TWI733734B - 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，及其醫藥組合物及用途 - Google Patents

2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，及其醫藥組合物及用途 Download PDF

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Abstract

本發明揭示包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式、包含該等固體型式之組合物、製得該等固體型式之方法及其使用方法。

Description

2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，及其醫藥組合物及用途
本發明提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式、其醫藥組合物及使用其治療疾病或病症之方法。
癌症及其他疾病之病理學
癌症主要特徵在於：衍生自特定正常組織之異常細胞的數目升高、此等異常細胞侵入相鄰組織，或惡性細胞之淋巴性或血源性傳播至局部淋巴結及遠端部位(癌轉移)。臨床資料及分子生物學研究指出，癌症是多步驟程序，其開始於不明顯的腫瘤前期變化，在某些條件下會發展形成腫瘤。贅生性病變可無性地演化且尤其在贅生性細胞逃脫宿主之免疫監控的條件下顯現出侵入、生長、轉移及異質之能力增加。Roitt,I.,Brostoff,J及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版，Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
醫學文獻中詳細地描述了許多種類的癌症。實例包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳癌、腦癌及腸癌。由於總人口老化、新的癌症出現及易感人群(例如感染AIDS或過度曝露於陽光之人口)成長，因此癌症之發病率持續攀升。然而，治療癌症之選擇方案係有侷限性的。舉例而言，就血癌(例如多發性骨髓瘤)而言，可選治療方案極少，尤其當習知化學療法失敗且骨髓移植不是個選項時。因此，存在可用於治療癌症患者的新的方法及組合物之極大需求。
許多類型的癌症與已知為血管生成程序之新血管形成相關。已闡明涉及誘發性腫瘤血管生成之若干機制。此等機制中最直接的機制為藉由具有血管生成特性之細胞介素之腫瘤細胞的分泌。此等細胞介素之實例包括酸性及鹼性纖維母細胞成長因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)及TNF-α。或者，腫瘤細胞可經由產生蛋白酶並隨之分解儲存有一些細胞介素(例如b-FGF)之胞外基質來釋放血管生成肽。經由補充炎症細胞(特定而言，巨噬細胞)並隨之釋放血管生成細胞介素(例如TNF-α、b-FGF)亦可間接地誘發血管生成。
多種其他疾病及病症亦與非所需血管生成相關聯或表徵為非所需血管生成。舉例而言，增強型或不受調控血管生成涉及多種疾病及醫學病況，其包括(但不限於)：眼部新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網膜新生血管性疾病、虹膜紅變(角之新血管生成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎症疾病、過敏性疾病及自身免疫性疾病。此類疾病及病狀之實例包括(但不限於)：糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體後纖維組織形成、關節炎及增生性玻璃體視網膜病變。
因此，可控制血管生成或抑制某些細胞介素(包括TNFα)之產生的化合物可用於治療及預防多種疾病及病狀。
癌症治療方法
當前癌症療法可涉及根除患者之贅生性細胞之手術、化學療法、激素療法及/或輻射治療(參見例如Stockdale,1998,Medicine，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，章節IV)。最近，癌症療法亦可涉及生物療法或免疫療法。對患者而言，所有此等途徑造成顯著的缺陷。舉例而言，由於患者健康狀況可禁忌外科手術，或外科手術對患者而言係不可接受的。另外，手術可能並未完全移除贅生性組織。輻射療法僅在贅生性組織呈現出比正常組織更高的敏感性時有效。輻射療法亦可常常誘發嚴重的副作用。罕見地以單個藥劑來提供激素療法。儘管激素療法可為有效的，但其常常在已移除大部分癌細胞之其他治療之後用於預防或延遲癌症復發。生物療法及免疫療法數目有限且可能產生副作用，諸如皮疹或腫脹、類流感症狀(包括發燒、發冷及疲勞)、消化道問題或過敏反應。
就化學療法而言，存在可用於治療癌症之多種化學治療劑。大部分癌症化學治療劑藉由抑制DNA合成(直接或間接地抑制三磷酸去氧核糖核苷酸前驅體之生物合成)以防止DNA複製及伴隨的細胞分裂來起作用。Gilman等人，Goodman及Gilman's：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版(McGraw Hill,New York)。
儘管可用之化學治療劑繁多，但化學療法具有許多缺點。Stockdale,Medicine，第3卷，Rubenstein及Federman編，第12章，章節10,1998。幾乎所有的化學治療劑係有毒的，且化學療法導致大量且通常危險的副作用(包括嚴重噁心、骨髓抑制及免疫抑止)。另外，即使投與組合的化學治療 劑，許多腫瘤細胞對該化學治療劑具有或產生耐藥性。實際上，對治療方案中使用的特定化學治療劑具有耐藥性之該等細胞常常被證明對其他藥物具有耐藥性，即使該等治療劑藉由與特定治療中使用之藥物之機制不同的機制來起作用。此現象被稱為多效藥物或多藥耐藥性。由於耐藥性，許多癌症被證實或變得難以使用標準化學治療方案來治療。
亦很難治療與非所需血管生成相關聯或表徵為非所需血管生之其他疾病或病狀。然而，已提出適用於治療某些特定疾病之一些化合物，諸如魚精蛋白、肝素(hepain)及類固醇。Taylor等人，Nature 297：307(1982)；Folkman等人，Science 221：719(1983)；及美國專利第5,001,116號及第4,994,443號。
仍大量地需要治療、預防以及處理癌症及其他疾病及病狀之安全且有效的方法，該方法包括針對難以用標準治療(諸如，外科手術、放射療法、化學療法及激素療法)來治療之疾病，同時減少或避免與習知療法相關聯之毒性及/或副作用。
固體型式
鑒於固體型式變化可能影響多種物理及化學特性，在其他重要醫藥特徵中，其可提供在處理、調配、穩定性及生物可用性方面之效益或缺點，醫藥化合物之固體型式之製備及選擇為複雜的。潛在的醫藥固體包括結晶固體及非晶形固體。非晶固體之特徵在於缺乏長距結構規則，而結晶固體之特徵在於結構週期性。所需固體藥物種類視特定應用而定；非晶形固體之選擇有時係基於例如增強型溶解概況，同時結晶固體可能需要諸如物理或化學穩定性之特性(參見例如S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48：3-26；L.Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001) 48：27-42)。
無論結晶或非晶形，醫藥化合物之潛在固體型式可包括單組分及多組分固體。單組分固體基本上由醫藥化合物組成而不存在其他化合物。單組分結晶材料中之種類可潛在地例如由多形現象產生，其中對於特定醫藥化合物，存在多個三維排列(參見例如S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette)。利托那韋(Ritonavir)之個例已強調研究多晶型物之重要性，利托那韋為一種調配為軟明膠膠囊之HIV蛋白酶抑制劑。該產品投放後約兩年，該製劑中新型微溶性多晶型物的意外沈澱迫使該產品退出市場，直到研發出更具不變性的製劑(參見S.R.Chemburkar等人，Org.Process Res.Dev.，(2000)4：413-417)。
醫藥化合物之潛在固體型式中之其他多樣性可能是例如由可能存在的多組分固體引起。包含兩種或多於兩種離子物質之結晶固體可稱為鹽(參見例如Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl及C.G.Wermuth編，(2002),Wiley,Weinheim)。可潛在地提供醫藥化合物或其鹽之其他性質改良的多組分固體的額外類型包括例如水合物、溶劑合物、共晶體及籠形物(參見例如S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette)。此外，多組分晶體型式可潛在地易發生多形現象，其中既定多組分組合物可能存在超過一種三維結晶排列。固體型式之製備在安全、有效、穩定且適於銷售之醫藥化合物的開發方面極其重要。
值得注意地，憑經驗預測是否甚至存在化合物之結晶型式不可能，更不必說如何成功地製備其(參見例如Braga及Grepioni,2005,「Making crystals from crystals：a green route to crystal engineering and polymorphism」,Chem.Commun.3635-3645(相對於晶體工程改造，若說明不是極精確的及/或若其他外部因素影響製程，則所得物可為不可預測的)；Jones等人，2006,「Pharmaceutical Cocrystals：An Emerging Approach to Physical Property Enhancement」,MRS Bulletin 31：875-879(目前一般不可能計算上預測甚至最簡單分子之可觀測的多晶型物的數目)；Price,2004,「The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism」,Advanced Drug Delivery Reviews 56：301-319(「Price」)；及Bernstein,2004,「Crystal Structure Prediction and Polymorphism」,ACA Transactions 39：14-23(仍需要知道且在可以任何程度之信心陳述預測晶體結構之能力(小許多的多晶型式)之前應進行大量努力))。
對於給定醫藥化合物，多種可能的固體型式在物理及化學特性方面產生潛在的多樣性。固體型式之發現及選擇在有效、穩定且適於銷售之醫藥產品的開發方面極其重要。
本申請案第2章節中對任何參考文獻之引用或鑑別不應理解為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本發明提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺(「化合物1」)之固體型式。化合物1描述於美國專利第9,499,514號及國際專利公開案第WO 2016/007848號中，各專利之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺及其互變異構體(化合物1)之固體型式
Figure 106100541-A0305-02-0009-2
在一個實施例中，固體型式為結晶型式A。在另一實施例中，固體型式為結晶型式B。在又一實施例中，固體型式為結晶型式C。在又一實施例中，固體型式為結晶型式D。在又一實施例中，固體型式為結晶型式E。
本文進一步提供包含化合物1之非晶型式。
在某些實施例中，固體型式為2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之單組分晶體型式。在某些實施例中，固體型式為2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之多組分晶體型式。在某些實施例中，固體型式為2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之單組分非晶型式。在某些實施例中，固體型式為2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之多組分非晶型式。不意欲受任何特定理論限制，本文所提供之某些固體型式具有尤其有利的物理及/或化學特性，使其適用於例如製造、處理、調配及/或存儲，同時亦具有尤其有利的生物特性，諸如生物可用性及/或生物活性。
在某些實施例中，本文所提供之固體型式包括：包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，包括(但不限於)包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之單組分及多組分固體型式。本文之某些實施例提供製備、分離及/或表徵本文所提供之固體 型式的方法。
亦提供經調配用於藉由適當的途徑及手段投與之醫藥組合物，其含有有效濃度之2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，且視情況包含至少一種醫藥載劑。
在一個實施例中，醫藥組合物遞送有效量用於治療癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤。在一個實施例中，醫藥組合物遞送有效量用於預防癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤。在一個實施例中，醫藥組合物遞送有效量用於改善癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤。
本文亦提供使用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式以及療法，例如具有針對癌症(例如AML或骨髓發育不良症候群(MDS)及/或其症狀)之活性之另一醫藥劑的組合療法。方法範疇內之療法之實例包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法、免疫療法及其組合。
本文所提供之2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式可與上述療法中之一或多者之投與同時、之前或之後投與。亦提供本文所提供之含有2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式的醫藥組合物及上述試劑中之一或多者。
在某些實施例中，本文提供治療、預防或改善癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，本文提供預防癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，本文提供改善癌症，包括實體腫瘤及血源性腫瘤或 其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，血源性腫瘤為白血病。在某些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療各種形式之白血病，諸如慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母細胞白血病之方法。在某些實施例中，本文所提供之方法涵蓋預防各種形式之白血病，諸如慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母細胞白血病之方法。在某些實施例中，本文所提供之方法涵蓋處理各種形式之白血病，諸如慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母細胞白血病之方法。本文所提供之方法包括治療復發、難治癒或耐藥之白血病。本文所提供之方法包括預防復發、難治癒或耐藥之白血病。本文所提供之方法包括處理復發、難治癒或耐藥之白血病。在一個實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療急性骨髓性白血病之方法。在一個實施例中，本文所提供之方法涵蓋預防急性骨髓性白血病之方法。在一個實施例中，本文所提供之方法涵蓋處理急性骨髓性白血病之方法。
在某些實施例中，本文提供治療、預防或改善骨髓發育不良症候群或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，本文提供預防癌症，包括骨髓發育不良症候群或其一或多種症狀或病因之方法。在某些實施例中，本文提供改善骨髓發育不良症候群或其一或多種症狀或病因之方法。
在一個實施例中，本文提供藉由靜脈內投與包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺或及其互變異構體之固體型式之組合物來治療急性骨髓性白血病之方法。
在一個實施例中，本文提供藉由靜脈內投與包含2-(4-氯苯基)-N-((2- (2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺或及其互變異構體之固體型式之組合物來治療骨髓發育不良症候群之方法。
在實踐該等方法時，向展現待治療之疾病或病症之症狀之個體投與有效量之2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式或含有治療有效濃度之2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式的組合物。量可有效地改善或消除疾病或病症之一或多種症狀。
進一步提供包含填充有一或多種醫藥組合物成分的一或多個容器的醫藥封裝或套組。視情況與此類容器相關聯的可為由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式之注意事項，該注意事項反映由人類投與之製造、使用或銷售機構之批准。該封裝或套組可標記有關於投與模式、藥物投與次序(例如單獨、依序或同時)或類似者之資訊。
在參看以下實施方式之後，本文所描述之標的物的此等及其他態樣將變得顯而易見。
圖1描繪化合物1之型式A、B、C、D及E之X射線粉末繞射圖堆疊曲線。
圖2描繪化合物1之型式A之X射線粉末繞射圖(XRPD)曲線。
圖3描繪化合物1之型式A之SEM圖像。
圖4描繪化合物1之型式A之熱重分析(TGA)曲線。
圖5描繪化合物1之型式A之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖曲線。
圖6提供化合物1之型式A之動態氣相吸附(DVS)等溫曲線。
圖7提供化合物1之型式A之1H NMR光譜。
圖8描繪在壓縮之前(a)及之後(b)化合物1之型式A之X射線粉末繞射圖曲線之比較。
圖9描繪化合物1之型式B之XRPD曲線。
圖10描繪化合物1之型式B之SEM圖像。
圖11描繪化合物1之型式B之TGA熱分析圖曲線。
圖12描繪化合物1之型式B之DSC熱分析圖曲線。
圖13提供化合物1之型式B之DVS等溫曲線。
圖14提供化合物1之型式B之1H NMR光譜。
圖15描繪在壓縮之前(a)及之後(b)化合物1之型式B之X射線粉末繞射圖曲線之比較。
圖16描繪化合物1之型式C之XRPD曲線。
圖17描繪化合物1之型式C之SEM圖像。
圖18描繪化合物1之型式C之TGA熱分析圖曲線。
圖19描繪化合物1之型式C之DSC熱分析圖。
圖20提供化合物1之型式C之DVS等溫曲線。
圖21提供化合物1之型式C之1H NMR光譜。
圖22描繪在壓縮之前(a)及之後(b)化合物1之型式C之X射線粉末繞射圖曲線之比較。
圖23描繪化合物1之型式D之XRPD曲線。
圖24描繪化合物1之型式D之TGA熱分析圖曲線。
圖25描繪化合物1之型式E之XRPD曲線。
圖26描繪化合物1之型式E之TGA熱分析圖曲線。
圖27描繪非晶形化合物1之調制DSC熱分析圖曲線。
圖28描繪非晶形化合物1之XRPD曲線。
圖29描繪非晶形化合物1之1H NMR光譜。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2016年1月8日申請之美國臨時申請案第62/276,750號之優先權權益，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
定義
如本文所使用，術語「化合物1」係指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺，其具有以下結構：
Figure 106100541-A0305-02-0014-3
 及其互變異構體。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「固體型式」及相關術語係指並非主要呈液態或氣態之物理型式。如本文所使用且除非另外說明，否則術語「固體型式」及相關術語當用於本文中提及化合物1時係指包含化合物1之並非主要呈液態或氣態之物理型式。固體型式可為結晶、非晶形或其混合物。在特定實施例中，固體型式可為液晶。包含化合物1之「單組分」固體型式基本上由化合物1組成。包含化合物1之「多組分」固體型式包含顯著數量之一或多種額外物質，諸如固體型式內之離子及/或分子。包含化合物1之多組分固體型式包括化合物1之共晶體、溶劑合物(例如水合物)及籠形物。在特定實施例中，術語「包含化合物1之固體型 式」及相關術語包括包含化合物1之單組分及多組分固體型式。在特定實施例中，「包含化合物1之固體型式」及相關術語包括包含化合物1之晶體型式、包含化合物1之非晶型式及其混合物。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「結晶」及本文中所用之相關術語當用於描述化合物、物質、變體、材料、組分或產品時，除非另外說明，否則意謂該化合物、物質、變體、材料、組分或產品如藉由X射線繞射所測定為實質上結晶。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott,Williams及Wilkins,Baltimore,MD(2005)；美國藥典(The United States Pharmacopeia)，第23版，1843-1844(1995)。
如本文所使用且除非另外說明，否則本文中之術語「晶體型式」、「結晶型式」及相關術語係指為結晶之固體型式。晶體型式包括單組分晶體型式及多組分晶體型式，且包括多晶型物、溶劑合物、水合物及/或其他分子複合物。在某些實施例中，物質之晶體型式可實質上不含非晶型式及/或其他晶體型式。在某些實施例中，物質之晶體型式可含有小於約1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%或50重量%一或多種非晶型式及/或其他晶體型式。在某些實施例中，物質之晶體型式可為物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，物質之晶體型式可為約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理上及/或化學上純的。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「多晶型物」、「多晶型式」及本文中之相關術語係指基本上由相同分子、分子及/或離子組成之 兩種或多於兩種晶體型式。類似於不同晶體型式，不同多晶型物由於晶格中分子及/或離子之排列或構形而可具有不同物理特性，諸如熔融溫度、熔化熱、溶解度、溶解特性及/或振動光譜。物理特性差異可影響諸如儲存穩定性、可壓縮性及密度(在調配物及產物製造方面為重要的)及溶解速率(生物可用性方面之重要因素)之醫藥參數。穩定性之差異可由化學反應性之變化(例如差異氧化，使得包含一種多晶型物之劑型相比包含另一多晶型物之劑型更快褪色)或機械變化(例如錠劑在儲存時由於動力學上有利之多晶型物轉變成熱力學上更穩定之多晶型物而破碎)或兩者(例如一種多晶型物之錠劑更易於在高濕度下破裂)引起。在極端情況下，由於溶解度/溶解差異，一些固態轉變可導致缺乏效能或在其他極端情況下產生毒性。另外，物理特性在處理中可能很重要(例如一種多晶型物也許更可能形成溶劑合物或也許難以過濾並洗滌至不含雜質，且多晶型物之間的粒子形狀及尺寸分佈可能不同)。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「溶劑合物」及「溶劑化」係指含有溶劑之物質的晶體型式。術語「水合物」及「水合」係指溶劑合物，其中溶劑包含水。「溶劑合物之多晶型物」係指特定溶劑合物組合物存在超過一種晶體型式。類似地，「水合物之多晶型物」係指特定水合物組合物存在超過一種晶體型式。如本文所使用，術語「去溶劑化溶劑合物」係指可藉由自溶劑合物移除溶劑製備之物質之晶體型式。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「非晶形」、「非晶型式」及本文中所用之相關術語意謂所討論之物質、組分或產品如藉由X射線繞射所測定並非實質上結晶。特定而言，術語「非晶型式」描述無序固體型式，亦即，不具有長程晶序之固體型式。在某些實施例中，物質之非晶型 式可實質上不含其他非晶型式及/或晶體型式。在其他實施例中物質之非晶型式可含有小於約1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%或50重量%一或多種其他非晶型式及/或晶體型式。在某些實施例中，物質之非晶型式可為物理上及/或化學上純的。在某些實施例中，物質之非晶型式為約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理上及/或化學上純的。
「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構體形式。異構體形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物是否為固體或呈有機或水溶液形式而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構體形式，其稱為彼此之互變異構體：
Figure 106100541-A0305-02-0017-4
如熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可展現互變異構現象且化合物1之所有互變異構體均屬於本發明範疇內。
用於表徵晶體型式及非晶型式之技術包括(但不限於)熱解重量分析(TGA)；差示掃描熱量測定(DSC)；X射線粉末繞射測定(XRPD)；單晶X射線繞射測定；振動光譜法，例如紅外(IR)及拉曼光譜法、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜法；光學顯微法；熱載台光學顯微法；掃描電子顯微法(SEM)；電子結晶學及定量分析；粒徑分析(PSA)；表面區域分析；溶解度量測；溶解量測；元素分析及卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)。特徵化單位晶胞參數可使用一或多種技術測定，諸如(但不限於)X射線繞射及中子繞射，包括單晶繞射及粉末繞射。適用於分析粉末繞射資料之技術包括型態精確化，諸如雷特韋德(Rietveld)精確化，其可用於例如分析 包含超過一種固相之樣品中與單相相關的繞射峰。適用於分析粉末繞射資料之其他方法包括單位晶胞索引，其允許熟習此項技術者由包含結晶粉末之樣品測定單位晶胞參數。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「約」及「大約」當與提供用於表徵特定固體型式之數值或值範圍(例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述DSC或TGA熱事件，包括例如熔融、脫水、去溶劑化或玻璃轉移事件；質量變化，諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；溶劑或水含量，以例如質量或百分比表示；或峰位置，諸如在IR或拉曼光譜法或XRPD分析中)一起使用時指示，該值或值範圍可偏離至一般熟習此項技術者認為合理但仍描述特定固體型式的程度。舉例而言，在特定實施例中，術語「約」及「大約」當用於此情形中時且除非另外說明，否則指示該數值或值範圍可在所敍述之值或值範圍之25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.25%內變化。
如本文所使用且除非另外說明，否則包含「實質上純」，例如實質上不含其他固體型式及/或其他化學化合物之特定晶體型式或非晶型式之樣品在特定實施例中含有小於約25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、0.75重量%、0.5重量%、0.25重量%或0.1重量%一或多種其他固體型式及/或其他化學化合物。
如本文所使用且除非另外說明，否則「實質上不含」一或多種其他固體型式及/或其他化學化合物之樣品或組合物意謂組合物在特定實施例中含有小於約25重量%、20重量%、15重量%、10重量%、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量 %、0.75重量%、0.5重量%、0.25重量%或0.1重量%一或多種其他固體型式及/或其他化學化合物。
如本文所使用，術語「患者」係指哺乳動物，尤其人類。
如本文所使用，術語「不良作用」包括(但不限於)胃腸、腎臟及肝臟毒性、白細胞減少症、出血時間增長(歸因於例如血小板減少)及妊娠延長、噁心、嘔吐、嗜睡、乏力、眩暈、致畸性、錐體外束症狀、靜坐不能、心臟毒性(包括心血管紊亂)、發炎、雄性性功能障礙及血清肝臟酶含量提高。術語「胃腸毒性」包括(但不限於)胃及腸道潰瘍及糜爛。術語「腎臟毒性」包括(但不限於)諸如乳頭狀壞死及慢性間質腎炎之病況。
如本文所用且除非另外指明，否則短語「減少或避免不良作用(reduce or avoid adverse effects及reducing or avoiding adverse effects」意謂降低如本文所定義之一或多種不良作用之嚴重程度。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」係指根除或改善疾病或病症或與疾病或病症相關的一或多種症狀。在某些實施例中，術語係指使由向患有此類疾病或病症之患者投與一或多種預防劑或治療劑產生之疾病或病症擴散或惡化減至最小。在一些實施例中，術語係指在特定疾病之症狀發作之後與或不與其他額外活性劑一起投與本文所提供之化合物。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指預防疾病或病症或其一或多種症狀發作、復發或擴散。在某些實施例中，術語係指在尤其處於本文所提供之疾病或病症風險下之患者症狀發作之前與或不與其他額外活性化合物一起之本文所提供之化合物之處理或投與。該等術語涵蓋特定疾病之症狀之抑 制或減少。在某些實施例中，具有疾病之家族病史之患者尤其為預防性方案之候選物。另外，具有復發症狀病史之患者亦為預防之潛在候選物。就此而言，術語「預防」可與術語「預防治療」互換使用。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「處理(manage/managing/management)」係指預防或減緩疾病或病症或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。通常，來源於預防劑及/或治療劑之患者之有益作用並不會治癒疾病或病症。就此而言，術語「處理」涵蓋治療罹患特定疾病之患者，以試圖預防疾病復發或減至最少。
如本文所使用且除非另外說明，否則化合物之「治療有效量」為足以在治療及/或管理疾病或病症時提供治療效益或使與疾病或病症相關的一或多種症狀延遲或減至最少的量。化合物之治療有效量意謂單獨治療劑或與其他療法之組合在疾病或病症之治療或管理中提供治療效益的量。術語「治療有效量」可涵蓋改善整體療法、減少或避免疾病或病症的症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效的量。
如本文所使用且除非另外說明，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病或病症或預防其復發之量。化合物之預防有效量意謂單獨治療劑或與其他試劑之組合在疾病之預防中提供預防效益的量。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防或增強另一種預防劑之預防功效的量。
如本文所使用，術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖，無論惡性或良性，及所有癌前及癌性細胞及組織。如本文所使用，「贅生性」係指無論惡性或良性之任何形式的調節異常或不受調節細胞生長，導致不正常組織生長。由此，「贅生性細胞」包括具有調節異常或不受調節細胞生長之惡性及良性細胞。
如本文所使用，「血液科惡性病」係指體內造血及免疫系統-骨髓及淋巴組織之癌症。此類癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma))、霍奇金氏疾病(Hodgkin's disease)(亦稱作霍奇金氏淋巴瘤)及骨髓瘤。在一個實施例中，骨髓瘤為多發性骨髓瘤。舉例而言，在一些實施例中，白血病為急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、成人T細胞白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、毛細胞白血病、骨髓發育不良、骨髓增生病、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、人類嗜淋巴細胞病毒1型(HTLV-1)白血病、肥大細胞增多症或B細胞急性淋巴母細胞白血病。舉例而言，在一些實施例中，淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞免疫胚細胞淋巴瘤、小無裂細胞淋巴瘤、人類嗜淋巴細胞病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、AIDS相關淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、富T細胞/組織細胞大B細胞淋巴瘤、經轉化淋巴瘤、原發縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、里克特式轉化(Richter's transformation)、結內邊緣區淋巴瘤或ALK陽性大B細胞淋巴瘤。在一個實施例中，血癌為包括例如DLBCL、濾泡性淋巴瘤或邊緣區淋巴瘤的惰性淋巴瘤。
術語「白血病」係指造血組織之惡性贅瘤。白血病包括(但不限於)慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性骨髓母細胞白血病。白血病對習知療法而言為復發、難治癒或耐藥的。
術語「骨髓發育不良症候群」係指血液病況表徵為血液之一或多種 細胞組分(紅細胞、白細胞(而非淋巴細胞)及血小板(或其祖細胞、巨核細胞))之產生出現異常，且包括以下病症：難治性貧血(RA)、RA伴環狀鐵粒幼紅細胞(RARS)、RA伴胚細胞過多(RAEB)、難治性細胞減少症伴多系異常增生(RCMD)、難治性細胞減少伴單系異常增生(RCUD)；不可分類型骨髓發育不良症候群(MDS-U)、與經分離del(5q)染色體異常相關聯之骨髓發育不良症候群、療法相關骨髓贅瘤及慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。
如本文所使用，「前髓細胞性白血病」或「急性前髓細胞性白血病」係指骨髓細胞系中缺乏成熟血細胞及稱為前髓細胞之未成熟細胞過量之骨髓之惡性病。通常藉由交換染色體15及17之區域進行標記。
如本文所使用，「急性淋巴球性白血病(ALL)」，亦稱為「急性淋巴母細胞白血病」，係指由早期非粒性白血球或淋巴細胞之異常生長及發展所導致之惡性疾病。
如本文所使用，「T細胞白血病」係指淋巴系統之某些被稱作T淋巴細胞或T細胞的細胞係惡性的。T細胞為通常可攻擊經病毒感染細胞、外來細胞及癌細胞並產生調節免疫反應之物質的白血球。
術語「復發」係指在療法之後白血病已緩解之患者，白血病細胞在骨髓中恢復且正常血球減少之情形。
術語「難治性或耐藥性」係指患者即使在充分的治療之後其骨髓中仍具有殘餘白血病細胞之情況。
術語「共同投與」及「合併」包括無特定時間限制同時、並行或依序投與兩種治療劑(例如本文所提供之化合物及另一抗癌劑)。在一個實施例中，兩種藥劑同時存在於細胞中或患者體內，或同時發揮其生物或治療 性效果。在一個實施例中，兩種治療劑在同一組合物或單位劑型中。在另一實施例中，兩種治療劑在單獨組合物或單位劑型中。
術語「支持性護理劑」係指治療、防止或處理來自用化合物1之固體型式治療之有害作用之任何物質。
術語「生物療法」係指投與生物治療劑，諸如臍帶血、幹細胞、生長因子及其類似物。
如本文所使用，整體存活期(OS)意謂自臨床試驗隨機分組直至由任何病因造成之死亡的時間。如本文所使用，無進展存活期(PFS)意謂自臨床試驗隨機分組直至進展或死亡的時間。如本文所使用，無事件存活期(EFS)意謂自研究條目直至任何治療失敗(包括疾病進展、出於任何原因治療停止或死亡)的時間。如本文所使用，整體反應率(ORR)意謂達成完全及部分反應的患者的百分比之總和。如本文所使用，反應持續期(DoR)為自達成反應直至復發或疾病進展的時間。
「抗癌劑」係指抗代謝物(例如5-氟-尿嘧啶、甲胺喋呤(methotrexate)、氟達拉濱(fludarabine))、抗微管劑(例如長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)；紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))、烷化劑(例如環磷醯胺、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、亞硝基脲(諸如雙氯乙基亞硝基脲及羥基脲))、鉑試劑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、JM-216或賽特鉑(satraplatin)、CI-973)、蒽環黴素(anthracycline)(例如小紅莓(doxrubicin)、道諾黴素(daunorubicin))、抗腫瘤抗生素(例如絲裂黴素(mitomycin)、艾達黴素(idarubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、柔紅黴素(daunomycin))、拓撲 異構酶抑制劑(例如依託泊苷(etoposide)、喜樹鹼(camptothecins))、抗血管生成劑(例如Sutent®及貝伐單抗(Bevacizumab))或任何其他細胞毒性劑(磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、潑尼氮芥(prednimustine))、激素或激素促效劑、拮抗劑、部分促效劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑、檢查點抑制劑及輻射療法。
如本文所使用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定成分(及指定量，若有指示)之產物以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產物。「醫藥學上可接受」意謂稀釋劑、賦形劑或載劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
應注意，若所描繪結構與賦予該結構之名稱之間存在不一致，則以所描繪結構為準。另外，若結構或結構之一部分的立體化學性未用例如粗體或虛線指示，則該結構或該結構之一部分應解釋為涵蓋其所有立體異構體。
本發明係關於化合物1之固體型式，其為2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺及其互變異構體，以及使用化合物1之固體型式之方法及包含化合物1之固體型式之組合物。舉例而言，本發明涵蓋化合物1之固體型式之活體外及活體內用途及將化合物1之固體型式併入適用於治療及預防多種疾病及病症之醫藥組合物及單一單位劑型中。
化合物1之固體型式
在一個實施例中，本文提供化合物1之固體型式。
可使用如美國專利第9,499,514號及國際專利公開案第WO 2016/007848號中所描述之方法製備化合物1，各專利之揭示內容以全文 引用之方式併入本文中。
包含化合物1之固體型式包括單組分及多組分型式，包括晶體型式及非晶型式。本文中之特定實施例提供化合物1之單組分非晶形固體型式。本文中之特定實施例提供化合物1之單組分結晶固體型式。本文中之特定實施例提供包含化合物1之多組分非晶型式。本文中之特定實施例提供包含化合物1之多組分結晶固體型式。
包含化合物1之固體型式可藉由本文所描述之方法(包括下文實例中所描述之方法)或藉由此項技術中已知之技術製備，該等技術包括加熱、冷卻、冷凍乾燥、凍乾、淬滅冷卻熔融物、快速溶劑蒸發、緩慢溶劑蒸發、溶劑再結晶、反溶劑添加、漿料再結晶、自熔融物結晶、去溶劑化、受限制空間(諸如奈米孔或毛細管)中之再結晶、表面或模板(諸如聚合物)上之再結晶、在添加劑(諸如共晶反分子)存在下之再結晶、去溶劑化、脫水、快速冷卻、緩慢冷卻、曝露於溶劑及/或水、乾燥(包括例如真空乾燥)、蒸氣擴散、昇華、碾磨(包括例如低溫碾磨、溶劑滴碾磨或液體輔助碾磨)、微波誘導之沈澱、音波處理誘導之沈澱、雷射誘導之沈澱及自超臨界流體沈澱。可變化(例如自奈米尺寸至毫米尺寸)之所得固體型式之粒徑可例如藉由改變結晶條件，諸如結晶速率及/或結晶溶劑系統；或藉由粒徑減小技術，例如碾磨、研磨、微米尺寸化或音波處理進行控制。
雖然不意欲受任何特定理論束縛，某些固體型式藉由適於醫藥及治療劑型之物理特性，例如穩定性、溶解度及溶解速率表徵。此外，儘管不希望受任何特定理論束縛，某些固體型式藉由影響製得適用於固體劑型製造之某些固體型式之特定過程(例如產生、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、壓片、流動、溶解、調配及凍乾)物理特性(例如密度、可壓縮性、硬 度、形態、裂解、黏性、溶解度、水分吸收、電特性、熱行為、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)表徵。此類特性可使用如本文所描述及此項技術中已知之特定分析化學技術，包括固態分析技術(例如X射線繞射、顯微術、光譜法及熱分析)測定。
本文所提供之固體型式(例如化合物1之型式A、型式B、型式C、型式D、型式E及非晶形)可使用一般熟習此項技術者已知的多種方法表徵，包括(但不限於)單晶X射線繞射、X射線粉末繞射(XRPD)、顯微術(例如掃描電子顯微法(SEM))、熱分析(例如差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)及熱台顯微術)、光譜法(例如紅外、拉曼及固態核磁共振)、單一差異熱分析(SDTA)、與質譜分析(HPLC-MS)偶聯之高效液相層析、與單一差異熱分析(TGA-SDTA)偶聯之熱重分析及與質譜分析(TGA-MS)偶聯之熱解重量分析。本文所提供之固體型式之粒徑及尺寸分佈可藉由習知方法，諸如雷射光散射技術測定。
本文所提供之固體型式之純度可藉由標準分析方法，諸如薄層層析(TLC)、凝膠電泳、氣相層析、高效液相層析(HPLC)及質譜分析(MS)測定。
應理解，X射線粉末繞射圖之峰數值可因機器或樣品不同而略微變化，且因此所引述之值不被理解為絕對值，但可允許的變異度為諸如±0.2°2θ(°20)(參見美國藥典(United State Pharmacopoeia)，第2228頁(2003))。
本文中之某些實施例提供包含固體型式中之一或多者之組合物。某些實施例提供與其他活性成分組合之一或多種固體型式之組合物。某些實施例提供在疾病及病症(包括(但不限於)本文所提供之疾病及病症)之治 療、預防及/或管理中使用此等組合物之方法。
本文所提供之固體型式亦可在化合物1中之原子中之一或多者處包含原子同位素之非天然比例。舉例而言，化合物可用諸如氚(3H)或碳-14(14C)之放射性同位素進行放射性標記，或可用諸如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)進行同位素增濃。如本文所使用，「同位素物」為經同位素增濃之化合物。術語「經同位素增濃」係指原子具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。「經同位素增濃」亦可係指化合物含有至少一種具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。術語「同位素組成」係指既定原子所存在之各同位素之量。經放射性標記及經同位素增濃之化合物適用作治療劑，例如癌症及炎症治療劑、研究試劑(例如結合分析試劑)及診斷劑(例如活體內顯影劑)。化合物1之所有同位素變體(不論是否為放射性的)意欲涵蓋在本文所提供之實施例之範疇內。在一些實施例中，提供化合物1之同位素物，例如同位素物為氘、碳-13或氮-15增濃化合物1。
化合物可經諸如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)之放射性同位素進行放射性標記。放射性標記化合物適用作治療劑，例如癌症治療劑；研究試劑，例如結合分析試劑；及診斷劑，例如活體內顯影劑。無論具有放射性或不具放射性，化合物1之所有同位素變體或化合物1之同位素物意欲涵蓋在本文所提供之實施例之範疇內。
化合物1之型式A
在某些實施例中，本發明提供化合物1之型式A。
在一個實施例中，型式A為化合物1之無水型式。在另一實施例中，化合物1之型式A為結晶。
在某些實施例中，型式A藉由自某些溶劑系統，例如包含以下溶劑中之一或多者之溶劑系統結晶獲得：丙酮及異丙醇與水在室溫下之溶劑混合物。在某些實施例中，型式A以在例如約50℃之高溫下在乙醇/水(1：1)、丙酮或乙腈中來自漿料之中間物固體型式獲得。
在某些實施例中，型式A為實質上結晶的，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，化合物1之型式A具有實質上如圖2中所示之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物1之型式A在如圖2中所描繪之大約11.5、15.6、16.6、17.2、18.1、19.0、19.6、21.1、23.2或24.8° 2θ之2θ角度處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式A在大約15.6、16.6、17.2或24.8° 2θ之2θ角度處具有一、二、三或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式A具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個如表1中所闡述之特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式A具有一個、兩個或三個如表1中所闡述之特徵性X射線粉末繞射峰。
在一個實施例中，化合物1之型式A具有如圖3中所示之SEM圖片。
在一個實施例中，本發明提供具有實質上對應於如圖4中所描繪之代表性TGA熱分析圖之熱解重量(TGA)熱分析圖之化合物1之結晶型式。在某些實施例中，對於型式A，未觀測到TGA重量損失。
在一個實施例中，本發明提供具有實質上對應於如圖5中所描繪之DSC熱分析圖之化合物1之結晶型式A。在某些實施例中，型式A藉由包含熔融事件之DSC曲線表徵，其中起始溫度為229℃且熔化熱為118J/g。
在某些實施例中，型式A藉由動態氣相吸附分析表徵。代表性動態氣 相吸附(DVS)等溫曲線展示於圖6中。在某些實施例中，當相對濕度(「RH」)提高約0%至約90% RH時，型式A展現小於1.5%，小於1.2%或約1.2% w/w水分吸收。在某些實施例中，型式A包含小於0.1%水，如在裝備有設定在225℃下之烘箱樣品處理器之庫侖(coulometric)卡爾費歇爾(KF)滴定器中測定。
在某些實施例中，藉由1H NMR觀測到型式A無顯著降解或殘餘溶劑(圖7)。
在某些實施例中，化合物1之型式A藉由壓縮後其穩定性概況表徵。在某些實施例中，型式A為穩定的，例如在較寬繞射峰之情況下，在施加2000psi壓力持續約1分鐘後，其XRPD圖案保持實質上無變化(圖8)。
在另一實施例中，化合物1之型式A為實質上純的。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式A實質上不含其他固體型式，例如非晶型式。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式A之純度不低於約95%純，不低於約96%純，不低於約97%純，不低於約98%純，不低於約98.5%純，不低於約99%純，不低於約99.5%純，或不低於約99.8%純。
本文中之某些實施例提供實質上純的化合物1之型式A。本文中之某些實施例提供化合物1之型式A，其實質上不含包含化合物1之其他固體型式，包括例如包含如本文所提供之化合物1之型式B、C、D、E及/或非晶形固體型式。本文中之某些實施例提供型式A作為包含化合物1之固體型式之混合物，包括例如包含以下中之一或多者的混合物：包含如本文所提供之化合物1之型式B、C、D、E及非晶形固體型式。
化合物1之型式B
在某些實施例中，本發明提供化合物1之無水型式B。
在某些實施例中，型式B藉由自某些溶劑系統反溶劑，例如包含以下溶劑中之一或多者的溶劑系統再結晶獲得：甲醇/水、DMSO/異丙醇、DMSO/甲苯及DMSO/水。在某些實施例中，型式B藉由冷卻自THF/水(1：1)再結晶獲得。
在某些實施例中，型式B為結晶的，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，化合物1之型式B具有實質上如圖9中所示之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物1之型式B在如圖9中所描繪之大約15.4、16.3、16.7、17.7、20.4、25.6或27.5° 2θ之2θ角度處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式B在大約16.7、25.6、15.4或16.3° 2θ之2θ角度處具有一、二、三或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式B具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個如表2中所闡述之特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式B具有一個、兩個或三個如表2中所闡述之特徵性X射線粉末繞射峰。
在一個實施例中，化合物1之型式B具有如圖10中所示之SEM圖片。在一個實施例中，本發明提供具有實質上對應於如圖11中所描繪之代表性TGA熱分析圖之熱解重量(TGA)熱分析圖之化合物1之結晶型式。在某些實施例中，型式B在低於170℃下未展示TGA重量損失。在某些實施例中，型式B在170~230℃之間展示0.4%之TGA重量損失。
在一個實施例中，本發明提供具有實質上對應於如圖12中所描繪之DSC熱分析圖之化合物1之結晶型式B。在某些實施例中，型式B藉由包含在219~224℃下之熔融/再結晶事件及231℃之峰值溫度之主要熔融事件的 DSC曲線表徵。
在某些實施例中，型式B藉由動態氣相吸附分析表徵。代表性動態氣相吸附(DVS)等溫曲線展示於圖13中。在某些實施例中，當相對濕度(「RH」)提高約0%至約90% RH時，型式B展現約1.4% w/w水分吸收。在某些實施例中，型式B包含小於0.1%水，如在裝備有設定在225℃下之烘箱樣品處理器之庫侖卡爾費歇爾(KF)滴定器中測定。
在某些實施例中，藉由1H NMR，型式B未展示顯著降解或殘餘溶劑(圖14)。
在某些實施例中，化合物1之型式B藉由壓縮後其穩定性概況表徵。在某些實施例中，型式B為穩定的，例如在較寬繞射峰之情況下，在施加2000psi壓力持續約1分鐘後，其XRPD圖案保持實質上無變化(圖15)。
在另一實施例中，化合物1之型式B為實質上純的。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式B實質上不含其他固體型式，例如非晶型式。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式B之純度不低於約95%純，不低於約96%純，不低於約97%純，不低於約98%純，不低於約98.5%純，不低於約99%純，不低於約99.5%純，或不低於約99.8%純。
本文中之某些實施例提供實質上純的化合物1之型式B。本文中之某些實施例提供化合物1之型式B，其實質上不含包含化合物1之其他固體型式，包括例如包含如本文所提供之化合物1之型式A、B、D、E及/或非晶形固體型式。本文中之某些實施例提供型式B作為包含化合物1之固體型式之混合物，包括例如包含以下中之一或多者的混合物：包含如本文所提供之化合物1之型式A、C、D、E及非晶形固體型式。
化合物1之型式C
在某些實施例中，本發明提供化合物1之無水型式C。在某些實施例中，型式C為在本文所提供之化合物1之晶體型式中熱力學上最穩定的無水物。
在某些實施例中，型式C藉由在某些溶劑系統，例如包含以下溶劑中之一或多者之溶劑系統中使化合物1漿化持續延長的時間段獲得：乙腈/水、丙酮或乙醇/水。
在某些態樣中，型式C藉由在丙酮(30 X vol)中在高溫，例如60-80℃或70-75℃下使型式B(1X wt)漿化至少24小時且使混合物冷卻至室溫獲得。在一個態樣中，漿化在70-75℃之溫度下在50-55psi之氮氣壓力下進行。在一個態樣中，歷經至少6小時使混合物冷卻至室溫。
在某些實施例中，型式C為結晶的，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，化合物1之型式C具有實質上如圖16中所示之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物1之型式C在如圖16中所描繪之大約7.4、11.5、15.8、16.7、16.9、17.7、18.4、19.2、19.5、21.1、23.4、24.7或29.9° 2θ之2θ角度處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式C在大約16.7、16.9、17.7或24.7° 2θ之2θ角度處具有一、二、三或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式C具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個如表3中所闡述之特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式C具有一個、兩個或三個如表3中所闡述之特徵性X射線粉末繞射峰。
在一個實施例中，化合物1之型式C具有如圖17中所示之SEM圖片。在一個實施例中，本發明提供具有實質上對應於如圖18中所描繪之代表性 TGA熱分析圖之熱解重量(TGA)熱分析圖之化合物1之結晶型式。在某些實施例中，型式C未展示TGA重量損失。
在一個實施例中，本發明提供具有實質上對應於如圖19中所描繪之DSC熱分析圖之化合物1之結晶型式C。在某些實施例中，型式C藉由包含熔融事件之DSC曲線表徵，其中起始溫度為232℃且熔化熱為126J/g。
在某些實施例中，型式C藉由動態氣相吸附分析表徵。代表性動態氣相吸附(DVS)等溫曲線展示於圖20中。在某些實施例中，當相對濕度(「RH」)提高約0%至約90% RH時，型式C展現約0.6% w/w水分吸收。在某些實施例中，型式C包含小於0.1%水，如在裝備有設定在225℃下之烘箱樣品處理器之庫侖卡爾費歇爾(KF)滴定器中測定。
在某些實施例中，藉由1H NMR，型式C未展示顯著降解或殘餘溶劑(圖21)。
在某些實施例中，化合物1之型式C藉由壓縮後其穩定性概況表徵。在某些實施例中，型式C為穩定的，例如在較寬繞射峰之情況下，在施加2000psi壓力持續約1分鐘後，其XRPD圖案保持實質上無變化(圖22)。
在另一實施例中，化合物1之型式C為實質上純的。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式C實質上不含其他固體型式，例如非晶型式。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式C之純度不低於約95%純，不低於約96%純，不低於約97%純，不低於約98%純，不低於約98.5%純，不低於約99%純，不低於約99.5%純，或不低於約99.8%純。
本文中之某些實施例提供實質上純的化合物1之型式C。本文中之某些實施例提供化合物1之型式C，其實質上不含包含化合物1之其他固體型式，包括例如包含如本文所提供之化合物1之型式A、B、D、E及/或非晶 形固體型式。本文中之某些實施例提供型式C作為包含化合物1之固體型式之混合物，包括例如包含以下中之一或多者的混合物：包含如本文所提供之化合物1之型式A、B、D、E及非晶形固體型式。
化合物1之型式D
在某些實施例中，本發明提供化合物1之型式D。在某些實施例中，化合物1之型式D為DMSO溶劑合物。
在某些實施例中，型式D藉由在DMSO/甲基異丁基酮中加熱型式B及使溶液冷卻獲得。
在某些實施例中，型式D為結晶的，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，化合物1之型式D具有實質上如圖23中所示之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物1之型式D在如圖23中所描繪之大約14.1、14.3、18.8、19.1、23.6或24.0° 2θ之2θ角度處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式D在大約14.1、14.3、18.8或19.1° 2θ之2θ角度處具有一、二、三或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式D具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個如表4中所闡述之特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式D具有如表4中所闡述之一個、兩個或三個特徵性X射線粉末繞射峰。
在一個實施例中，本發明提供具有實質上對應於如圖24中所描繪之代表性TGA熱分析圖之熱解重量(TGA)熱分析圖之化合物1之結晶型式。在某些實施例中，型式D在至多140℃下展示約14.1%之TGA重量損失。
在某些實施例中，型式D包含如藉由氣相層析法所量測之約14.3wt% 之DMSO。
在另一實施例中，化合物1之型式D為實質上純的。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式D實質上不含其他固體型式，例如非晶型式。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式D之純度不低於約95%純，不低於約96%純，不低於約97%純，不低於約98%純，不低於約98.5%純，不低於約99%純，不低於約99.5%純，或不低於約99.8%純。
本文中之某些實施例提供實質上純的化合物1之型式D。本文中之某些實施例提供化合物1之型式D，其實質上不含包含化合物1之其他固體型式，包括例如包含如本文所提供之化合物1之型式A、B、C、E及/或非晶形固體型式。本文中之某些實施例提供型式D作為包含化合物1之固體型式之混合物，包括例如包含以下中之一或多者的混合物：包含如本文所提供之化合物1之型式A、B、C、E及非晶形固體型式。
化合物1之型式E
在某些實施例中，本發明提供化合物1之型式E。在某些實施例中，化合物1之型式E為DMSO溶劑合物。
在某些實施例中，型式E係在DMSO/MIBK或DMSO/IPA或DMSO/茴香醚中在室溫下由型式C獲得。
在某些實施例中，型式E為結晶的，如藉由例如X射線粉末繞射量測所指示。在一個實施例中，化合物1之型式E具有實質上如圖25中所示之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，化合物1之型式E在如圖25中所描繪之大約10.5、12.5、16.1、17.0、18.5、21.2、21.7、22.6、22.9、23.4、23.8、24.1、25.1或26.7° 2θ之2θ角度處具有一或多個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一 實施例中，化合物1之型式E在大約16.1、17.0、21.2或22.9° 2θ之2θ角度處具有一、二、三或四個特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式E具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個如表5中所闡述之特徵性X射線粉末繞射峰。在另一實施例中，化合物1之型式E具有一個、兩個或三個如表5中所闡述之特徵性X射線粉末繞射峰。
在一個實施例中，本發明提供具有實質上對應於如圖26中所描繪之代表性TGA熱分析圖之熱解重量(TGA)熱分析圖之化合物1之結晶型式。在某些實施例中，型式E在至多120℃下展示約19.4%之TGA重量損失。在某些實施例中，型式E在120與220℃之間展示24.9%之額外重量損失。
在一個實施例中，化合物1之型式E為實質上純的。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式E實質上不含其他固體型式，例如非晶型式。在某些實施例中，實質上純的化合物1之型式E之純度不低於約95%純，不低於約96%純，不低於約97%純，不低於約98%純，不低於約98.5%純，不低於約99%純，不低於約99.5%純，或不低於約99.8%純。
本文中之某些實施例提供實質上純的化合物1之型式E。本文中之某些實施例提供化合物1之型式E，其實質上不含包含化合物1之其他固體型式，包括例如包含如本文所提供之化合物1之型式A、B、C、D及/或非晶形固體型式。本文中之某些實施例提供型式C作為包含化合物1之固體型式之混合物，包括例如包含以下中之一或多者的混合物：包含如本文所提供之化合物1之型式A、B、C、D及非晶形固體型式。
非晶形化合物1
在某些實施例中，本發明提供非晶形化合物1。
在某些實施例中，本文提供藉由在THF及水中加熱化合物1且凍乾溶 液來製得非晶型式之方法。在一個實施例中，凍乾包含在減壓下冷凍溶液且移除溶劑。
在一個實施例中，本發明提供具有如圖27中所描繪之DSC熱分析圖之化合物1的非晶形固體型式。
在一個實施例中，非晶形化合物1具有實質上如圖28中所示之X射線粉末繞射圖。
在一個實施例中，非晶形化合物1實質上如圖29中所示之1H NMR光譜。
在另一實施例中，非晶形化合物1為實質上純的。在某些實施例中，實質上純的非晶形化合物1實質上不含其他固體型式，例如型式A、型式B、型式C、型式D或型式E。在某些實施例中，實質上純的非晶形化合物1之純度不低於約95%純，不低於約96%純，不低於約97%純，不低於約98%純，不低於約98.5%純，不低於約99%純，不低於約99.5%純，或不低於約99.8%純。
化合物1之同位素物
本文亦提供本文所提供之化合物之經同位素增濃的類似物(「同位素物」)。先前已由一些類別之藥物證明藥物之同位素增濃(例如氘化作用)可改良藥物動力學(「PK」)、藥效動力學(「PD」)及毒性概況。參見例如Lijinsky等人，Food Cosmet.Toxicol.,20：393(1982)；Lijinsky等人，J.Nat.Cancer Inst.,69：1127(1982)；Mangold等人，Mutation Res.308：33(1994)；Gordon等人，Drug Metab.Dispos.,15：589(1987)；Zello等人，Metabolism,43：487(1994)；Gately等人，J.Nucl.Med.,27：388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
不希望受任何特定理論限制，可使用藥物之同位素增濃例如以(1)減少或消除不合需要之代謝物，(2)增加親本藥物之半衰期，(3)減少獲得所需作用所需之劑量數量，(4)降低獲得所需作用所必須之劑量，(5)增加活性代謝物之形成(若存在形成)及/或(6)降低特定組織中有毒代謝物之產生及/或產生更有效藥物及/或安全之用於組合療法之藥物，不論組合療法為有意或無意的。
用原子之一種同位素置換原子通常將引起化學反應之反應速率變化。此現象已知為動力學同位素效應(「KIE」)。舉例而言，若在化學反應中C-H鍵在速率判定步驟期間斷裂(亦即，具有最高過渡態能量之步驟)，則用該氫取代氘將造成反應速率降低且進程將減緩。此現象已知為氘動力學同位素效應(「DKIE」)。(參見例如Foster等人，Adv.Drug Res.，第14卷，第1-36頁(1985)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，第77卷，第79-88頁(1999))。
DKIE之量值可表述為C-H鍵斷裂之既定反應與用氘取代氫之相同反應之速率之間的比率。DKIE可在約1(無同位素作用)至極大數量，諸如50或大於50之範圍內，意謂反應可比用氘取代氫時慢50倍或大於50倍。不希望受特定理論限制，高DKIE值可部分歸因於已知為穿隧的現象，其為測不準原理之結果。穿隧歸因於小氫原子團，且因與質子有關之過渡態有時可在不存在所需活化能下形成而發生。因為氘之質量高於氫，在統計上其進行此現象之可能性更低。
氚(「T」)為氫之放射性同位素，其用於科學研究、聚變反應器、中子發生器及放射性藥物中。氚為細胞核中具有2個中子且原子量接近3之氫原子。其以極低濃度在環境中自然出現，最常以T2O存在。氚緩慢衰變(半 衰期=12.3年)且發射低能量β粒子，β粒子無法穿透人類皮膚外層。體內曝露為與此同位素相關之主要風險，儘管其必須大量地攝取才可造成嚴重的健康危險。如與氘相比，在氚達到危險程度之前更少量的氚必須被耗盡。用氫取代氚(「T」)比用氫取代氘產生甚至更強勁的鍵，且造成較大數值的同位素效應。
類似地，用其他元件取代同位素(包括(但不限於)碳之13C或14C，硫之33S、34S或36S，氮之15N及氧之17O或18O)將提供類似動力學同位素效應。
治療方法
在一個實施例中，本發明提供治療及預防癌症之方法，其包含向患者投與本文所提供之化合物1之固體型式。
在另一實施例中，本發明提供處理癌症之方法，其包含向患者投與本文所提供之化合物1之固體型式。
本文亦提供治療此前已接受癌症治療但對標準療法無反應之患者，以及此前未接受治療之彼等患者。本發明亦涵蓋與患者年齡無關的治療患者之方法，儘管一些疾病或病症在某些年齡組中較常見。本發明進一步涵蓋治療已進行手術以嘗試治療具有爭議之疾病或病況之患者以及未進行手術之彼等患者的方法。因為癌症患者異質的臨床表現及變化的臨床結果，因此對患者給定之治療可隨其預後而變化。有經驗的臨床醫師將能夠在無需過度試驗的情況下輕易地判定特定的次級藥劑、手術類型以及可實際上用於治療個別癌症患者之基於非藥物性標準療法的類型。
如本文所使用，術語「癌症」包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤。術語「癌症」係指皮膚組織、器官、血液及血管之疾病，包括(但不 限於)膀胱癌、骨癌、血癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、胸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、眼癌、頭部癌、腎癌、肝癌、淋巴結癌、肺癌、口腔癌、頸部癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌及子宮癌。特定癌症包括(但不限於)晚期惡性瘤、澱粉樣變性病、神經母細胞瘤、腦膜瘤、血管外皮瘤、多發性腦轉移、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、預後不良惡性腦腫瘤、惡性神經膠質瘤、復發性惡性神經膠質瘤、多形性星形細胞瘤、多形性少枝膠質瘤、神經內分泌腫瘤、直腸腺癌、結腸直腸癌(包括3期及4期結腸直腸癌)、不可切除性結腸直腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、核型急性骨髓母細胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低級濾泡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、惡性間皮瘤、惡性肋膜積液間皮瘤症候群、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚血管炎、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、進行性骨化性纖維發育不良、激素難治性前列腺癌、切除高風險性軟組織肉瘤、不可切除性肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、和緩性骨髓瘤、惰性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性第IV期非轉移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化學療法不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、髓質性甲狀腺癌及平滑肌瘤。
在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在某些實施例中，實體腫瘤係轉移性的。在某些實施例中，實體腫瘤係耐藥性的。在某些實施例中，實體腫瘤為肝細胞癌、前列腺癌、卵巢癌或神經膠母細胞瘤。
在某些實施例中，癌症為血源性腫瘤。在某些實施例中，血源性腫瘤係轉移性的。在某些實施例中，血源性腫瘤係耐藥性的。在某些實施例中，癌症為白血病。
在一個實施例中，本文所提供之方法涵蓋藉由投與治療有效量之本文所提供之化合物1之固體型式來治療、預防及/或處理各種類型的白血病，諸如慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)及急性骨髓母細胞白血病(AML)。
在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防及/或處理個體之急性白血病。在一些實施例中，急性白血病為急性骨髓性白血病(AML)，其包括(但不限於)未分化AML(M0)、骨髓母細胞白血病(M1)、骨髓母細胞白血病(M2)、前髓細胞性白血病(M3或M3變體(M3V))、骨髓單核細胞性白血病(M4或嗜伊紅血球增多之M4變體(M4E))、單核細胞性白血病(M5)、紅白血病(M6)及巨核母細胞白血病(M7)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為未分化AML(M0)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為骨髓母細胞白血病(M1)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為骨髓母細胞白血病(M2)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為前髓細胞性白血病(M3或M3變體(M3V))。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為骨髓單核細胞性白血病(M4或嗜伊紅血球增多之M4變體(M4E))。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為單核細胞性白血病(M5)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為紅白血病(M6)。在一個實施例中，急性骨髓性白血病為巨核母細胞白血病(M7)。
在某些實施例中，治療、預防及/或處理個體之急性骨髓性白血病之 方法包含向個體單獨或組合投與一定量的本文所提供之化合物1之固體型式，以有效地治療、預防及/或管理急性骨髓性白血病之步驟。
在一個實施例中，本文提供藉由靜脈內投與化合物1之固體型式來治療、預防及/或處理急性骨髓性白血病之方法。在一個實施例中，使化合物1之固體型式溶解於水中以形成用於治療、預防及/或處理本文所提供之急性骨髓性白血病之方法中之靜脈內投與的水溶液。
在一個實施例中，本文提供藉由靜脈內投與化合物1之型式C來治療、預防及/或處理急性骨髓性白血病之方法。在一個實施例中，使化合物1之型式C溶解於水中以形成用於治療、預防及/或處理本文所提供之急性骨髓性白血病之方法中之靜脈內投與的水溶液。
在一些實施例中，該等方法包含向個體投與本文所提供之化合物1之固體型式以及能有效地治療、預防及/或管理急性骨髓性白血病的量之第二活性劑的步驟。
在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防及/或處理個體之急性淋巴球性白血病(ALL)。在一些實施例中，急性淋巴球性白血病包括發源於骨髓(B細胞)、胸腺(T細胞)及淋巴結之胚細胞之白血病。急性淋巴球性白血病可根據法國-美國-英國(FAB)形態分類方案(Morphological Classification Scheme)而分類為顯現L1-成熟淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)、L2-不成熟且多形性(各種形狀)淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)及L3-淋巴母細胞(B細胞；伯基特氏細胞(Burkitt's cell))。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病發源於骨髓之胚細胞(B細胞)。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病發源於胸腺(T細胞)。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病發源於淋巴結。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病為L1型，其 特徵在於顯現成熟之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病為L2型，其特徵在於不成熟及多形態(不同形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)。在一個實施例中，急性淋巴球性白血病為L3型，其特徵在於淋巴母細胞(B細胞；伯基特氏細胞)。在某些實施例中，急性淋巴球性白血病為T細胞白血病。在一個實施例中，T細胞白血病為周邊T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病為T細胞淋巴母細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病為皮膚T細胞白血病。在另一實施例中，T細胞白血病為成人T細胞白血病。因此，治療、預防及/或處理個體之急性淋巴球性白血病之方法包含向個體單獨或與第二活性劑組合投與一定量的本文所提供之化合物1之固體型式，以有效地治療、預防及/或管理急性淋巴球性白血病之步驟。在一些實施例中，該等方法包含向個體投與一定量的本文所提供之化合物1之固體型式以及第二活性劑，以有效地治療、預防及/或管理急性淋巴球性白血病之步驟。
在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防及/或處理個體之慢性骨髓性白血病(CML)。該等方法包含向個體投與一定量的本文所提供之化合物1之固體型式以有效地治療、預防及/或管理慢性骨髓性白血病之步驟。在一些實施例中，該等方法包含向個體投與一定量的本文所提供之化合物1之固體型式以及第二活性劑，以有效地治療、預防及/或管理慢性骨髓性白血病之步驟。
在一些實施例中，本文所提供之方法涵蓋治療、預防及/或處理個體之慢性淋巴球性白血病(CLL)。該等方法包含向個體投與一定量的本文所提供之化合物1之固體型式以有效地治療、預防及/或管理慢性淋巴球性白血病之步驟。在一些實施例中，該等方法包含向個體投與一定量之本文所 提供之化合物1之固體型式以及第二活性劑，以有效地治療、預防及/或管理慢性淋巴球性白血病之步驟。
在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理腎功能受損之患者之疾病的方法。在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理腎功能受損之患者之癌症的方法。在某些實施例中，本文提供向腎功能因(但不限於)疾病、老化或其他患者因素而受損之患者提供適當劑量調節的方法。
在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤之方法。在一些實施例中，本文提供使用預後因子來治療及/或處理非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括但不限於彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法。
在某些實施例中，本文提供治療、預防及/或處理腎功能受損或具有其症狀之患者之多發性骨髓瘤，包括復發性/難治癒多發性骨髓瘤的方法，其包含向患有伴隨腎功能受損之復發性/難治癒多發性骨髓瘤之患者投與治療有效量之本文所提供之化合物1之固體型式。
在一個實施例中，本文提供藉由投與治療活性量之本文所提供之化合物1之固體型式來治療、預防及/或處理骨髓發育不良症候群(MDS)的方法。在一個實施例中，MDS為復發性、耐藥性或難治性MDS。在一個實施例中，MDS選自難治性貧血(RA)、RA伴環狀鐵粒幼紅細胞(RARS)、RA伴胚細胞過多(RAEB)、難治性細胞減少症伴多系異常增生(RCMD)、難治性細胞減少伴單系異常增生(RCUD)；不可分類型骨髓發育不良症候群(MDS-U)、與經分離del(5q)染色體異常相關聯之骨髓發育不良症候群、療法相關骨髓贅瘤及慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式之治療或預防有效量為每天約0.005至約1,000mg、每天約0.01至約500mg、每天約0.01至約250mg、每天約0.01至約100mg、每天約0.1至約100mg、每天約0.5至約100mg、每天約1至約100mg、每天約0.01至約50mg、每天約0.1至約50mg、每天約0.5至約50mg、每天約1至約50mg、每天約0.02至約25mg、每天約0.05至約10mg、每天約0.05至約5mg、每天約0.1至約5mg或每天約0.5至約5mg。
在某些實施例中，治療或預防有效量為每天約0.1、約0.2、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、約100或約150mg。在一些此類實施例中，治療或預防有效量為每天約2、約3、約4、約5、約6或約7mg。
在一個實施例中，針對本文所描述之該等病狀，本文所提供之化合物1之固體型式之推薦日劑量範圍在每天約0.05mg至約50mg範圍內，較佳以單個一日一次性劑量給藥或整日分次劑量給藥。在一些實施例中，劑量範圍在每天約1mg至約50mg。在其他實施例中，劑量範圍在每天約0.5至約5mg。每天特定劑量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
在一特定實施例中，推薦起始劑量可為每天0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg。在另一實施例中，推薦起始劑量可為每天0.1、0.5、1、2、3、4或5mg。劑量可遞增至每天15、20、25、30、 35、40、45及50mg。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約25mg之量的化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約10mg之量的化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約5mg之量的化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約4mg之量的化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約3mg之量的本文所提供之化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約2mg之量的本文所提供之化合物1。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約1mg之量的本文所提供之化合物1。在一特定實施例中，可向患有白血病，包括AML之患者投與每天約0.5mg之量的本文所提供之化合物1。
在一特定實施例中，可向患有MDS之患者投與每天約25mg之量的化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有MDS之患者投與每天約10mg之量的化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有MDS之患者投與每天約5mg之量的化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有MDS之患者投與每天約4mg之量的化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有MDS之患者投與每天約3mg之量的本文所提供之化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有MDS之患者投與每天約2mg之量的本文所提供之化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有MDS之患者投與每天約1mg之量的本文所提供之化合物1之固體型式。在一特定實施例中，可向患有MDS之患者投與每天約0.5mg之量的本文所提供之化合物1之固體型式。
在某些實施例中，治療或預防有效量為每天約0.001至約100mg/kg、每天約0.01至約50mg/kg、每天約0.01至約25mg/kg、每天約0.01至約10mg/kg、每天約0.01至約9mg/kg、每天約0.01至約8mg/kg、每天約0.01至約7mg/kg、每天約0.01至約6mg/kg、每天約0.01至約5mg/kg、每天約0.01至約4mg/kg、每天約0.01至約3mg/kg、每天約0.01至約2mg/kg、每天約0.01至約1mg/kg或每天約0.01至約0.05mg/kg。
所投與之劑量亦可以除毫克/公斤/天以外之單位表示。舉例而言，非經腸投與之劑量可表示為毫克/平方公尺/天。在個體之身高或體重或兩者給定的情況下，一般技術者易知如何將劑量由毫克/公斤/日換算為毫克/平方公尺/日(參見www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。舉例而言，針對65公斤之人類的1毫克/公斤/天之劑量大致等於38毫克/平方公尺/天。
在某些實施例中，所投與之化合物1之固體型式之量足以提供穩態下的化合物之血漿濃度，範圍為約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.02至約25μM、約0.05至約20μM、約0.1至約20μM、約0.5至約20μM或約1至約20μM。
在其他實施例中，所投與之化合物1之固體型式之量足以提供穩態下的化合物之血漿濃度，範圍為約5至約100nM，約5至約50nM，約10至約100nM，約10至約50nM或約50至約100nM。
如本文所使用，術語「穩態下的血漿濃度」為在投與本文所提供之化合物1之固體型式一段時間之後達到的濃度。一旦達到穩態，則該固體型式之血漿濃度的時間依賴性曲線圖上存在較少峰值及谷值。
在某些實施例中，所投與之化合物1之固體型式之量足以提供化合物 之最大血漿濃度(峰值濃度)，範圍為約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.02至約25μM、約0.05至約20μM、約0.1至約20μM、約0.5至約20μM或約1至約20μM。
在某些實施例中，所投與之化合物1之固體型式之量足以提供化合物之最少血漿濃度(谷值濃度)，範圍為約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.01至約25μM、約0.01至約20μM、約0.02至約20μM、約0.02至約20μM或約0.01至約20μM。
在某些實施例中，所投與之化合物1之固體型式之量足以提供化合物之曲線下面積(AUC)，範圍為約100至約100,000ng*hr/mL、約1,000至約50,000ng*hr/mL、約5,000至約25,000ng*hr/mL或約5,000至約10,000ng*hr/mL。
在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療之患者在投與本文所提供之化合物1之固體型式之前尚未經抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療之患者在投與本文所提供之化合物1之固體型式之間已經抗癌療法治療。在某些實施例中，欲用本文所提供之方法中之一者治療之患者已對抗癌療法出現耐藥性。
儘管一些疾病或病症在某些年齡組中較常見，但本文所提供之方法涵蓋治療患者而與患者之年齡無關。
視欲治療之疾病及個體之病狀而定，本文所提供之化合物1之固體型式可藉由以下投與途徑投與：非經腸(例如肌肉內、腹膜內、靜脈內、連續靜脈內(CIV)、腦池內注射或輸液、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經 陰道、經直腸、經舌下或經表面(例如經皮或局部)。化合物1之固體型式可單獨或與適於各投與途徑之醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配成適合的劑量單元。
在另一實施例中，非經腸投與化合物1之固體型式。在某些實施例中，非經腸投與含有化合物1之一或多種固體型式之水溶液。
在又一實施例中，靜脈內投與本文提供之化合物1之固體型式。在某些實施例中，靜脈內投與含有化合物1之一或多種固體型式之水溶液。
本文所提供之化合物1之固體型式可以單次劑量型式遞送，諸如單次快速注射或隨時間推移諸如隨時間推移之連續輸液或隨時間推移之分次快速劑量。必要時可重複投與化合物1之固體型式例如直至患者疾病穩定或消退為止或直至患者疾病進展或不可接受的毒性為止。舉例而言，關於實體腫瘤之穩定疾病通常意謂可量測病灶之垂直直徑與上次量測值相比未增加25%或多於25%。實體腫瘤反應評估判據指導原則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines),Journal of the National Cancer Institute 92(3)：205-216(2000)。藉由此項技術中已知之方法來測定穩定疾病或其之缺乏，諸如評估患者症狀、體檢、觀測已使用X射線成像之腫瘤、CAT、PET或MRI掃描以及其他通常公認的評估模式。
本文所提供之化合物1之固體型式可每天一次(QD)投與，或分成多次日劑量投與，諸如每天兩次(BID)、每天三次(TID)及每天四次(QID)。另外，投與可為連續性的(亦即，每天連續數日或每日)、間歇的，例如呈週期(亦即，包括未給藥之休止天數、週數或月數)。如本文所使用，術語「每天」欲意謂治療性化合物，諸如化合物1之固體型式例如在一段時間 內每天投與一次或超過一次術語「連續」欲意謂治療性化合物，諸如化合物1之固體型式每天投與持續至少10天至52週之不間斷的時間段。如本文所使用之術語「間歇性」或「間歇地」欲意謂以規則或不規則時間間隔停止及起始。舉例而言，化合物1之固體型式之間歇性投與為每週一至六天之投與，週期投與(例如每天投與持續兩至八個連續週，隨後為不投與至多一週之停藥期)或隔天投與。如本文所使用之術語「週期」欲意謂每天或連續地(除停藥期)投與治療性化合物，諸如化合物1之固體型式。在一些此類實施例中，投與為一天一次持續兩至六天，隨後為五至七天之不投與的停藥期。在一些其他此類實施例中，投與為一天一次持續28天週期之前兩天至五天或十天，繼而為28天週期之剩餘天之不投與停藥期。
在一些實施例中，投與頻率範圍為約日劑量至約月劑量。在某些實施例中，投與為一日一次、一日兩次、一日三次、一日四次、每隔一天一次、一週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。在一個實施例中，一天一次投與化合物1之固體型式。在另一實施例中，一天兩次投與化合物1之固體型式。在又一實施例中，一天三次投與本文所提供之化合物1之固體型式。在另一實施例中，一天四次投與本文所提供之化合物1之固體型式。
在某些實施例中，本文所提供之化合物1之固體型式自一天至六個月，自一週至三個月，自一週至四週，自一週至三週或自一週至兩週每天一次投與。在某些實施例中，每天一次投與本文所提供之化合物1之固體型式，持續一週、兩週、三週或四週。在一個實施例中，每天一次投與本文所提供之化合物1之固體型式，持續4天。在一個實施例中，每天一次投與本文所提供之化合物1之固體型式，持續5天。在一個實施例中，每天一 次投與本文所提供之化合物1之固體型式，持續6天。在一個實施例中，每天一次投與本文所提供之化合物1之固體型式，持續一週。在另一實施例中，每天一次投與本文所提供之化合物1之固體型式，持續兩週。在又一實施例中，每天一次投與本文所提供之化合物1之固體型式，持續三週。在另一實施例中，每天一次投與本文所提供之化合物1之固體型式，持續四週。
與第二活性劑之組合療法
本文所提供之化合物1之固體型式亦可與適用於治療及/或預防本文所描述之癌症的其他治療劑合併或組合使用。
在一個實施例中，本文提供治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含向患者投與與一或多種第二活性劑組合及視情況與輻射療法、輸血或手術組合之本文所提供之化合物1之固體型式。第二活性劑之實例揭示在本文中。
本文所提供之化合物1之固體型式亦可與適用於治療及/或預防本文所描述之MDS的其他治療劑合併或組合使用。
在一個實施例中，本文提供治療、預防及/或處理MDS之方法，其包含向患者投與與一或多種第二活性劑組合及視情況與輻射療法、輸血或手術組合之本文所提供之化合物1之固體型式。第二活性劑之實例揭示在本文中。
如本文所使用，術語「組合」包括使用超過一種療法(例如一或多種預防劑及/或治療劑)。然而，術語「組合」之使用並不限定向疾病或病症患者投予之療法(例如預防劑及/或治療劑)之次序。第一療法(例如預防劑或治療劑(諸如本文所提供之化合物)，本文所提供之化合物例如化合物1 之固體型式)可在向個體投與第二療法(例如預防劑或治療劑)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、同時或之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)投與。三合一療法亦涵蓋在本文中。
向患者投與本文所提供之化合物1之固體型式及一或多種第二活性劑可藉由相同或不同投與途徑同時或依次進行。特定活性劑所採用之適合的特定投與途徑將視活性劑本身(例如活性劑可否經口投與而在進入血流之前不分解)及所治療之癌症而定。
化合物1之固體型式之投與途徑與第二療法之投與途徑無關。在另一實施例中，靜脈內投與化合物1之固體型式。由此，根據此等實施例，化合物1之固體型式經靜脈內投與，且第二療法可經以下途徑投與：經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌內、經直腸、經口含化、鼻內、經脂質體、經由吸入、經陰道、眼內、經由藉由導管或血管支架局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、鞘內或經緩慢釋放劑型。在一個實施例中，化合物1之固體型式及第二療法藉由相同投與模式(經口或藉由IV)投與。在另一實施例中，藉由一種投與模式，例如藉由IV投與化合物1之固體型式，而藉由另一投與模式，例如經口投與第二藥劑(抗癌劑)。
在一個實施例中，第二活性劑以約1至約1000mg，約5至約500mg，約10至約350mg，或約50至約200mg之量靜脈內或皮下且每天一次或兩次投與。第二活性劑之特定量將視所使用之特定藥劑而定、所治療及 /或處理之疾病之類型、疾病之嚴重程度及分期及本文所提供之化合物1之固體型式及同時投與患者之任何視情況選用之額外活性劑之量而定。
一或多種第二活性成分或試劑可與化合物1之固體型式一起用於本文所提供之方法及組合物中。第二活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。
大分子活性劑之實例包括(但不限於)造血生長因子、細胞介素及單株及多株抗體，尤其癌症抗原之治療性抗體。典型大分子活性劑為生物分子，諸如天然存在或合成或重組之蛋白質。尤其適用於本文所提供之方法及組合物之蛋白質包括活體外或活體內刺激造血前驅體細胞及免疫活性造血細胞存活及/或增殖之蛋白質。其他適用的蛋白質刺激細胞中之定型紅血球祖細胞在活體外或活體內分裂及分化。特定蛋白質包括(但不限於)：介白素，諸如IL-2(包括重組IL-II(「rIL2」)及金絲雀痘IL-2)、IL-10、IL-12及IL-18；干擾素，諸如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia及干擾素γ-Ib；GM-CF及GM-CSF；及EPO。
在某些實施例中，按介於以下範圍內之量在四或六週週期中的五天皮下投與GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO：約1至約750毫克/平方公尺/天、約25至約500毫克/平方公尺/天、約50至約250毫克/平方公尺/天或約50至約200毫克/平方公尺/天。在某些實施例中，可按約60至約500微克/平方公尺之量歷經2小時經靜脈內抑或約5至約12微克/平方公尺/天皮下投與GM-CSF。在某些實施例中，G-CSF可最初按約1微克/公斤/天皮下投與，且可視總粒細胞數量之上升而調節。可按約300微克(在較小患者中)或480微克之量皮下投與G-CSF之維持劑量。在某些實施例中，可按每週3次10,000單元之量皮下投與EPO。
可用於該等方法及組合物中之特定蛋白質包括(但不限於)：非格司亭(filgrastim)，其在美國以商標名Neupogen®(Amgen,Thousand Oaks,CA)銷售；沙格司亭(sargramostim)，其在美國以商標名Leukine®(Immunex,Seattle,WA)；及重組EPO，其在美國以商標名Epogen®(Amgen,Thousand Oaks,CA)。
可如美國專利第5,391,485號、第5,393,870號及第5,229,496號中所描述來製備GM-CSF之重組及突變型式；該等專利皆以引用之方式併入本文中。G-CSF之重組及突變可如美國專利第4,810,643號、第4,999,291號、第5,528,823號及第5,580,755號中所描述製備；所有文獻以全文引用的方式併入本文中。
亦提供與本文所提供之化合物1之固體型式組合使用之天然、天然存在及重組之蛋白質。進一步涵蓋天然存在之蛋白質的突變體及衍生物(例如經修飾型式)，該等突變體及衍生物活體內展現其所基於之蛋白質之至少一些藥理學活性。突變體之實例包括(但不限於)具有一或多個不同於蛋白質之天然存在之形式中對應殘基之胺基酸殘基的蛋白質。藉由術語「突變體」亦涵蓋不具有碳水化合物部分通常以其天然存在型式(例如非糖基化型式)存在之蛋白質。衍生物之實例包括(但不限於)聚乙二醇化衍生物及融合蛋白質，諸如藉由將IgG1或IgG3稠合至蛋白質或所關注蛋白質之活性部分而形成之蛋白質。參見例如Penichet,M.L.及Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248：91-101(2001)。
可與本文所提供之化合物1之固體型式組合使用之抗體包括單株及多株抗體。抗體之實例包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab，Herceptin®)、利妥昔單抗(rituximab，Rituxan®)、貝伐單抗 (AvastinTM)、帕妥珠單抗(pertuzumab，OmnitargTM)、托西莫單抗(tositumomab，Bexxar®)、依決洛單抗(edrecolomab，Panorex®)及G250。化合物1之固體型式亦可與抗-TNF-α抗體及/或抗EGFR抗體，諸如Erbitux®或帕尼單抗(panitumumab)組合或組合使用。
大分子活性劑可以抗癌疫苗之形式投與。舉例而言，可在所提供之方法及醫藥組合物中使用分泌細胞介素或造成細胞介素分泌之疫苗，諸如IL-2、G-CSF及GM-CSF。參見例如Emens,L.A.，等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。
小分子之第二活性劑亦可用於緩解與本文所提供之化合物1之固體型式之投與相關的不良作用。然而，咸信，像一些大分子那般，許多小分子在與本文所提供之化合物1之固體型式一起(例如之前、之後或同時)投與時能夠提供協同效應。小分子第二活性劑之實例包括(但不限於)抗癌劑、抗生素、免疫抑止劑及類固醇。
在某些實施例中，第二藥劑為HSP抑制劑、蛋白酶體抑制劑、FLT3抑制劑或TOR激酶抑制劑。
用於本文所描述之方法或組合物內的抗癌劑之實例包括(但不限於)：阿西維辛(acivicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)、阿克羅寧(acronine)、阿多來新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、六甲蜜胺(altretamine)、安波黴素(ambomycin)、乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安麯黴素(anthramycin)、天冬醯胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、阿紮胞苷(azacitidine)、阿紮替派(azetepa)、阿佐黴素(azotomycin)、巴馬司他(batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、比卡魯胺 (bicalutamide)、鹽酸比山群(bisantrene hydrochloride)、二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)、比折來新(bizelesin)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate)、布喹那鈉(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、白消安(busulfan)、放線菌素C(cactinomycin)、卡魯睾酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡貝替姆(carbetimer)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)、卡折來新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、塞內昔布(celecoxib)(COX-2抑制劑))、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、西羅黴素(cirolemycin)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、Ara-C、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)、地西他濱(decitabine)、右奧馬鉑(dexormaplatin)、地紮胍寧(dezaguanine)、甲磺酸地紮胍寧(dezaguanine mesylate)、地吖醌(diaziquone)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、鹽酸小紅莓(doxorubicin hydrochloride)、曲洛昔芬(droloxifene)、檸檬酸曲洛昔芬(droloxifene citrate)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、達佐黴素(duazomycin)、依達曲沙(edatrexate)、鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)、依沙蘆星(elsamitrucin)、恩洛鉑(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、厄布洛唑(erbulozole)、鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)、雌莫司汀(estramustine)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、依他噠唑(etanidazole)、依託泊苷(etoposide)、磷酸 依託泊苷(etoposide phosphate)、埃托寧(etoprine)、鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)、法紮拉濱(fazarabine)、非瑞替尼(fenretinide)、氟尿苷(floxuridine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟西他濱(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星鈉(fostriecin sodium)、吉西他濱(gemcitabine)、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、羥基脲(hydroxyurea)、鹽酸艾達黴素(idarubicin hydrochloride)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊莫福新(ilmofosine)、異丙鉑(iproplatin)、伊立替康(irinotecan)、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)、來曲唑(letrozole)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)、洛美曲索鈉(lometrexol sodium)、洛莫司汀(lomustine)、鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)、馬索羅酚(masoprocol)、美登素(maytansine)、鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)、美法侖(melphalan)、美諾立爾(menogaril)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲胺喋呤鈉(methotrexate sodium)、氯苯胺啶(metoprine)、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托卡西(mitocarcin)、米托羅米(mitocromin)、米托潔林(mitogillin)、米托馬星(mitomalcin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾考達唑(nocodazole)、諾加黴素(nogalamycin)、奧馬他辛(omacetaxine)、奧馬鉑(ormaplatin)、奧昔舒侖(oxisuran)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、培門冬 酶(pegaspargase)、培利黴素(peliomycin)、奈莫司汀(pentamustine)、硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)、培磷醯胺(perfosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)、普卡黴素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、泊非羅黴素(porfiromycin)、潑尼氮芥(prednimustine)、鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)、嘌呤黴素(puromycin)、鹽酸嘌呤黴素(puromycin hydrochloride)、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、利波腺苷(riboprine)、沙芬戈(safingol)、鹽酸沙芬戈(safingol hydrochloride)、司莫司汀(semustine)、辛曲秦(simtrazene)、索拉非尼(sorafenib)、司泊索非鈉(sparfosate sodium)、司帕黴素(sparsomycin)、鹽酸螺旋鍺(spirogermanium hydrochloride)、螺莫司汀(spiromustine)、螺鉑(spiroplatin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他利黴素(talisomycin)、替康蘭鈉(tecogalan sodium)、紫杉德(taxotere)、喃氟啶(tegafur)、鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊甙(teniposide)、替羅昔隆(teroxirone)、睾內酯(testolactone)、硫米嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、噻唑呋林(tiazofurin)、替拉紮明(tirapazamine)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、乙酸曲托龍(trestolone acetate)、磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)、曲美沙特(trimetrexate)、葡萄糖醛酸曲美沙特(trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林(triptorelin)、鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)、尿嘧啶芥(uracil mustard)、烏瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、維替泊芬(verteporfin)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、 硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、長春地辛(vindesine)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)、硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)、硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)、硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)、酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)、硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)、硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)、伏羅唑(vorozole)、折尼鉑(zeniplatin)、淨司他丁(zinostatin)及鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)。
包括在方法或組合物內之其他抗癌藥物包括(但不限於)：20-表-1,25二羥維生素D3、5-乙炔尿嘧啶(5-ethynyluracil)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、醯基富烯(acylfulvene)、腺環戊醇(adecypenol)、阿多來新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、ALL-TK拮抗劑、六甲蜜胺(altretamine)、胺莫司汀(ambamustine)、艾美多(amidox)、阿米福汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、穿心蓮內酯(andrographolide)、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安他利(antarelix)、抗背部化形態生成蛋白質-1、抗雄激素(antiandrogen)、前列腺癌、抗雌激素(antiestrogen)、抗新普拉通(antineoplaston)、反義寡核苷酸、甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)、細胞凋亡基因調節劑、細胞凋亡調節劑、脫嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精胺酸脫胺酶(arginine deaminase)、奧沙那寧(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀(atrimustine)、阿新司坦汀(axinastatin)1、阿新司坦汀2、阿新司坦汀3、阿紮司瓊(azasetron)、阿紮托新(azatoxin)、重氮酪胺酸(azatyrosine)、巴卡丁III衍生物(baccatin III derivatives)、巴拉諾(balanol)、巴馬司他 (batimastat)、BCR/ABL拮抗劑、苯并二氫卟酚(benzochlorins)、苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)、β內醯胺衍生物(lactam derivatives)、β-阿立辛(beta-alethine)、β克拉黴素B(betaclamycin B)、樺木酸(betulinic acid)、bFGF抑制劑、比卡魯胺、比山群(bisantrene)、雙氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)、雙奈法德(bisnafide)、雙特拉汀A(bistratene A)、比折來新(bizelesin)、比銳來特(breflate)、溴匹立明(bropirimine)、布度鈦(budotitane)、丁硫胺酸磺基肟(buthionine sulfoximine)、鈣泊三醇(calcipotriol)、鈣磷酸蛋白C(calphostin C)、喜樹鹼衍生物(camptothecin derivatives)、卡培他濱(capecitabine)、甲醯胺-胺基-三唑(carboxamide-amino-triazole)、羧胺三唑(carboxyamidotriazole)、CaRest M3、CARN 700、軟骨衍生抑制劑(cartilage derived inhibitor)、卡折來新(carzelesin)、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、栗樹精胺(castanospermine)、殺菌肽B(cecropin B)、西曲瑞克(cetrorelix)、克羅林(chlorlns)、氯喹喏啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)、西卡前列素(cicaprost)、順卟啉(cis-porphyrin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅米芬類似物(clomifene analogues)、克黴唑(clotrimazole)、克立黴素A(collismycin A)、克立黴素B(collismycin B)、康柏斯達汀A4(combretastatin A4)、康柏斯達汀類似物(combretastatin analogue)、康納京尼(conagenin)、卡那貝西汀816(crambescidin 816)、克立那托(crisnatol)、克瑞托欣8(cryptophycin 8)、克瑞托欣A衍生物(cryptophycin A derivatives)、卡拉新A(curacin A)、環戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)、環普蘭姆(cycloplatam)、西匹黴素(cypemycin)、Ara-C十八烷基磷酸鹽、溶胞因子(cytolytic factor)、 昔托斯他汀(cytostatin)、達昔單抗(dacliximab)、地西他濱(decitabine)、去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、德舍瑞林(deslorelin)、地塞米松(dexamethasone)、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、右雷佐生(dexrazoxane)、右維拉帕米(dexverapamil)、地吖醌(diaziquone)、迪德尼B(didemnin B)、地多西(didox)、二乙基降精胺(diethylnorspermine)、二氫-5-氮雜胞苷(dihydro-5-azacytidine)、二氫紫杉醇(dihydrotaxol)、9-二噁黴素(9-dioxamycin)、二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多可沙諾(docosanol)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓、曲洛昔芬(droloxifene)、屈大麻酚(dronabinol)、倍癌黴素SA(duocarmycin SA)、依布硒啉(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、欖香烯(elemene)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、愛普列特(epristeride)、雌莫司汀類似物(estramustine analogue)、雌激素促效劑(estrogen agonists)、雌激素拮抗劑(estrogen antagonists)、依他噠唑(etanidazole)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、法紮拉濱(fazarabine)、非瑞替尼(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、氟卓斯汀(flezelastine)、氟斯特酮(fluasterone)、氟達拉濱(fludarabine)、鹽酸氟道諾欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克(forfenimex)、福美司坦(formestane)、福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、釓德卟啉(gadolinium texaphyrin)、硝酸鎵(gallium nitrate)、加洛他濱 (galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、明膠酶抑制劑(gelatinase inhibitors)、吉西他濱(gemcitabine)、麩胱甘肽抑制劑(glutathione inhibitors)、海普法姆(hepsulfam)、海瑞古林(heregulin)、六亞甲基雙乙醯胺(hexamethylene bisacetamide)、金絲桃毒(hypericin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、艾達黴素(idarubicin)、艾多昔芬(idoxifene)、伊決孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛馬司他(ilomastat)、伊馬替尼(imatinib)(例如Gleevec®)、咪喹莫特(imiquimod)、免疫刺激劑肽(immunostimulant peptides)、胰島素樣生長因子-1受體抑制劑、干擾素促效劑、干擾素、介白素、碘苄胍(iobenguane)、碘多柔比星(iododoxorubicin)、甘薯醇(ipomeanol)、4-伊羅普拉(4-iroplact)、伊索拉定(irsogladine)、異苯胍唑(isobengazole)、異海利德林B(isohomohalicondrin B)、伊他司瓊(itasetron)、伽斯利德(jasplakinolide)、卡哈利德F(kahalalide F)、三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)、蘭瑞肽(lanreotide)、雷那黴素(leinamycin)、來格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多醣(lentinan sulfate)、立托斯坦汀(leptolstatin)、來曲唑(letrozole)、白血病抑制因子、白細胞α干擾素、亮丙立德+雌激素+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利阿唑(liarozole)、線性多元胺類似物、親脂性雙醣肽、親脂性鉑化合物、立索克林醯胺7(lissoclinamide 7)、洛鉑(lobaplatin)、蚯吲磷脂(lombricine)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼達明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛索立賓(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、鎦德卟啉(lutetium texaphyrin)、里斯福林(lysofylline)、裂解肽、美坦新(maitansine)、麥洛坦汀A(mannostatin A)、馬立馬司他(marimastat)、馬索羅酚(masoprocol)、馬斯平(maspin)、基質溶素抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾(menogaril)、麥爾巴隆(merbarone)、美替瑞林(meterelin)、蛋胺酶(methioninase)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、MIF抑制劑、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素類似物、米托萘胺(mitonafide)、米托毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法羅汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、艾必妥(Erbitux)、人類絨毛膜促性腺激素、單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk)、莫哌達醇(mopidamol)、芥末抗癌劑、印度洋海綿B(mycaperoxide B)、分支桿菌細胞壁萃取物(mycobacterial cell wall 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D)、螺莫司汀(spiromustine)、斯蘭羅皮汀(splenopentin)、海綿抑素1(spongistatin 1)、角鯊胺(squalamine)、斯蒂醯胺(stipiamide)、基質溶素抑制劑(stromelysin inhibitors)、索菲欣(sulfinosine)、超活性血管活性腸道肽拮抗劑、蘇拉斯塔(suradista)、蘇拉明(suramin)、苦馬豆素(swainsonine)、他莫司汀(tallimustine)、他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)、牛磺莫司汀(tauromustine)、他紮羅汀(tazarotene)、替康蘭鈉(tecogalan sodium)、喃氟啶(tegafur)、碲哌喃鎓(tellurapyrylium)、端粒酶抑制劑、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊甙(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、四唑明(tetrazomine)、噻立拉斯汀(thaliblastine)、噻可拉林(thiocoraline)、血小板生成素(thrombopoietin)、血小板生成素模擬劑、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺生長素受體促效劑、胸腺曲南(thymotrinan)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone)、錫乙基艾迪普林(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、二氯化二茂鈦(titanocene bichloride)、特西汀(topsentin)、托瑞米芬(toremifene)、轉譯抑制劑、維甲酸(tretinoin)、三 乙醯基尿苷(triacetyluridine)、曲西立濱(triciribine)、曲美沙特(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、特比司瓊(tropisetron)、妥羅雄脲(turosteride)、酪胺酸激酶抑制劑、泰福斯汀(tyrphostins)、UBC抑制劑、烏苯美司(ubenimex)、尿生殖竇衍生之生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽(vapreotide)、維洛林B(variolin B)、維拉雷瑣(velaresol)、凡拉明(veramine)、維汀(verdins)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞濱(vinorelbine)、維夏汀(vinxaltine)、維他欣(vitaxin)、伏羅唑(vorozole)、紮諾特隆(zanoterone)、折尼鉑(zeniplatin)、亞苄維(zilascorb)及淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)。
在某些實施例中，化合物1之固體型式與檢查點抑制劑組合投與。在一個實施例中，一種檢查點抑制劑與關於本文所提供之方法的化合物1之固體型式組合使用。在另一實施例中，兩種檢查點抑制劑與關於本文所提供之方法的化合物1之固體型式組合使用。在又一實施例中，三種或大於三種檢查點抑制劑與關於本文所提供之方法的化合物1之固體型式組合使用。
如本文所使用，術語「免疫檢查點抑制劑」或「檢查點抑制劑」係指整體或部分地減小、抑制、干擾或介導一或多種檢查點蛋白質之分子。不希望受特定理論限制，檢查點蛋白質調節T細胞活性或功能。已知大量的檢查點蛋白質，諸如CTLA-4及其配體CD80及CD86；及PD-1與其配體PD-L1及PD-L2(Pardoll,Nature Reviews Cancer,2012,12,252-264)。此等蛋白質似乎為T細胞反應之共刺激或抑制性相互作用的原因。免疫檢查點蛋白質似乎調節及維持自身耐受及生理免疫反應之持續時間及幅度。免疫檢查點抑制劑包括抗體或衍生自抗體。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑。在一個實施例中，CTLA-4抑制劑為抗CTLA-4抗體。抗CTLA-4抗體之實例包括(但不限於)描述於美國專利第5,811,097號；第5,811,097號；第5,855,887號；第6,051,227號；6,207,157第6,682,736號6,984,720；及第7,605,238號中之彼等者，所有文獻以全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體為曲美單抗(亦稱為替西單抗或CP-675,206)。在另一實施例中，抗CTLA-4抗體為伊派利單抗(亦稱為MDX-010或MDX-101)。伊派利單抗為結合至CTLA-4之全人類單株IgG抗體。伊派利單抗以商標名YervoyTM出售。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1抑制劑。PD-1/PD-L1抑制劑之實例包括(但不限於)描述於美國專利第7,488,802號；第7,943,743號；第8,008,449號；第8,168,757號；第8,217,149號中，以及PCT專利申請公開案第WO2003042402號、第WO2008156712號、第WO2010089411號、第WO2010036959號、第WO2011066342號、第WO2011159877號、第WO2011082400號及第WO2011161699號中之彼等者，所有文獻以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-1抑制劑。在一個實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體。在一個實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗(nivolumab)(亦稱為ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或派立珠單抗(pembrolizumab)(亦稱為MK-3475、SCH 900475或拉立珠單抗(lambrolizumab))。在一個實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。納武單抗為人類IgG4抗PD-1單株抗體，且以商標名OpdivoTM出售。在另一實施例中，抗PD-1抗體派立珠單抗。派立珠單抗為人類化單株IgG4抗體且其以 商標名KeytrudaTM出售。在又一實施例中，抗PD-1抗體為人類化抗體CT-011。在復發情況下單獨投與CT-011未能展示治療急性骨髓性白血病(AML)之反應。在又一實施例中，抗PD-1抗體為融合蛋白質AMP-224。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。在一個實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。在一個實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736(德瓦魯單抗(durvalumab))。在另一實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-936559(亦稱為MDX-1105-01)。在又一實施例中，PD-L1抑制劑為阿特唑單抗(atezolizumab)(亦稱為MPDL3280A及Tecentriq®)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為PD-L2抑制劑。在一個實施例中，PD-L2抑制劑為抗PD-L2抗體。在一個實施例中，抗PD-L2抗體為rHIgM12B7A。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3(LAG-3)抑制劑。在一個實施例中，LAG-3抑制劑為可溶Ig融合蛋白IMP321(Brignone等人，J.Immunol.,2007,179,4202-4211)。在另一實施例中，LAG-3抑制劑為BMS-986016。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為B7抑制劑。在一個實施例中，B7抑制劑為B7-H3抑制劑或B7-H4抑制劑。在一個實施例中，B7-H3抑制劑為抗B7-H3抗體MGA271(Loo等人，Clin.Cancer Res.,2012,3834)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為TIM3(T細胞免疫球蛋白結構域及黏蛋白結構域3)抑制劑(Fourcade等人，J.Exp.Med.,2010,207,2175-86；Sakuishi et al.,J.Exp.Med.,2010,207,2187-94)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為OX40(CD134)促效劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗OX40抗體。在一個實施例中，抗OX40抗體為 抗OX-40。在另一實施例中，抗OX40抗體為MEDI6469。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為GITR促效劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗GITR抗體。在一個實施例中，抗GITR抗體為TRX518。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為CD137促效劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗CD137抗體。在一個實施例中，抗CD137抗體為優瑞路單抗(urelumab)。在另一實施例中，抗CD137抗體為PF-05082566。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為CD40促效劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗CD40抗體。在一個實施例中，抗CD40抗體為CF-870,893。
在一個實施例中，檢驗點抑制劑為重組人介白素-15(rhIL-15)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為IDO抑制劑。在一個實施例中，IDO抑制劑為INCB024360。在另一實施例中，IDO抑制劑為因多莫得(indoximod)。
在某些實施例中，本文所提供之組合療法包括兩種或多於兩種本文所描述之檢查點抑制劑(包括相同或不同類型之檢查點抑制劑)。此外，本文所描述之組合療法可在適當時與如本文所描述之第二活性劑組合使用，以治療本文所描述且所屬領域理解之疾病。
在某些實施例中，化合物1可與在其表面(例如經修改之免疫細胞)上表現一或多種嵌合抗原受體(CAR)之一或多種免疫細胞組合使用。一般而言，CAR包含第一蛋白(例如抗原結合蛋白)之細胞外結構域、跨膜結構域及胞內信號傳導結構域。在某些實施例中，一旦細胞外結構域結合至靶蛋白(諸如腫瘤相關抗原(TAA)或腫瘤特定抗原(TSA))之後，經由活化免疫 細胞之胞內信號傳導結構域產生信號以例如靶向並殺死表現靶蛋白之細胞。
細胞外結構域：結合至所關注抗原之CAR的細胞外結構域。在某些實施例中，CAR之細胞外結構域包含結合至該抗原之受體或受體的一部分。在某些實施例中，細胞外結構域包含或為抗體或其抗原結合部分。在特定實施例中，細胞外結構域包含或為單鏈Fv(scFv)結構域。單鏈Fv結構域可包含例如藉由可撓性連接子與VH連接之VL，其中該VL及VH來自結合該抗原之抗體。
在某些實施例中，藉由本文所描述之多肽之細胞外結構域所辨識之抗原為腫瘤相關抗原(TAA)或腫瘤特定抗原(TSA)。在各種特定實施例中，腫瘤相關抗原或腫瘤特定抗原為(但不限於)：Her2、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、α-胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌症抗原-125(CA-125)、CA19-9、鈣網膜蛋白、MUC-1、B細胞成熟抗原(BCMA)、上皮膜蛋白(EMA)、上皮腫瘤抗原(ETA)、酪胺酸酶、黑素瘤-24相關抗原(MAGE)、CD19、CD22、CD27、CD30、CD34、CD45、CD70、CD99、CD117、EGFRvIII(表皮成長因子變異體III)、間皮素、PAP(前列腺酸性磷酸酵素)、前列腺蛋白、TARP(T細胞受體γ替代性閱讀框架蛋白)、Trp-p8、STEAPI(前列腺1之六次跨膜上皮抗原)、染色顆粒素、細胞角蛋白、結蛋白、膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)、巨囊性病的液體蛋白(GCDFP-15)、HMB-45抗原、蛋白黑色素-A(藉由T淋巴細胞識別之黑色素瘤抗原；MART-I)、myo-D1、肌肉特定肌動蛋白(MSA)、神經絲、神經元特定烯醇酶(NSE)、胎盤鹼磷酸酵素、突出素(synaptophysis)、甲狀球蛋白、甲狀腺轉錄因子-1、丙酮酸激酶同工酶M2(腫瘤M2-PK)之二聚 型式、異常ras蛋白或異常p53蛋白。在某些其他實施例中，藉由CAR之細胞外結構域辨識之TAA或TSA為整合素αvβ3(CD61)、泌乳素或Ral-B。
在某些實施例中，藉由CAR之細胞外結構域辨識之TAA或TSA為癌症/睪丸(CT)抗原，例如BAGE、CAGE、CTAGE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ES0-1、NY-SAR-35、OY-TES-1、SPANXBI、SPA17、SSX、SYCPI或TPTE。
在某些其他實施例中，藉由CAR之細胞外結構域識別之TAA或TSA為碳水化合物或神經節苷脂，例如fuc-GMI、GM2(癌胚抗原-免疫原性-1；OFA-I-1)、GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3及其類似者。
在某些其他實施例中，藉由CAR之細胞外結構域識別之TAA或TSA為α-輔肌動蛋白-4、Bage-1、BCR-ABL、Bcr-Abl融合蛋白質、β-連環蛋白、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、CEA、coa-1、dek-can融合蛋白、EBNA、EF2、埃-巴二氏病毒抗原(Epstein Barr virus antigen)、ETV6-AML1融合蛋白質、HLA-A2、HLA-All、hsp70-2、KIAA0205、Mart2、Mum-1、Mum-2及Mum-3、neo-PAP、肌凝蛋白I類、OS-9、pml-RARα融合蛋白質、PTPRK、K-ras、N-ras、丙糖磷酸異構酶、Gage 3,4,5,6,7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-2、TRP2-Int2、gp100(Pmel17)、酪胺酸酶、TRP-1、TRP-2、MAGE-1、MAGE-3、RAGE、GAGE-1、GAGE-2、p15(58)、RAGE、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、p53、HRas、HER-2/neu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、人乳突狀瘤病毒(HPV)抗 原E6及E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、13-連環蛋白、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、CT7、端粒酶、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、CD68\KP1、C0-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\70K、NY-C0-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP或TPS。
在各種特定實施例中，腫瘤相關抗原或腫瘤特定抗原為AML相關腫瘤抗原，如S.Anguille等人，Leukemia(2012),26,2186-2196中所描述。
其他腫瘤相關及腫瘤特異性抗原為熟習此項技術者已知的。
適用於構建嵌合抗原受體之結合至TSA及TAA的受體、抗體及scFv為此項技術中已知的，如為編碼其之核苷酸序列。
在某些特定實施例中，藉由嵌合抗原受體之細胞外結構域識別之抗原為通常認為非TSA或TAA之抗原，儘管如此，但其仍與腫瘤細胞或由腫瘤導致之傷害相關聯。舉例而言，在某些實施例中，抗原為例如生長因子、細胞介素或介白素，例如與血管生成或血小管生成相關聯之生長因子、細胞介素或介白素。此類生長因子、細胞介素或介白素可包括例如血管內皮生長因子(VEGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、肝細胞生長因子(HGF)、胰島素樣生長因子(IGF)或介白素-8(IL-8)。腫瘤亦可形成腫瘤局部低氧環境。因此，在其他特定實施例中，抗原為低氧相關因子，例如HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α或HIF-3β。腫瘤亦可對正常組織造成局部傷害，導致稱為傷害相關分子模式分子(DAMP；亦稱為警報素)之釋放。因此，在某些其他特定 實施例中，抗原為DAMP，例如熱衝擊蛋白、染色質相關蛋白高遷移率族匣1(HMGB 1)、S100A8(MRP8，鈣粒蛋白A)、S100A9(MRP14，鈣粒蛋白B)、血清澱粉樣蛋白A(SAA)，或可為去氧核糖核酸、三磷酸腺苷、尿酸或肝素硫酸鹽。
跨膜結構域：在某些實施例中，CAR之細胞外結構域藉由連接子、間隔基或鉸鏈多肽序列(例如CD28之序列或CTLA4之序列)而接合至多肽之跨膜結構域。跨膜結構域可由任何跨膜蛋白之跨膜結構域獲得或衍生，且可包括此類跨膜結構域的全部或一部分。在特定實施例中，跨膜結構域可由以下各者獲得或衍生，例如CD8、CD16、細胞介素受體及介白素受體或成長因子受體或類似受體。
細胞內信號傳導結構域：在某些實施例中，CAR之細胞內結構域為或包含表現在T細胞表面上的並觸發該等T細胞之活化及/或增殖之蛋白的細胞內結構域或基元。此類結構域或基元能夠回應於抗原結合於CAR之細胞外部分傳輸T淋巴細胞活化所需之初級抗原結合信號。典型地，此結構域或基元包含或為ITAM(基於免疫受體酪胺酸之活化基元)。適用於CAR之含ITAM多肽包括例如ξ CD3鏈(CD3ζ)或其含ITAM部分。在一特定實施例中，細胞內結構域為CD3ζ細胞內信號傳導結構域。在其他特定實施例中，細胞內結構域來自淋巴球受體鏈、TCR/CD3複合蛋白質、Fe受體次單元或IL-2受體次單元。在某些實施例中，CAR另外包含一或多個協同刺激結構域或基元，例如作為多肽之細胞內結構域之一部分。一或多個協同刺激結構域或基元可為或可包含包含協同刺激CD27多肽序列、協同刺激CD28多肽序列、協同刺激OX40(CD134)多肽序列、協同刺激4-1BB(CD137)多肽序列或協同刺激可誘導T細胞協同刺激分子(ICOS)多肽序列 中之一或多者，或其他協同刺激結構域或基元或其任何組合。
CAR亦可包含T細胞存活基元。T細胞存活基元可為在藉由抗原刺激之後有助於T淋巴細胞存活之任何多肽序列或基元。在某些實施例中，T細胞存活基元為或衍生自CD3、CD28、IL-7受體之胞內信號傳導結構域(IL-7R)、IL-12受體之胞內信號傳導結構域、IL-15受體之胞內信號傳導結構域、IL-21受體之胞內信號傳導結構域或轉型生長因子β(TGFβ)受體之胞內信號傳導結構域。
表現CAR之經修飾免疫細胞可為例如T淋巴細胞(T細胞，例如CD4+ T細胞或CD8+ T細胞)、細胞毒性淋巴細胞(CTL)或天然殺傷(NK)細胞。用於本文所提供之組合物及方法的T淋巴細胞可為初始T淋巴細胞或MHC受限T淋巴細胞。在某些實施例中，T淋巴細胞為腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)。在某些實施例中，T淋巴細胞已自腫瘤生物檢體分離或已由自腫瘤生物檢體分離之T淋巴細胞擴增。在某些其他實施例中，T細胞已自與末梢血液、臍帶血液或淋巴分離之T淋巴細胞分離，或已自與末梢血液、臍帶血液或淋巴分離之T淋巴細胞擴增。可使用領域公認之常規方法將待用於生成表現CAR之經修飾免疫細胞之免疫細胞分離，例如血液採集，繼之以清除及視情況之抗體介導之細胞分離或分類。
經修飾免疫細胞較佳地對個體自體，對該經修飾免疫細胞待投與之個體自體。在某些其他實施例中，經修飾免疫細胞對個體同種異體，對該經修飾免疫細胞待投與之個體同種異體。在同種異體T淋巴細胞或NK細胞用於製備經修飾T淋巴細胞的情況下，較佳選擇將減小個體中移植物抗宿主病(GVHD)之可能性的T淋巴細胞或NK細胞。舉例而言，在某些實施例中，選擇病毒特異性T淋巴球來製備經修飾T淋巴細胞；預期，此類淋巴 細胞將具有結合至任何接受體抗原並因此藉由該等任何接受者抗原活化之大幅度減少的天然能力。在某些實施例中，接受者介導之同種異體T淋巴細胞的排斥反應可藉由向宿主共投與一或多種免疫抑制劑來降低，例如環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、環磷醯胺(cyclophosphamide)或其類似物。
可對CD3及CD28使用抗體(例如連接至珠粒之抗體)來擴增T淋巴細胞(例如未經修飾T淋巴細胞或表現CD3及CD28之T淋巴細胞或包含含有CD3ζ信號傳導結構域及CD28協同刺激結構域之多肽的T淋巴細胞)；參見例如美國專利第5,948,893號；第6,534,055號；第6,352,694號；第6,692,964號；第6,887,466號及第6,905,681號。
經修飾免疫細胞(例如經修飾T淋巴細胞)可視情況包含在需要時能夠殺死實質上全部經修飾免疫細胞的「自殺基因」或「安全開關」。舉例而言，在某些實施例中，經修飾T淋巴細胞可包含在接觸更昔洛韋(gancyclovir)時使經修飾T淋巴細胞死亡之HSV胸苷激酶基因(HSV-TK)。在另一實施例中，經修飾T淋巴細胞包含誘導型卡斯蛋白酶，例如誘導型卡斯蛋白酶9(icaspase9)，例如在卡斯蛋白酶9與人類FK506結合蛋白之間、允許使用特定的小分子藥劑獲得二聚化之融合蛋白。參見Straathof等人，Blood 1 05(11)：4247-4254(2005)。
特別適用於該等方法或組合物中之特定第二活性劑包括(但不限於)：利妥昔單抗(rituximab)、奧利默森(Genasense®)、雷米卡德(remicade)、多烯紫杉醇(docetaxel)、塞內昔布(celecoxib)、美法侖(melphalan)、地塞米松(dexamethasone)(Decadron®)、類固醇、吉西他濱(gemcitabine)、順鉑(cisplatinum)、替莫唑胺(temozolomide)、依託泊苷(etoposide)、環 磷醯胺(cyclophosphamide)、替莫達(temodar)、卡鉑(carboplatin)、丙卡巴肼(procarbazine)、戈利德爾(gliadel)、他莫昔芬(tamoxifen)、拓朴替康(topotecan)、甲胺喋呤(methotrexate)、Arisa®、紫杉醇(taxol)、紫杉德(taxotere)、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、伊立替康(irinotecan)、希羅達(xeloda)、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他濱(capecitabine)、順鉑(cisplatin)、噻替派、氟達拉賓(fludarabine)、卡鉑(carboplatin)、脂質道諾黴素、Ara-C、紫杉特爾(doxetaxol)、紫杉醇、長春鹼(vinblastine)、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞濱(vinorelbine)、唑來膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸鹽(palmitronate)、比阿辛(biaxin)、白消安(busulphan)、潑尼松(prednisone)、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新鹼(vincristine)、小紅莓(Doxil®)、太平洋紫杉醇、更昔洛韋(ganciclovir)、阿德力黴素(adriamycin)、雌莫司汀磷酸鈉(Emcyt®)、舒林酸(sulindac)及依託泊苷(etoposide)。
在本文所提供之方法之某些實施例中，若熟悉此項技術之從業者認為有必要，則在投與本文所提供之化合物1之固體型式期間或不久之後，本文所提供之化合物1之固體型式與第二活性劑組合之使用可修改或延遲。在某些實施例中，單獨或與其他療法組合投與本文所提供之化合物1之固體型式的個體可在適當時接受包括止吐藥、骨髓生長因子及血小板輸血之支援性護理。在一些實施例中，可根據熟悉此項技術之從業者之判斷向投與本文所提供之化合物1之固體型式的個體投與生長因子作為第二活性劑。在一些實施例中，提供本文所提供之化合物1之固體型式與紅血球生成素或達貝泊汀(darbepoetin)(Aranesp)組合之投與。
在某些實施例中，將本文提供之化合物1之固體型式與吉西他濱、順 鉑、5-氟尿嘧啶、絲裂黴素、甲胺喋呤、長春鹼、小紅莓、卡鉑、噻替派、太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇組合投與至局部晚期或轉移性移行細胞膀胱癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與如下第二活性成分組合投與：與替莫唑胺組合投與至復發或進行性腦瘤或反覆性神經母細胞瘤的兒童患者；針對復發或進行性CNS癌症而與塞內昔布、依託泊苷及環磷醯胺組合投與；與替莫達組合投與至反覆性或進行性腦膜瘤、惡性腦膜瘤、血管外皮瘤、多重腦轉移瘤、復發腦瘤或最新診斷多形性神經膠母細胞瘤之患者；與伊立替康組合投與至反覆性神經膠母細胞瘤患者；與卡鉑組合投與至腦幹神經膠瘤之兒童患者；與丙卡巴肼組合投與至進行性惡性神經膠質瘤之兒童患者；與環磷醯胺組合投與至不佳預後惡性腦瘤、最新診斷或反覆性多形性神經膠母細胞瘤之患者；針對高級反覆性惡性神經膠質瘤而與Gliadel®組合投與；針對多形性星形細胞瘤而與替莫唑胺及他莫昔芬組合投與；或針對神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、多形性星形細胞瘤或多形性寡樹突狀神經膠質瘤而與拓朴替康組合投與。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與以下各者一起投與至轉移性乳癌患者：甲胺喋呤、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、紫杉烷、依維莫司、阿布拉生(abraxane)、拉帕替尼、赫賽汀、帕米膦酸二鈉、甲磺酸艾日布林、依維莫司、吉西他濱、帕博希布(palbociclib)、伊沙匹隆、卡德克拉、帕妥珠單抗、塞歐替派(theotepa)、芳香酶抑制劑、依西美坦、選擇性雌激素調節劑、雌激素受體拮抗劑、蒽環黴素、恩他新及/或派西尼布。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與替莫唑胺、小紅 莓(阿德力黴素)、氟尿嘧啶(Adrucil，5-氟尿嘧啶)或鏈脲菌素(Zanosar)一起投與至神經內分泌腫瘤患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與甲胺喋呤、吉西他濱、順鉑、西妥昔單抗、5-氟尿嘧啶、博萊黴素、多烯紫杉醇或卡鉑一起投與至復發性或轉移性頭頸癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與吉西他濱、阿布拉生、5-氟尿嘧啶、飛尼妥(afinitor)、伊立替康、絲裂黴素C、舒尼替尼或特羅凱(tarceva)一起投與至胰腺癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與以下各者組合投與至結腸癌患者：ARISA®、阿瓦斯汀(avastatin)、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他濱、西妥昔單抗、雷莫蘆單抗、帕尼單抗、貝伐單抗、甲醯四氫葉酸鈣、羅塞夫(lonsurf)、瑞戈非尼、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)、紫杉醇及/或紫杉德。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與卡培他濱及/或維羅非尼一起投與至難治性結腸直腸癌患者或一線療法失敗或在結腸或直腸腺癌表現不佳之患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康一起投與至Dukes C及D結腸直腸癌患者或此前經受轉移性結腸直腸癌治療之患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與卡培他濱、希羅達及/或伊立替康組合投與至難治性結腸直腸癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與卡培他濱及伊立替康一起投與至難治性結腸直腸癌患者或不可切除性或轉移性結腸直腸癌 患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式單獨或與干擾素α或卡培他濱組合投與至不可切除性或轉移性肝細胞癌患者；或與順鉑及噻替派或甲苯磺酸索拉非尼一起投與至原發性或轉移性肝癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與小紅莓、太平洋紫杉醇、長春鹼或聚乙二醇化干擾素α組合投與至卡堡氏肉瘤患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與三氧化二砷、氟達拉濱、卡鉑、道諾黴素、環磷醯胺、阿糖胞苷、小紅莓、艾達黴素、鹽酸米托蒽醌、硫鳥嘌呤、長春新鹼及/或拓朴替康組合投與至難治性或復發性或高風險急性骨髓性白血病患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與脂質體道諾黴素、拓朴替康及/或阿糖胞苷組合投與至不利核型急性骨髓母細胞白血病患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與甲胺喋呤、鹽酸氮芥、二順丁烯二酸阿法替尼、培美曲唑、貝伐單抗、卡鉑、順鉑、色瑞替尼、克卓替尼、雷莫蘆單抗、派立珠單抗、多烯紫杉醇、長春瑞濱、酒石酸鹽、吉西他濱、阿布拉生、埃羅替尼、吉非替尼及/或伊立替康組合投與至非小細胞肺癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與卡鉑及伊立替康組合投與至非小細胞肺癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與紫杉特爾組合投與至此前已接受碳/依託泊苷及放射線療法治療之非小細胞肺癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與卡鉑及/或紫杉德 組合或與卡鉑、紫杉醇及/或胸放射線療法組合投與至非小細胞肺癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與紫杉德組合投與至IIIB或IV期非小細胞肺癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與奧利默森(Genasense®)、甲胺喋呤、鹽酸氮芥、依託泊苷、拓朴替康或小紅莓組合投與至小細胞肺癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與ABT-737(阿博特實驗室(Abbott Laboratories))及/或奧巴克拉(obatoclax)(GX15-070)組合投與至淋巴瘤及其他血癌患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式單獨或與第二活性成分組合投與至各種類型的淋巴瘤患者，該第二活性成分諸如長春鹼或氟達拉濱阿德曲斯(fludarabine adcetris)、安伯氯林(ambochlorin)、貝森(becenum)、博萊黴素、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、卡莫司汀氯芥苯丁酸、環磷醯胺、達卡巴嗪、小紅莓、洛莫司汀、甲基苄肼、鹽酸氮芥、潑尼松、鹽酸丙卡巴肼或長春新鹼；該淋巴瘤包括(但不限於)霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或復發性或難治性低級濾泡性淋巴瘤。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與紫杉德、達拉菲尼、易麥利克(imlygic)、伊派利單抗、派立珠單抗、納武單抗、曲美替尼(trametinib)、維羅非尼、他里莫基拉帕維克(talimogene laherparepvec)、IL-2、IFN、GM-CSF及/或達卡巴嗪組合投與至各種類型或期黑色素瘤患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式單獨或與長春瑞濱組合投與至惡性間皮瘤或伴肋膜植入或惡性肋膜積液間皮瘤症候群之非小細胞肺癌IIIB期之患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與以下各者組合投與至各種類型或期的多發性骨髓瘤患者：地塞米松、唑來膦酸、帕米膦酸鹽、GM-CSF、比阿辛、長春鹼、美法侖、白消安、環磷醯胺、IFN、潑尼松、雙膦酸鹽、塞內昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、長春新鹼、貝森、硼替佐米、卡非佐米、小紅莓、帕比司他、來那度胺、泊馬度胺、沙立度胺、莫唑比(mozobil)或其組合。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與嵌合抗原受體(CAR)T細胞組合投與至各種類型或期之多發性骨髓瘤患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與小紅莓(Doxil®)、長春新鹼及/或地塞米松(Decadron®)組合投與至復發性或難治性多發性骨髓瘤患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與以下各者組合投與至各種類型或期之卵巢癌(諸如腹膜癌瘤、漿液性乳頭狀癌瘤、難治性卵巢癌或復發性卵巢癌)之患者：紫杉醇、卡鉑、小紅莓、吉西他濱、順鉑、希羅達、太平洋紫杉醇、地塞米松、阿瓦斯汀、環磷醯胺、拓朴替康、奧拉帕尼、噻替派或其組合。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與以下各者組合投與至各種類型或期之前列腺癌之患者：希羅達、5 FU/LV、吉西他濱、伊立替康+吉西他濱、環磷醯胺、長春新鹼、地塞米松、GM-CSF、塞內昔布、紫杉德、更昔洛韋、太平洋紫杉醇、阿德力黴素、多烯紫杉醇、雌莫 司汀、Emcyt、登德容(denderon)、茲替伽(zytiga)、比卡魯胺、卡巴他賽(cabazitaxel)、地加瑞克(degarelix)、恩雜魯胺(enzalutamide)、諾雷德(zoladex)、乙酸亮丙立德、鹽酸米托蒽醌、潑尼松、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、鐳223二氯化物或其組合。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與以下各者組合投與至各種類型或期之腎細胞癌患者：卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrex®或其組合。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與IFN、放線菌素、小紅莓、甲磺酸伊馬替尼、帕唑帕尼、鹽酸鹽、曲貝替定、COX-2抑制劑(諸如Celebrex®)及/或舒林酸組合投與至各種類型或期之婦科、子宮或軟組織肉瘤癌症患者。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與以下各者組合投與至各種類型或期之實體腫瘤之患者：西樂葆(celebrex)、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與以下各者組合投與至硬皮病或皮膚血管炎患者：西樂葆、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合。
在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與以下各者組合投與至MDS患者：阿紮胞苷、阿糖胞苷、道諾黴素、地西他濱、艾達黴素、來那度胺或其組合。
本文亦涵蓋提高可安全地且有效地投與至患者之抗癌藥物或藥劑劑量之方法，該方法包含向患者(例如人類)投與本文所提供之化合物1之固 體型式。可受益於此方法之患者為可能遭受與用於治療皮膚、皮下組織、淋巴結、腦、肺、肝、骨、腸、結腸、心臟、胰臟、腎上腺、腎、前列腺、乳房、結腸直腸或其組合之特定癌症之抗癌藥物相關之不良作用的患者。投與本文所提供之化合物1之固體型式緩解或減少不良作用，否則不良作用之此類嚴重程度將限制抗癌藥物的量。
在一個實施例中，在出現與向患者投與抗癌藥物相關的不良作用之前、期間或之後，每天投與本文提供之化合物1之固體型式，其量範圍為約0.1至約150mg，約1至約50mg，或約2至約25mg，或約1至約10mg。在某些實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與特定試劑(諸如肝素、阿司匹林、苄丙酮香豆素鈉或G-CSF)組合投與以避免與抗癌藥物相關的不良作用，諸如(但不限於)嗜中性球減少症或血小板減少。
在一個實施例中，本文提供之化合物1之固體型式與額外活性成分組合投與至與非所需血管生成相關的或表徵為非所需血管生成之疾病及病症之患者，該等活性成分包括(但不限於)抗癌藥物、抗發炎劑、抗組織胺、抗生素及類固醇。
在另一實施例中，本文中涵蓋治療、預防及/或處理癌症之方法，該方法包含將本文所提供之化合物1之固體型式與習知療法一起(例如之前、期間或之後)投與，該習知療法包括(但不限於)手術、免疫療法、生物療法、輻射療法或目前用於治療、預防及/或處理癌症之其他基於非藥物之療法。組合使用本文所提供之化合物及習知療法可提供在某些患者中具有出乎意料的效果的獨特治療方案。在不受理論限制的情況下，據相信，本文所提供之化合物1之固體型式可在與習知療法同時給出時提供累加或協同效應。
如本文中別處所論述，本文涵蓋減少、治療及/或預防與包括(但不限於)手術、化學療法、輻射療法、激素療法、生物療法及免疫療法之習知療法相關的不良或非所需作用的方法。可在與習知療法相關的不良作用出現之前、期間或之後向患者投與本文所提供之化合物1之固體型式及其他活性成分。
在某些實施例中，本文所提供之方法包含投與補充有化合物1之固體型式之鈣、骨化三醇及維生素D。在某些實施例中，本文所提供之方法包含在用化合物1之固體型式治療之前投與鈣、骨化三醇及維生素D補充物。
在某些實施例中，投與鈣補充物，以遞送以分次劑量給出之每天至少1200mg之鈣元素。在某些實施例中，以500mg之劑量每日3次經口投與之碳酸鈣形式投與鈣補充物。
在某些實施例中，投與骨化三醇補充物，以每天一次遞送0.25μg骨化三醇(PO)。
在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每天一次遞送約500IU至約5000IU維生素D。在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每天一次遞送約1000IU維生素D。在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每週遞送約50,000IU維生素D。在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每天一次遞送約1000IU維生素D2或D3。在某些實施例中，投與維生素D補充物，以每週遞送約50,000IU維生素D2或D3。
在一個實施例中，可在使用習知療法之前、期間或之後每天單獨或與本文所揭示之第二活性劑組合投與化合物1之固體型式，其量範圍為約0.1至約150mg，約1至約25mg，或約2至約10mg。
在某些實施例中，向此前已用碳/VP 16及放射線療法治療之非小細胞肺癌患者投與本文所提供之化合物1之固體型式及紫杉特爾。
與移植療法一起使用
本文所提供之化合物1之固體型式可用於降低移植體對抗宿主疾病(GVHD)之風險。因此，本文涵蓋治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含與移植療法一起投與本文所提供之化合物1之固體型式。
如一般熟習此項技術者所瞭解，癌症之治療常常基於疾病之期數及機制。舉例而言，當某些期數的癌症產生無法避免的白血球轉化作用時，移植末梢血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓可能是為必需的。本文所提供之化合物1之固體型式及移植療法之組合使用可提供獨特且出人意料的協同作用。特定而言，當與癌症患者之移植療法同時施予時，本文所提供之化合物1之固體型式展現出可提供累加或協同效應之免疫調節活性。
本文所提供之化合物1之固體型式可與移植療法共同起作用，降低與侵入性移植程序相關之併發症及GVHD風險。本文涵蓋治療、預防及/或處理癌症之方法，其包含在移植臍帶血、胎盤血、周邊血液幹細胞、造血幹細胞製劑或骨髓之前、期間或之後而向患者(例如人類)投與本文所提供之化合物1之固體型式。適用於本文所提供之方法中之幹細胞的一些實例揭示於美國專利第7,498,171號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，在移植之前、期間或之後向急性骨髓性白血病患者投與本文所提供之化合物1之固體型式。
在一個實施例中，在移植自體性末梢血液母細胞之前、期間或之後向多發性骨髓瘤患者投與本文所提供之化合物1之固體型式。
在一個實施例中，在移植自體性末梢血液母細胞之前、期間或之後向NHL(例如DLBCL)患者投與本文所提供之化合物1之固體型式。
循環療法
在某些實施例中，以週期性方式向患者投與本文所提供之預防劑或治療劑。循環療法涉及活性劑之投與時間段、繼之停藥時間段及重複此依序投與。循環療法可降低對抗一或多種療法的發展的耐藥性、避免或減少療法中之一者的副作用及/或改良治療之療效。
因此，在某些實施例中，本文所提供之化合物1之固體型式以單次或分次劑量在四至六週週期中每天投與，其中停藥時間段為約一週或兩週。循環方法進一步允許增加劑量循環之頻率、數目及時長。因此，當本文所提供之化合物1之固體型式單獨投與時，某些實施例中涵蓋其之投與循環比典型情況更多。在某些實施例中，以較多次循環來投與本文所提供之化合物1之固體型式典型地亦會在未投與第二活性成分之患者中造成劑量限制性毒性。
在一個實施例中，以約0.1至約150mg/d每天且不斷地投與本文提供之化合物1之固體型式三或四週，隨後間斷一或兩週。在另一實施例中，本文所提供之化合物1之固體型式係以約1至約10mg劑量每天一次投與28天週期之前兩天至五或十天，其後28天週期所剩餘日子是休息時間不投與。
在另一實施例中，本文所提供之化合物1之固體型式及第二活性成分經口投與，其中化合物1之固體型式之投與係在四至六週週期期間、在第二活性成分之前30至60分鐘進行。在某些實施例中，本文所提供之化合物1之固體型式與第二活性成分之組合係藉由靜脈內輸注投與每次週期經 歷約90分鐘。在某些實施例中，一個週期包含投與每天約0.1至約150mg本文所提供之化合物1之固體型式及每天約50至約200毫克/平方公尺/天第二活性成分，持續三至四週且隨後一或兩週停藥期。在某些實施例中，向患者投與組合治療期間的循環數目之範圍介於約1至約24個循環、約2至約16個循環或約4至約3個循環。
患者群體
在本文所提供之方法之某些實施例中，個體為動物，較佳為哺乳動物，更佳為非人類靈長類動物。在特定實施例中，個體為人類。個體可為雄性或雌性個體。
尤其適用於本文所提供之方法之個體包括人類癌症患者，例如已診斷患有白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)之患者。在某些實施例中，個體尚未診斷患有急性前髓細胞性白血病。
在一些實施例中，個體高於正常人口猛增。在一些實施例中，個體之群體猛增至少10%。在一些實施例中，個體之群體猛增在10%與15%之間。在一些實施例中，個體之群體猛增至少15%。在一些實施例中，個體之群體猛增在15%與20%之間。在一些實施例中，個體之群體猛增至少20%。在一些實施例中，個體之群體猛增為約10%-15%、約15%-20%或約20%-25%。在其他實施例中，個體之群體猛增小於10%。在本文所描述之方法之情形下，群體猛增小於10%之適用個體包括出於任何原因，根據熟習此項技術者之判斷，需要用本文所提供之化合物單獨或與第二活性劑組合治療之彼等個體。
在一些實施例中，個體根據白血病個體之美國東部腫瘤協作組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)效能狀態評分進行治療。ECOG效能狀態可按照0至5之量表打分，其中0表示無症狀；1表示有症狀但完全能走動；2表示有症狀且在當天期間<50%臥床；3表示有症狀且>50%臥床，但並未束縛於床上；4表示束縛於床上；且5表示死亡。在一些實施例中，個體之ECOG效能狀態評分為0或1。在一些實施例中，個體之ECOG效能狀態評分為0。在一些實施例中，個體之ECOG效能狀態評分為1。在一些實施例中，個體之ECOG效能狀態評分為2。
在某些實施例中，本文所提供之方法涵蓋先前尚未進行白血病治療之個體之治療。在一些實施例中，個體未經歷同種異體骨髓移植。在一些實施例中，個體未經歷幹細胞移植。在一些實施例中，個體未接受羥基脲治療。在一些實施例中，個體尚未用任何研究性產品進行白血病治療。在一些實施例中，個體尚未用全身性糖皮質激素治療。
在其他實施例中，該等方法涵蓋治療先前已進行白血病治療或當前進行白血病治療之個體。舉例而言，個體可能先前已進行白血病治療或當前用標準治療方案進行白血病治療。個體可能已用熟悉此項技術之從業者已知之任何標準白血病治療方案治療。在某些實施例中，個體先前已用至少一種誘導/再誘導或合併AML方案治療。在一些實施例中，個體已經歷自體骨髓移植或幹細胞移植作為合併方案之一部分。在一些實施例中，骨髓或幹細胞移植出現在根據本文所提供之方法治療之前至少3個月。在一些實施例中，個體接受羥基脲治療。在一些實施例中，羥基脲治療出現在不遲於根據在本文所提供之方法治療之前24小時。在一些實施例中，個體已經歷先前誘導或與阿糖胞苷(Ara-C)合併療法。在一些實施例中，個體已經歷用全身性糖皮質類固醇治療。在一些實施例中，糖皮類固醇治療出 現在不遲於根據本文所述之方法治療之前24小時。在其他實施例中，該等方法涵蓋治療先前已進行癌症治療但無法響應於標準療法之個體。
亦涵蓋治療患有復發性或難治性白血病之個體之方法。在一些實施例中，個體已診斷患有如世界衛生組織(World Health Organization，WHO)所定義之復發性或難治性AML亞型。復發性或難治性疾病可為重生AML或繼發性AML，例如療法相關之AML(t-AML)。
在一些實施例中，本文所提供之方法用以治療耐藥性白血病，諸如慢性骨髓性白血病(CML)。因此，用本文所提供之化合物治療可為對其他治療方法無響應之患者提供替代方案。在一些實施例中，此類其他治療方法涵蓋用Gleevec®(甲磺酸伊馬替尼)治療。在一些實施例中，本文提供治療費城染色體陽性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)之方法。在一些實施例中，本文提供治療耐Gleevec®(甲磺酸伊馬替尼)之費城染色體陽性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)之方法。
亦涵蓋與個體年齡無關之治療個體之方法，但一些疾病或病症在某些年齡組中較常見。在一些實施例中，個體至少18歲。在一些實施例中，個體超過18、25、35、40、45、50、55、60、65或70歲。在其他實施例中，個體小於65歲。在一些實施例中，個體小於18歲。在一些實施例中，個體小於18、15、12、10、9、8或7歲。
在一些實施例中，該等方法可用於至少50歲的個體，但較年輕的個體可同樣受益於該方法。在其他實施例中，個體為至少55歲、至少60歲、至少65歲及至少70歲。在另一實施例中，個體具有不良細胞遺傳學。
「不良細胞遺傳學」定義為任何非二倍體核型，或大於或等於3種染 色體異常。在另一實施例中，個體至少60歲且具有不良細胞遺傳學。在另一實施例中，個體為60-65歲且具有不良細胞遺傳學。在另一實施例中，個體為65-70歲且具有不良細胞遺傳學。
在某些實施例中，所治療之個體在根據本文所提供之方法治療三個月內並無心肌梗塞病史。在一些實施例中，個體在根據本文所提供之方法治療之三個月內無腦血管意外病史或短暫性局部缺血發作。在一些實施例中，個體在根據本文所提供之方法治療28天內未遭受血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓或肺血栓。在其他實施例中，個體尚未經歷或不會經歷不受控制之散播性血管內凝血。
因為癌症患者異質的臨床表現及變化的臨床結果，因此對個體給定之治療可隨其預後而變化。有經驗的臨床醫師將能夠在無需過度試驗的情況下輕易地判定特定的次級藥劑、手術類型及可實際上用於治療個別癌症患個體基於非藥物性標準療法的類型。
應瞭解，本文中涵蓋本文提供之化合物與上述化合物中之一或多者及視情況存在之一或多種其他藥理學活性物質之每一適合的組合。
調配醫藥組合物
本文所提供之醫藥組合物含有治療有效量的本文所提供之化合物1之一或多種固體型式及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含化合物1之型式A及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含化合物1之型式B及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含化合物1之型式C及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，本文所 提供之醫藥組合物包含化合物1之型式D及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含化合物1之型式E及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含非晶形化合物1及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
化合物可調配成適合的醫藥製劑，諸如呈用於經眼或非經腸投與之無菌溶液或懸浮液以及經皮貼片製劑及乾燥粉末吸入劑形式。典型地，使用此項技術中熟知之技術及程序將上文所描述之化合物1之固體型式調配成醫藥組合物(參見例如Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第七版1999)。
在該等組合物中，將有效濃度之化合物1之一或多種固體型式與適合的醫藥載劑或媒劑混合。在某些實施例中，組合物中化合物1之固體型式之濃度對在投與後治療、阻止或改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之症狀及/或進展中之一或多者的遞送量有效。
典型地，針對單一劑量投與來調配組合物。為了調配組合物，將重量分率之化合物1之固體型式在所選擇媒劑中溶解、懸浮、分散或者混合為有效濃度，以使得所治療之病狀減輕或改善。適用於投與本文所提供之化合物1之固體型式之醫藥載劑或媒劑包括熟習此項技術者已知之任何適用於特定投與模式之此類載劑。
另外，化合物1之固體型式可調配為組合物中之唯一醫藥學上活性之成分或可與其他活性成分合併。脂質體懸浮液(包括靶向組織之脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如此 項技術中已知來製備。簡言之，脂質體，諸如多層囊泡(MLV's)可由在燒瓶內部乾燥蛋磷脂醯膽鹼及大腦磷脂醯絲胺酸(7：3，莫耳比)形成。添加本文所提供之化合物於不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液且震盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得囊泡以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，且隨後再懸浮於PBS中。
醫藥學上可接受之載劑中包括足以發揮治療有效作用且對所治療患者無不良副作用之量的化合物1之固體型式。治療有效濃度可藉由在本文所描述之活體外及活體內系統中測試化合物1之固體型式且隨後由其外推用於人類之劑量，憑經驗測定。
醫藥組合物中之化合物1之固體型式之濃度將視吸收、組織分佈、化合物1之固體型式之不活化及分泌速率、化合物1之固體型式之物理化學特徵、劑量時間表及投與量以及熟習此項技術者已知的其他因素而定。舉例而言，所遞送之量足以改善癌症(包括實體腫瘤及血源性腫瘤)之症狀中之一或多者。
在某些實施例中，治療有效劑量應產生約0.1ng/mL至約50-100μg/mL之活性成分之血清濃度。在一個實施例中，醫藥組合物提供每天每公斤體重約0.001mg至約2000mg化合物之劑量。製備醫藥單位劑型以提供每單位劑型約1mg至約1000mg且在某些實施例中，約10至約500mg之必需活性成分或必需成分之組合。
活性成分可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料推斷而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨待緩解之病狀的嚴重程度變化。應進一步理解， 對於任何特定個體，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為示例性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實施。
因此，將有效濃度或量之本文所描述的化合物1之固體型式中之一或多者與用於全身性、表面或局部投與之適合的醫藥載劑或媒劑混合以形成醫藥組合物。以一定量包括化合物1之固體型式，該量對改善一或多種症狀有效或對治療、延緩進展或預防有效。化合物1之固體型式在組合物中之濃度將視吸收、組織分佈、不活化、化合物1之固體型式之分泌比率、劑量時間表、投與量、特定調配物以及熟習此項技術者已知的其他因素而定。
組合物意欲藉由適合途徑，包括(但不限於)非經腸、經直腸、表面及局部投與。組合物為液體、半液體或固體型式且以適於各投與途徑之方式調配。
用於非經腸、皮內、皮下或表面施用的溶液或懸浮液可包括以下組分中之任一種：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑；抗微生物劑，諸如苯甲醇及對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封閉於安瓿、筆、一次性注射器或由玻璃、塑膠或其他適合材料製成之單次或多次劑量小瓶中。
在化合物1之固體型式展現不足溶解度之實例中，可使用用於溶解化合物之方法。此類方法係熟悉此項技術者已知的，且包括(但不限於)使用 共溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑，諸如TWEEN®；或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。
在混合或添加化合物之後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似者。所得混合物之型式視多種因素而定，包括預期投與模式及所選載劑或媒劑中之化合物1之固體型式之溶解度。有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可憑經驗確定。
針對呈單位劑型，諸如粉末、無菌非經腸溶液或懸浮液及含有適合數量的化合物1之固體型式之油水乳液之人類及動物投與，提供醫藥組合物。化合物1之固體型式經調配且以單位劑型或多份劑型投與。如本文所使用，單位劑型係指適用於人類及動物個體且如此項技術中已知個別包裝的物理離散單元。各單位劑量含有足以產生所需治療作用之預定量的化合物1之固體型式，與所需醫藥載劑、媒劑或稀釋劑聯合。單位劑型之實例包括安瓿及針筒。單位劑型可以其部分或多份來投與。多劑型為待以分隔單位劑型投與之封裝於單一容器內之複數個相同單位劑型。多劑型之實例包括品脫或加侖小瓶或瓶子。因此，多劑型為在封裝中未分離之多個單位劑量。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有本文所提供之化合物1之固體型式之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括離子導入貼片、聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖 然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物允許持續超過100天釋放分子，但某些水凝膠持續較短時間段釋放蛋白質。若囊封化合物長時間留存於體內，則其可因在37℃下暴露於水分而變性或聚集，引起生物活性損失且其結構可能變化。可視相關作用機制而設計合理穩定化策略。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫基-二硫化物互換而形成分子間S--S鍵，則穩定化可藉由改變巰基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適當的添加劑及開發特定聚合基質組合物來達成。
可製備含有0.005%至100%範圍內之化合物1之固體型式的劑型或組合物，其餘部分由無毒載劑製造。
該等組合物可包括其他活性化合物以獲得所需之特性組合。亦可針對治療性或預防性目的而將本文所提供之化合物1之固體型式連同一般技術中已知在治療一或多種疾病或上文提及之醫學病況(諸如氧化應激相關疾病)方面有價值的另一藥理學試劑有利地投與。應理解，此類組合療法構成本文所提供之組合物及治療方法之另一態樣。
進一步涵蓋含有本文所提供之化合物1之固體型式的無水醫藥組合物及劑型。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受為模擬長期儲存方式以測定調配物隨時間流逝之諸如存放期或穩定性之特徵。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第379-80頁。實際上，水及熱均加速一些化合物分解。因此，水對調配物之影響可能非常顯著，此係因為在製造、加工、包裝、儲存、裝運及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。
本文所提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及較低水分或較低濕度之條件製備。若預期在製造、封裝及/或儲存 期間與水分及/或濕氣實質上接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型為無水的。
無水醫藥組合物應以維持其無水性質的方式製備且儲存。因此，使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組合物以使得其可包括於適合處方集套組中。適合的封裝之實例包括(但不限於)密閉性密封箔片、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)。
可注射劑、溶液及乳液
本文中亦涵蓋非經腸投與(一般特徵在於注射)、皮下、肌肉內或靜脈內投與。可注射劑可呈習知形式，以液體溶液或懸浮液形式，以適用於在注射之前形成液體中之溶液或懸浮液之固體型式或以乳液形式製備。適合賦形劑為例如水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。另外，必要時，欲投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑及其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。本文亦涵蓋植入緩慢釋放或持續釋放系統，以便維持恆定劑量水準。簡言之，將本文提供之化合物1之固體型式分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯 乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合物膜。此類非經腸組合物中所含有之活性化合物的百分比高度取決於其特定性質，以及化合物之活性及個體需求。
該等組合物之非經腸投與包括靜脈內、皮下及肌肉內投與。用於非經腸投與之製劑包括可立即用於注射之無菌溶液、在臨用之前可立即與溶劑組合的無菌無水可溶產品(諸如凍乾粉末)(包括皮下錠劑)、可立即用於注射之無菌懸浮液、在臨用之前可立即與媒劑組合的無菌無水不可溶產品以及無菌乳液。溶液可為水溶液或非水溶液。
若靜脈內投與，則適合的載劑包括生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)及含有增稠劑及增溶劑之溶液，諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物。
用於非經腸製劑之醫藥學上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。
水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性非經腸媒劑包括植物來源之不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將以抑菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑添加至封裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗微生物劑包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、 苯紮氯銨及苄索氯銨。等張劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包含磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(TWEEN® 80)。金屬離子之鉗合劑或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇作為與水互溶之媒劑，及氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸用於調節pH值。
調節醫藥學上活性之化合物之濃度，使得注射劑提供可有效產生所需藥理學作用的量。如此項技術中已知，準確劑量視患者或動物之年齡、體重及狀況而定。
單位劑量非經腸製劑係封裝在安瓿、小瓶或帶針注射器中。如此項技術中已知且實踐，所有用於非經腸投與之製劑必須無菌。
說明性地，含有化合物1之固體型式之無菌水溶液的靜脈內或動脈內輸注為有效投與模式。另一實施例為含有視需要注射以產生所需藥理學作用之活性材料的無菌水性或油性溶液或懸浮液。
可注射液設計用於局部及全身投藥。典型地，調配治療有效劑量以使經處理組織含有至少約0.1% w/w至多約90% w/w或多於90% w/w，諸如超過1% w/w濃度之化合物1之固體型式。活性成分可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療之組織而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料推斷而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨所治療個別之年齡而變化。應進一步理解，對於任何特定個體而言，具體劑量方案應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之人員的專業判斷而隨時間 加以調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為示例性的，而不意欲限制所主張之調配物的範疇或實施。
化合物1之固體型式可以微粒化或其他適合形式懸浮或可經衍生化以產生更易溶之活性產物或產生前藥。所得混合物之型式視多種因素而定，包括預期投與模式及所選載劑或媒劑中之化合物1之固體型式之溶解度。有效濃度足以改善病況之症狀且可憑經驗測定。
凍乾粉末
本文中亦關注凍乾粉末，其可經復原為溶液、乳液及其他混合物形式供投與。其亦可經復原且調配成固體或凝膠。
藉由將本文所提供之化合物1之固體型式溶解於適合溶劑中來製備無菌凍乾粉末。溶劑可含有改善粉末或由粉末製備之復原溶液的穩定性或其他藥理學組分的賦形劑。可使用之賦形劑包括(但不限於)右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合試劑。溶劑亦可含有緩衝液，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀，或熟習此項技術者已知之其他此類緩衝液，在一個實施例中，其為約中性pH值。隨後無菌過濾溶液，繼而在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，以提供所需調配物。一般而言，所得溶液將分配至小瓶中用於凍乾。各小瓶將含有單一劑量(包括(但不限於)10-1000mg或100-500mg)或多劑量之化合物。凍乾粉末可儲存在適當條件下，諸如在約4℃至室溫下。
用注射用水復原此凍乾粉末提供適用於非經腸投與之調配物。對於復原，每毫升無菌水或其他適合之載劑添加約0.1-50mg，約0.5-50mg，約1至50mg，約5-35mg或約9-30mg凍乾粉末。在一個實施例中，每毫升無菌水或其他適合之載劑添加約0.5mg凍乾粉末。
包含本文所提供之固體型式(例如化合物1之型式A、型式B、型式C、型式D、型式E及/或非晶形)例示性凍乾調配物描述於與此一起同時申請的標題為「3-(5-胺基-2-甲基-4-氧基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮之調配物(FORMULATIONS OF 3-(5-AMINO-2-METHYL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE)」之美國臨時專利申請案中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
表面投與
表面混合物如關於局部及全身投與所描述來製備。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物且調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發泡體、氣溶膠、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶、經皮貼片或適合於表面投與之任何其他調配物。
其化合物1之固體型式可調配為用於表面施用之氣霧劑，諸如藉由吸入(參見例如美國專利第4,044,126號、第4,414,209號及第4,364,923號，其描述用於遞送適用於治療發炎疾病，尤其哮喘之類固醇之氣霧劑)。用於向呼吸道投與之此等調配物可單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合而呈用於霧化器之氣霧劑或溶液形式，或呈用於吹入之微細粉末形式。在此類情況下，調配物粒子將具有低於50微米或低於10微米之直徑。
化合物1之固體型式可經調配以供局部或表面施用，諸如以凝膠、乳膏及洗劑形式表面施用於皮膚及黏膜(諸如於眼中)，及施用於眼部或用於腦池內或脊髓內施用。涵蓋表面投與用於經皮傳遞且亦投與用於眼睛或黏膜，或用於吸入療法。亦可投與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合的化合物1之固體型式之鼻用溶液。
此等溶液，特定言之意欲用於眼部使用之溶液，可在適當鹽存在下 調配為0.01%-10%等張溶液，pH值為約5-7。
用於其他投與途徑之組合物
諸如表面施用、經皮貼片及經直腸投與之其他投與途徑亦涵蓋在本文中。
舉例而言，用於經直腸投予之醫藥劑型為全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。直腸栓劑在本文中用於指插入直腸中之固體，其在體溫下熔融或軟化，釋放一或多種藥理學或治療活性成分。用於直腸栓劑中的醫藥學上可接受之物質為基質或媒劑及升高熔點之試劑。基質之實例包括可可脂(可可屬油)、丙三醇-明膠、聚乙二醇(聚氧乙二醇)及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。升高栓劑熔點之試劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮法或藉由模製來製備。直腸栓劑之例示性重量為約2至3公克。
持續釋放組合物
可藉由控制釋放方式或藉由一般熟習此項技術者所熟知之遞送裝置來投與本文所提供之活性成分。實例包括(但不限於)美國專利第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號中所描述 之彼等者，該等專利中之每一者以引用之方式併入本文中。使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微米粒子、脂質體、微粒或其組合，該等劑型可用於提供一或多中活性成分之緩慢或控制釋放，以提供變化比例之所需釋放曲線。一般熟習此項技術者已知之適合控制釋放調配物，包括本文所描述之彼等調配物，可易於選擇以與本文所提供之活性成分一起使用。
所有控制釋放醫藥產品均具有改良藥物療法優於由其未經控制的對應物所實現之共同目標。在一個實施例中，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵在於使用最少之原料藥以最少時間量治癒或控制病狀。在某些實施例中，控制釋放調配物之優勢包括延長藥物活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。另外，控制釋放調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可因此影響副作用(例如不利作用)之出現。
大多數控制釋放調配物經設計以便初始釋放迅速產生所需治療效果之一定量之藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以維持此程度之治療或預防效果一段延長之時間。為了維持體內恆定的藥物含量，藥物必須以置換自身體代謝及分泌之藥物量的速率自劑型中釋放。活性成分之控制釋放可藉由包括(但不限於)pH、溫度、酶、水之各種條件或其他生理學條件或化合物1之固體型式刺激。
在某些實施例中，可使用靜脈內輸液、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投與模式來投與藥劑。在一個實施例中，可使用泵(參見Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574 (1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料。在又一實施例中，控制釋放系統可鄰近治療標靶置放，亦即，從而僅需要全身劑量之一部分(參見例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁(1984))。
在一些實施例中，將控制釋放裝置引入個體中之免疫活化異常位點或腫瘤附近。其他控制釋放系統由Langer(Science 249：1527-1533(1990))在綜述中論述。將活性成分可分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合膜不溶於體液中。隨後在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含活性成分之百分比在很大程度上取決於其特定性質以及個體需要。
靶向調配物
亦可調配靶向待治療之身體之特定組織、受體或其他區域的本文所提供之化合物1之固體型式。許多此類靶向方法為熟習此項技術者熟知 的。本文涵蓋所有此類靶向方法用於本發明之組合物中。靶向方法之非限制性實例參見例如美國專利第6,316,652號、第6,274,552號、第6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號及第5,709,874號。
在一個實施例中，包括靶向組織之脂質體(諸如靶向腫瘤之脂質體)的脂質體懸浮液亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如美國專利第4,522,811號中所描述來製備。簡言之，脂質體，諸如多層囊泡(MLV's)可由在燒瓶內部乾燥蛋磷脂醯膽鹼及大腦磷脂醯絲胺酸(7：3，莫耳比)形成。添加本文所提供之化合物1之固體型式於缺乏二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液，且振盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得囊泡以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，且隨後再懸浮於PBS中。
製品
本文所提供之化合物1之固體型式用於治療、預防或改善包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症之一或多種症狀或進展及指示化合物1之固體型式用於治療、預防或改善包括實體腫瘤及血源性腫瘤之癌症之一或多種症狀或進展的標記。
本文提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料為熟習此項技術者所熟知。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、注射筆、瓶子及適用於所選 調配物及預期投與及治療模式之任何封裝材料。涵蓋本文提供之化合物及組合物之大量調配物。
評估活性
標準生理學、藥理學及生物化學程序可用於測試化合物以鑑別具有所需抗增生活性之彼等化合物。
舉例而言，此類分析包括生物化學分析(諸如結合分析、放射能結合分析)以及多種基於細胞之分析(包括描述於實例部分中之KG-1細胞增生分析)。
實例
以說明方式呈現以下實例而非限制。以下縮寫用於描述及實例中：
BuOH 丁醇
DCM：二氯甲烷
DMSO：二甲亞碸
DSC：差示掃描熱量測定
DVS 動態氣相吸附
EDTA：乙二胺四乙酸
EtOH：乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC：高效液相層析
IPA：2-丙醇
KF 卡爾費雪(Karl Fisher)
LCMS：液相層析與質譜分析
MeCN 乙腈
MeOAc：乙酸甲酯
MeOH：甲醇
MEK：甲基乙基酮
MIBK：甲基異丁基酮
MTBE 甲基第三丁基醚
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR：核磁共振
RH：相對濕度
RT：室溫
SEM掃描電子顯微鏡
TA：熱分析
TGA：熱解重量分析
TGA-MS/TG-MS：與質譜分析偶聯之熱解重量分析
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析
XRPD：X射線粉末繞射
固體型式 多晶型物篩選
進行化合物1之多晶型物篩選以調查不同固體型式是否可在不同條件(諸如不同溶劑、溫度及濕度變化)下產生。
多晶型物篩選中所使用之溶劑為HPLC或試劑級，包括丙酮、乙腈(MeCN)、MeCN/水(1：1)、正丁醇(n-BuOH)、絕對乙醇(EtOH)、乙醇/水(1：1)、甲醇(MeOH)、2-丙醇(IPA)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸甲酯 (MeOAc)、二氯甲烷(DCM)、甲基乙基酮(MEK)、甲基第三丁基醚(MTBE)、庚烷、甲苯、四氫呋喃(THF)、THF/水(1：1)、水、二甲亞碸(DMSO)及N-甲基吡咯啶酮(NMP)。
在篩選期間產生之晶體型式之表徵藉由X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、微型掃描電子顯微鏡(Mini SEM)及動態氣相吸附(DVS)、卡爾費雪(KF)及/或1H-核磁共振(NMR)進行。
XRPD分析在PANalytical Empyrean X射線粉末繞射儀上，使用Cu Ka輻射，在1.54Å下進行。PANalytical Empyrean儀器裝備有細聚焦X射線管。X射線產生器之電壓及安培數分別設定在45kV及40mA下。發散狹縫設定在1/16°及1/8°下，且接收狹縫設定在1/16°下。使用Pixel 2D偵測器量測繞射輻射。θ-2θ連續掃描在0.013或0.026步階尺寸下設定為自3°至40° 2θ，其中樣品旋轉速率為4。燒結的氧化鋁標準物用於檢查峰位置。
在PANalytical Empyrean X射線粉末繞射儀上使用類似儀器參數獲得XRPD資料。
在TA Discovery差示掃描量熱計上進行DSC分析。銦用作校正標準物。將大約1-5mg樣品置放於DSC盤中。在氮氣下以10℃/min之速率將樣品加熱至300℃之最終溫度。熔點報導為外推起始溫度。
在TA Discovery熱重量分析儀上進行TGA分析。草酸鈣用於效能檢查。將大約2-10mg精確稱取樣品置放於盤上且裝載至TGA鍋爐中。在氮氣下以10℃/min之速率將樣品加熱至300℃之最終溫度。
在TGA/SDTA851e儀器(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)上進行TGA/SDTA分析。針對溫度，用銦及鋁校準TGA/SDTA851e儀器。將樣 品稱取至100μl鋁坩堝中且密封。密封件有銷孔且坩堝在TGA中以10℃/min之加熱速率自25℃加熱至300℃。乾燥N2氣體用於淨化。在TA Q500 TGA儀器上獲得TGA資料。使用氮作為淨化氣體，以10℃/min之速率加熱樣品。
樣品之形態分析在Evex Mini SEM上進行。使少量樣品分散在樣品保持器上，且隨後用金塗覆且用500×至1000×放大率觀看。
在表面量測系統DVS上測定吸濕性。典型地，將5-20mg之樣品尺寸裝載至DVS儀器樣品盤中且在室溫下在DVS自動化吸附分析器上分析樣品。在10% RH步階下將相對濕度自0%提高至90% RH，隨後以類似方式降低以實現完全吸附/解吸循環。
在Bruker 300MHz NMR光譜儀上獲得1H NMR光譜。使樣品溶解於DMSO-d6中且用8-64掃描分析。
所選水性及有機溶劑中之型式C之溶解度藉由在室溫下將固體與溶劑混合測定。在24小時攪動之後過濾溶解度樣品且藉由HPLC方法定量，但其中在攪動2小時之後測定溶解度以使降解減至最少的MeOH。
使用裝備有烘箱樣品處理器之庫侖KF滴定器量測水含量。烘箱溫度設定為225℃。
實驗及方法 溶解度
為了選擇篩選溶劑及測定篩選中所使用之濃度範圍，對化合物1之型式B及型式C進行定量溶解度評估。藉由HPLC在室溫下之化合物1型式B之大致溶解度及型式C之溶解度分別提供於表1及2中。
Figure 106100541-A0305-02-0109-5
Figure 106100541-A0305-02-0109-24
Figure 106100541-A0305-02-0110-6
平衡及蒸發
在室溫及50℃下，使用化合物1型式B作為起始物質進行平衡及蒸發實驗。將過量化合物1型式B添加至至多2mL測試溶劑中。將所得混合物分別在室溫下攪動4天且在50℃下攪動約18小時。在達到平衡後，移除飽和上清液溶液，使用0.45μm PTFE過濾器過濾且分別在室溫及50℃下在氮氣下在敞口小瓶中使其蒸發。在分析之前分離且風乾由平衡產生之固體。結果概述於表3中。
Figure 106100541-A0305-02-0110-7
Figure 106100541-A0305-02-0111-8
在50℃下MeCN/水及EtOH/水中之平衡得到化合物1型式C。在50℃下EtOH、MEK及MeOAc中之平衡得到型式A。所有其他平衡實驗得到與型式A或型式C混合之型式B或型式B。歸因於相對較低溶解度，大多數蒸發實驗未得到可分析的固體。自THF及THF/水蒸發得到型式B。來自MeOH蒸發之固體顯示非晶形XRPD圖案，但固體之1H NMR光譜顯示顯著降解。
冷卻再結晶
如章節4.3中所描述進行冷卻再結晶實驗。溶劑包括MeOH/水(1：1)、THF/水(1：1)及THF。結果概述在表4中。獲自THF/水之固體確證為型式B。少量固體獲自MeOH/水，但顯示無法鑑別出固體型式之漫射XRPD圖案。自THF再結晶實驗未觀測到沈澱。
Figure 106100541-A0305-02-0111-9
用反溶劑再結晶
如章節4.3中所描述進行用反溶劑再結晶。MeOH及DMSO用作主要溶劑。MeCN、丙酮、庚烷、EtOAc、甲苯、水及IPA用作反溶劑。結果概述在表5中。僅自一些溶劑系統觀測到沈澱，該等系統包括MeOH/水、DMSO/IPA、DMSO/甲苯及DMSO/水，且所有固體確證為型式B。
Figure 106100541-A0305-02-0112-10
漿化及再結晶
進行額外實驗以產生用於進一步表徵之材料，如表6中所詳述。
Figure 106100541-A0305-02-0112-11
Figure 106100541-A0305-02-0113-12
固體型式之間的相互轉化
進行進一步型式轉化實驗以測定固體型式之間的相互轉化。結果概述於表7中。
Figure 106100541-A0305-02-0113-13
多晶型式之表徵
在此多晶型物篩選研究期間，發現總共化合物1之5種結晶型式。此等型式之XRPD圖案之堆疊曲線展示於圖1中，且物理特徵概述在表8中。
Figure 106100541-A0305-02-0114-14
型式A
化合物1之型式A之XRPD圖案、TGA、DSC、DVS、1H NMR、壓縮後穩定性概況及SEM展示於圖2-8中。
圖2提供化合物1之型式A之XRPD圖案。化合物1之型式A之X射線繞射峰列表提供於以下表9中。
Figure 106100541-A0305-02-0115-15
對於型式A，未觀測到TGA重量損失，如圖3中所描繪。
型式A之DSC曲線顯示起始溫度為229℃且熔化熱為118J/g之熔融事件，如圖4中所描繪。
型式A之動態氣相吸附(DVS)等溫曲線展示於圖5中。當將相對濕度 (「RH」)自約0%提高至約90% RH時，型式A展現約1.2% w/w水分吸收。型式A含有小於0.1%水，如裝備有設定在225℃下之烘箱樣品處理器之庫侖卡爾費雪(KF)滴定器中所測定。
藉由1H NMR觀測到型式A無顯著降解或殘餘溶劑，如圖6中所描繪。
在施加2000psi壓力約1分鐘後，在較寬繞射峰之情況下，型式A之XRPD圖案保持實質上無變化，如圖7中所示。型式A之SEM圖片展示於圖8中。
型式B
藉由各種反溶劑再結晶實驗(包括MeOH/水、DMSO/IPA、DMSO/甲苯及DMSO/水)產生型式B。自THF/水1：1冷卻再結晶亦得到型式B。化合物1之型式B之XRPD圖案、SEM、TGA、DSC、DVS、1H NMR及壓縮後穩定性概況展示於圖9-15中。
圖9提供化合物1之型式B之XRPD圖案。化合物1之型式B之X射線繞射峰列表提供於以下表10中。
Figure 106100541-A0305-02-0116-16
Figure 106100541-A0305-02-0117-17
型式B之SEM圖片展示於圖10中。
在低於170℃下，對於型式B，未觀測到TGA重量損失。在170℃與230℃之間觀測到0.4%之TGA重量損失，如圖11中所描繪。
型式B之DSC曲線顯示在219~224℃下之熔融/再結晶事件及峰值溫度為231℃之主要熔融事件，如圖12中所描繪。
型式B之動態氣相吸附(DVS)等溫曲線展示於圖13中。當將相對濕度(「RH」)自約0%提高至約90% RH時，型式B展現約1.4% w/w水分吸收。型式B含有小於0.1%水，如裝備有設定在225℃下之烘箱樣品處理器之庫侖卡爾費雪(KF)滴定器中所測定。
藉由1H NMR觀測到型式B無顯著降解或殘餘溶劑，如圖14中所描繪。
在施加2000psi壓力約1分鐘後，在較寬繞射峰之情況下，型式B之 XRPD圖案保持實質上無變化，如圖15中所示。
型式C
藉由在含有以下溶劑中之一或多者之溶劑系統中漿化延長的時間段產生型式C：乙腈/水、丙酮或乙醇/水。在丙酮(30 X vol)中，在70-75℃下，在50-55psi之氮氣壓力下攪拌型式B(1X wt)。攪動批料至少24小時。歷經至少6小時，使混合物冷卻至室溫。在此時間段結束時，過濾批料。濾餅用丙酮(2.3X vol)洗滌，且在真空下乾燥。共研磨固體。此得到白色至灰白色固體，其與型式C相符，其中預期產率為85至90%，且預期LC純度不低於98.5%區域。化合物1之型式C之XRPD圖案、SEM、TGA、DSC、DVS、1H NMR及壓縮後穩定性概況展示於圖16-22中。
圖16提供化合物1之型式C之XRPD圖案。化合物1之型式C之X射線繞射峰列表提供於以下表11中。
Figure 106100541-A0305-02-0118-18
Figure 106100541-A0305-02-0119-19
型式C之SEM圖片展示於圖17中。
對於型式C，未觀測到TGA重量損失。
型式C之DSC曲線顯示起始溫度為232℃且熔化熱為126J/g之熔融事件，如圖18中所描繪。
型式C之動態氣相吸附(DVS)等溫曲線展示於圖20中。當將相對濕度(「RH」)自約0%提高至約90% RH時，型式C展現約0.6% w/w水分吸收。型式C含有小於0.1%水，如裝備有設定在225℃下之烘箱樣品處理器之庫侖卡爾費雪(KF)滴定器中所測定。
藉由1H NMR觀測到型式C無顯著降解或殘餘溶劑，如圖21中所描繪。
在施加2000psi壓力約1分鐘後，在較寬繞射峰之情況下，型式C之XRPD圖案保持實質上無變化，如圖22中所示。
型式D
化合物1之型式D為DMSO溶劑合物。
藉由以下步驟獲得型式D：1)將約1.0g型式B添加至100mL結晶器中，2)將型式B加熱至約70℃，3)添加約10mL DMSO/甲基異丁基酮(MIBK)(1：2，v/v)，4)歷經約20分鐘，將約3.8mL MIBK添加至溶液中，5)將約100mg型式C添加至溶液中且以約400rpm攪拌一天，6)使批料冷卻至約20℃持續約5小時，0.17℃/min，7)在約20℃下攪拌隔夜，8)過濾且用約2mL MIBK洗滌濕濾餅且在真空下在約45℃下乾燥。
化合物1之型式D之XRPD圖案及TGA分別展示於圖23-24中。
圖23提供化合物1之型式D之XRPD圖案。化合物1之型式D之X射線繞射峰列表提供於以下表12中。
Figure 106100541-A0305-02-0120-20
Figure 106100541-A0305-02-0121-21
對於型式D，在高達140℃下觀測到約14.1%之TGA重量損失，如圖24中所描繪。
型式E
化合物1之型式E為DMSO溶劑合物。
藉由以下步驟獲得型式E：1)將200mg型式C添加至3mL玻璃瓶中，2)添加0.5mL DMSO/MIBK(1：2，v/v)或DMSO/IPA(2：1，v/v)溶液，3)視情況添加型式E晶種，4)在室溫下攪拌一天，5)過濾且分別用2mL MIBK或異丙醇洗滌濕濾餅。
化合物1之型式E之XRPD圖案及TGA分別展示於圖25-26中。
圖25提供化合物1之型式E之XRPD圖案。化合物1之型式E之X射線繞射峰列表提供於以下表13中。
表13.化合物1之型式E之X射線繞射峰
Figure 106100541-A0305-02-0122-22
對於型式E，在高達120℃下觀測到約19.4%之TGA重量損失，在120℃與220℃之間觀測到24.9%之額外重量損失，如圖26中所描繪。
非晶型式
藉由以下步驟獲得化合物1之非晶型式：1)在THF及水中添加化合物 1以形成懸浮液；2)將懸浮液加熱至35-45℃以獲得澄清溶液；3)在-78℃之冷浴中冷凍溶液；4)施加高真空以移除溶劑，以獲得化合物1之非晶型式。
化合物1之非晶型式之DSC熱分析圖、XRPD圖案及1H NMR光譜分別展示於圖27-29中。
KG-1細胞增殖分析
以下為用於判定處理72小時之後KG-1細胞系(美國菌種保存中心[ATCC]：目錄號ATCC® CCL-246TM)中化合物1之固體型式之抗增生活性的分析之實例。在384孔培養板中使KG-1之接種密度最佳以確保分析線性。
經由聲學分配器(EDC ATS-100)以10點連續稀釋方式(3倍稀釋)將增加濃度之化合物1之固體型式(0.5nM至10μM)雙份點樣於空384孔板內。使二甲亞碸(DMSO)濃度保持恆定，使得最終分析濃度為0.1% DMSO。在測試之前，使KG-1細胞生長於具有10% FBS(胎牛血清：HyClone)之RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute-1640)培養基中且於培養燒瓶中擴增以提供足夠量之起始物質。隨後於50μL體積中將細胞稀釋至每孔5000個細胞中，且直接添加至點樣化合物之384孔培養板中。使細胞在5% CO2中在37℃下生長72小時。在細胞暴露於化合物開始(t0)時，根據製造商之說明書(Promega Corporation,Madison,WI)在1體積：2體積比率下經由Cell Titer-Glo®發光細胞活力分析藉由由活細胞中所存在之腺苷-5'-三磷酸(ATP)所產生之發光程度定量評估初始活細胞數量。在72小時之後，經由Cell Titer-Glo®來評定經處理細胞之細胞存活率並讀出螢光。
雖然已參考特定實施例描述本揭示內容，但熟習此項技術者將顯而 易見，可在不脫離如申請專利範圍中所定義之本揭示內容之精神及範疇的情況下，作出各種改變及修改。此類修飾亦意欲處於所附申請專利範圍之範疇內。
本文所提及之所有專利、專利申請案及公開案以全文引用之方式併入本文中。本申請案中任何參考文獻之引用或認同並非承認此類參考文獻可用作本揭示內容之先前技術。參看所附申請專利範圍更好地理解本發明之完整範疇。
Figure 106100541-A0305-02-0002-1

Claims (58)

  1. 一種2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，其為具有包含選自在約15.6、16.6、17.2及24.8° 2θ處的峰中的至少三個峰之X射線粉末繞射圖之型式A。
  2. 如請求項1之固體型式，其具有在約11.5、15.6、16.6、17.2、18.1、19.0、19.6、21.1、23.2或24.8° 2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖。
  3. 如請求項2之固體型式，其具有實質上如圖2中所示之X射線粉末繞射圖。
  4. 如請求項2之固體型式，其具有實質上如圖3中所示之熱解重量分析曲線。
  5. 如請求項2之固體型式，其具有包含起始溫度為約229℃之吸熱事件之差示掃描熱量測定曲線。
  6. 如請求項2之固體型式，其具有實質上如圖4中所示之差示掃描熱量測定曲線。
  7. 如請求項2之固體型式，其展現當相對濕度自約0%提高至約90%相對 濕度時質量提高小於約1.2%。
  8. 如請求項2之固體型式，其為實質上純的。
  9. 如請求項2之固體型式，其為無水的。
  10. 一種2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，其為具有包含選自在約16.7、25.6、15.4及16.3° 2θ處的峰中的至少三個峰之X射線粉末繞射圖之型式B。
  11. 如請求項10之固體型式，其具有在約15.4、16.3、16.7、17.7、20.4、25.6或27.5° 2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖。
  12. 如請求項10之固體型式，其具有實質上如圖9中所示之X射線粉末繞射圖。
  13. 如請求項10之固體型式，其具有包含在約170℃至約230℃之間小於約0.4%之質量損失的熱解重量分析曲線。
  14. 如請求項10之固體型式，其具有實質上如圖11中所示之熱解重量分析曲線。
  15. 如請求項10之固體型式，其具有包含在約219~224℃下之熔融/再結晶事件之差示掃描熱量測定曲線。
  16. 如請求項10之固體型式，其具有實質上如圖12中所示之差示掃描熱量測定曲線。
  17. 如請求項10之固體型式，其展現當相對濕度自約0%提高至約90%相對濕度時質量提高小於約1.4%。
  18. 如請求項10之固體型式，其為實質上純的。
  19. 如請求項10之固體型式，其為無水的。
  20. 一種2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，其為具有包含選自在約16.7、16.9、17.7及24.7° 2θ處的峰中的至少三個峰之X射線粉末繞射圖之型式C。
  21. 如請求項20之固體型式，其具有在約7.4、11.5、15.8、16.7、16.9、17.7、18.4、19.2、19.5、21.1、23.4、24.7或29.9° 2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖。
  22. 如請求項20之固體型式，其具有實質上如圖16中所示之X射線粉末 繞射圖。
  23. 如請求項20之固體型式，其具有實質上如圖18中所示之熱解重量分析曲線。
  24. 如請求項20之固體型式，其具有包含起始溫度為約232℃之熔融事件之差示掃描熱量測定曲線。
  25. 如請求項20之固體型式，其具有實質上如圖19中所示之差示掃描熱量測定曲線。
  26. 如請求項20之固體型式，其展現當相對濕度自約0%提高至約90%相對濕度時質量提高小於約0.6%。
  27. 如請求項20之固體型式，其為實質上純的。
  28. 如請求項20之固體型式，其為無水的。
  29. 一種2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，其為具有包含選自在約14.1、14.3、18.8及19.1° 2θ處的峰中的至少三個峰之X射線粉末繞射圖之型式D。
  30. 如請求項29之固體型式，其具有在約14.1、14.3、18.8、19.1、23.6或24.0° 2θ處包含峰之X射線粉末繞射圖。
  31. 如請求項29之固體型式，其具有實質上如圖23中所示之X射線粉末繞射圖。
  32. 如請求項29之固體型式，其具有包含在高達約140℃下約14.1%之質量損失的熱解重量分析曲線。
  33. 如請求項29之固體型式，其具有實質上如圖24中所示之熱解重量分析曲線。
  34. 如請求項29之固體型式，其為實質上純的。
  35. 如請求項29之固體型式，其為DMSO溶劑合物。
  36. 一種2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺之固體型式，其為具有包含選自在約16.1、17.0、21.2及22.9° 2θ處的峰中的至少三個峰之X射線粉末繞射圖之型式E。
  37. 如請求項36之固體型式，其具有在約10.5、12.5、16.1、17.0、18.5、21.2、21.7、22.6、22.9、23.4、23.8、24.1、25.1或26.7° 2θ處包 含峰之X射線粉末繞射圖。
  38. 如請求項36之固體型式，其具有實質上如圖25中所示之X射線粉末繞射圖。
  39. 如請求項36之固體型式，其具有包含在高達約120℃下約19.4%之質量損失的熱解重量分析曲線。
  40. 如請求項36之固體型式，其具有實質上如圖26中所示之熱解重量分析曲線。
  41. 如請求項36之固體型式，其為實質上純的。
  42. 如請求項36之固體型式，其為DMSO溶劑合物。
  43. 一種2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧六氫吡啶-3-基)-1-氧基異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙醯胺或其互變異構體之非晶型式，
    Figure 106100541-A0305-02-0130-23
     其具有實質上如圖28中所示之X射線粉末繞射圖。
  44. 如請求項43之非晶型式，其具有實質上如圖27中所示之差示掃描熱量測定曲線。
  45. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至42中任一項之固體型式及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  46. 一種醫藥組合物，其包含如請求項43或44之非晶型式及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  47. 如請求項45或46之醫藥組合物，其中該組合物係調配成用於非經腸或靜脈內投與。
  48. 如請求項47之醫藥組合物，其中該組合物調配為單一單位劑型。
  49. 一種如請求項1至42中任一項之固體型式之用途，其用於製造供治療癌症用之藥物。
  50. 一種如請求項43或44之非晶型式之用途，其用於製造供治療癌症用之藥物。
  51. 如請求項49或50之用途，其中該癌症為白血病。
  52. 如請求項51之用途，其中該白血病為慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病或急性骨髓性白血病。
  53. 如請求項51之用途，其中該白血病為急性骨髓性白血病。
  54. 如請求項51之用途，其中該白血病對習知療法而言為復發、難治癒或耐藥的。
  55. 一種如請求項1至42中任一項之固體型式之用途，其用於製造供治療骨髓發育不良症候群用之藥物。
  56. 一種如請求項43或44之非晶型式之用途，其用於製造供治療骨髓發育不良症候群用之藥物。
  57. 如請求項49、50、55及56中任一項之用途，其中該藥物與治療有效量之另一第二活性劑或支持護理療法一起投與。
  58. 如請求項57之用途，其中該另一第二活性劑為特異性結合至癌症抗原、造血生長因子、細胞介素、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體或衍生物之治療性抗體。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
JP7071922B2 (ja) 2016-01-08 2022-05-19 セルジーン コーポレイション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの固体形態、ならびにそれらの薬学的組成物及び使用
US10052315B2 (en) 2016-01-08 2018-08-21 Celgene Corporation Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
CA3010801A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Methods for treating cancer and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to therapies
CN109414436A (zh) 2016-06-06 2019-03-01 细胞基因公司 用2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺治疗血液恶性肿瘤
SG11201913008TA (en) * 2017-06-30 2020-01-30 Celgene Corp Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-doxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
KR20200105662A (ko) * 2018-01-02 2020-09-08 셀진 코포레이션 2-(4-클로로페닐)-n-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 동위 이성질체
CA3125756A1 (en) * 2019-01-09 2020-07-16 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and salts thereof, and compositions comprising and methods of using the same
PE20221155A1 (es) * 2019-11-05 2022-07-18 Celgene Corp Terapia de combinacion con 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida
JP2023505254A (ja) 2019-12-06 2023-02-08 セルジーン コーポレーション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドを製造するための方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613887A (en) * 2014-07-11 2016-04-16 Celgene Corp Antiproliferative compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5948893A (en) 1996-01-17 1999-09-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
JP2000508339A (ja) 1996-10-01 2000-07-04 シーマ・ラブス・インコーポレイテッド 味隠蔽マイクロカプセル組成物及び製造方法
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE69719367T2 (de) 1996-12-20 2003-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
AU758596B2 (en) 1998-01-16 2003-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release compositions, process for producing the same and utilization thereof
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
EP1792991A1 (en) 1999-08-24 2007-06-06 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP4488740B2 (ja) 2001-11-13 2010-06-23 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 免疫細胞活性化を調節する作用剤およびその使用方法
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
EP1576014B1 (en) 2002-12-23 2011-06-29 Wyeth LLC Antibodies against pd-1 and uses thereof
KR101339628B1 (ko) 2005-05-09 2013-12-09 메다렉스, 인코포레이티드 예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
US8877780B2 (en) * 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
PL2170959T3 (pl) 2007-06-18 2014-03-31 Merck Sharp & Dohme Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
WO2010036959A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Dana-Farber Cancer Institute Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
KR101696938B1 (ko) * 2008-10-29 2017-01-16 셀진 코포레이션 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물
KR20210060670A (ko) 2008-12-09 2021-05-26 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
WO2010089411A2 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
AU2012236655B2 (en) * 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2014179661A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
JP7071922B2 (ja) 2016-01-08 2022-05-19 セルジーン コーポレイション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの固体形態、ならびにそれらの薬学的組成物及び使用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613887A (en) * 2014-07-11 2016-04-16 Celgene Corp Antiproliferative compounds and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20230212137A1 (en) 2023-07-06
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AU2017206039A1 (en) 2018-07-19
CN108712904B (zh) 2022-08-02

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AU2021202875B2 (en) Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses
US20210069356A1 (en) Isotopologues of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide