참조한다. 형질 세포 분화로 이어지는 발달 프로그램을 안내하는 소수의 전사 인자가 확인되었다. PAX5 및 BCL6은 활성화된 B 세포에서 발현되고 주로 분화를 억제함으로써 작용한다. PAX5는 PRDM1(BLIMP-1 단백질을 인코딩하는 유전자), XBP1, 및 IgJ(J 사슬)를 포함한 다수의 유전자와 연관된 유전자를 억제한다. BCL6은 부분적으로 PRDM1을 억제함으로써 형질 세포 발달을 억제한다. 문헌[Jourdan et al., Blood 2009, 114 (10), 5173-5181; Kallies et al., Immunity 2007, 26(5), 555-566; Lenz et al., N. Engl. J. Med. 2010, 362, 1417-1429]을 참조한다. 분화 및 많은 면역글로불린(Ig) 분비는 또한 IRF-4, XBP-1 및 BLIMP-1을 필요로 한다. IRF-4 발현은 분화시 현저하게 증가하며, 이는 형질 세포 형성 및 Ig 분비에 필수적이다. XBP-1은 분비 경로의 양태를 직접 제어하고 PAX5-매개 유전자 억제의 손실과 전사후 제어의 조합에 의해 형질 세포에서 강하게 유도된다. BLIMP-1은 형질 세포에서 발현되지만 B 세포 개체발생의 초기 단계에는 존재하지 않는다. 문헌[Jourdan et al., Blood 2009, 114 (10), 5173-5181; Kallies et al., Immunity 2007, 26(5), 555-566; Lenz et al., N. Engl. J. Med. 2010, 362, 1417-1429]을 참조한다. 면역조절 화합물인 레날리도마이드는 다발성 골수종 및 ABC 림프종의 치료에 효과적인 것으로 입증되었다. 정상적인 B 세포에 대한 면역조절 화합물의 잠재적인 활성은 미경험 CD19+ B 세포의 활성화 또는 억제(자극에 따라 다름)를 포함한다. B 종양 세포에서, 면역조절 화합물은 MCL 및 CLL에서 다발성 골수종 및 림프종 증식, 종양 억제 유전자 유도(사이클린 의존성 키나제 저해제 p21, p27 등), F-액틴 중합 및 CD20 클러스터링을 억제하고, 또한 MM에서 C/EBPβ, IRF4, BLIMP-1, 및 XBP-1 발현도 억제하며, ABC 림프종 세포에서 NF-κB 활성화를 억제한다.
멜팔란, 프레드니손, 덱사메타손(DEX), 옥소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포사이드, 시스플라틴, 면역조절제, 단클론성 항체 및 프로테아좀 저해제의 다양한 조합물을 이용하거나 고용량 화학요법 후 자가 줄기세포 이식을 이용하여 MM의 치료에서 상당한 진전이 이루어졌다([National Comprehensive Cancer Network [NCCN] Guidelines, 2015, NCCN 웹사이트 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloma.pdf. Accessed 29 Jan 2016]에서 입수 가능함).
재발 및 불응성 다발성 골수종(RRMM)에 대한 적절한 치료를 선택하기 위한 주요 고려사항은 위험 수준 사전 요법, 사전 요법에 대한 반응 기간, 잔류 독성, 연령, 신체 상태, 및 환자가 줄기세포 이식 후보자인지 여부이다(NCCN Guidelines, 2015).
최근에 덱사메타손과 함께 또는 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 사용되는 프로테아좀 저해제인 카필조밉; 보르테조밉 및 덱사메타손과 조합하여 사용되는 히스톤 데아세틸라제 저해제인 파노비노스타트; 인간 CD38-유도 단클론성 항체인 다라투무맙; 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 사용되는 SLAMF7 단백질 면역자극 항체인 엘로투주맙; 및 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 사용되는 프로테아좀 저해제인 익사조밉과 같은 여러 화합물이 RRMM의 치료를 위해 승인되었다.
MM에 대한 치료 선택권의 이러한 진전에도 불구하고, 상기 질환은 치료 요법 또는 치료에 대한 초기 반응에 관계없이 대부분의 환자에서 재발 과정을 따른다(Kumar et al., Leukemia 2012, 26(1), 149-57). 다발성 골수종은 전체 5년 상대생존율이 45%인 종래 치료법을 사용하여서는 여전히 치유가 불가능하다(Howlader et al., 2014년 11월에 제출한 SEER 데이터를 기반으로 하고 2015년 4월에 SEER 웹사이트에 게시된 SEER 웹사이트 http://seer.cancer.gov/csr/1975_2012/에서 입수 가능함). 따라서, 최근의 새로운 치료법 승인에도 불구하고, RRMM 환자를 치료하기 위한 추가적인 요법이 필요하다.
새로 진단된 암뿐만 아니라 재발성, 불응성 또는 종래 화학요법에 대해 내성인 암을 포함하여 암을 치료 및 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 (i) 다음 구조를 가지는, 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온:
Figure pct00001
또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (ii) 다라투무맙을 이와 같은 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 새로 진단된 암뿐만 아니라 재발성, 불응성 또는 종래 화학요법에 대해 내성인 암을 포함하여 암을 치료 및 관리하는 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온("화합물 A") 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다.
일 실시형태에서, 새로 진단된 암뿐만 아니라 재발성, 불응성 또는 종래 화학요법에 대해 내성인 암을 포함하여 암을 치료 및 관리하는 방법은, (i) 다음 구조를 가지는, 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온:
Figure pct00002
또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체; (ii) 다라투무맙, 및 (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이와 같은 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 새로 진단된 암뿐만 아니라 재발성, 불응성 또는 종래 화학요법에 대해 내성인 암을 포함하여 암을 치료 및 관리하는 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온("화합물 A") 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다.
일 실시형태에서, 화합물 A는 다음 구조를 가지는, 거울상 이성질체 (S)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온이다:
Figure pct00003
또 다른 실시형태에서, 화합물 A는 다음 구조를 가지는, 거울상 이성질체 (R)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온이다:
Figure pct00004
또한 암을 관리(예를 들어, 암의 재발을 방지, 또는 관해 시간을 연장)하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 (i) 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (ii) 다라투무맙을 이와 같은 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 암을 관리(예를 들어, 암의 재발을 방지, 또는 관해 시간을 연장)하는 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 (i) 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다.
암을 관리(예를 들어, 암의 재발을 방지, 또는 관해 시간을 연장)하는 방법이 본 명세서에서 추가로 제공되며, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 (i) 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체; (ii) 다라투무맙 및 (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이와 같은 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 암을 관리(예를 들어, 암의 재발을 방지, 또는 관해 시간을 연장)하는 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다.
특정 실시형태에서, 암을 치료 또는 관리하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일 실시형태에서, 암은 혈액암(예를 들어, 다발성 골수종, 림프종 또는 백혈병)이다.
일 실시형태에서, 다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 무증상 다발성 골수종이다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 활동성 다발성 골수종이다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 골수외 형질세포종이다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 고립성 골형질세포종이다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 경쇄 골수종이다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 비분비성 골수종이다.
일 실시형태에서, 다발성 골수종은 재발성 및/또는 불응성이다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 재발성이다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 불응성이다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 종래 화학요법에 대해 내성이 있다.
일 실시형태에서, 림프종을 치료 또는 관리하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 B-세포 림프종, 활성화 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 중앙 림프종, 형질전환 림프종, 중간 분화의 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종(ILL), 미만성 분화불량성 림프구성 림프종(PDL), 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종(DSCCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종 및 외투 구역 림프종 및 저등급 여포성 림프종을 치료 또는 관리하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 방법은 다라투무맙과 조합하여 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료에 있어서, 암 환자, 예를 들어 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 및 AML 환자를 스크리닝 또는 확인하기 위한 방법을 포함한다. 특히, 다라투무맙과 조합하여 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 요법에 대해 더 높은 반응률을 가지는 환자를 선택하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 방법은 다라투무맙과 조합하여 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료에 있어서, 암 환자, 예를 들어 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 및 AML 환자를 스크리닝 또는 확인하기 위한 방법을 포함한다. 특히, 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 요법에 대해 더 높은 반응률을 가지는 환자를 선택하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
일 실시형태에서,
(i) 다라투무맙과 조합하여 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료에 대해 민감한 다발성 골수종을 가지는 환자를 확인하는 단계; 및
(ii) 다라투무맙과 조합하여 치료적 유효량의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다.
일 실시형태에서,
(i) 다라투무맙 및 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체와 조합하여 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료에 대해 민감한 다발성 골수종을 가지는 환자를 확인하는 단계; 및
(ii) 다라투무맙 및 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체와 조합하여 치료적 유효량의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다.
약 0.5 내지 100㎎의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 하나 이상의 추가적 활성제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 추가적 활성제는 오블리메르센, 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, GC-CSF, BCG, EPO, 인터류킨, 단클론성 항체, 암 항체, cox-2 저해제, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 다라투무맙, 탁소텔, 이리노테칸, 덱사메타손, 독소루비신, 빈크리스틴, IL 2, IFN, 다카바진, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 프로테아좀 저해제, HDAC 저해제, 탁산, 리툭산 및 프레드니손으로부터 선택된다.
또한, (i) 약 0.5 내지 100㎎의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 및 (ii) 약 16㎎/㎏ 내지 200㎎/㎏의 다라투무맙을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다.
(i) 약 0.5 내지 100㎎의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, (ii) 약 16㎎/㎏ 내지 200㎎/㎏의 다라투무맙, 및 (iii) 약 20 내지 200㎎의 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에서 추가로 제공된다.
또한, (i) 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체; 및 (ii) 다라투무맙을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 본 명세서에서 제공된다.
일 실시형태에서, (i) 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체; (ii) 다라투무맙, 및 (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 본 명세서에서 제공된다.
도 1a는 MM 세포주 H929에 대한 화합물 A-S, 다라투무맙 및 화합물 A-S와 다라투무맙의 조합물의 효과를 도시한다.
도 1b는 MM 세포주 MM1.S에 대한 화합물 A-S, 다라투무맙 및 화합물 A-S와 다라투무맙의 조합물의 효과를 도시한다.
도 2는 MM 세포주 H929에 대한 보체-의존성 세포독성(CDC) 분석에서 화합물 A-S와 다라투무맙의 조합물의 효과를 도시한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적인 "또는"으로서 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C" 중 임의의 것을 의미한다. 이러한 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 행위의 조합이 어떤 방식으로 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 일어날 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 포함한 포유동물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대, 인간 대상체와 관련하여 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 상기 용어는 이와 같은 질환 또는 장애가 있는 환자에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 특정 질환의 증상의 발병 후 다른 추가적 활성제와 함께 또는 없이 본 명세서에서 제공되는 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애의 발병, 재발 또는 확산, 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 상기 용어는 특히 본 명세서에서 제공되는 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자에게 증상의 발병 이전에 다른 추가적인 활성 화합물과 함께 또는 없이, 본 명세서에서 제공되는 화합물을 이용하여 치료하는 것 또는 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 상기 용어는 특정 질환의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히 질환의 가족력이 있는 환자는 특정 실시형태에서 예방 요법에 대한 후보자이다. 추가적으로, 증상이 재발한 병력이 있는 환자도 또한 예방에 대한 잠재적인 후보자이다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 늦추는 것을 지칭한다. 종종, 환자가 예방제 및/또는 치료제로부터 얻는 유익한 효과는 질환 또는 장애의 치유를 초래하지 않는다. 이와 관련하여, 용어 "관리하는"은 질환의 재발을 예방하거나 최소화하기 위해 특정 질환을 앓고 있는 환자를 치료하거나, 질환이 관해된 상태인 기간을 연장하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공하거나 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 단독으로 또는 다른 요법과 조합한 치료제의 양을 의미하며, 이는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선시키거나 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
병용 요법 또는 "~와 조합하는"은 특정 장애 또는 병태를 치료하기 위한 하나 초과의 치료제의 사용을 지칭한다. "~와 조합하는"이란 치료제가 동시에 투여되고/되거나 전달을 위해 함께 제형화되어야 한다는 것을 의미하는 것으로 의도되지 않지만, 이러한 전달 방식은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 치료제는 하나 이상의 다른 추가적인 작용제와 동시에, 이전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 12주, 또는 16주 전에), 또는 이후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 12주, 또는 16주 후에) 투여될 수 있다. 병용 요법에서 치료제는 또한 휴식 기간을 포함하거나 포함하지 않고 교대 투약 스케줄로 투여될 수 있다(예를 들어, 스케줄의 특정 일에는 치료제를 투여하지 않음). 또 다른 치료제"와 조합하는" 치료제의 투여는 2가지 작용제의 순차적 투여 및 동시 투여를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일반적으로, 각각의 치료제는 특정 작용제에 대하여 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "추가적 활성제", "활성제" 및 "활성 성분"은 특정 유형의 암, 및 원치않는 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 특정 질환 및 병태의 치료에 유용한 약리학적으로 활성인 화합물을 지칭한다. 활성제는 거대 분자(예를 들어, 단백질) 또는 소분자(예를 들어, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기 분자)일 수 있다. 거대 분자 활성제의 예는 조혈 성장 인자, 사이토카인, 및 단클론성 및 다클론성 항체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 거대 분자 활성제는 생물학적 분자, 예컨대, 자연적으로 발생하거나 인공적으로 제조된 단백질이다. 본 개시내용에서 특히 유용한 단백질은 시험관내 또는 생체내에서 조혈 전구체 세포 및 면역학적으로 활성인 포이에틱 세포(poietic cell)의 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 것은 시험관내 또는 생체내에서 수임 적혈구 전구세포(committed erythroid progenitor)의 분열 및 분화를 자극한다. 특정 단백질은 인터류킨, 예컨대, IL-2(재조합 IL-II("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2를 포함함), IL-10, IL-12, 및 IL-18; 인터페론, 예컨대, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia, 및 인터페론 감마-Ib; GM-CF 및 GM-CSF; GC-CSF, BCG, 암 항체, 및 EPO를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 소분자인 활성제는 또한 본 명세서에서 제공되는 화합물의 투여와 연관된 부작용을 완화시키는 데 사용될 수 있다. 그러나, 일부 거대 분자와 마찬가지로, 다수는 본 명세서에서 제공되는 화합물과 함께(예를 들어, 이전, 이후 또는 동시에) 투여될 때 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 추가적인 소분자 활성제의 예는 항암제, 항생제, 면역억제제, 및 스테로이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 활성제는 적어도 하나의 화학요법제, 적어도 하나의 항염제, 또는 적어도 하나의 면역억제제 및/또는 면역조절제이다. 일 실시형태에서, 이와 같은 화학요법제는 항대사제, 예컨대, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 사이타라빈, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 데카바진, 하이드록시우레아, 아스파라기나제, 젬시타빈, 클라드리빈 및 유사한 작용제로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 화학요법제는 알킬화제, 예컨대, 메클로르에타민, 티오우레아, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴(BSNU), 로무스틴(CCNU), 사이클로포스파마이드, 부설판, 다이브로모만니톨, 스트렙토조토신, 다카바진(DTIC), 프로카바진, 미토마이신 C, 시스플라틴 및 다른 백금 유도체, 예컨대, 카보플라틴, 및 유사한 작용제로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 화학요법제는 항생제, 예컨대, 닥티노마이신(이전의 악티노마이신), 블레오마이신, 다우노루비신(이전의 다우노마이신), 이다루비신, 미트라마이신, 미토마이신, 미토산트론, 플리카마이신, 안트라마이신(AMC) 및 유사한 작용제로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 화학요법제는 항-유사분열제, 예컨대, 탁산, 예를 들어 도세탁셀, 및 파클리탁셀로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 화학요법제는 토포아이소머라제 저해제, 예컨대, 토포테칸으로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 화학요법제는 성장 인자 저해제, 예컨대, ErbB1(EGFR)의 저해제(예컨대, 제피티닙(Iressa®), 세툭시맙(Erbitux®), 엘로티닙(Tarceva®), 2F8(WO 2002/100348에 개시됨) 및 유사한 작용제), ErbB2의 저해제(Her2/neu)(예컨대, 트라스투주맙(Herceptin® 및 유사한 작용제) 및 유사한 작용제로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 성장 인자 저해제는 파네실 트랜스퍼라제 저해제, 예컨대, SCH-66336 및 R115777일 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 성장 인자 저해제는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 저해제, 예컨대, 베바시주맙(Avastin®)일 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 화학요법제는 타이로신 키나제 저해제, 예컨대, 이마티닙(Glivec, Gleevec STI571), 라파티닙, PTK787/ZK222584 및 유사한 작용제일 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 화학요법제는 히스톤 데아세틸라제 저해제일 수 있다. 이와 같은 히스톤 데아세틸라제 저해제의 예는 하이드록삼산-기반 하이브리드 극성 화합물, 예컨대, SAHA(수베로일아닐리드 하이드록삼산)를 포함한다. 일 실시형태에서, 이와 같은 화학요법제는 P38a MAP 키나제 저해제, 예컨대, SCIO-469일 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 혈관신생, 신생혈관증식(neovascularization), 및/또는 다른 혈관화(vascularization)의 적어도 하나의 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이와 같은 혈관신생 저해제의 예로는 우로키나제 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제(예컨대, 마리마스타트, 네오바스타트, BAY 12-9566, AG 3340, BMS-275291 및 유사한 작용제), 내피 세포 이동 및 증식 저해제(예컨대, TNP-470, 스쿠알라민, 2-메톡시에스트라다이올, 콤브레타스타틴, 엔도스타틴, 안지오스타틴, 페니실라민, SCH66336(셰링 플라우 코포레이티드(Schering-Plough Corp), 미국 뉴저지주 매디슨 소재), R115777(얀센 파마슈티카 인코포레이티드(Janssen Pharmaceutica, Inc), 미국 뉴저지주 타이터스빌 소재) 및 유사한 작용제), 혈관형성 성장 인자 길항제(예컨대, ZD6474, SU6668, 혈관형성 작용제 및/또는 그 수용체에 대한 항체(예컨대, VEGF, bFGF 및 안지오포이에틴-1), Sugen 5416, SU5402, 항혈관형성 리보자임(예컨대, 안지오자임), 인터페론 α(예컨대, 인터페론 α2a), 수라민 및 유사한 작용제), VEGF-R 키나제 저해제 및 다른 항-혈관형성 타이로신 키나제 저해제(예컨대, SU011248), 내피-특이적 인테그린/생존 신호전달 저해제(예컨대, 비탁신 및 유사한 작용제), 구리 길항제/킬레이터(예컨대, 테트라티오몰리브데이트, 캅토프릴 및 유사한 작용제), 카복시아미도-트라이아졸(CAI), ABT-627, CM101, 인터류킨-12(IL-12), IM862, PNU145156E뿐만 아니라 혈관신생을 억제하는 뉴클레오타이드 분자(예컨대, 안티센스-VEGF-cDNA, 안지오스타틴을 코딩하는 cDNA, p53을 코딩하는 cDNA 및 결핍 VEGF 수용체-2를 코딩하는 cDNA) 및 유사한 작용제가 있다. 이와 같은 혈관신생, 신생혈관증식, 및/또는 다른 혈관화의 저해제의 다른 예로는 항-혈관형성 헤파린 유도체 및 관련 분자(예를 들어, 헤페리나제 III), 테모졸로마이드, NK4, 대식세포 이동 저지 인자(MIF), 사이클로옥시게나제-2 저해제, 저산소증-유도 인자 1의 저해제, 항-혈관형성 콩 이소플라본, 올티프라즈, 푸마길린 및 이의 유사체, 소마토스타틴 유사체, 펜토산 폴리설페이트, 테코갈란 소듐, 달테파린, 툼스타틴, 트롬보스폰딘, NM-3, 콤브레스타틴, 칸스타틴, 아바스타틴, 다른 관련 표적에 대한 항체(예컨대, 항-알파-v/베타-3 인테그린 및 항-키니노스타틴 mAb) 및 유사한 작용제가 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 항암 면역원, 예컨대, 암 항원/종양-연관 항원(예를 들어, 상피 세포 부착 분자(EpCAM/TACSTD1), 뮤신 1(MUC1), 암배아 항원(CEA), 종양-연관 당단백질 72(TAG-72), gp100, 멜란-A, MART-1, KDR, RCAS1, MDA7, 암-연관 바이러스 백신(예를 들어, 인간 유두종바이러스 백신), 종양-유래 열 충격 단백질, 및 유사한 작용제의 투여를 추가로 포함한다. 본 명세서의 다른 곳에 기재된 다수의 다른 적합한 암 항원/종양-연관 항원 및 당업계에 알려진 유사한 분자가 또한 또는 대안적으로 이와 같은 실시형태에서 사용될 수 있다. 항-암 면역원성 펩타이드는 또한 항-이디오타입 "백신", 예컨대, BEC2 항-이디오타입 항체, 미투모맙, 시백(CeaVac) 및 관련 항-이디오타입 항체, MG7 항체에 대한 항-이디오타입 항체, 및 다른 항암 항-이디오타입 항체를 포함한다(예를 들어, 문헌[Birebent et al., Vaccine. 21(15), 1601-12 (2003), Li et al., Chin Med J (Engl). 114(9), 962-6 (2001), Schmitt et al., Hybridoma. 13(5), 389-96 (1994), Maloney et al., Hybridoma. 4(3), 191-209 (1985), Raychardhuri et al., J Immunol. 137(5), 1743-9 (1986), Pohl et al., Int J Cancer. 50(6), 958-67 (1992), Bohlen et al., Cytokines Mol Ther. 2(4), 231-8 (1996) 및 Maruyama, J Immunol Methods. 264(1-2), 121-33 (2002)] 참조). 이와 같은 항-이디오타입 Ab는 선택적으로 담체와 접합될 수 있으며, 상기 담체는 합성(전형적으로 불활성) 분자 담체, 단백질(예를 들어, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)(예를 들어, 문헌[Ochi et al., Eur J Immunol. 17(11), 1645-8 (1987)] 참조), 또는 세포(예를 들어, 적혈구 - 예를 들어 문헌[Wi et al., J Immunol Methods. 122(2), 227-34 (1989)] 참조)일 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 비스포스포네이트의 투여를 추가로 포함한다. 잠재적으로 적합한 비스포스포네이트의 예로는 파미드로네이트(Aredia®), 졸레드론산(Zometa®), 클로드로네이트(Bonefos®), 리세드로네이트(Actonel®), 이반드로네이트(Boniva®), 에티드로네이트(Didronel®), 알렌드로네이트(Fosamax®), 틸루드로네이트(Skelid®), 인카드로네이트(야마노우치 파마슈티칼(Yamanouchi Pharmaceutical)) 및 미노드로네이트(YM529, 야마노우치)가 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 콜로니 자극 인자의 투여를 추가로 포함한다. 적합한 콜로니 자극 인자의 예로는 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF), 예컨대, 필그라스팀(Neupogen®) 및 페그필그라스팀(Neulasta®), 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 예컨대, 살그라모스팀(Leukine®)이 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 적혈구생성제의 투여를 추가로 포함한다. 적합한 적혈구생성제의 예로는 에리스로포이에틴(EPO), 예컨대, 에포에틴 알파(예를 들어, Procrit®, Epogen® 및 Eprex®) 및 에포에틴 베타(예를 들어, NeoRecormon®) 및 적혈구생성-자극 단백질(예를 들어, Aranesp®)이 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 항암 사이토카인, 케모카인, 또는 이들의 조합의 투여를 추가로 포함한다. 적합한 사이토카인 및 성장 인자의 예는 IFNγ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-23, IL-24, IL-27, IL-28a, IL-28b, IL-29, KGF, IFNα(예를 들어, INFα2b), IFNβ, GM-CSF, CD40L, Flt3 리간드, 줄기 세포 인자, 안세스팀, 및 TNFα를 포함한다. 적합한 케모카인은 Glu-Leu-Arg(ELR)-음성 케모카인, 예컨대, 인간 CXC 및 C-C 케모카인 패밀리 유래의 IP-10, MCP-3, MIG, 및 SDF-1α를 포함할 수 있다. 적합한 사이토카인은 사이토카인 유도체, 사이토카인 변이체, 사이토카인 단편, 및 사이토카인 융합 단백질을 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 Fcα 또는 Fcγ 수용체의 발현 또는 활성을 조절, 예를 들어 향상 또는 억제하는 작용제의 투여를 추가로 포함한다. 이러한 사용에 적합한 작용제의 예는 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF), 예컨대, 필그라스팀(Neupogen®) 및 페그필그라스팀(Neulasta®), 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 예컨대, 살그라모스팀(Leukine®), 인터페론-γ(IFN-γ), 및 종양 괴사 인자(TNF)를 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 세포 주기 제어/아포토시스 조절제(또는 "조절 작용제")의 투여를 추가로 포함한다. 세포 주기 제어/아포토시스 조절제는 (i) 세포 주기 제어/아포토시스 조절제, 예컨대, cdc-25(예컨대, NSC 663284)를 표적으로 하고 조절하는 분자, (ii) 세포 주기를 과자극하는 사이클린-의존성 키나제(예컨대, 플라보피리돌(L868275, HMR1275), 7-하이드록시스타우로스포린(UCN-01, KW-2401), 및 로스코비틴(R-로스코비틴, CYC202)), 및 (iii) 텔로머라제 조절제(예컨대, BIBR1532, SOT-095, GRN163, 및 예를 들어 미국 특허 제6,440,735호 및 미국 특허 제6,713,055호에 기재된 조성물)를 포함할 수 있다. 아포토시스 경로를 방해하는 분자의 비제한적인 예는 TNF-관련 아포토시스-유도 리간드(TRAIL)/아포토시스-2 리간드(Apo-2L), IL-6 생성의 억제를 야기하는 NF-κB 차단을 유도하는 작용제, TRAIL 수용체를 활성화시키는 항체, IFN, 안티센스 Bcl-2, 및 As2O3(삼산화비소, Trisenox®)을 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 호르몬 조절제, 예컨대, 항-안드로겐 및 항-에스트로겐 요법에 유용한 작용제의 투여를 추가로 포함한다. 이와 같은 호르몬 조절제의 예로는 타목시펜, 이독시펜, 풀베스트란트, 드로록시펜, 토레미펜, 라록시펜, 다이에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라다이올/에스티닐, 항안드로겐(예컨대, 플루타마이드/유렉신), 프로게스틴(예컨대, 예컨대, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론/프로베라, 메게스트롤 아세테이트/메가스), 아드레노코르티코스테로이드(예컨대, 하이드로코르티손, 프레드니손), 황체형성 호르몬-방출 호르몬(및 이의 유사체 및 다른 LHRH 효현제, 예컨대, 부세렐린 및 고세렐린), 아로마타제 저해제(예컨대, 아나스트라졸/아리미덱스, 아미노글루테티미드/사이타드렌, 엑스메스탄), 호르몬 저해제(예컨대, 옥트레오타이드/-산도스타틴) 및 유사한 작용제가 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 항-아네르기 작용제(예를 들어, 소분자 화합물, 단백질, 당단백질, 또는 종양 및 암 항원에 대한 내성을 파괴하는 항체)의 투여를 추가로 포함한다. 이와 같은 화합물의 예로는 CTLA-4의 활성을 차단하는 분자, 예컨대, MDX-010(Phan et al., PNAS USA 100, 8372 (2003))이 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 종양 억제 유전자-포함 핵산 또는 벡터, 예컨대, 인간 재조합 야생형 p53/SCH58500을 인코딩하는 복제-결핍 아데노바이러스 등; 종양유전자, 돌연변이된, 또는 탈조절된 유전자를 표적으로 하는 안티센스 핵산; 또는 돌연변이된 또는 탈조절된 유전자를 표적으로 하는 siRNA의 투여를 추가로 포함한다. 종양 저해제 표적의 예는, 예를 들어 BRCA1, RB1, BRCA2, DPC4(Smad4), MSH2, MLH1, 및 DCC를 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 항암 핵산, 예컨대, 제나센스(오그메로센/G3139), LY900003(ISIS 3521), ISIS 2503, OGX-011(ISIS 112989), LE-AON/LEraf-AON(리포좀 캡슐화 c-raf 안티센스 올리고뉴클레오타이드/ISIS-5132), MG98, 및 PKCα, 클루스테린, IGFBPs, 단백질 키나제 A, 사이클린 D1, 또는 Bcl-2h를 표적화하는 다른 안티센스 핵산을 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 항암 억제 RNA 분자의 투여를 추가로 포함한다(예를 들어, 문헌[Lin et al., Curr Cancer Drug Targets. 1(3), 241-7 (2001), Erratum in: Curr Cancer Drug Targets. 3(3), 237 (2003), Lima et al., Cancer Gene Ther. 11(5), 309-16 (2004), Grzmil et al., Int J Oncol. 4(1), 97-105 (2004), Collis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 57(2 Suppl), S144 (2003), Yang et al., Oncogene. 22(36), 5694-701 (2003) 및 Zhang et al., Biochem Biophys Res Commun. 303(4), 1169-78 (2003)] 참조). 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 바이러스, 바이러스 단백질 등의 투여를 추가로 포함한다. 일반적으로 생체내에서 한 번 또는 단지 몇 번만 복제할 수 있고 종양 세포를 표적화하는 복제-결합 바이러스는, 예를 들어 이와 같은 조성물 및 방법의 유용한 성분일 수 있다. 이와 같은 바이러스 작용제는 면역자극제, 예컨대, GM-CSF 및/또는 IL-2를 인코딩하는 핵산을 포함하거나 이와 연관될 수 있다. 천연 종양세포붕괴성 바이러스 및 이와 같은 재조합 종양세포붕괴성 바이러스(예를 들어, HSV-1 바이러스, 레오바이러스, 복제-결핍 및 복제-민감성 아데노바이러스 등)는 둘 다 이와 같은 방법 및 조성물의 유용한 성분일 수 있다(예를 들어, 문헌[Shah et al., J Neurooncol. 65(3), 203-26 (2003), Stiles et al., Surgery. 134(2), 357-64 (2003), Sunarmura et al., Pancreas. 28(3), 326-9 (2004), Teshigahara et al., J Surg Oncol. 85(1), 42-7 (2004), Varghese et al., Cancer Gene Ther. 9(12), 967-78 (2002), Wildner et al., Cancer Res. 59(2), 410-3 (1999), Yamanaka, Int J Oncol. 24(4), 919-23 (2004) 및 Zwiebel et al., Semin Oncol. 28(4), 336-43 (2001)] 참조). 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 "전세포" 및 "입양" 면역요법 방법을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 방법은 면역계 세포(예를 들어, 종양-침윤 림프구(TIL), 예컨대, CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포(예를 들어, 종양-특이적 항원 및/또는 유전적 증강으로 확장된 T 세포), 항체-발현 B 세포 또는 다른 항체 생산/제시 세포, 수지상 세포(예를 들어, 항-사이토카인 발현 재조합 수지상 세포, DC-확장제, 예컨대, GM-CSF 및/또는 Flt3-L과 함께 배양된 수지상 세포, 및/또는 종양-연관 항원-적재 수지상 세포), 항-종양 NK 세포, 소위 하이브리드 세포, 또는 이들의 조합의 주입 또는 재주입을 포함할 수 있다. 세포 용해물은 또한 이와 같은 방법 및 조성물에서 유용할 수 있다. 이와 같은 양태에서 유용할 수 있는 임상 시험에서 세포 "백신"은 캔박신(Canvaxin)(상표), APC-8015(덴드레온(Dendreon)), HSPPC-96(안티제닉스(Antigenics)) 및 Melacine® 세포 용해물을 포함한다. 암 세포에서 배출된 항원, 및 선택적으로 아쥬반트, 예컨대, 명반과 혼합된 이의 혼합물(예를 들어, 문헌[Bystryn et al., Clinical Cancer Research Vol. 7, 1882-1887, July 2001] 참조)은 또한 이와 같은 방법 및 조합 조성물의 성분일 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 내부 백신접종 방법의 적용을 추가로 포함한다. 내부 백신접종은 환자에서 종양 또는 암 세포 사멸 유도, 예컨대, 약물-유도 또는 방사선-유도 종양 세포의 세포 사멸을 말하며, 이는 전형적으로 (i) 전체로서의 종양 세포 또는 (ii) (a) 분비된 단백질, 당단백질 또는 다른 생성물, (b) 막-연관 단백질 또는 당단백질 또는 막과 연관되거나 막에 삽입된 다른 성분, 및/또는 (c) 세포내 단백질 또는 다른 세포내 성분을 포함하는 종양 세포의 일부를 향한 면역 반응의 유발을 야기한다. 내부 백신접종-유도 면역 반응은 체액성(즉, 항체-보체-매개) 또는 세포-매개(예를 들어, 내부적으로 사멸된 종양 세포 또는 이의 일부를 인식하는 내인성 세포독성 T 림프구의 발달 및/또는 증가)일 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 보체의 투여를 추가로 포함한다. 따라서, 혈청 또는 보체와 함께 항-CD38 항체를 포함하는 조성물의 사용은 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 조성물에서, 보체는, 예를 들어 접합에 의해 항-CD38 항체에 매우 근접하게 위치하거나 동시 투여에 적합할 수 있다. 대안적으로, 항-CD38 항체 및 보체 또는 혈청은 별도로 투여될 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 분화 유도제, 레티노산 및 레티노산 유사체(예컨대, 모든 트랜스 레티노산, 13-시스 레티노산 및 유사한 작용제), 비타민 D 유사체(예컨대, 세오칼시톨 및 유사한 작용제), ErbB3, ErbB4, IGF-IR, 인슐린 수용체, PDGFRa, PDGFR베타, Flk2, Flt4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TRKA, TRKC, c-met, Ron, Sea, Tie, Tie2, Eph, Ret, Ros, Alk, LTK, PTK7 및 유사한 작용제의 저해제의 투여를 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 카텝신 B, 카텝신 D 탈수소효소 활성의 조절제, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(예컨대, 글루타실시스테인 합성효소 및 락테이트 탈수소효소), 또는 유사한 작용제의 투여를 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 에스트라무스틴 또는 에피루비신의 투여를 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 17-알릴 아미노 젤다나마이신과 같은 HSP90 저해제, 종양 항원, 예컨대, PSA, CA125, KSA 등에 대한 항체, 인테그린 β1과 같은 인테그린, VCAM의 저해제 또는 유사한 작용제의 투여를 추가로 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 칼시뉴린-저해제(예컨대, 발스포다르, PSC 833 및 다른 MDR-1 또는 p-당단백질 저해제), TOR-저해제(예컨대, 시롤리무스, 에베로리무스 및 라파마이신), 및 "림프구-귀소" 메커니즘의 저해제(예컨대, FTY720), 및 세포 신호전달에 영향을 미치는 작용제, 예컨대, 부착 분자 저해제(예를 들어, 항-LFA 등)의 투여를 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 방사선요법을 추가로 포함한다. 방사선요법은 방사선을 포함할 수 있거나 환자에게 방사성의약품의 연관 투여가 제공된다. 방사선원은 치료 중인 환자의 외부 또는 내부일 수 있다(방사선 치료는, 예를 들어 체외 방사선 치료(EBRT), 근접치료(BT) 또는 골격 표적 방사선요법의 형태일 수 있음). 이와 같은 방법을 실행하는 데 사용될 수 있는 방사성 원소는, 예를 들어 라듐, 세슘-137, 이리듐-192, 아메리슘-241, 금-198, 코발트-57, 구리-67, 테크네튬-99, 요오드-123, 요오드-131, 및 인듐-111을 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 자가 말초 줄기 세포 또는 골수 이식을 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 정형외과적 개입을 추가로 포함한다. 정형외과적 개입은 CD38을 발현하는 세포와 관련된 장애, 예컨대, 다발성 골수종의 치료에서 사용되어 통증을 제어하거나 기능 또는 이동성을 유지하는 것을 도울 수 있다. 이와 같은 개입은 물리치료, 골절을 예방 또는 치료하기 위한 뼈의 부목고정, 또는 골절을 치료하기 위한 (경미하거나 주요한) 수술 절차를 포함할 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 종양 내부로 CD38 항체 또는 조합 조성물의 접근을 촉진시키는 하나 이상의 작용제의 전달을 추가로 포함한다. 이와 같은 방법은, 예를 들어 종양을 이완시킬 수 있는 릴랙신(relaxin)의 전달과 연관되어 수행될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,719,977호 참조). 일 실시형태에서, 본 발명에서 사용되는 항-CD38 항체는 세포 침투 펩타이드(CPP)에 결합될 수 있다. 세포 침투 펩타이드 및 관련 펩타이드(예컨대, 조작된 세포 침투 항체)는 예를 들어 문헌[Zhao et al., J Immunol Methods. 254(1-2), 137-45 (2001), Hong et al., Cancer Res. 60(23), 6551-6 (2000), Lindgren et al., Biochem J. 377(Pt 1), 69-76 (2004), Buerger et al., J Cancer Res Clin Oncol. 129(12), 669-75 (2003), Pooga et al., FASEB J. 12(1), 67-77 (1998) 및 Tseng et al., Mol Pharmacol. 62(4), 864-72 (2002)]에 기재되어 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 적어도 하나의 항염제의 투여를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 이와 같은 항염제는 스테로이드 약물 및 NSAID(비스테로이드성 항염증 약물)로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 항염제는 아스피린 및 다른 살리실레이트, Cox-2 저해제(예컨대, 로페콕시브 및 셀레콕시브), NSAID(예컨대, 이부프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 설린닥, 디클로페낙, 피록시캄, 케토프로펜, 디플루니살, 나부메톤, 에토돌락, 옥사프로진, 및 인도메타신), 항-IL6R 항체, 항-IL8 항체(예를 들어, WO2004/058797에 기재된 10F8), 항-IL15 항체, 항-IL15R 항체, 항-CD4 항체, 항-CD11a 항체(예를 들어, 에팔리주맙), 항-알파-4/베타-1 인테그린(VLA4) 항체(예를 들어, 나탈리주맙), 염증성 질환의 치료를 위한 CTLA4-Ig, 프레드니솔론, 프레드니손, 질환-변형 항류마티스 약물(DMARD), 예컨대, 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 피리미딘 합성 저해제(예컨대, 레플루노마이드), IL-1 수용체 차단제(예컨대, 아나킨라), TNF-α 차단제(예컨대, 에타너셉트, 인플릭시맙, 및 아달리무맙) 및 유사한 작용제로부터 선택될 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 적어도 하나의 면역 저해제 및/또는 면역조절제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 이와 같은 면역억제제 및/또는 면역조절제는 사이클로스포린, 아자티오프린, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손, 메토트렉세이트, 금 염, 설파살라진, 항말라리아약, 브레퀴나르, 레플루노마이드, 미조리빈, 15-데옥시스페르구알린, 6-머캅토퓨린, 사이클로포스파미드, 라파마이신, 타크로리무스(FK-506), OKT3, 항-흉선세포 글로불린, 티모펜틴, 티모신-α 및 유사한 작용제로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 면역억제제 및/또는 면역조절제는 면역억제 항체, 예컨대, IL-2 수용체의 p75에 결합하는 항체, 또는 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, B7, CD40, CD45, IFNγ, TNF-α, IL-4, IL-5, IL-6R, IL-6; IGF, IGFR1, IL-7, IL-8, IL-10, CD11a, 또는 CD58에 결합하는 항체, 또는 이들의 리간드에 결합하는 항체로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이와 같은 면역억제제 및/또는 면역조절제는 가용성 IL-15R, IL-10, B7 분자(B7-1, B7-2, 이의 변이체, 및 이의 단편), ICOS, 및 OX40, 음성 T 세포 조절제의 저해제(예컨대, CTLA4에 대한 항체) 및 유사한 작용제로부터 선택될 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 항-C3b(i) 항체의 투여를 추가로 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 히스톤 데아세틸라제 저해제(예를 들어, 페닐부티레이트) 및/또는 DNA 수선제(예를 들어, DNA 수선 효소 및 관련 조성물, 예컨대, 디메리신)의 투여를 추가로 포함한다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법은 항암 지향성 광역학 요법(예를 들어, 항암 레이저 요법-이는 선택적으로 감광화 작용제의 사용과 함께 실시될 수 있음, 예를 들어 문헌[Zhang et al., J Control Release. 93(2), 141-50 (2003)] 참조), 항암 음파 및 충격파 요법(예를 들어, 문헌[Kambe et al., Hum Cell. 10(1), 87-94 (1997)] 참조), 및/또는 항암 뉴트라수티컬 요법(예를 들어, 문헌[Roudebush et al., Vet Clin North Am Small Anim Pract. 34(1), 249-69, viii (2004) 및 Rafi, Nutrition. 20(1), 78-82 (2004)] 참조)을 추가로 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 질환 또는 장애를 예방하거나, 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 질환 예방에 있어서 예방적 이익을 제공하는 치료제의 단독 또는 다른 작용제와 조합한 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전체적인 예방을 개선시키거나 또 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체", "약제학적으로 허용 가능한 부형제", "생리학적으로 허용 가능한 담체", 또는 "생리학적으로 허용 가능한 부형제"는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 일 실시형태에서, 각각의 성분은 약학 제형의 다른 성분과 양립 가능하고, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약제학적으로 허용 가능"하다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)]을 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "종양"은 악성 또는 양성에 관계없이 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "신생물"은 악성 또는 양성에 관계없이 비정상적인 조직 성장을 초래하는 조절장애가 있거나 조절되지 않는 세포 성장의 임의의 형태를 지칭한다. 따라서 "신생물 세포"는 조절장애가 있거나 조절되지 않는 세포 성장이 있는 악성 및 양성 세포를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "재발"은 치료 후 암의 관해가 있었던 대상체 또는 포유동물에서 암 세포의 복귀가 있는 상황을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "유효한 환자 종양 반응"은 환자에 대한 치료적 이익의 임의의 증가를 지칭한다. "유효한 환자 종양 반응"은 예를 들어 종양 진행 속도의 5%, 10%, 25%, 50%, 또는 100% 감소일 수 있다. "유효한 환자 종양 반응"은 예를 들어 암의 물리적 증상의 5%, 10%, 25%, 50%, 또는 100% 감소일 수 있다. "유효한 환자 종양 반응"은 또한 예를 들어 임의의 적합한 수단, 예컨대, 유전자 발현, 세포 계수, 분석 결과 등에 의해 측정할 때 환자의 반응의 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 또는 그 이상의 증가일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "가능성"은 일반적으로 사건 확률의 증가를 지칭한다. 환자 종양 반응의 유효성과 관련하여 사용될 때 용어 "가능성"은 일반적으로 종양 진행 또는 종양 세포 성장 속도가 감소할 확률 증가를 고려한다. 환자 종양 반응의 유효성과 관련하여 사용될 때 용어 "가능성"은 또한 일반적으로 종양 치료에 있어서 진행의 증가를 입증할 수 있는 지표, 예컨대, mRNA 또는 단백질 발현의 증가를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "예측하다"는 일반적으로 미리 결정하거나 말하는 것을 의미한다. 암 치료의 유효성을 "예측"하는 데 사용될 때, 예를 들어 용어 "예측하다"는 암 치료 결과의 가능성이 처음에, 치료가 시작되기 전, 또는 치료 기간이 상당히 진행되기 전에 결정될 수 있음을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "모니터링하다"는 일반적으로 활성의 감독, 관리, 규제, 주시, 추적, 또는 감시를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "화합물의 유효성 모니터링"은 환자에서 또는 종양 세포 배양물에서 암을 치료함에 있어 유효성을 추적하는 것을 지칭한다. 유사하게, 환자 순응도와 관련하여 개별적으로 또는 임상 시험에서 사용될 때 "모니터링"은 환자가 처방된 대로 테스트 중인 면역조절 화합물을 실제로 복용하고 있는지를 추적 또는 확인하는 것을 지칭한다. 모니터링은 예를 들어 mRNA 또는 단백질 바이오마커의 발현을 추적함으로써 수행될 수 있다.
암 또는 암-관련 질환의 개선은 완전 또는 부분 반응으로 특성화될 수 있다. "완전 반응"은 임의의 이전에 비정상적인 방사선촬영 연구, 골수, 및 뇌척수액(CSF) 또는 비정상적인 단클론성 단백질 측정의 정상화와 함께 임상적으로 검출가능한 질환의 부재를 지칭한다. "부분 반응"은 새로운 병변의 부재 하에 모든 측정가능한 종양 부담(즉, 대상체에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 측정된 대량의 종양 덩어리 또는 비정상적인 단클론성 단백질의 양)에서 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소를 지칭한다. 용어 "치료"는 완전 반응과 부분 반응을 둘 다 고려한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "불응성 또는 내성"은 심지어 집중 치료 후에도 대상체 또는 포유동물이 체내에 잔류 암 세포를 가지는 상황을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약물 내성"은 질환이 약물 또는 약물들의 치료에 반응하지 않는 상태를 지칭한다. 약물 내성은 질환이 약물 또는 약물들에 반응한 적이 없음을 의미하는 내재적일 수 있거나, 질환이 이전에 반응했던 약물 또는 약물들에 대하여 질환이 반응을 중단함을 의미하는 후천적일 수 있다. 특정 실시형태에서, 약물 내성은 내재적이다. 특정 실시형태에서, 약물 내성은 후천적이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물을 이용한 치료와 관련하여 언급될 때 용어 "민감성" 및 "민감한"은 치료 중인 종양 또는 질환의 진행을 완화시키거나 감소시키는 데 있어서 화합물의 유효성 정도를 말하는 상대적인 용어이다. 예를 들어, 화합물과 관련한 세포 또는 종양의 치료와 관련하여 사용될 때 용어 "민감성 증가"는 종양 치료의 유효성에서 적어도 5% 이상의 증가를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "결정하는", "측정하는", "감정하는", "평가하는" 및 "분석하는"은 일반적으로 임의의 측정 형태를 말하며, 요소가 존재하는지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 이들 용어는 정량적 및/또는 정성적 결정을 둘 다 포함한다. 평가는 상대적이거나 절대적일 수 있다. "~의 존재를 평가하는 것"은 존재하는 어떤 것의 양을 결정하는 것뿐만 아니라, 존재 또는 부재하는지 여부를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 용어가 지칭하는 화합물의 무독성 산 및 염기 부가 염을 포함한다. 허용 가능한 무독성 산 부가 염은 당업계에 알려진 유기 및 무기 산 또는 염기로부터 유래된 것을 포함하며, 이는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 타타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠본산(embonic acid), 에난틱산 등을 포함한다.
본질적으로 산성인 화합물은 다양한 약제학적으로 허용 가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 산성 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 염기는 무독성 염기 부가 염, 즉 약리학적으로 허용 가능한 양이온, 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히 칼슘, 마그네솜, 나트륨 또는 칼륨 염(이에 제한되지 않음)을 포함하는 염을 형성하는 것이다. 적합한 유기 염기는 N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 라이신, 및 프로카인을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본 명세서에서 제공되는 화합물 또는 이의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "입체 이성질체적으로 순수한(stereomerically pure)"은, 화합물의 하나의 입체 이성질체를 포함하고 해당 화합물의 다른 입체 이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 카이럴 중심을 가지는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 화합물의 반대 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 카이럴 중심을 가지는 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물에는 해당 화합물의 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 특정 실시형태에서, 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 약 80 중량% 초과의 하나의 입체 이성질체 및 화합물의 약 20 중량% 미만의 다른 입체 이성질체, 화합물의 약 90 중량% 초과의 하나의 입체 이성질체 및 화합물의 약 10 중량% 미만의 다른 입체 이성질체, 화합물의 약 95 중량% 초과의 하나의 입체 이성질체 및 화합물의 약 5 중량% 미만의 다른 입체 이성질체, 또는 화합물의 약 97 중량% 초과의 하나의 입체 이성질체 및 화합물의 약 3 중량% 미만의 다른 입체 이성질체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "입체 이성질체적으로 풍부한"은 화합물의 하나의 입체 이성질체의 약 60 중량% 초과, 약 70 중량% 초과, 또는 화합물의 하나의 입체 이성질체의 약 80 중량% 초과를 포함하는 조성물을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 하나의 카이럴 중심을 가지는 화합물의 입체 이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "입체 이성질체적으로 풍부한"은 하나의 카이럴 중심을 가지는 화합물의 입체 이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미하며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법에 부분적으로 의존한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
암 승인을 위한 임상 시험 평가변수
"전체 생존율"(OS)은 제1 투약으로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되며, 의도치료집단(intent-to-treat population)에서 측정된다. 전체 생존율은 무작위 제어 연구에서 평가되어야 한다. 전체 생존율에서 통계적으로 유의미한 개선의 입증은 독성 프로파일이 허용 가능하고. 종종 신약 승인을 뒷받침하는 경우 임상적으로 유의미한 것으로 고려될 수 있다.
여러 평가변수(endpoint)는 암 평가를 기반으로 한다. 이들 평가변수는 무병 생존기간(DFS), 객관적 반응률(ORR), 종양 진행 시간(TTP), 무진행 생존율(PFS), 무사건 생존율(EFS), 반응 지속기간(DOR) 및 치료 실패까지의 시간(TTF)을 포함한다. 이들 시간-의존적 평가변수에 대한 데이터 수집 및 분석은 간접적인 평가, 계산, 및 추정을 기반으로 한다.
일반적으로, "무병 생존기간"(DFS)은 무작위추출로부터 암의 재발 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 전체 생존율은 대부분의 아쥬반트 설정을 위한 통상적인 평가변수이지만, DFS는 생존이 연장되어 생존 평가변수를 비현실적으로 만들 수 있는 상황에서 중요한 평가변수일 수 있다. DFS는 임상적 이익의 대용일 수 있거나 임상적 이익의 직접적인 증거를 제공할 수 있다. 이러한 결정은 효과의 크기, 유해-유익 관계, 및 질환 설정을 기반으로 한다. DFS의 정의는, 특히 사전 암 진행 문서화없이 사망이 기록되는 경우, 복잡할 수 있다. 이러한 사건은 질환 재발 또는 검열된 사건으로 점수가 매겨질 수 있다. 사망 통계 분석을 위한 모든 방법이 일부 제한을 가지고 있지만, 모든 사망(모든 원인으로 인한 사망)을 재발로 고려하면 편향을 최소화할 수 있다. DFS는 이러한 정의를 사용하여, 특히 관찰없이 장기간 후에 사망한 환자에서, 과대평가될 수 있다. 장기 추적 방문의 빈도가 연구 부문 사이에서 다르거나 독성으로 인해 중도탈락이 무작위가 아닌 경우 편향이 도입될 수 있다.
"객관적 반응률"(ORR)은 완전 및 부분 반응을 달성하는 환자의 백분율의 합으로 정의된다. 반응 기간은 보통 초기 반응 시간으로부터 문서화된 암 진행까지 측정된다. 일반적으로, FDA는 ORR을 부분 반응과 완전 반응의 합으로 정의하였다. 이러한 방식으로 정의될 때, ORR은 약물의 항암 활성의 직접적인 척도이며, 이는 단일 부문 연구에서 평가될 수 있다. 이용 가능하다면, 표준화된 기준이 반응을 확인하는 데 사용되어야 한다. 다양한 반응 기준이 적절한 것으로 간주되었다(예를 들어, RECIST 기준)(Therasse et al., (2000) J. Natl. Cancer Inst, 92: 205-16). ORR의 중요성은 이의 크기와 기간, 및 완전 반응의 백분율(암의 검출가능한 증거 없음)에 의해 평가된다.
"반응 지속기간"(DOR)은 반응 달성으로부터 재발 또는 질환 진행까지의 시간이다.
"종양 진행 시간"(TTP) 및 "무진행 생존율"(PFS)은 약물 승인을 위한 1차 평가변수로 사용되었다. TPP는 무작위추출로부터 객관적인 암 진행까지의 시간으로 정의되고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. PFS는 무작위추출로부터 객관적인 암 진행 또는 사망까지의 시간으로 정의된다. TTP와 비교하여, PFS는 선호되는 규제 평가변수이다. PFS는 사망을 포함하고 따라서 전체 생존율과 더 나은 상관관계가 있을 수 있다. PFS는 환자 사망이 암 진행과 무작위로 관련이 있다고 가정한다. 그러나, 대부분의 사망이 암과 관련이 없는 상황에서는, TTP가 허용 가능한 평가변수일 수 있다.
약물 승인을 뒷받침하는 평가변수로서, PFS는 암 성장을 반영하고 생존 이익의 결정 전에 평가될 수 있다. 이의 결정은 후속 치료법에 의해 틀린 것으로 입증되지 않는다. 주어진 샘플 크기에 대해, PFS에 대한 효과의 크기는 전체 생존율에 대한 효과보다 더 클 수 있다. 그러나, 존재하는 다수의 상이한 악성종양에 있어서 생존을 위한 대용물로서 PFS의 공식적인 검증은 어려울 수 있다. 데이터는 때때로 생존과 PFS에 대한 효과 사이에서 상관관계의 강력한 평가를 가능하게 하기에 불충분하다. 암 시험은 종종 소규모이고, 기존 약물의 입증된 생존 이익은 일반적으로 보통 정도이다. 라이센싱 승인을 뒷받침하는 평가변수로서 PFS의 역할은 상이한 암 설정에 따라 다르다. PFS의 개선이 직접적인 임상 이익 또는 임상 이익에 대한 대용물을 나타내는지 여부는 이용 가능한 치료법과 비교하여 새로운 치료의 효과의 크기와 유해-유익에 따라 다르다.
"무사건 생존율"(EFS)은 연구 시작에서부터, 질환 진행, 임의의 이유로 인한 치료 중단, 또는 사망을 포함한 임의의 치료 실패까지의 시간이다.
"치료 실패까지의 시간"(TTF)은 무작위추출로부터 질환 진행, 치료 독성, 및 사망을 포함하여 임의의 이유로 인한 치료 중단까지의 시간을 측정하는 복합 평가변수로 정의된다. TTF는 약물 승인을 위한 규제 평가변수로 권장되지 않는다. TTF는 효능을 이러한 추가적인 변수와 적절하게 구분하지 않는다. 규제 평가변수는 약물의 효능을 독성, 환자 또는 의사의 철회, 또는 환자 불내성과 명확하게 구분하여야 한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 환자에서 이러한 임상 시험 평가변수 중 하나 이상을 달성하는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 환자에서 이러한 임상 시험 평가변수 중 하나 이상을 개선하는 데 유용하다.
화합물
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 다음 구조를 가지는, 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A):
Figure pct00005
또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체이다.
일 실시형태에서, 화합물은 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온이다. 일 실시형태에서, 화합물은 화합물 A의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 실시형태에서, 화합물은 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드이다.
일 실시형태에서, 화합물은 다음 구조를 가지는 (S)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A-S)이다:
Figure pct00006
일 실시형태에서, 화합물은 화합물 A-S의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 실시형태에서, 화합물은 (S)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드이다.
일 실시형태에서, 화합물은 다음 구조를 가지는 (R)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A-R)이다:
Figure pct00007
일 실시형태에서, 화합물은 화합물 A-R의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 실시형태에서, 화합물은 (R)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드이다.
화합물 A는 미국 출원 공개 제US2011-0196150호 및 제US2014-0045843호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 각각의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 화합물은 또한 이들 간행물의 교시내용을 기반으로 당업자에게 명백한 다른 방법에 따라 합성될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 LPS-자극 hPBMC 및 인간 전혈에서 TNF-α, IL-1β 및 다른 염증성 사이토카인을 현저하게 억제한다. TNF-α는 급성 염증 동안 대식세포 및 단핵구에 의해 생성되는 염증성 사이토카인이다. TNF-α는 세포 내에서 다양한 범위의 신호전달 사건을 담당한다. TNF-α는 암에서 병리학적 역학을 할 수 있다. 이론에 의해 제한되지 않지만, 본 명세서에서 제공되는 면역조절 화합물에 의해 발휘되는 생물학적 효과 중 하나는 TNF-α의 합성 감소이다. 본 명세서에서 제공되는 면역조절 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 향상시킨다. 본 명세서에서 제공되는 화합물은 또한 이러한 조건 하에서 IL-1β를 강력하게 억제하고 IL-10을 자극한다.
또한, 임의의 특정 이론에 의해 제한되지 않지만, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 T 세포의 강력한 공동자극제이고 적절한 조건 하에서 용량 의존적 방식으로 세포 증식을 증가시킨다.
특정 실시형태에서, 이론에 의해 제한되지 않지만, 본 명세서에서 제공되는 면역조절 화합물에 의해 발휘되는 생물학적 효과는 항-혈관형성 및 면역 조절 효과를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 제공되는 화합물 A는 하나의 카이럴 중심을 포함하고, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이와 같은 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 형태의 용도뿐만 아니라, 이러한 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물 A의 거울상 이성질체를 동일한 또는 동일하지 않은 양으로 포함하는 혼합물은 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 이성질체는 카이럴 칼럼 또는 카이럴 분해제와 같은 표준 기법을 사용하여 비대칭적으로 합성되거나 분해될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 다음 구조를 가지는 (11b,16a)-9-플루오로-11,17,21-트라이하이드록시-16-메틸프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온:
Figure pct00008
또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체이다.
일 실시형태에서, 화합물은 (11b,16a)-9-플루오로-11,17,21-트라이하이드록시-16-메틸프레그나-1,4-다이엔-3,20-다이온이다. 일 실시형태에서, 화합물은 덱사메타손의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 실시형태에서, 화합물은 덱사메타손 소듐 포스페이트이다.
덱사메타손은 미국 특허 제2,990,401호 및 제3,035,050호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 각각의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 화합물은 CD38에 결합하는 단클론성 항체이다. 특히, 항-CD38 항체는 다라투무맙이다. 다라투무맙은 다발성 골수종의 치료에 대해 승인되어 있다.
도시된 구조와 해당 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 있는 경우, 도시된 구조에 더 많은 가중치를 부여해야 한다는 점에 유의해야 한다. 추가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우, 구조 또는 해당 구조의 일부는 해당 구조의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
이와 같은 방법에서 사용하기 위한 치료 방법 및 화합물
암을 치료 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 병용 요법의 일부로서 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이와 같은 치료 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이와 같은 암을 치료 및/또는 관리하는 방법에서 사용하기 위한 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 (S)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A-S)이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 (R)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A-R)이다.
암을 치료 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 다라투무맙을 이와 같은 치료 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 (S)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A-S)이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 (R)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A-R)이다.
암을 치료 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 다라투무맙 및 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이와 같은 치료 및/또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이와 같은 암을 치료 및/또는 관리하는 방법에서 사용하기 위한 3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A), 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 (S)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A-S)이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 (R)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온(화합물 A-R)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 혈액 매개 종양을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 용어 "암"은 핵형 급성 골수모세포성 백혈병, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 및 저등급 여포성 림프종을 포함한다.
특정 실시형태에서, 암은 혈액 종양이다. 특정 실시형태에서, 혈액 종양은 전이성이다. 특정 실시형태에서, 혈액 종양은 약물 내성이다. 특정 실시형태에서, 암은 골수종 또는 림프종이다. 특정 실시형태에서, 골수종은 다발성 골수종이다.
특정 실시형태에서, 다발성 골수종은 무증상 골수종, 무통성 골수종, 활동성 다발성 골수종, 골수외 형질세포종, 고립성 골형질세포종, 경쇄 골수종, 또는 비분비성 골수종이다. 특정 실시형태에서, 다발성 골수종은 재발성, 불응성 또는 내성 다발성 골수종이다. 특정 실시형태에서, 다발성 골수종은 재발 및 불응성 다발성 골수종이다.
골수종, 특히 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 무증상 골수종, 무통성 골수종, 활동성 다발성 골수종, 골수외 형질세포종, 고립성 골형질세포종, 경쇄 골수종, 또는 비분비성 골수종의 치료 또는 관리를 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 재발성, 불응성 또는 내성 다발성 골수종의 치료 또는 관리를 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 재발 및 불응성 다발성 골수종의 치료 또는 관리를 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
일 실시형태에서, 림프종의 치료 또는 관리를 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 B-세포 림프종, 활성화 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 중앙 림프종, 형질전환 림프종, 중간 분화의 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종(ILL), 미만성 분화불량성 림프구성 림프종(PDL), 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종(DSCCL), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종, 외투 구역 림프종 및 저등급 여포성 림프종의 치료 또는 관리를 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 방법은 다라투무맙과 조합하여 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료에 있어서, 암 환자, 예를 들어 다발성 골수종 환자를 스크리닝 또는 확인하기 위한 방법을 포함한다. 특히, 다라투무맙과 조합하여 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료법에 대해 더 높은 반응률을 가지거나 가질 가능성이 있는 환자를 선택하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 일부 방법은 다라투무맙 및 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체와 조합하여 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료에 있어서, 암 환자, 예를 들어 다발성 골수종 환자를 스크리닝 또는 확인하기 위한 방법을 포함한다. 특히, 다라투무맙 및 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체와 조합하여 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료법에 대해 더 높은 반응률을 가지거나 가질 가능성이 있는 환자를 선택하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
또한,
(i) (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (b) 다라투무맙을 이용한 치료에 대해 민감한 다발성 골수종을 가지는 환자를 확인하는 단계; 및
(ii) 치료적 유효량의 (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (b) 다라투무맙을 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다.
또한,
(i) (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, (b) 다라투무맙 및 (c) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용한 치료에 대해 민감한 다발성 골수종을 가지는 환자를 확인하는 단계; 및
(ii) 치료적 유효량의 (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, (b) 다라투무맙 및 (c) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계
를 포함하는 다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체가 본 명세서에서 제공된다.
암, 예를 들어 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 환자의 전체 생존율의 개선을 초래한다. 일부 실시형태에서, 환자의 전체 생존율의 개선은 (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (ii) 다라투무맙을 이용한 치료에 대해 민감한 환자 집단에서 관찰된다.
또한, 암, 예를 들어 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 환자의 전체 생존율의 개선을 초래한다. 일부 실시형태에서, 환자의 전체 생존율의 개선은 (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, (ii) 다라투무맙 및 (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용한 치료에 대해 민감한 환자 집단에서 관찰된다.
다른 실시형태에서, 암, 예를 들어 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 환자의 무병 생존기간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 환자의 무병 생존기간은 (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (ii) 다라투무맙을 이용한 치료에 대해 민감한 환자 집단에서 관찰된다.
다른 실시형태에서, 암, 예를 들어 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 환자의 무병 생존기간을 초래한다. 일부 실시형태에서, 환자의 무병 생존기간은 (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, (ii) 다라투무맙 및 (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용한 치료에 대해 민감한 환자 집단에서 관찰된다.
다른 실시형태에서, 암, 예를 들어 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 환자 집단에서 객관적 반응률의 개선을 초래한다. 일부 실시형태에서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (ii) 다라투무맙을 이용한 치료에 대해 민감한 환자 집단.
다른 실시형태에서, 암, 예를 들어 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 상기 방법은 환자 집단에서 객관적 반응률의 개선을 초래한다. 일부 실시형태에서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, (ii) 다라투무맙 및 (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용한 치료에 대해 민감한 환자 집단.
일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 다라투무맙은 암을 치료 또는 관리하는 데 통상적으로 사용되는 치료법과 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 다라투무맙 및 덱사메타손, 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 암을 치료 또는 관리하는 데 통상적으로 사용되는 치료법과 조합하여 투여된다. 이와 같은 통상적인 치료법의 예는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하기 위한 방법은 표준 치료에 반응하지 않은 환자에서 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 다발성 골수종은 재발성, 불응성 또는 통상적인 치료법에 대해 내성이다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하기 위한 방법은 미경험 환자, 즉 아직 치료를 받지 않은 환자에서 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 다라투무맙은 치료적 유효량의 하나 이상의 추가적 활성제와 조합하여 또는 교대로 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 다라투무맙 및 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 치료적 유효량의 하나 이상의 추가적 활성제와 조합하여 또는 교대로 투여된다.
추가적 활성제는 소분자 및 거대 분자(예를 들어, 단백질 및 항체)(이의 예는 본 명세서에서 제공됨)뿐만 아니라 줄기 세포를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 화합물의 투여와 조합하여 사용될 수 있는 방법 또는 치료법은 수술, 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 원치않는 혈관신생과 연관되거나 이를 특징으로 하는 질환 및 병태를 치료 및/또는 관리하는 데 현재 사용되는 다른 비-약물 기반 요법을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 추가적 활성제는 알킬화제, 아데노신 유사체, 글루코코르티코이드, 키나제 저해제, SYK 저해제, PDE3 저해제, PDE7 저해제, 독소루비신, 클로람부실, 빈크리스틴, 벤다무스틴, 포스콜린, 리툭시맙, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 추가적 활성제는 리툭시맙이다. 또 다른 실시형태에서, 추가적 활성제는 프레드니손이다.
이전에 암 치료를 받았지만 표준 치료법에 반응하지 않은 환자뿐만 아니라 이전에 치료를 받지 않은 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 이전에 다발성 골수종 치료를 받았지만 표준 치료법에 반응하지 않은 환자뿐만 아니라 이전에 치료를 받지 않은 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 질환 또는 장애는 특정 연령 그룹에서 더 흔하지만, 본 발명은 또한 환자의 연령에 관계없이 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 문제가 되는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 수술을 받은 환자뿐만 아니라 수술을 받지 않은 환자를 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 암 환자는 이질적인 임상 증상과 다양한 임상 결과를 가지고 있기 때문에, 환자에게 제공되는 치료는 환자의 예후에 따라 다를 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이 특정 2차 작용제, 수술 유형, 및 개별적인 암 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있는 비-약물 기반 표준 치료법의 유형을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
이전에 적어도 2가지 이전 치료법 라인을 사용하여 암 치료를 받은 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 또한 이전에 적어도 2가지 이전 치료법 라인을 사용하여 다발성 골수종 치료를 받은 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
특정 실시형태에서, 다라투무맙과 조합하여 치료적 유효량의 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 라세미 혼합물을 재발성/불응성 다발성 골수종이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하는 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 라세미 혼합물이 본 명세서에서 제공된다. 일 실시형태에서, 다라투무맙과 조합하여 치료적 유효량의 화합물 A-S 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 재발성/불응성 다발성 골수종이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하는 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 화합물 A-S 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에서 제공된다.
특정 실시형태에서, 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 치료적 유효량의 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 라세미 혼합물을 재발성/불응성 다발성 골수종이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하는 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 라세미 혼합물이 본 명세서에서 제공된다. 일 실시형태에서, 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 치료적 유효량의 화합물 A-S 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 재발성/불응성 다발성 골수종이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하는 이와 같은 방법에서 사용하기 위한 화합물 A-S 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에서 제공된다.
특정 실시형태에서, 환자에서 재발성/불응성 다발성 골수종을 치료 및/또는 관리하기 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다.
특정 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.005 내지 약 1,000㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 500㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 250㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 100㎎, 하루에 약 0.1 내지 약 100㎎, 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎, 하루에 약 1 내지 약 100㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 50㎎, 하루에 약 0.1 내지 약 50㎎, 하루에 약 0.5 내지 약 50㎎, 하루에 약 1 내지 약 50㎎, 하루에 약 0.02 내지 약 25㎎, 또는 하루에 약 0.05 내지 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.005 내지 약 1,000㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 500㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 250㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.02 내지 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.05 내지 약 10㎎이다.
특정 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100 또는 약 150㎎이다. 특정 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.2㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 2㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 15㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 20㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 30㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 40㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 45㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 70㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 80㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 90㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 150㎎이다.
특정 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.005 내지 약 1,000㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 500㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 250㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 100㎎, 하루에 약 0.1 내지 약 100㎎, 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎, 하루에 약 1 내지 약 100㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 50㎎, 하루에 약 0.1 내지 약 10㎎, 하루에 약 0.5 내지 약 10㎎, 하루에 약 1 내지 약 10㎎, 하루에 약 0.02 내지 약 5㎎, 또는 하루에 약 0.05 내지 약 5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.005 내지 약 1,000㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 500㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 250㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.02 내지 약 5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.05 내지 약 5㎎이다.
특정 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 또는 약 150㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.2㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 2㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 15㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 20㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 30㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 40㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 45㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 70㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 80㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 90㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-S의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 150㎎이다.
특정 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.005 내지 약 1,000㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 500㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 250㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 100㎎, 하루에 약 0.1 내지 약 100㎎, 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎, 하루에 약 1 내지 약 100㎎, 하루에 약 0.01 내지 약 50㎎, 하루에 약 0.1 내지 약 10㎎, 하루에 약 0.5 내지 약 10㎎, 하루에 약 1 내지 약 10㎎, 하루에 약 0.02 내지 약 5㎎, 또는 하루에 약 0.05 내지 약 5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.005 내지 약 1,000㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 500㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 250㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.01 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.02 내지 약 5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.05 내지 약 5㎎이다.
특정 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1, 약 0.2, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 또는 약 150㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.2㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 2㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 5㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 15㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 20㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 30㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 40㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 45㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 70㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 80㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 90㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A-R의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 150㎎이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 병태에 있어서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체의 권장 1일 용량 범위는 하루에 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎의 범위 내에 있으며, 바람직하게는 1일 1회 단일 용량으로 제공되거나 하루에 걸쳐 분할된 용량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 1㎎ 내지 약 50㎎의 범위이다. 다른 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 0.5 내지 약 5㎎의 범위이다. 1일 특정 용량은 하루에 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50㎎을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 병태에 있어서, 화합물 A-S, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체의 권장 1일 용량 범위는 하루에 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎의 범위 내에 있으며, 바람직하게는 1일 1회 단일 용량으로 제공되거나 하루에 걸쳐 분할된 용량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 1㎎ 내지 약 50㎎의 범위이다. 다른 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 0.1 내지 약 5㎎의 범위이다. 1일 특정 용량은 하루에 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50㎎을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 병태에 있어서, 화합물 A-R, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체의 권장 1일 용량 범위는 하루에 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎의 범위 내에 있으며, 바람직하게는 1일 1회 단일 용량으로 제공되거나 하루에 걸쳐 분할된 용량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 1㎎ 내지 약 50㎎의 범위이다. 다른 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 0.1 내지 약 5㎎의 범위이다. 1일 특정 용량은 하루에 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50㎎을 포함한다.
특정 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 2,000㎎/㎏, 하루에 약 1 내지 약 1,000㎎/㎏, 하루에 약 1 내지 약 500㎎/㎏, 하루에 약 1 내지 약 250㎎/㎏, 하루에 약 5 내지 약 250㎎/㎏, 하루에 약 7.5 내지 약 250㎎/㎏, 하루에 약 10 내지 약 250㎎/㎏, 하루에 약 16 내지 약 250㎎/㎏, 하루에 약 16 내지 약 200㎎/㎏, 하루에 약 1 내지 약 100㎎/㎏, 하루에 약 1 내지 약 50㎎/㎏, 하루에 약 0.5 내지 약 25㎎/㎏, 또는 하루에 약 0.5 내지 약 10㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 2,000㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 1,000㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 500㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 250㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 5 내지 약 250㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 7.5 내지 약 250㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 10 내지 약 250㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 16 내지 약 250㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 16 내지 약 200㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 100㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 50㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 25㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 10㎎/㎏이다.
특정 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 150, 또는 약 200㎎/㎏이다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 150, 또는 약 200㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 2㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 5㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 10㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 15㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 20㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 25㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 30㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 40㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 45㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 50㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 60㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 70㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 80㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 90㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 100㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 150㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 200㎎/㎏이다.
일 실시형태에서, 다라투무맙의 권장 1일 용량 범위는 하루에 약 0.5㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 범위 내에 있으며, 바람직하게는 1일 1회 단일 용량으로 제공되거나 하루에 걸쳐 분할된 용량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 1㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 범위이다. 다른 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 0.5 내지 약 20㎎/㎏의 범위이다. 1일 특정 용량은 하루에 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100㎎/㎏을 포함한다.
특정 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 100㎎/㎏, 하루에 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏, 하루에 약 0.1 내지 약 20㎎/㎏, 하루에 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏이다. 1일 특정 용량은 하루에 약 0.5, 0.3, 1, 또는 약 3㎎/㎏을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 다라투무맙은 1㎎/㎏ 이상의 용량, 예컨대, 1 내지 20㎎/㎏의 용량, 예를 들어 5 내지 20㎎/㎏의 용량, 예를 들어 8㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 100㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 20㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 다라투무맙의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏이다. 1일 특정 용량은 하루에 약 0.5㎎/㎏을 포함한다. 일부 실시형태에서, 1일 특정 용량은 하루에 약 0.3㎎/㎏을 포함한다. 일부 실시형태에서, 1일 특정 용량은 하루에 약 1㎎/㎏을 포함한다. 일부 실시형태에서, 1일 특정 용량은 하루에 약 3㎎/㎏을 포함한다.
일 실시형태에서, 다라투무맙은 10 내지 500㎎/㎡, 예컨대, 200 내지 400㎎/㎡의 주간 투약량으로 주입에 의해 투여된다. 이와 같은 투여는, 예를 들어 1 내지 8회, 예컨대, 3 내지 5회 반복될 수 있다. 투여는 2 내지 24시간, 예컨대, 2 내지 12시간의 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 수행될 수 있다. 일 실시형태에서, 다라투무맙은 독성 부작용을 감소시키기 위해 장기간, 예컨대, 24시간 초과에 걸쳐 느린 연속 주입에 의해 투여된다.
일 실시형태에서, 다라투무맙은 250㎎ 내지 2000㎎, 예컨대, 300㎎, 500㎎, 700㎎, 1000㎎, 1500㎎ 또는 2000㎎의 주간 투약량으로, 최대 8회, 예컨대, 4 내지 6회 투여된다. 투여는 2 내지 24시간, 예컨대, 2 내지 12시간의 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 수행될 수 있다. 이와 같은 요법은 필요에 따라 1회 이상, 예를 들어 6개월 또는 12개월 후에 반복될 수 있다.
추가 실시형태에서, 다라투무맙은 2 내지 12주 동안, 예컨대, 3 내지 10주 동안, 예컨대, 4 내지 8주 동안 매주 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 다라투무맙은, 예를 들어 6개월 이상의 기간 동안 주 1회와 같은 유지 요법에 의해 투여된다. 일 실시형태에서, 다라투무맙은 다라투무맙의 1회 주입 이후 방사성동위원소와 접합된 다라투무맙의 주입을 포함하는 요법에 의해 투여된다. 요법은, 예를 들어 7 내지 9일 이후에 반복될 수 있다.
비제한적인 예로서, 본 발명에 따른 치료는 치료 개시 후 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일 중 적어도 하나의 날에, 또는 대안적으로 제1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20주 중 적어도 하나의 주에, 또는 이들의 임의의 조합으로, 하루에 약 0.1 내지 100㎎/㎏, 예컨대, 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100㎎/㎏의 양으로, 단일 또는 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2시간 마다 분할된 용량, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 다라투무맙의 1일 투약량으로 제공될 수 있다.
특정 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 2,000㎎, 하루에 약 1 내지 약 1,000㎎, 하루에 약 1 내지 약 500㎎, 하루에 약 1 내지 약 250㎎, 하루에 약 5 내지 약 250㎎, 하루에 약 7.5 내지 약 250㎎, 하루에 약 10 내지 약 250㎎, 하루에 약 20 내지 약 250㎎, 하루에 약 20 내지 약 200㎎, 하루에 약 1 내지 약 100㎎, 하루에 약 1 내지 약 50㎎, 하루에 약 0.5 내지 약 25㎎, 또는 하루에 약 0.5 내지 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 2,000㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 1,000㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 500㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 250㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 5 내지 약 250㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 7.5 내지 약 250㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 10 내지 약 250㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 20 내지 약 250㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 20 내지 약 200㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1 내지 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5 내지 약 10㎎이다.
특정 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 150, 또는 약 200㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 0.5㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 1㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 2㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 5㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 10㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 15㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 20㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 25㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 30㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 40㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 45㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 50㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 60㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 70㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 80㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 90㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 100㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 150㎎이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손의 치료적 또는 예방적 유효량은 하루에 약 200㎎이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 병태에 있어서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체의 권장 1일 용량 범위는 하루에 약 0.5㎎ 내지 약 100㎎의 범위 내에 있으며, 바람직하게는 1일 1회 단일 용량으로 제공되거나 하루에 걸쳐 분할된 용량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 1㎎ 내지 약 100㎎의 범위이다. 다른 실시형태에서, 투약량은 하루에 약 0.5 내지 약 20㎎의 범위이다. 특정 용량은 하루에 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100㎎을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료될 환자는 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 다라투무맙의 투여 전에 항암 요법으로 치료받지 않았다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료될 환자는 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 다라투무맙의 투여 전에 항암 요법으로 치료받았다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료될 환자는 항암 요법에 대해 약물 내성을 발달시켰다.
특정 형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료될 환자는 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 다라투무맙 및 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체의 투여 전에 항암 요법으로 치료받지 않았다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료될 환자는 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 다라투무맙 및 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체의 투여 전에 항암 요법으로 치료받았다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법 중 하나로 치료될 환자는 항암 요법에 대해 약물 내성을 발달시켰다.
일부 질환 또는 장애는 특정 연령 그룹에서 더 흔하지만, 본 명세서에서 제공되는 방법은 환자의 연령에 관계없이 환자를 치료하는 것을 포함한다. 문제가 되는 질환 또는 병태를 치료하기 위해 수술을 받은 환자뿐만 아니라 수술을 받지 않은 환자를 치료하기 위한 방법이 본 명세서에서 추가로 제공된다. 암 환자는 이질적인 임상 증상과 다양한 임상 결과를 가지고 있기 때문에, 환자에게 제공되는 치료는 환자의 예후에 따라 다를 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이 특정 2차 작용제, 수술 유형, 및 개별적인 암이 있는 대상체를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있는 비-약물 기반 표준 치료법의 유형을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 각각의 투여 경로에 적절한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 아쥬반트 및 비히클과 함께 적합한 투약 단위로, 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 경구로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 비경구로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 정맥내 투여된다.
화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 단일 용량, 예컨대, 단일 볼루스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제; 또는 시간 경과에 따라, 예컨대, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 및 다라투무맙은 필요한 경우, 예를 들어 환자가 안정적인 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 허용 가능하지 않은 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양에 대한 안정적인 질환은 일반적으로 측정가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정으로부터 25% 이상 증가하지 않았음을 의미한다. 고형 종양 반응평가 기준(RECIST) 가이드라인, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000). 안정적인 질환 또는 이의 결핍은 당업계에 알려진 방법, 예컨대, 환자 증상의 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET, 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화한 종양의 시각화 및 다른 일반적으로 허용되는 평가 양식에 의해 결정된다.
화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 단일 용량, 예컨대, 단일 볼루스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제; 또는 시간 경과에 따라, 예컨대, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 다라투무맙, 및 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 필요한 경우, 예를 들어 환자가 안정적인 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 허용 가능하지 않은 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양에 대한 안정적인 질환은 일반적으로 측정가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정으로부터 25% 이상 증가하지 않았음을 의미한다. 고형 종양 반응평가 기준(RECIST) 가이드라인, 문헌[Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)]. 안정적인 질환 또는 이의 결핍은 당업계에 알려진 방법, 예컨대, 환자 증상의 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET, 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화한 종양의 시각화 및 다른 일반적으로 허용되는 평가 양식에 의해 결정된다.
화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 다라투무맙 또는 덱사메타손, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 1회(QD) 투여되거나, 또는 1일 다중 용량, 예컨대, 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 및 1일 4회( QID)로 분할될 수 있다. 추가적으로, 투여는 연속적(즉, 연속적인 일 동안 매일(daily) 또는 매일(every day)), 간헐적, 예를 들어 주기로(즉, 수일, 수주, 또는 수개월의 약물 없는 휴식을 포함함) 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "매일"은 치료 화합물, 예컨대, 화합물 A가, 예를 들어 일정 기간 동안 매일 1회 또는 1회 초과로 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "연속"은 치료 화합물, 예컨대, 화합물 A가 적어도 10일 내지 52주의 중단없는 기간 동안 매일 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적인 간격으로 중지 및 시작하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물 A의 간헐적 투여는 주당 1 내지 6일 동안의 투여, 주기로의 투여(예를 들어, 연속 2 내지 8주 동안 매일 투여, 그 다음 최대 1주 동안 투여 없이 휴식 기간), 또는 격일로의 투여이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "순환"은 치료 화합물, 예컨대, 화합물 A가 매일 또는 연속적으로 그러나 휴식 기간을 두고 투여됨을 의미하는 것으로 의도된다.
일부 실시형태에서, 투여 빈도는 거의 매일 투약 내지 거의 매월 투약의 범위이다. 특정 실시형태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 2일 1회, 1주 2회, 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 또는 4주 1회이다.
일 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 4회 투여된다.
일 실시형태에서, 다라투무맙은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 다라투무맙은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 다라투무맙은 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 다라투무맙은 1일 4회 투여된다.
일 실시형태에서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 4회 투여된다.
특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1일 내지 6개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 4주, 1주 내지 3주, 또는 1주 내지 2주 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1주 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 2주 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 3주 동안 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 4주 동안 1일 1회 투여된다.
특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 각각 28일 주기로 21일 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 2주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 3주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 4주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 7회 이상의 주기 동안 투여된다.
특정 실시형태에서, 다라투무맙은 각각 28일 주기로 제1, 8, 15, 및 22일에 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙은 1주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙은 2주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙은 각각 28일 주기로 제1 및 15일에 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙은 1주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙은 2주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙은 3주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙은 4주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙은 각각 28일 주기로 제1일에 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 다라투무맙은 7회 이상의 주기 동안 투여된다.
특정 실시형태에서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 각각 28일 주기로 제1, 8, 15, 및 22일에 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 1주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 2주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 3주기 동안 투여된다. 특정 실시형태에서, 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 4회 이상의 주기 동안 투여된다.
약제학적 조성물 및 투약 형태
일 실시형태에서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 및 (ii) 다라투무맙을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약 형태가 본 명세서에서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 투약 형태는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, (ii) 다라투무맙 및 (iii) 덱사메타손을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약 형태가 본 명세서에서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 투약 형태는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 및 투약 형태는 또한 본 명세서에 기재된 것을 포함하여 질환 또는 질환 증상의 조절을 달성하는 데 효과적인 양으로 하나 이상의 추가적 활성제를 포함한다. 선택적인 추가적 활성제의 예는 본 명세서에 개시되어 있다(예를 들어, 정의 섹션 참조).
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 경구 전달 형태는 정제, 캡슐, 캐플릿, 용액, 현탁액, 및 시럽을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 또한 캡슐화될 수 있거나 되지 않을 수 있는 복수의 과립, 비드, 분말 또는 펠릿을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체에 대해 본 명세서에서 제공되는 투약 형태는 환자에 대하여 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측, 또는 직장), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내, 또는 동맥내), 국소(예를 들어, 점안액 또는 다른 안과용 제제), 경피(transdermal), 또는 경피(transcutaneous) 투여에 적합하다. 투약 형태의 예는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대, 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 구내정; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀션, 또는 유중수 액체 에멀션), 용액, 및 엘릭시르를 포함하는 환자에 대한 구강 또는 점막 투여에 적합한 액체 투약 형태; 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투약 형태; 점안액 또는 국소 투여에 적합한 다른 안과용 제제; 및 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투약 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 다라투무맙은 DARZALEX®에 대한 패키지 삽입물에 기재된 바와 같이 제형화된다. 여기에 기재된 바와 같이, DARZALEX®는 정맥내로 주사된다. DARZALEX®는 단일 용량 바이알에 100㎎/5㎖ 또는 400㎎/20㎖의 용액으로 이용 가능하다. 각각의 DARZALEX® 단일 용량 바이알은 다라투무맙에 추가적으로, 빙초산, 만니톨, 폴리솔베이트, 소듐 아세테이트 트라이하이드레이트, 염화나트륨 및 물을 포함한다. 단일 용량 바이알은 희석되고 DARZALEX® 용액은 정맥내 주입으로 투여된다. 제1 주입의 경우 DARZALEX®는 1000㎖의 0.9% 염화나트륨으로 희석된다. 제2 및 후속 주입의 경우, DARZALEX®는 제1 주입 동안에 등급 1(경증) 이상의 주입 반응이 없는 경우 500㎖의 0.9% 염화나트륨으로 희석되고, 제1 주입 동안에 등급 1(경증) 이상의 주입 반응이 있는 경우에 DARZALEX®는 1000㎖의 0.9% 염화나트륨으로 희석된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 덱사메타손은 경구 또는 비경구로 투여된다. 일 실시형태에서, 덱사메타손은 정제로 본 명세서에서 제공된다. 일 실시형태에서, 덱사메타손 정제는 칼슘 포스페이트, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 및 전분을 포함한다. 일 실시형태에서, 덱사메타손 정제는 0.5㎎ 역가이다. 일 실시형태에서, 덱사메타손 정제는 0.75㎎ 역가이다.
또 다른 실시형태에서, 덱사메타손 소듐 포스페이트는 HEXADROL® 포스페이트에 대한 패키지 삽입물에 기재된 바와 같이 제형화된다. 여기에 기재된 바와 같이, HEXADROL® 포스페이트는 4㎎/㎖의 용액으로 주사(정맥내 또는 근육내)용으로 제형화된다. 용액은 소듐 설파이트 및 벤질 알코올을 포함하고, 소듐 시트레이트를 이용하여 등장성으로 제조된다. 시트르산 또는 수산화나트륨을 이용하여 pH가 7.0 내지 8.5로 조정된다.
특정 부형제가 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 또는 투약 형태로의 혼입에 적합한지 여부는 투여 경로를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 경구 투약 형태, 예컨대, 정제는 비경구 투약 형태에 사용하기에 적합하지 않는 부형제를 포함할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투약 형태의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 일부 부형제, 예컨대, 락토스에 의해, 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 이와 같은 가속화된 분해에 민감하다. 결과적으로, 락토스가 존재한다면 락토스를 거의 포함하지 않는 약제학적 조성물 및 투약 형태가 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "락토스 무함유"는 락토스가 존재한다면 존재하는 락토스의 양이 활성 성분의 열화 속도를 실질적으로 증가시기는 데 불충분함을 의미한다.
본 명세서에서 제공되는 락토스 무함유 조성물은, 예를 들어 문헌[미국 약전(USP) 25-NF20 (2002)]에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 락토스 무함유 조성물은 약학적으로 양립 가능하고 약제학적으로 허용 가능한 양으로 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 락토스 무함유 투약 제형은 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 호화 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
물은 일부 화합물의 열화를 촉진시킬 수 있으므로, 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투약 형태가 본 명세서에 추가로 포함된다. 예를 들어, 물의 첨가(예를 들어, 5%)는 보관 수명 또는 시간 경과에 따른 제형 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로 제약 분야에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌[Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 사실상, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 수분 및/또는 습기는 제형의 제조, 취급, 포장, 보관, 선적, 및 사용 동안 일반적으로 접하게 되므로 제형에 대한 물의 효과는 매우 중요할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 무수 약제학적 조성물 및 투약 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장, 및/또는 보관 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우, 락토스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약 형태는 바람직하게는 무수물이다.
무수 제약 조성물은 무수 성질이 유지되도록 제조되고 보관되어야 한다. 따라서, 특정 실시형태에서, 적합한 제형 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 물질을 사용하여 포장된 무수 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 적합한 포장의 예는 밀봉된 포일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
활성 성분이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약 제형이 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 "안정화제"로 지칭되는 이와 같은 화합물은 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, pH 완충제, 염 완충제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
경구 투약 제형
특정 실시형태에서, 경구 투여에 적합한 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 별개의 투약 형태로 제형화되며, 이의 예는 정제(예를 들어, 씹어먹는 정제), 캐플릿, 캡슐, 및 액체(예를 들어, 가향 시럽)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이와 같은 투약 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하고 일부 알려진 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 경구 투약 형태는 통상적인 제약 배합 기법에 따라 밀접한 혼합물의 활성 성분을 적어도 하나의 부형제와 조합하여 제조된다. 부형제는 투여를 위해 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투약 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글라이콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 및 착색제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 고체 경구 투약 형태(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 부형제가 이용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 이와 같은 투약 형태는 일부 알려진 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 투약 제형은 활성 성분을 액체 담체, 미분 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 혼합한 다음, 필요한 경우 제품을 원하는 형태로 성형함으로써 제조된다.
특정 실시형태에서, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 특정 실시형태에서, 압축된 정제는 선택적으로 부형제와 혼합된 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조된다. 특정 실시형태에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조된다.
본 명세서에서 제공되는 경구 투약 형태로 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 및 투약 형태에서 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트래거캔스, 구아검, 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105(FMC 코포레이션(FMC Corporation), 아메리칸 비스코스 디비전(American Viscose Division), 아비셀 세일즈(AVICEL Sales), 미국 펜실베이니아주 마커스 훅 소재), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 결합제는 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로스의 혼합물(예를 들어, 아비셀 RC-581)이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103(상표) 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 및 투약 형태에서 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 호화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 결합제 또는 충전제는 약제학적 조성물 또는 투약 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해될 수 있는 능력을 정제에 제공하기 위해 본 명세서에서 제공되는 조성물에 사용된다. 붕해제를 너무 많이 포함하는 정제는 보관시 붕해될 수 있지만, 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경하기에 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제가 본 명세서에서 제공되는 고체 경구 투약 형태를 형성하는 데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 다르다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 및 투약 형태에서 사용하기에 적합한 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 포라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글라이콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 호화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 및 투약 형태에서 사용하기에 적합한 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경유, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글라이콜, 기타 글라이콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 하이드로제네이티드 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 징크 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가적인 윤활제는 실로이드 실리카 겔(AEROSIL200, W.R. 그레이스(W.R. Grace Co.), 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재), 합성 실리카의 응고 에어로졸(데구사 컴퍼니(Degussa Co.), 미국 텍사스주 플래이노 소재), 카보실(CAB-O-SIL)(발열 이산화규소, 카봇 컴퍼니(Cabot Co.), 미국 매사추세츠주 보스턴 소재), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 이왕 사용된다면, 윤활제는 이것이 혼입되는 약제학적 조성물 또는 투약 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체; 및 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드 무수 실리카, 및 젤라틴으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 고체 경구 투약 형태가 본 명세서에서 제공된다.
특정 실시형태에서, 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체; 및 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함하는 고체 경구 투약 형태가 본 명세서에서 제공된다.
특정 실시형태에서, 화합물 A의 하이드로클로라이드 염, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체; 및 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드 무수 실리카, 및 젤라틴으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 고체 경구 투약 형태가 본 명세서에서 제공된다.
특정 실시형태에서, 화합물 A의 하이드로클로라이드 염, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체; 및 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함하는 고체 경구 투약 형태가 본 명세서에서 제공된다.
지연 방출 투약 형태
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 활성 성분은 제어 방출 수단에 의해 또는 전달 장치에 의해 투여된다. 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533, 5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 및 5,733,566호를 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 이들 각각은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다. 특정 실시형태에서, 이와 같은 투약 형태는, 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀, 마이크로스피어, 또는 이들의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하여 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하는 데 사용된다. 제어 방출에 적합화된 정제, 캡슐, 젤캡, 및 캐플릿을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 구강 투여에 적합한 단일 단위 투약 형태가 본 명세서에 포함된다.
모든 제어 방출 약학 제품은 비제어 대응 제품에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 개선시키는 공통 목표를 가진다. 이상적으로, 의료 치료에서 최적으로 설계된 제어 방출 제제의 사용은 최소 약물 물질이 최소 시간 내에 병태를 치유 또는 제어하는 데 이용되는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제형의 장점은 약물 활성의 확장, 투약 빈도의 감소, 및 환자 순응도의 증가를 포함한다. 추가적으로, 제어 방출 제형은 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대, 약물의 혈중 농도에 영향을 미치는 데 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예를 들어, 유해 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제형은 원하는 치료 효과를 즉시 나타내는 약물(활성 성분)의 양을 초기에 방출하고, 약물의 다른 양을 점진적으로 그리고 지속적으로 방출하여 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하도록 설계되어 있다. 체내에서 이러한 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해, 약물은 대사되고 체내에서 배설되는 약물의 양을 대체할 속도로 투약 형태에서 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
비경구 투약 형태
비경구 투약 형태는 피하, 정맥내(볼루스 주사를 포함함), 근육내, 및 동맥내를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 전형적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투약 형태는 바람직하게는 멸균되거나 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투약 형태의 예는 미리 준비된 주사용 용액, 주사용의 약제학적으로 허용 가능한 비히클에 용해 또는 현탁될 준비가 된 건조 제품, 미리 준비된 주사용 현탁액, 및 에멀션을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 제공되는 비경구 투약 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 일부 적합한 비히클은 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사약, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 젖산 링거 주사액(이에 제한되지 않음); 수혼화성 비히클, 예컨대, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜, 및 폴리프로필렌 글라이콜(이에 제한되지 않음); 및 비수성 비히클, 예컨대, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올리에이트, 아이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트(이에 제한되지 않음)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물은 또한 본 명세서에서 제공되는 비경구 투약 형태에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체는 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체의 용해도를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,134,127호을 참조하며, 이의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
국소 및 점막 투약 형태
본 명세서에서 제공되는 국소 및 점막 투약 형태는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀션, 현탁액, 점안액 또는 다른 안과용 제제, 또는 당업자에게 알려진 다른 형태를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강내 점막 조직을 치료하는 데 적합한 투약 형태는 구강세정제 또는 구강 젤로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 포함된 국소 및 점막 투약 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제공된 약제학적 조성물 또는 투약 형태가 적용될 특정 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 염두에 두고, 특정 실시형태에서, 부형제는 무독성이고 약제학적으로 허용 가능한 용액, 에멀션 또는 겔을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 부탄-1,3-다이올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 원하는 경우 보습제 또는 습윤제가 또한 약제학적 조성물 및 투약 제형에 첨가될 수 있다. 이와 같은 성분의 추가적인 예는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]에서 찾을 수 있다.
약제학적 조성물 또는 투약 형태의 pH는 또한 하나 이상 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 긴장도가 전달을 개선하기 위해 조정될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물은 또한 전달을 개선하기 위해 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시키기 위해 약제학적 조성물 또는 투약 형태에 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형을 위한 지질 비히클, 유화제 또는 계면활성제, 및 전달 향상 또는 침투 향상제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정하는 데 사용될 수 있다.
키트
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 활성 성분은 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로로 투여되지 않는다. 따라서, 의사가 사용할 때, 적절한 양의 활성 성분을 환자에게 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트가 본 명세서에 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 키트는 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체의 투약 형태를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 키트는 덱사메타손 및/또는 다라투무맙을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 키트는, 본 명세서에 개시된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 추가적인 활성 성분(들)을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 키트는 활성 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함한다. 이와 같은 장치의 예는 주사기, 드립백, 패치, 및 흡입기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 키트는 이식을 위한 세포 또는 혈액뿐만 아니라 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 추가로 포함한다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자가 없는 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 비히클의 예는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 젖산 링거 주사액(이에 제한되지 않음); 수혼화성 비히클, 예컨대, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜, 및 폴리프로필렌 글라이콜(이에 제한되지 않음); 및 비수성 비히클, 예컨대, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올리에이트, 아이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트(이에 제한되지 않음)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
실시예
본 발명의 특정 실시형태는 다음의 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1: 재발 및 불응성 다발성 골수종이 있는 대상체에서 최대 내약 용량을 결정하고, 안전성 및 내약성, 화합물 A-S 단일 요법, 덱사메타손과의 병용 요법, 및 덱사메타손 및 다라투무맙과의 병용 요법의 약동학 및 예비 효능을 평가하기 위한 상 1B/2A 다기관, 공개 임상시험, 용량 증가 요법 연구
이 연구는 적어도 2가지 이전 치료법 라인 후 (S)-3-(4-((4-(모폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-다이온("화합물 A-S")을 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 복용한 재발 및 불응성 다발성 골수종이 있는 대상체에서 전체 반응률(ORR), 무진행 생존율(PFS), 및 전체 생존율(OS)에 의해 측정된 MTD/RP2D, 안전성 및 예비 효능의 결정을 살펴볼 것이다. 이 연구는 용량 증대 단계(파트 1)를 포함할 것이다.
이는 적어도 2가지 이전 치료법 라인 후 재발 및 불응성 다발성 골수종이 있는 대상체에서 화합물 A-S, 다라투무맙 및 덱사메타손의 병용의 상 1b/2a, 공개 임상시험, 용량 증대 연구이다. 이 연구의 주요 목적은 다라투무맙 및 덱사메타손과 함께 투여될 때 화합물 A-S의 최대 내약 용량(MTD) 및/또는 권장되는 2상 용량(RP2D)을 결정하는 것이다. 이 연구는 용량 증대 단계를 포함할 것이다.
용량 수준(들):
용량 증대 동안, 대상체에게 1 내지 2 주기에 있어서 각각 28일의 치료 주기 동안 제1, 8, 15 및 22일에; 3 내지 6 주기에 있어서 제1 및 15일에; 그리고 7회 이상의 주기에 있어서 제1일에 다라투무맙을 정맥내(IV) 투여하는 것, 그리고 각각의 사이클의 제1, 8, 15, 및 22일에 덱사메타손을 경구 투여하는 것과 조합하여, 화합물 A-S를 21일 동안 1일 1회(QD) 경구로 투여할 것이다. 표준 3+3 용량 증대 계획에 따라 용량 증대를 수행할 것이다.
이 연구에 사용된 다라투무맙(16㎎/㎏)의 용량은 현재 다라투무맙 라벨(DARZALEX SmPC, 2017; DARZALEX® 패키지 삽입물, 2017)을 기반으로 하였다. 이 연구에 사용된 덱사메타손의 용량은 연령이 75세 초과인 대상체의 경우 20㎎이고, 연령이 75세 이하인 대상체의 경우 40㎎이다.
파트 1에서, 화합물 A-S는 다라투무맙/덱사메타손과 조합하여 0.9㎎ QD에서 시작하여 MTD/RP2D에 도달할 때까지 또는 표준 3+3 용량 증대 계획에 따라 최대 1.1㎎ QD까지 0.1㎎ 증분으로 증가할 것이다(필요한 경우 0.75㎎으로 용량 감소가 일어날 수 있음). 1.1㎎ 초과의 용량 수준을 결정된 RP2D에 따라 테스트할 수 있다.
다음으로 더 높은 용량 수준으로의 증대는 독립적인 전문가 검토자를 포함하는 용량 증대 위원회(DEC)에 의해 결정될 것이다.
1차 목적:
RRMM이 있는 대상체에서 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 투여될 때 화합물 A-S의 최대 내약 용량(MTD) 및/또는 권장되는 2상 용량(RP2D)을 결정하는 것.
2차 목적:
(1) RRMM이 있는 대상체에서 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 투여될 때 화합물 A-S의 안정성 및 내약성을 평가하는 것. (2) RRMM이 있는 대상체에서 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 투여될 때 화합물 A-S의 예비 효능을 추정하는 것. (3) RRMM이 있는 대상체에서 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여 투여될 때 화합물 A-S의 약동학(PK)을 평가하는 것.
조사 제품을 이용한 치료를 진행성 질환(PD), 허용 가능하지 않은 독성 또는 대상체의 동의 철회가 있을 때까지 계속할 것이다.
MTD는 RP2D일 수 있다. RP2D는 또한 PK 및 바이오마커 데이터뿐만 아니라 적용가능한 경우 파트 1의 안전성 및 예비 효능 데이터에 의해 결정될 수 있다. RP2D를 결정하기 위한 결정은 DEC와 협의하여 이루어질 것이다.
용량 증대 단계 동안, 후속 용량 수준을 평가하기 위한 결정은 모든 대상체에 대한 임상 및 실험실 안전성 데이터의 검토를 기반으로 DEC에 의해 고려되고 문서화될 것이다. 추가적인 용량 수준은 DEC의 평가 및 권고사항을 기반으로 탐색될 것이다.
PD 또는 연구 동의 철회 이외의 이유로 연구의 파트 1에서 연구 치료를 중단하는 최소 반응(MR) 또는 그 이상의 반응이 있는 모든 대상체는 PD까지 또는 후속 골수종 요법이 시작될 때까지 28일마다 반응 평가를 위해 추적될 것이다.
대상체의 수:
파트 1 동안, 표준 3+3 용량 증대 계획에 따라 용량 증대 요법을 수행할 것이며, 대략 36명의 대상체가 있을 것이다. 총 대상체의 수는 MTD 및/또는 RP2D를 확립하는 데 필요한 용량 수준의 수에 따라 다르며, 이 근사치를 초과할 수 있다.
연구 집단:
적격 대상체는 RRMM의 문서화된 진단이 있어야 한다. 모든 대상체는 레날리도마이드 또는 포말리도마이드 및 프로테아좀 저해제를 포함한 적어도 2가지 이전 골수종 요법을 받았어야 하고 마지막 골수종 요법에 대해 불응성이었어야 한다.
연구 기간:
연구는 스크리닝 및 치료 단계로 이루어질 것이다. 이 연구의 스크리닝 단계는 조사 제품의 시작(1 주기 제1일) 이전에 28일 범위를 초과하지 않을 수 있다. 이 다음 28일 주기로 이루어진 치료 단계가 이어진다. 각각의 용량 수준 및 연구의 각각의 파트에서의 치료는 PD, 허용 가능하지 않은 독성 또는 대상체의 동의 철회가 있을 때까지 계속할 것이다. 안전성 및 효능 평가를 수집하기 위해 치료 종료(EOT) 방문이 있을 것이다. 안정성 평가를 받기 위해 28일 치료 후 방문이 있을 것이다.
PD 이외의 이유로 연구의 파트 1에서 연구 치료를 중단하는 MR(최소 반응) 또는 그 이상의 반응이 있는 모든 대상체는 치료 후 반응 추적 단계에 들어갈 것이며 PD 또는 후속 골수종 요법이 시작될 때까지 28일마다 반응 평가를 위해 추적될 것이다.
시험 종료는 마지막 장기 추적 데이터 수집일, 또는 1차 또는 2차 분석에 필요한 마지막 대상체로부터 마지막 데이터 포인트를 받은 날로서 더 나중 날짜로 정의된다.
포함 기준:
(1) 대상체는 동의서(ICF)에 서명할 당시 연령이 18세 이상이어야 한다.
(2) 대상체는 임의의 연구-관련 평가/절차가 수행되기 전에 ICF를 이해하고 자발적으로 서명하여야 한다.
(3) 대상체는 연구 방문 스케줄 및 다른 프로토콜 필요조건을 기꺼이 준수하고 준수할 수 있어야 한다.
(4) 대상체는 MM의 문서화된 진단이 있어야 하고 다음과 같이 정의된 측정가능한 질환을 가지고 있어야 한다: (a) M-단백질(혈청 및/또는 소변 단백질 전기영동(sPEP 또는 uPEP)): sPEP ≥ 0.5 g/㎗ 또는 uPEP ≥ 200㎎/24시간 및/또는 (b) 혈청 또는 소변에서 측정가능한 질환이 없는 경쇄 MM: 혈청 면역글로불린 유리 경쇄 ≥ 10㎎/㎗(100㎎/ℓ) 및 비정상적인 혈청 면역글로불린 카파 람다 유리 경쇄 비율.
(5) 대상체는 적어도 2가지 이전 골수종 요법을 받았어야 한다(주: 골수 이식 유무 및 유지 요법 유무에 관계없이 유도는 하나의 요법으로 간주됨).
(6) 모든 대상체는 레날리도마이드 또는 포말리도마이드 포함 요법의 적어도 2회 연속 주기로 이전 치료를 받았어야 한다.
(7) 모든 대상체는 프로테아좀 저해제 또는 프로테아좀 저해제-포함 요법의 적어도 2회 연속 주기로 이전 치료를 받았어야 한다.
(8) 모든 대상체는 마지막 골수종 요법의 마지막 투약일에 또는 그로부터 60일 이내에 문서화된 질환 진행이 있어야 한다.
(9) 모든 대상체는 0, 1 또는 2의 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 수행 상태 점수를 가져야 한다.
(10) 가임기 여성(FCBP)은 1) 어느 시점에서 초경이 있거나, 2) 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받지 않았거나, 3) 적어도 24개월 연속 동안 자연적으로 폐경(암 요법 이후 무월경은 가임 가능성을 배제하지 않음)이 있지 않은(즉, 이전 연속적 24개월에서 임의의 시점에 월경이 있었던) 여성이고
a. 연구 치료를 시작하기 전에 조사자가 확인한 대로 2번의 음성 임신 테스트를 받아야 한다. 그 여성은 연구 과정 동안, 및 연구 치료 종료 후 진행중인 임신 테스트에 동의하여야 한다. 이는 대상체가 이성애 접촉을 진정으로 금욕하는 경우에도 적용된다.
b. 이성애 접촉을 진정으로 금욕하거나(매월 검토하고 출처를 문서로 작성해야 함) 사용에 동의하고, 2가지 형태의 피임법을 준수할 수 있다: 하나는 매우 효과적인 피임법이고 하나는 연구 치료(용량 중단을 포함함) 동안, 및 화합물 A-S의 마지막 투약 후 적어도 28일 동안 또는 다라투무맙의 마지막 투약 후 90일 중 더 긴 기간 동안 조사 제품을 시작하기 28일 전 중단 없이 추가적인 효과적 (장벽) 피임 측정법이다.
(11) 남성 대상체는
a. 정관 수술을 성공적으로 받았더라도, 진정으로 금욕하거나(매월 검토하고 출처를 문서로 작성해야 함) 연구에 참여하는 동안 임신 여성 또는 가임 여성과의 성적 접촉 동안, 용량 중단 동안 및 연구 치료의 마지막 투약 후 적어도 90일 동안 콘돔 사용에 동의하여야 한다.
남성은 연구 치료 중, 용량 중단 동안 및 연구 치료의 마지막 투약 후 적어도 90일 동안 정자 기증을 자제하는 데 동의하여야 한다.
모든 대상체는 연구 치료 중, 투약 중단 동안 및 연구 치료의 마지막 투약 후 적어도 28일 동안 헌혈을 자제하는 데 동의하여야 한다.
모든 남성 및 여성 대상체는 임신 예방 프로그램에 정의된 모든 요건을 따라야 한다.
제외 기준:
다음 중 어느 것이라도 존재하면 대상체는 등록에서 제외될 것이다:
(1) 대상체에게 대상체가 연구에 참여하는 것을 방지할 임의의 중대한 의학적 병태, 실험실 이상, 또는 정신 질병이 있다.
(2) 대상체에게 대상체가 연구에 참여할 경우 대상체를 허용할 수 없는 위험에 처하게 하는 실험실 이상의 존재를 포함한 임의의 병태가 있다.
(3) 대상체에게 연구 데이터를 해석하는 능력을 혼란스럽게 하는 임의의 병태가 있다.
(4) 대상체에게 비분비성 또는 올리고분비성 다발성 골수종이 있다.
(5) 혈장 세포 백혈병 또는 아밀로이드증이 있는 대상체.
(6) 다음 실험실 이상 중 임의의 것
Figure pct00009
절대 호중구수(ANC) < 1,000/㎕
Figure pct00010
혈소판수 < 75,000/㎕
Figure pct00011
보정된 혈청 칼슘 > 13.5㎎/㎗(> 3.4 mmol/ℓ)
Figure pct00012
혈청 글루타민산 옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT)/아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 혈청 글루타민산 피루브산 트랜스아미나제(SGPT)/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)
Figure pct00013
≥ 2.0× 정상 상한치(ULN)
Figure pct00014
혈청 총 빌리루빈 및 알칼리 포스파타제 > 1.5× ULN
Figure pct00015
심각한 신장 손상이 있거나([CrCl] <50㎖/분) 투석이 필요한 대상체는 제외될 것이다.
(7) 등급 2 이상의 말초 신경병층이 있는 대상체.
(8) 화합물 A-S의 흡수를 상당히 변경시킬 수 있는 위장 질환이 있는 대상체.
(9) 대상체에서 다음의 비침습성 악성종양을 제외하고 5년 이상 동안 질환이 없었던 경우를 제외하고, MM 이외의 악성종양의 이전 병력이 있는 대상체:
Figure pct00016
피부의 기저 세포 암종
Figure pct00017
피부의 편평 세포 암종
Figure pct00018
자궁 경부 내 암종
Figure pct00019
유방 내 암종
Figure pct00020
악성 종양의 종양/결절/전이(TNM) 분류를 사용하여 T1a 또는 T1b과 같은 전립선 암 또는 치유가능한 전립선암의 부수적 조직학적 소견
(10) 대상체에게 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 덱사메타손, 또는 다라투무맙에 대하여 아나필락시스 또는 과민증의 이력이 있다.
(11) 대상체에게 화합물 A-S, 덱사메타손, 또는 다라투무맙의 제형에 포함된 부형제에 대하여 알려지거나 의심되는 과민증이 있다.
(12) 대상체는 조사 제품을 시작하고 마지막 14일 이내에 다음 중 임의의 것을 받았다:
Figure pct00021
혈장분리교환술
Figure pct00022
대수술(조사자가 정의함)
Figure pct00023
MM 연관 골 병변에 대한 국부 요법 이외의 방사선 요법
Figure pct00024
임의의 전신 골수종 약물 요법의 사용
(13) 대상체는 조사 제품을 시작하고 28일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 쪽) 이내에 조사 작용제(즉, 상업적으로 입수할 수 없는 작용제)로 치료를 받았다.
(14) 대상체에게 다음 중 임의의 하나가 있다:
Figure pct00025
스크리닝시 임상적으로 유의미한 비정상 심전도(ECG) 결과
Figure pct00026
울혈성 심부전(뉴욕 심장 학회 부류 III 또는 IV)
Figure pct00027
조사 제품을 시작하기 전 12개월 이내의 심근경색증
Figure pct00028
협심증의 프린드메탈 변이형을 포함하여 불안정하거나 잘 제어되지 않는 협심증
(15) 대상체는 IP의 제1 투약 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제 약제를 사용하였다. 다음은 이 기준에 대한 예외이다:
Figure pct00029
비강내, 흡입, 국소 또는 국부 스테로이드 주사(예를 들어, 관절내 주사)
Figure pct00030
프레드니손 또는 동등물의 10㎎/일을 초과하지 않는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드
Figure pct00031
과민 반응에 대한 전투약으로서의 스테로이드(예를 들어, 컴퓨터 단층 촬영[CT] 스캔 전투약)
(16) 대상체는 투약 전 2주 이내에 그리고 연구 과정 동안 자몽, 세인트존스워트 또는 관련 제품을 포함한 CYP3A4/5의 강력한 저해제 또는 유도제를 복용하였다.
(17) 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 만성 또는 활동성 B형 간염, 또는 활동성 A형 또는 C형 간염에 대해 양성으로 테스트된 것으로 알려진 대상체.
(18) 대상체는 혈전색전증 예방을 요구하는 프로토콜을 받을 수 없거나 받을 의지가 없다.
(19) 대상체는 임신, 간호 또는 모유수유중이거나 연구에 참여하는 동안 임신할 계획이 있는 여성이다.
(20) 대상체에게 1초의 강제호기량(FEV1)이 예상 정상치의 50%인 알려진 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이 있다. 강제 호기 검사(FEV1)는 COPD가 있는 것으로 의심되는 대상체에게 필요하며, FEV1이 예상 정상치의 50% 미만인 경우 대상체는 제외되어야 한다.
(21) 대상체는 이전에 동종이계 줄기 세포 이식을 받았거나; 등록 전 12주 이내에 자가 줄기 세포 이식을 받았다.
(22) 대상체에게 알려진 중등도 또는 중증의 지속성 천식이 있거나, 현재 어떤 부류의 제어되지 않는 천식이 있다.
주요 효능 평가의 개요
Figure pct00032
골수종 파라단백질
Figure pct00033
혈청 면역글로불린
Figure pct00034
혈청 유리 경쇄
Figure pct00035
면역고정
Figure pct00036
보정된 혈청 칼슘
Figure pct00037
골수 천자(BMA)/골수 생검(BMB)
Figure pct00038
용해성 골 병변의 방사선 영상 평가
Figure pct00039
골수외 형질세포종(EMP) 평가
Figure pct00040
동부 종양 협력 그룹(ECOG) 수행 상태
주요 안전성 평가 개요
주요 안전성 평가 개요
Figure pct00041
2차 원발성 악성종양을 포함하는 특별 관심 대상의 이상 반응(AE)(AESI)을 포함한 이상 반응(AE)
Figure pct00042
활력 징후 및 정맥혈전색전증(VTE) 모니터링을 포함한 완전한 신체 검사
Figure pct00043
임상 실험실 평가(혈액학, 혈청 화학, 소변검사)
Figure pct00044
신장 기능 평가
Figure pct00045
췌장 기능 평가(화학 패널의 일부)
Figure pct00046
임상적으로 필요한 경우 안과적 평가
Figure pct00047
12-유도 심전도
Figure pct00048
임신 테스트/상담
Figure pct00049
부수적 약제 및 절차
약동학적 평가 개요
대상체는 주요 연구의 참가자로서 희소 PK 샘플링에 참여하는 것이 요구될 것이다. 추가적인 대상체 하위집합이 집중적 PK 샘플 수집에 참여하도록 할당될 것이다. 집중적 PK 샘플 및 희소 PK 샘플을 둘 다 수집하여 화합물 A-S와, 적절하게 이의 혈장 내 R-거울상 이성질체인 화합물 A-R을 평가할 것이다.
희소 PK 샘플링: 약동학적 혈액 샘플을 다음 시점에 대상체에서 수집할 것이다:
Figure pct00050
주기 1 내지 4, 제8, 15일: 방문당 1회 투약전 샘플
집중적 PK 샘플링: 희소 PK 샘플링에 추가적으로, PK 혈액 샘플의 빈번한 수집은 용량 수준 당 대략 1명의 대상체에서 수행될 것이다. 샘플을 다음 시점에 수집할 것이다:
Figure pct00051
주기 1, 제8일: 2, 화합물 A-S의 투여 후 4 내지 8, 및 24시간(±5시간).
각각의 시점에서, 대략 3㎖의 혈액을 수집할 것이다.
통계적 방법
연구 파트 1의 1차 목적은 RRMM이 있는 대상체에서 덱사메타손 및 다라투무맙과 조합한 화합물 A의 MTD/RP2D를 결정하는 것이다. 안전성 평가변수, 예컨대, 용량-제한 독성(DLT), 약물 치료관련 이상 반응(AE), 심각한 AE(SAE), 및 특별 관심 대상의 AE(AESI)를 용량 수준별로 요약할 것이다.
실시예 2: MM 세포주 H929에 대한 화합물 A-S, 다라투무맙 및 화합물 A-S와 다라투무맙의 조합물의 효과
건강한 공여체 유래의 생존 가능한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 NY 혈액 센터(NY Blood Center)에서 얻은 버피 코트(백혈구)로부터 준비하였다. 간단히 말해서, 건강한 공여체 샘플을 1× PBS+2% FBS를 이용하여 1:1로 희석하고, 이를 50㎖ 원뿔형 튜브에서 15㎖의 피콜 상에 적층한 다음 RT에서 35분 동안 450g에서 원심분리하였다. 농축된 세포층을 따라내고, PBS로 세척한 다음 5분 동안 RBC 용해 완충액과 함께 인큐베이션하였다. 그 다음 PBMC 샘플을 5분 동안 1200 RPM에서 원심분리하고 10% FBS를 포함한 RPMI에서 30 × 106개 세포/㎖로 재현탁하였다. 조직 배양 플레이트에 3 ㎍/㎖ OKT-3을 포함한 20㎖/플레이트 1×PBS를 첨가하여 OKT-3 코팅 조직 배양 플레이트를 준비하고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션한 다음 1×PBS로 2회 세척하였다.
H929 다발성 골수종 세포를 6-웰 플레이트에 5×105개 세포/㎖로 파종하여 준비하고 DMSO, 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙, 0.008μM 화합물 A-S 또는 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙과 0.008μM 화합물 A-S의 조합물로 72시간 동안 처리하였다. 이전에 준비한 생존 가능한 PBMC를 OKT-3 코팅 플레이트에 2×106개 세포/㎖로 파종하고 DMSO, 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙, 0.008μM 화합물 A-S 또는 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙과 0.008μM 화합물 A-S의 조합물로 72시간 동안 처리하였다. 72시간 후 H929 세포를 37℃에서 3분 동안 CFSE(200nM)로 염색하고 10% FBS를 포함한 RPMI 배지에서 1×106개 세포/㎖로 재현탁하였다. 생존 가능한 PBMC를 RPMI에서 1×로 세척하여 공동배양 이전에 약물을 제거하고 10% FBS를 포함한 RPMI에서 4×106개 세포/㎖로 재현탁하였다. 그 다음 세포 배양물을 4:1의 PMBC 대 H929 비율로 4시간 동안 합하였다. 그 다음 세포를 원심분리하고 1× PBS로 세척한 다음 AnnexinV 및 To-Pro3으로 RT에서 10분 동안 염색하였다. 이 후 CFSE 양성 세포에 대해 게이팅된 유세포분석기에 의해 아포토시스를 분석하였다. 도 1a는 세포 생존력에 미치는 DMSO, 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙, 0.008μM 화합물 A-S 또는 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙과 0.008μM 화합물 A-S의 조합물의 효과를 도시한다.
MM1.S 세포를 표준 조건 하에서 배양하고(Bjorklund C, et al., Blood Cancer J. 2015; 5:e354) DMSO, 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙, 0.008μM 화합물 A-S 또는 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙과 0.008μM 화합물 A-S의 조합물로 72시간 동안 처리하였다. 이 후 CFSE 양성 세포에 대해 게이팅된 유세포분석기에 의해 아포토시스를 분석하였다. 도 1b는 세포 생존력에 미치는 DMSO, 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙, 0.008μM 화합물 A-S 또는 0.1 ㎍/㎖ 다라투무맙과 0.008μM 화합물 A-S의 조합물의 효과를 도시한다.
화합물 A-S 및 다라투무맙 조합물을 이용하여 H929 및 U266 다발성 골수종 세포를 처리한 후, 상승적인 항-골수종 세포 활성이 보체-의존성 세포독성(CDC) 분석에서 관찰되었다. 도 2는 CDC 분석 결과를 도시하는데, 이는 초우-탈랄레이(Chou-Talalay) 방법에 의해 H929 세포에서 다라투무맙과 화합물 A-S의 상승적인 항-증식 활성을 나타내며, 여기서 1 미만의 조합 지수(CI)는 상승작용을 나타낸다.
상기 제시한 실시예는 청구된 실시형태를 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제시하기 위해 제공되며, 본 명세서에 개시된 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자에게 자명한 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 이와 같은 간행물, 특허 또는 특허 출원이 각각 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

Claims (54)

  1. 암을 치료 또는 관리하는 방법으로서, 치료적 유효량의 (i) 하기 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (ii) 다라투무맙을 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00052
    .
  2. 암을 치료 또는 관리하는 방법으로서, 치료적 유효량의 (i) 하기 화합물 A또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, (ii) 다라투무맙 및 (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00053
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 무증상 골수종, 무통성 골수종, 활동성 다발성 골수종, 골수외 형질세포종, 고립성 골형질세포종, 경쇄 골수종, 또는 비분비성 골수종인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성인, 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 약물-내성인, 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 것인, 방법.
  8. 다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 방법으로서,
    (i) (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (b) 다라투무맙을 이용하는 치료에 대해 민감한 다발성 골수종을 가지는 환자를 확인하는 단계; 및
    (ii) 치료적 유효량의 (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (b) 다라투무맙을 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  9. 다발성 골수종을 치료 또는 관리하기 위한 방법으로서,
    (i) (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 (b) 다라투무맙 및 (c) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료에 대해 민감한 다발성 골수종을 가지는 환자를 확인하는 단계; 및
    (ii) 치료적 유효량의 (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 (b) 다라투무맙 및 (c) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성인, 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 약물-내성인, 방법.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 것인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16 내지 약 200㎎/㎏의 양으로 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16 내지 약 200㎎/㎏의 양으로 투여되며, (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 약 20 내지 약 200㎎의 양으로 투여되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5 내지 약 5㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16 내지 약 25㎎/㎏의 양으로 투여되는, 방법.
  16. 제13항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150 또는 200㎎/㎏의 양으로 투여되는, 방법.
  17. 제13항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 경구로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 정맥내로 투여되는, 방법.
  18. 제13항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 캡슐 또는 정제로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 주사 또는 주입에 의해 투여되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 10㎎ 또는 25㎎의 캡슐로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 희석된 20㎎/㎖ 단일 용량 바이알의 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
  20. 제14항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5 내지 약 5㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16 내지 약 25㎎/㎏의 양으로 투여되며, (iii) 덱사메타손은 약 20 내지 약 50㎎의 양으로 투여되는, 방법.
  21. 제14항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150 또는 200㎎/㎏의 양으로 투여되며, (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150 또는 200㎎의 양으로 투여되는, 방법.
  22. 제14항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 경구로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 정맥내로 투여되며, (iii) 덱사메타손은 경구 또는 주사에 의해 투여되는, 방법.
  23. 제14항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 캡슐 또는 정제로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 주사 또는 주입에 의해 투여되며, (iii) 덱사메타손은 정제로 투여되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 10㎎ 또는 25㎎의 캡슐로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 희석된 20㎎/㎖ 단일 용량 바이알의 정맥내 주입으로 투여되며, (iii) 덱사메타손은 0.5㎎ 또는 0.75㎎의 정제로 투여되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성, 불응성 또는 종래 화학요법에 대해 내성인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 28일 주기로 투여되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 A-S 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체인, 방법:
    Figure pct00054
    .
  28. 암을 치료 또는 관리하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물은 암을 치료 또는 관리하는 방법에서 사용하기 위한 하기 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 (i) 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, 및 (ii) 다라투무맙을 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물:
    Figure pct00055
    .
  29. 암을 치료 또는 관리하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물은 암을 치료 또는 관리하는 방법에서 사용하기 위한 하기 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 (i) 화합물 A 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체, (ii) 다라투무맙 및 (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물:
    Figure pct00056
    .
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종인, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 무증상 골수종, 무통성 골수종, 활동성 다발성 골수종, 골수외 형질세포종, 고립성 골형질세포종, 경쇄 골수종, 또는 비분비성 골수종인, 화합물.
  32. 제30항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성인, 화합물.
  33. 제30항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 약물-내성인, 화합물.
  34. 제30항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 것인, 화합물.
  35. 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물은 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체이고, 상기 방법은,
    (i) (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (b) 다라투무맙을 이용하는 치료에 대해 민감한 다발성 골수종을 가지는 환자를 확인하는 단계; 및
    (ii) 치료적 유효량의 (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 및 (b) 다라투무맙을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
  36. 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법에서 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물은 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체이고, 상기 방법은
    (i) (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 (b) 다라투무맙 및 (c) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 이용하는 치료에 대해 민감한 다발성 골수종을 가지는 환자를 확인하는 단계; 및
    (ii) 치료적 유효량의 (a) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체 (b) 다라투무맙 (c) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성인, 화합물.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 약물-내성인, 화합물.
  39. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 새로 진단된 것인, 화합물.
  40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16 내지 약 200㎎/㎏의 양으로 투여되는, 화합물.
  41. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5 내지 약 100㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16 내지 약 200㎎/㎏의 양으로 투여되며, (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 약 20 내지 약 200㎎의 양으로 투여되는, 화합물.
  42. 제40항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5 내지 약 5㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16 내지 약 25㎎/㎏의 양으로 투여되는, 화합물.
  43. 제40항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150 또는 200㎎/㎏의 양으로 투여되는, 화합물.
  44. 제40항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 경구로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 정맥내로 투여되는, 화합물.
  45. 제40항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 캡슐 또는 정제로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 주사 또는 주입에 의해 투여되는, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 10㎎ 또는 25㎎의 캡슐로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 희석된 20㎎/㎖ 단일 용량 바이알의 정맥내 주입으로 투여되는, 화합물.
  47. 제41항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5 내지 약 5㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16 내지 약 25㎎/㎏의 양으로 투여되며, (iii) 덱사메타손은 약 20 내지 약 50㎎의 양으로 투여되는, 화합물.
  48. 제41항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100㎎의 양으로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 하루에 약 16, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150 또는 200㎎/㎏의 양으로 투여되며, (iii) 덱사메타손, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 하루에 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150 또는 200㎎의 양으로 투여되는, 화합물.
  49. 제41항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 경구로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 정맥내로 투여되며, (iii) 덱사메타손은 경구로 또는 주사에 의해 투여되는, 화합물.
  50. 제41항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 캡슐 또는 정제로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 주사 또는 주입에 의해 투여되며, (iii) 덱사메타손은 정제로 투여되는, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, (i) 화합물 A, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체는 10㎎ 또는 25㎎의 캡슐로 투여되고, (ii) 다라투무맙은 희석된 20㎎/㎖ 단일 용량 바이알의 정맥내 주입으로 투여되며, (iii) 덱사메타손은 0.5㎎ 또는 0.75㎎의 정제로 투여되는, 화합물.
  52. 제28항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성, 불응성 또는 종래 화학요법에 대해 내성인, 화합물.
  53. 제28항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 28일 주기로 투여되는, 화합물.
  54. 제28항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 A-S 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 포접화합물 또는 다형체인, 화합물:
    Figure pct00057
    .
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