JP2019502708A - ２−（４−クロロフェニル）−ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態、ならびにそれらの薬学的組成物及び使用 - Google Patents

２−（４−クロロフェニル）−ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態、ならびにそれらの薬学的組成物及び使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2019502708A
JP2019502708A JP2018535121A JP2018535121A JP2019502708A JP 2019502708 A JP2019502708 A JP 2019502708A JP 2018535121 A JP2018535121 A JP 2018535121A JP 2018535121 A JP2018535121 A JP 2018535121A JP 2019502708 A JP2019502708 A JP 2019502708A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
solid form
compound
solid
cancer
certain embodiments
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018535121A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7071922B2 (ja
JP2019502708A5 (ja
Inventor
エフ． フェルナンデス ポール
エフ． フェルナンデス ポール
シー． フェルレトチ アントニオ
シー． フェルレトチ アントニオ
エー． コトハレ モヒト
エー． コトハレ モヒト
リ イング
リ イング
マン ホン‐ワフ
マン ホン‐ワフ
ズハング ウェイホング
ズハング ウェイホング
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2019502708A publication Critical patent/JP2019502708A/ja
Publication of JP2019502708A5 publication Critical patent/JP2019502708A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7071922B2 publication Critical patent/JP7071922B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む固体形態、それらの固体形態を含む組成物、それらの固体形態の作製方法、及びそれらの使用方法が開示される。【選択図】図１

Description

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１月８日出願の米国仮出願第６２／２７６，７５０号の優先権の利益を主張し、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
２．技術分野
疾患または障害の治療のための、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態、それらの薬学的組成物、及びそれらの使用方法が本明細書に提供される。
３．背景技術
３．１がん及び他の疾患の病理生物学
がんは、主に、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、隣接組織へのこれらの異常細胞による侵入、または局所リンパ節及び遠位部位への悪性細胞のリンパ節もしくは血液由来の蔓延（転移）を特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究は、がんが、わずかな前新生物変化から開始される多段階のプロセスであり、ある特定の条件下で新生組織形成へと進行し得ることを示している。新生物病変は、特に、新生物細胞が宿主の免疫監視を回避する条件下で、クローン的に発生し、侵入、成長、転移、及び異質化の増大する能力を発達させ得る。Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ ａｎｄ Ｋａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１−１７．１２（３ｒｄ ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３）。
医学文献に詳細に記載されている莫大な種類のがんが存在する。例としては、肺癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳房癌、脳癌、及び腸癌が挙げられる。がんの発生率は、一般集団が老齢化するにつれて、新しいがんが発生するにつれて、及び罹患しやすい人口（例えば、ＡＩＤＳに感染した人々または日光を過剰に浴びた人々）が増えるにつれて、上昇し続けている。しかしながら、がんの治療の選択肢は限られている。例えば、血液癌（例えば、多発性骨髄腫）の症例では、特に、従来の化学療法が失敗し、骨髄移植が選択肢とならないとき、利用可能な治療選択はほとんどない。したがって、がん患者を治療するために使用することができる新しい方法及び組成物に対する多大な需要が存在する。
多くの種類のがんは、血管新生として知られているプロセスである新しい血管の形成に関連している。腫瘍誘導性の血管新生に関与する機構のいくつかは解明されている。これらの機構のうちの最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管新生特性を有するサイトカインの分泌である。これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子（ａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧＦ）、アンギオゲニン、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、及びＴＮＦ−αが挙げられる。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生及びいくつかのサイトカインが貯蔵されている（例えば、ｂ−ＦＧＦ）細胞外マトリックスのその後の破壊により、血管新生ペプチドを放出することができる。血管新生は、炎症細胞（特に、マクロファージ）の動員及び血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂ−ＦＧＦ）のそれらからのその後の放出を介して、間接的に誘導することもできる。
様々な他の疾患及び障害はまた、望ましくない血管新生に関連するか、またはそれを特徴とする。例えば、増強されたまたは無調節な血管新生は、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス（隅角部の血管新生）、ウイルス性疾患、遺伝的疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫性疾患が含まれるが、これらに限定されない、いくつかの疾患及び病的症状に関係しているとみなされてきた。かかる疾患及び疾病の例としては、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、関節炎及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、血管新生を抑制したり、ＴＮＦαを含む特定のサイトカインの産生を阻止したりすることができる化合物は、様々な疾患及び症状の治療及び予防に有用であり得る。
３．２がんの治療方法
現行のがん療法は、患者の腫瘍性細胞を根絶するための外科手術、化学療法、ホルモン療法、及び／または放射線治療を含み得る（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，１９９８，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １２，Ｓｅｃｔｉｏｎ ＩＶを参照のこと）。近年、がん療法は、生物学的療法または免疫療法も含み得る。これらのアプローチはすべて、患者にとって顕著な欠点を伴う。例えば、外科手術は、患者の健康によっては禁忌であり得るか、または患者にとって許容し難いものであり得る。さらに、外科手術では、腫瘍性組織を完全に除去することができない可能性もある。放射線療法は、腫瘍性組織が放射線に対して正常組織よりも高い感受性を示す場合にのみ効果的である。放射線療法は、深刻な副作用を誘発することもしばしばある。ホルモン療法が単剤として施されることはほとんどない。ホルモン療法は、効果的であり得るが、それは、他の治療によってがん細胞の大部分を除去した後に、がんの再発を予防するまたは遅延させるために使用されることが多い。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹もしくは腫脹、発熱、悪寒、及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管異常、またはアレルギー反応等の副作用を生じ得る。
化学療法に関しては、がんの治療に利用可能な様々な化学療法剤が存在する。がん化学療法剤の大部分は、デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害してＤＮＡ複製及び付随する細胞分裂を妨害することにより直接的または間接的のいずれかでＤＮＡ合成を阻害することによって作用する。Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄ．（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，ｃｈ．１２，ｓｅｃｔ．１０，１９９８。ほぼすべての化学療法剤が毒性であり、化学療法は、重度の吐き気、骨髄抑制、及び免疫抑制を含む、重大かつしばしば危険な副作用を引き起こす。さらに、化学療法剤の組み合わせを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に対して耐性であるか、または耐性を起こす。実際には、治療プロトコルに使用される特定の化学療法剤に対して耐性を示す細胞は、それらの薬剤が特定の治療に使用される薬剤の機序と異なる機序により作用する場合であっても、他の薬物に耐性を示すことを証明することが多い。この現象は、多面的薬物耐性または多剤耐性と称される。薬物耐性のため、多くのがんは、標準的な化学療法治療プロトコルに不応性であることが判明しているか、または不応性となる。
望ましくない血管新生に関連するか、またはそれを特徴とする他の疾患もしくは症状も治療が困難である。しかしながら、プロタミン、ヘパリン、及びステロイド等のいくつかの化合物は、ある特定の疾患の治療に有用であると提案されている。Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２９７：３０７（１９８２）；Ｆｏｌｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２１：７１９（１９８３）；ならびに米国特許第５，００１，１１６号及び同第４，９９４，４４３号。
外科手術、放射線療法、化学療法、及びホルモン療法等の標準的な治療に不応性である疾患を含むがんならびに他の疾患及び症状を、従来療法に伴う毒性及び／または副作用を軽減または回避しつつ、治療、予防、及び管理する安全かつ有効な方法が、依然としてかなり必要とされている。
３．３固体形態
固体形態の変化が様々な物理的及び化学的特性に影響を及ぼし得、これが他の重要な薬学的特性の中でも特に、加工、製剤化、安定性、及びバイオアベイラビリティの利点または欠点を提供し得ることを考慮して、薬学的化合物の固体形態の調製及び選択は複雑である。潜在的な薬学的固体としては、結晶性固体及び非晶質固体が挙げられる。非晶質固体が長範囲の構造的秩序の欠如を特徴とする一方で、結晶性固体は構造的周期性を特徴とする。所望の薬学的固体クラスは、特定の用途に依存し、非晶質固体が、例えば、強化された溶解プロファイルに基づいて選択されことがある一方で、結晶性固体は、例えば、物理的または化学的安定性等の特性に望ましい場合がある（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｖｉｐｐａｇｕｎｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，（２００１）４８：３−２６；Ｌ．Ｙｕ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，（２００１）４８：２７−４２を参照のこと）。
結晶性であるか非晶質であるかにかかわらず、薬学的化合物の潜在的な固体形態は、単一成分及び複数成分固体を含む。単一成分固体は、他の化合物の不在下で薬学的化合物から本質的になる。単一成分結晶性材料間の多様性は、例えば、多型現象に潜在的に起因し得、複数の三次元配置は、特定の薬学的化合物のために存在する（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，（１９９９）ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅを参照のこと）。多形体を研究する重要性は、軟ゼラチンカプセル剤として製剤化されたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるリトナビルの場合によって強調された。この製品が発売された約２年後に、新たな可溶性のより低い多形体の製剤中での予期せぬ沈殿により、より一貫性のある製剤を開発することができるまでこの製品が市場から撤退することが余儀なくされた（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｅｍｂｕｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，（２０００）４：４１３−４１７を参照のこと）。
薬学的化合物の潜在的な固体形態間のさらなる多様性は、例えば、複数成分固体の可能性に起因し得る。２つ以上のイオン種を含む結晶性固体は、塩と称され得る（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，（２００２），Ｗｉｌｅｙ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍを参照のこと）。他の特性改善を薬学的化合物またはその塩に潜在的に提供し得る複数成分固体のさらなるタイプとしては、数ある中でも、例えば、水和物、溶媒和物、共結晶、及びクラスレートが挙げられる（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，（１９９９）ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅを参照のこと）。さらに、複数成分結晶形態は、潜在的に多形の影響を受けやすい場合があり、所与の複数成分組成物は、１つより多くの三次元結晶配置で存在し得る。固体形態の調製は、安全で有効な安定した市場性のある薬学的化合物の開発に非常に重要である。
注目すべきことに、化合物の結晶性形態をうまく調製する方法は言うまでもなく、それらが存在するかを先験的に予測することは可能ではない（例えば、Ｂｒａｇａ ａｎｄ Ｇｒｅｐｉｏｎｉ，２００５，“Ｍａｋｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｆｒｏｍ ｃｒｙｓｔａｌｓ：ａ ｇｒｅｅｎ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｃｒｙｓｔａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．：３６３５−３６４５（結晶工学に関して、指示があまり正確ではない場合及び／または他の外的要因がそのプロセスに影響を及ぼす場合、結果は予測不可能であり得る）；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ：Ａｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，”ＭＲＳ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ３１：８７５−８７９（現在のところ、一般に、最も単純な分子の観察可能な多形体の数をコンピュータ的に予測することは可能ではない）；Ｐｒｉｃｅ，２００４，“Ｔｈｅ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５６：３０１−３１９（“Ｐｒｉｃｅ”）；及びＢｅｒｎｓｔｅｉｎ，２００４，“Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”ＡＣＡ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ３９：１４−２３（多形性がはるかにより低い形態の結晶構造を予測する能力がある程度の自信を持って明言される前に依然として多くのことが学習及び実施される必要がある）を参照のこと）。
可能な固体形態の多様さにより、所与の薬学的化合物に物理的及び化学的特性の潜在的多様性がもたらされる。固体形態の発見及び選択は、有効な安定した市場性のある薬学的生成物の開発に非常に重要である。
本出願の第２節におけるいずれの参考文献の引用または特定も、その参考文献が本出願の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態（「化合物１」）が本明細書に提供される。化合物１は、米国特許第９，４９９，５１４号及び国際特許公開第ＷＯ２０１６／００７８４８号に記載されており、各々の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
４．発明の概要
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態、及びその互変異性体（化合物１）が本明細書に提供される。
Figure 2019502708
一実施形態では、固体形態は、結晶性形態Ａである。別の実施形態では、固体形態は、結晶性形態Ｂである。なお別の実施形態では、固体形態は、結晶性形態Ｃである。なお別の実施形態では、固体形態は、結晶性形態Ｄである。なお別の実施形態では、固体形態は、結晶性形態Ｅである。
化合物１を含む非晶質形態が本明細書にさらに提供される。
ある特定の実施形態では、固体形態は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの単一成分結晶形態である。ある特定の実施形態では、固体形態は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの複数成分結晶形態である。ある特定の実施形態では、固体形態は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの単一成分非晶質形態である。ある特定の実施形態では、固体形態は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの複数成分非晶質形態である。いずれの特定の理論によっても限定されることを意図することなく、本明細書に提供されるある特定の固体形態は、それらを、例えば、製造、加工、製剤化、及び／または保管に有用なものにする特定の有利な物理的及び／または化学的特性を有する一方で、例えば、バイオアベイラビリティ及び／または生物学的活性等の特に有利な生物学的特性も有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される固体形態は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む単一成分及び複数成分固体形態を含むが、これらに限定されない、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドを含む固体形態を含む。本明細書におけるある特定の実施形態は、本明細書に提供される固体形態を作製する方法、それらを単離する方法、及び／またはそれらを特徴付ける方法を提供する。
有効な濃度の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態を含有し、少なくとも１つの薬学的担体を任意に含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化された薬学的組成物も提供される。
一実施形態では、薬学的組成物は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの治療に有効な量を送達する。一実施形態では、薬学的組成物は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの予防に有効な量を送達する。一実施形態では、薬学的組成物は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの緩和に有効な量を送達する。
療法剤、例えば、がん、例えば、ＡＭＬもしくは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び／またはその症状に対する活性を有する別の薬学的薬剤と組み合わせて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態を使用する併用療法も本明細書に提供される。本方法の範囲内に療法の例としては、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態は、上記の療法剤のうちの１つ以上の投与と同時に、その投与前に、またはその投与後に投与される。本明細書に提供される２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態及び上記の薬剤のうちの１つ以上を含む薬学的組成物も提供される。
ある特定の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがん、またはそれらの１つ以上の症状もしくは病因を治療、予防、または改善する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがん、またはそれらの１つ以上の症状もしくは病因を予防する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがん、またはそれらの１つ以上の症状もしくは病因を改善する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、血液由来腫瘍は、白血病である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、白血病の様々な形態、例えば、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を治療する方法を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、白血病の様々な形態、例えば、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を予防する方法を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、白血病の様々な形態、例えば、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を管理する方法を含む。本明細書に提供される方法は、再発性、難治性、または抵抗性である白血病の治療を含む。本明細書に提供される方法は、再発性、難治性、または抵抗性である白血病の予防を含む。本明細書に提供される方法は、再発性、難治性、または抵抗性である白血病の管理を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を治療する方法を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を予防する方法を含む。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、急性骨髄性白血病を管理する方法を含む。
ある特定の実施形態では、骨髄異形成症候群またはその１つ以上の症状もしくは病因を治療、予防、または緩和する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、骨髄異形成症候群を含むがんまたはその１つ以上の症状もしくは病因を予防する方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、骨髄異形成症候群またはその１つ以上の症状もしくは病因を緩和する方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態または及びその互変異性体を含む組成物の静脈内投与によって急性骨髄性白血病を治療する方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態または及びその互変異性体を含む組成物の静脈内投与によって骨髄異形成症候群を治療する方法が本明細書に提供される。
この方法を実施する際に、有効な量の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態、または治療上有効な濃度の２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態を含む組成物が、治療される疾患または障害の症状を呈する個体に投与される。これらの量は、疾患または障害のうちの１つ以上の症状を緩和または取り除くのに有効である。
薬学的組成物の成分の１つ以上を充填した１つ以上の容器を備える、薬学的パックまたはキットがさらに提供される。医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、かかる容器（複数可）に任意に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、販売の使用の政府機関による承認を表す。パックまたはキットには、投与様式、薬物投与の順序（例えば、別々に、連続して、または同時に）等に関する情報がラベル付けされ得る。
本明細書に記載の主題のこれら及び他の態様は、以下の発明を実施するための形態を参照することにより明らかになるであろう。
５．図面の簡単な説明
化合物１の形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥのＸ線粉末ディフラクトグラムスタックプロットを示す。
化合物１の形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）プロットを示す。
化合物１の形態ＡのＳＥＭ画像を示す。
化合物１の形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを示す。
化合物１の形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムプロットを示す。
化合物１の形態Ａの動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを提供する。
化合物１の形態Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。
圧縮前（ａ）及び圧縮後（ｂ）の化合物１の形態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラムプロットの比較を示す。
化合物１の形態ＢのＸＲＰＤプロットを示す。
化合物１の形態ＢのＳＥＭ画像を示す。
化合物１の形態ＢのＴＧＡサーモグラムプロットを示す。
化合物１の形態ＢのＤＳＣサーモグラムプロットを示す。
化合物１の形態ＢのＤＶＳ等温線プロットを提供する。
化合物１の形態Ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。
圧縮前（ａ）及び圧縮後（ｂ）の化合物１の形態ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムプロットの比較を示す。
化合物１の形態ＣのＸＲＰＤプロットを示す。
化合物１の形態ＣのＳＥＭ画像を示す。
化合物１の形態ＣのＴＧＡサーモグラムプロットを示す。
化合物１の形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
化合物１の形態ＣのＤＶＳ等温線プロットを提供する。
化合物１の形態Ｃの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。
圧縮前（ａ）及び圧縮後（ｂ）の化合物１の形態ＣのＸ線粉末ディフラクトグラムプロットの比較を示す。
化合物１の形態ＤのＸＲＰＤプロットを示す。
化合物１の形態ＤのＴＧＡサーモグラムプロットを示す。
化合物１の形態ＥのＸＲＰＤプロットを示す。
化合物１の形態ＥのＴＧＡサーモグラムプロットを示す。
非晶質化合物１の変調ＤＳＣサーモグラムプロットを示す。
非晶質化合物１のＸＲＰＤプロットを示す。
非晶質化合物１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
６．発明を実施するための形態
６．１定義
本明細書で使用される場合、「化合物１」という用語は、以下の構造を有する２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド：
Figure 2019502708
 及びその互変異性体を指す。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「固体形態」という用語及び関連用語は、主に液体または気体状態ではない物理的形態を指す。本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「固体形態」という用語及び関連用語は、化合物１を指すために本明細書で使用される場合、主に液体または気体状態ではない化合物１を含む物理的形態を指す。固体形態は、結晶性、非晶質、またはそれらの混合物であり得る。具体的な実施形態では、固体形態は、液体結晶である。化合物１を含む「単一成分」固体形態は、化合物１から本質的になる。化合物１を含む「複数成分」固体形態は、固体形態内にイオン及び／または分子等の有意量の１つ以上の追加の種を含む。化合物１を含む複数成分固体形態には、化合物１の共結晶、溶媒和物（例えば、水和物）、及びクラスレートが含まれる。具体的な実施形態では、「化合物１を含む固体形態」という用語及び関連用語には、化合物１を含む単一成分及び複数成分固体形態が含まれる。具体的な実施形態では、「化合物１を含む固体形態」及び関連用語には、化合物１を含む結晶形態、化合物１を含む非晶質形態、及びそれらの混合物が含まれる。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、本明細書で使用される「結晶性」という用語及び関連用語は、別途指定されない限り、化合物、物質、修飾物、材料、成分、または生成物を説明するために使用される場合、その化合物、物質、修飾物、材料、成分、または生成物が、Ｘ線回折によって決定されるように実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄｅｄ．，１８４３−１８４４（１９９５）を参照されたい。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、本明細書における「結晶形態」及び「結晶性形態」という用語、ならびに関連用語は、結晶性の固体形態を指す。結晶形態には、単一成分結晶形態及び複数成分結晶形態が含まれ、多形体、溶媒和物、水和物、及び／または他の分子複合体が含まれる。ある特定の実施形態では、物質の結晶形態は、非晶質形態及び／または他の結晶形態を実質的に含まない場合がある。ある特定の実施形態では、物質の結晶形態は、重量ベースで、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％未満の１つ以上の非晶質形態及び／または他の結晶形態を含み得る。ある特定の実施形態では、物質の結晶形態は、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。ある特定の実施形態では、物質の結晶形態は、物理的及び／または化学的に約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、または９０％純粋であり得る。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、本明細書における「多形体」及び「多形形態」という用語、ならびに関連用語は、同じ分子、複数の分子、及び／またはイオンから本質的になる２つ以上の結晶形態を指す。異なる結晶形態と同様に、異なる多形体は、結晶格子内の分子及び／またはイオンの配置または立体構造の結果として、例えば、溶融温度、融解熱、溶解度、溶解特性、及び／または振動スペクトル等の異なる物理的特性を有し得る。物理的特性の相違は、保管安定性、圧縮性及び密度（製剤及び製品製造に重要である）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティに重要な因子）等の薬学的パラメータに影響を及ぼし得る。安定性の相違は、化学的反応性（例えば、剤形がある多形体から成る場合に別の多形体から成る場合よりも迅速に変色するような示差的酸化）もしくは機械的変化（例えば、動力学的に好ましい多形体として保管時に粉々に砕ける錠剤が熱力学的により安定した多形体に変わる）、またはこれらの両方（例えば、ある多形体の錠剤が高湿度で崩壊の影響をより受けやすい）の変化に起因し得る。溶解度／溶解の相違の結果として、極端な場合には、いくつかの個体状態遷移により、効力の欠如、またはその一方で毒性がもたらされ得る。加えて、物理的特性は、加工時に重要であり得る（例えば、ある多形体が溶媒和物を形成する可能性がより高い場合があるか、または不純物を含まない濾過及び洗浄が困難であり得、粒子形状及びサイズ分布が多形体間で異なり得る）。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「溶媒和物」及び「溶媒和物」という用語は、溶媒を含む物質の結晶形態を指す。「水和物」及び「水和」という用語は、溶媒が水を含む溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形体」とは、特定の溶媒和物組成物の１つより多くの結晶形態の存在を指す。同様に、「水和物の多形体」とは、特定の水和物組成物の１つより多くの結晶形態の存在を指す。「脱溶媒和溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、溶媒を溶媒和物から除去することによって調製され得る物質の結晶形態を指す。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、本明細書で使用される「非晶質」及び「非晶質形態」という用語、ならびに関連用語は、問題の物質、成分、または生成物が、Ｘ線回折によって決定されるように実質的に結晶性ではないことを意味する。具体的には、「非晶質形態」という用語は、不規則な固体形態、すなわち、長範囲の結晶性秩序を欠く固体形態を説明する。ある特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、他の非晶質形態及び／または結晶形態を実質的に含まない。他の実施形態では、物質の非晶質形態は、重量ベースで、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％未満の１つ以上の他の非晶質形態及び／または結晶形態を含み得る。ある特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。ある特定の実施形態では、物質の非晶質形態は、物理的及び／または化学的に約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、または９０％純粋である。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある、化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に応じて異なり、例えば、当該化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるのかどうかに応じて異なり得る。例えば、水溶液において、ピラゾールは、以下の異性体形態を示し得、これらは、互いの互変異性体と称される。
Figure 2019502708
当業者に容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が、互変異性を示し得、化合物１のすべての互変異性体は、本発明の範囲内にある。
結晶形態及び非晶質形態を特徴付けるための技法としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法、例えば、赤外（ＩＲ）及びラマン分光法、固体状態及び溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、高熱期光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学及び定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、元素分析、ならびにカール・フィッシャー分析が挙げられるが、これらに限定されない。特徴的な単位セルパラメータは、Ｘ線回折及び中性子回折、例えば、単結晶回折及び粉末回折等であるが、これらに限定されない１つ以上の技法を使用して決定され得る。粉末回折データの分析に有用な技法には、リートベルト精密化等のプロファイル精密化が含まれ、これを使用して、例えば、１つより多くの固相を含む試料中の単相に関連する回折ピークを分析することができる。粉末回折データの分析に有用な他の方法には、単位セル指標付けが含まれ、これにより、当業者が結晶性粉末を含む試料から単位セルパラメータを決定することが可能になる。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「約」及び「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値または値の範囲、例えば、ＤＳＣまたはＴＧＡ熱事象（例えば、溶融、脱水、脱溶媒和、またはガラス転移事象等を含む）を説明する特定の温度または温度範囲；質量変化、例えば、温度または湿度の関数としての質量変化等；例えば、質量または割合の観点からの溶媒または水含有量；または例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析等におけるピーク位置に関連して使用される場合、その特定の固体形態を依然として説明する一方で、その値または値の範囲が、当業者に妥当であるとみなされる程度に逸脱し得ることを示す。例えば、具体的な実施形態では、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で使用される場合、かつ別途指定されない限り、数値または値の範囲が、列挙される値または値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％以内で変動し得ることを示す。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「実質的に純粋である」、例えば、他の固体形態及び／または他の化学的化合物を実質的に含まない、特定の結晶形態または非晶質形態を含む試料は、具体的な実施形態では、約２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．７５重量％、０．５重量％、０．２５重量％、または０．１重量％未満の１つ以上の他の固体形態及び／または他の化学的化合物を含む。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、１つ以上の他の固体形態及び／または他の化学的化合物を「実質的に含まない」試料または組成物とは、組成物が、具体的な実施形態では、約２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．７５重量％、０．５重量％、０．２５重量％、または０．１重量％未満の１つ以上の他の固体形態及び／または他の化学的化合物を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「有害作用」としては、胃腸、腎臓、及び肝臓毒性、白血球減少症、出血時間の増加（例えば、血小板減少症による）、ならびに妊娠期間の延長、嘔気、嘔吐、眠気、無力症、目まい、催奇形性、錐体外路症状、静座不能、心血管障害等の心臓毒性、炎症、男性性的機能不全、及び血清肝臓酵素レベルの上昇が挙げられるが、これらに限定されない。「胃腸毒性」という用語には、胃潰瘍及び腸潰瘍ならびに胃びらん及び腸びらんが含まれるが、これらに限定されない。「腎臓毒性」という用語には、乳頭壊死及び慢性間質性腎炎等の状態が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、かつ別途示されない限り、「有害作用を軽減または回避する」及び「有害作用の軽減または回避」という語句は、本明細書に定義される１つ以上の有害作用の重症度の軽減を意味する。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害に関連する１つ以上の症状の根絶または緩和を指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は、疾患または障害の蔓延または悪化（かかる疾患または障害を有する患者への１つ以上の予防薬または治療薬の投与に起因する）を最小限に抑えることを指す。いくつかの実施形態では、これらの用語は、特定の疾患の症状の発現後の他の追加の活性薬剤を伴うまたは伴わない本明細書に提供される化合物の投与を指す。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状の発現、再発、または蔓延の予防を指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は、特に本明細書に提供される疾患または障害の危険性がある患者への症状の発現前の他の追加の活性化合物を伴うまたは伴わない本明細書に提供される化合物での治療またはその投与を指す。これらの用語は、特定の疾患の症状の抑制または軽減を包含する。特にある疾患の家族歴を有する患者は、ある特定の実施形態では、予防レジメンの候補である。加えて、症状再発の病歴を有する患者も、予防の有力候補である。この関連で、「予防」という用語は、「予防的治療」という用語と同義に使用され得る。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状の進行、蔓延、または悪化の予防または遅延を指す。多くの場合、患者が予防薬及び／または治療薬から得る有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさない。この関連で、「管理すること」という用語は、疾患の再発を予防または最小限に抑えるための特定の疾患に罹患していた患者の治療を包含する。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「治療上有効な量」とは、疾患もしくは障害の治療及び／もしくは管理に治療的利点を提供するか、または疾患もしくは障害に関連する１つ以上の症状を遅延させるもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療上有効な量とは、単独での、または疾患もしくは障害の治療もしくは管理に治療的利点を提供する他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは障害の症状もしくは病因を軽減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「予防的に有効な量」とは、疾患もしくは障害を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量とは、単独での、または疾患の予防に予防的利点を提供する他の薬剤と組み合わせた治療薬の量である。「予防的に有効な量」という用語は、全体的な予防法を改善するか、または別の予防薬の予防効力を増強する量を包含する。
本明細書で使用される場合、「腫瘍」という用語は、悪性または良性にかかわらず、すべての腫瘍性細胞成長及び増殖、ならびにすべての前癌性及び癌性細胞及び組織を指す。「腫瘍性」は、本明細書で使用される場合、悪性または良性にかかわらず、細胞に異常な成長をもたらす、調節されていない細胞または制御されていない細胞成長の任意の形態を指す。したがって、「腫瘍性細胞」には、調節されていないまたは制御されていない細胞成長を有する悪性及び良性細胞が含まれる。
本明細書で使用される場合、「血液悪性腫瘍」は、体内の血液形成及び免疫系−骨髄及びリンパ組織のがんを指す。かかるがんには、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、及び骨髄腫が含まれる。一実施形態では、骨髄腫は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、白血病は、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞性白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病、肥満細胞症、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、小非切断細胞リンパ腫、ヒトリンパ向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、変形性リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、リヒターの変換、節性辺縁帯リンパ腫、またはＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一実施形態では、血液癌は、例えば、ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、または辺縁帯リンパ腫を含む緩慢性リンパ腫である。
「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性腫瘍を指す。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、従来の療法に対して再発性、難治性、または抵抗性であり得る。
「骨髄異形成症候群」という用語は、血液の細胞成分（赤血球、白血球（リンパ球以外）、及び血小板（もしくはそれらの前駆細胞、巨核球））のうちの１つ以上の生成における異常を特徴とする血液学的状態を指し、これには、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰な芽細胞を有するＲＡ（ＲＡＥＢ）、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）、未分類骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、単離されたｄｅｌ（５ｑ）の染色体異常に関連する骨髄異形成症候群、療法関連骨髄性腫瘍、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」は、細胞の骨髄細胞系における成熟血液細胞の欠損及び過剰な前骨髄球と呼ばれる未成熟細胞が存在する骨髄の悪性腫瘍を指す。それは、通常、１５番及び１７番染色体の領域の交換を特徴とする。
本明細書で使用される場合、「急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）」、別名、「急性リンパ芽球性白血病」は、初期の非顆粒状白血球、またはリンパ球の異常な増殖及び発達により引き起こされた悪性疾患を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞白血病」は、Ｔリンパ球またはＴ細胞と呼ばれるリンパ系のある特定の細胞が悪性である疾患を指す。Ｔ細胞は、通常、ウイルス感染細胞、外来細胞、及びがん細胞を攻撃し、免疫応答を調節する物質を生成することができる白血球である。
「再発した」という用語は、療法後に白血病の寛解があった患者において、骨髄に白血病細胞の復帰及び正常な血液細胞の減少がある状況を指す。
「不応性または抵抗性」という用語は、集中的な治療の後でさえも、患者が自身の骨髄に残存白血病細胞を有する状況を指す。
「共投与」及び「組み合わせて」という用語は、２つの治療剤（例えば、本明細書に提供される化合物及び別の抗がん剤）を、同時に、一斉に、または特定の時間制限なく連続して投与することを含む。一実施形態では、両方の薬剤は、細胞内または患者の体内に同時に存在するか、または生物学的もしくは治療効果を同時に発揮する。一実施形態では、２種の治療薬剤は、同じ組成物または単位剤形中にある。別の実施形態では、２種の治療薬剤は、別の組成物または単位剤形中にある。
「サポートケア剤」という用語は、化合物１の固体形態での治療からの有害作用を治療、予防、及び／または管理する任意の物質を指す。
「生物学的療法」という用語は、臍帯血、幹細胞、成長因子等の生物学的治療剤の投与を指す。
本明細書で使用される場合、全生存（ＯＳ）は、臨床試験におけるランダム化から任意の原因による死亡までの時間を意味する。本明細書で使用される場合、無増悪生存率（ＰＦＳ）は、臨床試験におけるランダム化から進行または死亡までの時間を意味する。本明細書で使用される場合、無事象生存（ＥＦＳ）は、研究登録から、疾患の増悪を含む任意の治療の失敗、任意の理由における治療の中止、または死亡までの時間を意味する。本明細書で使用される場合、全奏功率（ＯＲＲ）は、完全及び部分的な応答を達成する患者の割合の合計を意味する。本明細書で使用される場合、奏功期間（ＤｏＲ）は、応答の達成から再発または疾患の増悪までの時間である。
「抗がん剤」とは、代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロ−ウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン等のビンカアルカロイド；パクリタキセル、ドセタセル等のタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルマスティン、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素等のニトロソ尿素）、プラチナ製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、またはサトラプラチン、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトセシン）、抗血管新生剤（例えば、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、ベバシズマブ）、もしくは任意の他の細胞毒性剤（リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモン剤もしくはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストもしくは部分アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、チェックポイント阻害剤、及び放射線治療を指す。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定成分を含む生成物（示される場合特定量で）、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するよう意図されている。「薬学的に許容される」とは、希釈剤、賦形剤、または担体が製剤の他の成分と適合性がなくてはならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
示される構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、示される構造に重きが与えられることに留意されたい。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太字または破線で示されていない場合、その構造またはその構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈されるものとする。
本開示は、化合物１、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態及びその互変異性体、ならびに化合物１の固体形態の使用方法及び化合物１の固体形態を含む組成物に関する。例えば、本開示は、化合物１の固体形態のインビトロ及びインビボ使用、ならびに様々な疾患及び障害の治療及び予防に有用な薬学的組成物及び単一単位剤形への化合物１の固体形態の組み込みを包含する。
６．２．化合物１の固体形態
一実施形態では、化合物１の固体形態が本明細書に提供される。
化合物１は、各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第９，４９９，５１４号及び国際特許公開第ＷＯ２０１６／００７８４８号に記載の方法を使用して調製され得る。
化合物１を含む固体形態には、単一成分及び複数成分形態、例えば、結晶形態及び非晶質形態が含まれる。本明細書における具体的な実施形態は、化合物１の単一成分非晶質固体形態を提供する。本明細書における具体的な実施形態は、化合物１の単一成分結晶性固体形態を提供する。本明細書における具体的な実施形態は、化合物１を含む複数成分非晶質形態を提供する。本明細書における具体的な実施形態は、化合物１を含む複数成分結晶性固体形態を提供する。
化合物１を含む固体形態は、以下の実施例に記載の方法を含む本明細書に記載の方法によって、または当該技術分野で既知の技法（加熱、冷却、フリーズドライ、凍結乾燥、溶融物のクエンチ冷却、高速溶媒蒸発、低速溶媒蒸発、溶媒再結晶化、抗溶媒添加、スラリー再結晶化、溶融物からの結晶化、脱溶媒和、密閉空間、例えば、ナノ細孔またはキャピラリー等における再結晶化、表面または鋳型、例えば、ポリマー等上での再結晶化、添加物、例えば、共結晶カウンター分子等の存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水、急冷、徐冷、溶媒及び／または水への曝露、乾燥（例えば、真空乾燥を含む）、蒸気拡散、昇華、粉砕（例えば、低温粉砕、溶媒滴下粉砕、または液体支援粉砕を含む）、マイクロ波誘導沈殿、超音波処理誘導沈殿、レーザー誘導沈殿、及び超臨界流体からの沈殿を含む）によって調製され得る。（例えば、ナノメートル寸法からミリメートル寸法まで）異なり得る結果として生じる固体形態の粒径は、例えば、様々な結晶化条件、例えば、結晶化の速度及び／もしくは結晶化溶媒系等、または微粉砕技法、例えば、粉砕、製粉、微粉化、もしくは超音波処理によって制御され得る。
いずれの特定の理論によっても拘束されることを意図することなく、ある特定の固体形態は、薬学的及び治療的剤形に適切な物理的特性、例えば、安定性、溶解度、及び溶解速度によって特徴付けられる。さらに、いずれの特定の理論によっても拘束されることを望むことなく、ある特定の固体形態は、ある特定の固体形態を固体剤形の製造に好適なものにする特定のプロセス（例えば、産出、濾過、洗浄、乾燥、製粉、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤、及び凍結乾燥）に影響を及ぼす物理的特性（例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、分裂、粘性、溶解度、水取り込み、電気的特性、熱挙動、固体状態反応性、物理的安定性、及び化学的安定性）によって特徴付けられる。かかる特性は、本明細書に記載されており、かつ当該技術分野で既知の特定の分析的化学的技法、例えば、固体状態分析的技法（例えば、Ｘ線回折、顕微鏡法、分光法、及び熱分析）を使用して決定され得る。
本明細書に提供される固体形態（例えば、化合物１の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、及び非晶質）は、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、顕微鏡法（例えば、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ））、熱分析（例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び高熱期顕微鏡法）、分光法（例えば、赤外、ラマン、及び固体状態核磁気共鳴）、単一示差熱分析（ＳＤＴＡ）、高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）、熱重量分析−単一示差熱分析（ＴＧＡ−ＳＤＴＡ）、及び熱重量分析−質量分析（ＴＧＡ−ＭＳ）を含むが、これらに限定されない当業者に既知のいくつかの方法を使用して特徴付けられ得る。本明細書に提供される固体形態の粒径及びサイズ分布は、レーザー光散乱技法等の従来の方法によって決定され得る。
本明細書に提供される固体形態の純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び質量分析（ＭＳ）等の標準の分析的方法によって決定され得る。
Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値が機械または試料によってわずかに異なり得、それ故に、引用される値が絶対的なものではなく、±０．２度２シータ（°２θ）等の許容変動を有するものと解釈されるべきであることを理解されたい（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，ｐａｇｅ ２２２８（２００３）を参照のこと）。
本明細書におけるある特定の実施形態は、固体形態のうちの１つ以上を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態は、他の活性成分と組み合わせた１つ以上の固体形態の組成物を提供する。ある特定の実施形態は、本明細書に提供される疾患及び障害を含むが、これらに限定されない疾患及び障害の治療、予防、及び／または管理時にこれらの組成物を使用する方法を提供する。
本明細書に提供される固体形態は、化合物１における原子のうちの１つ以上で原子同位体の非天然割合も含み得る。例えば、本化合物は、放射性同位体、例えば、三重水素（３Ｈ）もしくは炭素−１４（１４Ｃ）等で放射標識され得るか、または重水素（２Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）、もしくは窒素−１５（１５Ｎ）等で同位体的に富化され得る。本明細書で使用される場合、「アイソトポログ」とは、同位体的に富化された化合物である。「同位体的に富化された」という用語は、その原子の天然同位体組成物以外の同位体組成物を有する原子を指す。「同位体的に富化された」とは、その原子の天然同位体組成物以外の同位体組成物を有する少なくとも１つの原子を含む化合物も指し得る。「同位体組成物」という用語は、所与の原子に存在する各同位体の量を指す。放射標識及び同位体的に富化された化合物は、治療薬、例えば、がん及び炎症治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。化合物１のすべての同位体変形は、放射性であるかにかかわらず、本明細書に提供される実施形態の範囲内に包含されるよう意図されている。いくつかの実施形態では、化合物１のアイソトポログが提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素−１３、または窒素−１５富化化合物１である。
本化合物は、放射性同位体、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等で放射標識され得る。放射標識化合物は、治療薬、例えば、がん治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。化合物１のすべての同位体変形または化合物１の同位体形態は、放射性であるかにかかわらず、本明細書に提供される実施形態の範囲内に包含されるよう意図されている。
６．２．１．化合物１の形態Ａ
ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ａが本明細書に提供される。
一実施形態では、形態Ａは、化合物１の無水形態である。別の実施形態では、化合物１の形態Ａは、結晶性である。
ある特定の実施形態では、形態Ａは、ある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒：室温でのアセトンならびにイソプロパノール及び水の溶媒混合物のうちの１つ以上を含む溶媒系からの結晶化によって得られる。ある特定の実施形態では、形態Ａは、高温、例えば、約５０℃でのエタノール／水（１：１）、アセトン、またはアセトニトリル中スラリーから中間体固体形態として得られる。
ある特定の実施形態では、形態Ａは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、実質的に結晶性である。一実施形態では、化合物１の形態Ａは、実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、化合物１の形態Ａは、図２に示されるように、およそ１１．５、１５．６、１６．６、１７．２、１８．１、１９．０、１９．６、２１．１、２３．２、または２４．８度２θの２シータ角度で１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ａは、およそ１５．６、１６．６、１７．２、または２４．８度２θの２シータ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ａは、表１に記載されるように、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ａは、表１に記載されるように、１つ、２つ、または３つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態では、化合物１の形態Ａは、図３に示されるＳＥＭ写真を有する。
一実施形態では、図４に示される代表的な熱重量（ＴＧＡ）サーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する化合物１の結晶性形態が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、ＴＧＡ重量損失は、形態Ａでは観察されない。
一実施形態では、図５に示されるＤＳＣサーモグラムに実質的に対応するＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態Ａが本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、形態Ａは、２２９℃の開始温度及び１１８Ｊ／ｇの融解熱での溶融事象を含むＤＳＣプロットによって特徴付けられる。
ある特定の実施形態では、形態Ａは、動的蒸気収着分析によって特徴付けられる。代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットが図６に示される。ある特定の実施形態では、相対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨに増加すると、形態Ａは、１．５ｗ／ｗ％未満、１．２％未満、または約１．２ｗ／ｗ％の水取り込みを呈する。ある特定の実施形態では、形態Ａは、２２５℃に設定されたオーブン試料プロセッサを装備した電量カール・フィッシャー（ＫＦ）滴定装置で決定される、０．１％未満の水を含む。
ある特定の実施形態では、形態Ａの著しい分解も残留溶媒も１Ｈ ＮＭＲでは観察されない（図７）。
ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ａは、圧縮時のその安定性プロファイルによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ａは、安定しており、例えば、そのＸＲＰＤパターンは、２０００ｐｓｉの圧力を約１分間にわたって加えたときに、より広い回折ピークで実質的に不変のままである（図８）。
さらに別の実施形態では、化合物１の形態Ａは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ａは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ａの純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
本明細書におけるある特定の実施形態は、実質的に純粋な化合物１の形態Ａを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む他の固体形態、例えば、形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及び／または本明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態等を実質的に含まない化合物１の形態Ａを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む固体形態の混合物、例えば、形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及び本明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態のうちの１つ以上を含む混合物として形態Ａを提供する。
６．２．２．化合物１の形態Ｂ
ある特定の実施形態では、化合物１の無水形態Ｂが本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、ある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒：メタノール／水、ＤＭＳＯ／イソプロパノール、ＤＭＳＯ／トルエン、及びＤＭＳＯ／水のうちの１つ以上を含む溶媒系からの抗溶媒再結晶化によって得られる。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、ＴＨＦ／水（１：１）からの冷却再結晶化によって得られる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、結晶性である。一実施形態では、化合物１の形態Ｂは、実質的に図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、化合物１の形態Ｂは、図９に示されるように、およそ１５．４、１６．３、１６．７、１７．７、２０．４、２５．６、または２７．５度２θの２シータ角度で１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、およそ１６．７、２５．６、１５．４、または１６．３度２θの２シータ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、表２に記載されるように、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、表２に記載されるように、１つ、２つ、または３つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態では、化合物１の形態Ｂは、図１０に示されるＳＥＭ写真を有する。一実施形態では、図１１に示される代表的な熱重量（ＴＧＡ）サーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する化合物１の結晶性形態が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、１７０℃未満でＴＧＡ重量損失を示さない。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、１７０〜２３０℃で０．４％のＴＧＡ重量損失を示す。
一実施形態では、図１２に示されるＤＳＣサーモグラムに実質的に対応するＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態Ｂが本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、２１９〜２２４℃での溶融／再結晶化事象及び２３１℃のピーク温度での主要溶融事象を含むＤＳＣプロットによって特徴付けられる。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、動的蒸気収着分析によって特徴付けられる。代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットが図１３に示される。ある特定の実施形態では、相対湿度（「ＲＨ」）が約０％から約９０％ＲＨに増加すると、形態Ｂは、約１．４ｗ／ｗ％の水取り込みを呈する。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、２２５℃に設定されたオーブン試料プロセッサを装備した電量カール・フィッシャー（ＫＦ）滴定装置で決定される、０．１％未満の水を含む。
ある特定の実施形態では、形態Ｂは、１Ｈ ＮＭＲによって著しい分解も残留溶媒も示さない（図１４）。
ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、圧縮時のその安定性プロファイルによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ｂは、安定しており、例えば、そのＸＲＰＤパターンは、２０００-ｐｓｉの圧力を約１分間にわたって加えたときに、より広い回折ピークで実質的に不変のままである（図１５）。
さらに別の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｂは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｂの純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
本明細書におけるある特定の実施形態は、実質的に純粋な化合物１の形態Ｂを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む他の固体形態、例えば、形態Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及び／または明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態を実質的に含まない化合物１の形態Ｂを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む固体形態の混合物、例えば、形態Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及び本明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態のうちの１つ以上を含む混合物として形態Ｂを提供する。
６．２．３．化合物１の形態Ｃ
ある特定の実施形態では、化合物１の無水形態Ｃが本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、形態Ｃは、本明細書に提供される化合物１の結晶形態の中でも最も熱力学的に安定した無水物である。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、ある特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒：アセトニトリル／水、アセトン、またはエタノール／水のうちの１つ以上を含む溶媒系中で化合物１を長期間にわたってスラリー化することによって得られる。
ある特定の態様では、形態Ｃは、アセトン（３０倍体積）中で形態Ｂ（１倍重量）を高温、例えば、６０〜８０℃または７０〜７５℃で少なくとも２４時間スラリー化し、混合物を室温に冷却することによって得られる。一態様では、スラリー化は、５０〜５５-ｐｓｉの窒素圧下で、７０〜７５℃の温度で行われる。一態様では、混合物は、少なくとも６時間にわたって室温に冷却される。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、結晶性である。一実施形態では、化合物１の形態Ｃは、実質的に図１６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、化合物１の形態Ｃは、図１６に示されるように、およそ７．４、１１．５、１５．８、１６．７、１６．９、１７．７、１８．４、１９．２、１９．５、２１．１、２３．４、２４．７、または２９．９度２θの２シータ角度で１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、およそ１６．７、１６．９、１７．７、または２４．７度２θの２シータ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表３に記載されるように、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表３に記載されるように、１つ、２つ、または３つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態では、化合物１の形態Ｃは、図１７に示されるＳＥＭ写真を有する。一実施形態では、図１８に示される代表的な熱重量（ＴＧＡ）サーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する化合物１の結晶性形態が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、形態Ｃは、ＴＧＡ重量損失を示さない。
一実施形態では、実質的に図１９に示されるＤＳＣサーモグラムに対応するＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の結晶性形態Ｃが本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、形態Ｃは、２３２℃の開始温度及び１２６Ｊ／ｇの融解熱での溶融事象を含むＤＳＣプロットによって特徴付けられる。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、動的蒸気収着分析によって特徴付けられる。代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットが図２０に示される。ある特定の実施形態では、相対湿度（「ＲＨ」）が約０％〜約９０％ＲＨに増加すると、形態Ｃは、約０．６ｗ／ｗ％の水取り込みを呈する。ある特定の実施形態では、形態Ｃは、２２５℃に設定されたオーブン試料プロセッサを装備した電量カール・フィッシャー（ＫＦ）滴定装置で決定される、０．１％未満の水を含む。
ある特定の実施形態では、形態Ｃは、１Ｈ ＮＭＲによって著しい分解も残留溶媒も示さない（図２１）。
ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、圧縮時のその安定性プロファイルによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ｃは、安定しており、例えば、そのＸＲＰＤパターンは、２０００-ｐｓｉの圧力を約１分間にわたって加えたときに、より広い回折ピークで実質的に不変のままである（図２２）。
さらに別の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｃは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｃの純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
本明細書におけるある特定の実施形態は、実質的に純粋な化合物１の形態Ｃを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む他の固体形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及び／または本明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態を実質的に含まない化合物１の形態Ｃを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む固体形態の混合物、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及び本明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態のうちの１つ以上を含む混合物として形態Ｃを提供する。
６．２．４．化合物１の形態Ｄ
ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ｄが本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、ＤＭＳＯ溶媒和物である。
ある特定の実施形態では、形態Ｄは、ＤＭＳＯ／メチルイソブチルケトン中で形態Ｂを加熱し、その溶液を冷却することによって得られる。
ある特定の実施形態では、形態Ｄは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、結晶性である。一実施形態では、化合物１の形態Ｄは、実質的に図２３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、化合物１の形態Ｄは、図２３に示されるように、およそ１４．１、１４．３、１８．８、１９．１、２３．６、または２４．０度２θの２シータ角度で１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、およそ１４．１、１４．３、１８．８、または１９．１度２θの２シータ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、表４に記載されるように、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、表４に記載されるように、１つ、２つ、または３つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態では、図２４に示される代表的な熱重量（ＴＧＡ）サーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する化合物１の結晶性形態が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、形態Ｄは、最大１４０℃で約１４．１％のＴＧＡ重量損失を示す。
ある特定の実施形態では、形態Ｄは、ガスクロマトグラフィーによって測定される、約１４．３重量％のＤＭＳＯを含む。
さらに別の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｄは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｄの純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
本明細書におけるある特定の実施形態は、実質的に純粋な化合物１の形態Ｄを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む他の固体形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、及び／または本明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態を実質的に含まない化合物１の形態Ｄを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む固体形態の混合物、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、及び本明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態のうちの１つ以上を含む混合物として形態Ｄを提供する。
６．２．５．化合物１の形態Ｅ
ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ｅが本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、ＤＭＳＯ溶媒和物である。
ある特定の実施形態では、形態Ｅは、室温でのＤＭＳＯ／ＭＩＢＫまたはＤＭＳＯ／ＩＰＡまたはＤＭＳＯ／アニソール中の形態Ｃから得られる。
ある特定の実施形態では、形態Ｅは、例えば、Ｘ線粉末回折測定によって示されるように、結晶性である。一実施形態では、化合物１の形態Ｅは、実質的に図２５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、化合物１の形態Ｅは、図２５に示されるように、およそ１０．５、１２．５、１６．１、１７．０、１８．５、２１．２、２１．７、２２．６、２２．９、２３．４、２３．８、２４．１、２５．１または２６．７度２θの２シータ角度で１つ以上の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、およそ１６．１、１７．０、２１．２、または２２．９度２θの２シータ角度で１つ、２つ、３つ、または４つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、表５に記載されるように、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、表５に記載されるように、１つ、２つ、または３つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
一実施形態では、図２６に示される代表的な熱重量（ＴＧＡ）サーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラフを有する化合物１の結晶性形態が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、形態Ｅは、最大１２０℃で約１９．４％のＴＧＡ重量損失を示す。ある特定の実施形態では、形態Ｅは、１２０〜２２０℃で２４．９％のさらなる重量損失を示す。
一実施形態では、化合物１の形態Ｅは、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｅは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、化合物１の実質的に純粋な形態Ｅの純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
本明細書におけるある特定の実施形態は、実質的に純粋な化合物１の形態Ｅを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む他の固体形態、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及び／または本明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態を実質的に含まない化合物１の形態Ｅを提供する。本明細書におけるある特定の実施形態は、化合物１を含む固体形態の混合物、例えば、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及び本明細書に提供される化合物１を含む非晶質固体形態のうちの１つ以上を含む混合物として形態Ｃを提供する。
６．２．６．非晶質化合物１
ある特定の実施形態では、非晶質化合物１が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、ＴＨＦ及び水中で化合物１を加熱し、その溶液を凍結乾燥することによって非晶質形態を作製するための方法が本明細書に提供される。一実施形態では、凍結乾燥は、溶液を凍結することと、減圧下で溶媒を除去することとを含む。
一実施形態では、図２７に示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の非晶質固体形態が本明細書に提供される。
一実施形態では、非晶質化合物１は、実質的に図２８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、非晶質化合物１は、実質的に図２９に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
さらに別の実施形態では、非晶質化合物１は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態では、実質的に純粋な非晶質化合物１は、他の固体形態、例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、または形態Ｅを実質的に含まない。ある特定の実施形態では、実質的に純粋な非晶質化合物１の純度は、約９５％以上純粋、約９６％以上純粋、約９７％以上純粋、約９８％以上純粋、約９８．５％以上純粋、約９９％以上純粋、約９９．５％以上純粋、または約９９．８％以上純粋である。
６．２．７．化合物１のアイソトポログ
本明細書に提供される化合物の同位体が濃縮された類似体（「アイソトポログ」）も本明細書に提供される。薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、及び毒性プロファイルを改善するために医薬品の同位体富化（例えば、重水素化）は、いくつかのクラスの薬物によって以前に実証されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｆｏｏｄ Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８７）；Ｚｅｌｌｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）；Ｇａｔｅｌｙ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ Ｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照されたい。
いずれの特定の理論によっても限定されることなく、薬物の同位体富化は、例えば、（１）望ましくない代謝産物を減少または取り除くために、（２）親薬物の半減期を増加させるために、（３）所望の効果を達成するために必要とされる投薬回数を減少するために、（４）所望の効果を達成するために必要な投与量を減少するために、（５）いずれかが形成される場合、活性代謝産物の形成を増加するために、かつ／または（６）特定の組織における有害な代謝産物の生成を減少するために、かつ／または併用療法が意図的であるかにかかわらず、併用療法用のより有効な薬物及び／もしくはより安全な薬物を作製するために使用され得る。
原子のその同位体のうちの１つへの置換により、しばしば、化学反応の反応速度に変化がもたらされる。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として知られている。例えば、Ｃ−Ｈ結合が化学反応の律速ステップ（すなわち、最高の遷移状態エネルギーを持つステップ）中に破壊される場合、重水素のその水素への置換は、反応速度の減少を引き起こし、このプロセスは遅くなるであろう。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として知られている。（例えば、Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．１４，ｐｐ．１−３６（１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７７，ｐｐ．７９−８８（１９９９）を参照のこと）。
ＤＫＩＥの規模は、Ｃ−Ｈ結合が破壊される所定の反応の速度と、重水素が水素と置換される同じ反応の速度との比率として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）〜非常に大きい数、例えば、５０以上の範囲に及び得、この反応は、重水素が水素に置換される場合、５０倍以上遅い場合があることを意味する。特定の理論によって制限されるものではないが、高いＤＫＩＥ値は、不確定な原理の結果であるトンネリングとして知られている現象に一部よるのかもしれない。トンネリングは、少量の水素原子に起因しており、またトンネリングが生じるのはプロトンを包含する遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーの非存在下で時々形成することができるためである。重水素が水素よりも大きな質量を有しているため、この現象を受けている確率は統計的に非常に低い。
三重水素（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品に使用される水素の放射性同位体である。三重水素は、核内に２個の中性子を有し、かつ３に近い原子量を有する水素原子である。それは、非常に低い濃度で環境において天然に生じ、最も一般には、Ｔ２Ｏとして見出される。三重水素は緩徐に壊変し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を貫通できない低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被曝は、この同位体と関係した主要なハザードであるが、未だ、多量に摂取しなければならないことで顕著な健康リスクがもたらされる。重水素と比較して、より少ない量の三重水素が有害なレベルに到達する前に消費されなければならない。三重水素（「Ｔ」）の水素との置換は、重水素よりもそれでもより強い結合を結果的に生じ、数の上ではより大きな同位体効果を付与する。
同様に、炭素に対する１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄に対する３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素に対する１５Ｎ、及び酸素に対する１７Ｏまたは１８Ｏを含むが、これらに限定されない他の元素に対する同位体置換により、同様の速度論的同位体効果がもたらされるであろう。
６．３．治療方法
一実施形態では、患者に本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与することを含む、がんの治療及び予防方法が本明細書に提供される。
別の実施形態では、患者に本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与することを含む、がんの管理方法が本明細書に提供される。
がんに対して以前に治療されているが、標準療法に対して非応答性であり、また以前に治療されていない患者の治療方法も本明細書に提供される。本発明は、いくつかの疾患または障害がある特定の年齢群でより一般的であるが、患者の年齢にかかわらず、患者の治療方法も含む。本発明は、未解決の疾患または状態を治療するための試みにおいて手術を受けた患者、ならびに手術を受けなかった患者の治療方法をさらに包含する。がんを有する患者は、異種の臨床徴候及び様々な臨床転帰を有するため、患者に施される治療は、その予後に応じて異なり得る。当業者であれば、過度の実験の具体的な二次薬剤、ある種の手術、及びがんを有する個体患者を治療するために効果的に使用され得るある種の非薬物系標準療法なしに容易に決定することができるであろう。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むが、これらに限定されない。「がん」という用語は、膀胱癌、骨癌、血液癌、脳癌、乳癌、頸癌、胸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、口腔癌、頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、精巣癌、咽喉癌、及び子宮癌を含むが、これらに限定されない、皮膚組織、臓器、血液、及び血管の疾患を指す。特定のがんとしては、進行悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、結腸直腸癌（３期及び４期結腸直腸癌を含む）、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性繊維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除高リスクの軟部組織の肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性第ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、薬物耐性である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、または膠芽腫である。
ある特定の実施形態では、がんは、血液由来腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液由来腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態では、血液由来腫瘍は、薬物耐性である。ある特定の実施形態では、がんは、白血病である。
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供される化合物１の固体形態の治療上有効な量を投与することによって、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）等の様々な種類の白血病を治療、予防、及び／または管理することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における急性白血病を治療、予防、及び／または管理することを含む。いくつかの実施形態では、急性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異体（Ｍ３Ｖ））、骨髄単球性白血病（好酸球増加を伴うＭ４またはＭ４変異体（Ｍ４Ｅ））、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）、及び巨核芽球性白血病（Ｍ７）が挙げられるが、これらに限定されない、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異体（Ｍ３Ｖ））である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（好酸球増加を伴うＭ４またはＭ４変異体（Ｍ４Ｅ））である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一実施形態では、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。
ある特定の実施形態では、対象における急性骨髄性白血病の治療、予防、及び／または管理方法は、対象に、急性骨髄性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の本明細書に提供される化合物１の固体形態を単独でまたは組み合わせて投与するステップを含む。
一実施形態では、化合物１の固体形態の静脈内投与による急性骨髄性白血病の治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１の固体形態は、本明細書に提供される急性骨髄性白血病の治療、予防、及び／または管理方法において、水中に溶解して、静脈内投与のための水溶液を形成する。
一実施形態では、化合物１の形態Ｃの静脈内投与による急性骨髄性白血病の治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１の形態Ｃは、本明細書に提供される急性骨髄性白血病の治療、予防、及び／または管理方法において、水中に溶解して、静脈内投与のための水溶液を形成する。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、急性骨髄性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で第２の活性薬剤と組み合わせて本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療、予防、及び／または管理することを含む。いくつかの実施形態では、急性リンパ球性白血病は、骨髄（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）、及びリンパ節の芽細胞に由来する白血病を含む。急性リンパ球性白血病は、仏国−米国−英国（ＦＡＢ）形態学的分類スキームに従って、Ｌ１−成熟した外見のリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２−未熟及び多形（多様な形状）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、ならびにＬ３−リンパ芽球（Ｂ細胞、バーキット細胞）として分類され得る。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、骨髄（Ｂ細胞）の芽細胞に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、胸腺（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、リンパ節に由来する。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、成熟した外見のリンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ１型である。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、未成熟及び多形（多様な形状）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ２型である。一実施形態では、急性リンパ球性白血病は、リンパ芽球（細胞、バーキット細胞）を特徴とするＬ３型である。ある特定の実施形態では、急性リンパ球性白血病は、Ｔ細胞白血病である。一実施形態では、Ｔ細胞白血病は、末梢Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。したがって、対象における急性リンパ性白血病の治療、予防、及び／または管理方法は、対象に、急性リンパ性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の本明細書に提供される化合物１の固体形態を単独で、または第２の活性薬剤と組み合わせて投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、急性リンパ性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で第２の活性薬剤と組み合わせて本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療、予防、及び／または管理することを含む。本方法は、対象に、慢性骨髄性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、慢性骨髄性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で第２の活性薬剤と組み合わせて本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療、予防、及び／または管理することを含む。本方法は、対象に、慢性リンパ球性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量の本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、慢性リンパ球性白血病を治療、予防、及び／または管理するのに有効な量で第２の活性薬剤と組み合わせて本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与するステップを含む。
ある特定の実施形態では、腎機能障害を有する患者における疾患の治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、腎機能障害を有する患者におけるがんの治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、疾患、老化、または他の患者因子によるものであるが、これらに限定されない、腎機能障害を有する患者に対して適切な投与量の調節を提供する方法が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫の治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、予後因子を使用した、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むが、これに限定されない、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療及び／または管理のための方法が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、腎機能障害を伴う再発性／不応性多発性骨髄腫を有する患者に、治療上有効な量の本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与することを含む、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／不応性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、治療上活性な量の本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与することによる骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＭＤＳは、再発性、耐性、または不応性ＭＤＳである。一実施形態では、ＭＤＳは、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰な芽細胞を有するＲＡ（ＲＡＥＢ）、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＵＤ）、未分類骨髄異形成症候群（ＭＤＳ−Ｕ）、単離されたｄｅｌ（５ｑ）の染色体異常に関連する骨髄異形成症候群、療法関連骨髄性腫瘍、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態の治療的または予防的に有効な量は、約０．００５〜約１，０００ｍｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／日、約０．０１〜約２５０ｍｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／日、約０．０５〜約１０ｍｇ／日、約０．０５〜約５ｍｇ／日、約０．１〜約５ｍｇ／日、または約０．５〜約５ｍｇ／日である。
ある特定の実施形態では、治療的または予防的に有効な量は、約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、または約１５０ｍｇ／日である。いくつかのかかる実施形態では、治療的または予防的に有効な量は、約２、約３、約４、約５、約６、または約７ｍｇ／日である。
一実施形態では、本明細書に記載の状態についての本明細書に提供される化合物１の固体形態の推奨される１日用量範囲は、約０．０５ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは単一の１日１回用量として、または１日を通して分割用量で与えられる。いくつかの実施形態では、投薬量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲に及ぶ。他の実施形態では、投薬量は、約０．５〜約５ｍｇ／日の範囲に及ぶ。１日当たりの特定の用量には、０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｇ／日が含まれる。
特定の実施形態では、推奨される出発投薬量は、０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、または５０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、推奨される出発投薬量は、０．１、０．５、１、２、３、４、または５ｍｇ／日であり得る。投与量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、及び５０ｍｇ／日まで増量され得る。特定の一実施形態では、化合物１の固体形態は、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に約２５ｍｇ／日の量で投与される。具体的な一実施形態では、化合物１の固体形態は、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に約１０ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、化合物１の固体形態は、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に約５ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、化合物１の固体形態は、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に約４ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に約３ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に約２ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に約１ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に提供される化合物１は、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に約０．５ｍｇ／日の量で投与され得る。
特定の一実施形態では、化合物１の固体形態は、ＭＤＳを有する患者に約２５ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、化合物１の固体形態は、ＭＤＳを有する患者に約１０ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、化合物１の固体形態は、ＭＤＳを有する患者に約５ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、化合物１の固体形態は、ＭＤＳを有する患者に約４ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、ＭＤＳを有する患者に約３ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、ＭＤＳを有する患者に約２ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、ＭＤＳを有する患者に約１ｍｇ／日の量で投与され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、ＭＤＳを有する患者に約０．５ｍｇ／日の量で投与され得る。
ある特定の実施形態では、治療的または予防的に有効な量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
投与された用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与のための投与量は、ｍｇ／ｍ２／日として表され得る。当業者であれば、所与の対象の身長もしくは体重のいずれかまたはそれらの両方に対する投与量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に変換する方法を容易に理解し得る（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照のこと）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量は、３８ｍｇ／ｍ２／日とほぼ同等である。
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の固体形態の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲に及ぶ、化合物の定常状態での血漿濃度を提供するのに十分である。
他の実施形態では、投与される化合物１の固体形態の量は、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭ、または約５０〜約１００ｎＭの範囲に及ぶ、化合物の定常状態での血漿濃度を提供するのに十分である。
本明細書で使用される場合、「定常状態での血漿濃度」という用語は、本明細書に提供される化合物１の固体形態の投与期間後に到達される濃度である。定常状態に達すると、固体形態の血漿濃度の時間依存曲線上に微小ピーク及びトラフが存在する。
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の固体形態の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭ、または約１〜約２０μＭの範囲に及ぶ、化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分である。
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の固体形態の量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、または約０．０１〜約２０μＭの範囲に及ぶ、化合物の最小血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分である。
ある特定の実施形態では、投与される化合物１の固体形態の量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、または約５，０００〜約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲に及ぶ、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分である。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法のうちの１つで治療される患者は、本明細書に提供される化合物１の固体形態の投与前に抗がん療法で治療されていない。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法のうちの１つで治療される患者は、本明細書に提供される化合物１の固体形態の投与前に抗がん療法で治療されている。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法の１つにより治療されるべき患者は、抗がん療法に対し薬物耐性を発達させている。
本明細書に提供される方法は、いくつかの疾患または障害は、ある特定の年齢群においてより一般的であるが、患者の年齢にかかわらず、患者を治療することを含む。
治療される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋植）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局部（例えば、経皮もしくは局所）投与経路により投与され得る。化合物１の固体形態は、単独で、または好適な投薬単位で各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルと一緒に製剤化され得る。
別の実施形態では、化合物１の固体形態は、非経口投与される。ある特定の実施形態では、化合物１の１つ以上の固体形態を含有する水溶液が、非経口投与される。
なお別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、静脈内投与される。ある特定の実施形態では、化合物１の１つ以上の固体形態を含有する水溶液が、静脈内投与される。
本明細書に提供される化合物１の固体形態は、例えば、単回ボーラス注射等の単回投与量として、または例えば、長期にわたる持続注入もしくは長期にわたる分割ボーラス投与量等の長期にわたって送達され得る。化合物１の固体形態は、必要な場合、例えば、患者が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容し難い毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。例えば、固形腫瘍に関して安定した疾患とは、一般に、測定可能な病巣の直交する直径が、最後の測定から、２５％以上増大していないことを意味する。固形腫瘍の治療効果判定のための（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９２（３）：２０５−２１６（２０００）。安定した疾患またはそれらの欠如は、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査及び他の一般に受け入れられた評価様式を使用し画像化されている、患者症状の評価、健康診断、腫瘍の視覚化等の、当該技術分野において既知の方法により決定される。
本明細書に提供される化合物１の固体形態は、１日１回（ＱＤ）投与され得るか、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）等の複数の１日投与量に分割され得る。加えて、投与は、連続して（すなわち、連続した日にわたって毎日、または毎日）、間欠的に、例えば、サイクルで（すなわち、数日間、数週間、または数ヶ月の休薬期間を含む）あり得る。本明細書で使用される場合、「毎日」という用語は、化合物１の固体形態等の治療的化合物が、例えば、ある期間にわたって、１日１回または１回超投与されることを意味するよう意図されている。「連続」という用語は、化合物１の固体形態等の治療的化合物が、少なくとも１０日間〜５２週間の中断なしの期間にわたって毎日投与されることを意味するよう意図されている。本明細書に使用される「間欠的」または「間欠的に」という用語は、規則的間隔または不規則な間隔のいずれかで、停止及び開始することを意味することが意図されている。例えば、化合物１の固体形態の間欠的投与は、週に１〜６日間の投与、サイクル投与（例えば、連続した２〜８週間にわたって連日投与、その後、最大１週間の投与なしの休止期間）、または隔日投与である。本明細書で使用される「サイクル」という用語は、化合物１の固体形態等の治療的化合物が、毎日または連続して投与されるが、休止期間を伴うことを意味するよう意図されている。いくつかのかかる実施形態では、２〜６日間、１日１回投与であり、その後５〜７日間は投与なしの休止期間である。いくつかの他のかかる実施形態では、投与は、２８日サイクルの最初の２〜５日間または１０日間にわたって１日１回、その後、２８日サイクルの残りの期間にわたって投与なしの休止期間が続く。
いくつかの実施形態では、投与頻度は、約１日投与量から約１月投与量までの範囲である。ある特定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日１回、週２回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、または４週間毎に１回である。一実施形態では、化合物１の固体形態は、１日１回投与される。別の実施形態では、化合物１の固体形態は、１日２回投与される。なお別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、１日３回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、１日４回投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、１日〜６ヶ月間、１週間〜３ヶ月間、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間にわたって１日１回投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、１週間、２週間、３週間、または４週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、４日間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、５日間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、６日間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、１週間にわたって１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、２週間にわたって１日１回投与される。なお別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、３週間にわたって１日１回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、４週間にわたって１日１回投与される。
６．３．１．第２の活性薬剤との併用療法
本明細書に提供される化合物１の固体形態はまた、本明細書に記載のがんの治療及び／または予防に有用な他の治療薬と組み合わせられ得るか、それと組み合わせて使用され得る。
一実施形態では、患者に、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて、かつ任意に放射線療法、輸血、または外科手術と組み合わせて、本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与することを含む、がんの治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている。
本明細書に提供される化合物１の固体形態はまた、本明細書に記載のＭＤＳの治療及び／または予防に有用な他の治療薬と組み合わせられ得るか、それと組み合わせて使用され得る。
一実施形態では、患者に、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて、かつ任意に放射線療法、輸血、または外科手術と組み合わせて、本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与することを含む、ＭＤＳの治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に提供される。第２の活性薬剤の例は、本明細書に開示されている。
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という用語は、１つより多くの療法剤（例えば、１つ以上の予防薬及び／または治療薬）の使用を含む。しかしながら、「組み合わせて」という用語の使用は、療法剤（例えば、予防薬及び／または治療薬）が疾患または障害を有する患者に投与される順序を制限しない。第１の療法剤（例えば、予防薬または治療薬、例えば、本明細書に提供される化合物、本明細書に提供される化合物、例えば、化合物１の固体形態は、対象に、第２の療法剤（例えば、予防薬または治療薬）の投与前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）に、それと同時に、またはその後（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与され得る。三重療法剤も本明細書に企図される。
本明細書に提供される化合物１の固体形態の及び１つ以上の第２の活性薬剤の患者への投与は、同じまたは異なる投与経路により同時にまたは連続して起こり得る。特定の活性薬剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、活性薬剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与され得るか）及び治療されるがんに依存する。
化合物１の固体形態の投与経路は、第２の療法剤の投与経路とは無関係である。別の実施形態では、化合物１の固体形態は、静脈内投与される。したがって、これらの実施形態に従って、化合物１の固体形態は、静脈内投与され、第２の療法剤は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入により、膣内、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達により、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、または持続放出剤形により投与され得る。一実施形態では、化合物１の固体形態及び第２の療法剤は、同じ投与様式、経口、またはＩＶにより投与される。別の実施形態では、化合物１の固体形態は、ある投与様式、例えば、ＩＶにより投与され、第２の薬剤（抗がん剤）は、別の投与様式、例えば、経口により投与される。
一実施形態では、第２の活性薬剤は、静脈内または皮下に、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で１日１回または２回投与される。第２の活性薬剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療及び／または管理される疾患の種類、疾患の重症度及び病期、ならびに患者に同時に投与される本明細書に提供される化合物１の固体形態及び任意の追加の活性薬剤の量に依存する。
１つ以上の第２の活性成分または薬剤は、本明細書に提供される方法及び組成物において化合物１の固体形態と一緒に使用され得る。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成無機、有機金属、もしくは有機分子）であり得る。
大分子活性薬剤の例としては、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル及びポリクローナル抗体、特に、がん抗原への治療抗体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な大分子活性薬剤は、天然に存在する、または合成、または組換えタンパク質等の生体分子である。本明細書に提供される方法及び組成物に特に有用なタンパク質は、インビトロまたはインビボでの造血前駆細胞及び免疫学的に活性な造血細胞の生存及び／または増殖を刺激するタンパク質を含む。他の有用なタンパク質は、インビトロまたはインビボで細胞におけるコミットされた赤血球系前駆体の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質としては、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１８；インターフェロン（例えばインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、及びインターフェロンγ−Ｉｂ）；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、またはＥＰＯは、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日、または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲に及ぶ量で、４週間または６週間サイクルにおいて約５日間皮下投与される。ある特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦは、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で２時間にわたって静脈内投与され得るか、または約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量で皮下投与され得る。ある特定の実施形態では、Ｇ−ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与され得、総顆粒球数の上昇に応じて調整され得る。維持投与量のＧ−ＣＳＦは、約３００ｍｃｇ（より小さい患者において）または４８０ｍｃｇの量で皮下投与され得る。ある特定の実施形態では、ＥＰＯは、１週間当たり１０，０００単位の量で３回皮下投与され得る。
方法及び組成物に使用することができる特定のタンパク質には、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）という商品名で米国で販売されているフィルグラスチム；Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）という商品名で米国で販売されているサルグラモスチム；及びＥｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）という商品名で米国で販売されている組換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
ＧＭ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、米国特許第５，３９１，４８５号、同第５，３９３，８７０号、及び同第５，２２９，４９６号に記載されているように調製することができ、これらの文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。Ｇ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、米国特許第４，８１０，６４３号、同第４，９９９，２９１号、同第５，５２８，８２３号、及び同第５，５８０，７５５号に記載されているように調製することができ、これらの文献の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に提供される化合物１の固体形態と組み合わせて使用するために、天然タンパク質、天然に存在するタンパク質、及び組換えタンパク質も提供される。天然に存在するタンパク質の変異体及び誘導体（例えば、修飾された形態）が、元となるタンパク質の薬理学的に活性の少なくともいくらかをインビボで呈する当該タンパク質の変異体及び誘導体をさらに包含する。変異体の例としては、タンパク質の天然に存在する形態で対応する残基とは異なる１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。また、「変異体」という用語によって包含されるのは、それらの天然に存在する形態（例えば、非グリコシル化形態）で通常存在する炭水化物部分を欠失しているタンパク質である。誘導体の例としては、ペグ化誘導体、及びＩｇＧ１またはＩｇＧ３を、対象となるタンパク質または当該タンパク質の活性部分に融合することによって形成されるタンパク質等の融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：９１−１０１（２００１）を参照されたい。
本明細書に提供される化合物１の固体形態と組み合わせて使用され得る抗体には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定されない。化合物１の固体形態はまた、抗ＴＮＦ−α抗体及び／または抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはパニツムマブ等と組み合わせられ得るか、またはそれらと組み合わせて使用され得る。
大分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与され得る。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦ等のサイトカインを分泌するか、またはその分泌を引き起こすワクチンは、提供される方法及び薬学的組成物に使用され得る。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７−８４（２００１）を参照されたい。
小分子である第２の活性薬剤は、本明細書に提供される化合物１の固体形態の投与に関連する有害作用を緩和するためにも使用され得る。しかしながら、いくつかの大分子と同様に、多くは、（例えば、その投与前、その投与後、またはその投与と同時に）本明細書に提供される化合物１の固体形態と投与される場合、相乗効果を提供することができると考えられる。小分子の第２の活性薬剤の例としては、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤、及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、またはＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
本明細書に記載の方法または組成物で使用される抗がん剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾールヒドロクロリド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロリド、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシンヒドロクロリド、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、Ａｒａ−Ｃ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロリド、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロリド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトラート、ドロモスタノロンプロピオナート、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチンヒドロクロリド、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシンヒドロクロリド、エルブロゾール、エソルビシンヒドロクロリド、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロリド、ヒドロキシ尿素、イダルビシンヒドロクロリド、イホスファミド、イルモフォシン、イプロプラチン、イリノテカン、イリノテカンヒドロクロリド、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リアロゾールヒドロクロリド、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロンヒドロクロリド、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミンヒドロクロリド、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロリド、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オマセタキシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンスルファート、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロンヒドロクロリド、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロリド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロリド、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、サフィンゴールヒドロクロリド、セムスチン、シムトラゼン、ソラフェニブ、スパルフォサートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロクロリド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテレ、テガフル、テロキサントロンヒドロクロリド、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトラート、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロナート、トリプトレリン、ツブロゾールヒドロクロリド、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチンスルファート、ビンクリスチンスルファート、ビンデシン、ビンデシンスルファート、ビネピジンスルファート、ビングリシナートスルファート、ビンロイロシンスルファート、ビノレルビンタートラート、ビンロシジンスルファート、ビンゾリジンスルファート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及びゾルビシンヒドロクロリドが挙げられるが、これらに限定しない。
方法または組成物に含まれる他の抗がん薬物としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗背側化形態形成タンパク質１、抗アンドロゲン薬、前立腺癌、抗エストロゲン薬、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝子調節剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アクシナスタチン１、アクシナスタチン２、アクシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、ｃｈｌｏｒｌｎｓ、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、Ａｒａ−Ｃオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルビシンヒドロクロリド、フォルフェニメクス、フォルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ハイペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロマスタット、イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様増殖因子１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎトリアセタート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロソキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリジン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピドＡ＋ミコバクテリウム細胞壁ストレプトキナーゼ、モピダモール、マスタード抗がん剤、ミカペルオキシドＢ、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節剤、一酸化窒素抗酸化剤、ニトルリン、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、口腔サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリスルファートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害薬、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ系免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ １８６エチドロナート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １模倣薬、セムスチン、老化由来阻害因子１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害因子、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超作用性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオヂド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣薬剤、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、化合物１の固体形態は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、１つのチェックポイント阻害剤が、本明細書に提供される方法に関連して化合物１の固体形態と組み合わせて使用される。別の実施形態では、２つのチェックポイント阻害剤が、本明細書に提供される方法に関連して化合物１の固体形態と組み合わせて使用される。なお別の実施形態では、３つ以上のチェックポイント阻害剤が、本明細書に提供される方法に関連して化合物１の固体形態と組み合わせて使用される。
本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に減らす、阻害、拮抗、または調節する分子を指す。特定の理論によって制限されることなく、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節する。ＣＴＬＡ−４とそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６；ならびにＰＤ−１とそのリガンドＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２等の多くのチェックポイントタンパク質が、既知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激または阻害性相互作用を担うと思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容性、ならびに生理学的免疫応答の期間及び程度を調節して維持する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体から誘導される。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例としては、米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、同第６，２０７，１５７号、同第６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、及び同第７，６０５，２３８号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、これらはすべて、それらの全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（別名、ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されている。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−ｌ／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例としては、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されず、これらはすべて、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（別名、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、もしくはＭＤＸ１１０６）またはペンブロリズマブ（別名、ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ ９００４７５、もしくはランブロリズマブ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化抗体ＣＴ−０１１である。単独で投与されたＣＴ−０１１は、再発時に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療への反応を示すことができない。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、融合タンパク質ＡＭＰ−２２４である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（別名、ＭＤＸ−１１０５−０１）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（別名、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質ＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２−４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３阻害剤またはＢ７−Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７−Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体ＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５−８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７−９４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ−４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ−０５０８２５６６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ−８７０，８９３である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン−１５（ｒｈＩＬ−１５）である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される併用療法は、本明細書に記載のチェックポイント阻害剤（同じまたは異なる種類のチェックポイント阻害剤を含む）のうちの２つ以上を含む。さらに、本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載の疾患を治療するために適切であり、当該技術分野で理解される、本明細書に記載の第２の活性薬剤と組み合わせて使用することができる。
ある特定の実施形態では、化合物１は、それらの表面（例えば、修飾された免疫細胞）上の１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する１つ以上の免疫細胞と組み合わせて使用することができる。通常、ＣＡＲは、第１のタンパク質、例えば、抗原結合タンパク質）由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ある特定の実施形態では、一旦細胞外ドメインが、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）等の標的タンパク質に結合すると、シグナルは、例えば、標的タンパク質を発現する細胞を標的とし、死滅させるために、免疫細胞を活性化する細胞内シグナル伝達ドメインを介して生成される。
細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、対象となる抗原に結合する。ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、受容体、または該抗原に結合する受容体の一部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むか、または抗体もしくはその抗原結合部分である。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインである。一本鎖Ｆｖドメインは、例えば、可撓性リンカーによってＶＨに連結されたＶＬを含み得、当該ＶＬ及びＶＨは、当該抗原に結合する抗体由来である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドの細胞外ドメインによって認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ−フェトタンパク質（ＡＦＰ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原−１２５（ＣＡ−１２５）、ＣＡ１９−９、カルレチニン、ＭＵＣ−１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ−２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子変異体ＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ−ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ−１５）、ＨＭＢ−４５抗原、タンパク質メラン−Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原；ＭＡＲＴ−Ｉ）、ｍｙｏ−Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺転写因子−１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２−ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質であるが、これらに限定されない。ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ−Ｂである。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ−ＥＳ０−１、ＮＹ−ＳＡＲ−３５、ＯＹ−ＴＥＳ−１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。
ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ−ＧＭＩ、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原−免疫原性−１、ＯＦＡ−Ｉ−１）；ＧＤ２（ＯＦＡ−Ｉ−２）、ＧＭ３、ＧＤ３等である。
ある特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、アルファ−アクチニン−４、Ｂａｇｅ−１、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質、ベータ−カテニン、ＣＡ １２５、ＣＡ １５−３（ＣＡ ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ １９５、ＣＡ ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ−８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ−１、ｄｅｋ−ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａｌｌ、ｈｓｐ７０−２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ−１、２、及び３、ｎｅｏ−ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ−９、ｐｍｌ−ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、トリオースホスファートイソメラーゼ、Ｇａｇｅ ３，４，５，６，７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ−Ｋ−ｍｅｌ、Ｌａｇｅ−１、ＮＡ−８８、ＮＹ−Ｅｓｏ−１／Ｌａｇｅ−２、ＳＰ１７、ＳＳＸ−２、ＴＲＰ２−Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ−１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ １９−９、ＣＡ ７２−４、ＣＡＭ １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、１３−カテニン、Ｍｕｍ−１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ−Ｃ０−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。
様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６−２１９６に記載されるような、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。
他の腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、当業者に既知である。
キメラ抗原受容体を構築する際に有用なＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体、及びｓｃＦｖは、それらをコードするヌクレオチド配列として当該技術分野で既知である。
ある種の特定の実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインによって認識される抗原は、ＴＳＡまたはＴＡＡであるが、それにもかかわらず腫瘍細胞に関連するものであるか、または腫瘍によって引き起こされる損傷であると一般にみなされない抗原である。ある特定の実施形態では、例えば、抗原は、例えば、成長因子、サイトカイン、またはインターロイキン、例えば成長因子、サイトカイン、または血管新生もしくは血管形成に関連するインターロイキンである。かかる成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンは、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン−８（ＩＬ−８）を含み得る。腫瘍は、腫瘍に局所的な低酸素環境も作製し得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、低酸素症関連因子、例えば、ＨＩＦ−１α、ＨＩＦ−１β、ＨＩＦ−２α、ＨＩＦ−２β、ＨＩＦ−３α、またはＨＩＦ−３βである。腫瘍は、局所的な損傷を正常組織にも引き起こし、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ、別名、アラーミン）として知られている分子の放出を引き起こし得る。したがって、ある種の他の特定の実施形態では、抗原は、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ １）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸であり得る。
膜貫通ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、リンカー、スペーサ、またはヒンジポリペプチド配列、例えば、ＣＤ２８由来の配列もしくはＣＴＬＡ４由来の配列によってポリペプチドの膜貫通ドメインに結合される。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得られ得るか、またはそれに由来し得、かかる膜貫通ドメインのすべてまたはその一部分を含み得る。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体、または成長因子受容体等から得られ得るか、またはそれに由来し得る。
細胞内シグナル伝達ドメイン：ある特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面上で発現されるタンパク質の細胞内ドメインまたはモチーフであるか、またはそれらを含み、当該Ｔ細胞の活性化及び／または増殖をもたらす。かかるドメインまたはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答してＴリンパ球の活性化に必要な一次抗原結合シグナルを伝送することができる。典型的には、このドメインまたはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容体チロシン系活性化モチーフ）を含むか、またはＩＴＡＭである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドには、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分が含まれる。特定の実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の特定の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット、またはＩＬ−２受容体サブユニット由来である。ある特定の実施形態では、ＣＡＲは、さらに、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフを含む。１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフは、共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激性（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激ドメインもしくはモチーフ、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上であり得るか、またはそれらを含み含み得る。
ＣＡＲは、Ｔ細胞生存モチーフも含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後のＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであり得る。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ−７受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン（ＩＬ−７Ｒ）、ＩＬ−１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ−２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはそれらに由来する。
ＣＡＲを発現する修飾免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）、または天然キラー（ＮＫ）細胞であり得る。本明細書に提供される組成物及び方法で使用されるＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣの制限されたＴリンパ球であり得る。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。ある特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されているか、または腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から拡大されたものである。ある特定の他の実施形態では、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、またはリンパ液から単離されたものであるか、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されたＴリンパ球から拡大されるものである。ＣＡＲを発現する修飾免疫細胞を生成するために使用される免疫細胞は、当該技術分野で認められた常法、例えば、血液収集後、アフェレーシス及び任意に抗体媒介性の細胞単離または選別を使用して単離され得る。
修飾免疫細胞は、好ましくは修飾免疫細胞が投与される個体に自己移植される。ある特定の他の実施形態では、修飾免疫細胞は、修飾免疫細胞が投与される個体に同種である。同種Ｔリンパ球またはＮＫ細胞は、修飾されたＴリンパ球を調製するために使用される場合、個体における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低めるであろうＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、ある特定の実施形態では、ウイルス特異的Ｔリンパ球は、修飾Ｔリンパ球の調製のために選択され、かかるリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合する著しく低減された天然能力を有することが予想され、それ故に、それらによって活性化されるであろう。ある特定の実施形態では、同種Ｔリンパ球のレシピエント媒介性拒絶は、１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミド等の宿主への共投与により減少され得る。
Ｔリンパ球、例えば、未修飾Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するＴリンパ球、またはＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８への抗体、例えば、ビーズに結合した抗体を使用して拡張され得、例えば、米国特許第５，９４８，８９３号、同第６，５３４，０５５号、同第６，３５２，６９４号、同第６，６９２，９６４号、同第６，８８７，４６６号、及び同第６，９０５，６８１号を参照されたい。
修飾免疫細胞、例えば、修飾Ｔリンパ球は、所望される場合、修飾免疫細胞の実質的にすべての死滅を可能にする「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を任意に含むことができる。例えば、修飾Ｔリンパ球は、ある特定の実施形態では、ガンシクロビルと接触した時に、修飾Ｔリンパ球の死をもたらす、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ−ＴＫ）を含むことができる。別の実施形態では、修飾Ｔリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、カスパーゼ９と特定の低分子医薬を使用した二量体化を可能にするヒトＦＫ５０６結合タンパク質との融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １ ０５（１１）：４２４７−４２５４（２００５）を参照されたい。
方法または組成物に特に有用な特定の第２の活性薬剤としては、リツキシマブ、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（デカドロン（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノノルビシン、Ａｒａ−Ｃ、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、バイアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態と組み合わせた第２の活性薬剤の使用は、当業者によって適切であるとみなされるように、本明細書に提供される化合物１の固体形態の投与中または投与直後に修飾または遅延され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態を単独でまたは他の療法剤と組み合わせて投与される対象は、適切な場合、制吐剤、骨髄性成長因子、及び血小板輸血を含む支持療法を受け得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与される対象は、当業者の判断に従って、第２の活性薬剤として成長因子を投与され得る。いくつかの実施形態では、リスロポエチンまたはダルベポエチン（Ａｒａｎｅｓｐ）と組み合わせた本明細書に提供される化合物１の固体形態の投与が提供される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、局所進行性または転移性移行細胞膀胱癌を有する患者に、ゲムシタビン、シスプラチナム、５−フルオロウラシル、ミトマイシン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、またはドセタキセルと共に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、以下の第２の活性成分：再発性もしくは進行性の脳腫瘍または再発性神経芽細胞腫を有する小児患者に対してはテモゾロミド；再発性または進行性のＣＮＳ癌に対してはセレコキシブ、エトポシド、及びシクロホスファミド；再発性または進行性の髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、または新しく診断された多形性膠芽腫を有する患者に対してはテモダール；再発性膠芽腫を有する患者に対してはイリノテカン；脳幹神経膠腫を有する小児患者に対してはカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫を有する小児患者に対してはプロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、新しく診断されたもしくは再発性多形性膠芽腫を有する患者に対してはシクロホスファミド；高悪性度の再発性悪性神経膠腫に対してはＧｌｉａｄｅｌ（登録商標）；未分化星状細胞腫に対してはテモゾロミド及びタモキシフェン；または神経膠腫、膠芽腫、未分化星状細胞腫、または未分化乏突起神経膠腫に対してはトポテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、転移性乳癌を有する患者に、メトトレキサート、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、タキサン、エベロリムス、アブラキサン、ラパチニブ、ヘルセプチン、パミドロネート二ナトリウム、エリブリンメシレート、エベロリムス、ゲムシタビン、パルボシクリブ、イキサベピロン、カドサイラ、ペルツズマブ、テオテパ、アロマターゼ阻害剤、エキセメスタン、選択的エストロゲン調節剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、アントラサイクリン、エムタンシン、及び／またはペキシダルチニブと共に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、神経内分泌腫瘍を有する患者に、テモゾロミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、フルオロウラシル（アドルシル、５−フルオロウラシル）、またはストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）と共に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、再発性または転移性の頭頸部癌を有する患者に、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、セツキシマブ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドセタキセル、またはカルボプラチンと共に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、膵臓癌を有する患者に、ゲムシタビン、アブラキサン、５−フルオロウラシル、アフィニトール、イリノテカン、マイトマイシンＣ、スニチニブ、またはタルセバと共に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、結腸癌を有する患者に、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスタチン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、イリノテカン、カペシタビン、セツキシマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ロイコボリンカルシウム、ロンサーフ、レゴラフェニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、タキソール、及び／またはタキソテールと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、不応性結腸直腸癌を有する患者、あるいは初回療法に失敗するか、または結腸もしくは直腸腺癌に不良な性能を有する患者に、カペシタビン及び／またはベムラフェニブと共に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、Ｄｕｋｅｓ Ｃ＆Ｄ結腸直腸癌を有する患者、または転移性結腸直腸癌を以前に治療されたことがある患者に、フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、不応性結腸直腸癌を有する患者に、カペシタビン、キセロダ、及び／またはイリノテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、不応性結腸直腸癌を有する患者または切除不能もしくは転移性結腸直腸癌を有する患者に、カペシタビン及びイリノテカンと共に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、切除不能もしくは転移性肝細胞癌を有する患者に、単独でまたはインターフェロンアルファもしくはカペシタビンと組み合わせて、または原発性もしくは転移性肝臓癌を有する患者に、シスプラチン及びチオテパと組み合わせて、またはトシル酸ソラフェニブと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、カポジ肉腫を有する患者に、ドキソルビシン、パクリタキセル、ビンブラスチン、またはペグ化インターフェロンアルファと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、不応性または再発性または高リスク急性骨髄性白血病を有する患者に、三酸化ヒ素、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、ドキソルビシン、イダルビシン、塩酸ミトキサントロン、チオグアニン、ビンクリチン、及び／またはトポテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、好ましくない核型急性骨髄芽球性白血病を有する患者に、リポソームダウノルビシン、トポテカン、及び／またはシタラビンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、非小細胞肺癌を有する患者に、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、アファチニブジマレアート、ペメトレキセド、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、セリチニブ、クリゾチニブ、ラムシルマブ、ペンブロリズマブ、ドセタキセル、酒石酸ビノレルビン、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及び／またはイリノテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、非小細胞肺癌を有する患者に、カルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、炭水化物／エトポシド及び放射線療法で以前に治療されたことがある非小細胞肺癌を有する患者に、ドキセタキソールと共に投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、非小細胞肺癌を有する患者に、カルボプラチン及び／もしくはタキソテールと組み合わせて、またはカルボプラチン、パクリタキセル、及び／もしくは胸部放射線療法と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、ステージＩＩＩＢまたはＩＶ非小細胞肺癌を有する患者に、タキソテールと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、小細胞肺癌を有する患者に、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、エトポシド、トポテカン、またはドキソルビシンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、リンパ腫及び他の血液癌を有する患者に、ＡＢＴ−７３７（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または再発性もしくは不応性の低悪性度濾胞性リンパ腫を含むが、これらに限定されない様々な種類のリンパ腫を有する患者に、単独でまたは第２の活性成分、例えば、ビンブラスチンもしくはフルダラビンアドセトリス、アンボクロリン、ベセヌム、ブレオマイシン、ブレンツキシマブベドチン、カルムスチンクロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ドキソルビシン、ロムスチン、マチュレン、塩酸メクロレタミン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、またはビンクリスチンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、様々な種類またはステージの黒色腫を有する患者に、タキソテール、ダブラフェニブ、イムリジック、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、タリモジーンラハーパレプベック、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、及び／またはダカルバジンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、悪性中皮腫、または胸膜インプラントもしくは悪性胸水中皮腫症候群を有するステージＩＩＩＢ非小細胞肺癌を有する患者に、単独でまたはビノレルビンと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、様々な種類またはステージの多発性骨髄腫を有する患者に、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ＧＭ−ＣＳＦ、バイアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチン、ベセヌム、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ドキソルビシン、パノビノスタット、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、モゾビル、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、様々な種類またはステージの多発性骨髄腫を有する患者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、再発性または不応性多発性骨髄腫を有する患者に、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン、及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、様々な種類またはステージの卵巣癌、例えば、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、不応性卵巣癌、または再発性卵巣癌を有する患者に、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、キセロダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、アバスチン、シクロホスファミド、トポテカン、オラパリブ、チオテパ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、様々な種類またはステージの前立腺癌を有する患者に、キセロダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、デンデロン、ザイティガ、ビカルタミド、カバジタキセル、デガレリクス、エンザルタミド、ゾラデックス、酢酸ロイプロリド、塩酸ミトキサントロン、プレドニゾン、シプリューセル−Ｔ、ラジウム２２３ジクロリド、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、様々な種類またはステージの腎細胞癌を有する患者に、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、様々な種類またはステージの婦人科、子宮、または軟部組織肉腫の癌を有する患者に、ＩＦＮ、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、メシル酸イマチニブ、パゾパニブ、塩酸塩、トラベクテジン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、及び／またはスリンダクと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、様々な種類またはステージの固形腫瘍を有する患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、強皮症または皮膚血管炎を有する患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、ＭＤＳを有する患者に、アザシチジン、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、イダルビシン、レナリドマイド、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
患者に安全かつ効果的に投与され得る抗がん薬物または薬剤の投薬量の増加方法も本明細書に包含され、本方法は、患者（例えばヒト）に、本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与することを含む。この方法の利益を得ることができる患者は、特定の皮膚癌、皮下組織癌、リンパ節癌、脳癌、肺癌、肝臓癌、骨癌、腸癌、結腸癌、心臓癌、膵臓癌、副腎癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、またはこれらの組み合わせを治療するための抗がん薬物に関連する有害作用に罹患している可能性が高い者である。本明細書に提供される化合物１の固体形態の投与は、さもなければ抗がん薬物の量を限定するであろう重症度の有害作用を緩和または軽減する。
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、抗がん薬物の投与に関連する有害作用の発生前、発生中、または発生後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、または約２〜約２５ｍｇ、または約１〜約１０ｍｇの範囲の量で毎日投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、好中球減少症または血小板減少症等であるが、これらに限定されない抗がん薬物に関連する有害作用を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦ等の特定の薬剤と組み合わせて投与される。
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、望ましくない血管新生に関連するか、またはそれを特徴とする疾患及び障害を有する患者に、抗がん薬物、抗炎症、抗ヒスタミン、抗生物質、及びステロイドを含むが、これらに限定されない追加の活性成分と組み合わせて投与される。
別の実施形態では、がんの治療、予防、及び／または管理の方法が本明細書に包含され、本方法は、がんの治療、予防、及び／または管理に現在使用されている外科手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、または他の非薬物に基づく療法を含むが、これらに限定されない従来の療法と共に（例えば、その療法前、その療法中、またはその療法後に）、本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与することを含む。本明細書に提供される化合物と従来の療法との併用使用は、ある特定の患者に予想外に有効である固有の治療レジメンを提供し得る。理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物１の固体形態が、従来の療法と同時に与えられる場合、相加または相乗効果を提供し得ると考えられる。
本明細書に他の箇所に論じられるように、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、または免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない従来の療法に関連する副作用または望ましくない効果を減らす、治療、及び／または予防する方法が、本明細書に包含される。本明細書に提供される化合物１の固体形態及び他の活性成分は、患者に、従来の療法に関連する有害作用の発生前、発生中、または発生後に投与され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、化合物１の固体形態とのカルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充の投与を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、化合物１の固体形態での治療前に、カルシウム、カルシトリオール、及びビタミンＤ補充の投与を含む。
ある特定の実施形態では、カルシウムの補充は、分割した投与量で施された１日当たり少なくとも１２００ｍｇのカルシウム元素を送達するために投与される。ある特定の実施形態では、カルシウムの補充は、経口で（ＰＯ）１日３回投与された５００ｍｇの投与量で炭酸カルシウムとして投与される。
ある特定の実施形態では、カルチトリオールの補充は、０．２５μｇのカルチトリオールを送達するために１日１回投与（ＰＯ）される。
ある特定の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約５００ＩＵ〜約５０００ＩＵのビタミンＤを送達するために１日１回投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約１０００ＩＵのビタミンＤを送達するために１日１回投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約５０，０００ＩＵのビタミンＤを送達するために毎週投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約１０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するために１日１回投与される。ある特定の実施形態では、ビタミンＤの補充は、約５０，０００ＩＵのビタミンＤ２またはＤ３を送達するために毎週投与される。
一実施形態では、化合物１の固体形態は、従来の療法の使用前、使用中、または使用後に、単独でまたは本明細書に開示される第２の活性薬剤と組み合わせて、約０．１〜約１５０ｍｇ／日、約１〜約２５ｍｇ／日、または約２〜約１０ｍｇ／日の範囲の量で投与され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態及びドキセタキソールは、炭水化物／ＶＰ１６及び放射線療法で以前に治療された非小細胞肺癌を有する患者に投与される。
６．３．２．移植療法での使用
本明細書に提供される本明細書に提供される化合物１の固体形態は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減するために使用され得る。したがって、本明細書に提供される化合物１の固体形態を移植療法と共に投与することを含む、がんの治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に包含される。
当業者が認識しているように、がんの治療は、しばしば、疾患のステージ及び機序に基づいている。例えば、回避不能な白血病性形質転換は、がんの特定のステージで発病するため、末梢血幹細胞の移植、造血幹細胞製剤、または骨髄が必要であり得る。本明細書に提供される本明細書に提供される化合物１の固体形態と移植療法との併用により、特有かつ予想外の相乗作用が提供される。具体的には、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、がんを有する患者に移植療法と同時に与えられる場合、相加または相乗効果を提供し得る免疫調節活性を呈する。
本明細書に提供される化合物１の固体形態は、移植療法と組み合わせて機能して、移植の侵襲的技法に関連する合併症及びＧＶＨＤのリスクを低減することができる。臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製、または骨髄の移植前、移植中、または移植後に、患者（例えば、ヒト）に、本明細書に提供される化合物１の固体形態を投与することを含む、がんの治療、予防、及び／または管理方法が本明細書に包含される。本明細書に提供される方法で用いるために好適な幹細胞のいくつかの例は、米国特許第７，４９８，１７１号に開示されており、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、移植前、移植中、または移植後に、急性骨髄性白血病を有する患者に投与される。
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、自己末梢血前駆細胞の移植前、移植中、または移植後に、多発性骨髄腫を有する患者に投与される。
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、自己末梢血前駆細胞の移植前、移植中、または移植後に、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）を有する患者に投与される。
６．３．３．サイクリング療法
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される予防薬または治療薬は、患者に周期的に投与される。サイクリング療法には、一定期間の活性薬剤の投与と、それに続く一定期間の休薬を含み、この連続的投与を繰り返す。サイクリング療法により、１つ以上の療法に対する耐性の発達を減少させること、療法の１つの副作用を回避し、もしくは減少させること、及び／または治療の有効性を改善することができる。
結果的に、ある特定の実施形態では、本明細書に提供される本明細書に提供される化合物１の固体形態は、約１週間または２週間の休止期間を伴う４〜６週間サイクルで、単回または分割用量で毎日投与される。サイクリング方法はさらに、投薬サイクルの頻度、回数、及び長さを増加することができる。したがって、ある特定の実施形態では、単独で投与される典型的な場合よりも多くのサイクルにわたる本明細書に提供される化合物１の固体形態の投与が本明細書に包含される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、第２の活性成分も投与されていない患者に用量制限毒性を典型的に引き起こすであろうより多数のサイクルにわたって投与される。
一実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で３週間または４週間にわたって毎日連続して投与され、その後、１週間または２週間の中断が続く。別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、約１〜約１０ｍｇの用量で、２８日サイクルの最初の２〜５日間または１０日間にわたって１日１回投与され、その後、２８日サイクルの残りの期間にわたる投与なし休止期間が続く。
別の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態及び第２の活性成分は、経口投与され、化合物１の固体形態投与は、４〜６週間のサイクル中に、第２の活性成分の投与の３０〜６０分間前に起こる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物１の固体形態と第２の活性成分との組み合わせは、サイクル毎に約９０分間にわたって静脈内注入により投与される。ある特定の実施形態では、１サイクルは、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の本明細書に提供される化合物１の固体形態及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分の３〜４週間にわたる毎日の投与、その後、１週間または２週間の休止を含む。ある特定の実施形態では、併用治療が患者に施される間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、約２〜約１６サイクル、または約４〜約３サイクルの範囲である。
６．４．患者集団
本明細書に提供される方法のある特定の実施形態では、対象は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。対象は、男性または女性対象であり得る。
本明細書に提供される方法に対して特に有用な対象は、ヒトがん患者、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病を含む白血病であると診断されている患者を含む。ある特定の実施形態では、対象は、急性前骨髄球性白血病であると診断されていない。
いくつかの実施形態では、対象は、正常なブラスト集団よりも高い。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１０％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１０〜１５％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１５％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、１５〜２０％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２０％のブラスト集団を有する。いくつかの実施形態では、対象は、約１０〜１５％、約１５〜２０％、または約２０〜２５％のブラスト集団を有する。他の実施形態では、対象は、１０％未満のブラスト集団を有する。本明細書に記載の方法との関連で、１０％未満のブラスト集団を有する有用な対象には、当業者の判断に従ういかなる理由においても、本明細書に提供される化合物での、単独でのまたは第２の活性薬剤と組み合わせた治療を必要とする対象が含まれる。
いくつかの実施形態では、対象は、白血病に対する対象の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータススコアに基づいて治療される。ＥＣＯＧのパフォーマンスステータスは、０〜５のスケールにおいて採点され得、０が無症候性を示し、１が症状を示すが完全に外来であることを示し、２が症状を示し、その日の間中、５０％未満休んでいることを示し、３が症状を示し、５０％超休んでいるが、寝たきりでないことを示し、４が寝たきりであることを示し、５が死を示す。いくつかの実施形態では、対象は、０または１のＥＣＯＧのパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、０のＥＣＯＧのパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、１のＥＣＯＧのパフォーマンスステータススコアを有する。他の実施形態では、対象は、２のＥＣＯＧのパフォーマンスステータススコアを有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、白血病のために以前に治療されていない対象の治療を包含する。いくつかの実施形態では、対象は、同種骨髄移植を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、幹細胞移植を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロキシ尿素治療を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、白血病についてのいかなる治験的製品でも治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、全身的グルココルチコイドで治療されていない。
他の実施形態では、本方法は、白血病について以前に治療された対象、または現在治療されている対象を治療することを包含する。例えば、対象は、白血病についての標準的な治療レジメンで以前に治療されていてよく、または現在治療されている。対象は、当業者に既知の任意の標準的な白血病の治療レジメンで治療されてもよい。ある特定の実施形態では、対象は、少なくとも１つの導入／再導入または強化ＡＭＬレジメンで以前に治療された。いくつかの実施形態では、対象は、強化レジメンの一部として、自己骨髄移植または幹細胞移植を受けている。いくつかの実施形態では、骨髄または幹細胞移植は、本明細書に提供される方法に従って治療の少なくとも３ヶ月前に行われた。いくつかの実施形態では、対象は、ヒドロキシ尿素治療を受けている。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ尿素治療は、本明細書に提供される方法に従って治療前の２４時間以内に行われた。いくつかの実施形態では、対象は、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）での事前導入または強化療法を受けている。いくつかの実施形態では、対象は、全身的グルココルチコステロイドでの治療を受けている。いくつかの実施形態では、グルココルチコステロイド治療は、本明細書に記載の方法に従って治療前の２４時間以内に行われた。他の実施形態では、本方法は、がんについて以前に治療されたが、標準的な療法に非応答性である対象を治療することを包含する。
また、再発性または不応性白血病を有している対象の治療方法も包含する。いくつかの実施形態では、対象は、世界保健機関（ＷＨＯ）により定義されている再発性または不応性ＡＭＬ亜型と診断されている。再発性または不応性疾患は、新生ＡＭＬまたは二次ＡＭＬ、例えば、療法関連ＡＭＬ（ｔ−ＡＭＬ）であってもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）等の薬物耐性白血病を治療するために使用される。それ故に、本明細書に提供される化合物での治療は、他の治療方法に応答しない患者に代替案を提供し得る。いくつかの実施形態では、かかる他の治療方法は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）での治療を包含する。いくつかの実施形態では、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）耐性Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療方法が本明細書に提供される。
いくつかの疾患または障害は、ある特定の年齢群においてより一般的であるが、対象の年齢にかかわらず、対象の治療方法も含まれる。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１８歳である。いくつかの実施形態では、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０歳超である。他の実施形態では、対象は、６５歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、１８、１５、１２、１０、９、８、または７歳未満である。
いくつかの実施形態では、本方法は、より若い対象が同様に本方法から利益を得るが、少なくとも５０歳の対象での使用を見出すことができる。他の実施形態では、対象は、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、及び少なくとも７０歳である。別の実施形態では、対象は、有害な細胞遺伝学を有する。「有害な細胞遺伝学」は、任意の非二倍体核型、または３つ以上の染色体異常として定義される。別の実施形態では、対象は、少なくとも６０歳であり、かつ有害な細胞遺伝学を有する。別の実施形態では、対象は、６０〜６５歳であり、かつ有害な細胞遺伝学を有する。別の実施形態では、対象は、６５〜７０歳であり、かつ有害な細胞遺伝学を有する。
ある特定の実施形態では、治療される対象は、３ヶ月以内に、本明細書に提供される方法に従う心筋梗塞の治療の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、３ヶ月以内に、本明細書に提供される方法に従う脳血管発作または一過性脳虚血発作の治療の病歴を有しない。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に提供される方法に従う治療の２８日以内に、深部静脈血栓症または肺動脈塞栓を含む血栓塞栓性事象を被っていないわけではない。他の実施形態では、対象は、非制御的な播種性血管内血液凝固を経験しなかったか、または経験していない。
がんを有する対象は、異種の臨床症状及び様々な臨床転帰を有するため、患者に与えられる治療は、予後に応じて変更し得る。臨床医であれば、過度の実験の具体的な二次薬剤、ある種の手術、及びがんを有する個体対象を治療するために効果的に使用され得るある種の非薬物系標準的治療なしに容易に決定することができるであろう。
本明細書に提供される化合物と前述の化合物のうちの１つ以上及び任意に１つ以上のさらなる薬理学的に活性な物質とのすべての好適な組み合わせが、本明細書に企図されることが認識されよう。
６．５．薬学的組成物の製剤
本明細書に提供される薬学的組成物は、治療上有効な量の１つ以上の本明細書に提供される化合物１の固体形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む。
一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、化合物１の形態Ａ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、化合物１の形態Ｂ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、化合物１の形態Ｃ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、化合物１の形態Ｄ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、化合物１の形態Ｅ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、非晶質化合物１及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
本化合物は、好適な薬学的調製物、例えば、眼投与または非経口投与のための滅菌溶液または懸濁液、ならびに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入物に製剤化され得る。典型的には、上述の化合物１の固体形態は、当該技術分野で既知の技法及び手順を使用して薬学的組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照のこと）。
組成物において、有効な濃度の１つ以上の化合物１の固体形態は、好適な薬学的担体またはビヒクルと混合される。ある特定の実施形態では、組成物中の化合物１の固体形態の濃度は、投与時に、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの症状及び／または進行のうちの１つ以上を治療、予防、または緩和する量の送達に有効である。
典型的には、組成物は、単回投薬量の投与のために製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物１の固体形態の重量画分は、治療された状態が軽減または緩和されるような有効な濃度で選択されたビヒクル中で溶解、懸濁、分散、またはさもなければ混合される。本明細書に提供される化合物１の固体形態の投与に好適な薬学的担体またはビヒクルには、特定の投与様式に好適であることが当業者に既知の任意の担体が含まれる。
加えて、化合物１の固体形態は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化され得るか、または他の活性成分と組み合わせられ得る。腫瘍標的リポソーム等の組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液は、薬学的に許容される担体としても好適であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術分野で既知のように調製することができる。簡潔には、多重膜小胞（ＭＬＶ）等のリポソームは、卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）をフラスコの内側で乾燥させることによって形成され得る。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質フィルムが分散するまでフラスコを振盪する。結果として得られた小胞を洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、ＰＢＳ中に再懸濁する。
化合物１の固体形態は、望ましくない副作用の不在下で治療される患者に治療的に有用な効果を与えるのに十分な量で薬学的に許容される担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、本明細書に記載のインビトロ及びインビボ系で化合物１の固体形態を試験することによって実験的に決定され、その後、それからヒトに対する投薬量が推定され得る。
薬学的組成物中の化合物１の固体形態の濃度は、化合物１の固体形態の吸収、組織分布、不活性化、及び排泄速度、化合物１の固体形態の物理化学的特性、投薬スケジュール、及び投与される量、ならびに当業者に既知の他の因子に依存する。例えば、送達される量は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの症状のうちの１つ以上を緩和するのに十分である。
ある特定の実施形態では、治療上有効な投薬量は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５０〜１００μｇ／ｍＬの活性成分の血清濃度を生成するべきである。一実施形態では、薬学的組成物は、１日体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投薬量を提供する。薬学的単位剤形は、単位剤形当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、ある特定の実施形態では、約１０〜約５００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組み合わせを提供するために調製される。
活性成分は、１回で投与されてもよく、またはいくつかのより少ない用量に分割して、時間間隔をおいて投与されてもよい。治療の正確な投薬量及び持続時間は、治療される疾患の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって実験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投薬量の値が緩和される状態の重症度によっても異なり得ることに留意されたい。任意の特定の対象に対しても、特定の投薬レジメンは、時間にわたって、個人の必要性と、本組成物を投与するまたはその投与を監督する人の専門的な判断に従って調整すべきであり、かつ本明細書に記載の濃度範囲は例示のみであり、特許請求される組成物の範囲または実施を制限することを意図されないことをさらに理解されたい。
したがって、有効な濃度または量の本明細書に記載の化合物１の固体形態のうちの１つ以上が、全身、局部、または局所投与に好適な薬学的担体またはビヒクルと混合されて、薬学的組成物を形成する。化合物１の固体形態は、１つ以上の症状を緩和するか、または治療するか、進行を遅延させるか、または予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の化合物１の固体形態の濃度は、化合物１の固体形態の吸収、組織分布、不活性化、及び排泄速度、投薬スケジュール、及び投与される量、特定の製剤、ならびに当業者に既知の他の因子に依存する。
組成物は、非経口、直腸、局部、及び局所を含むが、これらに限定されない好適な経路により投与されるよう意図されている。組成物は、液体、半液体、または固体形態であり、各投与経路に好適な様式で製剤化される。
非経口、皮内、皮下、または局部適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分のうちのいずれかを含み得る：注射用蒸留水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、または他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、ベンジルアルコール及びメチルパラベン等の抗微生物剤、アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩等の緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性調節のための薬剤。非経口調製物は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、またはガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料から作製された単一もしくは複数用量バイアルに封入され得る。
化合物１の固体形態が不十分な溶解度を呈する場合、化合物を可溶化するための方法が使用され得る。かかる方法は、当業者に既知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）等の界面活性剤の使用、または水性重炭酸ナトリウム中での溶解が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物（複数可）の混合または添加時に、結果として得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得る。結果として得られた混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体またはビヒクル中の化合物１の固体形態の溶解度を含むいくつかの因子に依存する。有効な濃度は、治療される疾患、障害、または状態の症状を緩和するのに十分なものであり、実験的に決定され得る。
薬学的組成物は、好適な量の化合物１の固体形態を含有する粉末、滅菌非経口溶液または懸濁液、及び油水エマルジョン等の単位剤形で、ヒト及び動物への投与のために提供される。化合物１の固体形態は、単位剤形または複数回剤形で製剤化及び投与される。本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物対象に好適であり、当該技術分野で既知のように個別包装された物理的に分離した単位を指す。各単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクル、または希釈剤と共に、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量の化合物１の固体形態を含有する。単位剤形の例としては、アンプル及びシリンジが挙げられる。単位剤形は、分数でまたはその倍数で投与され得る。複数回剤形は、分割された単位剤形で投与されるべき単一容器に包装される複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例としては、バイアル、またはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回剤形は、包装時に分離されない複数の単位用量である。
徐放性調製物も調製され得る。徐放性調製物の好適な例としては、本明細書に提供される化合物１の固体形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、イオントフォレシス用パッチ、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−酢酸ビニル及び乳酸−グリコール酸等のポリマーが１００日間にわたる分子の放出を可能にする一方で、ある特定のヒドロゲルは、より短い期間にわたってタンパク質を放出する。カプセル化された化合物は、長期間にわたって体内に残存する場合、それらは、３７℃の水分への曝露の結果として変性または凝集し、生物学的活性の損失、及びそれらの構造の可能な変化をもたらし得る。関与する作用機構に応じて、安定化のための合理的な方策が講じられ得る。例えば、凝集機構がチオ−ジスルフィド相互交換による分子間Ｓ−−Ｓ結合形成であると発見されれば、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥すること、水分含有量を制御すること、適切な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリクス組成物を開発することによって、安定化が達成され得る。
非毒性担体から作製された平衡０．００５％〜１００％の範囲の化合物１の固体形態を含有する剤形または組成物が調製され得る。
組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書に提供される化合物１の固体形態は、有利に、酸化的ストレスに関連する疾患等の上記に称される疾患または医学的状態のうちの１つ以上を治療する際に有益であることが一般分野で既知の別の薬理学的薬剤と一緒に、治療または予防目的のためにも投与され得る。かかる併用療法は、本明細書に提供される治療の組成物及び方法のさらなる態様を構成することを理解されたい。
本明細書に提供される化合物１の固体形態を含有する無水薬学的組成物及び剤形がさらに包含される。例えば、水（例えば、５％）の添加は、時間の経過に伴う製剤の貯蔵寿命または安定性等の特徴を判定するために、長期保管のシミュレーションを行なう手段として、薬学的分野に広く受け入れられる。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際には、水及び加熱は、いくつかの化合物の分解を促進する。したがって、蒸気及び／または湿気が、製剤の製造、操作、包装、保管、輸送、及び使用中に一般的に引き起こされるため、製剤に対する水の影響は、非常に重要であり得る。
本明細書に提供される無水薬学的組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分、及び低水分または低湿度条件を用いて調製され得る。ラクトース、及び第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む薬学的組成物及び剤形は、製造、包装、及び／または保管時に、蒸気及び／または湿気との実質的接触が予想される場合、無水である。
無水薬学的組成物は、その無水性質を維持するように、調製及び保管されるべきである。したがって、無水組成物は、好適な定式のキットに含まれ得るように、水への曝露を阻止することで既知の材料を使用して包装される。好適な包装の例としては、密封フォイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）が挙げられるが、これらに限定されない。
６．５．１．注射可能物、溶液、及びエマルジョン
一般に、皮下、筋肉注射、または静脈内を特徴とする非経口投与も本明細書に企図される。注射可能物は、液体の溶液または懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、注射前に液体中の溶液または懸濁液に好適な固体形態、またはエマルジョンとして調製され得る。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールである。加えて、所望により、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、及び他のかかる薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、及びシクロデキストリン等を含有してもよい。一定のレベルの投薬量が維持されるように、持続放出または徐放性系の移植も、本明細書で企図される。簡潔には、本明細書に提供される化合物１の固体形態は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化塩化ポリビニル、可塑化ナイロン、可塑化テレフタル酸ポリエチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル中に分散し、これは、体液中で不溶性である、外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンとの塩化ビニルのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって包囲されている。化合物は、放出速度制御ステップにおいて外部ポリマー膜を通って拡散する。かかる非経口組成物中に含有される活性化合物の割合は、その特定の性質、ならびに化合物の活性及び対象の必要性に高度に依存している。
組成物の非経口投与は、静脈内、皮下、及び筋肉内投与を含む。非経口投与のための調製物は、そのまま注射できる滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせることができる滅菌し乾燥した可溶性製品、例えば凍結乾燥粉末が含まれ、皮下錠剤、そのまま注射できる滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる滅菌し乾燥した不溶性製品、及び滅菌したエマルジョンを含む。溶液は、水性または非水性のいずれかであり得る。
静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤及び可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物等）を含有する溶液が含まれる。
非経口調製物で使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容される物質が含まれる。
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンガー注射液が含まれる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。静菌的または静真菌濃度の抗微生物剤は、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムを含む、複数回用量容器に包装される非経口調製物に加えなければならない。等張剤は、塩化ナトリウム及びデキストロースを含む。緩衝液は、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、重硫酸ナトリウムを含む。局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含む。懸濁剤及び分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む。金属イオンの、金属イオン封鎖剤またはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。薬学的担体は、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸も含む。
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じるのに有効な量を提供するように調整される。正確な用量は、当該技術分野で既知であるように、患者または動物の年齢、体重、及び状態に依存する。
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル、または針付き注射器で包装される。非経口投与用のすべての調製物は、当技術分野で既知かつ実践されているように、滅菌でなければならない。
例証として、化合物１の固体形態を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の実施形態は、望ましい薬理学的効果を生じさせるのに必要に応じて、注入される活性物質を含有する、滅菌の水性もしくは油性溶液、または懸濁液である。
注射可能物は、局所投与及び全身投与用に設計される。典型的には、治療上有効な投薬量は、治療される組織（複数可）に対して、少なくとも約０．１ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％以上、例えば、１ｗ／ｗ％超の濃度の化合物１の固体形態を含有するように製剤化される。活性成分は、１回で投与されてもよく、またはいくつかのより少ない用量に分割して、時間間隔をおいて投与されてもよい。治療の正確な投薬量及び持続時間は、治療される組織の関数であり、既知の試験プロトコルを使用して、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって実験的に決定され得ることが理解される。濃度及び投薬量の値が治療される個人の年齢によっても異なり得ることに留意されたい。任意の特定の対象に対しても、特定の投薬レジメンは、時間にわたって、個人の必要性と、製剤を投与するまたはその投与を監督する人の専門的な判断に従って調整すべきであり、かつ本明細書に記載の濃度範囲は例示のみであり、特許請求される製剤の範囲または実施を制限することを意図されないことをさらに理解されたい。
化合物１の固体形態は、微粉化された形態もしくは他の好適な形態で懸濁され得るか、またはより可溶性の活性な生成物もしくはプロドラッグを産生するために誘導体化され得る。結果として得られた混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体またはビヒクル中の化合物１の固体形態の溶解度を含むいくつかの因子に依存する。有効な濃度は、状態の症状を緩和するのに十分なものであり、実験的に決定し得る。
６．５．２．凍結乾燥粉末
投与用に、溶液、エマルジョン、及び他の混合物として再構成され得る、凍結乾燥粉末も本明細書において対象となる。それらはまた、固体またはゲルとして再構成及び製剤化され得る。
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書に提供される化合物１の固体形態を好適な溶媒中に溶解することによって調製される。溶媒は、安定性を改善する賦形剤もしくは粉末の他の薬理学的成分、または粉末から調製された再構成された溶液を含有してもよい。使用され得る賦形剤としては、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒はまた、緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液、もしくはリン酸カリウム緩衝液、または当業者に既知の他のかかる緩衝液、一実施形態では、ｐＨがほぼ中性の緩衝液を含有してもよい。その後、当業者に既知の標準的な条件下で溶液を滅菌濾過し、続いて凍結乾燥することにより、所望の製剤を提供する。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分配されるであろう。各バイアルは、化合物の単回投薬量（１〜１０００ｍｇもしくは１００〜５００ｍｇを含むが、これらに限定されない）または複数回投薬量を含む。凍結乾燥粉末は、約４℃で室温等の適切な条件下で保管され得る。
この凍結乾燥粉末の注射用の水での再構成は、非経口投与に使用するための製剤を提供する。再構成のために、滅菌水または他の好適な担体１ｍＬ当たり約０．１〜５０ｍｇ、約０．５〜５０ｍｇ、約１〜５０ｍｇ、約５〜３５ｍｇ、または約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末が添加される。一実施形態では、滅菌水または他の好適な担体１ｍＬ当たり約０．５ｍｇの凍結乾燥粉末が添加される。
本明細書に提供される固体形態（例えば、化合物１の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、及び／または非晶質）を含む例示の凍結乾燥製剤は、同時出願された米国仮特許出願、表題「ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ３−（５−ＡＭＩＮＯ−２−ＭＥＴＨＹＬ−４−ＯＸＯ−４Ｈ−ＱＵＩＮＡＺＯＬＩＮ−３−ＹＬ）−ＰＩＰＥＲＩＤＩＮＥ−２，６−ＤＩＯＮＥ」に記載されており、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
６．５．３．局所投与
局部混合物は、局所及び全身投与について記載されるように調製される。結果として得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液、チンキ剤、ペースト、発泡剤、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ、または局部投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。
その化合物１の固体形態は、吸入等による局部適用のためのエアロゾルとして製剤化され得る（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルについて説明する、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照のこと）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独で、またはラクトース等の不活性担体と組み合わせて、ネブライザー用にエアロゾルまたは溶液の形態であってもよく、吹き入れ用超微粒粉末であってもよい。かかる場合、製剤の粒子は、５０ミクロン未満、または１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
化合物１の固体形態は、局所または局部適用、例えば、皮膚及び粘膜、例えば、眼への局部適用のために、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、かつ眼への適用、または嚢内もしくは髄腔内適用のために製剤化され得る。局部投与は、経皮送達、眼もしくは粘膜への投与、または吸入療法のために企図される。化合物１の固体形態の点鼻液は、単独でまたは他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与することもできる。
これらの溶液、特に眼科用を意図した溶液は、適切な塩を含む、ｐＨが約５〜７である０．０１％〜１０％の等張溶液として製剤化され得る。
６．５．４．他の投与経路のための組成物
局部適用、経皮パッチ、及び直腸投与等の他の投与経路も本明細書に企図される。
例えば、直腸投与のための薬学的剤形は、全身的な効果のための直腸坐薬、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書で使用される直腸坐薬は、体温で融解するか、または軟らかくなって１つ以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形物を意味する。直腸坐薬中で利用される薬学的に許容される物質は、融点を上昇させるための基剤またはビヒクル及び薬剤である。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン、ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。様々な基剤の組み合わせが使用され得る。坐薬の融点を上昇させる薬剤には、鯨蝋及びワックスが含まれる。直腸坐薬は、圧縮法または成形のいずれかによって調製することができる。直腸坐薬の例示の重量は、約２〜３グラムである。
６．５．５．徐放性組成物
本明細書に提供される活性成分は、制御放出手段により、または当業者に周知である送達デバイスにより投与され得る。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５００号、及び同第６，７４０，６３４号が挙げられるが、これらに限定されず、これらは各々、参照により本明細書に組み込まれる。かかる剤形は、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを使用して、１つ以上の活性成分の持続放出または制御放出を提供することができる。本明細書に記載のものを含む当業者に既知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。
すべての制御放出薬学的生成物は、それらの非制御の対応物により達成されたものを超える薬物療法の改善という共通の目的を有する。一実施形態では、医療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の時間で状態を治癒させるまたは制御するために用いられる最低限の薬剤物質によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、制御放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投薬頻度の低下、及び患者コンプライアンスの増加が含まれる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用開始の時間または薬物の血中濃度等の他の特性に影響を及ぼすことができ、それ故に、副（例えば、逆）作用の発生に影響を及ぼし得る。
多くの制御放出製剤は、所望の治療効果を素早くもたらす量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補うであろう速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、もしくは他の生理学的条件を含むが、これらに限定されない様々な条件、または化合物１の固体形態によって刺激され得る。
ある特定の実施形態では、薬剤は、静脈内点滴、埋め込み可能な浸透ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を使用して投与され得る。一実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい。別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る。なお別の実施形態では、制御放出系は、治療標的に近接して配置され得、すなわち、それ故に、全身用量のほんの一画分を必要とし得る（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、制御放出デバイスは、不適切な免疫活性化または腫瘍の部位に近接して対象中に導入される。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる総説において考察される（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）。活性成分は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化テレフタル酸ポリエチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンラバー、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル中に分散し得、これは、体液中で不溶性である、外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリル酸コポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンラバー、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンラバー、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーテレフタル酸ポリエチレン、ブチルラバーエピクロロヒドリンラバー、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって包囲される。次いで、活性成分は、放出速度制御ステップにおいて外部ポリマー膜を通って拡散する。かかる非経口組成物中に含まれる活性薬剤のパーセンテージは、それらの特定の性質、ならびに対象の必要性に高度に依存している。
６．５．６．標的製剤
本明細書に提供される化合物１の固体形態は、特定の組織、受容体、または治療される対象の身体の他の領域に標的とされるようにも製剤化され得る。多くのかかる標的方法は、当業者に周知である。すべてのかかる標的方法は、本組成物における使用のために本明細書で企図される。標的方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、及び同第５，７０９，８７４号を参照されたい。
一実施形態では、腫瘍標的リポソーム等の組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液は、薬学的に許容される担体としても好適であり得る。これらは、当業者に既知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように調製され得る。簡潔には、多重膜小胞（ＭＬＶ）等のリポソームは、卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）をフラスコの内側で乾燥させることによって形成され得る。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書に提供される化合物１の固体形態の溶液を添加し、脂質フィルムが分散するまでフラスコを振盪する。結果として得られた小胞を洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、その後、ＰＢＳ中に再懸濁する。
６．５．７．製品
固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの１つ以上の症状または進行の治療、予防、または緩和に使用される本明細書に提供される化合物１の固体形態、ならびに化合物１の固体形態が、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの１つ以上の症状または進行の治療、予防、または緩和に使用されることを示すラベル。
本明細書に提供される製品は、包装材料を含有する。薬学的製品の包装で使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、及び同第５，０３３，２５２号を参照されたい。薬学的包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、ペン、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図する投与様式及び治療に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物及び組成物の豊富な製剤が企図される。
６．６．活性の評価
標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的手順は、化合物を試験して、所望の抗増殖性活性を有するものを特定するのに利用可能である。
かかるアッセイには、生化学的アッセイ、例えば、結合アッセイ、放射能組込みアッセイ、ならびに実施例の節に記載のＫＧ−１細胞増殖アッセイを含む様々な細胞系アッセイが含まれる。
７．実施例
以下の実施例は、例示として提示されており、限定するものではない。以下の略語を説明及び実施例で使用する。
Figure 2019502708
７．１．固体形態
７．１．１．多形体スクリーニング
化合物１の多形体スクリーニングを行って、異なる固体形態を異なる溶媒、温度、及び湿度変化等の様々な条件下で生成することができるかを調査した。
多形体スクリーニングに使用した溶媒は、ＨＰＬＣ、または試薬グレード、例えば、アセトン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ＭｅＣＮ／水（１：１）、ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）、無水エタノール（ＥｔＯＨ）、エタノール／水（１：１）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＴＨＦ／水（１：１）、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のいずれかであった。
スクリーニング中に産生された結晶形態の特徴付けを、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、小型走査電子顕微鏡（Ｍｉｎｉ ＳＥＭ）及び動的蒸気収着（ＤＶＳ）、カール・フィッシャー（ＫＦ）、ならびに／または１Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって行った。
ＸＲＰＤ分析を、１．５４ÅのＣｕ Ｋα放射線を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｘ線粉末回折で行った。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ機器は、高精度焦点Ｘ線管を装備した。Ｘ線発生装置の電圧及びアンペア数を、それぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散スリットを１／１６°及び１／８°に設定し、受信スリットを１／１６°に設定した。回折放射線を、Ｐｉｘｅｌ ２Ｄ検出器を使用して測定した。シータ−２シータ連続走査を刻み幅０．０１３または０．０２６で３°から４０°２θに設定し、試料回転速度を４に設定した。焼結アルミナ標準を使用して、ピーク位置を確認した。
ＸＲＰＤデータを、同様の機器パラメータを使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｘ線粉末回折計で得た。
ＤＳＣ分析をＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ示差走査熱量計で行った。インジウムを較正標準として使用した。およそ１〜５ｍｇの試料をＤＳＣパンに設置した。試料を、窒素下で、１０℃／分の速度で３００℃の最終温度まで加熱した。融点を外挿開始温度として報告した。
ＴＧＡ分析をＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析器で行った。シュウ酸カルシウムを性能検査に使用した。およそ２〜１０ｍｇの正確に秤量された試料をパンに置き、ＴＧＡ炉内に装填した。試料を、窒素下で、１０℃／分の速度で３００℃の最終温度まで加熱した。
ＴＧＡ／ＳＤＴＡ分析をＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で行った。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ機器を、インジウム及びアルミニウムを用いて温度に関して較正した。試料を秤量して１００μＬのアルミニウム製るつぼ内に入れ、密封した。密封物に針穴を開け、るつぼをＴＧＡ内で１０℃／分の加熱速度で２５から３００℃に加熱した。乾燥Ｎ２ガスを使用してパージした。ＴＧＡデータをＴＡ Ｑ５００ ＴＧＡ機器上で得た。試料を、窒素をパージガスとして使用して１０℃／分の速度で加熱した。
試料の形態分析をＥｖｅｘ Ｍｉｎｉ ＳＥＭで行った。少量の試料を試料容器上に分散させ、その後、金でコーティングし、５００〜１０００倍率で見た。
吸湿性をＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＶＳで決定した。典型的には、５〜２０ｍｇの試料サイズをＤＶＳ機器試料パン内に装填し、試料をＤＶＳ自動収着分析器で、室温で分析した。相対湿度を１０％ＲＨ段階で０％から９０％ＲＨに増加させ、その後、同様の様式で減少させて、完全吸着／脱着サイクルを達成した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で得た。試料をＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解し、８〜６４回の走査で分析した。
選択した水性有機溶媒中での形態Ｃの溶解度を、室温で固体を溶媒と混合することによって決定した。分解を最小限に抑えるために２時間撹拌した後に溶解度を決定したＭｅＯＨを除いて、溶解度試料を２４時間撹拌した後に濾過し、ＨＰＬＣ法によって定量化した。
水含有量を、オーブン試料プロセッサを装備した電量ＫＦ滴定装置を使用して測定した。オーブン温度を２２５℃に設定した。
７．１．２．実験及び方法
７．１．２．１．溶解度
スクリーニング溶媒を選択し、かつスクリーニングに使用する濃度範囲を決定するために、定量的溶解度評価を化合物１の形態Ｂ及び形態Ｃで行った。室温でのＨＰＬＣによる化合物１の形態Ｂの近似溶解度及び形態Ｃの溶解度を、それぞれ、表１及び表２に提供する。
表１．室温での化合物１の形態Ｂの近似溶解度
Figure 2019502708
 ＊分解が疑われたもの
表２．室温での選択した溶媒中での形態ＣのＨＰＬＣ溶解度
Figure 2019502708
７．１．２．２平衡及び蒸発
平衡及び蒸発実験を、化合物１の形態Ｂを出発材料として使用して室温及び５０℃で行った。過剰な化合物１の形態Ｂを最大２ｍＬの試験溶媒に添加した。結果として得られた混合物を室温で４日間及び５０℃で約１８時間別個に撹拌した。平衡状態に達した時点で、飽和上清溶液を除去し、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを使用して濾過し、それぞれ、室温及び５０℃で、窒素下にて開放バイアル内で蒸発させた。平衡から得られた固体を単離し、空気乾燥させた後に分析した。結果を表３に要約する。
表３．平衡及び蒸発結果の要約
Figure 2019502708
 ｎ／ａ：実験なし
−：分析不能
＊：著しい分解が生じたもの
５０℃でのＭｅＣＮ／水及びＥｔＯＨ／水中での平衡により、化合物１の形態Ｃを得た。５０℃でのＥｔＯＨ、ＭＥＫ、及びＭｅＯＡｃ中での平衡により、形態Ａを得た。すべての他の平衡実験により、形態Ｂ、または形態Ａもしくは形態Ｃと混合された形態Ｂを得た。比較的低い溶解度のため、大半の蒸発実験により分析可能な固体が得られなかった。ＴＨＦ及びＴＨＦ／水からの蒸発により、形態Ｂを得た。ＭｅＯＨ蒸発からの固体が非晶質ＸＲＰＤパターンを示したが、固体の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、著しい分解を示した。
７．１．２．２冷却再結晶化
冷却再結晶化実験を第４．３節に記載されるように行った。溶媒は、ＭｅＯＨ／水（１：１）、ＴＨＦ／水（１：１）、及びＴＨＦを含んだ。結果を表４に要約する。ＴＨＦ／水から得られた固体が形態Ｂであることを確認した。少量の固体をＭｅＯＨ／水から得たが、拡散したＸＲＰＤパターンを示し、それからは固体形態を特定することができない。ＴＨＦ再結晶実験から沈殿は観察されなかった。
表４．冷却再結晶化からの結果
Figure 2019502708
 −：沈殿なし
７．１．２．３抗溶媒での再結晶化
抗溶媒での再結晶化を第４．３節に記載されるように行った。ＭｅＯＨ及びＤＭＳＯを一次溶媒として使用した。ＭｅＣＮ、アセトン、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、トルエン、水、及びＩＰＡを抗溶媒として使用した。結果を表５に要約する。ＭｅＯＨ／水、ＤＭＳＯ／ＩＰＡ、ＤＭＳＯ／トルエン、及びＤＭＳＯ／水を含む数個の溶媒系から沈殿が観察され、すべての固体が形態Ｂであることを確認した。
Figure 2019502708
 ＲＴ：室温
−：沈殿なし
７．１．２．４スラリー及び再結晶化
表６に詳述されるように、さらなる特徴付けのために材料を生成するさらなる実験を行った。
表６．特徴付けのために材料を生成する実験
Figure 2019502708
７．１．２．５固体形態間の相互変換
さらなる形態変換実験を行って、固体形態間の相互変換を決定した。結果を表７に要約する。
表７．形態移行実験の要約
Figure 2019502708
Figure 2019502708
ＲＴ：室温
７．１．２．６多形形態の特徴付け
この多形体スクリーニング研究中に化合物１の合計５つの結晶性形態を見出した。これらの形態のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを図１に示し、物理的特性を表８に要約する。
表８．化合物１の多形体の特徴付けデータの要約
Figure 2019502708
 ｎ／ａ：該当せず
形態Ａ
化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターン、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、１Ｈ ＮＭＲ、圧縮時の安定性プロファイル、及びＳＥＭを図２〜８に示す。
図２は、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを提供する。化合物１の形態ＡのＸ線回折ピークのリストを以下の表９に提供する。
図９．化合物１の形態ＡのＸ線回折ピーク
Figure 2019502708
図３に示されるように、形態ＡのＴＧＡ重量損失は観察されなかった。
形態ＡのＤＳＣプロットは、図４に示されるように、２２９℃の開始温度及び１１８Ｊ／ｇの融解熱での溶融事象を示した。
形態Ａの動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図５に示す。相対湿度（「ＲＨ」）を約０％から約９０％ＲＨに増加させたときに、形態Ａは、約１．２ｗ／ｗ％の水取り込みを呈した。形態Ａは、２２５℃に設定したオーブン試料プロセッサを装備した電量カール・フィッシャー（ＫＦ）滴定装置で決定される、０．１％未満の水を含有した。
図６に示されるように、形態Ａの著しい分解も残留溶媒も１Ｈ ＮＭＲで観察されなかった。
図７に示されるように、２０００-ｐｓｉの圧力を約１分間にわたって加えたときに、形態ＡのＸＲＰＤパターンは、より広い回折ピークで実質的に不変のままであった。形態ＡのＳＥＭ写真を図８に示す。
形態Ｂ
形態Ｂを、ＭｅＯＨ／水、ＤＭＳＯ／ＩＰＡ、ＤＭＳＯ／トルエン、及びＤＭＳＯ／水を含む様々な抗溶媒での再結晶化実験によって生成した。ＴＨＦ／水（１：１）からの冷却再結晶化により、形態Ｂも得た。化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターン、ＳＥＭ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、１Ｈ ＮＭＲ、及び圧縮時の安定性プロファイルを図９〜１５に示す。
図９は、化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンを提供する。化合物１の形態ＢのＸ線回折ピークのリストを以下の表１０に提供する。
表１０．化合物１の形態ＢのＸ線回折ピーク
Figure 2019502708
形態ＢのＳＥＭ写真を図１０に示す。
１７０℃未満での形態ＢのＴＧＡ重量損失は観察されなかった。図１１に示されるように、０．４％のＴＧＡ重量損失が１７０〜２３０℃で観察された。
形態ＢのＤＳＣプロットは、図１２に示されるように、２１９〜２２４℃での溶融／再結晶化事象及び２３１℃のピーク温度での主要な溶融事象を示した。
形態Ｂの動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図１３に示す。相対湿度（「ＲＨ」）を約０％から約９０％ＲＨに増加させたときに、形態Ｂは、約１．４ｗ／ｗ％の水取り込みを呈した。形態Ｂは、２２５℃に設定したオーブン試料プロセッサを装備した電量カール・フィッシャー（ＫＦ）滴定装置で決定される、０．１％未満の水を含有した。
図１４に示されるように、形態Ｂの著しい分解も残留溶媒も１Ｈ ＮＭＲで観察されなかった。
図１５に示されるように、２０００-ｐｓｉの圧力を約１分間にわたって加えたときに、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、より広い回折ピークで実質的に不変のままであった。
形態Ｃ
形態Ｃを、以下の溶媒：アセトニトリル／水、アセトン、またはエタノール／水のうちの１つ以上を含有する溶媒系中で長期間にわたってスラリー化することによって生成した。形態Ｂ（１倍重量）を、５０〜５５-ｐｓｉの窒素圧下で７０〜７５℃のアセトン（３０倍体積）中に撹拌した。バッチを少なくとも２４時間撹拌した。混合物を少なくとも６時間にわたって室温に冷却した。６時間後に、バッチを濾過した。ケーキをアセトン（２．３倍体積）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を共製粉した。これにより、白色から灰色がかった白色の固体を得て、これは、８５〜９０％の予想収率及び９８．５％以上の予想ＬＣ純度の点で形態Ｃと一致する。化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターン、ＳＥＭ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、１Ｈ ＮＭＲ、及び圧縮時の安定性プロファイルを図１６〜２２に示す。
図１６は、化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターンを提供する。化合物１の形態ＣのＸ線回折ピークのリストを以下の表１１に提供する。
表１１．化合物１の形態ＣのＸ線回折ピーク
Figure 2019502708
形態ＣのＳＥＭ写真を図１７に示す。
形態ＣのＴＧＡ重量損失は観察されなかった。
形態ＣのＤＳＣプロットは、図１８に示されるように、２３２℃の開始温度及び１２６Ｊ／ｇの融解熱での溶融事象を示した。
形態Ｃの動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図２０に示す。相対湿度（「ＲＨ」）を約０％から約９０％ＲＨに増加させたときに、形態Ｃは、約０．６ｗ／ｗ％の水取り込みを呈した。形態Ｃは、２２５℃に設定したオーブン試料プロセッサを装備した電量カール・フィッシャー（ＫＦ）滴定装置で決定される、０．１％未満の水を含有した。
図２１に示されるように、形態Ｃの著しい分解も残留溶媒も１Ｈ ＮＭＲで観察されなかった。
図２２に示されるように、２０００-ｐｓｉの圧力を約１分間にわたって加えたときに、形態ＣのＸＲＰＤパターンは、より広い回折ピークで実質的に不変のままであった。
形態Ｄ
化合物１の形態Ｄは、ＤＭＳＯ溶媒和物である。
形態Ｄを、１）約１．０ｇの形態Ｂを１００-ｍＬの晶析装置に添加し、２）形態Ｂを約７０℃に加熱し、３）約１０ｍＬのＤＭＳＯ／メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（１：２ｖ／ｖ）を添加し、４）約３．８ｍＬのＭＩＢＫを溶液に約２０分間にわたって添加し、５）約１００ｍｇの形態Ｃを溶液に添加し、約４００ｒｐｍで１日間撹拌し、６）バッチを０．１７℃／分で約５時間にわたって約２０℃に冷却し、７）約２０℃で一晩撹拌し、８）湿潤ケーキを濾過し、約２ｍＬのＭＩＢＫで洗浄し、真空下にて約４５℃で乾燥させることによって得た。
化合物１の形態ＤのＸＲＰＤパターン及びＴＧＡを、それぞれ、図２３〜２４に示す。
図２３は、化合物１の形態ＤのＸＲＰＤパターンを提供する。化合物１の形態ＤのＸ線回折ピークのリストを以下の表１２に提供する。
表１２．化合物１の形態ＤのＸ線回折ピーク
Figure 2019502708
図２４に示されるように、最大１４０℃で約１４．１％の形態ＤのＴＧＡ重量損失が観察された。
形態Ｅ
化合物１の形態Ｅは、ＤＭＳＯ溶媒和物である。
形態Ｅを、１）２００ｍｇの形態Ｃを３-ｍＬのガラスバイアル内に添加し、２）０．５ｍＬのＤＭＳＯ／ＭＩＢＫ（１：２ｖ／ｖ）またはＤＭＳＯ／ＩＰＡ（２：１ｖ／ｖ）溶液を添加し、３）任意に、形態Ｅ種子を添加し、４）室温で１日間撹拌し、５）湿潤ケーキを濾過し、それぞれ、２ｍＬのＭＩＢＫまたはイソプロパノールで洗浄することによって得た。
化合物１の形態ＥのＸＲＰＤパターン及びＴＧＡを、それぞれ、図２５〜２６に示す。
図２５は、化合物１の形態ＥのＸＲＰＤパターンを提供する。化合物１の形態ＥのＸ線回折ピークのリストを以下の表１３に提供する。
表１３．化合物１の形態ＥのＸ線回折ピーク
Figure 2019502708
図２６に示されるように、１２０℃で約１９．４％の形態ＥのＴＧＡ重量損失が観察され、１２０〜２２０℃で２４．９％のさらなる重量損失が観察された。
非晶質形態
化合物１の非晶質形態を、１）化合物１をＴＨＦ及び水中に添加して懸濁液を形成し、２）懸濁液を３５〜４５℃に加熱して透明な溶液を得て、３）溶液を−７８℃の冷水浴中で凍結させ、４）高真空を加えて溶媒を除去して、化合物１の非晶質形態を得ることによって得た。
化合物１の非晶質形態のＤＳＣサーモグラム、ＸＲＰＤパターン、及び１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ、図２７〜２９に示す。
７．１．３ＫＧ−１細胞増殖アッセイ
以下は、処理の７２時間後のＫＧ−１細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ［ＡＴＣＣ］：カタログ番号ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４６（商標））における化合物１の固体形態の抗増殖活性を決定するために使用することができるアッセイの実施例である。ＫＧ−１の播種密度は、３８４ウェルプレートにおけるアッセイ直線性を確実にするために最適化することができる。
化合物１の固体形態の増加濃度（０．５ｎＭ〜１０μＭ）を、１０点連続希釈様式（３倍希釈）で、二連で音響ディスペンサー（ＥＤＣ ＡＴＳ−１００）により空の３８４ウェルプレートにスポットする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）濃度を一定に保って０．１％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度にする。試験前に、ＫＧ−１細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清：ＨｙＣｌｏｎｅ）を有するＲＰＭＩ−１６４０（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−１６４０）培地で成長させ、培養フラスコ内で増殖させて、十分な量の出発材料を得る。その後、細胞を５０μＬ体積中５０００細胞／ウェルに希釈し、化合物をスポットした３８４ウェルプレートに直接添加する。細胞を、５％ＣＯ２中で、３７℃で７２時間にわたって成長させる。細胞の化合物への曝露が開始した時点（ｔ０）で、初期生存細胞数を、生存細胞中に存在するアデノシン−５’−三リン酸塩（ＡＴＰ）によって生成された発光のレベルを定量化することによって、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の指示に従って１体積：２体積比でＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイによって評価する。７２時間後、処理された細胞の細胞生存を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）によって評価し、発光を読み取る。
本開示が特定の実施形態に関して説明されているが、特許請求の範囲に定義される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正が行われ得ることは、当業者には明らかであろう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に入るようにも意図されている。
本明細書で言及される特許、特許出願、及び刊行物はすべて、それらの全体が本明細書に組み込まれる。本出願におけるいずれの参考文献の引用または特定も、かかる参考文献が本開示の先行技術として利用可能であることを承認するものではない。本開示の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照してより良く理解される。

Claims (62)

  1. ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの固体形態、またはその互変異性体。
    Figure 2019502708
  2. 無水である、請求項１に記載の固体形態。
  3. 約１５．６、１６．６、１７．２、または２４．８度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ａである、請求項２に記載の固体形態。
  4. 約１１．５、１５．６、１６．６、１７．２、１８．１、１９．０、１９．６、２１．１、２３．２、または２４．８度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の固体形態。
  5. 実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の固体形態。
  6. 実質的に図３に示される熱重量分析プロットを有する、請求項２に記載の固体形態。
  7. 約２２９℃の開始温度での吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項２に記載の固体形態。
  8. 実質的に図４に示される示差走査熱量測定プロットを有する、請求項２に記載の固体形態。
  9. 約０％〜約９０％相対湿度の相対湿度増加に供されたときに約１．２％未満の質量増加を呈する、請求項２に記載の固体形態。
  10. 実質的に純粋である、請求項２に記載の固体形態。
  11. 無水である、請求項２に記載の固体形態。
  12. 約１６．７、２５．６、１５．４、または１６．３度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｂである、請求項１に記載の固体形態。
  13. 約１５．４、１６．３、１６．７、１７．７、２０．４、２５．６、または２７．５度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の固体形態。
  14. 実質的に図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の固体形態。
  15. 約１７０℃〜約２３０℃で約０．４％未満の質量損失を含む熱重量分析プロットを有する、請求項１２に記載の固体形態。
  16. 実質的に図１１に示される熱重量分析プロットを有する、請求項１２に記載の固体形態。
  17. 約２１９〜２２４℃での溶融／再結晶化事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項１２に記載の固体形態。
  18. 実質的に図１２に示される示差走査熱量測定プロットを有する、請求項１２に記載の固体形態。
  19. 約０％〜約９０％相対湿度の相対湿度増加に供されたときに約１．４％未満の質量増加を呈する、請求項１２に記載の固体形態。
  20. 実質的に純粋である、請求項１２に記載の固体形態。
  21. 無水である、請求項１２に記載の固体形態。
  22. 約１６．７、１６．９、１７．７、または２４．７度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｃである、請求項１に記載の固体形態。
  23. 約７．４、１１．５、１５．８、１６．７、１６．９、１７．７、１８．４、１９．２、１９．５、２１．１、２３．４、２４．７、または２９．９度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２２に記載の固体形態。
  24. 実質的に図１６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２２に記載の固体形態。
  25. 実質的に図１８に示される熱重量分析プロットを有する、請求項２２に記載の固体形態。
  26. 約２３２℃の開始温度での溶融事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項２２に記載の固体形態。
  27. 実質的に図１９に示される示差走査熱量測定プロットを有する、請求項２２に記載の固体形態。
  28. 約０％〜約９０％相対湿度の相対湿度増加に供されたときに約０．６％未満の質量増加を呈する、請求項２２に記載の固体形態。
  29. 実質的に純粋である、請求項２２に記載の固体形態。
  30. 無水である、請求項２２に記載の固体形態。
  31. 約１４．１、１４．３、１８．８、または１９．１度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｄである、請求項１に記載の固体形態。
  32. 約１４．１、１４．３、１８．８、１９．１、２３．６、または２４．０度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３１に記載の固体形態。
  33. 実質的に図２３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３１に記載の固体形態。
  34. 最大約１４０℃で約１４．１％の質量損失を含む熱重量分析プロットを有する、請求項３１に記載の固体形態。
  35. 実質的に図２４に示される熱重量分析プロットを有する、請求項３１に記載の固体形態。
  36. 実質的に純粋である、請求項３１に記載の固体形態。
  37. ＤＭＳＯ溶媒和物である、請求項３１に記載の固体形態。
  38. 約１６．１、１７．０、２１．２、または２２．９度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する形態Ｅである、請求項１に記載の固体形態。
  39. 約１０．５、１２．５、１６．１、１７．０、１８．５、２１．２、２１．７、２２．６、２２．９、２３．４、２３．８、２４．１、２５．１、または２６．７度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３８に記載の固体形態。
  40. 実質的に図２５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３８に記載の固体形態。
  41. 最大約１２０℃で約１９．４％の質量損失を含む熱重量分析プロットを有する、請求項３８に記載の固体形態。
  42. 実質的に図２６に示される熱重量分析プロットを有する、請求項３８に記載の固体形態。
  43. 実質的に純粋である、請求項３８に記載の固体形態。
  44. ＤＭＳＯ溶媒和物である、請求項３８に記載の固体形態。
  45. ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの非晶質形態、またはその互変異性体。
    Figure 2019502708
  46. 実質的に図２７に示される示差走査熱量測定プロットを有する、請求項４５に記載の非晶質形態。
  47. 実質的に図２８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４５に記載の非晶質形態。
  48. 請求項１に記載の固体形態を２つ以上含む、混合物。
  49. 請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の固体形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  50. 請求項１〜４４のいずれか１項に記載の非晶質形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  51. 前記組成物が、非経口または静脈内投与用に製剤化される、請求項４９または５０に記載の薬学的組成物。
  52. 前記組成物が、単一単位剤形として製剤化される、請求項５０に記載の薬学的組成物。
  53. がんの治療方法であって、がんを有する哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜４４のいずれか１項に記載の固体形態を投与することを含む、前記方法。
  54. がんの治療方法であって、がんを有する哺乳動物に、治療上有効な量の請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の非晶質形態を投与することを含む、前記方法。
  55. がんが、白血病である、請求項５３または５４に記載の方法。
  56. 前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記白血病が、従来の療法に対して再発性、不応性、または抵抗性である、請求項５５に記載の方法。
  59. 骨髄異形成症候群の治療方法であって、がんを有する哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜４４のいずれか１項に記載の固体形態を投与することを含む、前記方法。
  60. 骨髄異形成症候群の治療方法であって、がんを有する哺乳動物に、治療上有効な量の請求項４５〜４７のいずれか１項に記載の非晶質形態を投与することを含む、前記方法。
  61. 治療上有効な量の別の第２の活性薬剤を投与することまたはサポートケア療法を施すことをさらに含む、請求項５３、５４、５９、または６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記別の第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、またはそれらの薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体である、請求項５９に記載の方法。
JP2018535121A 2016-01-08 2017-01-06 ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの固体形態、ならびにそれらの薬学的組成物及び使用 Active JP7071922B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662276750P 2016-01-08 2016-01-08
US62/276,750 2016-01-08
PCT/US2017/012450 WO2017120415A1 (en) 2016-01-08 2017-01-06 Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2019502708A true JP2019502708A (ja) 2019-01-31
JP2019502708A5 JP2019502708A5 (ja) 2020-02-20
JP7071922B2 JP7071922B2 (ja) 2022-05-19

Family

ID=59274425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018535121A Active JP7071922B2 (ja) 2016-01-08 2017-01-06 ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの固体形態、ならびにそれらの薬学的組成物及び使用

Country Status (11)

Country Link
US (4) US10189808B2 (ja)
EP (1) EP3399981B1 (ja)
JP (1) JP7071922B2 (ja)
CN (1) CN108712904B (ja)
AR (1) AR107320A1 (ja)
AU (1) AU2017206039B2 (ja)
CA (1) CA3010794A1 (ja)
ES (1) ES2959267T3 (ja)
MX (1) MX2020011478A (ja)
TW (1) TWI733734B (ja)
WO (1) WO2017120415A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
CA3010801A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Methods for treating cancer and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to therapies
JP6871256B2 (ja) 2016-01-08 2021-05-12 セルジーン コーポレイション ２−（４−クロロフェニル）−ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの製剤
WO2017120415A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
WO2017214014A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Celgene Corporation Treatment of a hematologic malignancy with 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
PL3644999T3 (pl) 2017-06-30 2023-05-08 Celgene Corporation Kompozycje i sposoby zastosowania 2-(4-chlorofenylo)-n-((2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-1-oksoizoindolin-5-ylo)metylo)-2,2-difluoroacetamidu
EP3735243A4 (en) * 2018-01-02 2021-08-25 Celgene Corporation ISOTOPOLOGISTS OF 2- (4-CHLOROPHENYL) -N - ((2- (2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL) -1-OXOISOINDOLIN-5-YL) METHYL) -2,2-DIFLUOROACETAMIDE
CN114394954B (zh) * 2019-01-09 2024-04-02 细胞基因公司 包含氧代异吲哚化合物及其盐的固体形式，以及包含它们的组合物和它们的使用方法
MX2022005371A (es) * 2019-11-05 2022-08-04 Celgene Corp Terapia de combinacion con 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperi din-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida.
BR112022010019A2 (pt) * 2019-12-06 2022-08-16 Celgene Corp Processos para preparar 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010053732A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-14 Celgene Corporation Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
US20120252844A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals, Inc. 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2014179661A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
JP6779870B2 (ja) * 2014-07-11 2020-11-04 セルジーン コーポレイション 抗増殖性化合物及びその使用方法

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5948893A (en) 1996-01-17 1999-09-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
NZ334914A (en) 1996-10-01 2000-09-29 Stanford Res Inst Int Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture using a phase seperation-coacervation technique
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
EP1048301A4 (en) 1998-01-16 2005-03-09 Takeda Chemical Industries Ltd COMPOSITIONS WITH DELAYED ACTIVE INGREDIENTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
ES2282133T3 (es) 1999-08-24 2007-10-16 Medarex, Inc. Anticuerpos frente a la ctla-4 humano y sus usos.
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP4488740B2 (ja) 2001-11-13 2010-06-23 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
AU2003288675B2 (en) 2002-12-23 2010-07-22 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses therefor
CN109485727A (zh) 2005-05-09 2019-03-19 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
DK2170959T3 (da) 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
CN102264762B (zh) 2008-09-26 2018-03-27 达纳-法伯癌症研究公司 人抗pd‑1、pd‑l1和pd‑l2的抗体及其应用
TWI686405B (zh) 2008-12-09 2020-03-01 建南德克公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其於增進ｔ細胞功能之用途
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2017120415A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010053732A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-14 Celgene Corporation Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
US20120252844A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals, Inc. 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2014179661A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
JP6779870B2 (ja) * 2014-07-11 2020-11-04 セルジーン コーポレイション 抗増殖性化合物及びその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3399981B1 (en) 2023-08-02
TW201726646A (zh) 2017-08-01
WO2017120415A1 (en) 2017-07-13
EP3399981A4 (en) 2019-09-04
CA3010794A1 (en) 2017-07-13
US20190106405A1 (en) 2019-04-11
ES2959267T3 (es) 2024-02-22
AR107320A1 (es) 2018-04-18
US11401257B2 (en) 2022-08-02
MX2020011478A (es) 2020-12-07
CN108712904A (zh) 2018-10-26
AU2017206039A1 (en) 2018-07-19
CN108712904B (zh) 2022-08-02
JP7071922B2 (ja) 2022-05-19
US10189808B2 (en) 2019-01-29
TWI733734B (zh) 2021-07-21
US20210040064A1 (en) 2021-02-11
US10626101B2 (en) 2020-04-21
AU2017206039B2 (en) 2021-03-25
US20170197934A1 (en) 2017-07-13
US20230212137A1 (en) 2023-07-06
EP3399981A1 (en) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11401257B2 (en) Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
JP7238065B2 (ja) 抗増殖化合物、ならびにそれらの薬学的組成物及び使用
EA037508B1 (ru) Композиции 2-(4-хлорфенил)-n-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)-2,2-дифторацетамида
KR20200105662A (ko) 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 동위 이성질체

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191224

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20191224

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20191224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20210112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210407

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210907

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211206

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220412

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220509

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7071922

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150