ES2959267T3 - Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos - Google Patents
Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2959267T3 ES2959267T3 ES17736390T ES17736390T ES2959267T3 ES 2959267 T3 ES2959267 T3 ES 2959267T3 ES 17736390 T ES17736390 T ES 17736390T ES 17736390 T ES17736390 T ES 17736390T ES 2959267 T3 ES2959267 T3 ES 2959267T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- solid form
- solid
- certain embodiments
- leukemia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 409
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- PWBHUSLMHZLGRN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-N-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-5-yl]methyl]-2,2-difluoroacetamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(=O)NCC=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)(F)F PWBHUSLMHZLGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 134
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 68
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 58
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 55
- -1 antibiotic Substances 0.000 claims description 49
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 47
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 46
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 39
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 35
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 35
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 35
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 34
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 28
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 27
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 27
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 26
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 20
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 13
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 claims description 10
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 9
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 claims description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 abstract description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 364
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 80
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 80
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 54
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 53
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 24
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 18
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 16
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 14
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 13
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 12
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 12
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 12
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 12
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 12
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 12
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 12
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 11
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 11
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 11
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 11
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 10
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 10
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 10
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 10
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 10
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 9
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 9
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 9
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 8
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 8
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 8
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 8
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 7
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 7
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 6
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 6
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 6
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 6
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 6
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 6
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 6
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 6
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 5
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 5
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 5
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 5
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 5
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 5
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 5
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 4
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 4
- 102100032420 Protein S100-A9 Human genes 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 4
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 4
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 4
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 4
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)F ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010052500 Calgranulin A Proteins 0.000 description 3
- 108010052495 Calgranulin B Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 3
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 102100032442 Protein S100-A8 Human genes 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N a1010_sial Chemical compound O=[As]O[As]=O IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 3
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 3
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 3
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[1,2-c]pyrimidin-4-ol Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C3=C(O)C=CN=C3N3C(N)=NC=CC3=2)=N1 RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 239000004709 Chlorinated polyethylene Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010011686 Cutaneous vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- 102000053171 Glial Fibrillary Acidic Human genes 0.000 description 2
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000010782 Interleukin-7 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038498 Interleukin-7 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 2
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 2
- 206010061269 Malignant peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 2
- 101710147239 Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012272 PD-L2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 2
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 2
- 229920012485 Plasticized Polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L [2-(azanidylmethyl)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl]azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C[NH-])(CO)CO.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 2
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 2
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087430 biaxin Drugs 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 2
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 2
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 2
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 2
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940121654 pd-l2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 2
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 2
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 201000002524 peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 2
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M sodium;[(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@H]1CC=CC(=O)O1 XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 208000019112 therapy-related myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 2
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N topsentin b1 Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CN=C(N3)C(=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)O)=CNC2=C1 TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 2
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 2
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N (1s,3s)-1-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]anthracene-7,12-dione Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N (2e,4e,6e)-7-[(1r,5r,6s)-3-[[(2e,4e)-5-cyclohexylpenta-2,4-dienoyl]amino]-5-hydroxy-2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-5-yl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound C([C@]([C@H]1O[C@H]1C1=O)(O)/C=C/C=C/C=C/C(=O)O)=C1NC(=O)\C=C\C=C\C1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N (2e,4e,6z,8e,10e,14e)-13-hydroxy-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-2,10,12,14,16-pentamethyl-18-phenyloctadeca-2,4,6,8,10,14-hexaenamide Chemical compound OCC(C)NC(=O)C(\C)=C\C=C\C=C/C=C/C(/C)=C/C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)CCC1=CC=CC=C1 LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N 0.000 description 1
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(4s)-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1OC(C=2C=CC=CC=2)OC1 SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N 0.000 description 1
- PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N (2r,3r,3as,9ar)-7-fluoro-2-(hydroxymethyl)-6-imino-2,3,3a,9a-tetrahydrofuro[1,2][1,3]oxazolo[3,4-a]pyrimidin-3-ol Chemical compound N=C1C(F)=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-methylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]-4-methylpent Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-2-[3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(CO)C(O)=C1 JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MWEXRLZUDANQDZ-RPENNLSWSA-N (2s)-3-hydroxy-n-[11-[4-[4-[4-[11-[[2-[4-[(2r)-2-hydroxypropyl]triazol-1-yl]acetyl]amino]undecanoyl]piperazin-1-yl]-6-[2-[2-(2-prop-2-ynoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-11-oxoundecyl]-2-[4-(3-methylsulfanylpropyl)triazol-1-y Chemical compound N1=NC(CCCSC)=CN1[C@@H](CO)C(=O)NCCCCCCCCCCC(=O)N1CCN(C=2N=C(N=C(NCCOCCOCCOCC#C)N=2)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCCCCCCCNC(=O)CN2N=NC(C[C@@H](C)O)=C2)CC1 MWEXRLZUDANQDZ-RPENNLSWSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N (2s,4s,5s)-4-[(1e,3e,5e)-7-[(2r,6r)-6-[(2r,3s,4ar,12bs)-2,3,4a,8,12b-pentahydroxy-3-methyl-1,7,12-trioxo-2,4-dihydrobenzo[a]anthracen-9-yl]-2-methyloxan-3-yl]oxy-7-oxohepta-1,3,5-trienyl]-2,5-dimethyl-1,3-dioxolane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1O[C@](C)(C(O)=O)O[C@H]1\C=C\C=C\C=C\C(=O)OC1[C@@H](C)O[C@@H](C=2C(=C3C(=O)C4=C([C@]5(C(=O)[C@H](O)[C@@](C)(O)C[C@@]5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N (4S,5R)-N-[4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]butyl]-N-[3-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1OC(=N[C@@H]1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N (5'r)-5'-hydroxy-2',5',7'-trimethylspiro[cyclopropane-1,6'-indene]-4'-one Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3s,4r,6s)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]-1-nitrosourea Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCTSLNJJVSAU-UHFFFAOYSA-N 132937-89-4 Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO CNQCTSLNJJVSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 2-(chrysen-6-ylmethylamino)-2-methylpropane-1,3-diol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-iodophenyl)methyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCC1=CC=CC(I)=C1 PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 2-[2-[4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]ethylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCNCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 0.000 description 1
- ZVAGBRFUYHSUHA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=CC(=C2N=C3C=CC=CC3=C2)NC1=CC=1NC(C)=CC=1C ZVAGBRFUYHSUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC=CC=N1 DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSNPAKAFCAAMBH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O RSNPAKAFCAAMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(e)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[2-[2-(3-aminopropanoylamino)ethyldisulfanyl]ethyl]propanamide Chemical compound NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCN WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- LIETVYHJBSLSSW-UHFFFAOYSA-N 4,6,9-trihydroxy-8-methyl-3,4-dihydro-2h-anthracen-1-one Chemical compound OC1CCC(=O)C2=C1C=C1C=C(O)C=C(C)C1=C2O LIETVYHJBSLSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 4-[2-[4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 0.000 description 1
- CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-chloroquinoxalin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C(Cl)=CC=C2)C2=N1 CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 5-[(e)-5-[(1s)-2,2-dimethyl-6-methylidenecyclohexyl]-3-methylpent-2-enyl]phenazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1C\C=C(/C)CC[C@@H]1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione;1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1.C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 0.000 description 1
- 101710163573 5-hydroxyisourate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=N1 ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C1NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)-5-[(2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl)oxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022907 Acrosin-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102100021305 Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010001167 Adenocarcinoma of colon Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710115256 Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- 102000008076 Angiogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074415 Angiogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001263180 Auriparus flaviceps Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N Azatyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=N1 YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229940116741 CD137 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000024905 CD99 Human genes 0.000 description 1
- 108060001253 CD99 Proteins 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010028326 Calbindin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021849 Calretinin Human genes 0.000 description 1
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010007718 Chromogranins Proteins 0.000 description 1
- 102000007345 Chromogranins Human genes 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N Crambescidin 816 Natural products C1CC=CC(CC)OC11NC(N23)=NC4(OC(C)CCC4)C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CC(O)CCN)C3(O)CCC2C1 DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N Curacin A Natural products C=CCC(OC)CCC(C)=CC=CCCC=CC1CSC(C2C(C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N Curacin A Chemical compound C=CC[C@H](OC)CC\C(C)=C\C=C\CC\C=C/[C@@H]1CSC([C@H]2[C@H](C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N 0.000 description 1
- 102100025571 Cutaneous T-cell lymphoma-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N Cytostatin Natural products CC=CC=CC=CC(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N Dioxamycin Natural products CC1OC(C)(C(O)=O)OC1C=CC=CC=CC(=O)OC1C(C)OC(C=2C(=C3C(=O)C4=C(C5(C(=O)C(O)C(C)(O)CC5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin SA Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C(C64CC6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000667653 Duta Species 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010068715 Fibrodysplasia ossificans progressiva Diseases 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100020714 Fragile X mental retardation 1 neighbor protein Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 244000258271 Galium odoratum Species 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000000849 HMGB Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010001860 HMGB Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027893 Homeobox protein Nkx-2.1 Human genes 0.000 description 1
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101000756551 Homo sapiens Acrosin-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101001042227 Homo sapiens Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000856239 Homo sapiens Cutaneous T-cell lymphoma-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000932499 Homo sapiens Fragile X mental retardation 1 neighbor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 1
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001055157 Homo sapiens Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 101001054842 Homo sapiens Leucine zipper protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101001008874 Homo sapiens Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610208 Homo sapiens Poly(A) polymerase gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001130763 Homo sapiens Protein OS-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000679365 Homo sapiens Putative tyrosine-protein phosphatase TPTE Proteins 0.000 description 1
- 101001091538 Homo sapiens Pyruvate kinase PKM Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000591201 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Proteins 0.000 description 1
- 101001073409 Homo sapiens Retrotransposon-derived protein PEG10 Proteins 0.000 description 1
- 101000824971 Homo sapiens Sperm surface protein Sp17 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000666379 Homo sapiens Transcription factor Dp family member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000671653 Homo sapiens U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101000856240 Homo sapiens cTAGE family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101150117869 Hras gene Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 108010052919 Hydroxyethylthiazole kinase Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027436 Hydroxymethylpyrimidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108700022013 Insecta cecropin B Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010054698 Interferon Alfa-n3 Proteins 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004527 Interleukin-21 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017411 Interleukin-21 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- WVWWZNXKZNACRW-UHFFFAOYSA-N Isohomohalichondrin B Natural products O1C2C(C)CC3(OC4CC(O)C(CC(=O)CCO)OC4C(C)C3)OC2CC1(OC1CC2OC3CC4C(=C)C(C)CC(O4)CCC4C(=C)CC(O4)CC4)CC1OC2C(C)C3OC(=O)CC(O1)CCC2C1C(O1)C3OC5CC14OC5C3O2 WVWWZNXKZNACRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 201000003129 Kidney Papillary Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N Leinamycin Chemical compound N([C@@H](C=1SC=C(N=1)\C=C/C=C/C(=O)[C@H](O)/C=C(C)/CC1)C)C(=O)C[C@@]21S(=O)SC(=O)[C@]2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N Leinamycin Natural products C1CC(C)=CC(O)C(=O)C=CC=CC(N=2)=CSC=2C(C)NC(=O)CC21S(=O)SC(=O)C2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N Leptolstatin Natural products CC(CC=CC(=CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CC(=CCO)C)C)C=C(C)/C=C/C1CC=CC(=O)O1 LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N 0.000 description 1
- 102100026910 Leucine zipper protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108060004872 MIF Proteins 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N Mannostatin A Natural products CSC1C(N)C(O)C(O)C1O BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002361 Megakaryocyte Progenitor Cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027193 Meningioma malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 108700021154 Metallothionein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100028708 Metallothionein-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 101710167839 Morphogenetic protein Proteins 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical group NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010088373 Neurofilament Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008763 Neurofilament Proteins Human genes 0.000 description 1
- BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N Nisamycin Natural products O=C1C2OC2C(C=CC=CC=CC(=O)O)(O)C=C1NC(=O)C=CC=CC1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- UMDBGTRUNWFBPE-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.CNCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 Chemical compound O.Cl.Cl.CNCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 UMDBGTRUNWFBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N Ophiocordin Natural products OC1=CC(C(=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC1C(OC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CCCNC1 VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N Palauamine Natural products C1N2C(=O)C3=CC=CN3C3N=C(N)NC32C2C1C(CN)C(Cl)C12NC(N)=NC1O VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N Parabactin Natural products CC1OC(=NC1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N Phenazinomycin Natural products C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1CC=C(C)CCC1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040153 Poly(A) polymerase gamma Human genes 0.000 description 1
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100031492 Protein OS-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102100022578 Putative tyrosine-protein phosphatase TPTE Human genes 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100034911 Pyruvate kinase PKM Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 102100034089 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Human genes 0.000 description 1
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 102100035844 Retrotransposon-derived protein PEG10 Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N Rubiginone B1 Natural products C1C(C)CC(O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N Sarcophytol A Chemical compound CC(C)C/1=C/C=C(C)/CC\C=C(C)\CC\C=C(C)\C[C@@H]\1O YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 102100022441 Sperm surface protein Sp17 Human genes 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004874 Synaptophysin Human genes 0.000 description 1
- 108090001076 Synaptophysin Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011778 T-cell/histiocyte rich large B cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150031162 TM4SF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N Tetrazomine Natural products C1=CC=2CC(N34)C(N5C)C(CO)CC5C4OCC3C=2C(OC)=C1NC(=O)C1NCCCC1O WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N Thiocoraline Chemical compound O=C([C@H]1CSSC[C@@H](N(C(=O)CNC2=O)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(SC[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1C)NC(=O)C=1C(=CC3=CC=CC=C3N=1)O)=O)CSC)N(C)[C@H](CSC)C(=O)SC[C@@H]2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100033504 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010057966 Thyroid Nuclear Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 102100038129 Transcription factor Dp family member 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 102100034030 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100034902 Transmembrane 4 L6 family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 102000005924 Triose-Phosphate Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100040099 U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Human genes 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000441 X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N Zanoterone Chemical compound C1C2=NN(S(C)(=O)=O)C=C2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N [(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N [(8e,10e,12e)-7-hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl)tetradeca-8,10,12-trien-5-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C\C=C\C=C\C=C\C(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N [1-[[[(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-octadecylsulfanylpropan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- IGCAUIJHGNYDKE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCC[NH2+]CCO)=CC=C2NCC[NH2+]CCO IGCAUIJHGNYDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N acylfulvene Natural products CC1(O)C(=O)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002736 afatinib dimaleate Drugs 0.000 description 1
- USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N afatinib dimaleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N andrographolide Natural products CC1(CO)C(O)CCC2(C)C(CC=C3/C(O)OCC3=O)C(=C)CCC12 ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N aphidicolin glycinate Chemical compound C1[C@]23[C@]4(C)CC[C@H](O)[C@](C)(CO)[C@H]4CC[C@@H]3C[C@@H]1[C@@](COC(=O)CN)(O)CC2 IOASYARYEYRREA-LQAJYKIKSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055530 arginyl-tryptophyl-N-methylphenylalanyl-tryptophyl-leucyl-methioninamide Proteins 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011088 asulacrine Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006933 atrimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N azatoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3N2C(OC3)=O)=C1 MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N balanol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(=O)O[C@H]2[C@H](CNCCC2)NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1O XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSOIFAWYAHWOH-UHFFFAOYSA-N bistratene A Natural products O1C(CC(=O)C=CC)CCC(O2)(O)CC(C)C2CCCNC(=O)C(C)C2OC(CCC(C)C=C(C)C(C)O)CCCCC(C)C1CC(=O)NC2 NPSOIFAWYAHWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N calphostin C Chemical compound C=12C3=C4C(CC(C)OC(=O)C=5C=CC=CC=5)=C(OC)C(O)=C(C(C=C5OC)=O)C4=C5C=1C(OC)=CC(=O)C2=C(O)C(OC)=C3CC(C)OC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- YMNCVRSYJBNGLD-KURKYZTESA-N cephalotaxine Chemical compound C([C@@]12C=C([C@H]([C@H]2C2=C3)O)OC)CCN1CCC2=CC1=C3OCO1 YMNCVRSYJBNGLD-KURKYZTESA-N 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N chembl499423 Chemical compound O1[C@@H](CC)CCCC[C@]11NC(N23)=N[C@]4(O[C@H](C)CCC4)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@@]3(O)CC[C@H]2C1 DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 108091006090 chromatin-associated proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 231100000850 chronic interstitial nephritis Toxicity 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950011359 cirolemycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N cladochrome D Natural products COC1=C(CC(C)OC(=O)Oc2ccc(O)cc2)c3c4C(=C(OC)C(=O)c5c(O)cc(OC)c(c45)c6c(OC)cc(O)c(C1=O)c36)CC(C)OC(=O)c7ccc(O)cc7 JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N cladochrome E Natural products COC1=CC(O)=C(C(C(OC)=C(CC(C)OC(=O)OC=2C=CC(O)=CC=2)C2=3)=O)C2=C1C1=C(OC)C=C(O)C(C(C=2OC)=O)=C1C=3C=2CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N conagenin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)C(=O)N[C@@](C)(CO)C(O)=O GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N 0.000 description 1
- 238000009108 consolidation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+) Chemical compound [Ti+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N d06307 Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- 229950010621 dezaguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L disodium;(2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005510 duocarmycin SA Drugs 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 229950005678 ecomustine Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950011461 edelfosine Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005558 epichlorohydrin rubber Polymers 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229950001426 erbulozole Drugs 0.000 description 1
- KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N erbulozole Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC1 KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 1
- QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-PWIVHLLHSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N ethyl n-[4-[[(2r,4r)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229950005682 flurocitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229950004217 forfenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N fosquidone Chemical compound C=1N2CC3=CC=CC=C3C(C)C2=C(C(C2=CC=C3)=O)C=1C(=O)C2=C3OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005611 fosquidone Drugs 0.000 description 1
- 229950010404 fostriecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002406 gelatinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 208000030316 grade III meningioma Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000056003 human IL15 Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007946 hypodermic tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N ilomastat Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)CC(=O)NO)=CNC2=C1 NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- 229960003696 ilomastat Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091204 imlygic Drugs 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015266 indolent plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229960004061 interferon alfa-n1 Drugs 0.000 description 1
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 1
- 229940109242 interferon alfa-n3 Drugs 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229960003795 iobenguane (123i) Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950000855 iroplact Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229950010984 irsogladine Drugs 0.000 description 1
- WVWWZNXKZNACRW-MRQXMKSQSA-N isohomohalichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@]4(C[C@@H]5O[C@@]6(O[C@H]7C[C@@H](O)[C@@H](CC(=O)CCO)O[C@H]7[C@@H](C)C6)C[C@@H]([C@@H]5O4)C)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 WVWWZNXKZNACRW-MRQXMKSQSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N itasetron Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)N[C@H](C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N 0.000 description 1
- 229950007654 itasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N jaspamide Chemical compound C1([C@@H]2NC(=O)[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3Br)N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C)C[C@@H](OC(=O)C2)C)=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N 0.000 description 1
- 108010052440 jasplakinolide Proteins 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N jasplakinolide Natural products C1C(=O)OC(C)CC(C)C=C(C)CC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N(C)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2Br)C(=O)NC1C1=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-SDCRJXSCSA-N leurosidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-SDCRJXSCSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000786 liquid-assisted grinding Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024740 lonsurf Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N mannostatin A Chemical compound CS[C@@H]1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940087732 matulane Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N meturedepa Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical class CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008541 mirimostim Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 1
- 229950007612 mitomalcin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008012 mofarotene Drugs 0.000 description 1
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L motexafin lutetium hydrate Chemical compound O.[Lu+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229940074923 mozobil Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N n-methyl-n-[(e)-(n-methylanilino)diazenyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)\N=N\N(C)C1=CC=CC=C1 WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001683 neutron diffraction Methods 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125745 nitric oxide modulator Drugs 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 201000006039 nodal marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005619 omacetaxine Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N osaterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N 0.000 description 1
- 229950006466 osaterone Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229950000370 oxisuran Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N palau'amine Chemical compound N([C@@]12[C@@H](Cl)[C@@H]([C@@H]3[C@@H]2[C@]24N=C(N)N[C@H]2N2C=CC=C2C(=O)N4C3)CN)C(N)=N[C@H]1O VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229950003440 panomifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N pexidartinib Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC(N=C1)=CC=C1CC1=CNC2=NC=C(Cl)C=C12 JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001457 pexidartinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N phenalamide A1 Natural products CC(CO)NC(=O)C(=CC=CC=C/C=C/C(=C/C(C)C(O)C(=CC(C)CCc1ccccc1)C)/C)C LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940092814 radium (223ra) dichloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N sarcophytol N Natural products CC(C)C1=CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CC1O YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229950009089 simtrazene Drugs 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009295 smoldering myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N spicamycin Chemical compound O1[C@@H](C(O)CO)[C@H](NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N spicamycin Natural products O1C(C(O)CO)C(NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)C(O)C(O)C1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N spongistatin-1 Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C[C@@]2(C[C@@H](O)C[C@@H](C2)\C=C/CCC[C@@H]2[C@H](C)[C@@H](O)C[C@](O2)(O)[C@H]2O)O1)OC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)C(=C)C[C@H](O1)C[C@](C)(O)C[C@@]1(O1)C[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]1CC(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C(C)[C@H](O)\C=C\C(Cl)=C)O[C@@H]2[C@@H]1C HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N tacedinaline Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229950008461 talimogene laherparepvec Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N tcn-p Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N tetrazomine Chemical compound C=1([C@@H]2CO[C@@H]3[C@H]4C[C@@H](CO)[C@H](N4C)[C@@H](N23)CC=1C=C1)C(OC)=C1NC(=O)C1NCCC[C@H]1O WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 208000016595 therapy related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001107 thermogravimetry coupled to mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 108010062880 thiocoraline Proteins 0.000 description 1
- UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N thiocoraline Natural products CN1C(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3N=2)O)CSC(=O)C(CSC)N(C)C(=O)C(N(C(=O)CNC2=O)C)CSSCC1C(=O)N(C)C(CSC)C(=O)SCC2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 108010013515 thymopoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N topsentin Natural products Oc1ccc2cc([nH]c2c1)C(=O)c3ncc([nH]3)c4c[nH]c5ccccc45 ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 108010020589 trehalose-6-phosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229950003873 triciribine Drugs 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920011532 unplasticized polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229950008261 velaresol Drugs 0.000 description 1
- 238000001845 vibrational spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N vinepidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008136 water-miscible vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003963 x-ray microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 1
- 229950005561 zanoterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Formas sólidas que comprenden 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, composiciones que comprenden el sólido Se divulgan formas, métodos para preparar las formas sólidas y métodos de sus usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos
1. CAMPO
En el presente documento se proporcionan formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, composiciones farmacéuticas de estas y sus usos para el tratamiento de enfermedades o trastornos.
2. ANTECEDENTES DE LA DIVULGACIÓN
2.1 PATOBIOLOGÍA DEL CÁNCER Y OTRAS ENFERMEDADES
El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anómalas que derivan de un tejido normal determinado, la invasión de tejidos adyacentes por parte de estas células anómalas o la propagación linfática o hemática de las células malignas hacia los nódulos linfáticos regionales y hacia sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que empieza con cambios preneoplásicos menores, que en ciertas condiciones pueden evolucionar hacia una neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar de forma clonal y desarrollar una capacidad cada vez mayor de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente en condiciones en las que las células neoplásicas evaden la vigilancia inmunitaria del hospedador. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D.,Immunology,17.1-17.12 (3.a ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Existe una gran variedad de cánceres, los cuales se describen detalladamente en la bibliografía médica. Algunos ejemplos incluyen los cánceres de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cáncer sigue aumentando a medida que la población general envejece, ya que se desarrollan nuevos cánceres, y a medida que crecen las poblaciones propensas a padecerlo (p. ej., personas infectadas con el sida o que se exponen de forma excesiva a la luz del sol). Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cáncer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de las neoplasias hemáticas (p. ej., mieloma múltiple), existen pocas opciones de tratamiento, especialmente cuando la quimioterapia convencional no funciona y el trasplante de médula ósea no es una opción. Por consiguiente, existe una enorme demanda de composiciones y métodos nuevos que se puedan utilizar para tratar a pacientes con cáncer.
Muchos tipos de cánceres se asocian con la formación de vasos sanguíneos nuevos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han elucidado varios de los mecanismos involucrados en la angiogénesis inducida por tumores. El más directo de estos mecanismos es la secreción por parte de las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas. Algunos ejemplos de estas citocinas incluyen el factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a,b-FGF), la angiogenina, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TNF-a. Como alternativa, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos mediante la producción de proteasas y la descomposición posterior de la matriz extracelular en la que se almacenan algunas citocinas (p. ej., b-FGF). La angiogénesis también se puede inducir indirectamente mediante la captación de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y la liberación posterior de citocinas angiogénicas (p. ej., TNF-a, b-FGF). El documento WO2010/053732 divulga derivados de isoindolina para su uso en el tratamiento del cáncer.
También existe una variedad de otras enfermedades y trastornos que se asocian con, o se caracterizan por, una angiogénesis no deseada. Por ejemplo, se ha determinado la presencia de una angiogénesis potenciada o no regulada en una serie de enfermedades y afecciones médicas que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades víricas, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunitarias. Algunos ejemplos de tales enfermedades y afecciones incluyen, pero no se limitan a, retinopatía diabética, retinopatía de la premadurez, rechazo de injerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, artritis y vitreoretinopatía proliferativa.
Por consiguiente, los compuestos que pueden controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citocinas, incluido el TNFα, pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de varias enfermedades y afecciones.
2.2 MÉTODOS DE TRATAMIENTO DEL CÁNCER
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualesquiera referencias en la descripción a los métodos de tratamiento se refieren a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
La terapia actual para el cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, p. ej., Stockdale, 1998,Medicine,vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV). Recientemente, la terapia para el cáncer también podría implicar una terapia biológica o inmunoterapia. Todas estas estrategias presentan inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud del paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además, puede suceder que la cirugía no elimine completamente el tejido neoplásico. La terapia de radiación solo es eficaz cuando el tejido neoplásico exhibe una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La terapia de radiación también puede provocar a menudo efectos secundarios graves. La terapia hormonal rara vez se suministra como un agente único. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, se utiliza a menudo para prevenir o retrasar la recidiva del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado la mayoría de las células cancerosas. El número de terapias biológicas e inmunoterapias es limitado y estas pueden producir efectos secundarios tales como sarpullidos o hinchazón, síntomas parecidos a los de la gripe, que incluyen fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del aparato digestivo o reacciones alérgicas.
Con respecto a la quimioterapia, existen varios agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos para el cáncer actúan inhibiendo la síntesis de ADN, ya sea de forma directa o indirecta inhibiendo la biosíntesis de precursores de un desoxirribonucleótido trifosfato, para prevenir la replicación del ADN y la división celular concurrente. Gilmanet al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics,10.a Ed. (McGraw Hill, Nueva York).
A pesar de la disponibilidad de varios agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia presenta muchos inconvenientes. Stockdale,Medicine,vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., cap. 12, sec. 10, 1998. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos, que incluyen náusea intensa, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Además, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, a menudo se observa que estas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares utilizados en el protocolo de tratamiento son resistentes a otros fármacos, incluso si estos agentes actúan mediante un mecanismo diferente al de los fármacos utilizados en el tratamiento específico. Se hace referencia a este fenómeno como resistencia a múltiples fármacos o fármacos pleotrópicos. Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres son o se vuelven refractarios a los protocolos estándar de tratamiento quimioterapéutico.
Otras enfermedades y afecciones asociadas con, o caracterizadas por, una angiogénesis no deseada también son difíciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como la protamina, heparina y los esteroides son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas. Tayloret al., Nature297:307 (1982); Folkmanet al., Science221:719 (1983); y Patentes de EE. UU. N.os 5001 116 y 4994443.
A pesar de ello, existe una necesidad significativa de disponer de métodos seguros y eficaces de tratamiento, prevención y gestión del cáncer y otras enfermedades y afecciones, incluidas las enfermedades que sean refractarias a los tratamientos estándar, tales como cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y terapia hormonal, a la vez que reduzcan o eviten las toxicidades y/o efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
2.3 FORMAS SÓLIDAS
La preparación y selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico es compleja, ya que un cambio en la forma sólida puede afectar a varias propiedades físicas y químicas, lo que puede proporcionar beneficios o inconvenientes en el procesamiento, la formulación, la estabilidad y la biodisponibilidad, entre otras características farmacéuticas importantes. Los posibles sólidos farmacéuticos incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Los sólidos amorfos se caracterizan por una carencia de orden estructural de largo alcance, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por una periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; en ocasiones, se seleccionan sólidos amorfos basándose, p. ej., en un perfil de disolución mejorado, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser deseables por propiedades tales como, p. ej., estabilidad física o química (véase, p. ej., S. R. Vippaguntaet al., Adv. Drug. Deliv. Rev,(2001) 48:3-26; L. Yu,Adv. Drug. Deliv. Rev,(2001) 48:27-42).
Ya sean cristalinas o amorfas, las posibles formas sólidas de un compuesto farmacéutico incluyen sólidos de un solo componente y de múltiples componentes. Los sólidos de un solo componente consisten esencialmente en el compuesto farmacéutico en ausencia de otros compuestos. La variedad entre los materiales cristalinos de un solo componente puede surgir potencialmente, p. ej., del fenómeno de polimorfismo, en donde existen múltiples disposiciones tridimensionales para un compuesto farmacéutico particular (véase, p. ej.,S. R. Byrnet al., Solid State Chemistry of Drugs,(1999) SSCI, West Lafayette). La importancia de estudiar los polimorfos fue subestimada en el caso de Ritonavir, un inhibidor de proteasas del VIH que se formuló en forma de cápsulas de gelatina blanda. Unos dos años después de lanzar el producto al mercado, la precipitación no anticipada de un nuevo polimorfo menos soluble en la formulación hizo necesaria la retirada del producto del mercado hasta que se pudo desarrollar una formulación más uniforme (véase S. R. Chemburkaret al., Org. Process Res. Dev.,(2000) 4:413-417).
Puede surgir una diversidad adicional entre las posibles formas sólidas de un compuesto farmacéutico, p. ej., de la posibilidad de sólidos de múltiples componentes. Los sólidos cristalinos que comprenden dos o más especies iónicas se pueden denominar sales (véase, p. ej.,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Otros tipos de sólidos de múltiples componentes que pueden ofrecer potencialmente otras mejoras de las propiedades para un compuesto farmacéutico o una sal de este incluyen, p. ej., hidratos, solvatos, cocristales y clatratos, entre otros (véase, p. ej., S. R. Byrnet al., Solid State Chemistry of Drugs,(1999) SSCI, West Lafayette). Además, las formas cristalinas de múltiples componentes pueden ser propensas potencialmente al polimorfismo, en donde una composición de múltiples componentes determinada puede existir en más de una disposición cristalina tridimensional. La preparación de formas sólidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmacéutico seguro, eficaz, estable y comercializable.
En particular, no es posible predecir de antemano si ni siquiera existirán formas cristalinas de un compuesto, y mucho menos cómo prepararlas con éxito (véase, p. ej., Braga y Grepioni, 2005, «Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism»,Chem. Commun.:3635-3645(con respecto a la modificación de los cristales, si las instrucciones no son muy exactas y/o si otros factores externos afectan al proceso, el resultado puede ser impredecible); Joneset al.,2006, «Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement»,MRS Bulletin37:875-879 (en la actualidad, no es posible en general predecir computacionalmente el número de polimorfos observables de ni siquiera las moléculas más sencillas); Price, 2004, «The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism»,Advanced Drug Delivery Reviews56:301-319 («Price»); y Bernstein, 2004, «Crystal Structure Prediction and Polymorphism»,ACA Transactions39:14-23 (todavía debemos aprender mucho y hacer muchas cosas antes de poder tener con cierto grado de confianza la capacidad de predecir una estructura cristalina, menos aún las formas polimórficas)).
La variedad de posibles formas sólidas crea una posible diversidad en las propiedades físicas y químicas para un compuesto farmacéutico determinado. El descubrimiento y la selección de las formas sólidas son de gran importancia en el desarrollo de un producto farmacéutico eficaz, estable y comercializable.
La cita o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no se debe interpretar como una admisión de que la referencia sea técnica previa respecto a la presente solicitud.
En el presente documento se proporcionan formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida («Compuesto 1»). El Compuesto 1 se ha descrito en la Patente de EE. UU. N.° 9499514 y en la Publicación de Patente Internacional N.° WO 2016/007848.
4: 3. COMPENDIO
En el presente documento se proporcionan formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y tautómeros de esta (Compuesto 1).
En el presente documento, se proporciona una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma A que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 15,6, 16,6, 17,2 o 24,8 grados 20, u opcionalmente que comprende picos a aproximadamente 11,5, 15,6, 16,6, 17,2, 18,1, 19,0, 19,6, 21,1,23,2 o 24,8 grados 20.
También se proporciona en el presente documento una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma B que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 16,7, 25,6, 15,4 o 16,3 grados 20, u opcionalmente que comprende picos a aproximadamente 15,4, 16,3, 16,7, 17,7, 20,4, 25,6 o 27,5 grados 20.
También se proporciona en el presente documento una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma C que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 16,7, 16,9, 17,7 o 24,7 grados 20, u opcionalmente que comprende picos a aproximadamente 7,4, 11,5, 15,8, 16,7, 16,9, 17,7, 18,4, 19,2, 19,5, 21,1,23,4, 24,7 o 29,9 grados 20.
En una realización, la forma sólida tiene una gráfica de calorimetría diferencial de barrido que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 229 °C para la Forma A, que comprende un evento de fusión/recristalización a aproximadamente 219-224 °C para la Forma B o que comprende un evento de fusión con una temperatura de inicio de aproximadamente 232 °C para la Forma C.
En una realización adicional, la forma sólida exhibe un incremento de masa para la Forma A inferior a aproximadamente un 1,2 % cuando se somete a un incremento en la humedad relativa de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de humedad relativa, que exhibe un incremento de masa para la Forma B inferior a aproximadamente un 1,4 % cuando se somete a un incremento en la humedad relativa de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de humedad relativa, o que exhibe un incremento de masa para la Forma C inferior a aproximadamente un 0,6 % cuando se somete a un incremento en la humedad relativa de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de humedad relativa.
En una realización adicional, la forma sólida es anhidra.
También se proporciona en el presente documento una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma D que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 14,1, 14,3, 18,8 o 19,1 grados 20, u opcionalmente que comprende picos a aproximadamente 14,1, 14,3, 18,8, 19,1,23,6 o 24,0 grados 20.
También se proporciona en el presente documento una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma E que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 16,1, 17,0, 21,2 o 22,9 grados 20, u opcionalmente que comprende picos a aproximadamente 10,5, 12,5, 16,1, 17,0, 18,5, 21,2, 21,7, 22,6, 22,9, 23,4, 23,8, 24,1,25,1 o 26,7 grados 20.
En una realización, la forma sólida tiene una gráfica de análisis termogravimétrico que comprende una pérdida de masa inferior a aproximadamente un 0,4 % entre aproximadamente 170 °C y aproximadamente 230 °C para la Forma B, que comprende una pérdida de masa de aproximadamente un 14,1% hasta aproximadamente 140 °C para la Forma D, o que comprende una pérdida de masa de aproximadamente un 19,4 % hasta aproximadamente 120 °C para la Forma E. En una realización adicional, la forma sólida contiene menos de un 2 % en peso de uno o más compuestos químicos diferentes.
En una realización adicional más, la forma sólida es un solvato de DMSO.
También se proporciona en el presente documento una forma amorfa de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta:
que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la FIG. 28.
También se proporciona en el presente documento una mezcla que comprende dos o más formas sólidas proporcionadas en el presente documento.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende la forma sólida proporcionada en el presente documento o la forma amorfa proporcionada en el presente documento y un portador, diluyente o excipiente farmacéutico aceptable, opcionalmente en donde la composición se formula para la administración parenteral o intravenosa, u opcionalmente en donde la composición se formula como una sola forma farmacéutica unitaria. También se proporciona en el presente documento la forma sólida proporcionada en el presente documento o la forma amorfa proporcionada en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cáncer.
En una realización, el cáncer es leucemia, en donde opcionalmente la leucemia es leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda.
En una realización, la leucemia es una leucemia mieloide aguda, o es recidivante, refractaria o resistente a la terapia convencional.
También se proporciona en el presente documento la forma sólida proporcionada en el presente documento o la forma amorfa proporcionada en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de un síndrome mielodisplásico. En una realización, el método comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo secundario diferente o una terapia de cuidado paliativo, en donde opcionalmente el agente activo secundario diferente es un anticuerpo terapéutico que se une específicamente a un antígeno canceroso, factor de crecimiento hematopoyético, citocina, agente anticanceroso, antibiótico, inhibidor de cox-2, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, corticosteroide o un agente mutado farmacológicamente activo o derivado de este.
En ciertas realizaciones, las formas sólidas son formas cristalinas de un solo componente de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. En ciertas realizaciones, las formas sólidas son formas cristalinas de múltiples componentes de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. En ciertas realizaciones, las formas sólidas son formas amorfas de un solo componente de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. En ciertas realizaciones, las formas sólidas son formas amorfas de múltiples componentes de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. Sin pretender vincularse a ninguna teoría particular, ciertas formas sólidas proporcionadas en el presente documento tienen propiedades físicas y/o químicas favorables particulares que las hacen útiles, p. ej., para la elaboración, el procesamiento, la formulación y/o el almacenamiento, a la vez que poseen también propiedades biológicas particularmente favorables tales como, p. ej., biodisponibilidad y/o actividad biológica.
En ciertas realizaciones, las formas sólidas proporcionadas en el presente documento incluyen formas sólidas que comprenden 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, que incluyen, pero no se limitan a, formas sólidas de un solo componente y de múltiples componentes que comprenden 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. También se describen en el presente documento métodos para elaborar, aislar y/o caracterizar las formas sólidas proporcionadas en el presente documento.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas formuladas para la administración mediante una vía adecuada y medios que contienen concentraciones eficaces de una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, y que comprenden al menos un portador farmacéutico.
En una realización, las composiciones farmacéuticas suministran cantidades eficaces para el tratamiento del cáncer, incluidos los tumores sólidos y los tumores de transmisión hemática. En una realización, las composiciones farmacéuticas suministran cantidades eficaces para la prevención del cáncer, incluidos los tumores sólidos y los tumores de transmisión hemática. En una realización, las composiciones farmacéuticas suministran cantidades eficaces para la mejora del cáncer, incluidos los tumores sólidos y los tumores de transmisión hemática.
También se proporcionan en el presente documento terapias combinadas que utilizan una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida combinada con una terapia, p. ej., otro agente farmacéutico con actividad contra el cáncer, por ejemplo, LMA o un síndrome mielodisplásico (SMD) y/o síntomas de estos. Algunos ejemplos de terapias dentro del alcance de los métodos incluyen, pero no se limitan a, cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica, inmunoterapia y combinaciones de estas.
La forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida proporcionada en el presente documento se puede administrar simultáneamente con, antes de, o después de la administración de una o más de las terapias anteriores. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida proporcionada en el presente documento y uno o más de los agentes anteriores.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento del cáncer, incluidos los tumores sólidos y tumores de transmisión hemática, o uno o más síntomas o causas de estos. También se describen en el presente documento métodos de prevención del cáncer, incluidos los tumores sólidos y tumores de transmisión hemática, o uno o más síntomas o causas de estos. También se describen en el presente documento métodos de mejora del cáncer, incluidos los tumores sólidos y tumores de transmisión hemática, o uno o más síntomas o causas de estos. En ciertas realizaciones, el tumor de transmisión hemática es leucemia. En ciertas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento engloban las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de varias formas de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblástica aguda. También se describen en el presente documento métodos de prevención de varias formas de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblástica aguda. En ciertas realizaciones, la invención proporcionada en el presente documento engloba la gestión de varias formas de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblástica aguda. La invención proporcionada en el presente documento incluye el tratamiento de leucemias que son recidivantes, refractarias o resistentes. Los métodos descritos en el presente documento incluyen la prevención de leucemias que son recidivantes, refractarias o resistentes. La invención proporcionada en el presente documento incluye la gestión de leucemias que son recidivantes, refractarias o resistentes. En una realización, la invención proporcionada en el presente documento engloba las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de leucemia mieloide aguda. También se describen en el presente documento métodos de prevención de leucemia mieloide aguda. En una realización, la invención proporcionada en el presente documento engloba las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de gestión de leucemia mieloide aguda.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de un síndrome mielodisplásico, o uno o más síntomas o causas de este. También se describen en el presente documento métodos de prevención del cáncer, incluido un síndrome mielodisplásico, o uno o más síntomas o causas de este. También se describen en el presente documento métodos de mejora de un síndrome mielodisplásico, o uno o más síntomas o causas de este. las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en
En una realización, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de leucemia mieloide aguda mediante la administración intravenosa de una composición que comprende una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y/o tautómeros de esta.
En una realización, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de un síndrome mielodisplásico mediante la administración intravenosa de una composición que comprende una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y/o tautómeros de esta.
Al poner en práctica la invención, se administran cantidades eficaces de una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente eficaces de la forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida a un individuo que exhibe los síntomas de la enfermedad o trastorno que se ha de tratar. Las cantidades son eficaces para mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno.
Además, se describe un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes rellenados con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas. Opcionalmente, asociado a tal(es) recipiente(s) puede haber un aviso en el formulario prescrito por parte de una agencia gubernamental que regula la elaboración, el uso o la venta de los productos farmacéuticos o biológicos, que refleja la autorización por parte de la agencia para la elaboración, el uso o la venta para la administración en seres humanos. El envase o kit puede tener una etiqueta con información referente al modo de administración, la secuencia de administración del fármaco (p. ej., por separado, de forma secuencial o concurrente), o similares.
Estos y otros aspectos de la materia en cuestión descrita en el presente documento resultarán evidentes al hacer referencia a la siguiente descripción detallada.
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 representa una gráfica apilada de difractogramas de rayos X en polvo de las Formas A, B, C, D y E del Compuesto 1.
La FIG. 2 representa una gráfica del difractograma de rayos X en polvo (DRXP) de la Forma A del Compuesto 1. La FIG. 3 representa una imagen de MEB de la Forma A del Compuesto 1.
La FIG. 4 representa una gráfica de análisis termogravimétrico (ATG) de la Forma A del Compuesto 1.
La FIG. 5 representa una gráfica del termograma de calorimetría diferencial de barrido (CDB) de la Forma A del Compuesto 1.
La FIG.6 proporciona una gráfica de isotermas de sorción dinámica de vapor (SDV) de la Forma A del Compuesto 1.
La FIG. 7 proporciona un espectro de 1H RMN de la Forma A del Compuesto 1.
La FIG. 8 representa la comparación de las gráficas de los difractogramas de rayos X en polvo de la Forma A del Compuesto 1 antes (a) y
después (b) de la compresión.
La FIG. 9 representa una gráfica de DRXP de la Forma B del Compuesto 1.
La FIG. 10 representa una imagen de MEB de la Forma B del Compuesto 1.
La FIG. 11 representa una gráfica del termograma de ATG de la Forma B del Compuesto 1.
La FIG. 12 representa una gráfica del termograma de CDB de la Forma B del Compuesto 1.
La FIG. 13 proporciona una gráfica de isotermas de SDV de la Forma B del Compuesto 1.
La FIG. 14 proporciona un espectro de 1H RMN de la Forma B del Compuesto 1.
La FIG. 15 representa la comparación de las gráficas de los difractogramas de rayos X en polvo de la Forma B del Compuesto 1 antes (a) y
después (b) de la compresión.
La FIG. 16 representa una gráfica de DRXP de la Forma C del Compuesto 1.
La FIG. 17 representa una imagen de MEB de la Forma C del Compuesto 1.
La FIG. 18 representa una gráfica del termograma de ATG de la Forma C del Compuesto 1.
La FIG. 19 representa un termograma de CDB de la Forma C del Compuesto 1.
La FIG. 20 proporciona una gráfica de isotermas de SDV de la Forma C del Compuesto 1.
La FIG. 21 proporciona un espectro de 1H RMN de la Forma C del Compuesto 1.
La FIG. 22 representa la comparación de las gráficas de los difractogramas de rayos X en polvo de la Forma C del Compuesto 1 antes (a) y
después (b) de la compresión.
La FIG. 23 representa una gráfica de DRXP de la Forma D del Compuesto 1.
La FIG. 24 representa una gráfica del termograma de ATG de la Forma D del Compuesto 1.
La FIG. 25 representa una gráfica de DRXP de la Forma E del Compuesto 1.
La FIG. 26 representa una gráfica del termograma de ATG de la Forma E del Compuesto 1.
La FIG. 27 representa una gráfica del termograma de CDB modulado del Compuesto 1 amorfo.
La FIG. 28 representa una gráfica de DRXP del Compuesto 1 amorfo.
La FIG. 29 proporciona un espectro de 1H RMN del Compuesto 1 amorfo.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
5.1 DEFINICIONES
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «Compuesto 1» se refiere a 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida, que tiene la siguiente estructura:
y tautómeros de esta.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, la expresión «forma sólida» y expresiones relacionadas se refieren a una forma física que no se encuentra predominantemente en estado líquido ni gaseoso. Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, la expresión «forma sólida» y expresiones relacionadas, cuando se utilizan en el presente documento para referirse al Compuesto 1, se refieren a una forma física que comprende el Compuesto 1 que no se encuentra predominantemente en estado líquido ni gaseoso. Las formas sólidas pueden ser cristalinas, amorfas o mezclas de estas. En realizaciones particulares, las formas sólidas pueden ser cristales líquidos. Una forma sólida «de un solo componente» que comprende el Compuesto 1 consiste esencialmente en el Compuesto 1. Una forma sólida «de múltiples componentes» que comprende el Compuesto 1 comprende una cantidad significativa de una o más especies adicionales tales como iones y/o moléculas, dentro de la forma sólida. Las formas sólidas de múltiples componentes que comprenden el Compuesto 1 incluyen cocristales, solvatos (p. ej., hidratos) y clatratos del Compuesto 1. En realizaciones particulares, la expresión «forma sólida que comprende el Compuesto 1» y expresiones relacionadas incluyen formas sólidas de un solo componente y de múltiples componentes que comprenden el Compuesto 1. En realizaciones particulares, las «formas sólidas que comprenden el Compuesto 1» y expresiones relacionadas incluyen formas cristalinas que comprenden el Compuesto 1, formas amorfas que comprenden el Compuesto 1 y mezclas de estas.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, el término «cristalino» y términos relacionados utilizados en el presente documento, cuando se utilizan para describir un compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto, a menos que se especifique otra cosa, significan que el compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto es sustancialmente cristalino tal como se determina por difracción de rayos X. Véase, p. ej.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy,21.a edición, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, M<d>(2005); Farmacopea de los Estados Unidos, 23.a ed., 1843-1844 (1995).
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, la expresión «formas cristalinas» y expresiones relacionadas en el presente documento se refieren a formas sólidas que son cristalinas. Las formas cristalinas incluyen formas cristalinas de un solo componente y formas cristalinas de múltiples componentes, e incluyen polimorfos, solvatos, hidratos y/o otros complejos moleculares. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede estar sustancialmente exenta de formas amorfas y/u otras formas cristalinas. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede contener menos de aproximadamente un 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 50 % de una o más formas amorfas y/u otras formas cristalinas en función del peso. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser pura desde un punto de vista físico y/o químico. En ciertas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede tener una pureza física y/o química de aproximadamente un 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % o 90 %.
Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, las expresiones «polimorfos», «formas polimórficas» y expresiones relacionadas en el presente documento, se refieren a dos o más formas cristalinas que consisten esencialmente en la misma molécula, moléculas y/o iones. Al igual que las diferentes formas cristalinas, diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, p. ej., temperatura de fusión, calor de fusión, solubilidad, propiedades de disolución y/o espectros de vibración, como resultado de la disposición o conformación de las moléculas y/o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas pueden afectar a parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad de almacenamiento, compresibilidad y densidad (que son importantes en la formulación y elaboración del producto), y la tasa de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la reactividad química (p. ej., una oxidación diferente, de modo que una forma farmacéutica se decolora más rápidamente cuando se comprime un polimorfo que cuando se comprime otro polimorfo) o cambios mecánicos (p. ej., los comprimidos se deshacen al almacenarlos a medida que un polimorfo favorecido cinéticamente se convierte en un polimorfo más estable termodinámicamente) o ambos (p. ej., los comprimidos de un polimorfo son más propensos a descomponerse con una humedad elevada). Como resultado de las diferencias en la solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones de estado sólido pueden dar como resultado una falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas pueden ser importantes en el procesamiento (p. ej., un polimorfo podría presentar una mayor probabilidad de formar solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar para eliminar las impurezas, y la forma de las partículas y la distribución de tamaños podrían ser diferentes entre los polimorfos).
Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, los términos «solvato» y «solvatado» se refieren a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente. Los términos «hidrato» e «hidratado» se refieren a un solvato en donde el disolvente comprende agua. Los «polimorfos de solvatos» se refieren a la existencia de más de una forma cristalina para una composición de solvato particular. De forma similar, los «polimorfos de hidratos» se refieren a la existencia de más de una forma cristalina para una composición de hidrato particular. La expresión «solvato desolvatado», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que se puede preparar eliminando el disolvente de un solvato.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, la expresión «amorfo», «forma amorfa» y expresiones relacionadas utilizadas en el presente documento, significan que la sustancia, componente o producto en cuestión no es sustancialmente cristalino tal como se determina por difracción de rayos X. En particular, la expresión «forma amorfa» describe una forma sólida desordenada, es decir, una forma sólida que carece de orden cristalino de largo alcance. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente exenta de otras formas amorfas y/o formas cristalinas. En otras realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede contener menos de aproximadamente un 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 50 % de una o más formas amorfas diferentes y/o formas cristalinas en función del peso. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede ser pura desde un punto de vista físico y/o químico. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede tener una pureza física y/o química de aproximadamente un 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % o 90 %.
El término «tautómeros» se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en solución acuosa, los pirazoles pueden exhibir las siguientes formas isoméricas, que se denominan tautómeros unos de otros:
Como entenderán fácilmente los expertos en la técnica, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden exhibir tautomería y todos los tautómeros del Compuesto 1 están comprendidos en el alcance de la presente invención.
Las técnicas para caracterizar formas cristalinas y formas amorfas incluyen, pero no se limitan a, análisis termogravimétrico (ATG), calorimetría diferencial de barrido (CDB), difractometría de rayos X en polvo (DRXP), difractometría de rayos X de monocristal, espectroscopía de vibración, p. ej., espectroscopía Raman y de infrarrojo (IR), espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) en solución y en estado sólido, microscopía óptica, microscopía óptica en estadio caliente, microscopía electrónica de barrido (MEB), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis del tamaño de las partículas (ATP), análisis del área superficial, medidas de solubilidad, medidas de disolución, análisis elemental y análisis de Karl Fischer. Los parámetros característicos de la celda unitaria se pueden determinar utilizando una o más técnicas tales como, pero sin limitarse a, difracción de rayos X y difracción de neutrones, que incluyen difracción de monocristal y difracción en polvo. Las técnicas útiles para analizar los datos de difracción en polvo incluyen un refinamiento del perfil, tal como el refinamiento de Rietveld, que se puede utilizar, p. ej., para analizar los picos de difracción asociados con una sola fase en una muestra que comprende más de una fase sólida. Otros métodos útiles para analizar los datos de difracción en polvo incluyen la indexación de celdas unitarias, que permite que un experto en la técnica determine los parámetros de la celda unitaria a partir de una muestra que comprende polvo cristalino.
Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, los términos «aproximadamente» y «alrededor de», cuando se utilizan en relación con un valor numérico o un intervalo de valores que se proporciona para caracterizar una forma sólida particular, p. ej., una temperatura o un intervalo de temperaturas específico tal como, p. ej., que describe un evento térmico de ATG o CDB, que incluye, p. ej., eventos de fusión, deshidratación, desolvatación o transición vítrea; un cambio de masa tal como p. ej., un cambio de masa en función de la temperatura o humedad; un contenido de disolvente o agua expresado como, p. ej., masa o porcentaje; o la posición de un pico tal como, p. ej., en un análisis por espectroscopía Raman o de IR o DRXP; indican que el valor o intervalo de valores se puede desviar en una medida que es considerada razonable por un experto en la técnica a la vez que sigue describiendo la forma sólida particular. Por ejemplo, en realizaciones particulares, los términos «aproximadamente» y «alrededor de», cuando se utilizan en este contexto y a menos que se especifique otra cosa, indican que el valor numérico o intervalo de valores puede variar dentro de un 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1.5 %, 1 %, 0,5 % o 0,25 % del valor o intervalo de valores mencionado.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, una muestra que comprende una forma cristalina o forma amorfa particular que es «sustancialmente pura», p. ej., que está sustancialmente exenta de otras formas sólidas y/o de otros compuestos químicos, contiene, en realizaciones particulares, menos de aproximadamente un 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % o 0,1 % en porcentaje en peso de una o más formas sólidas diferentes y/o de otros compuestos químicos diferentes.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, una muestra o composición que está «sustancialmente exenta» de una o más formas sólidas diferentes y/o compuestos químicos diferentes significa que la composición contiene, en realizaciones particulares, menos de aproximadamente un 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % o 0,1 % en porcentaje en peso de una o más formas sólidas diferentes y/u otros compuestos químicos diferentes.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «paciente» se refiere a un mamífero, particularmente un ser humano.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «efectos adversos» incluye, pero no se limita a, toxicidades gastrointestinales, renales y hepáticas, leucopenia, incrementos en los tiempos de sangrado debidos a, p. ej., trombocitopenia, y prolongación de la gestación, náusea, vómitos, somnolencia, astenia, mareos, teratogenicidad, síntomas extrapiramidales, acatisia, cardiotoxicidad que incluye trastornos cardiovasculares, inflamación, disfunción sexual masculina y niveles elevados de enzimas hepáticas en suero. La expresión «toxicidades gastrointestinales» incluye, pero no se limita a erosiones y úlceras gástricas e intestinales. La expresión «toxicidades renales» incluye, pero no se limita a, afecciones tales como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica.
Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se indique otra cosa, las expresiones «reducen o evitan los efectos adversos» y «reducir o evitar los efectos adversos» significan la reducción de la gravedad de uno o más efectos adversos tal como se definen en el presente documento.
Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, las expresiones «tratar», «que trata» y «tratamiento» se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas realizaciones, las expresiones se refieren a la minimización de la propagación o el empeoramiento de la enfermedad o trastorno como resultado de la administración de uno o más agentes terapéuticos o profilácticos a un paciente con tal enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, las expresiones se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otro agente activo adicional, después del inicio de los síntomas de la enfermedad particular.
Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, las expresiones «prevenir», «que previene» y «prevención» se refieren a la prevención del inicio, la recidiva o propagación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de este. En ciertas realizaciones, las expresiones se refieren al tratamiento con, o la administración de, un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otro compuesto activo adicional, antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes que corren el riesgo de sufrir enfermedades o trastornos proporcionados en el presente documento. Las expresiones engloban la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad particular. Los pacientes con un historial familiar de una enfermedad en particular son candidatos para regímenes preventivos en ciertas realizaciones. Además, los pacientes que tienen un historial de síntomas recidivantes también son candidatos posibles para la prevención. En este sentido, el término «prevención» se puede utilizar indistintamente con la expresión «tratamiento profiláctico».
Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, las expresiones «gestionar», «que gestiona» y «gestión» se refieren a la prevención o ralentizamiento de la evolución, propagación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de este. A menudo, los efectos beneficiosos que obtiene un paciente de un agente terapéutico y/o profiláctico no dan como resultado la curación de la enfermedad o trastorno. En este sentido, el término «gestionar» engloba tratar a un paciente que ha padecido la enfermedad particular para intentar prevenir o minimizar la recidiva de la enfermedad.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, una «cantidad terapéuticamente eficaz» de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento y/o la gestión de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o combinado con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o la gestión de la enfermedad o trastorno. La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» puede englobar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite síntomas o causas de la enfermedad o trastorno, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se especifique otra cosa, una «cantidad profilácticamente eficaz» de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recidiva. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o combinado con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. La expresión «cantidad profilácticamente eficaz» puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis global o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «tumor» se refiere a todo el crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sean malignas o benignas, y todas las células y los tejidos cancerosos y precancerosos. «Neoplásico», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier forma de crecimiento celular desregulado o no regulado, ya sea maligno o benigno, que da como resultado un crecimiento anómalo del tejido. Por lo tanto, las «células neoplásicas» incluyen células malignas y benignas que tienen un crecimiento celular desregulado o no regulado.
Tal como se utiliza en el presente documento, una «neoplasia maligna hematológica» se refiere a un cáncer del sistema inmunitario y hematopoyético del cuerpo: la médula ósea y el tejido linfático. Los cánceres de este tipo incluyen leucemias, linfomas (linfoma no hodgkiniano), enfermedad de Hodgkin (también denominada linfoma de Hodgkin) y mieloma. En una realización, el mieloma es mieloma múltiple. En algunas realizaciones, la leucemia es, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda
(LLA), leucemia de linfocitos T en adultos, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena crónica (LMC), síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia por el virus linfotrópico humano tipo 1 (VLTH-1), mastocitosis o leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B. En algunas realizaciones, el linfoma es, por
ejemplo, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma inmunoblástico de linfocitos B, linfoma de células pequeñas no hendidas, leucemia/linfoma por el virus linfotrópico humano tipo 1 (VLTH-1), linfoma de linfocitos T en adultos, linfoma de linfocitos T periféricos (LLTP), linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), linfoma de células del manto (LCM), linfoma de Hodgkin (LH), linfoma no hodgkiniano (LNH), linfoma relacionado con el sida, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T/histiocitos, linfoma transformado, linfoma de linfocitos B grandes mediastínico (tímico) primario, linfoma de la zona marginal esplénica, transformación de Richter, linfoma de la zona marginal ganglionar o linfoma de linfocitos B grandes ALK positivo. En una realización, el cáncer hematológico es un linfoma poco activo que incluye, por ejemplo, LDLBG, linfoma folicular o linfoma de la zona marginal.
El término «leucemia» se refiere a neoplasias malignas de los tejidos hematopoyéticos. La leucemia incluye, pero no se limita a, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser recidivante, refractaria o resistente a la terapia convencional. La expresión «síndrome mielodisplásico» se refiere a afecciones hematológicas caracterizadas por anomalías en la producción de uno o más de los componentes celulares de la sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos (que no sean linfocitos) y plaquetas
(o sus células progenitoras, megacariocitos)), e incluye los siguientes trastornos: anemia refractaria (AR); AR con sideroblastos en anillo (ARSA); AR con exceso de blastos (AREB); citopenia refractaria con displasia multilínea (CRDM), citopenia refractaria
con displasia de una sola línea (CRDU); síndrome mielodisplásico inclasificable (SMD-I), síndrome mielodisplásico asociado con una anomalía cromosómica del(5q) aislada, neoplasias mieloides relacionadas con la terapia y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).
Tal como se utiliza en el presente documento, la «leucemia promielocítica» o «leucemia promielocítica aguda» se refiere a una neoplasia maligna de la médula ósea en la que existe una deficiencia de células sanguíneas maduras en la línea de células mieloides y un exceso de células inmaduras
denominadas promielocitos. Habitualmente está marcada por un intercambio de regiones de los cromosomas 15 y 17. Tal como se utiliza en el presente documento, la «leucemia linfocítica aguda (LLA)», también conocida como «leucemia linfoblástica aguda» se refiere a
una enfermedad maligna provocada por el crecimiento y desarrollo anómalo de los glóbulos blancos no granulares tempranos, o linfocitos.
Tal como se utiliza en el presente documento, la «leucemia de linfocitos T» se refiere a una enfermedad en la que ciertas células del sistema linfoide denominadas linfocitos T o células T son malignas. Los linfocitos T son glóbulos blancos que normalmente pueden atacar a células infectadas por virus, células exógenas y células cancerosas y producen sustancias que regulan la respuesta inmunitaria.
El término «recidivante» se refiere a una situación en la que los pacientes que han tenido una remisión de la leucemia después de la terapia vuelven a tener células leucémicas en la médula y una disminución de las células sanguíneas normales.
La expresión «refractario o resistente» se refiere a una circunstancia en la que los pacientes, incluso después de un tratamiento intensivo, tienen células leucémicas residuales en su médula.
Las expresiones «coadministración» y «combinado con» incluyen la administración de dos agentes terapéuticos (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento y otro agente anticanceroso) ya sea simultáneamente, de forma concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos. En una realización, ambos agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del paciente al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una realización, los dos agentes terapéuticos están en la misma composición o forma farmacéutica unitaria. En otra realización, los dos agentes terapéuticos están en composiciones o formas farmacéuticas unitarias separadas.
La expresión «agente de cuidado paliativo» se refiere a cualquier sustancia que trata, previene y/o gestiona un efecto adverso del tratamiento con la forma sólida del Compuesto 1.
La expresión «terapia biológica» se refiere a la administración de agentes terapéuticos biológicos tales como sangre del cordón umbilical, células madre, factores de crecimiento y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, la supervivencia global (SG) significa el tiempo transcurrido desde la aleatorización en un ensayo clínico hasta el fallecimiento por cualquier causa. Tal como se utiliza en el presente documento, la supervivencia sin progresión (SSP) significa el tiempo transcurrido desde la aleatorización en un ensayo clínico hasta la progresión o fallecimiento. Tal como se utiliza en el presente documento, la supervivencia sin episodios (SSE) significa el tiempo transcurrido desde la entrada en el estudio hasta cualquier fracaso del tratamiento, que incluye la progresión de la enfermedad, la interrupción del tratamiento por cualquier motivo o el fallecimiento. Tal como se utiliza en el presente documento, la tasa de respuesta global (TRG) significa la suma del porcentaje de pacientes que consiguen respuestas completas y parciales. Tal como se utiliza en el presente documento, la duración de la respuesta (DdR) es el tiempo transcurrido desde que se logra una respuesta hasta la recidiva o progresión de la enfermedad.
Los «agentes anticancerosos» se refieren a antimetabolitos (p. ej., 5-fluorouracilo, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotubulares (p. ej., alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina; taxanos tales como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, melfalán, carmustina, nitrosoureas tales como biscloroetilnitrosurea e hidroxiurea), agentes de platino (p. ej., cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, JM-216 o satraplatino, CI-973), antraciclinas (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina), antibióticos antitumorales (p. ej., mitomicina, idarrubicina, adriamicina, daunomicina), inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., etopósido, camptotecinas), agentes antiangiogénicos (p. ej., Sutent® y Bevacizumab) o cualquier otro agente citotóxico (fosfato de estramustina, prednimustina), hormonas o agonistas, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales de hormonas, inhibidores de cinasas, inhibidores de puntos de control y radioterapia.
Se pretende que el término «composición», tal como se utiliza en el presente documento, englobe un producto que comprende los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indican), así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por «farmacéuticamente aceptable» se entiende que el diluyente, excipiente o portador debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser perjudicial para el receptor de esta.
Debe tenerse en cuenta que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, se le debe dar más peso a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas en negrita o discontinuas, se debe interpretar que la estructura o porción de la estructura engloba todos sus estereoisómeros.
Esta divulgación se refiere a formas sólidas del Compuesto 1, que es 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y tautómeros de esta, así como a métodos para utilizar, y composiciones que comprenden, una forma sólida del Compuesto 1. Por ejemplo, la presente divulgación engloba el usoin vivoein vitrode una forma sólida del Compuesto 1 y la incorporación de una forma sólida del Compuesto 1 en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias individuales útiles en el tratamiento y la prevención de una variedad de enfermedades y trastornos.
5.2 FORMAS SÓLIDAS DEL COMPUESTO 1
En una realización, en el presente documento se proporcionan formas sólidas del Compuesto 1.
El Compuesto 1 se puede preparar utilizando los métodos que se describen en la Patente de EE. UU. N ° 9499514 y la Publicación de Patente Internacional N ° WO 2016/007848.
Las formas sólidas que comprenden el Compuesto 1 incluyen formas de un solo componente y de múltiples componentes, que incluyen formas cristalinas y formas amorfas. Realizaciones particulares del presente documento proporcionan formas sólidas amorfas de un solo componente del Compuesto 1. Realizaciones particulares del presente documento proporcionan formas sólidas cristalinas de un solo componente del Compuesto 1. Realizaciones particulares del presente documento proporcionan formas amorfas de múltiples componentes que comprenden el Compuesto 1. Realizaciones particulares del presente documento proporcionan formas sólidas cristalinas de múltiples componentes que comprenden el Compuesto 1.
Las formas sólidas que comprenden el Compuesto 1 se pueden preparar mediante los métodos descritos en el presente documento, que incluyen los métodos descritos en los Ejemplos más adelante, o mediante técnicas conocidas en la materia, que incluyen calentamiento, enfriamiento, secado por congelación, liofilización, tratamiento por enfriamiento de la masa fundida, evaporación rápida del disolvente, evaporación lenta del disolvente, recristalización con disolvente, adición de antidisolvente, recristalización en una suspensión densa, cristalización a partir de la masa fundida, desolvatación, recristalización en espacios confinados tales como, p. ej., en nanoporos o capilares, recristalización en superficies o moldes tales como, p. ej., en polímeros, recristalización en presencia de aditivos tales como, p. ej., contramoléculas que son cocristales, desolvatación, deshidratación, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, exposición a disolvente y/o agua, secado, que incluye, p. ej., secado al vacío, difusión de vapor, sublimación, trituración (que incluye, p. ej., trituración criogénica, trituración con goteo de disolvente o trituración asistida con líquido), precipitación inducida por microondas, precipitación inducida por sonicación, precipitación inducida por láser y precipitación a partir de un fluido supercrítico. El tamaño de partícula de las formas sólidas resultantes, que puede variar (p. ej., desde dimensiones de nanómetros hasta dimensiones de milímetros), se puede controlar, p. ej., modificando las condiciones de cristalización tales como, p. ej., la velocidad de cristalización y/o el sistema de disolventes de la cristalización, o mediante técnicas de reducción del tamaño de partícula, p. ej., trituración, molienda, micronización o sonicación.
Sin pretender vincularse a ninguna teoría particular, ciertas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas, p. ej., estabilidad, solubilidad y tasa de disolución, adecuadas para formas de dosificación terapéuticas y farmacéuticas. Además, sin pretender vincularse a ninguna teoría particular, ciertas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas (p. ej., densidad, compresibilidad, dureza, morfología, escisión, adherencia, solubilidad, captación de agua, propiedades eléctricas, comportamiento térmico, reactividad en estado sólido, estabilidad física y estabilidad química) que afectan a procesos particulares (p. ej., rendimiento, filtración, lavado, secado, molienda, mezcla, compresión, fluidez, disolución, formulación y liofilización) que hacen que ciertas formas sólidas sean adecuadas para la elaboración de una forma farmacéutica sólida. Tales propiedades se pueden determinar utilizando técnicas químicas analíticas particulares, que incluyen técnicas analíticas en estado sólido (p. ej., difracción de rayos X, microscopía, espectroscopia y análisis térmico), tal como se describen en el presente documento y se conocen en la técnica.
Las formas sólidas proporcionadas en el presente documento (p. ej., Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E y la forma amorfa del Compuesto 1) se pueden caracterizar utilizando una serie de métodos conocidos por un experto ordinario en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, difracción de rayos X de monocristal, difracción de rayos X en polvo (DRXP), microscopía (p. ej., microscopía electrónica de barrido (MEB)), análisis térmico (p. ej., calorimetría diferencial de barrido (CDB), análisis termogravimétrico (ATG) y microscopía en estadio caliente), espectroscopía (p. ej., infrarrojo, Raman y resonancia magnética nuclear en estado sólido), análisis térmico diferencial único (ATDU), cromatografía líquida de alta resolución acoplada con espectroscopía de masas (HPLC-MS), análisis termogravimétrico acoplado con análisis térmico diferencial único (ATG-ATDU) y análisis termogravimétrico acoplado con espectroscopía de masas (ATG-MS). El tamaño de partícula y la distribución de tamaños de la forma sólida proporcionada en el presente documento se pueden determinar mediante métodos convencionales tales como la técnica de dispersión de luz láser.
La pureza de las formas sólidas proporcionadas en el presente documento se puede determinar mediante métodos analíticos estándar tales como cromatografía de capa fina (TLC), electroforesis en gel, cromatografía de gases, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y espectrometría de masas (MS).
Se debe entender que los valores numéricos de los picos de un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden variar ligeramente de un instrumento a otro o de una muestra a otra y, por lo tanto, los valores indicados no se deben interpretar como absolutos, sino con una variabilidad permisible tal como ± 0,2 grados dos theta (°20) (véase la Farmacopea de los Estados Unidos, página 2228 (2003)).
Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan composiciones que comprenden una o más de las formas sólidas. Ciertas realizaciones proporcionan composiciones de una o más formas sólidas combinadas con otros principios activos. Ciertas realizaciones proporcionan estas composiciones para su uso en métodos de tratamiento, prevención y/o gestión de enfermedades y trastornos que incluyen, pero no se limitan a, las enfermedades y trastornos que se proporcionan en el presente documento.
Las formas sólidas proporcionadas en el presente documento también pueden comprender proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos del Compuesto 1. Por ejemplo, el compuesto puede estar radiomarcado con isótopos radioactivos tales como, por ejemplo, tritio (3H) o carbono-14 (14C), o puede estar enriquecido isotópicamente tal como con deuterio (2H), carbono-13 (13C) o nitrógeno-15 (15N). Tal como se utiliza en el presente documento, un «isotopólogo» es un compuesto enriquecido isotópicamente. La expresión «enriquecido isotópicamente» se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. «Enriquecido isotópicamente» también se puede referir a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. La expresión «composición isotópica» se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, p. ej., agentes terapéuticos contra el cáncer y la inflamación, reactivos de investigación, p. ej., reactivos de ensayos de unión, y agentes de diagnóstico, p. ej., agentes de formación de imágenesin vivo.Se pretende que todas las variaciones isotópicas del Compuesto 1, ya sean radiactivas o no, estén englobadas dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en el presente documento. En algunos ejemplos, se proporcionan isotopólogos del Compuesto 1, por ejemplo, los isotopólogos son el Compuesto 1 enriquecido con deuterio, carbono-13 o nitrógeno-15.
El compuesto puede estar radiomarcado con isótopos radiactivos tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I), azufre-35 (35S) o carbono-14 (14C). Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, p. ej., agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, p. ej., reactivos de ensayos de unión, y agentes de diagnóstico, p. ej., agentes de formación de imágenesin vivo.Se pretende que todas las variaciones isotópicas del Compuesto 1 o las isotopologías del Compuesto 1, ya sean radiactivas o no, estén englobadas dentro del alcance de las realizaciones proporcionadas en el presente documento.
5.2.1 FORMA A DEL COMPUESTO 1
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona la Forma A del Compuesto 1.
En un ejemplo, la Forma A es una forma anhidra del Compuesto 1. En otra realización, la Forma A del Compuesto
1 es cristalina.
En ciertas realizaciones, la Forma A se obtiene por cristalización en ciertos sistemas de disolventes, por ejemplo, sistemas disolventes que comprenden uno o más de los siguientes disolventes: acetona y la mezcla de disolventes de isopropanol y agua a temperatura ambiente. En ciertas realizaciones, la Forma A se obtiene como una forma sólida intermedia a partir de suspensiones espesas a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente de 50 °C, en etanol/agua (1:1), acetona o acetonitrilo.
En ciertas realizaciones, la Forma A es sustancialmente cristalina, tal como indican, p. ej., las mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la Forma A del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en laFIG. 2.
En una realización, la Forma A del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 11,5, 15,6, 16,6, 17,2, 18,1, 19,0, 19,6, 21,1,23,2 o 24,8 grados 20 tal como se representa en laFIG.2.En otra realización, la Forma A del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 15,6, 16,6, 17,2 o 24,8 grados 20. En otro ejemplo, la Forma A del Compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 1. En otro ejemplo, la Forma A del Compuesto 1 tiene uno, dos o tres picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 1.
En una realización, la Forma A del Compuesto 1 tiene una imagen de MEB como la que se muestra en laFIG. 3.
En una realización, en el presente documento se proporciona una forma cristalina del Compuesto 1 que tiene una termográfica termogravimétrica (ATG) que corresponde sustancialmente al termograma de ATG representativo tal como se representa en laFIG. 4.En ciertas realizaciones, no se observa pérdida de peso por ATG para la Forma A.
En una realización, en el presente documento se proporciona la forma cristalina A del Compuesto 1 que tiene un termograma de CDB que corresponde sustancialmente al que se representa en laFIG. 5.En ciertas realizaciones, la Forma A se caracteriza por una gráfica de CDB que comprende un evento de fusión con una
temperatura de inicio de 229 °C y calor de fusión de 118 J/g.
En ciertas realizaciones, la Forma A se caracteriza por un análisis dinámico de sorción de vapor. En laFIG.6, se muestra una gráfica de isotermas de sorción dinámica de vapor (SDV) representativa. En ciertas realizaciones, cuando la humedad relativa («HR») se aumenta de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de HR, la Forma A exhibe menos de un 1,5 %, menos de un 1,2 % o aproximadamente un 1,2 % p/p de captación de agua. En ciertas realizaciones, la Forma A comprende menos Además, las siguientes caracterizaciones son posibles. de un 0,1 % de agua según se determina en un titulador columbimétrico de Karl Fischer (KF) dotado de un procesador de muestras con horno que se ajusta a 225 °C.
En ciertas realizaciones, no se observa degradación significativa ni disolvente residual para la Forma A mediante 1H RMN(FIG. 7).
En ciertas realizaciones, la Forma A del Compuesto 1 se caracteriza por su perfil de estabilidad tras la compresión. En ciertas realizaciones, la Forma A es estable, p. ej., su patrón de DRXP permanece sustancialmente sin cambios con picos de difracción más anchos, tras la aplicación de una presión de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto(FIG. 8).En otra realización más, la Forma A del Compuesto 1 es sustancialmente pura. En ciertas realizaciones, la Forma A sustancialmente pura del Compuesto 1 está sustancialmente exenta de otras formas sólidas, p. ej., la forma amorfa. En ciertas realizaciones, la pureza de la Forma A sustancialmente pura del Compuesto 1 no es inferior a aproximadamente un 95 % de pureza, no es inferior a aproximadamente
un 96 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 97 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98,5 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99,5 % de pureza o no es inferior a aproximadamente un 99,8 % de pureza.
Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma A del Compuesto 1 que es sustancialmente pura. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma A del Compuesto 1 que está sustancialmente exenta de otras formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluyen, p. ej., las Formas B, C, D, E y/o una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma A como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluye, p. ej., una mezcla que comprende una o más de las siguientes: las Formas B, C, D, E y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento.
5.2.2 FORMA B DEL COMPUESTO 1
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona la Forma B anhidra del Compuesto 1.
En ciertas realizaciones, la Forma B se obtiene por recristalización con antidisolvente en ciertos sistemas de disolventes, por ejemplo, sistemas de disolventes que comprenden uno o más de los siguientes disolventes: metanol/agua, DMSO/isopropanol, DMSO/
tolueno y DMSO/agua. En ciertas realizaciones, la Forma B se obtiene por recristalización con enfriamiento en THF/agua (1:1).
En ciertas realizaciones, la Forma B es cristalina, tal como indican, p. ej., las mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la Forma B del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en laFIG. 9.
En una realización, la Forma B del Compuesto 1 tiene uno o más picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 15,4, 16,3, 16,7, 17,7, 20,4, 25,6 o 27,5 grados 20 tal como se representa en laFIG.9.En otra realización, la Forma B del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 16,7, 25,6, 15,4 o 16,3 grados 20. En otra, la Forma B del Compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 2. En otra, la Forma B del Compuesto 1 tiene uno, dos o tres picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 2.
Además, las siguientes caracterizaciones son posibles. En una realización, la Forma B del Compuesto 1 tiene una imagen de MEB como la que se muestra en la FIG. 10. En una realización, en el presente documento se proporciona una forma cristalina del Compuesto 1 que tiene una termográfica termogravimétrica (ATG) que corresponde sustancialmente al termograma de ATG representativo tal como se representa en laFIG. 11.En ciertas realizaciones, la Forma B no muestra pérdida de peso según ATG por debajo de 170 °C. En ciertas realizaciones, la Forma B muestra una pérdida de peso según ATG de un 0,4 % entre 170 y 230 °C.
En una realización, en el presente documento se proporciona la Forma cristalina B del Compuesto 1 que tiene un termograma de CDB que corresponde sustancialmente al que se representa en laFIG. 12.En ciertas realizaciones, la Forma B se caracteriza por una gráfica de CDB que comprende un evento de fusión/recristalización
a 219-224 °C y un evento de fusión principal con una temperatura máxima de 231 °C.
En ciertas realizaciones, la Forma B se caracteriza por el análisis de sorción dinámica de vapor. En laFIG. 13, se muestra una gráfica de isotermas de sorción dinámica de vapor (SDV) representativa. En ciertas realizaciones, cuando la humedad relativa («HR») se aumenta de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de HR, la Forma B exhibe aproximadamente un 1,4 % p/p de captación de agua. En ciertas realizaciones, la Forma B comprende menos de un 0,1 % de agua según se determina en un titulador columbimétrico de Karl Fischer (KF) dotado de un procesador de muestras con horno que se ajusta a 225 °C.
En ciertas realizaciones, la Forma B no muestra degradación significativa ni disolvente residual por 1H RMN (FIG. 14).
En ciertas realizaciones, la Forma B del Compuesto 1 se caracteriza por su perfil de estabilidad tras la compresión. En ciertas realizaciones, la Forma B es estable, p. ej., su patrón de DRXP permanece sustancialmente sin cambios con picos de difracción más anchos, tras la aplicación de una presión de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto(FIG. 15).
En otra realización más, la Forma B del Compuesto 1 es sustancialmente pura. En ciertas realizaciones, la Forma B sustancialmente pura del Compuesto 1 está sustancialmente exenta de otras formas sólidas, p. ej., la forma amorfa. En ciertas realizaciones, la pureza de la Forma B sustancialmente pura del Compuesto 1 no es inferior a aproximadamente un 95 % de pureza, no es inferior a aproximadamente
un 96 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 97 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98,5 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99,5 % de pureza o no es inferior a aproximadamente un 99,8 % de pureza.
Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma B del Compuesto 1 que es sustancialmente pura. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma B del Compuesto 1 que está sustancialmente exenta de otras formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluyen, p. ej., las Formas A, C, D, E y/o una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma B como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluye, p. ej., una mezcla que comprende una o más de las siguientes: las Formas A, C, D, E y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento.
5.2.3 FORMA C DEL COMPUESTO 1
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona la Forma C anhidra del Compuesto 1. En ciertas realizaciones, la Forma C es el anhidrato más termodinámicamente estable entre las formas cristalinas del Compuesto 1 que se proporcionan en el presente documento.
En ciertas realizaciones, la Forma C se obtiene suspendiendo el Compuesto 1 en ciertos sistemas de disolventes, por ejemplo, sistemas de disolventes que comprenden uno o más de los siguientes disolventes: acetonitrilo/agua, acetona o etanol/agua durante un periodo de tiempo prolongado.
En ciertos aspectos, la Forma C se obtiene suspendiendo la Forma B (1X p) en acetona (30 X vol.) a una temperatura elevada, por ejemplo, de 60-80 °C o 70-75 °C durante al menos 24 horas, y enfriando la mezcla hasta temperatura ambiente. En un aspecto, la suspensión se lleva a cabo a una temperatura de 70-75 °C con una presión de nitrógeno de 50-55 psi. En un aspecto, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente a lo largo de al menos 6 horas.
En ciertas realizaciones, la Forma C es cristalina, tal como indican, p. ej., las mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la Forma C del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en laFIG. 16.
En una realización, la Forma C del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 7,4, 11,5, 15,8, 16,7, 16,9, 17,7, 18,4, 19,2, 19,5, 21,1, 23,4, 24,7 o 29,9 grados 20 tal como se representa en laFIG. 16.En otra realización, la Forma C del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 16,7, 16,9, 17,7 o 24,7 grados 20. En otro ejemplo, la Forma C del Compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 3. En otro ejemplo, la Forma C del Compuesto 1 tiene uno, dos o tres picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 3.
Además, las siguientes caracterizaciones son posibles. En una realización, la Forma C del Compuesto 1 tiene una imagen de MEB como la que se muestra en laFIG. 17. En una realización, en el presente documento se proporciona una forma cristalina del Compuesto 1 que tiene una termográfica termogravimétrica (ATG) que corresponde sustancialmente al termograma de ATG representativo tal como se representa en laFIG. 18.En ciertas realizaciones, la Forma C no muestra pérdida de peso por ATG.
En una realización, en el presente documento se proporciona la Forma cristalina C del Compuesto 1 que tiene un termograma de CDB que corresponde sustancialmente al que se representa en laFIG. 19.En ciertas realizaciones, la Forma C se caracteriza por una gráfica de CDB que comprende un evento de fusión con una
temperatura de inicio de 232 °C y calor de fusión de 126 J/g.
En ciertas realizaciones, la Forma C se caracteriza por el análisis de sorción dinámica de vapor. En laFIG.20, se muestra una gráfica de isotermas de sorción dinámica de vapor (SDV) representativa. En ciertas realizaciones, cuando la humedad relativa («HR») se aumenta de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de HR, la Forma C exhibe aproximadamente un 0,6 % p/p de captación de agua. En ciertas realizaciones, la Forma C comprende menos de un 0,1 % de agua según se determina en un titulador columbimétrico de Karl Fischer (KF) dotado de un procesador de muestras con horno que se ajusta a 225 °C.
En ciertas realizaciones, la Forma C no muestra degradación significativa ni disolvente residual por 1H RMN (FIG. 21).
En ciertas realizaciones, la Forma C del Compuesto 1 se caracteriza por su perfil de estabilidad tras la compresión. En ciertas realizaciones, la Forma C es estable, p. ej., su patrón de DRXP permanece sustancialmente sin cambios con picos de difracción más anchos, tras la aplicación de una presión de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto(FIG. 22).
En otra realización más, la Forma C del Compuesto 1 es sustancialmente pura. En ciertas realizaciones, la Forma C sustancialmente pura del Compuesto 1 está sustancialmente exenta de otras formas sólidas, p. ej., la forma amorfa. En ciertas realizaciones, la pureza de la Forma C sustancialmente pura del Compuesto 1 no es inferior a aproximadamente un 95 % de pureza, no es inferior a aproximadamente
un 96 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 97 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98,5 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99,5 % de pureza o no es inferior a aproximadamente un 99,8 % de pureza.
Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma C del Compuesto 1 que es sustancialmente pura. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma C del Compuesto 1 que está sustancialmente exenta de otras formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluyen, p. ej., las Formas A, B, D, E y/o una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma C como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluye, p. ej., una mezcla que comprende una o más de las siguientes: las Formas A, B, D, E y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento.
5.2.4 FORMA D DEL COMPUESTO 1
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona la Forma D del Compuesto 1. En ciertas realizaciones, la Forma D del Compuesto 1 es un solvato de DMSO.
En ciertas realizaciones, la Forma D se obtiene calentando la Forma B en DMSO/cetona isobutil metílica y enfriando la solución.
En ciertas realizaciones, la Forma D es cristalina, tal como indican, p. ej., las mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la Forma D del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en laFIG. 23.
En una realización, la Forma D del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 14,1, 14,3, 18,8, 19,1,23,6 o 24,0 grados 20 tal como se representa en laFIG.23. En otra realización, la Forma D del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 14,1, 14,3, 18,8 o 19,1 grados 20. En otro ejemplo, la Forma D del Compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 4. En otro ejemplo, la Forma D del Compuesto 1 tiene uno, dos o tres picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 4.
Además, las siguientes caracterizaciones son posibles. En una realización, en el presente documento se proporciona una forma cristalina del Compuesto 1 que tiene una termográfica termogravimétrica (ATG) que corresponde sustancialmente al termograma de ATG representativo tal como se representa en laFIG. 24.En ciertas realizaciones, la Forma D muestra una pérdida de peso según ATG de aproximadamente un 14,1 % hasta 140 °C.
En ciertas realizaciones, la Forma D comprende una cantidad de DMSO de aproximadamente un 14,3 % p tal como se mide por cromatografía de gases.
En otra realización más, la Forma D del Compuesto 1 es sustancialmente pura. En ciertas realizaciones, la Forma D sustancialmente pura del Compuesto 1 está sustancialmente exenta de otras formas sólidas, p. ej., la forma amorfa. En ciertas realizaciones, la pureza de la Forma D sustancialmente pura del Compuesto 1 no es inferior a aproximadamente un 95 % de pureza, no es inferior a aproximadamente
un 96 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 97 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98,5 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99,5 % de pureza o no es inferior a aproximadamente un 99,8 % de pureza.
Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma D del Compuesto 1 que es sustancialmente pura. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma D del Compuesto 1 que está sustancialmente exenta de otras formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluyen, p. ej., las Formas A, B, C, E y/o una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma D como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluye, p. ej., una mezcla que comprende una o más de las siguientes: las Formas A, B, C, E y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento.
5.2.5 FORMA E DEL COMPUESTO 1
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona la Forma E del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la Forma E del Compuesto 1 es un solvato de DMSO.
En ciertas realizaciones, la Forma E se obtiene a partir de la Forma C en DMSO/MIBK o DMSO/IPA o DMSO/anisol a temperatura ambiente.
En ciertas realizaciones, la Forma E es cristalina, tal como indican, p. ej., las mediciones de difracción de rayos X en polvo. En una realización, la Forma E del Compuesto 1 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en laFIG. 25.
En una realización, la Forma E del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 10,5, 12,5, 16,1, 17,0, 18,5, 21,2, 21,7, 22,6, 22,9, 23,4, 23,8, 24,1,25,1 o 26,7 grados 20 tal como se representa en laFIG. 25.En otra realización, la Forma E del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo característicos en un ángulo dos theta de aproximadamente 16,1, 17,0, 21,2 o 22,9 grados 20. En otro ejemplo, la Forma E del Compuesto 1 tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 5. En otro ejemplo, la Forma E del Compuesto 1 tiene uno, dos o tres picos de difracción de rayos X en polvo característicos tal como se expone en la Tabla 5.
Además, las siguientes caracterizaciones son posibles. En una realización, en el presente documento se proporciona una forma cristalina del Compuesto 1 que tiene una termográfica termogravimétrica (ATG) que corresponde sustancialmente al termograma de ATG representativo tal como se representa en laFIG. 26.En ciertas realizaciones, la Forma E muestra una pérdida de peso según ATG de aproximadamente un 19,4 % hasta 120 °C. En ciertas realizaciones, la Forma E muestra una pérdida de peso adicional de un 24,9 % entre 120 y 220 °C.
En una realización, la Forma E del Compuesto 1 es sustancialmente pura. En ciertas realizaciones, la Forma E sustancialmente pura del Compuesto 1 está sustancialmente exenta de otras formas sólidas, p. ej., la forma amorfa. En ciertas realizaciones, la pureza de la Forma E sustancialmente pura del Compuesto 1 no es inferior a aproximadamente un 95 % de pureza, no es inferior a aproximadamente
un 96 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 97 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98,5 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99,5 % de pureza o no es inferior a aproximadamente un 99,8 % de pureza.
Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma E del Compuesto 1 que es sustancialmente pura. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma E del Compuesto 1 que está sustancialmente exenta de otras formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluyen, p. ej., las Formas A, B, C, D y/o una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento. Ciertas realizaciones del presente documento proporcionan la Forma C como una mezcla de formas sólidas que comprenden el Compuesto 1, que incluye, p. ej., una mezcla que comprende una o más de las siguientes: las Formas A, B, C, D y una forma sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 tal como se proporciona en el presente documento.
5.2.6 COMPUESTO 1 AMORFO
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporciona el Compuesto 1 amorfo.
También se describen en el presente documento métodos para preparar la forma amorfa calentando el Compuesto 1 en THF y agua, y liofilizando la solución. En un ejemplo, la liofilización comprende congelar la solución y eliminar el disolvente a presión reducida.
En una realización, en el presente documento se proporciona una forma sólida amorfa del Compuesto 1 que tiene un termograma de CDB como el que se representa en laFIG. 27.
En una realización, el Compuesto 1 amorfo tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en laFIG. 28.
En una realización, el Compuesto 1 amorfo tiene un espectro de 1H RMN sustancialmente como el que se muestra en laFIG. 29.
En otra realización más, el Compuesto 1 amorfo es sustancialmente puro. En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 amorfo sustancialmente puro está sustancialmente exento de otras formas sólidas, p. ej., la Forma A, Forma B, Forma C, Forma D o Forma E. En ciertas realizaciones, la pureza del Compuesto 1 amorfo sustancialmente puro no es inferior a aproximadamente un 95 % de pureza, no es inferior a aproximadamente
un 96 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 97 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 98,5 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99 % de pureza, no es inferior a aproximadamente un 99,5 % de pureza o no es inferior a aproximadamente un 99,8 % de pureza.
5.2.7 ISOTOPÓLOGOS DEL COMPUESTO 1
También se describen en el presente documento análogos enriquecidos isotópicamente de los compuestos («isotopólogos») que se proporcionan en el presente documento. Previamente, con algunas clases de fármacos se han mostrado casos de enriquecimiento isotópico (por ejemplo, deuteración) de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética («PK»), la farmacodinámica («PD») y los perfiles de toxicidad. Véase, por ejemplo, Lijinskyet al., Food Cosmet. Toxicol.,20: 393 (1982); Lijinskyet al., J. Nat. Cáncer Inst.,69: 1127 (1982); Mangoldet al., Mutation Fies.308: 33 (1994); Gordonet al., Drug Metab. Dispos.,15: 589 (1987); Zelloet al., Metabolism,43: 487 (1994); Gatelyet al., J. Nucl. Med,27: 388 (1986); Wade D,Chem. Biol. Internet.117: 191 (1999).
Sin pretender limitarse a ninguna teoría particular, el enriquecimiento isotópico de un fármaco se puede utilizar, por ejemplo, para (1) reducir o eliminar metabolitos no deseados, (2) aumentar la semivida del fármaco original, (3) reducir el número de dosis necesarias para conseguir un efecto deseado, (4) reducir la cantidad de una dosis necesaria para conseguir un efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, en el caso de que se forme alguno, y/o (6) reducir la producción de metabolitos perjudiciales en tejidos específicos y/o crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para una terapia combinada, tanto si la terapia combinada es intencional como si no lo es.
El reemplazo de un átomo por uno de sus isótopos suele dar como resultado un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético («EIC»). Por ejemplo, si se rompe un enlace C-H durante una etapa determinante de la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la energía del estado de transición más elevada), la sustitución de ese hidrógeno por un deuterio provocará una reducción en la velocidad de reacción y el proceso se ralentizará. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético de deuterio («EICD»). (Véase, p. ej., Fosteret al., Adv. Drug Fes.,vol. 14, págs. 1-36 (1985); Kushneret al., Can. J. Physiol. Pharmacol.,vol. 77, págs. 79-88 (1999)).
La magnitud del EICD se puede expresar como la relación entre las velocidades de una reacción determinada en la que se rompe un enlace C-H y la misma reacción en la que se sustituye el hidrógeno por deuterio. El EICD puede variar en el intervalo desde aproximadamente 1 (no existe efecto isotópico) hasta números muy grandes tales como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser 50, o más, veces más lenta cuando se sustituye el hidrógeno por deuterio. Sin pretender vincularse a ninguna teoría particular, unos valores de EICD elevados pueden ser debidos en parte a un fenómeno conocido como el efecto túnel, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. El efecto túnel tiene lugar debido a la masa pequeña de un átomo de hidrógeno y se produce porque los estados de transición que involucran a un protón se pueden formar en ocasiones en ausencia de la energía de activación requerida. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene una probabilidad mucho menor de experimentar este fenómeno.
El tritio («T») es un isótopo radiactivo del hidrógeno, que se utiliza en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y productos radiofarmacéuticos. El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Se encuentra de forma natural en el medio ambiente en concentraciones muy bajas, de la forma más habitual se encuentra como T<2>O. El tritio se descompone lentamente (semivida = 12,3 años) y emite una partícula beta de energía baja que no puede penetrar en la capa externa del cuerpo humano. La exposición interna es el principal riesgo asociado con este isótopo, a pesar de ello debe ingerirse en grandes cantidades para que suponga un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, se debe consumir una cantidad menor de tritio antes de que alcance niveles peligrosos. La sustitución del hidrógeno por tritio («T») da como resultado un enlace aún más fuerte que el deuterio y produce unos efectos isotópicos numéricamente más grandes.
De forma similar, la sustitución de otros elementos por isótopos, que incluyen, pero no se limitan a, 13C o 14C para el carbono, 33S, 34S o 36S para el azufre, 15N para el nitrógeno, y 17O u 18O para el oxígeno, proporcionará unos efectos isotópicos cinéticos similares.
5.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTO
En una realización, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cáncer, en donde el método comprende administrar a un paciente una forma sólida del Compuesto 1.
En otro ejemplo descrito en el presente documento, se encuentra un método de gestión del cáncer, que comprende administrar a un paciente una forma sólida del Compuesto 1 que se proporciona en el presente documento.
También se proporcionan en el presente documento las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de pacientes que han sido tratados previamente para el cáncer pero que no responden a las terapias estándar, así como también aquellos que no han sido tratados previamente. La invención también abarca el tratamiento de
pacientes independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en determinados grupos de edad. La invención abarca, además, el tratamiento de pacientes que han sido sometidos a cirugía en un intento de tratar la enfermedad o afección en cuestión, así como aquellos que no han sido sometidos. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas
y resultados clínicos variables, el tratamiento suministrado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experto podrá determinar fácilmente sin demasiada experimentación agentes secundarios específicos, tipos de
cirugía y tipos de terapia estándar no basada en fármacos que se puedan utilizar eficazmente para tratar a un paciente individual con cáncer.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «cáncer» incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores de transmisión hemática. El término «cáncer» se refiere a una enfermedad de los tejidos de la piel, órganos, sangre y vasos, que incluye, pero no se limitan a, cánceres de vejiga, huesos, sangre, cerebro, mama, cuello uterino, tórax, colon, endometrio, esófago, ojos, cabeza, riñón, hígado, ganglios linfáticos, pulmón, boca, cuello, ovarios, páncreas, próstata, recto, estómago, testículos, garganta y útero. Algunos cánceres específicos incluyen, pero no se limitan a, neoplasia maligna avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis de cerebro múltiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma de tronco encefálico, tumor cerebral maligno de mal pronóstico, glioma maligno, glioma maligno recidivante, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal, que incluye el cáncer colorrectal de estadio 3 y estadio 4, carcinoma colorrectal inoperable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica aguda con cariotipo, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma cutáneo de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular de bajo grado, melanoma maligno, mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejidos blandos, esclerodermia, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata refractario al tratamiento hormonal, sarcoma de tejidos blandos de alto riesgo operado, carcinoma hepatocelular inoperable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma poco activo, cáncer de trompa de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico en estadio IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a las hormonas, cáncer de próstata insensible a la quimioterapia, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides y leiomioma.
En ciertas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En ciertas realizaciones, el tumor sólido es metastásico. En ciertas realizaciones, el tumor sólido es resistente a fármacos. En ciertas realizaciones, el tumor sólido es carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata, cáncer de ovario o glioblastoma.
En ciertas realizaciones, el cáncer es un tumor de transmisión hemática. En ciertas realizaciones, el tumor de transmisión hemática es metastásico. En ciertas realizaciones, el tumor de transmisión hemática es resistente a fármacos. En ciertas realizaciones, el cáncer es
leucemia.
En una realización, la invención proporcionada en el presente documento engloba tratar varios tipos de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA) y
leucemia mieloblástica aguda (LMA) mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma sólida del Compuesto 1 que se proporciona en el presente documento.
En algunas realizaciones, la invención proporcionada en el presente documento engloba tratar una leucemia aguda en un sujeto. En algunas realizaciones, la leucemia aguda es leucemia mieloide aguda (LMA), que incluye, pero no se limita a, LMA no diferenciada (M0), leucemia mieloblástica (M1), leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 o variante de M3 (M3V)), leucemia mielomonocítica
(M4 o variante de M4 con eosinofilia (M4E)), leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6) y leucemia megacarioblástica (M7). En una realización, la leucemia mieloide aguda es LMA no diferenciada (M0). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia mieloblástica (M1). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia mieloblástica (M2). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia promielocítica (M3 o variante de M3 (M3V)). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia mielomonocítica (M4 o variante de M4 con eosinofilia (M4E)). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia monocítica (M5). En una realización, la leucemia mieloide aguda es eritroleucemia (M6). En una realización, la leucemia mieloide aguda es leucemia megacarioblástica (M7).
En ciertas realizaciones, el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en un sujeto comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento eficaz para tratar la leucemia mieloide aguda sola o combinada.
En una realización, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento, prevención y/o gestión de la leucemia mieloide aguda mediante la administración intravenosa de una forma sólida del Compuesto 1. En una realización, la forma sólida del Compuesto 1 se disuelve en agua para formar una solución acuosa para la administración intravenosa en métodos de tratamiento, prevención y/o gestión de la leucemia mieloide aguda que se proporcionan en el presente documento.
En una realización, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de la leucemia mieloide aguda mediante la administración intravenosa de la Forma C del Compuesto 1. En una realización, la Forma C del Compuesto 1 se disuelve en agua para formar una solución acuosa para tratar mediante administración intravenosa la leucemia mieloide aguda que se proporciona en el presente documento.
En algunas realizaciones, la invención comprende la etapa de administrar al sujeto una forma sólida del Compuesto 1 que se proporciona en el presente documento combinada con un agente activo secundario en cantidades eficaces para tratar, prevenir y/o gestionar la leucemia mieloide aguda.
En algunas realizaciones, la invención proporcionada en el presente documento engloba tratar una leucemia linfocítica aguda (LLA) en un sujeto. En algunas realizaciones, la leucemia linfocítica aguda incluye leucemia que se origina en las células blásticas de la médula ósea (linfocitos B), timo (linfocitos T) y ganglios linfáticos. La leucemia linfocítica aguda se puede clasificar de acuerdo con el Esquema de Clasificación Morfológica francés-estadounidense-británico (FAB, del inglésFrench-American-British)como L1 - linfoblastos de apariencia madura (linfocitos T o prelinfocitos B), L2 - linfoblastos inmaduros y pleomórficos (de formas diversas) (linfocitos T o prelinfocitos B) y L3 - linfoblastos
(linfocitos B; células de Burkitt). En una realización, la leucemia linfocítica aguda se origina en las células blásticas de la médula ósea (linfocitos B). En una realización, la leucemia linfocítica aguda se origina en el timo (linfocitos T). En una realización, la leucemia linfocítica aguda se origina en los ganglios linfáticos. En una realización, la leucemia linfocítica aguda es de tipo L1, que se caracteriza por linfoblastos de apariencia madura (linfocitos T o prelinfocitos B). En una realización, la leucemia linfocítica aguda es del tipo L2, que se caracteriza por linfoblastos de apariencia inmadura y pleomórfica (de formas diversas) (linfocitos T o prelinfocitos B). En una realización, la leucemia linfocítica aguda es de tipo L3, que se caracteriza por linfoblastos (linfocitos B; células de Burkitt). En ciertas realizaciones, la leucemia linfocítica aguda es leucemia de linfocitos T. En una realización, la leucemia de linfocitos T es leucemia de linfocitos T periféricos. En otra realización, la leucemia de linfocitos T es leucemia linfoblástica de linfocitos T. En otra realización, la leucemia de linfocitos T es leucemia cutánea de linfocitos T. En otra realización, la leucemia de linfocitos T es leucemia de linfocitos T en adultos. Por lo tanto, el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda en un sujeto comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento eficaz para tratar la leucemia linfocítica aguda sola o combinada con un agente activo secundario. En algunas realizaciones, la invención comprende la etapa de administrar al sujeto una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con un agente activo secundario en cantidades eficaces para tratar la leucemia linfocítica aguda.
En algunas realizaciones, la invención proporcionada en el presente documento engloba tratar, prevenir y/o gestionar una leucemia mielógena crónica (LMC) en un sujeto. La invención comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento eficaz para tratar la leucemia mielógena crónica. En algunas realizaciones, la invención comprende la etapa de administrar al sujeto una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con un agente activo secundario en cantidades eficaces para tratar la leucemia mielógena crónica.
En algunas realizaciones, la invención proporcionada en el presente documento engloba tratar una leucemia linfocítica crónica (LLC) en un sujeto. Comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento eficaz para tratar la leucemia linfocítica crónica. En algunas realizaciones, la invención comprende la etapa de administrar al sujeto una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con un agente activo secundario en cantidades eficaces para tratar la leucemia linfocítica crónica.
También se describen en el presente documento métodos de tratamiento, prevención y/o gestión de una enfermedad en pacientes con insuficiencia renal. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionados en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cáncer en pacientes con insuficiencia renal. En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan métodos para proporcionar los ajustes de la dosis adecuados para pacientes con insuficiencia renal que se debe, pero no se limita a, una enfermedad, envejecimiento u otros factores del paciente.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionados en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de un linfoma, que incluye un linfoma no hodgkiniano. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos para el tratamiento del linfoma no hodgkiniano (LNH), que incluye, pero no se limita a, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), utilizando factores de pronóstico.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de mieloma múltiple, que incluye mieloma múltiple recidivante/refractario en pacientes con insuficiencia renal o un síntoma de esta, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a un paciente que tiene mieloma múltiple recidivante/refractario con insuficiencia renal.
En una realización, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de un síndrome mielodisplásico (SMD) mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada el presente documento. En una realización, el SMD es un SMD recidivante, resistente o refractario. En una realización, el SMD se selecciona entre anemia refractaria (AR); AR con sideroblastos en anillo (ARSA); AR con exceso de blastos (AREB); citopenia refractaria con displasia multilínea (CRDM), citopenia refractaria
con displasia de una sola línea (CRDU); síndrome mielodisplásico inclasificable (SMD-I), síndrome mielodisplásico asociado con una anomalía cromosómica del(5q) aislada, neoplasias mieloides relacionadas con la terapia y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).
En ciertas realizaciones, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento es de aproximadamente
0,005 a aproximadamente 1000 mg al día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg al día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg al día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg al día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg al día, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 mg al día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg al día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 mg al día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg al día o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg al día.
En ciertas realizaciones, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz es de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100 o aproximadamente 150 mg al día. En algunas realizaciones de este tipo, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz es de aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6 o aproximadamente 7 mg al día.
En una realización, el intervalo de la dosis diaria recomendada de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento, para las afecciones descritas en el presente documento, se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 50 mg al día, preferentemente suministrada como una dosis única una vez al día, o en
dosis divididas a lo largo del día. En algunas realizaciones, la dosis está comprendida en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg al día. En otras realizaciones, la dosis está comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg al día. Algunas dosis específicas diarias incluyen 0,1,0,2, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 mg al día
En una realización específica, la dosis inicial recomendada puede ser de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 o 50 mg al día. En otra realización, la dosis inicial recomendada puede ser de 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4 o 5 mg al día. La dosis puede aumentarse hasta 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 y 50 mg/día. En una realización específica, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 25 mg/día a pacientes con leucemia, incluida la LMA. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día a pacientes con leucemia, incluida la LMA. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 5 mg/día a pacientes con leucemia, incluida la LMA. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 4 mg/día a pacientes con leucemia, incluida la LMA. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 3 mg/día a pacientes con leucemia, incluida la LMA. En una realización particular, se puede administrar el Compuesto 1 proporcionado en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 2 mg/día a pacientes con leucemia, incluida la LMA. En una realización particular, se puede administrar el Compuesto 1 proporcionado en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 1 mg/día a pacientes con leucemia, incluida la LMA. En una realización particular, se puede administrar el Compuesto 1 proporcionado en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/día a pacientes con leucemia, incluida la LMA.
En una realización específica, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 25 mg/día a pacientes con SMD. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día a pacientes con SMD. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 5 mg/día a pacientes con SMD. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 4 mg/día a pacientes con SMD. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 3 mg/día a pacientes con SMD. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 2 mg/día a pacientes con SMD. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 1 mg/día a pacientes con SMD. En una realización particular, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 0,5 mg/día a pacientes con SMD.
En ciertas realizaciones, la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 9 mg/kg/día, de 0,01 a aproximadamente 8 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 6 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg/kg/día o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 mg/kg/día.
La dosis administrada también se puede expresar en unidades distintas de mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis para administración parenteral se pueden expresar como mg/m2/día. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica sabría fácilmente cómo convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día para una altura o peso dado de un sujeto o ambos (véase www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un ser humano de 65 kg es aproximadamente equivalente a 38 mg/m2/día.
En ciertas realizaciones, la cantidad de una forma sólida del Compuesto 1 administrada es suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario, en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 μM, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 200 μM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 μM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 μM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 μM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 μM, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 μM, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 μM, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 μM o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 μM.
En otras realizaciones, la cantidad de una forma sólida del Compuesto 1 administrada es suficiente para proporcionar una concentración en plasma del compuesto en estado estacionario, en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 5 a
aproximadamente 50 nM, de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 nM o de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 nM.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «concentración en plasma en estado estacionario» es la concentración alcanzada después de un periodo de administración de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento. Una vez que se alcanza el estado estacionario, existen picos pequeños y mínimos en la curva dependiente del tiempo de la concentración en plasma de la forma sólida.
En ciertas realizaciones, la cantidad de una forma sólida del Compuesto 1 administrada es suficiente para proporcionar una concentración máxima en plasma (concentración pico) del compuesto, en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 μM, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 200 μM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 μM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 μM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 μM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 25 μM, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 μM, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 μM, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 μM o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 μM.
En ciertas realizaciones, la cantidad de una forma sólida del Compuesto 1 administrada es suficiente para proporcionar una concentración mínima en plasma (concentración mínima) del compuesto, en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 μM, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 200 μM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 μM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 μM, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 μM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 μM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 μM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 20 μM, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 20 μM o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 μM.
En ciertas realizaciones, la cantidad de una forma sólida del Compuesto 1 administrada es suficiente para proporcionar un área bajo la curva (ABC) del compuesto, en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 100000 ng*h/mL, de aproximadamente 1000 a aproximadamente 50000 ng*h/mL, de aproximadamente 5000 a aproximadamente 25000 ng*h/mL o de aproximadamente 5000 a aproximadamente 10000 ng*h/mL.
En ciertas realizaciones, el paciente que se ha de tratar con la invención proporcionada en el presente documento no ha sido tratado con ninguna terapia contra el cáncer antes de la administración de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento. En ciertas realizaciones, el paciente que se ha de tratar con la invención proporcionada en el presente documento ha sido tratado con una terapia contra el cáncer antes de la administración de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento. En ciertas realizaciones, el paciente que se ha de tratar con la invención proporcionada en el presente documento ha desarrollado resistencia a fármacos de la terapia contra el cáncer.
La invención proporcionada en el presente documento engloba el tratamiento de un paciente independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad.
Dependiendo de la enfermedad que se ha de tratar y el estado del sujeto, se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento mediante las vías de administración parenteral (p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, infusión o inyección intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (p. ej., transdérmica o local). Las formas sólidas del Compuesto 1 se pueden formular, solas o conjuntamente, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, que sean adecuados para cada vía de administración.
En otra realización, la forma sólida del Compuesto 1 se administra por vía parenteral. En ciertas realizaciones, se administra una solución acuosa que contiene una o más formas sólidas del Compuesto 1 por vía parenteral.
En otra realización más, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento por vía intravenosa. En ciertas realizaciones, se administra una solución acuosa que contiene una o más formas sólidas del Compuesto 1 por vía intravenosa.
Las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento se pueden suministrar como una dosis única tal como, p. ej., una inyección de bolo única, o a lo largo del tiempo tal como, p. ej., una infusión continua a lo largo del tiempo o dosis en bolo divididas a lo largo del tiempo. Las formas sólidas del Compuesto 1 se pueden administrar repetidamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad estable o una regresión, o hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Por ejemplo, una enfermedad estable para tumores sólidos significa generalmente que el diámetro perpendicular de las lesiones medibles no ha aumentado en un 25 % o más desde la última medición. «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines»,Journal of the National Cáncer Institute92(3): 205-216 (2000). La presencia de una enfermedad estable o la falta de ella se determina mediante métodos conocidos en la técnica tales como la evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor que se ha obtenido mediante imágenes utilizando rayos X, TAC, TEP o IRM y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
Las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento se pueden administrar una vez al día (CD) 0 se pueden dividir en múltiples dosis diarias tal como dos veces al día (DVD), tres veces al día (TVD) y cuatro veces al día (CVD). Además, la administración puede ser continua (es decir, diaria durante días consecutivos o cada día), intermitente, p. ej., en ciclos (es decir, que incluye días, semanas o meses de descanso sin fármaco). Tal como se utiliza en el presente documento, se pretende que el término «a diario» signifique que un compuesto terapéutico, tal como una forma sólida del Compuesto 1, se administra una o más de una vez al día, por ejemplo, durante un periodo de tiempo. Se pretende que el término «continuo» signifique que un compuesto terapéutico, tal como una forma sólida del Compuesto 1, se administra a diario durante un período ininterrumpido de al menos 10 días a 52
semanas. Se pretende que el término «intermitente» o «de forma intermitente», tal como se utiliza en el presente documento, signifique que se para y se empieza en intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, una administración intermitente de la forma sólida del Compuesto 1 es una administración durante de uno a seis días a la semana, una administración en ciclos (p. ej., una administración a diario durante de dos a ocho semanas consecutivas, a continuación un periodo de descanso sin administración durante hasta una semana) o una administración en días alternos. Se pretende que la expresión «en ciclos», tal como se utiliza en el presente documento, signifique que un compuesto terapéutico, tal como una forma sólida del Compuesto 1, se administra a diario o de forma continua pero con un periodo de descanso. En algunas realizaciones de este tipo, la administración es una vez al día durante de dos a seis días y a continuación un periodo de descanso sin administración durante de cinco a siete días. En algunas realizaciones diferentes de este tipo, la administración es una vez al día para los primeros de dos a cinco o diez días de un ciclo de 28 días, seguida de un período de descanso sin administración para el resto del ciclo de 28 días.
En algunas realizaciones, la frecuencia de la administración está en el intervalo de aproximadamente una dosis al día a aproximadamente una dosis al mes. En ciertas realizaciones, la administración es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 una vez al día. En otra realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 dos veces al día. En otra realización más, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento tres veces al día. En otra realización más, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento cuatro veces al día.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día de un día a seis meses, de una semana a tres meses, de una semana a cuatro semanas, de una semana a tres semanas o de una semana a dos semanas. En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día durante 4 días. En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día durante 5 días. En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día durante 6 días. En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día durante una semana. En otra realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día durante dos semanas. En otra realización más, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día durante tres semanas. En otra realización más, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día durante cuatro semanas.
5.3.1 Terapia combinada con un agente activo secundario
Las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento también se pueden combinar o utilizar combinadas con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o la prevención del cáncer que se describen en el presente documento.
En una realización, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cáncer, en donde el método comprende administrar a un paciente una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con uno o más agentes activos secundarios, y opcionalmente combinada con terapia de radiación, transfusiones de sangre o cirugía. En el presente documento se describen ejemplos de agentes activos secundarios.
Las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento también se pueden combinar o utilizar combinadas con otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o la prevención de SMD que se describen en el presente documento.
En una realización, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de SMD, en donde el método comprende administrar a un paciente una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con uno o más agentes activos secundarios, y opcionalmente combinada con terapia de radiación, transfusiones de sangre o cirugía. En el presente documento se describen ejemplos de agentes activos secundarios.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término «combinado/a» incluye el uso de más de una terapia (p. ej., uno 0 más agentes profilácticos y/o terapéuticos). Sin embargo, el uso del término «combinado/a» no restringe el orden en el que se administran las terapias (p. ej., agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un paciente con una enfermedad o trastorno. Se puede administrar una primera terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto proporcionado en el presente documento, un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., una forma sólida del Compuesto 1) antes de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), de forma concomitante con o después de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después de) la administración de una segunda terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) al sujeto. En el presente documento también se contempla una terapia triple.
La administración de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento y uno o más agentes activos secundarios a un paciente puede producirse de forma simultánea o secuencial mediante la misma vía de administración o vías de administración diferentes. La idoneidad de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo en sí (p. ej., si se puede administrar por vía oral sin que se descomponga antes de entrar en el torrente sanguíneo) y el cáncer que se esté tratando.
La vía de administración de una forma sólida del Compuesto 1 es independiente de la vía de administración de una segunda terapia. En otra realización, la forma sólida del Compuesto 1 se administra por vía intravenosa. Por lo tanto, de acuerdo con estas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 por vía intravenosa, y la segunda terapia se puede administrar por vía oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, por inhalación, por vía vaginal, intraocular, suministro por vía local mediante catéter o estent, por vía subcutánea, intraadiposal, intraarticular, intratecal, o en una forma farmacéutica de liberación lenta. En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 y una segunda terapia mediante la misma vía de administración, oralmente o por vía IV. En otra realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 mediante una vía de administración, p. ej., por vía IV, mientras que el agente secundario (un agente anticanceroso) se administra mediante otra vía de administración, p. ej., por vía oral.
En una realización, el agente activo secundario se administra por vía intravenosa o subcutánea y una o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350
mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del agente activo secundario dependerá del agente específico utilizado, del tipo de enfermedad que se esté tratando y/o gestionando, de la gravedad y del estadio de la enfermedad, y de la cantidad de forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados de forma concurrente al paciente.
Se pueden utilizar uno o más agentes o principios activos secundarios junto con una forma sólida del Compuesto 1 en los métodos y las composiciones que se proporcionan en el presente documento. Los agentes activos secundarios pueden ser moléculas grandes (p. ej., proteínas)
o moléculas pequeñas (p. ej., moléculas orgánicas, organometálicas o inorgánicas sintéticas).
Algunos ejemplos de agentes activos que son moléculas grandes incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyético, citocinas y anticuerpos monoclonales y policlonales, en particular, anticuerpos terapéuticos contra antígenos cancerosos. Los agentes activos que son moléculas grandes habituales son moléculas biológicas, tales como proteínas que se producen de forma natural o sintéticas o recombinantes. Las proteínas que son particularmente útiles en los métodos y las composiciones que se proporcionan en el presente documento incluyen proteínas que estimulan la supervivencia y/o proliferación de células precursoras hematopoyéticas y células poyéticas inmunológicamente activasinvivooin vitro.Otras proteínas útiles estimulan la división y diferenciación de progenitores eritroides sensibilizados en célulasin vivo o in vitro.Algunas proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (que incluye IL-II recombinante («rIL2») e IL-2 del virus de la viruela del canario), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-I a e interferón gamma-I b; GM-CF y GM-CSF; y EPO.
En ciertas realizaciones, se administran GM-CSF, G-CSF, SCF o EPO por vía subcutánea durante aproximadamente cinco días en un ciclo de cuatro o seis semanas en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/m2/día, de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 mg/m2/día, de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg/m2día o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día. En ciertas realizaciones, se puede administrar GM-CSF en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 500 mcg/m2 por vía intravenosa a lo largo de 2 horas o de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 mcg/m2/día por vía subcutánea. En ciertas realizaciones, se puede administrar G-CSF por vía subcutánea inicialmente en una cantidad de aproximadamente 1 mcg/kg/día y se puede ajustar dependiendo del aumento del recuento total de granulocitos. La dosis de mantenimiento de G-CSF puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 300 (en pacientes más pequeños) o 480 mcg por vía subcutánea. En ciertas realizaciones, se puede administrar EPO por vía subcutánea en una cantidad de 10 000 unidades 3 veces a la semana.
Las proteínas particulares que se pueden utilizar en los métodos y las composiciones incluyen, pero no se limitan a: filgrastim,
que se comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sargramostim, que
se comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Leukine® (Immunex, Seattle, WA); y EPO recombinante, que se
comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
Se pueden preparar formas recombinantes y mutadas de GM-CSF tal como se describe en las patentes de EE.UU. N.os 5 391 485, 5393870 y 5229496. Se pueden preparar formas recombinantes y mutadas de G-CSF tal como se describe en las patentes de EE.UU. N os 4810643, 4999291,5 528823 y 5580755.
También se proporcionan para su uso combinado con una forma sólida del Compuesto 1 que se proporciona en el presente documento proteínas nativas, de origen natural y recombinantes. Se engloban además formas mutadas y derivados (p. ej., formas modificadas) de proteínas de origen natural que exhiben,in vivo,al menos parte de la actividad farmacológica de las proteínas en las que se basan. Algunos ejemplos de formas mutadas incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos aminoacídicos que difieren de los residuos correspondientes en las formas de origen natural de las proteínas. En la expresión «formas mutadas» también se engloban proteínas que carecen de restos de tipo carbohidrato que están normalmente presentes en sus formas de origen natural (p. ej., formas no glicosiladas). Algunos ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas mediante la fusión de IgG1 o IgG3 con la proteína o porción activa de la proteína de interés. Véase, p. ej., Penichet, M.L. y Morrison, S.L.,J. Immunol. Methods248:91-101 (2001).
Los anticuerpos que se pueden utilizar combinados con una forma sólida del Compuesto 1 que se proporciona en el presente documento incluyen anticuerpos monoclonales y policlonales. Algunos ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab (Herceptin®), rituximab (Rituxan®), bevacizumab (Avastin™), pertuzumab (Omnitarg™), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250. Las formas sólidas del Compuesto 1 también se pueden combinar con, o utilizar de forma combinada con, anticuerpos anti-TNF-a y/o anticuerpos anti-EGFR, tales como, por ejemplo, Erbitux® o panitumumab.
Los agentes activos que son moléculas grandes se pueden administrar en forma de vacunas contra el cáncer. Por ejemplo, las vacunas que secretan, o provocan la secreción de, citocinas tales como IL-2, G-CSF y GM-CSF se pueden utilizar en los métodos y las composiciones farmacéuticas proporcionadas. Véase, p. ej., Emens, L.A.,etal., Curr. Opinion Mol. Ther.
3(1):77-84 (2001).
También se pueden utilizar agentes activos secundarios que son moléculas pequeñas para aliviar los efectos adversos asociados con la administración de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento. Sin embargo, al igual que algunas moléculas grandes, se cree que muchas son capaces de proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con (p. ej., antes, después o de forma simultánea) una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento. Algunos ejemplos de agentes activos secundarios que son moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerosos, antibióticos, agentes inmunosupresores y esteroides.
En ciertas realizaciones, el agente secundario es un inhibidor de HSP, un inhibidor de proteasoma, un inhibidor de FLT3 o un inhibidor de la cinasa TOR.
Algunos ejemplos de agentes anticancerosos para su uso en los métodos o composiciones que se describen en el presente documento incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bicelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carcelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2); clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; clofarabina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; Ara-C; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflomitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecán; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; omacetaxina; ormaplatino; oxisurán; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; sorafenib; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina y clorhidrato de zorrubicina.
Otros fármacos anticancerosos que se pueden incluir en los métodos o composiciones incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética antidorsalizante 1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina- desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados beta-lactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de b-FGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bicelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína-cinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlnas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost;cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de Ara-C; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorrubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselén; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametilenbisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (p. ej., Gleevec®); imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento insulínico; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreótida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinán; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; alfa interferón de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de la pared celular de miobacteria; mopidamol; agente anticanceroso de tipo mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular de micobacterias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrulina; oblimersén (Genasense®); O6-bencilguanina; octreótida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelitptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosán; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína-cinasa C; inhibidores de proteína-cinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina-fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido-fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de ras farnesil proteína-transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; sizofirán; sobuzoxana; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; metoyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinán; hormona estimulante del tiroides; estaño etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina-cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreótida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorrelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb y estimalámero de zinostatina.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 combinada con inhibidores de un punto de control. En una realización, se utiliza un inhibidor de un punto de control combinado con una forma sólida del Compuesto 1 en conexión con la invención proporciona en el presente documento. En otra realización, se utilizan dos inhibidores de un punto de control combinados con una forma sólida del Compuesto 1 en conexión con la invención proporciona en el presente documento. En otra realización más, se utilizan tres o más inhibidores de un punto de control combinados con una forma sólida del Compuesto 1 en conexión con la invención proporciona en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «inhibidor de un punto de control inmunitario» o «inhibidor de un punto de control» se refiere a moléculas que, de manera total o parcial, reducen, inhiben, interfieren con o modulan una o más proteínas que son puntos de control. Sin vincularse a ninguna teoría particular, las proteínas que son puntos de control regulan la activación o función de los linfocitos T. Se conocen numerosas proteínas que son puntos de control, tales como CTLA-4 y sus ligandos CD80 y CD86; y PD-1 con sus ligandos PD-Ll y PD-L2 (Pardoll,Nature Reviews Cáncer,2012, 12, 252-264). Al parecer estas proteínas son responsables de las interacciones coestimuladoras o inhibidoras de las respuestas de los linfocitos T. Al parecer las proteínas que son puntos de control inmunitario regulan y mantienen la autotolerancia y la duración y amplitud de las respuestas inmunitarias fisiológicas. Inhibidores de un punto de control inmunitario incluyen anticuerpos o derivan de anticuerpos.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de CTLA-4. En una realización, el inhibidor de CTLA-4 es un anticuerpo anti-CTLA-4. Algunos ejemplos de anticuerpos anti-CTLA-4 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de EE. UU. N os: 5811 097, 5811 097, 5855 887, 6051 227, 6207 157, 6682736, 6984720 y 7605 238. En una realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es tremelimumab (también conocido como ticilimumab o CP-675206). En otra realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab (también conocido como MDX-010 o MDX-101). El ipilimumab es un anticuerpo de tipo IgG monoclonal completamente humano que se une a CTLA-4. El ipilimumab se comercializa con el nombre comercial Yervoy™.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de PD-1/PD-L1. Algunos ejemplos de inhibidores de PD-1/PD-L1 incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de EE. UU. N.os 7488802, 7943743, 8008 449, 8 168 757, 8217 149 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de PCT N.os WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 y WO2011161699.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de PD-1. En una realización, el inhibidor de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1. En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab (también conocido como ONO-4538, BMS-936558 o MDX1106) o pembrolizumab (también conocido como MK-3475, SCH 900475 o lambrolizumab). En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab. El nivolumab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 de tipo IgG4 humana, y se comercializa con el nombre comercial Opdivo™. En otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 es pembrolizumab. El pembrolizumab es un anticuerpo de tipo IgG4 monoclonal humanizado y se comercializa con el nombre comercial Keytruda™. En otra realización más, el anticuerpo anti-PD-1 es CT-011, un anticuerpo humanizado. El CT-011 administrado solo no consigue mostrar respuesta en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en la recidiva. En otra realización más, el anticuerpo anti-PD-1 es AMP-224, una proteína de fusión.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de PD-L1. En una realización, el inhibidor de PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En una realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es MEDI4736 (durvalumab). En otra realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (también conocido como MDX-1105-01). En otra realización más, el inhibidor de PD-L1 es atezolizumab (también conocido como MPDL3280A y Tecentriq®).
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de PD-L2. En una realización, el inhibidor de PD-L2 es un anticuerpo anti-PD-L2. En una realización, el anticuerpo anti-PD-L2 es rHIgM12B7A.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor del gen-3 de activación de linfocitos (LAG-3). En una realización, el inhibidor de LAG-3 es IMP321, una proteína de fusión de tipo Ig soluble (Brignoneet al., J. Immunol.,2007, 179, 4202-4211). En otra realización, el inhibidor de LAG-3 es BMS-986016.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de B7. En una realización, el inhibidor de B7 es un inhibidor de B7-H3 o un inhibidor de B7-H4. En una realización, el inhibidor de B7-H3 es MGA271, un anticuerpo anti-B7-H3 (Looet al., Clin. Cáncer Res.,2012, 3834).
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de TIM3 (dominio de inmunoglobulina de linfocitos T y dominio 3 de mucina) (Fourcadeet al., J. Exp. Med.,2010, 207, 2175-86; Sakuishiet al., J. Exp. Med.,2010, 207, 2187-94).
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un agonista de OX40 (CD134). En una realización, el inhibidor de un punto de control es un anticuerpo anti-OX40. En una realización, el anticuerpo anti-OX40 es anti-OX-40. En otra realización, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI6469.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un agonista de GITR. En una realización, el inhibidor de un punto de control es un anticuerpo anti-GITR. En una realización, el anticuerpo anti-GITR es TRX518.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un agonista de CD137. En una realización, el inhibidor de un punto de control es un anticuerpo anti-CD137. En una realización, el anticuerpo anti-CD137 es urelumab. En otra realización, el anticuerpo anti-CD137 es PF-05082566.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un agonista de CD40. En una realización, el inhibidor de un punto de control es un anticuerpo anti-CD40. En una realización, el anticuerpo anti-CD40 es CF-870893.
En una realización, el inhibidor de un punto de control es interleucina-15 humana recombinante (rhIL-15).
En una realización, el inhibidor de un punto de control es un inhibidor de IDO. En una realización, el inhibidor de IDO es INCB024360. En otra realización, el inhibidor de IDO es indoximod.
En ciertas realizaciones, las terapias combinadas proporcionadas en el presente documento incluyen dos o más de los inhibidores de puntos de control descritos en el presente documento (que incluyen inhibidores de puntos de control de la misma clase o de clases diferentes). Además, las terapias combinadas descritas en el presente documento se pueden utilizar combinadas con agentes activos secundarios como los que se describen en el presente documento cuando sea apropiado para el tratamiento de enfermedades descritas en el presente documento y tal como se interpreta en la técnica.
En ciertas realizaciones, el Compuesto 1 se puede utilizar combinado con una o más células inmunitarias que expresan uno o más receptores quiméricos para antígenos (CAR, por sus siglas en inglés) en su superficie (p. ej., una célula inmunitaria modificada). En general, los CAR comprenden
un dominio extracelular de una primera proteína, p. ej., una proteína de unión a antígeno), un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular. En ciertas realizaciones, una vez que el dominio extracelular se une a una proteína diana, tal como un antígeno asociado a un tumor (TAA, por sus siglas en inglés) o un antígeno específico de un tumor (TSA, por sus siglas en inglés), se genera una señal a través del dominio de señalización intracelular que activa la célula inmunitaria, p. ej., para dirigirse a una célula que expresa la proteína diana y destruirla.
Dominios extracelulares: Los dominios extracelulares de los CAR se unen a un antígeno de interés. En ciertas realizaciones, el dominio extracelular del CAR comprende un receptor, o una porción de un receptor, que se une a dicho antígeno. En ciertas realizaciones, el dominio extracelular comprende, o es, un anticuerpo o una porción de unión al antígeno de este. En realizaciones específicas, el dominio extracelular comprende, o es, un dominio Fv monocatenario (scFv). El dominio Fv monocatenario puede comprender, por ejemplo, un V<l>unido a V<h>mediante un enlazador flexible, en donde dicho V<l>y V<h>son de un anticuerpo que se une a dicho antígeno.
En ciertas realizaciones, el antígeno reconocido por el dominio extracelular de un polipéptido descrito en el presente documento es un antígeno asociado a un tumor (TAA) o un antígeno específico de un tumor (TSA). En diversas realizaciones específicas, el antígeno asociado a un tumor o antígeno específico de un tumor es, sin limitación, Her2, antígeno de células madre prostáticas (PSCA), alfa-fetoproteína (AFP), antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno-125 del cáncer (CA-125), CA19-9, calrretinina, MUC-1, antígeno de maduración de linfocitos B (BCM<a>), proteína de la membrana epitelial (EMA), antígeno de tumor epitelial (ETA), tirosinasa, antígeno asociado al melanoma-24 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (variante III del factor de crecimiento epidérmico), mesotelina, PAP (fosfatasa ácida prostática), prosteína, TARP (proteína del marco de lectura alterno del receptor gamma de linfocitos T), Trp-p8, STEAPI (antígeno epitelial de transmembrana seis de la próstata 1), cromogranina, citoqueratina, desmina, proteína ácida fibrilar de la glía (GFAP), proteína del líquido de la enfermedad quística macroscópica (GCDFP-15), antígeno de HMB-45, proteína melan-A (antígeno de melanoma reconocido por linfocitos T ; MART-1), mio-D1, actina específica de músculos (MSA), neurofilamento, enolasa específica de neuronas (NSE), fosfatasa alcalina placentaria, sinaptofisina, tiroglobulina, factor-1 de transcripción de la tiroides, la forma dimérica de la isoenzima piruvato-cinasa de tipo M2 (M2-PK de tumor), una proteína ras anómala o una proteína p53 anómala. En ciertas realizaciones diferentes, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es integrina avp3 (CD61), galactina o Ral-B.
En ciertas realizaciones, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es un antígeno de cáncer/testículo (CT), p. ej., BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI o TPTE.
En ciertas realizaciones diferentes, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es un carbohidrato o gangliósido, p. ej., fuc-GMI, GM2 (antígeno oncofetal inmunogénico-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 y similares.
En ciertas realizaciones diferentes, el TAA o TSA reconocido por el dominio extracelular de un CAR es alfa-actinina-4, Bage-l, BCR-ABL, proteína de fusión Bcr-Abl, beta-catenina, CA 125, CA 15-3 (CA 27.29\BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, proteína de fusión dek-can, EBNA, EF2, antígenos del virus de Epstein Barr, proteína de fusión ETV6-AML1, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2 y 3, neo-PAP, miosina de clase I, OS-9, proteína de fusión μml-RARa, PTPRK, K-ras, N-ras, triosafosfato-isomerasa, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY-Eso-1/Lage-2, Sp17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), tirosinasa, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15(58), RAGE, SCP-1, Hom/Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2/neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos E6 y E7 del papilomavirus humano (PVH),<t>SP-180, M<a>G<e>-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 13-Catenina, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, telomerasa, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68\KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB\70K, NY-C0-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP o TPS.
En diversas realizaciones específicas, el antígeno asociado a un tumor o antígeno específico de un tumor es un antígeno de un tumor relacionado con LMA tal como se describe en S. Anguilleet al., Leukemia(2012), 26, 2186-2196.
Los expertos en la técnica conocen otros antígenos asociados a un tumor y específicos de un tumor.
En la técnica se conocen receptores, anticuerpos y scFv que se unen a TSA y TAA, útiles en la construcción de receptores quiméricos para antígenos, ya que son secuencias de nucleótidos que los codifican.
En ciertas realizaciones específicas, el antígeno reconocido por el dominio extracelular de un receptor quimérico para el antígeno es un antígeno que no se considera, en general, que sea un TSA o un TAA, pero que se asocia, sin embargo, con las células tumorales o con el daño provocado por un tumor. En ciertas realizaciones, por ejemplo, el antígeno es, p. ej., un factor de crecimiento, una citocina o interleucina, p. ej., un factor de crecimiento, una citocina o interleucina que se asocia con la angiogénesis o vasculogénesis. Los factores de crecimiento, citocinas o interleucinas de este tipo pueden incluir, p. ej., el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) o interleucina-8 (IL-8). Los tumores también pueden crear un entorno local hipóxico para el tumor. En este sentido, en otras realizaciones específicas, el antígeno es un factor asociado a la hipoxia, p. ej., HIF-1a, HIF-1 p, HIF-2a, HIP-2p, HIF-3a o HIP-3p. Los tumores también pueden provocar un daño localizado en el tejido normal, lo que provoca la liberación de moléculas conocidas como moléculas de patrones moleculares asociadas con el daño (DAMP; también conocidas como alarminas). En ciertas realizaciones específicas diferentes, por lo tanto, el antígeno es una DAMP, p. ej., una proteína de choque térmico, proteína asociada a la cromatina de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB 1), S100A8 (MRP8, calgranulina A), S100A9 (MRP14, calgranulina B), amiloide A del suero (SAA), o puede ser un ácido desoxirribonucleico, adenosina trifosfato, ácido úrico o sulfato de heparina.
Dominio transmembrana: En ciertas realizaciones, el dominio extracelular del CAR se une al dominio transmembrana del polipéptido mediante un conector, espaciador o una secuencia de polipéptido de tipo bisagra, p. ej., una secuencia de CD28 o una secuencia de CTLA4. El dominio transmembrana se puede obtener o puede derivar del dominio transmembrana de cualquier proteína transmembrana y puede incluir la totalidad o una porción de tal dominio transmembrana. En realizaciones específicas, el dominio transmembrana se puede obtener o puede derivar de, p. ej., CD8, CD16, un receptor de citocina y receptor de interleucina, o un factor de crecimiento receptor, o similares.
Dominios de señalización intracelular: En ciertas realizaciones, el dominio intracelular de un CAR es o comprende un dominio intracelular o motivo de una proteína que se expresa sobre la superficie de linfocitos T y desencadena la activación y/o proliferación de dichos linfocitos T. Un dominio o motivo de este tipo es capaz de transmitir una señal primaria de unión al antígeno que es necesaria para la activación de un linfocito T como respuesta a la unión del antígeno a la porción extracelular del CAR. Normalmente, este dominio o motivo comprende, o es, un ITAM (siglas inglesas de motivo de activación del inmunorreceptor basado en tirosina). Algunos polipéptidos que contienen ITAM adecuados para CAR incluyen, por ejemplo, la cadena zeta de CD3 (CD3Z) o porciones que contienen ITAM de esta. En una realización específica, el dominio intracelular es un dominio de señalización intracelular de CD3Z. En otras realizaciones específicas, el dominio intracelular es de una cadena de receptores de linfocitos, una proteína del complejo TCR/CD3, una subunidad de receptor de Fe o una subunidad de receptor de IL-2. En ciertas realizaciones, el CAR comprende adicionalmente uno o más dominios o motivos coestimuladores, p. ej., como parte del dominio intracelular del polipéptido. El uno o más dominios o motivos coestimuladores pueden ser, o pueden comprender, uno o más de entre una secuencia de polipéptido de CD27 coestimuladora, una secuencia de polipéptido de CD28 coestimuladora, una secuencia de polipéptido de OX40 (CD134) coestimuladora, una secuencia de polipéptido de 4-1BB (CD137) coestimuladora o una secuencia de polipéptido coestimuladora de linfocitos T inducible (ICOS) coestimuladora, u otro dominio o motivo coestimulador, o cualquier combinación de estos.
El CAR también puede comprender un motivo de supervivencia de linfocitos T. El motivo de supervivencia de linfocitos T puede ser cualquier motivo o secuencia de polipéptido que facilite la supervivencia del linfocito T después de la estimulación por parte de un antígeno. En ciertas realizaciones, el motivo de supervivencia de linfocitos T es, o deriva de, CD3, CD28, un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-7 (IL-7R), un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-12, un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-15, un dominio de señalización intracelular del receptor de IL-21 o un dominio de señalización intracelular del receptor del factor de crecimiento transformante p (TGFP).
Las células inmunitarias modificadas que expresan los CAR pueden ser, p. ej., linfocitos T (células T, p. ej., células T CD4+ o células T CD8+), linfocitos citotóxicos (CTL) o linfocitos T citolíticos (NK). Los linfocitos T utilizados en las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento pueden ser linfocitos T intactos o linfocitos T restringidos a MHC. En ciertas realizaciones, los linfocitos T son linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). En ciertas realizaciones, los linfocitos T se han aislado a partir de una biopsia de un tumor, o se han expandido a partir de linfocitos T aislados de una biopsia de un tumor. En ciertas realizaciones diferentes, los linfocitos T se han aislado a partir de, o se han expandido a partir de linfocitos T aislados a partir de, sangre periférica, sangre del cordón umbilical o linfa. Las células inmunitarias que se van a utilizar para generar células inmunitarias modificadas que expresan un CAR se pueden aislar utilizando métodos rutinarios aceptados en la técnica, p. ej., extracción de sangre seguida de aféresis y opcionalmente aislamiento o clasificación de células mediado por anticuerpos.
Las células inmunitarias modificadas son preferentemente autólogas para un individuo al que se le van a administrar las células inmunitarias modificadas. En ciertas realizaciones diferentes, las células inmunitarias modificadas son alógenas para un individuo al que se le van a administrar las células inmunitarias modificadas. En los casos en los que se utilizan linfocitos T o células NK alógenos para preparar linfocitos T modificados, es preferible seleccionar linfocitos T o células NK que reduzcan la posibilidad de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en el individuo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se seleccionan linfocitos T específicos de un virus para la preparación de linfocitos T modificados; cabrá esperar que tales linfocitos tengan una capacidad nativa enormemente reducida para unirse a, y así llegar a ser activados por, cualesquiera antígenos del receptor. En ciertas realizaciones, el rechazo mediado por el receptor de los linfocitos T alógenos se puede reducir mediante la coadministración al hospedador de uno o más agentes inmunosupresores, p. ej., ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, ciclofosfamida o similares.
Los linfocitos T, p. ej., linfocitos T sin modificar o linfocitos T que expresan CD3 y CD28, o que comprenden un polipéptido que comprende un dominio de señalización de CD3Z y un dominio coestimulador de CD28, se pueden expandir utilizando anticuerpos contra CD3 y CD28, p. ej., anticuerpos unidos a microesferas; véanse, p. ej., las Patentes de EE. UU. N.os 5 948893, 6534055, 6352694, 6692964, 6887466 y 6905681.
Las células inmunitarias modificadas, p. ej., los linfocitos T modificados, pueden comprender opcionalmente un «gen suicida» o «interruptor de seguridad» que permite la destrucción de sustancialmente todas las células inmunitarias modificadas cuando se desee. Por ejemplo, los linfocitos T modificados, en ciertas realizaciones, pueden comprender un gen de timidina-cinasa del VHS (HSV-TK), que provoca la muerte de los linfocitos T modificados tras el contacto con ganciclovir. En otra realización, los linfocitos T modificados comprenden una caspasa inducible, p. ej., una caspasa 9 inducible (caspasa9i), p. ej., una proteína de fusión entre la caspasa9 y la proteína de unión de FK506 humana que permite la dimerización utilizando una molécula farmacéutica específica pequeña. Véase Straathofet al., Blood105(11 ):4247-4254 (2005).
Los agentes activos secundarios específicos particularmente útiles en los métodos o las composiciones incluyen, pero no se limitan a, rituximab, oblimersén (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (Decadron®), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecán, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecán, xeloda, interferón alfa, interferón alfa pegilado (p. ej., PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorrubicina liposomal, Ara-C, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsénico, vincristina, doxorrubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcyt®), sulindac y etopósido.
En ciertas realizaciones de la invención proporcionada en el presente documento, el uso de un agente activo secundario combinado con una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento se puede modificar o retrasar durante o poco después de la administración de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento según considere adecuado el médico experto en la técnica. En ciertas realizaciones, los sujetos a los que se les administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento sola o combinada con otras terapias pueden recibir cuidados paliativos que incluyen antieméticos, factores de crecimiento mieloide y transfusiones de plaquetas, cuando sea adecuado. En ciertas realizaciones, a los sujetos a los que se les administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento se les puede administrar un factor de crecimiento como agente activo secundario de acuerdo con el juicio del médico experto en la técnica. En algunas realizaciones, se proporciona la administración de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con eritropoyetina o darbepoetina (Aranesp).
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento con gemcitabina, cisplatino, 5-fluorouracilo, mitomicina, metotrexato, vinblastina, doxorrubicina, carboplatino, tiotepa, paclitaxel o docetaxel a pacientes con cáncer de vejiga de células de transición localmente avanzado o metastásico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con un principio activo secundario de la siguiente manera: temozolomida para pacientes pediátricos con tumores cerebrales recidivantes o progresivos o neuroblastoma recidivante; celecoxib, etopósido y ciclofosfamida para cáncer del SNC recidivante o progresivo; temodar para pacientes con meningioma recidivante o progresivo, meningioma maligno, hemangiopericitoma, metástasis cerebrales múltiples, tumores cerebrales recidivantes o glioblastoma multiforme recién diagnosticado; irinotecán para pacientes con glioblastoma recidivante; carboplatino para pacientes pediátricos con glioma de tronco encefálico; procarbazina para pacientes pediátricos con gliomas malignos progresivos; ciclofosfamida para pacientes con tumores cerebrales malignos de mal pronóstico, glioblastoma multiforme recidivante o recién diagnosticado; Gliadel® para gliomas malignos recidivantes de alto grado; temozolomida y tamoxifeno para astrocitoma anaplásico; o topotecán para gliomas, glioblastoma, astrocitoma anaplásico u oligodendroglioma anaplásico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento con metotrexato, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, taxano, everolimus, abraxano, lapatinib, herceptina, pamidronato disódico,
mesilato de eribulina, everolimus, gemcitabina, palbociclib, ixabepilona, kadcyla, pertuzumab, teotepa, inhibidores de la aromatasa, exemestano, moduladores selectivos de estrógenos, antagonistas de los receptores de estrógenos, antraciclinas, emtansina y/o
pexidartinib a pacientes con cáncer de mama metastásico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento con temozolomida, doxorrubicina (Adriamicina), fluorouracilo (Adrucil, 5-fluorouracilo) o estreptozocina (Zanosar) a pacientes con tumores neuroendocrinos.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento con metotrexato, gemcitabina, cisplatino, cetuximab, 5-fluorouracilo, bleomicina, docetaxel o carboplatino a pacientes con
cáncer de cabeza o cuello metastásico o recidivante.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento con gemcitabina, abraxane, 5-fluorouracilo, afinitor, irinotecán, mitomicina C, sunitinib o tarceva a pacientes con cáncer de páncreas.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con cáncer de colon combinada con ARISA®, avastatina, oxaliplatino, 5-fluorouracilo, irinotecán, capecitabina, cetuximab, ramucirumab, panitumumab, bevacizumab, leucovorina cálcica, lonsurf, regorafenib, ziv-aflibercept, taxol y/o taxotere.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento con capecitabina y/o vemurafenib a pacientes con cáncer colorrectal refractario o pacientes que no responden a la terapia de primera línea o que obtienen un resultado insatisfactorio en un adenocarcinoma de colon o recto.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con fluorouracilo, leucovorina e irinotecán a pacientes con cáncer colorrectal C y D según Dukes o a pacientes que han sido tratados previamente por cáncer colorrectal metastásico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con cáncer colorrectal refractario combinada con capecitabina, xeloda y/o irinotecán.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento con capecitabina e irinotecán a pacientes con cáncer colorrectal refractario o a pacientes con carcinoma colorrectal inoperable o metastásico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento sola o combinada con interferón alfa o capecitabina a pacientes con carcinoma hepatocelular inoperable o metastásico;
o con cisplatino y tiotepa, o con tosilato de sorafenib a pacientes con cáncer de hígado primario o metastásico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con doxorrubicina, paclitaxel, vinblastina o interferón alfa pegilado a pacientes con sarcoma de Kaposi.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con trióxido arsénico, fludarabina, carboplatino, daunorrubicina, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina, idarrubicina, clorhidrato de mitoxantrona, tioguanina, vincristina y/o topotecán a pacientes con leucemia mieloide aguda refractaria o recidivante o de alto riesgo.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con daunorrubicina liposomal, topotecán y/o citarabina a pacientes con leucemia mieloblástica aguda de cariotipo desfavorable.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con metotrexato, clorhidrato de mecloretamina, dimaleato de afatinib, pemetrexed, bevacizumab, carboplatino, cisplatino, ceritinib, crizotinib, ramucirumab, pembrolizumab, docetaxel, tartrato de vinorelbina, gemcitabina, abraxano, erlotinib, geftinib y/o irinotecán a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con carboplatino e irinotecán a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento con doxetaxol a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que han sido tratados previamente con carbo/etopósido y radioterapia.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con carboplatino y/o taxotere, o combinada con carboplatino, pacilitaxel y/o radioterapia torácica a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con taxotere a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IIIB o IV.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con oblimersén (Genasense®), metotrexato, clorhidrato de mecloretamina, etopósido, topotecán o doxorrubicina a pacientes con cáncer de pulmón microcítico.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con ABT-737 (Abbott Laboratories) y/u obatoclax (GX15-070) a pacientes con linfoma y otras neoplasias hemáticas.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento sola o combinada con un principio activo secundario tal como vinblastina o fludarabina adcetris, amboclorina, becenum, bleomicina, brentuximab vedotina, carmustinem clorambucilo, ciclofosfamida, dacarbazina, doxorrubicina, lomustina, matulane, clorhidrato de mecloretamina, prednisona, clorhidrato de procarbazina o vincristina a pacientes con diversos tipos de linfoma, que incluyen, pero no se limitan a, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma cutáneo de linfocitos B, linfoma difuso de linfocitos B grandes o linfoma folicular de bajo grado recidivante o refractario.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con taxotere, dabrafenib, imlygic, ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, trametinib, vemurafenib, talimogene laherparepvec, IL-2, IFN, GM-CSF y/o dacarbazina a pacientes con diversos tipos o estadios de melanoma.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento sola o combinada con vinorelbina a pacientes con mesotelioma maligno o cáncer de pulmón no microcítico en estadio IIIB con implantes pleurales o síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con diversos tipos o estadios de mieloma múltiple combinada con dexametasona, ácido zoledrónico, palmitronato, GM-CSF, biaxina, vinblastina, melfalán, busulfán, ciclofosfamida, IFN, prednisona, bisfosfonato, celecoxib, trióxido arsénico, PEG INTRON-A, vincristina, becenum, bortezomib, carfilzomib, doxorrubicina, panobinostat, lenalidomida, pomalidomida, talidomida, mozobil o una combinación de estos.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con diversos tipos o estadios de mieloma múltiple combinada con linfocitos T del receptor quimérico para el antígeno (CAR).
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario combinada con doxorrubicina (Doxil®), vincristina y/o dexametasona
(Decadron®).
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con diversos tipos o estadios de cáncer de ovario, tales como carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, cáncer de ovario refractario o cáncer de ovario recidivante, combinada con taxol, carboplatino, doxorrubicina, gemcitabina, cisplatino, xeloda, paclitaxel, dexametasona, avastina, ciclofosfamida, topotecán, olaparib, tiotepa o una combinación de estos.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con diversos tipos o estadios de cáncer de próstata, combinada con xeloda, 5 FU/LV, gemcitabina, irinotecán más
gemcitabina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, GM-CSF, celecoxib, taxotere, ganciclovir, paclitaxel, adriamicina, docetaxel, estramustina, Emcyt, denderón, zytiga, bicalutamida, cabazitaxel, degarelix, enzalutamida, zoladex, acetato de leuprolida, clorhidrato de mitoxantrona, prednisona, sipuleucel-T, dicloruro de radio 223 o una combinación de estos.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con diversos tipos o estadios de cáncer de células renales, combinada con capecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF, Celebrex® o una combinación de estos.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con diversos tipos o estadios de cáncer ginecológico, de útero o sarcoma de tejidos blandos combinada con IFN, dactinomicina, doxorrubicina, mesilato de imatinib, pazopanib, clorhidrato, trabectedina, un inhibidor de COX-2 tal como Celebrex® y/o sulindac.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con diversos tipos o estadios de tumores sólidos combinada con celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel,
apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF o una combinación de estos.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con esclerodermia o vasculitis cutánea combinada con celebrex, etopósido, ciclofosfamida, docetaxel, apecitabina, IFN, tamoxifeno, IL-2, GM-CSF o una combinación de estos.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con SMD combinada con azacitidina, citarabina, daunorrubicina, decitabina, idarrubicina, lenalidomida o una combinación de estas.
En el presente documento también se engloba un método para aumentar la dosis de un fármaco o agente anticanceroso que se puede administrar de manera segura y eficaz a un paciente, que comprende administrar al paciente (p. ej., un ser humano) una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento. Los pacientes que se pueden beneficiar de este método son aquellos que es probable que padezcan un efecto adverso asociado con fármacos anticancerosos para tratar un cáncer específico de la piel, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, cerebro, pulmón, hígado, huesos, intestino, colon, corazón, páncreas, suprarrenal, riñón, próstata, mama, colorrectal o combinaciones de estos. La administración de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento alivia o reduce los efectos adversos que son de tal gravedad que de otro modo limitarían la cantidad de fármaco anticanceroso.
En una realización, se administra a diario una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la administración de un fármaco anticanceroso a un paciente. En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento combinada con agentes específicos tales como heparina, aspirina, coumadina o G-CSF para evitar los efectos adversos que se asocian con fármacos anticancerosos tales como, pero sin limitarse a, neutropenia o trombocitopenia.
En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con enfermedades y trastornos asociados con o caracterizados por angiogénesis no deseada combinada con principios activos adicionales, que incluyen, pero no se limitan a, fármacos anticancerosos, antiinflamatorios, antihistamínicos, antibióticos y esteroides.
En otra realización, en el presente documento se engloban las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento junto con (p. ej., antes, durante o después de) una terapia convencional que incluye, pero no se limita a, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación u otra terapia no farmacológica utilizada actualmente para tratar, prevenir y/o gestionar
el cáncer. El uso combinado del compuesto proporcionado en el presente documento y la terapia convencional puede proporcionar un régimen de tratamiento excepcional que es inesperadamente eficaz en ciertos pacientes. Sin pretender limitarse a ninguna teoría, se cree que una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se suministra de forma concurrente con una terapia convencional.
Tal como se expone en otras partes del presente documento, en el presente documento se describe un método para reducir, tratar y/o prevenir los efectos adversos o no deseados asociados con una terapia convencional, que incluye, pero no se limita a, cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. Se puede administrar una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento y otro principio activo a un paciente antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la terapia convencional.
En ciertas realizaciones, la invención proporcionada en el presente documento comprende la administración de un suplemento de calcio, calcitriol y vitamina D con una forma sólida del Compuesto 1. En ciertas realizaciones, la invención proporcionada en el presente documento comprende la administración de un suplemento de calcio, calcitriol y vitamina D antes del tratamiento con una forma sólida del Compuesto 1.
En ciertas realizaciones, el suplemento de calcio se administra para suministrar al menos 1200 mg de calcio elemental al día proporcionados en dosis divididas. En ciertas realizaciones, el suplemento de calcio se administra como carbonato de calcio en una dosis de 500 mg administrados tres veces al día por vía oral (PO).
En ciertas realizaciones, el suplemento de calcitriol se administra para suministrar 0,25 μg de calcitriol (PO) una vez al día.
En ciertas realizaciones, el suplemento de vitamina D se administra para suministrar de aproximadamente 500 UI a aproximadamente 5000 UI de vitamina D una vez al día. En ciertas realizaciones, el suplemento de vitamina D se administra para suministrar aproximadamente 1000 UI de vitamina D una vez al día. En ciertas realizaciones, el suplemento de vitamina D se administra para suministrar aproximadamente 50 000 UI de vitamina D a la semana. En ciertas realizaciones, el suplemento de vitamina D se administra para suministrar aproximadamente 1000 UI de vitamina D2 o D3 una vez al día. En ciertas realizaciones, el suplemento de vitamina D se administra para suministrar aproximadamente 50000 UI de vitamina D2 o D3 a la semana.
En una realización, la forma sólida del Compuesto 1 se puede administrar en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg al día, sola o combinada con un agente activo secundario divulgado en el presente documento, antes, durante o después del uso de una terapia convencional.
En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento y doxetaxol a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que han sido tratados previamente con carbo/V P 16 y radioterapia.
5.3.2 Uso con terapia de trasplante
Las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento se pueden utilizar para reducir el riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Por consiguiente, en el presente documento se engloban las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento junto con una terapia de trasplante.
Como saben los expertos en la técnica, el tratamiento del cáncer se basa a menudo en los estadios y el mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, a medida que se desarrolla una transformación leucémica inevitable en determinados estadios del cáncer, puede ser necesario el trasplante de células madre de la sangre periférica, un preparado de células madre hematopoyéticas o de médula ósea. El uso combinado de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento y una terapia de trasplante proporciona una sinergia excepcional e inesperada. En particular, una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento exhibe una actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se suministra de forma concurrente con una terapia de trasplante en pacientes con cáncer.
Las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento pueden actuar combinadas con una terapia de trasplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo del trasplante y el riesgo de EICH. En el presente documento se engloban las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente (p. ej., un ser humano) una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento antes, durante o después de un trasplante de sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, células madre de sangre periférica, un preparado de células madre hematopoyéticas o médula ósea. En la patente de EE. UU. N.° 7498 171, se divulgan algunos ejemplos de células madre adecuadas para su uso en las invenciones proporcionadas en el presente documento.
En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con leucemia mieloide aguda antes, durante o después de un trasplante.
En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con mieloma múltiple antes, durante o después del trasplante de células progenitoras autólogas de sangre periférica.
En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a pacientes con LNH (p. ej., LDLBG) antes, durante o después del trasplante de células progenitoras autólogas de sangre periférica.
5.3.3 Terapia en ciclos
En ciertas realizaciones, los agentes profilácticos o terapéuticos proporcionados en el presente documento se administran de forma cíclica a
un paciente. La terapia en ciclos implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguida de un descanso durante un período de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia en ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a diario en una dosis única o en dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un período de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. El método en ciclos permite además aumentar la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación. Por lo tanto, en ciertas realizaciones del presente documento, se engloba la administración de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento durante más ciclos de los que son típicos cuando se administra sola. En ciertas realizaciones, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento durante un mayor número de ciclos que normalmente provocaría una toxicidad limitadora de la dosis en un paciente al que no se le estuviera administrando también un principio activo secundario.
En una realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento a diario y de forma continua durante tres o cuatro semanas con una dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg/d, seguida de una pausa de una o dos semanas. En otra realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento una vez al día durante los primeros de dos a cinco o diez días de un ciclo de 28 días, seguida de un período de descanso sin administración durante el resto del ciclo de 28 días con una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg.
En otra realización, se administra una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento y un principio activo secundario por vía oral, produciéndose la administración de la forma sólida del Compuesto 1 de 30 a 60 minutos antes del principio activo secundario, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En ciertas realizaciones, la combinación de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento y un principio activo secundario se administra mediante infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En ciertas realizaciones, un ciclo comprende la administración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg/día de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/día de un principio activo secundario a diario durante de tres a cuatro semanas y a continuación una o dos semanas de descanso. En ciertas realizaciones, el número de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento combinatorio a un paciente
está en el intervalo de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos o de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
5.4 POBLACIÓN DE PACIENTES
En ciertas realizaciones de la invención proporcionadas en el presente documento, el sujeto es un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un primate no humano. En realizaciones particulares, el sujeto es un ser humano. El sujeto puede ser un sujeto masculino o femenino.
Los sujetos particularmente útiles para la invención proporcionada en el presente documento incluyen pacientes humanos con cáncer, por ejemplo, aquellos a los que se les ha diagnosticado leucemia, que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica y leucemia mielógena crónica. En ciertas realizaciones, al sujeto no se le ha diagnosticado leucemia promielocítica aguda.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos superior a la normal. En algunas realizaciones, el sujeto
tiene una población de blastos de al menos un 10 %. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos de entre un 10 y un 15 %. En algunas realizaciones, el sujeto
tiene una población de blastos de al menos un 15%. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una población de blastos de entre un 15 y un 20%. En algunas realizaciones, el sujeto
tiene una población de blastos de al menos un 20%. En algunas realizaciones, el sujeto
tiene una población de blastos de aproximadamente un 10-15 %, aproximadamente un 15-20 % o aproximadamente un 20-25 %. En otras realizaciones, el sujeto
tiene una población de blastos inferior a un 10 %. En el contexto de los métodos descritos en el presente documento, los sujetos útiles que tienen una población de blastos inferior a un 10 % incluyen aquellos sujetos que, por cualquier motivo de acuerdo con el juicio del médico experto en la técnica, necesitan tratamiento con un compuesto proporcionado en el presente documento, solo o combinado con un agente activo secundario.
En algunas realizaciones, el sujeto se trata basándose en la puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG, por sus siglas en inglés) del sujeto para la leucemia. El estado funcional del ECOG se puede calificar en una escala de 0 a 5, designando 0 asintomático; designando 1 sintomático, pero sin movilidad reducida; designando 2 sintomático y < 50 % en la cama durante el día; designando 3 sintomático y > 50 % en la cama, pero no postrado en la cama; designando 4 postrado en la cama; y designando 5 el fallecimiento. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una puntuación de estado funcional del ECOG de 0 o 1. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una puntuación de estado funcional del ECOG de 0. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una puntuación de estado funcional del ECOG de 1. En otras realizaciones, el sujeto tiene una puntuación de estado funcional del ECOG de 2.
En ciertas realizaciones, la invención proporcionada en el presente documento engloba el tratamiento de sujetos que no han sido tratados previamente por leucemia. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sido sometido a un trasplante alogénico de médula ósea. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sido sometido a un trasplante de células madre. En algunas realizaciones, el sujeto no ha
recibido tratamiento con hidroxiurea. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sido tratado con ningún producto en investigación para la leucemia. En algunas realizaciones, el sujeto no ha sido tratado con glucocorticoides sistémicos.
En otras realizaciones, la invención engloba el tratamiento de sujetos que han sido tratados previamente o se están tratando actualmente por leucemia. Por ejemplo, el sujeto puede haber sido tratado previamente o puede estar siendo tratado actualmente con un régimen de tratamiento estándar para la leucemia. El sujeto puede haber sido tratado con cualquier régimen de tratamiento de la leucemia estándar conocido por el médico experto en la técnica. En ciertas realizaciones, el sujeto ha sido tratado previamente con al menos un régimen para LMA de inducción/reinducción o consolidación. En algunas realizaciones, el sujeto ha sido
sometido a un trasplante autólogo de médula ósea o trasplante de células madre como parte de un régimen de consolidación. En algunas realizaciones, el trasplante de médula ósea o de células madre se produjo al menos 3 meses antes del tratamiento de acuerdo con la invención proporcionada en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto ha sido sometido a un tratamiento con hidroxiurea. En algunas realizaciones, el tratamiento con hidroxiurea se produjo a más tardar 24 horas antes del tratamiento de acuerdo con la invención proporcionada en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto ha sido sometido a una terapia previa de inducción o consolidación con citarabina
(Ara-C). En algunas realizaciones, el sujeto ha sido sometido a un tratamiento con glucocorticosteroides sistémicos. En algunas realizaciones, el tratamiento con glucocorticosteroides se produjo a más tardar 24 horas antes del tratamiento de acuerdo con la invención descrita en el presente documento. En otras realizaciones, la invención engloba el tratamiento de sujetos que han sido tratados previamente por cáncer, pero que no responden a las terapias estándar.
También se engloban las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de sujetos que tienen leucemia recidivante o refractaria. En algunas realizaciones, al sujeto se le ha diagnosticado un subtipo de LMA recidivante o refractario, tal como define la Organización Mundial de la Salud (OMS). Una enfermedad recidivante o refractaria puede ser LMA de novo o LMA secundaria, p. ej., LMA relacionada con la terapia (LMA-t). En algunas realizaciones, la invención proporcionada en el presente documento se utiliza para tratar leucemias resistentes a fármacos, tales como la leucemia mielógena crónica
(LMC). Por lo tanto, el tratamiento con un compuesto proporcionado en el presente documento podría proporcionar una alternativa para pacientes que no responden a otros tratamientos. En algunas realizaciones, estos otros tratamientos engloban el
tratamiento con Gleevec® (mesilato de imatinib). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de la leucemia mielógena crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (LMCPh+). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan las formas sólidas proporcionadas en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de la leucemia mielógena crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (LMCPh+) resistente al tratamiento con Gleevec® (mesilato de imatinib).
También se engloba el tratamiento de un sujeto independientemente de la edad del sujeto, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene al menos 18 años de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene más de 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 70 años de edad. En otras realizaciones, el sujeto tiene menos de 65 años de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene menos de 18 años de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene menos de 18, 15, 12, 10, 9, 8 o 7 años de edad.
En algunas realizaciones, la invención puede ser útil en sujetos que tienen al menos 50 años de edad, aunque sujetos más jóvenes también se podrían beneficiar del método. En otras realizaciones, los sujetos tienen al menos 55, al menos 60, al menos 65 y
al menos 70 años de edad. En otra realización, los sujetos tienen una citogenética adversa. Una «citogenética adversa» se define como cualquier cariotipo no diploide, o con una cantidad superior o igual a 3 anomalías cromosómicas. En otra realización, los sujetos tienen al menos 60 años de edad y tienen una citogenética adversa. En otra realización, los sujetos tienen entre 60-65 años de edad y tienen una citogenética adversa. En otra realización, los sujetos tienen entre 65-70 años de edad y tienen una citogenética adversa.
En ciertas realizaciones, el sujeto tratado no tiene antecedentes de infarto de miocardio en los tres meses de tratamiento de acuerdo con la invención proporcionada en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto no tiene antecedentes de accidente cerebrovascular
ni ataque isquémico transitorio en los tres meses de tratamiento de acuerdo con la invención proporcionada en el presente documento. En algunas realizaciones, el sujeto no ha padecido ningún evento tromboembólico, que incluye trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, en los 28 días de tratamiento de acuerdo con la invención proporcionada en el presente documento En otras realizaciones, el sujeto no ha experimentado o no está experimentando una coagulación intravascular diseminada incontrolada.
Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experto será capaz de determinar fácilmente sin demasiada experimentación los agentes secundarios específicos, tipos de cirugía y tipos de terapia estándar no farmacológica
que se pueden utilizar de manera eficaz para tratar a un sujeto individual con cáncer.
Se apreciará que en el presente documento se contempla cada combinación adecuada de los compuestos proporcionados en el presente documento con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales.
5.5 FORMULACIÓN DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento contienen cantidades terapéuticamente eficaces de una o más formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden la Forma A del Compuesto 1 y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden la Forma B del Compuesto 1 y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden la Forma C del Compuesto 1 y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden la Forma D del Compuesto 1 y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden la Forma E del Compuesto 1 y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden el Compuesto 1 amorfo y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos se pueden formular en preparados farmacéuticos adecuados tales como en soluciones o suspensiones estériles para la administración oftálmica o parenteral, así como también un preparado de parche transdérmico e inhaladores de polvo seco. Normalmente, las formas sólidas del Compuesto 1 descritas anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas y procedimientos muy conocidos en la técnica (véase, p. ej.,Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,séptima edición, 1999).
En las composiciones, se mezclan concentraciones eficaces de una o más formas sólidas del Compuesto 1 con un portador o vehículo farmacéutico adecuado. En ciertas realizaciones, las concentraciones de las formas sólidas del Compuesto 1 en las composiciones son eficaces para suministrar una cantidad, tras la administración, que trata, previene 0 mejora uno o más de los síntomas y/o la progresión del cáncer, incluidos los tumores sólidos y tumores de transmisión hemática.
Normalmente, las composiciones se formulan para la administración de dosis individuales. Para formular una composición, la fracción en peso de una forma sólida del Compuesto 1 se disuelve, suspende, dispersa o mezcla de otro modo en un vehículo seleccionado con una concentración eficaz de forma que la afección tratada se alivie o mejore. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento incluyen cualquiera de los portadores de este tipo conocidos por los expertos en la técnica por ser adecuados para el modo de administración particular.
Además, las formas sólidas del Compuesto 1 se pueden formular como el único principio farmacéuticamente activo en la composición o se pueden combinar con otros principios activos. Las suspensiones liposómicas, que incluyen liposomas dirigidos a un tejido, tales como liposomas dirigidos a un tumor, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas como se conoce en la técnica. Brevemente, se pueden formar liposomas, tales como vesículas multilaminares (VML), secando fosfatidil colina de huevo y fosfatidil serina de cerebro (relación molar 7:3) en el interior de un matraz. Se añade una solución de un compuesto proporcionado en el presente documento en solución salina tamponada con fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) y el matraz se agita hasta que se disperse la película de lípido. Las vesículas resultantes se lavan para retirar el compuesto no encapsulado, se sedimentan por centrifugación y a continuación se suspenden de nuevo en PBS.
Se incluye una forma sólida del Compuesto 1 en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios no deseados en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz se puede determinar empíricamente evaluando las formas sólidas del Compuesto 1 en sistemasin vivoein vitrodescritos en el presente documento y a continuación se extrapola a partir de estos para obtener las dosis para seres humanos.
La concentración de una forma sólida del Compuesto 1 en la composición farmacéutica dependerá de la absorción, distribución tisular, inactivación y tasas de eliminación de la forma sólida del Compuesto 1, las características fisicoquímicas de la forma sólida del Compuesto 1, la pauta posológica y la cantidad administrada, así como también otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la cantidad que se suministra es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas del cáncer, incluidos los tumores sólidos y tumores de transmisión hemática.
En ciertas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz debería producir una concentración en suero del principio activo de aproximadamente 0,1 ng/mL a aproximadamente 50-100 μg/mL. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionan una dosis de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2000 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día. Las formas farmacéuticas unitarias se preparan para proporcionar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg y, en ciertas realizaciones, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del principio activo esencial o una combinación de principios esenciales por forma farmacéutica unitaria.
El principio activo se puede administrar de una vez, o se puede dividir en una serie de dosis más pequeñas que se han de administrar en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis exacta y la duración del tratamiento dependen de la enfermedad que se esté tratando y se pueden determinar empíricamente utilizando protocolos de evaluación conocidos o mediante extrapolación a partir de datos de pruebasin vivooin vitro.Cabe destacar que los valores de las dosis y concentraciones también pueden variar en función de la gravedad de la afección que se ha de aliviar. También se debe entender que, para cualquier sujeto particular, las pautas posológicas especificas se deben ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentraciones expuestos en el presente documento son únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance ni la práctica de las composiciones reivindicadas.
Por lo tanto, las cantidades o concentraciones eficaces de una o más de las formas sólidas del Compuesto 1 descritas en el presente documento se mezclan con un portador o vehículo farmacéutico adecuado para la administración sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas. Las formas sólidas del Compuesto 1 se incluyen en una cantidad eficaz para mejorar uno o más síntomas de, o para tratar, retrasar la progresión o prevenir. La concentración de una forma sólida del Compuesto 1 en la composición dependerá de la absorción, distribución tisular, inactivación, tasas de eliminación de la forma sólida del Compuesto 1, la pauta posológica, cantidad administrada, formulación particular, así como también otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
Las composiciones están diseñadas para ser administradas por una vía adecuada, que incluye, pero no se limita a, una vía parenteral, rectal, tópica y local. Las composiciones se encuentran en forma líquida, semilíquida o sólida y se formulan de manera adecuada para cada vía de administración.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyectables, solución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, dimetilacetamida u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. Los preparados parenterales se pueden encerrar en ampollas, plumas, jeringas desechables o viales de dosis única o de múltiples dosis fabricados de vidrio, plástico u otro material adecuado.
En casos en los que las formas sólidas del Compuesto 1 presenten solubilidad insuficiente, se pueden utilizar métodos de solubilización de compuestos. Tales métodos son conocidos por los expertos en esta técnica, e incluyen, pero no se limitan a, el uso de codisolventes, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO), el uso de tensioactivos, tales como TWEEN®, o la disolución en bicarbonato sódico acuoso.
Tras la mezcla o adición del (de los) compuesto(s), la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores, que incluyen el modo previsto de administración y la solubilidad de la forma sólida del Compuesto 1 en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección tratada y se puede determinar empíricamente.
Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para la administración a seres humanos y animales en formas farmacéuticas unitarias, tales como polvos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y emulsiones de aceite en agua que contienen cantidades adecuadas de las formas sólidas del Compuesto 1. Las formas sólidas del Compuesto 1 se formulan y se administran en formas farmacéuticas unitarias o formas farmacéuticas múltiples. Las formas farmacéuticas unitarias, tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y envasadas individualmente tal como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de la forma sólida del Compuesto 1 suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con el portador, vehículo o diluyente farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de formas farmacéuticas unitarias incluyen ampollas y jeringas. Las formas farmacéuticas unitarias se pueden administrar en fracciones o múltiplos de estas. Una forma farmacéutica múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas envasadas en un único recipiente para ser administradas en una forma farmacéutica unitaria segregada. Algunos ejemplos de formas farmacéuticas múltiples incluyen viales o botellas de pintas o galones. Por tanto, una forma farmacéutica múltiple es un múltiplo de dosis unitarias que no están segregadas en el envase.
También se pueden preparar preparados de liberación sostenida. Algunos ejemplos adecuados de preparados de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento, matrices que están en forma de artículos moldeados, p. ej., películas o microcápsulas. Algunos ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen parches de iontoforesis, poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietilmetacrilato) o alcohol polivinílico), ácidos polilácticos, copolímeros de ácido L-glutámico y L-glutamato de etilo, etileno-acetato de vinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico. Mientras que los polímeros, tales como etileno-acetato de vinilo y ácido láctico-ácido glicólico, permiten la liberación de moléculas durante más de 100 días, ciertos hidrogeles liberan proteínas durante períodos de tiempo más cortos. Cuando un compuesto encapsulado permanece en el cuerpo durante un período de tiempo prolongado, este se puede desnaturalizar o agregar como resultado de la exposición a humedad a 37 °C, lo que da como resultado una pérdida de actividad biológica y posibles cambios en su estructura. Se pueden diseñar estrategias racionales para la estabilización dependiendo del mecanismo de acción involucrado. Por ejemplo, si se descubre que el mecanismo de agregación es la formación de enlaces S--S intermoleculares a través de un intercambio de tio-disulfuro, se puede conseguir la estabilización modificando los residuos de sulfidrilo, liofilizando en soluciones ácidas, controlando el contenido de humedad, utilizando aditivos adecuados y desarrollando composiciones de matrices poliméricas específicas.
Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contienen una forma sólida del Compuesto 1 en el intervalo de un 0,005 % a un 100 %, estando constituido el resto por un portador atóxico.
Las composiciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones deseadas de propiedades. Las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento también se pueden administrar ventajosamente para fines terapéuticos o profilácticos junto con otro agente farmacológico conocido en la técnica general por ser de valor en el tratamiento de una o más de las enfermedades o afecciones médicas a las que se ha hecho referencia anteriormente en el presente documento, tales como enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo. Se debe entender que tal terapia combinada constituye un aspecto adicional de las composiciones y el tratamiento que se proporcionan en el presente documento.
También se engloban formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras que contienen una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento. Por ejemplo, la adición de agua (p. ej., un 5 %) está aceptada de forma generalizada en la técnica farmacéutica como medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la semivida o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, p. ej., Jens T. Carstensen,Drug Stability: Principies & Practice,2.a Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, págs. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia ya que normalmente existe condensación y/o humedad durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, envío y uso de las formulaciones.
Las formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas anhidras proporcionadas en el presente documento se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de baja humedad o baja condensación. Las formas farmacéuticas y composiciones farmacéuticas que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria son anhidras si se espera un contacto substancial con la humedad y/o condensación durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra se debería preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales que se sabe que previenen la exposición al agua de manera que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Algunos ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, envases de dosis unitarias (p. ej., viales), plásticos y láminas selladas herméticamente.
5.5.1 Inyectables, soluciones y emulsiones
En el presente documento también se contempla la administración parenteral, caracterizada en general por una inyección, ya sea por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Se pueden preparar inyectables de formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Algunos excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que se han de administrar también pueden contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares atóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad y otros agentes de este tipo tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. En el presente documento también se contempla el implante de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, de modo que se mantenga un nivel constante de dosis. Brevemente, se dispersa una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento en una matriz interna sólida, p. ej., polimetilmetracrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolizado, que está rodeada por una membrana polimérica externa, p. ej., polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, caucho butílico, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímeros de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales. El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica externa en un paso que controla la velocidad de liberación. El porcentaje de compuesto activo contenido en tales composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de este, así como también de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto.
La administración parenteral de las composiciones incluye la administración intravenosa, subcutánea e intramuscular. Los preparados para administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para su inyección, productos solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados, listos para combinarse con un disolvente justo antes de su uso, que incluyen comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para su inyección, productos insolubles secos estériles listos para combinarse con un vehículo justo antes de su uso y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas.
Si se administran por vía intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS) y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de estos.
Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en los preparados parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, agentes de anestesia local, agentes dispersantes y de suspensión, agentes emulsionantes, agentes quelantes o atrapadores y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y lactato de Ringer. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. Los agentes antimicrobianos deben añadirse en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas a los preparados parenterales envasados en recipientes de dosis múltiples, los cuales incluyen fenoles o cresoles, compuestos de mercurio, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres metílicos y propílicos del ácido p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro sódico y dextrosa. Los tampones incluyen fosfato y citrato. Los agentes antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los agentes de anestesia local incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes dispersantes y de suspensión incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen Polisorbato 80 (TWEEN® 80). Un agente quelante o atrapador de iones metálicos incluye EDTA. Los portadores farmacéuticos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para el ajuste del pH.
La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de manera que una inyección proporcione una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, el peso y el estado del paciente o animal tal como se sabe en la técnica.
Los preparados parenterales de dosis unitaria se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa con aguja. Todos los preparados para administración parenteral deben ser estériles, como se sabe y se pone en práctica en la técnica.
A modo ilustrativo, una infusión intravenosa o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene una forma sólida del Compuesto 1 es un modo de administración eficaz. Otra realización es una solución o suspensión acuosa u oleosa estéril que contiene un material activo inyectado según sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado.
Los inyectables se diseñan para una administración local y sistémica. Habitualmente, se formula una dosis terapéuticamente eficaz para que contenga una concentración de al menos aproximadamente un 0,1 % p/p hasta aproximadamente un 90 % p/p o más, tal como más de un 1 % p/p de una forma sólida del Compuesto 1 respecto al (a los) tejido(s) tratado(s). El principio activo se puede administrar de una vez, o se puede dividir en una serie de dosis más pequeñas que se han de administrar en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis exacta y la duración del tratamiento dependen del tejido que se esté tratando y se pueden determinar empíricamente utilizando protocolos de evaluación conocidos o mediante extrapolación a partir de datos de pruebasin vivooin vitro.Cabe destacar que los valores de las dosis y concentraciones también pueden variar en función de la edad del individuo tratado. También se debe entender que, para cualquier sujeto particular, las pautas posológicas especificas se deben ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que los intervalos de concentraciones expuestos en el presente documento son únicamente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance ni la práctica de las formulaciones reivindicadas.
Una forma sólida del Compuesto 1 se puede suspender en forma micronizada u otra forma adecuada o se puede derivatizar para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores, que incluyen el modo previsto de administración y la solubilidad de la forma sólida del Compuesto 1 en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la afección y se puede determinar empíricamente.
5.5.2 Polvos liofilizados
También son de interés en el presente documento los polvos liofilizados, los cuales se pueden reconstituir para su administración como soluciones, emulsiones y otras mezclas. También se pueden reconstituir y formular como sólidos o geles.
El polvo liofilizado estéril se prepara disolviendo una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento en un disolvente adecuado. El disolvente puede contener un excipiente que mejore la estabilidad u otro componente farmacológico del polvo o la solución reconstituida, que se prepara a partir del polvo. Los excipientes que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado. El disolvente también puede contener un tampón, tal como citrato, fosfato de sodio o potasio u otro tampón de este tipo conocido por los expertos en la técnica, en una realización, de pH aproximadamente neutro. La filtración estéril posterior de la solución seguida de liofilización en condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica proporciona la formulación deseada. Por lo general, la solución resultante se repartirá en viales para llevar a cabo la liofilización. Cada vial contendrá una dosis única (que incluye, pero no se limita a, 1 -1000 mg o 100 500 mg) o dosis múltiples del compuesto. El polvo liofilizado se puede almacenar en condiciones adecuadas tales como a una temperatura de aproximadamente 4 °C a temperatura ambiente.
La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para su uso en una administración parenteral. Para la reconstitución, se añaden aproximadamente 0,1-50 mg, aproximadamente 0,5-50 mg, aproximadamente de 1 a 50 mg, aproximadamente 5-35 mg o aproximadamente 9-30 mg de polvo liofilizado, por mL de agua estéril u otro portador adecuado. En una realización, se añaden aproximadamente 0,5 mg de polvo liofilizado por mL de agua estéril u otro portador adecuado.
En una solicitud de patente provisional de EE. UU., presentada de forma concurrente con el presente documento y titulada «FORMULATIONS OF 3-(5-AMINO-2-METHYL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE» (FORMULACIONES DE 3-(5-AMINO-2-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA), se describen formulaciones liofilizadas ilustrativas que comprenden las formas sólidas proporcionadas en el presente documento (p. ej., Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E y/o el Compuesto 1 amorfo).
5.5.3 Administración tópica
Las mezclas tópicas se preparan tal como se ha descrito para una administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares y se formula en forma de cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, esprays, supositorios, vendas, parches dérmicos o cualesquiera otras formulaciones adecuadas para la administración tópica.
Por lo tanto, las formas sólidas del Compuesto 1 se pueden formular en forma de aerosoles para aplicación tópica, por ejemplo, mediante inhalación (véanse, p. ej., las Patentes de EE. UU. N.os 4044126, 4414209 y 4364923, que describen aerosoles para el suministro de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular asma). Estas formulaciones para la administración en el aparato respiratorio pueden estar en forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o en forma de un polvo microfino para insuflación, solo o combinado con un portador inerte tal como lactosa. En un caso de este tipo, las partículas de la formulación tendrán diámetros inferiores a 50 micras o inferiores a 10 micras.
Las formas sólidas del Compuesto 1 se pueden formular para una aplicación local o tópica, tal como para la aplicación tópica a la piel y las membranas mucosas, por ejemplo, en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones, y para la aplicación al ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal. La administración tópica se contempla para el suministro transdérmico y también para la administración a los ojos o la mucosa, o para terapias de inhalación. También se pueden administrar soluciones nasales de las formas sólidas del Compuesto 1 solas o combinadas con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Estas soluciones, en particular las destinadas a uso oftálmico, se pueden formular como soluciones isotónicas al 0,01 % - 10 %, con un pH de aproximadamente 5-7, con sales apropiadas.
5.5.4 Composiciones para otras vías de administración
En el presente documento también se contemplan otras vías de administración, tales como la aplicación tópica, parches transdérmicos y la administración rectal.
Por ejemplo, las formas farmacéuticas para la administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y comprimidos para un efecto sistémico. Los supositorios rectales se utilizan en el presente documento para referirse a cuerpos sólidos para su inserción en el recto, que se funden o ablandan a temperatura corporal y liberan uno o más principios farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para aumentar el punto de fusión. Los ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de julri), gelatina de glicerina, Carbowax (polioxietilenglicol) y mezclas adecuadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. También se pueden utilizar combinaciones de varias bases. Los agentes para aumentar el punto de fusión de los supositorios incluyen Spermaceti y ceras. Los supositorios rectales se pueden preparar mediante el método de compresión o mediante moldeo. Un peso ilustrativo de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 g .
5.5.5 Composiciones de liberación sostenida
Los principios activos proporcionados en el presente documento se pueden administrar mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de suministro que son muy conocidos por los expertos en la técnica. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes de EE. UU. N.os: 3845770, 3916899, 3536809, 3598 123 y 4008719, 5674533, 5059595, 5591 767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556, 5639480, 5733566, 5739 108, 5891 474, 5922356, 5972891, 5980945, 5993855, 6045830, 6087324, 6113943, 6197350, 6248363, 6 264 970, 6267981,6 376461,6 419961,6 589548, 6613358, 6699500 y 6740634. Tales formas farmacéuticas se pueden utilizar para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más principios activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de estos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Se pueden seleccionar fácilmente formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluidas las descritas en el presente documento, para su uso con los principios activos proporcionados en el presente documento.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común que es mejorar la terapia farmacológica en comparación con la que se consigue con sus homólogos no controlados. En una realización, el uso de un preparado de liberación controlada diseñado de forma óptima en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica que se emplea para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. En ciertas realizaciones, las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una prolongación de la actividad del fármaco, una reducción de la frecuencia de la dosis y un mayor cumplimiento por parte del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden utilizar para ejercer un efecto sobre el momento de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco y, por lo tanto, pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (principio activo) que produzca rápidamente el efecto terapéutico deseado y liberar de forma gradual y continua otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un período prolongado de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse a partir de la forma farmacéutica con una velocidad que reemplace a la cantidad de fármaco que se esté metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de un principio activo se puede estimular con varias condiciones, que incluyen, pero no se limitan a, el pH, la temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o formas sólidas del Compuesto 1.
En ciertas realizaciones, el agente se puede administrar utilizando una infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una realización, se puede utilizar una bomba (véase Sefton,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987); Buchwaldet al., Surgery88:507 (1980); Saudeket al., N. Engl. J. Med.321:574 (1989). En otra realización, se pueden utilizar materiales poliméricos. En otra realización más, se puede ubicar un sistema de liberación controlada cerca del agente terapéutico, es decir, de manera que se requiera solamente una fracción de la dosis sistémica (véase, p. ej., Goodson,Medical Applications of Controlled Release,vol. 2, págs. 115-138 (1984).
En algunas realizaciones, se introduce un dispositivo de liberación controlada en un sujeto cerca del sitio de la activación inmunitaria inapropiada o un tumor. En el artículo de revisión de Langer (Science249:1527-1533 (1990) se analizan otros sistemas de liberación controlada. El principio activo se puede dispersar en una matriz interna sólida, p. ej., polimetilmetracrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etilenoacetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolizado, que está rodeada por una membrana polimérica externa, p. ej., polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionomérico, caucho butílico, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímeros de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los fluidos corporales. A continuación, el principio activo se difunde a través de la membrana polimérica externa en un paso que controla la velocidad de liberación. El porcentaje de principio activo contenido en tales composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de este, así como también de las necesidades del sujeto.
5.5.6 Formulaciones dirigidas
Las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento también se pueden formular para que se dirijan a un tejido o receptor particular u otra área del cuerpo del sujeto que se ha de tratar. Muchos de estos métodos de direccionamiento son muy conocidos por los expertos en la técnica. Todos estos métodos de direccionamiento están contemplados en el presente documento para su uso en las presentes composiciones. Para consultar ejemplos no limitantes de métodos de direccionamiento, véanse, p. ej., las Patentes de EE. UU. N.os 6316652, 6274552, 6271 359, 6 253 872, 6 139865, 6131 570, 6120751, 6071 495, 6060082, 6048736, 6039 975, 6004 534, 5985307, 5972 366, 5900252, 5840674, 5759542 y 5709874.
En una realización, las suspensiones liposómicas, que incluyen liposomas dirigidos a un tejido, tales como liposomas dirigidos a un tumor, también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas tal como se describe en la Patente de EE. UU. N.° 4,522,811. Brevemente, se pueden formar liposomas, tales como vesículas multilaminares (VML), secando fosfatidil colina de huevo y fosfatidil serina de cerebro (relación molar 7:3) en el interior de un matraz. Se añade una solución de una forma sólida del Compuesto 1 proporcionada en el presente documento en solución salina tamponada con fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) y el matraz se agita hasta que se disperse la película de lípido. Las vesículas resultantes se lavan para retirar el compuesto no encapsulado, se sedimentan por centrifugación y a continuación se suspenden de nuevo en PBS.
5.5.7. Artículos de fabricación
Las formas sólidas del Compuesto 1 proporcionadas en el presente documento que se utilizan para el tratamiento de uno o más síntomas o la progresión del cáncer, incluidos los tumores sólidos y tumores de transmisión hemática, y una etiqueta que indica que la forma sólida del Compuesto 1 se utiliza para el tratamiento de uno o más síntomas o la progresión del cáncer, incluidos los tumores sólidos y los tumores de transmisión hemática.
Los artículos de fabricación del presente documento contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para su uso en el envasado de productos farmacéuticos son muy conocidos por los expertos en la técnica. Véanse, p. ej., las Patentes de EE. UU. N.os 5323 907, 5052 558 y 5033 252. Los ejemplos de materiales de envasado para productos farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, envases de tipo blíster, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, plumas, botellas y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y un tratamiento y modo de administración deseado. Se contempla una amplia gama de formulaciones de los compuestos y composiciones que se proporcionan en el presente documento.
5.6. EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD
Existen procedimientos fisiológicos, farmacológicos y bioquímicos estándar disponibles para evaluar los compuestos con el fin de identificar aquellos que poseen la actividad antiproliferativa deseada.
Algunos ensayos de este tipo incluyen, por ejemplo, ensayos bioquímicos tales como ensayos de unión, ensayos de incorporación de radiactividad, así como una diversidad de ensayos basados en células, incluido el ensayo de proliferación de células KG-1 descrito en la sección de Ejemplos.
6. EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos se presentan a modo de ilustración, no de limitación. En las descripciones y los ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas:
BuOH
Butanol
DCM:
Diclorometano
DMSO:
Sulfóxido de dimetilo
CDB:
Calorimetría diferencial de barrido
SDV:
Sorción dinámica de vapor
EDTA:
Etilendiaminotetraacetato
EtOH:
Etanol
EtOAc
Acetato de etilo
HPLC:
Cromatografía líquida de alta resolución
IPA:
2-Propanol
KF
Karl Fisher
LCMS:
Cromatografía líquida con espectroscopía de masas
MeCN
Acetonitrilo
MeOAc:
Acetato de metilo
MeOH:
Metanol
MEK:
Cetona etil metílica
MIBK:
Cetona isobutil metílica
MTBE
Éter f-butil metílico
NMP:
N-Metil-2-pirrolidona
RMN:
Resonancia magnética nuclear
HR:
Humedad relativa
TA:
Temperatura ambiente
MEB
Microscopía electrónica de barrido °
AT:
Análisis térmico
ATG:
Análisis termogravimétrico
ATG-MS/TG-MS:
Análisis termogravimétrico acoplado con espectroscopía de masas
THF:
Tetrahidrofurano
TLC:
Cromatografía en capa fina
DRXP:
Difracción de rayos X en polvo
6.1 FORMAS SÓLIDAS
6.1.1 Cribado de polimorfos
Se llevó a cabo un cribado de polimorfos del Compuesto 1 para investigar si se podrían generar diferentes formas sólidas en varias condiciones tales como diferentes disolventes, temperatura y cambios de humedad.
Los disolventes utilizados en el cribado de polimorfos fueron de grado HPLC o grado de reactivo, e incluyeron acetona, acetonitrilo (MeCN), MeCN/agua (1:1), n-butanol (n-BuOH), etanol absoluto (EtOH), etanol/agua (1:1), metanol (MeOH), 2-propanol (IPA), acetato de etilo (EtOAc), acetato de metilo (MeOAc), diclorometano (DCM), cetona etil metílica (MEK), éter f-butil metílico (MTBE), heptano, tolueno, tetrahidrofurano (THF), THF/agua (1:1), agua, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y N-metilpirrolidona (NMP).
La caracterización de las formas cristalinas producidas durante el cribado se llevó a cabo mediante difracción de rayos X en polvo (DRXP), calorimetría diferencial de barrido (CDB), análisis termogravimétrico (ATG), microscopía electrónica de barrido en miniatura (miniMEB) y sorción dinámica de vapor (SDV), Karl Fischer (KF) y/o resonancia magnética nuclear de 1H (RMN).
El análisis de DRXP se llevó a cabo en un difractómetro de rayos X en polvo PANalytical Empyrean utilizando radiación Ka de Cu a 1,54 Á. El instrumento PANalytical Empyrean estaba dotado de un tubo de rayos X de foco fino. El voltaje y amperaje del generador de rayos X se estableció a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Las rejillas de divergencia se establecieron a 1/16° y 1/8 °, y la rejilla receptora se estableció a 1/16°. La radiación difractada se midió utilizando un detector Pixel 2D. Se estableció un barrido continuo theta-dos theta con un tamaño de paso de 0,013 o 0,026 desde 3° hasta 40° 20 con una velocidad de giro de la muestra de 4. Se utilizó un patrón de alúmina sintetizada para comprobar las posiciones de los picos.
Los datos de DRXP se obtuvieron en un difractómetro de rayos X en polvo PANalytical Empyrean utilizando parámetros similares del instrumento.
Los análisis de CDB se llevaron a cabo en un calorímetro diferencial de barrido TA Discovery. Se utilizó indio como patrón de calibración. Se colocaron aproximadamente 1-5 mg de muestra en un crisol de CDB. La muestra se calentó en atmósfera de nitrógeno a una velocidad de 10 °C/min, hasta una temperatura final de 300 °C. Los puntos de fusión se registraron como las temperaturas de inicio extrapoladas.
Los análisis ATG se llevaron a cabo en un analizador termogravimétrico TA Discovery. Se utilizó oxalato de calcio para comprobar su funcionamiento. Se colocaron aproximadamente 2-10 mg de muestra pesada con exactitud en un crisol y se introdujeron en un horno de ATG. La muestra se calentó en atmósfera de nitrógeno a una velocidad de 10 °C/min, hasta una temperatura final de 300 °C.
Los análisis ATG/SDTA se llevaron a cabo en un instrumento TGA/SDTA851e (Mettler-Toledo GmbH, Suiza). El instrumento TGA/SDTA851e se calibró en función de la temperatura con indio y aluminio. Las muestras se pesaron en crisoles de aluminio de 100 gL y se sellaron. Los sellos se perforaron con una aguja y los crisoles se calentaron en el ATG desde 25 hasta 300 °C con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Se utilizó N<2>anhidro para purgar. Los datos de ATG se obtuvieron en un instrumento de ATG TA Q500. Las muestras se calentaron a una velocidad de 10 °C/min utilizando nitrógeno como gas de purga.
El análisis de la morfología de las muestras se llevó a cabo en un mini-MEB Evex. Se dispersaron pequeñas cantidades de las muestras en un portamuestras y a continuación se recubrieron con oro y se visualizaron con un aumento de 500x a 1000x.
La higroscopicidad se determinó en un instrumento de SDV de Surface Measurement Systems. Normalmente, se introdujo un tamaño de muestra de 5-20 mg en el crisol para muestras de un instrumento de SDV y la muestra se analizó en un analizador de sorción automatizado de SDV a temperatura ambiente. La humedad relativa se incrementó desde un 0 % hasta un 90 % de HR con un paso de un 10 % de HR, a continuación se redujo de manera similar para conseguir un ciclo completo de adsorción/desorción.
Los espectros de 1H RMN se obtuvieron en un espectrómetro de RMN Bruker de 300 MHz. Las muestras se disolvieron en DMSO-d6 y se analizaron con 8-64 barridos.
La solubilidad de la Forma C en disolventes acuosos y orgánicos seleccionados se determinó mezclando el sólido con los disolventes a temperatura ambiente. Las muestras para la determinación de la solubilidad se filtraron después de 24 h de agitación y se cuantificaron mediante un método de HPLC, excepto para el MeOH, en cuyo caso la solubilidad se determinó después de agitar durante 2 h con el fin de minimizar la degradación.
El contenido de agua se midió utilizando un titulador de KF columbimétrico dotado de un procesador de muestras con horno. La temperatura del horno se estableció como 225 °C.
6.1.2 Experimentos y métodos
6.1.2.1 Solubilidad
Con el fin de seleccionar los disolventes para el cribado y determinar el intervalo de concentraciones que se ha de utilizar en el cribado, se llevó a cabo una evaluación de la solubilidad cuantitativa con la Forma B y la Forma C del Compuesto 1. En las Tablas 1 y 2, se proporciona, respectivamente, la solubilidad aproximada de la Forma B del Compuesto 1 y la solubilidad de la Forma C según HPLC a temperatura ambiente.
Tabla 1. Solubilidad aproximada de la Forma B del Compuesto 1 a temperatura ambiente.
Tabla 2. Solubilidad se ún HPLC de la Forma C en disolventes seleccionados a temperatura ambiente.
6.1.2.2 Equilibración y evaporación
Los experimentos de equilibración y evaporación se llevaron a cabo a temperatura ambiente y 50 °C utilizando la Forma B del Compuesto 1 como material de partida. Se añadió un exceso de la Forma B del Compuesto 1 a como máximo 2 mL de un disolvente de prueba. La mezcla resultante se agitó durante 4 días a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas a 50 °C por separado. Tras alcanzar el equilibrio, se retiró la solución de sobrenadante saturada, se filtró utilizando filtros de PTFE de 0,45 μm y se dejó evaporar en un vial abierto en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y 50 °C, respectivamente. El sólido resultante de la equilibración se aisló y se secó al aire antes del análisis. Los resultados se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3. Resumen de los resultados de equilibración evaporación.
La equilibración en MeCN/agua y EtOH/agua a 50 °C proporcionó la Forma C del Compuesto 1. La equilibración en EtOH, MEK y MeOAc a 50 °C proporcionó la Forma A. Todos los demás experimentos de equilibración proporcionaron la Forma B o la Forma B mezclada con la Forma A o la Forma C. Debido a la solubilidad relativamente baja, la mayoría de los experimentos de evaporación no proporcionaron un sólido analizable. La evaporación en THF y THF/agua proporcionó la Forma B. Los sólidos procedentes de la evaporación en MeOH proporcionaron unos patrones de DRXP amorfos, pero el espectro de 1H RMN del sólido mostró una degradación significativa.
6.1.2.2 Recristalización con enfriamiento
Se llevaron a cabo experimentos de recristalización con enfriamiento tal como se ha descrito en la Sección 4.3. Los disolventes incluyeron MeOH/agua (1:1), THF/agua (1:1) y THF. Los resultados se resumen en la Tabla 4. Se confirmó que los sólidos obtenidos en THF/agua eran la Forma B. Se obtuvo una pequeña cantidad de sólido en MeOH/agua, pero mostró un patrón de DRXP difuso a partir del cual no se pudo identificar la forma sólida. No se observó precipitación en el experimento de recristalización en THF.
Tabla 4. Resultados de la recristalización con enfriamiento
6.1.2.3 Recristalizaciones con antidisolventes
Se llevaron a cabo recristalizaciones con antidisolventes tal como se ha descrito en la Sección 4.3. Se utilizaron MeOH y DMSO como disolventes primarios. Se utilizaron MeCN, acetona, heptano, EtOAc, tolueno, agua e IPA como antidisolventes. Los resultados se resumen en la Tabla 5. Se observó precipitación tan solo en algunos sistemas de disolventes, que incluyeron MeOH/agua, DMSO/IPA, DMSO/tolueno y DMSO/agua, y se confirmó que todos los sólidos eran la Forma B.
6.1.2.4 Suspensiones densas y recristalizaciones
Se realizaron experimentos adicionales con los materiales generados para obtener una caracterización adicional, tal como se detalla en la Tabla 6.
T l . Ex rim n n l m ri l n r r r riz i n
6.1.2.5 Interconversión entre las formas sólidas
Se llevaron a cabo experimentos adicionales de conversión de las formas para determinar la interconversión entre las formas sólidas. Los resultados se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7. Resumen de los experimentos de transferencia de formas
6.1.2.6 Caracterización de las formas polimórficas
Durante este estudio de cribado de polimorfos, se encontraron un total de 5 formas cristalinas del Compuesto 1. En la FIG. 1 se muestra una gráfica apilada de los patrones de DRXP de estas formas y las características físicas se resumen en la Tabla 8.
Tabla 8. Resumen de los datos de caracterización para los polimorfos del Compuesto 1
Forma A
El patrón de DRXP, ATG, CDB, SDV, 1H RMN, perfil de estabilidad tras la compresión y MEB de la Forma A del Compuesto 1 se muestran en lasFIGs. 2-8.
LaFIG. 2proporciona un patrón de DRXP de la Forma A del Compuesto 1. En la Tabla 9 a continuación se proporciona una lista de los picos de difracción de rayos X para la Forma A del Compuesto 1.
Tabla 9. Pi ifr i n r X r l F rm A l m 1.
No se observó pérdida de peso según ATG para la Forma A, tal como se representa en laFIG. 3.
La gráfica de CDB para la Forma A mostró un evento de fusión con una temperatura de inicio de 229 °C y un calor de fusión de 118 J/g tal como se representa en laFIG. 4.
En laFIG. 5, se muestra una gráfica de isotermas de sorción dinámica de vapor (SDV) para la Forma A. Cuando se aumentó la humedad relativa («HR») de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de HR, la Forma A exhibió aproximadamente un 1,2 % p/p de captación de agua. La Forma A contenía menos de un 0,1 % de agua según se determinó en un titulador columbimétrico de Karl Fischer (KF) dotado de un procesador de muestras con horno que se estableció a 225 °C.
No se observó degradación significativa ni disolvente residual para la Forma A mediante 1H RMN tal como se representa en laFIG. 6.
El patrón de DRXP para la Forma A permaneció sustancialmente sin cambios con picos de difracción más anchos, tras la aplicación de una presión de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto tal como se muestra en laFIG. 7.La imagen de MEB de la Forma A se muestra en laFIG. 8.
Forma B
La Forma B se generó mediante varios experimentos de recristalización con antidisolventes, que incluyeron MeOH/agua, DMSO/IPA, DMSO/tolueno y DMSO/agua. La recristalización con enfriamiento en THF/agua 1: 1 también proporcionó la Forma B. El patrón de DRXP, MEB, ATG, CDB, SDV, 1H RMN y el perfil de estabilidad tras la compresión de la Forma B del Compuesto 1 se muestran en lasFIGs. 9-15.
LaFIG. 9proporciona un patrón de DRXP de la Forma B del Compuesto 1. En la Tabla 10 a continuación se proporciona una lista de los picos de difracción de rayos X para la Forma B del Compuesto 1.
Tabla 10. Pi ifr i n r X r l F rm B l m 1.
La imagen de MEB de la Forma B se muestra en laFIG. 10.
No se observó pérdida de peso según ATG por debajo de 170 °C para la Forma B. Se observó una pérdida de peso según ATG de un 0,4 % entre 170~230 °C tal como se representa en laFIG. 11.
La gráfica de CDB para la Forma B mostró un evento de fusión/recristalización a 219~224 °C y un evento de fusión principal con una temperatura máxima de 231 °C tal como se representa en laFIG. 12.
En laFIG. 13, se muestra una gráfica de isotermas de sorción dinámica de vapor (SDV) para la Forma B. Cuando se aumentó la humedad relativa («HR») de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de HR, la Forma B exhibió aproximadamente un 1,4 % p/p de captación de agua. La Forma B contenía menos de un 0,1 % de agua según se determinó en un titulador columbimétrico de Karl Fischer (KF) dotado de un procesador de muestras con horno que se estableció a 225 °C.
No se observó degradación significativa ni disolvente residual para la Forma B mediante 1H RMN tal como se representa en laFIG. 14.
El patrón de DRXP para la Forma B permaneció sustancialmente sin cambios con picos de difracción más anchos, tras la aplicación de una presión de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto tal como se muestra en laFIG. 15.
Forma C
La Forma C se generó creando una suspensión densa en sistemas de disolventes que contenían uno o más de los siguientes disolventes: acetonitrilo/agua, acetona o etanol/agua durante un periodo de tiempo prolongado. La Forma B (1X p) se agitó en acetona (30 X vol) a 70-75 °C con una presión de nitrógeno de 50-55-psi. El lote se agitó durante al menos 24 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente a lo largo de al menos 6 horas. Al final de este periodo, el lote se filtró. La masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con acetona (2,3X vol) y se secó al vacío. Los sólidos se molieron conjuntamente. Esto proporcionó un sólido de blanco a blanquecino, que concuerda con la Forma C con un rendimiento esperado de un 85 a un 90 % y una pureza según LC esperada que no fue inferior a un 98,5 % de área. El patrón de DRXP, MEB, ATG, CDB, SDV, 1H RMN y el perfil de estabilidad tras la compresión de la Forma C del Compuesto 1 se muestran en lasFIGs. 16-22.
LaFIG. 16proporciona un patrón de DRXP de la Forma C del Compuesto 1. En la Tabla 11 a continuación se proporciona una lista de los picos de difracción de rayos X para la Forma C del Compuesto 1.
Tabla 11. Pi ifr i n r X r l F rm l m 1.
La imagen de MEB de la Forma C se muestra en laFIG. 17.
No se observó pérdida de peso según ATG para la Forma C.
La gráfica de CDB para la Forma C mostró un evento de fusión con una temperatura de inicio de 232 °C y un calor de fusión de 126 J/g tal como se representa en laFIG. 18.
En laFIG. 20, se muestra una gráfica de isotermas de sorción dinámica de vapor (SDV) para la Forma C. Cuando se aumentó la humedad relativa («HR») de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de HR, la Forma C exhibió aproximadamente un 0,6 % p/p de captación de agua. La Forma C contenía menos de un 0,1 % de agua según se determinó en un titulador columbimétrico de Karl Fischer (KF) dotado de un procesador de muestras con horno que se estableció a 225 °C.
No se observó degradación significativa ni disolvente residual para la Forma C mediante 1H RMN tal como se representa en laFIG. 21.
El patrón de DRXP para la Forma C permaneció sustancialmente sin cambios con picos de difracción más anchos, tras la aplicación de una presión de 2000 psi durante aproximadamente 1 minuto tal como se muestra en laFIG. 22.
Forma D
La Forma D del Compuesto 1 es un solvato de DMSO.
La Forma D se obtuvo 1) añadiendo aproximadamente 1,0 g de la Forma B a un cristalizador de 100 mL, 2) calentando la Forma B hasta aproximadamente 70 °C, 3) añadiendo aproximadamente 10 mL de DMSO/cetona isobutil metílica (MIBK) (1:2, v/v), 4) añadiendo aproximadamente 3,8 mL de MIBK a la solución a lo largo de aproximadamente 20 min, 5) añadiendo aproximadamente 100 mg de la Forma C a la solución y agitando a aproximadamente 400 rpm durante un día, 6) enfriando el lote hasta aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 5 h, 0,17 °C/min, 7) agitando a aproximadamente 20 °C durante la noche, 8) filtrando y lavando la masa húmeda retenida sobre el filtro con aproximadamente 2 mL de MIBK y secando al vacío a aproximadamente 45 °C.
El patrón de DRXP y el ATG de la Forma D del Compuesto 1 se muestran en lasFIGs. 23-24,respectivamente.
LaFIG.23proporciona un patrón de DRXP de la Forma D del Compuesto 1. En la Tabla 12 a continuación se proporciona una lista de los picos de difracción de rayos X para la Forma D del Compuesto 1.
Tabla 12. Pi ifr i n r X r l F rm D l m 1.
Se observó una pérdida de peso según ATG de aproximadamente un 14,1 % hasta 140 °C para la Forma D, tal como se representa en laFIG. 24.
Forma E
La Forma E del Compuesto 1 es un solvato de DMSO.
La Forma E se obtuvo 1) añadiendo 200 mg de la Forma C a un vial de vidrio de 3 mL, 2) añadiendo 0,5 mL de una solución de DMSO/MIBK (1:2, v/v) o DMSO/IPA (2:1, v/v), 3) opcionalmente añadiendo un núcleo de cristalización de la Forma E, 4) agitando a temperatura ambiente durante un día, 5) filtrando y lavando la masa húmeda retenida sobre el filtro con 2 mL de MIBK o isopropanol, respectivamente.
El patrón de DRXP y el ATG de la Forma E del Compuesto 1 se muestran en lasFIGs. 25-26,respectivamente.
LaFIG.25proporciona un patrón de DRXP de la Forma E del Compuesto 1. En la Tabla 13 a continuación se proporciona una lista de los picos de difracción de rayos X para la Forma E del Compuesto 1.
Tabla 13. Picos de difracción de ra os X ara la Forma E del Com uesto 1.
Se observó una pérdida de peso según ATG de aproximadamente un 19,4 % hasta 120 °C para la Forma E con una pérdida de peso adicional de un 24,9 % entre 120 y 220 °C tal como se representa en la FIG. 26.
Forma amorfa
Se obtuvo una Forma amorfa del Compuesto 11) añadiendo el Compuesto 1 en THF y agua para formar una suspensión; 2) calentando la suspensión hasta 35-45 °C para obtener una solución transparente; 3) congelando la solución en un baño frío hasta -78 °C; 4) aplicando un vacío elevado para eliminar el disolvente, con el fin de obtener una forma amorfa del Compuesto 1.
El termograma de CDB, el patrón de DRXP y el espectro de 1H RMN para la Forma amorfa del Compuesto 1 se muestran en las FIGs. 27-29, respectivamente.
6.1.3 Ensayo de proliferación celular con KG-1
A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo que se puede utilizar para determinar la actividad antiproliferativa de las formas sólidas del Compuesto 1 en la línea celular KG-1 (Colección Americana de Cultivos Tipo [ATCC, por sus siglas en inglés]: número de catálogo ATCC® CCL-246™) a las 72 horas después del tratamiento. La densidad de siembra de KG-1 se puede optimizar para garantizar la linealidad del ensayo en placas de 384 pocillos.
Se añaden concentraciones cada vez mayores de las formas sólidas del Compuesto 1 (de 0,5 nM a 10 gM) mediante una dilución en serie de 10 puntos (dilución con un factor de 3) por duplicado con un dispensador acústico (EDC ATS-100) en una placa vacía de 384 pocillos. La concentración de sulfóxido de dimetilo (DMSO) se mantiene constante para obtener una concentración de ensayo final de un 0,1 % de DMSO. Antes del ensayo, las células KG-1 se cultivan en medio RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute - 1640) con FBS al 10 % (suero bovino fetal: HyClone) y se expanden en matraces de cultivo para proporcionar cantidades suficientes de material de partida. A continuación, las células se diluyen hasta 5000 células por pocillo en un volumen de 50 gL y se añaden directamente a las placas de 384 pocillos a las que se ha añadido el compuesto. Se permite que las células crezcan durante 72 horas en 5 % de CO<2>a 37 °C. En el momento en que comienza la exposición de las células al compuesto (tü), se evalúa el número de células viables iniciales mediante el ensayo luminiscente de viabilidad celular Cell Titer-Glo® con una relación de 1 vol: 2 vol de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Promega Corporation, Madison, WI) cuantificando el nivel de luminiscencia generada por parte del adenosín-5'-trifosfato (ATP) presente en las células viables. Después de 72 horas, se evalúa la viabilidad celular de las células tratadas mediante Cell Titer-Glo® y se lee la luminiscencia.
Aunque la divulgación se ha descrito con referencia a las realizaciones particulares, será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar varios cambios y modificaciones sin alejarse de la naturaleza de la divulgación tal como se define en las reivindicaciones. Se pretende que tales modificaciones también se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
La cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no supone ninguna admisión de que tal referencia se encuentre disponible como técnica previa a esta divulgación. El alcance completo de la divulgación se comprende mejor haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas.
Claims (24)
- REIVINDICACIONES 1. Una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma A que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 15,6, 16,6, 17,2 o 24,8 grados 20.
- 2. La forma sólida de la reivindicación 1, que comprende picos a aproximadamente 11,5, 15,6, 16,6, 17,2, 18,1, 19,0, 19,6, 21,1,23,2 o 24,8 grados 20.
- 3. Una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma B que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 16,7, 25,6, 15,4 o 16,3 grados 20.
- 4. La forma sólida de la reivindicación 3, que comprende picos a aproximadamente 15,4, 16,3, 16,7, 17,7, 20,4, 25,6 o 27,5 grados 20.
- 5. Una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma C que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 16,7, 16,9, 17,7 o 24,7 grados 20.
- 6. La forma sólida de la reivindicación 5, que comprende picos a aproximadamente 7,4, 11,5, 15,8, 16,7, 16,9, 17,7, 18,4, 19,2, 19,5, 21,1,23,4, 24,7 o 29,9 grados 20.
- 7. La forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene una gráfica de calorimetría diferencial de barrido que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 229 °C para la Forma A, que comprende un evento de fusión/recristalización a aproximadamente 219-224 °C para la Forma B o que comprende un evento de fusión con una temperatura de inicio de aproximadamente 232 °C para la Forma C.
- 8. La forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que exhibe un incremento de masa para la Forma A inferior a aproximadamente un 1,2 % cuando se somete a un incremento en la humedad relativa de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de humedad relativa, que exhibe un incremento de masa para la Forma B inferior a aproximadamente un 1,4 % cuando se somete a un incremento en la humedad relativa de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de humedad relativa, o que exhibe un incremento de masa para la Forma C inferior a aproximadamente un 0,6 % cuando se somete a un incremento en la humedad relativa de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 90 % de humedad relativa.
- 9. La forma sólida de la reivindicación 3 u 8, la cual es anhidra.
- 10. Una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma D que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 14,1, 14,3, 18,8 o 19,1 grados 20.
- 11. La forma sólida de la reivindicación 10, que comprende picos a aproximadamente 14,1, 14,3, 18,8, 19,1,23,6 o 24,0 grados 20.
- 12. Una forma sólida de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta, la cual es la Forma E que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a aproximadamente 16,1, 17,0, 21,2 o 22,9 grados 20.
- 13. La forma sólida de la reivindicación 12, que comprende picos a aproximadamente 10,5, 12,5, 16,1, 17,0, 18,5, 21,2, 21,7, 22,6, 22,9, 23,4, 23,8, 24,1,25,1 o 26,7 grados 20.
- 14. La forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 3, 10 o 12, que tiene una gráfica de análisis termogravimétrico que comprende una pérdida de masa inferior a aproximadamente un 0,4 % entre aproximadamente 170 °C y aproximadamente 230 °C para la Forma B, que comprende una pérdida de masa de aproximadamente un 14,1% hasta aproximadamente 140 °C para la Forma D, o que comprende una pérdida de masa de aproximadamente un 19,4 % hasta aproximadamente 120 °C para la Forma E.
- 15. La forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 3, 8, 10 o 12, que contiene menos de un 2 % en peso de uno o más compuestos químicos diferentes.
- 16. La forma sólida de la reivindicación 10 o 12, la cual es un solvato de DMSO.
- 17. Una forma amorfa de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida o un tautómero de esta:que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la FIG. 28.
- 18. Una mezcla que comprende dos o más formas sólidas de las reivindicaciones 1 a 17.
- 19. Una composición farmacéutica que comprende la forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o la forma amorfa de la reivindicación 17 y un portador, diluyente o excipiente farmacéutico aceptable, opcionalmente en donde la composición se formula para la administración parenteral o intravenosa, u opcionalmente en donde la composición se formula como una sola forma farmacéutica unitaria.
- 20. La forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o la forma amorfa de la reivindicación 17 para su uso en un método de tratamiento del cáncer.
- 21. La forma sólida para su uso de la reivindicación 20 o la forma amorfa para su uso de la reivindicación 20, en donde el cáncer es leucemia, en donde opcionalmente la leucemia es leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda.
- 22. La forma sólida para su uso de la reivindicación 21 o la forma amorfa para su uso de la reivindicación 21, en donde la leucemia es una leucemia mieloide aguda o en donde la leucemia es recidivante, refractaria o resistente a la terapia convencional.
- 23. La forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o la forma amorfa de la reivindicación 17 para su uso en un método de tratamiento de un síndrome mielodisplásico.
- 24. La forma sólida para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23 o la forma amorfa para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en donde el método comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo secundario diferente o una terapia de cuidado paliativo, en donde opcionalmente el agente activo secundario diferente es un anticuerpo terapéutico que se une específicamente a un antígeno canceroso, factor de crecimiento hematopoyético, citocina, agente anticanceroso, antibiótico, inhibidor de cox-2, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, corticosteroide o un agente mutado farmacológicamente activo o derivado de este.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662276750P | 2016-01-08 | 2016-01-08 | |
PCT/US2017/012450 WO2017120415A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-01-06 | Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2959267T3 true ES2959267T3 (es) | 2024-02-22 |
Family
ID=59274425
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES17736390T Active ES2959267T3 (es) | 2016-01-08 | 2017-01-06 | Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10189808B2 (es) |
EP (1) | EP3399981B1 (es) |
JP (1) | JP7071922B2 (es) |
CN (1) | CN108712904B (es) |
AR (1) | AR107320A1 (es) |
AU (1) | AU2017206039B2 (es) |
CA (1) | CA3010794A1 (es) |
ES (1) | ES2959267T3 (es) |
MX (1) | MX2020011478A (es) |
TW (1) | TWI733734B (es) |
WO (1) | WO2017120415A1 (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9499514B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-11-22 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and methods of use thereof |
EP3399981B1 (en) | 2016-01-08 | 2023-08-02 | Celgene Corporation | Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses |
CN108601777B (zh) | 2016-01-08 | 2021-08-03 | 细胞基因公司 | 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的制剂 |
US10648983B2 (en) | 2016-01-08 | 2020-05-12 | Celgene Corporation | Methods for treating cancer and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to therapies |
MX2018015120A (es) | 2016-06-06 | 2019-04-15 | Celgene Corp | Tratamiento de una neoplasia maligna hematologica con 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. |
SG11201913008TA (en) | 2017-06-30 | 2020-01-30 | Celgene Corp | Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-doxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide |
EP3735243A4 (en) * | 2018-01-02 | 2021-08-25 | Celgene Corporation | ISOTOPOLOGISTS OF 2- (4-CHLOROPHENYL) -N - ((2- (2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL) -1-OXOISOINDOLIN-5-YL) METHYL) -2,2-DIFLUOROACETAMIDE |
JP7483722B2 (ja) * | 2019-01-09 | 2024-05-15 | セルジーン コーポレイション | (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルを含む固体形態及びその塩、ならびにそれらを含む組成物及びその使用方法 |
WO2021091946A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Celgene Corporation | Combination therapy with 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide |
MX2022006133A (es) | 2019-12-06 | 2022-06-17 | Celgene Corp | Procesos para preparar 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida. |
Family Cites Families (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
GB1429184A (en) | 1972-04-20 | 1976-03-24 | Allen & Hanburys Ltd | Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols |
US4044126A (en) | 1972-04-20 | 1977-08-23 | Allen & Hanburys Limited | Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4994443A (en) | 1982-12-20 | 1991-02-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
US5001116A (en) | 1982-12-20 | 1991-03-19 | The Children's Medical Center Corporation | Inhibition of angiogenesis |
HU196714B (en) | 1984-10-04 | 1989-01-30 | Monsanto Co | Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5391485A (en) | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
JPS63500636A (ja) | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするdna |
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
US5360352A (en) | 1992-12-24 | 1994-11-01 | The Whitaker Corporation | Wire retainer for current mode coupler |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US6274552B1 (en) | 1993-03-18 | 2001-08-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
US5985307A (en) | 1993-04-14 | 1999-11-16 | Emory University | Device and method for non-occlusive localized drug delivery |
US5523092A (en) | 1993-04-14 | 1996-06-04 | Emory University | Device for local drug delivery and methods for using the same |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US6004534A (en) | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US5759542A (en) | 1994-08-05 | 1998-06-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases |
US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
US6316652B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-11-13 | Kosta Steliou | Drug mitochondrial targeting agents |
EP0835101B1 (en) | 1995-06-27 | 2004-06-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US5855887A (en) | 1995-07-25 | 1999-01-05 | The Regents Of The University Of California | Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
US5811097A (en) | 1995-07-25 | 1998-09-22 | The Regents Of The University Of California | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
TW448055B (en) | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
JP2909418B2 (ja) | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
US6039975A (en) | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Colon targeted delivery system |
US5980945A (en) | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
US5948893A (en) | 1996-01-17 | 1999-09-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody |
US6207157B1 (en) | 1996-04-23 | 2001-03-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae |
TW345603B (en) | 1996-05-29 | 1998-11-21 | Gmundner Fertigteile Gmbh | A noise control device for tracks |
US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
US6139865A (en) | 1996-10-01 | 2000-10-31 | Eurand America, Inc. | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
CA2217134A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
DK0839525T3 (da) | 1996-10-31 | 2004-11-29 | Takeda Pharmaceutical | Præparat med forlænget frigivelse |
US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
ATE233088T1 (de) | 1996-12-20 | 2003-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe |
US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
PL341733A1 (en) | 1998-01-16 | 2001-05-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release composition, method of obtaining same and application thereof |
US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6271359B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-08-07 | Musc Foundation For Research Development | Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
WO2001014424A2 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medarex, Inc. | Human ctla-4 antibodies and their uses |
US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
EP1456652A4 (en) | 2001-11-13 | 2005-11-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Pd−1に対する抗体およびその使用 |
KR101339628B1 (ko) | 2005-05-09 | 2013-12-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 예정 사멸 인자 1(pd-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-pd-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 |
DK1907424T3 (en) | 2005-07-01 | 2015-11-09 | Squibb & Sons Llc | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1) |
US8877780B2 (en) * | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
BRPI0812913B8 (pt) | 2007-06-18 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos |
US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
ES2592216T3 (es) | 2008-09-26 | 2016-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos |
SG195613A1 (en) * | 2008-10-29 | 2013-12-30 | Celgene Corp | Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer |
CN114835812A (zh) | 2008-12-09 | 2022-08-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Pd−l1/pd−l2の同時阻害 |
US20130022629A1 (en) | 2010-01-04 | 2013-01-24 | Sharpe Arlene H | Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof |
CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
US9090585B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-07-28 | Deuterx, Llc | 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
EP2991651A1 (en) | 2013-05-03 | 2016-03-09 | Celgene Corporation | Methods for treating cancer using combination therapy |
US9499514B2 (en) * | 2014-07-11 | 2016-11-22 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and methods of use thereof |
EP3399981B1 (en) | 2016-01-08 | 2023-08-02 | Celgene Corporation | Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses |
-
2017
- 2017-01-06 EP EP17736390.0A patent/EP3399981B1/en active Active
- 2017-01-06 JP JP2018535121A patent/JP7071922B2/ja active Active
- 2017-01-06 AU AU2017206039A patent/AU2017206039B2/en not_active Ceased
- 2017-01-06 TW TW106100541A patent/TWI733734B/zh active
- 2017-01-06 WO PCT/US2017/012450 patent/WO2017120415A1/en active Application Filing
- 2017-01-06 CA CA3010794A patent/CA3010794A1/en active Pending
- 2017-01-06 CN CN201780015823.3A patent/CN108712904B/zh active Active
- 2017-01-06 AR ARP170100044A patent/AR107320A1/es unknown
- 2017-01-06 US US15/400,630 patent/US10189808B2/en active Active
- 2017-01-06 ES ES17736390T patent/ES2959267T3/es active Active
-
2018
- 2018-07-06 MX MX2020011478A patent/MX2020011478A/es unknown
- 2018-12-11 US US16/216,914 patent/US10626101B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-18 US US16/823,120 patent/US11401257B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-23 US US17/848,150 patent/US20230212137A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190106405A1 (en) | 2019-04-11 |
US20210040064A1 (en) | 2021-02-11 |
US10189808B2 (en) | 2019-01-29 |
EP3399981B1 (en) | 2023-08-02 |
WO2017120415A1 (en) | 2017-07-13 |
TW201726646A (zh) | 2017-08-01 |
US20170197934A1 (en) | 2017-07-13 |
TWI733734B (zh) | 2021-07-21 |
US20230212137A1 (en) | 2023-07-06 |
AU2017206039A1 (en) | 2018-07-19 |
US11401257B2 (en) | 2022-08-02 |
JP2019502708A (ja) | 2019-01-31 |
AU2017206039B2 (en) | 2021-03-25 |
MX2020011478A (es) | 2020-12-07 |
CN108712904A (zh) | 2018-10-26 |
JP7071922B2 (ja) | 2022-05-19 |
EP3399981A4 (en) | 2019-09-04 |
US10626101B2 (en) | 2020-04-21 |
EP3399981A1 (en) | 2018-11-14 |
AR107320A1 (es) | 2018-04-18 |
CN108712904B (zh) | 2022-08-02 |
CA3010794A1 (en) | 2017-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2959267T3 (es) | Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos | |
US11365184B2 (en) | Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses | |
ES2956767T3 (es) | Formulaciones de 2-(4-clorofenil)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida |