CN108712904B - 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式以及其药物组合物和用途 - Google Patents

2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式以及其药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了包含2‑(4‑氯苯基)‑N‑((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)甲基)‑2,2‑二氟乙酰胺的固体形式、包含所述固体形式的组合物、制备所述固体形式的方法以及其使用方法。

Description

2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲 哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式以及其药物组 合物和用途
1.相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年1月8日提交的美国临时申请号62/276,750的优先权权益，该临时申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
2.领域
本文提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式、其药物组合物以及其用于治疗疾病或病症的方法。
3.发明背景
3.1癌症和其他疾病的病理学
癌症的特征主要在于来源于给定正常组织的异常细胞的数目增加，这些异常细胞侵入邻近组织，或恶性细胞向区域淋巴结和远处部位的淋巴或血源性扩散(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，以轻微的肿瘤前变化开始，所述轻微的肿瘤前变化在某些情况下可能进展为瘤形成。赘生性病变可无性演变，并且产生增加的侵袭、生长、转移以及异质性能力，尤其是在赘生性细胞逃出宿主免疫监视的情况下。Roitt,I.,Brostoff,J以及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
医学文献中详细描述了各种各样的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌以及肠癌。随着一般人群变老，随着新的癌症的发展，并且随着易感人群(例如感染艾滋病或过度曝露于阳光的人)成长，癌症的发病率持续攀升。但是，用于治疗癌症的选择是有限的。举例来说，在血癌(例如多发性骨髓瘤)的情况下，很少有治疗方案可供选择，特别是当常规化学疗法失败并且骨髓移植不是一种选择时。因此对于可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在巨大需求。
许多类型的癌症与新血管形成有关，这是一种称为血管生成的过程。已经阐明了肿瘤诱导的血管生成中所涉及的几种机制。这些机制中最直接的是肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)以及TNF-α。或者，肿瘤细胞可通过产生蛋白酶并随后释放其中储存一些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质来释放血管生成肽。还可通过募集炎性细胞(特别是巨噬细胞)以及其随后释放血管生成细胞因子(例如TNF-α、b-FGF)来间接诱导血管生成。
多种其他疾病和病症也与不希望的血管生成相关或以其为特征。举例来说，许多疾病和医学病症中涉及增强或不受调节的血管生成，包括但不限于眼部新生血管疾病、脉络膜新生血管疾病、视网膜新生血管疾病、虹膜发红(房角新生血管)、病毒性疾病、遗传疾病、炎性疾病、过敏性疾病以及自体免疫性疾病。此类疾病和病状的实例包括但不限于糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维增生症、关节炎以及增殖性玻璃体视网膜病变。
因此，可控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNFα)产生的化合物可适用于治疗和预防各种疾病和状。
3.2治疗癌症的方法
目前的癌症疗法可涉及手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者体内的赘生性细胞(参见例如Stockdale,1998,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第IV部分)。最近，癌症疗法还可能涉及生物疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者都有明显的缺点。例如手术可能由于患者的健康而为禁忌的，或者可能为患者不可接受的。另外，手术可能不会完全去除赘生性组织。放射疗法仅在赘生性组织对辐射的敏感性比正常组织高时才有效。放射疗法还常常会引起严重的副作用。很少以单一剂的形式给予激素疗法。虽然激素疗法可能有效，但它经常是在其他治疗已将大部分癌细胞去除之后用于预防或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法的数量有限，并且可能会产生副作用，诸如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧、打寒颤以及疲劳)、消化道问题或过敏反应。
关于化学疗法，有多种可用于治疗癌症的化学治疗剂。大多数癌症化学治疗剂通过抑制脱氧核糖核苷三磷酸前体的生物合成而直接或间接抑制DNA合成从而阻止DNA复制和伴随的细胞分裂来起作用。Gilman等,Goodman and Gilman’s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第十版.(McGraw Hill,New York)。
尽管有多种化学治疗剂可用，但化学疗法有许多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第10部分,1998。几乎所有化学治疗剂都是有毒的，并且化学疗法引起严重的并且常常危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制以及免疫抑制。另外，甚至在施用化学治疗剂组合的情况下，许多肿瘤细胞也对化学治疗剂具抗性或产生抗性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具抗性的那些细胞经常被证明对其他药物具抗性，即使这些药物通过与特定治疗中所用药物不同的作用机制来起作用。此现象被称为多效性药物或多药耐药性。由于耐药性，许多癌症被证明或变得为标准化疗治疗性治疗方案难治的。
与不希望的血管生成相关或以其为特征的其他疾病或病状也难以治疗。然而，已提出一些化合物(诸如鱼精蛋白、肝素以及类固醇)适用于治疗某些特定疾病。Taylor等,Nature 297:307(1982)；Folkman等,Science 221:719(1983)；以及美国专利号5,001,116和4,994,443。
仍然非常需要治疗、预防以及管理癌症和其他疾病和病状的安全且有效的方法，包括用于诸如手术、放射疗法、化学疗法以及激素疗法等标准治疗难以治愈的疾病，同时降低或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的方法。
3.3固体形式
固体形式的药物化合物的制备和选择为复杂的，这是由于固体形式的变化可能会影响各种物理和化学性质，这可能在加工、配制、稳定性以及生物利用度以及其他重要的药学特性方面提供益处或缺点。潜在的药物固体包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征在于缺乏长程结构有序性，而结晶固体的特征在于结构周期性。所需药物固体类别取决于具体应用；有时基于例如增强的溶解型态选择无定形固体，而对于诸如物理或化学稳定性等性质来说结晶固体可能为所需的(参见例如S.R.Vippagunta等,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:3-26；L.Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:27-42)。
无论是结晶还是无定形，药物化合物的潜在固体形式包括单组分和多组分固体。单组分固体基本上由药物化合物组成而不存在其他化合物。在单组分结晶材料之间可能会例如因多晶型现象而产生变化，在多晶型现象中特定药物化合物存在多种三维排列(参见例如S.R.Byrn等,Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette)。被配制成软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂利托那韦(Ritonavir)的情况强调了研究多晶型物的重要性。产品推出大约两年后，在制剂中出现意想不到的新的难溶多晶型物的沉淀，需要将产品从市场上撤出，直到可以开发出更一致的制剂(参见S.R.Chemburkar等,Org.ProcessRes.Dev.,(2000)4:413-417)。
在药物化合物的潜在固体形式之间可能会例如因多组分固体的可能性而产生额外的多样性。包含两种或更多种离子种类的结晶固体可被称为盐(参见例如Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,(2002),Wiley,Weinheim)。可潜在地为药物化合物或其盐提供其他性质改善的额外类型的多组分固体包括例如水合物、溶剂化物、共晶体以及包合物等(参见例如S.R.Byrn等,SolidState Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette)。此外，多组分晶体形式可潜在地容易受多晶型影响，其中给定多组分组合物可能以超过一种三维结晶排列存在。在安全、有效、稳定且可销售的药物化合物的开发中固体形式的制备是非常重要的。
值得注意的是，甚至不可能事先预测化合物的结晶形式是否存在，更不用说如何成功地制备它们(参见例如Braga和Grepioni,2005,“Making crystals from crystals:agreen route to crystal engineering and polymorphism,”Chem.Commun.:3635-3645(就晶体工程化来说，如果说明不是非常精确和/或如果其他外部因素影响过程，那么结果可能是不可预测的)；Jones等,2006,Pharmaceutical Cocrystals:An Emerging Approachto Physical Property Enhancement,”MRS Bulletin 31:875-879(目前通常不可能计算机预测甚至最简单的分子的可观测多晶型物的数目)；Price,2004,“The computationalprediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism,”AdvancedDrug Delivery Reviews 56:301-319(“Price”)；以及Bernstein,2004,“CrystalStructure Prediction and Polymorphism,”ACA Transactions 39:14-23(在能够以任何可信度陈述预测晶体结构多晶型形式少得多的能力之前，仍然需要学习和完成许多事情))。
各种可能的固体形式在给定药物化合物的物理和化学性质中形成潜在的多样性。在有效、稳定并且可销售的药物产品的开发中固体形式的发现和选择是非常重要的。
本申请第2部分中对任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
本文提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(“化合物1”)的固体形式。美国专利号9,499,514和国际专利公布号WO 2016/007848中描述了化合物1，这些专利各自的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
4.概述
本文提供2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺和其互变异构体(化合物1)的固体形式
Figure BDA0001792237390000041
在一个实施方案中，固体形式为结晶形式A。在另一实施方案中，固体形式为结晶形式B。在另一实施方案中，固体形式为结晶形式C。在另一实施方案中，固体形式为结晶形式D。在另一实施方案中，固体形式为结晶形式E。
本文进一步提供一种包含化合物1的无定形形式。
在某些实施方案中，固体形式为2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的单组分晶体形式。在某些实施方案中，固体形式为2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多组分晶体形式。在某些实施方案中，固体形式为2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的单组分无定形形式。在某些实施方案中，固体形式为2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的多组分无定形形式。在不希望受到任何特定理论限制的情况下，本文所提供的某些固体形式具有使其适合例如用于制造、加工、配制和/或储存的特定有利物理和/或化学性质，同时还具有特别有利的生物学性质，诸如生物利用度和/或生物活性。
在某些实施方案中，本文所提供的固体形式包括包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式，包括但不限于包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的单组分和多组分固体形式。本文中的某些实施方案提供制备、分离和/或表征本文所提供的固体形式的方法。
还提供了被配制成用于通过含有效浓度的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式并且任选包含至少一种药物载体的适当途径和手段进行施用的药物组合物。
在一个实施方案中，药物组合物所递送的量有效治疗癌症，包括实体肿瘤和血源性肿瘤。在一个实施方案中，药物组合物所递送的量有效预防癌症，包括实体肿瘤和血源性肿瘤。在一个实施方案中，药物组合物所递送的量有效改善癌症，包括实体肿瘤和血源性肿瘤。
本文还提供使用2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式与例如针对癌症(例如AML或骨髓增生异常综合征(MDS)和/或其症状)具有活性的另一药剂等疗法组合的组合疗法。所述方法范围内的疗法的实例包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法、免疫疗法以及其组合。
可在施用一种或多种上述疗法的同时、之前或之后施用本文所提供的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式。还提供了含有本文所提供的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式和上述剂中的一种或多种的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防或改善包括实体肿瘤和血源性肿瘤的癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，本文提供预防包括实体肿瘤和血源性肿瘤的癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，本文提供改善包括实体肿瘤和血源性肿瘤的癌症或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，血源性肿瘤为白血病。在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗诸如以下的各种形式的白血病的方法：慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病。在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖预防诸如以下的各种形式的白血病的方法：慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病。在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖管理诸如以下的各种形式的白血病的方法：慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病。本文所提供的方法包括治疗复发的、难治的或具抗性的白血病。本文所提供的方法包括预防复发的、难治的或具抗性的白血病。本文所提供的方法包括管理复发的、难治的或具抗性的白血病。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗急性骨髓性白血病的方法。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖预防急性骨髓性白血病的方法。在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖管理急性骨髓性白血病的方法。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防或改善骨髓增生异常综合征或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，本文提供预防癌症，包括骨髓增生异常综合征或其一种或多种症状或病因的方法。在某些实施方案中，本文提供改善骨髓增生异常综合征或其一种或多种症状或病因的方法。
在一个实施方案中，本文提供通过静脉内施用包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或和其互变异构体的固体形式的组合物来治疗急性骨髓性白血病的方法。
在一个实施方案中，本文提供通过静脉内施用包含2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或和其互变异构体的固体形式的组合物来治疗骨髓增生异常综合征的方法。
在实践所述方法时，向展现所要治疗的疾病或病症的症状的个体施用有效量的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式或含有治疗有效浓度的2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式的组合物。所述量有效改善或消除所述疾病或病症的一种或多种症状。
进一步提供一种药物包装或试剂盒，所述药物包装或试剂盒包含一个或多个容器，所述一个或多个容器填充有药物组合物的一种或多种成分。任选与一种或多种此类容器相关联的可为呈由管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映所述机构批准制造、使用或销售以供人类施用。所述包装或试剂盒可标记有关于施用模式、药物施用顺序(例如分开、依次或并行)等的信息。
参考以下详细描述，本文所描述的主题的这些和其他方面将变得显而易见。
5.附图说明
图1展示化合物1的形式A、B、C、D以及E的X-射线粉末衍射图堆叠曲线。
图2展示化合物1的形式A的X-射线粉末衍射图(XRPD)曲线。
图3展示化合物1的形式A的SEM图像。
图4展示化合物1的形式A的热重分析(TGA)曲线。
图5展示化合物1的形式A的差示扫描量热法(DSC)热谱图曲线。
图6提供化合物1的形式A的动态蒸气吸附(DVS)等温线。
图7提供化合物1的形式A的1H NMR谱。
图8展示在压缩之前(a)和之后(b)化合物1的形式A的X-射线粉末衍射图曲线的比较。
图9展示化合物1的形式B的XRPD曲线。
图10展示化合物1的形式B的SEM图像。
图11展示化合物1的形式B的TGA热谱图曲线。
图12展示化合物1的形式B的DSC热谱图曲线。
图13提供化合物1的形式B的DVS等温线。
图14提供化合物1的形式B的1H NMR谱。
图15展示在压缩之前(a)和之后(b)化合物1的形式B的X-射线粉末衍射图曲线的比较。
图16展示化合物1的形式C的XRPD曲线。
图17展示化合物1的形式C的SEM图像。
图18展示化合物1的形式C的TGA热谱图曲线。
图19展示化合物1的形式C的DSC热谱图。
图20提供化合物1的形式C的DVS等温线。
图21提供化合物1的形式C的1H NMR谱。
图22展示在压缩之前(a)和之后(b)化合物1的形式C的X-射线粉末衍射图曲线的比较。
图23展示化合物1的形式D的XRPD曲线。
图24展示化合物1的形式D的TGA热谱图曲线。
图25展示化合物1的形式E的XRPD曲线。
图26展示化合物1的形式E的TGA热谱图曲线。
图27展示无定形化合物1的经调节的DSC热谱图曲线。
图28展示无定形化合物1的XRPD曲线。
图29展示无定形化合物1的1H NMR谱。
6.详细描述
6.1定义
如本文所用，术语“化合物1”是指2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺，所述化合物具有以下结
Figure BDA0001792237390000081
以及其互变异构体。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“固体形式”和相关术语是指主要不是呈液体或气体状态的物理形式。如本文所用并且除非另有说明，否则术语“固体形式”和相关术语当在本文中用于指化合物1时是指包含化合物1的主要不是呈液体或气体状态的物理形式。固体形式可为结晶的、无定形的或其混合物。在特定实施方案中，固体形式可为液晶。包含化合物1的“单组分”固体形式基本上由化合物1组成。包含化合物1的“多组分”固体形式在固体形式内包含大量的一种或多种额外物质，诸如离子和/或分子。包含化合物1的多组分固体形式包括化合物1的共晶体、溶剂化物(例如水合物)以及包合物。在特定实施方案中，术语“包含化合物1的固体形式”和相关术语包括包含化合物1的单组分和多组分固体形式。在特定实施方案中，“包含化合物1的固体形式”和相关术语包括包含化合物1的晶体形式、包含化合物1的无定形形式以及其混合物。
如本文所用并且除非另有说明，否则本文所用的术语“结晶”和相关术语当用于描述化合物、物质、修改型式、材料、组分或产物时，除非另有说明，否则意味着所述化合物、物质、修改型式、材料、组分或产物如通过X-射线衍射所测定大体上是结晶的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott,Williams andWilkins,Baltimore,MD(2005)；United States Pharmacopeia，第23版,1843-1844(1995)。
如本文所用并且除非另有说明，否则本文中的术语“晶体形式”、“结晶形式”以及相关术语是指结晶的固体形式。晶体形式包括单组分晶体形式和多组分晶体形式，并且包括多晶型物、溶剂化物、水合物和/或其他分子复合物。在某些实施方案中，物质的晶体形式可大体上不含无定形形式和/或其他晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可含有以重量计小于约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种无定形形式和/或其他晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可为物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的晶体形式可为约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。
如本文所用并且除非另有说明，否则本文中的术语“多晶型物”、“多晶型形式”以及相关术语是指基本上由相同分子和/或离子组成的两种或更多种晶体形式。像不同的晶体形式一样，不同的多晶型物可能因晶格中分子和/或离子的排列或构象而具有不同的物理性质，诸如熔融温度、熔化热、溶解度、溶解性质和/或振动光谱。物理性质的差异可能影响药物参数，诸如储存稳定性、可压缩性和密度(在配制和产品制造中是重要的)以及溶解速率(生物利用度中的一个重要因素)。稳定性的差异可能是起因于化学反应性的变化(例如差别氧化，使得剂型在包含一种多晶型物时比包含另一种多晶型物更快地变色)；或机械变化(例如片剂在储存时破碎，因为动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物)；或两者(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易分解)。由于溶解度/溶解差异，在极端情况下，某些固态转换可能导致效力不足，或者在另一极端下导致毒性。另外，物理性质在加工中可能是重要的(例如一种多晶型物可能更可能形成溶剂化物或者可能难以过滤和洗去杂质，并且在多晶型物之间粒子形状和尺寸分布可能不同).
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“溶剂化物”和“溶剂化的”是指含有溶剂的物质晶体形式。术语“水合物”和“水合的”是指溶剂包含水的溶剂化物。“溶剂化物的多晶型物”是指特定溶剂化物组合物存在超过一种晶体形式。类似地，“水合物的多晶型物”是指特定水合物组合物存在超过一种晶体形式。如本文所用的术语“去溶剂化的溶剂化物”是指可通过从溶剂化物中去除溶剂而制备的物质的晶体形式。
如本文所用并且除非另有说明，否则本文中所用的术语“无定形”、“无定形形式”以及相关术语意味着所讨论的物质、组分或产物如通过X-射线衍射所测定大体上不是结晶的。特别地，术语“无定形形式”描述无序固体形式，即缺乏长程结晶有序性的固体形式。在某些实施方案中，物质的无定形形式可大体上不含其他无定形形式和/或晶体形式。在其他实施方案中，物质的无定形形式可含有以重量计小于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种其他无定形形式和/或晶体形式。在某些实施方案中，物质的无定形形式可为物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的无定形形式为约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物异构体形式。异构体形式的浓度将取决于化合物所存在的环境并且可视例如化合物为固体还是处于有机溶液或水溶液中而不同。举例来说，在水溶液中，吡唑可展现以下异构体形式，所述异构体形式被称为彼此的互变异构体：
Figure BDA0001792237390000101
如本领域技术人员容易理解的，各种各样的官能团和其他结构可展现互变异构现象并且化合物1的所有互变异构体都在本发明的范围内。
用于表征晶体形式和无定形形式的技术包括但不限于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X-射线衍射法、振动光谱法(例如红外(IR)和拉曼光谱(Raman spectroscopy))、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱、光学显微镜、热台光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量、溶解测量、元素分析以及卡尔费休分析(Karl Fischer analysis)。可使用诸如但不限于X-射线衍射和中子衍射，包括单晶衍射和粉末衍射等一种或多种技术来确定特征晶胞参数。适用于分析粉末衍射数据的技术包括峰形精修，诸如里德伯尔德精修(Rietveldrefinement)，所述技术可用于例如分析与包含超过一种固相的样品中的单一相相关的衍射峰。适用于分析粉末衍射数据的其他方法包括晶胞指标化，所述方法允许本领域技术人员由包含结晶粉末的样品确定晶胞参数。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“约”和“大致”当与例如以下各项的为表征特定固体形式而提供的数值或一系列值结合使用时，表明所述值或值范围可在本领域一般技术人员认为合理的程度上发生偏离而又仍描述特定固体形式：特定温度或温度范围，诸如描述DSC或TGA热事件，包括例如熔融、脱水、去溶剂化或玻璃转化事件的特定温度或温度范围；质量变化，诸如随温度或湿度而变的质量变化；以例如质量或百分比计的溶剂或水的含量；或诸如在通过IR或拉曼光谱或XRPD进行的分析中的峰位置。举例来说，在特定实施方案中，术语“约”和“大致”当在本上下文中使用时并且除非另有说明，否则表明数值或值范围可在所叙述值或值范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％以内变化。
如本文所用并且除非另有说明，否则在特定实施方案中，包含“大体上纯”的特定晶体形式或无定形形式，例如大体上不含其他固体形式和/或其他化合物的样品含有小于约25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种其他固体形式和/或其他化合物。
如本文所用并且除非另有说明，否则“大体上不含”一种或多种其他固体形式和/或其他化合物的样品或组合物意味着在特定实施方案中，组合物含有小于约25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量百分比的一种或多种其他固体形式和/或其他化合物。
如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，特别是人。
如本文所用，术语“有害作用”包括但不限于胃肠道、肾脏和肝脏毒性、白细胞减少、归因于例如血小板减少的出血时间增加以及妊娠延长、恶心、呕吐、嗜睡、虚弱、头晕、致畸、锥体外系症状、静坐不能、包括心血管紊乱的心脏毒性、炎症、男性性功能障碍以及血清肝酶水平升高。术语“胃肠道毒性”包括但不限于胃部和肠道的溃疡和糜烂。术语“肾脏毒性”包括但不限于诸如乳头状坏死和慢性间质性肾炎等病状。
如本文所用并且除非另外指出，否则短语“减少或避免有害作用”和“减少或避免有害作用”意指降低如本文所定义的一种或多种有害作用的严重程度。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指根除或改善疾病或病症或与疾病或病症相关的一种或多种症状。在某些实施方案中，所述术语是指使由向患有此类疾病或病症的患者施用一种或多种预防剂或治疗剂引起的疾病或病症的扩散或恶化最小化。在一些实施方案中，所述术语是指在特定疾病的症状发作之后在存在或不存在其他额外活性剂的情况下施用本文所提供的化合物。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指预防疾病或病症或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在某些实施方案中，所述术语是指在症状发作之前在存在或不存在其他额外活性化合物的情况下用本文所提供的化合物治疗或将本文所提供的化合物施用给特别是处于本文所提供的疾病或病症风险中的患者。所述术语涵盖抑制或减轻特定疾病的症状。在某些实施方案中，具有疾病家族史的患者尤其是预防性方案的候选人。另外，有复发症状史的患者也是潜在的预防候选人。就此而言，术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“管理(manage/managing/management)”是指预防疾病或病症或其一种或多种症状或减缓其进展、扩散或恶化。通常，患者从预防剂和/或治疗剂获得的有益作用不会引起疾病或病症的治愈。就此而言，术语“管理”涵盖治疗罹患特定疾病的患者，以试图预防或最小化疾病的复发。
如本文所用并且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗和/或管理中提供治疗益处或延迟或最小化与疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指治疗剂单独或与其他疗法组合在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用并且除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”为足以预防疾病或病症或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指治疗剂单独或与其他剂组合在疾病或病症的预防中提供预防益处的量。术语“预防有效量”可涵盖改善整体预防或增强另一预防剂的预防功效的量。
如本文所用，术语“肿瘤”是指所有恶性或良性赘生性细胞生长和增殖，以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指导致异常组织生长的任何形式的失调或不受调节的恶性或良性细胞生长。因此，“赘生性细胞”包括具有失调或不受调节的细胞生长的恶性和良性细胞。
如本文所用，“血液学恶性肿瘤”是指身体的血液形成和免疫系统(骨髓和淋巴组织)的癌症。此类癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin'sLymphoma))、霍奇金氏病(也称霍奇金氏淋巴瘤)以及骨髓瘤。在一个实施方案中，骨髓瘤为多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，白血病为例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增生性病症、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、人淋巴细胞病毒-1型(HTLV-1)白血病、肥大细胞增多症或B细胞急性成淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤为例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞成免疫细胞性淋巴瘤、小非裂解细胞淋巴瘤、人淋巴细胞病毒-1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、爱滋病相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、转化型淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、里氏转化(Richter’s transformation)、结节性边缘区淋巴瘤或ALK阳性大B细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，血液癌症为惰性淋巴瘤，包括例如DLBCL、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。
术语“白血病”是指血液形成组织的恶性赘瘤。白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病以及急性成髓细胞白血病。白血病可为复发的、难治的或对常规疗法具抗性。
术语“骨髓增生异常综合征”是指以血液细胞组分中的一种或多种(红细胞、白细胞(淋巴细胞除外)和血小板(或其祖细胞、巨核细胞))的产生异常为特征的血液病状，并且包括以下病症：难治性贫血(RA)；环形铁粒幼细胞性RA(RARS)；RA伴原始细胞增多(RAEB)；难治性血细胞减少伴多系增生异常(RCMD)、难治性血细胞减少伴单系增生异常(RCUD)；不可归类型骨髓增生异常综合征(MDS-U)、与分离的del(5q)染色体异常相关的骨髓增生异常综合征、疗法相关骨髓性赘瘤以及慢性髓单核细胞白血病(CMML)。
如本文所用，“前髓细胞白血病”或“急性前髓细胞白血病”是指骨髓的恶性肿瘤，其中骨髓细胞系中缺乏成熟血细胞并且存在过量的称为前髓细胞的未成熟细胞。它通常以染色体15和17的区域交换为标志。
如本文所用，“急性淋巴细胞白血病(ALL)”也称为“急性成淋巴细胞白血病”，是指由早期非粒性白血细胞或淋巴细胞的异常生长和发育引起的恶性疾病。
如本文所用，“T细胞白血病”是指淋巴系统中称为T淋巴细胞或T细胞的某些细胞为恶性的疾病。T细胞为白血细胞，通常可攻击病毒感染的细胞、外来细胞以及癌细胞，并且产生调节免疫反应的物质。
术语“复发的”是指治疗后白血病已缓解的患者的骨髓中白血病细胞返回并且正常血细胞减少的情况。
术语“难治的或具抗性”是指即使在强化治疗后患者骨髓中仍有残留白血病细胞的情况。
术语“共施用”和“与……组合”包括同时、并行或依次施用两种治疗剂(例如本文所提供的化合物和另一抗癌剂)，而没有特定的时间限制。在一个实施方案中，两种剂同时存在于细胞中或患者体内或同时发挥其生物或治疗作用。在一个实施方案中，两种治疗剂是在同一组合物或单位剂型中。在另一实施方案中，两种治疗剂是在分开的组合物或单位剂型中。
术语“支持性护理剂”是指治疗、预防和/或管理用化合物1的固体形式治疗所产生的有害作用的任何物质。
术语“生物疗法”是指施用生物治疗剂，诸如脐带血、干细胞、生长因子等。
如本文所用，总存活(OS)意指从临床试验中的随机化直至因任何原因而死亡的时间。如本文所用，无进展存活(PFS)意指从临床试验中的随机化直至进展或死亡的时间。如本文所用，无事件存活(EFS)意指从研究开始直至任何治疗失败(包括疾病进展、治疗因任何原因而中止或死亡)的时间。如本文所用，总反应率(ORR)意指实现完全和部分反应的患者百分比的总和。如本文所用，反应持续时间(DoR)为从实现反应直至复发或疾病进展的时间。
“抗癌剂”是指抗代谢物(例如5-氟-尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨(fludarabine))、抗微管剂(例如长春花生物碱(vinca alkaloid)，诸如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)；紫杉烷，诸如帕西他赛(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel))、烷基化剂(例如环磷酰胺、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、亚硝基脲，诸如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂类剂(例如顺铂、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、JM-216或赛特铂(satraplatin)、CI-973)、蒽环类(例如阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin))、抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素(mitomycin)、伊达比星(idarubicin)、亚德里亚霉素(adriamycin)、道诺霉素(daunomycin))、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、喜树碱(camptothecin))、抗血管生成剂(例如
Figure BDA0001792237390000141
和贝伐珠单抗(Bevacizumab))或任何其他细胞毒性剂(雌莫司汀磷酸盐(estramustine phosphate)、泼尼莫司汀(prednimustine))、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂、检查点抑制剂以及放射治疗。
如本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含指定成分(并且如果指出的话呈指定量)的产物，以及直接或间接由指定成分以指定量组合产生的任何产物。“药学上可接受的”意味着稀释剂、赋形剂或载体必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
应注意，如果所描述的结构与给出该结构的名称之间存在差异，那么所描述的结构将被赋予更多的权重。另外，如果未用例如粗体或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，那么所述结构或结构的一部分应被解释为涵盖其所有立体异构体。
本公开涉及化合物1的固体形式，所述化合物1为2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺和其互变异构体；以及化合物1的固体形式的使用方法和包含化合物1的固体形式的组合物。举例来说，本公开涵盖体外和体内使用化合物1的固体形式以及将化合物1的固体形式合并至适用于治疗和预防各种疾病和病症的药物组合物和单一单位剂型中。
6.2化合物1的固体形式
在一个实施方案中，本文提供化合物1的固体形式。
可使用如美国专利号9,499,514和国际专利公布号WO 2016/007848中所描述的方法来制备化合物1，这些专利各自的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
包含化合物1的固体形式包括单组分和多组分形式，包括晶体形式和无定形形式。本文中的特定实施方式提供化合物1的单组分无定形固体形式。本文中的特定实施方式提供化合物1的单组分结晶固体形式。本文中的特定实施方式提供包含化合物1的多组分无定形形式。本文中的特定实施方式提供包含化合物1的多组分结晶固体形式。
可通过本文中所描述的方法，包括以下实施例中所描述的方法或通过本领域中已知的包括以下各项的技术来制备包含化合物1的固体形式：加热、冷却、冷冻干燥、冻干、淬火冷却熔体、快速溶剂蒸发、缓慢溶剂蒸发、溶剂重结晶、添加反溶剂、浆料重结晶、从熔体结晶、去溶剂化、在有限空间内(诸如在纳米孔或毛细管中)重结晶、在表面或模板上重结晶(诸如在聚合物上)、在添加剂(诸如共晶反分子)存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速冷却、缓慢冷却、暴露于溶剂和/或水、干燥(包括例如真空干燥)、蒸气扩散、升华、研磨(包括例如低温研磨、溶剂滴加研磨或液体辅助研磨)、微波诱导的沉淀、超声波诱导的沉淀、激光诱导的沉淀以及从超临界流体沉淀。可例如通过改变结晶条件(诸如结晶速率和/或结晶溶剂体系)或通过粒度减小技术(例如研磨、碾磨、微粉化或超声处理)来控制所得固体形式的可变化(例如从纳米尺寸到毫米尺寸)的粒度。
虽然不打算受任何特定理论的限制，但某些固体形式以适合于药物和治疗剂型的物理性质(例如稳定性、溶解度和溶解速率)为特征。此外，虽然不希望受任何特定理论的限制，但某些固体形式以影响特定工艺(例如产量、过滤、洗涤、干燥、碾磨、混合、压片、流动性、溶解、配制以及冻干)的物理性质(例如密度、可压缩性、硬度、形态、分裂、粘度、溶解度、吸水率、电学性质、热行为、固态反应性、物理稳定性以及化学稳定性)为特征，这些物理性质使得某些固体形式适合用于制造固体剂型。可使用特定分析化学技术来测定此类性质，所述特定分析化学技术包括如本文中所描述和本领域已知的固态分析技术(例如X-射线衍射、显微术、光谱学以及热分析)。
可使用本领域中的一般技术人员已知的许多方法来表征本文所提供的固体形式(例如化合物1的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E以及无定形形式)，这些方法包括但不限于单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)、显微术(例如扫描电子显微镜(SEM))、热分析(例如差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)以及热台显微镜)、光谱学(例如红外、拉曼以及固态核磁共振)、单差热分析(SDTA)、高效液相色谱与质谱联用(HPLC-MS)、热重分析与单差热分析联用(TGA-SDTA)以及热重分析与质谱联用(TGA-MS)。可通过诸如激光光散射技术等常规方法来测定本文所提供的固体形式的粒度和尺寸分布。
可通过诸如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、气相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)以及质谱法(MS)等标准分析方法来测定本文所提供的固体形式的纯度。
应了解，X-射线粉末衍射图案的峰的数值可能会从一个机器到另一个机器或者从一个样品到另一个样品略有不同，并且因此所引用的值不能被解释为绝对的，而是具有允许的可变性，诸如±0.2度2θ(°2θ)(参见United State Pharmacopoeia,第2228页(2003))。
本文中的某些实施方案提供包含所述固体形式中的一种或多种的组合物。某些实施方案提供一种或多种固体形式与其他活性成分组合的组合物。某些实施方案提供在包括但不限于本文所提供的疾病和病症的疾病和病症的治疗、预防和/或管理中使用这些组合物的方法。
本文所提供的固体形式还可在化合物1中的原子中的一个或多个处包含非天然比例的原子同位素。举例来说，可用放射性同位素(诸如氚(3H)或碳-14(14C))对化合物进行放射性标记，或者可为同位素富集的，诸如富集了氘(2H)或碳-13(13C)或氮-15(15N)。如本文所用，“同位素体”为同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指同位素组成不同于原子的天然同位素组成的原子。“同位素富集的”还可指含有至少一个同位素组成不同于原子的天然同位素组成的原子的化合物。术语“同位素组成”是指给定原子中存在的每种同位素的量。放射性标记的和同位素富集的化合物适合用作治疗剂，例如癌症和炎症治疗剂；研究试剂，例如结合分析试剂；以及诊断剂，例如体内成像剂。化合物1的所有同位素变体，无论是否具放射活性，都旨在涵盖于本文所提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供了化合物1的同位素体，例如同位素体为氘、碳-13或氮-15富集的化合物1。
可用诸如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)等放射性同位素对化合物进行放射性标记。放射性标记的化合物适合用作治疗剂，例如癌症治疗剂；研究试剂，例如结合分析试剂；以及诊断剂，例如体内成像剂。化合物1的所有同位素变体或化合物1的同位素体，无论是否具放射活性，都旨在涵盖于本文所提供的实施方案的范围内。
6.2.1化合物1的形式A
在某些实施方案中，本文提供化合物1的形式A.
在一个实施方案中，形式A为化合物1的无水形式。在另一实施方案中，化合物1的形式A为结晶的。
在某些实施方案中，通过从某些溶剂体系结晶来获得形式A，例如包含以下溶剂中的一种或多种的溶剂体系：丙酮以及异丙醇和水在室温下的溶剂混合物。在某些实施方案中，在升高的温度(例如约50℃)下在乙醇/水(1:1)、丙酮或乙腈中从浆料以中间固体形式获得形式A。
在某些实施方案中，如由例如X-射线粉末衍射测量所指示，形式A大体上为结晶的。在一个实施方案中，化合物1的形式A的X-射线粉末衍射图案大体上如图2中所示。
在一个实施方案中，如图2中所示，化合物1的形式A在约11.5、15.6、16.6、17.2、18.1、19.0、19.6、21.1、23.2或24.8度2θ的2θ角处具有一个或多个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式A在约15.6、16.6、17.2或24.8度2θ的2θ角处具有一个、两个、三个或四个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式A具有如表1中所列的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式A具有如表1中所列的一个、两个或三个特征X-射线粉末衍射峰。
在一个实施方案中，化合物1的形式A的SEM图片如图3中所示。
在一个实施方案中，本文提供化合物1的结晶形式，所述结晶形式的热重(TGA)热图大体上对应于如图4中所示的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，对于形式A未观测到TGA重量损失。
在一个实施方案中，本文提供化合物1的结晶形式A，所述结晶形式A的DSC热谱图大体上对应于如图5中所示的图。在某些实施方案中，形式A的特征在于DSC曲线所包含的熔融事件的起始温度为229℃并且熔化热为118J/g。
在某些实施方案中，通过动态蒸气吸附分析来表征形式A。图6中示出了代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线。在某些实施方案中，当相对湿度(“RH”)从约0％增加至约90％RH时，形式A展现小于1.5％、小于1.2％或约1.2％w/w的吸水率。在某些实施方案中，如在配备有设定为225℃的烘箱样品处理器的库仑卡尔费休(KF)滴定仪中所测定，形式A包含小于0.1％的水。
在某些实施方案中，通过1H NMR在形式A中未观测到显著降解或残余溶剂(图7)。
在某些实施方案中，化合物1的形式A的特征为其在压缩时的稳定性型态。在某些实施方案中，形式A为稳定的，例如在施加2000-psi压力约1分钟后其XRPD图案保持大体上不变并且衍射峰更宽(图8)。
在另一实施方案中，化合物1的形式A为大体上纯的。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式A大体上不含其他固体形式，例如无定形形式。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式A的纯度不低于约95％纯、不低于约96％纯、不低于约97％纯、不低于约98％纯、不低于约98.5％纯、不低于约99％纯、不低于约99.5％纯或不低于约99.8％纯。
本文中的某些实施方案提供化合物1的形式A，所述形式A为大体上纯的。本文中的某些实施方案提供化合物1的形式A，所述形式A大体上不含其他包含化合物1的固体形式，包括例如如本文所提供的包含化合物1的形式B、C、D、E和/或无定形固体形式。本文中的某些实施方案以包含化合物1的固体形式的混合物的形式提供形式A，所述混合物包括例如包含以下各项中的一种或多种的混合物：如本文所提供的包含化合物1的形式B、C、D、E以及无定形固体形式。
6.2.2化合物1的形式B
在某些实施方案中，本文提供化合物1的无水形式B。
在某些实施方案中，通过从某些溶剂体系，例如包含以下溶剂中的一种或多种的溶剂体系反溶剂重结晶来获得形式B：甲醇/水、DMSO/异丙醇、DMSO/甲苯以及DMSO/水。在某些实施方案中，通过从THF/水(1:1)冷却重结晶来获得形式B。
在某些实施方案中，如由例如X-射线粉末衍射测量所指示，形式B为结晶的。在一个实施方案中，化合物1的形式B的X-射线粉末衍射图案大体上如图9中所示。
在一个实施方案中，如图9中所示，化合物1的形式B在约15.4、16.3、16.7、17.7、20.4、25.6或27.5度2θ的2θ角处具有一个或多个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式B在约16.7、25.6、15.4或16.3度2θ的2θ角处具有一个、两个、三个或四个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式B具有如表2中所列的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式B具有如表2中所列的一个、两个或三个特征X-射线粉末衍射峰。
在一个实施方案中，化合物1的形式B的SEM图片如图10中所示。在一个实施方案中，本文提供化合物1的结晶形式，所述结晶形式的热重(TGA)热图大体上对应于如图11中所示的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，在170℃以下形式B未展示TGA重量损失。在某些实施方案中，在170至230℃之间形式B展示0.4％的TGA重量损失。
在一个实施方案中，本文提供化合物1的结晶形式B，所述结晶形式B的DSC热谱图大体上对应于如图12中所示的图。在某些实施方案中，形式B的特征在于DSC曲线包含在219℃至224℃下的熔融/重结晶事件以及峰值温度为231℃的主要熔融事件。
在某些实施方案中，通过动态蒸气吸附分析来表征形式B。图13中示出了代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线。在某些实施方案中，当相对湿度(“RH”)从约0％增加至约90％RH时，形式B展现约1.4％w/w的吸水率。在某些实施方案中，如在配备有设定为225℃的烘箱样品处理器的库仑卡尔费休(KF)滴定仪中所测定，形式B包含小于0.1％的水。
在某些实施方案中，根据1H NMR，形式B未展示显著降解或残余溶剂(图14)。
在某些实施方案中，化合物1的形式B的特征为其在压缩时的稳定性型态。在某些实施方案中，形式B为稳定的，例如在施加2000-psi压力约1分钟后其XRPD图案保持大体上不变并且衍射峰更宽(图15)。
在另一实施方案中，化合物1的形式B为大体上纯的。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式B大体上不含其他固体形式，例如无定形形式。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式B的纯度不低于约95％纯、不低于约96％纯、不低于约97％纯、不低于约98％纯、不低于约98.5％纯、不低于约99％纯、不低于约99.5％纯或不低于约99.8％纯。
本文中的某些实施方案提供化合物1的形式B，所述形式B为大体上纯的。本文中的某些实施方案提供化合物1的形式B，所述形式B大体上不含其他包含化合物1的固体形式，包括例如如本文所提供的包含化合物1的形式A、C、D、E和/或无定形固体形式。本文中的某些实施方案以包含化合物1的固体形式的混合物的形式提供形式B，所述混合物包括例如包含以下各项中的一种或多种的混合物：如本文所提供的包含化合物1的形式A、C、D、E以及无定形固体形式。
6.2.3化合物1的形式C
在某些实施方案中，本文提供化合物1的无水形式C。在某些实施方案中，在本文所提供的化合物1的晶体形式中，形式C为热力学最稳定的无水物。
在某些实施方案中，通过将化合物1在某些溶剂体系，例如包含以下溶剂中的一种或多种的溶剂体系中长时间浆化来获得形式C：乙腈/水、丙酮或乙醇/水。
在某些方面中，通过将形式B(1X wt)在升高的温度(例如60-80℃或70-75℃)下在丙酮(30X vol)中浆化至少24小时，并且将混合物冷却至室温来获得形式C。在一个方面中，在70-75℃的温度下在50-55-psi的氮气压力下进行浆化。在一个方面中，历经至少6小时将混合物冷却至室温。
在某些实施方案中，如由例如X-射线粉末衍射测量所指示，形式C为结晶的。在一个实施方案中，化合物1的形式C的X-射线粉末衍射图案大体上如图16中所示。
在一个实施方案中，如图16中所示，化合物1的形式C在约7.4、11.5、15.8、16.7、16.9、17.7、18.4、19.2、19.5、21.1、23.4、24.7或29.9度2θ的2θ角处具有一个或多个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式C在约16.7、16.9、17.7或24.7度2θ的2θ角处具有一个、两个、三个或四个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式C具有如表3中所列的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式C具有如表3中所列的一个、两个或三个特征X-射线粉末衍射峰。
在一个实施方案中，化合物1的形式C的SEM图片如图17中所示。在一个实施方案中，本文提供化合物1的结晶形式，所述结晶形式的热重(TGA)热图大体上对应于如图18中所示的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，形式C未展示TGA重量损失。
在一个实施方案中，本文提供化合物1的结晶形式C，所述形式C的DSC热谱图大体上对应于如图19中所示的图。在某些实施方案中，形式C的特征在于DSC曲线所包含的熔融事件的起始温度为232℃并且熔化热为126J/g。
在某些实施方案中，通过动态蒸气吸附分析来表征形式C。图20示出了代表性动态蒸气吸附(DVS)等温线。在某些实施方案中，当相对湿度(“RH”)从约0％增加至约90％RH时，形式C展现约0.6％w/w的吸水率。在某些实施方案中，如在配备有设定为225℃的烘箱样品处理器的库仑卡尔费休(KF)滴定仪中所测定，形式C包含小于0.1％的水。
在某些实施方案中，根据1H NMR，形式C未展示显著降解或残余溶剂(图21)。
在某些实施方案中，化合物1的形式C的特征为其在压缩时的稳定性型态。在某些实施方案中，形式C为稳定的，例如在施加2000-psi压力约1分钟后其XRPD图案保持大体上不变并且衍射峰更宽(图22)。
在另一实施方案中，化合物1的形式C为大体上纯的。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式C大体上不含其他固体形式，例如无定形形式。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式C的纯度不低于约95％纯、不低于约96％纯、不低于约97％纯、不低于约98％纯、不低于约98.5％纯、不低于约99％纯、不低于约99.5％纯或不低于约99.8％纯。
本文中的某些实施方案提供化合物1的形式C，所述形式C为大体上纯的。本文中的某些实施方案提供化合物1的形式C，所述形式C大体上不含其他包含化合物1的固体形式，包括例如如本文所提供的包含化合物1的形式A、B、D、E和/或无定形固体形式。本文中的某些实施方案以包含化合物1的固体形式的混合物的形式提供形式C，所述混合物包括例如包含以下各项中的一种或多种的混合物：如本文所提供的包含化合物1的形式A、B、D、E以及无定形固体形式。
6.2.4化合物1的形式D
在某些实施方案中，本文提供化合物1的形式D。在某些实施方案中，化合物1的形式D为DMSO溶剂化物。
在某些实施方案中，通过在DMSO/甲基异丁基酮中加热形式B并且冷却溶液来获得形式D。
在某些实施方案中，如由例如X-射线粉末衍射测量所指示，形式D为结晶的。在一个实施方案中，化合物1的形式D的X-射线粉末衍射图案大体上如图23中所示。
在一个实施方案中，如图23中所示，化合物1的形式D在约14.1、14.3、18.8、19.1、23.6或24.0度2θ的2θ角处具有一个或多个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式D在约14.1、14.3、18.8或19.1度2θ的2θ角处具有一个、两个、三个或四个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式D具有如表4中所列的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式D具有如表4中所列的一个、两个或三个特征X-射线粉末衍射峰。
在一个实施方案中，本文提供化合物1的结晶形式，所述结晶形式的热重(TGA)热图大体上对应于如图24中所示的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，形式D在高达140℃下展示约14.1％的TGA重量损失。
在某些实施方案中，形式D如通过气相色谱法所测量包含约14.3wt％的DMSO。
在另一实施方案中，化合物1的形式D为大体上纯的。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式D大体上不含其他固体形式，例如无定形形式。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式D的纯度不低于约95％纯、不低于约96％纯、不低于约97％纯、不低于约98％纯、不低于约98.5％纯、不低于约99％纯、不低于约99.5％纯或不低于约99.8％纯。
本文中的某些实施方案提供化合物1的形式D，所述形式D为大体上纯的。本文中的某些实施方案提供化合物1的形式D，所述形式D大体上不含其他包含化合物1的固体形式，包括例如如本文所提供的包含化合物1的形式A、B、C、E和/或无定形固体形式。本文中的某些实施方案以包含化合物1的固体形式的混合物的形式提供形式D，所述混合物包括例如包含以下各项中的一种或多种的混合物：如本文所提供的包含化合物1的形式A、B、C、E以及无定形固体形式。
6.2.5化合物1的形式E
在某些实施方案中，本文提供化合物1的形式E。在某些实施方案中，化合物1的形式E为DMSO溶剂化物。
在某些实施方案中，在室温下在DMSO/MIBK或DMSO/IPA或DMSO/苯甲醚中从形式C获得形式E。
在某些实施方案中，如由例如X-射线粉末衍射测量所指示，形式E为结晶的。在一个实施方案中，化合物1的形式E的X-射线粉末衍射图案大体上如图25中所示。
在一个实施方案中，如图25中所示，化合物1的形式E在约10.5、12.5、16.1、17.0、18.5、21.2、21.7、22.6、22.9、23.4、23.8、24.1、25.1或26.7度2θ的2θ角处具有一个或多个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式E在约16.1、17.0、21.2或22.9度2θ的2θ角处具有一个、两个、三个或四个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式E具有如表5中所列的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个特征X-射线粉末衍射峰。在另一实施方案中，化合物1的形式E具有如表5中所列的一个、两个或三个特征X-射线粉末衍射峰。
在一个实施方案中，本文提供化合物1的结晶形式，所述结晶形式的热重(TGA)热图大体上对应于如图26中所示的代表性TGA热谱图。在某些实施方案中，形式E在高达120℃下展示约19.4％的TGA重量损失。在某些实施方案中，形式E在120与220℃之间展示24.9％的额外重量损失。
在一个实施方案中，化合物1的形式E为大体上纯的。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式E大体上不含其他固体形式，例如无定形形式。在某些实施方案中，大体上纯的化合物1的形式E的纯度不低于约95％纯、不低于约96％纯、不低于约97％纯、不低于约98％纯、不低于约98.5％纯、不低于约99％纯、不低于约99.5％纯或不低于约99.8％纯。
本文中的某些实施方案提供化合物1的形式E，所述形式E为大体上纯的。本文中的某些实施方案提供化合物1的形式E，所述形式E大体上不含其他包含化合物1的固体形式，包括例如如本文所提供的包含化合物1的形式A、B、C、D和/或无定形固体形式。本文中的某些实施方案以包含化合物1的固体形式的混合物的形式提供形式C，所述混合物包括例如包含以下各项中的一种或多种的混合物：如本文所提供的包含化合物1的形式A、B、C、D以及无定形固体形式。
6.2.6无定形化合物1
在某些实施方案中，本文提供无定形化合物1。
在某些实施方案中，本文提供通过在THF和水中加热化合物1，并且冻干溶液来制备无定形形式的方法。在一个实施方案中，冻干包括冷冻溶液以及在减压下去除溶剂。
在一个实施方案中，本文提供化合物1的无定形固体形式，其DSC热谱图如图27中所示。
在一个实施方案中，无定形化合物1的X-射线粉末衍射图案大体上如图28中所示。
在一个实施方案中，无定形化合物1的1H NMR谱大体上如图29中所示。
在另一实施方案中，无定形化合物1为大体上纯的。在某些实施方案中，大体上纯的无定形化合物1大体上不含其他固体形式，例如形式A、形式B、形式C、形式D或形式E。在某些实施方案中，大体上纯的无定形化合物1的纯度不低于约95％纯、不低于约96％纯、不低于约97％纯、不低于约98％纯、不低于约98.5％纯、不低于约99％纯、不低于约99.5％纯或不低于约99.8％纯。
6.2.7化合物1的同位素体
本文还提供本文所提供的化合物的同位素富集类似物(“同位素体”)。先前已在一些类别的药物情况下证实对药物进行同位素富集(例如氘化)可改善药代动力学(“PK”)、药效动力学(“PD”)以及毒性型态。参见例如Lijinsky等,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky等,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold等,MutationRes.308:33(1994)；Gordon等,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zello等,Metabolism,43:487(1994)；Gately等,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
在不受任何特定理论限制的情况下，可使用药物的同位素富集来例如(1)减少或消除不想要的代谢物，(2)增加母体药物的半衰期，(3)减少实现所需效果所需的剂量数目，(4)降低实现所需效果所必需的剂量，(5)增加活性代谢物的形成(如果形成了任何活性代谢物)，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或为组合疗法形成更有效的药物和/或更安全的药物，无论所述组合疗法是否为有意的。
将原子换成其同位素中的一种通常会引起化学反应的反应速率的改变。此现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。举例来说，如果在化学反应中的速率决定步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)期间C–H键断裂，那么用氘取代所述氢将引起反应速率降低，并且过程将减慢。此现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见例如Foster等,Adv.DrugRes.,第14卷,第1-36页(1985)；Kushner等,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷,第79-88页(1999))。
DKIE的量级可表示为C-H键断裂的给定反应的速率与氘取代氢的相同反应的速率之间的比率。DKIE可在约1(无同位素效应)至非常大的数值(诸如50或更大)范围内，这意味着当氘取代氢时反应可慢50倍或更多倍。在不受特定理论限制的情况下，高DKIE值可能部分归因于被称为隧道效应的现象，这是不确定性原理的结果。隧道效应是归因于氢原子的质量小，并且因为有时可在不存在所需活化能的情况下形成涉及质子的过渡态而发生。因为氘的质量大于氢，所以它经历此现象的可能性在统计学上要低得多。
氚(“T”)为氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器以及放射性药物中。氚为核中具有2个中子并且原子量接近于3的氢原子。它天然地以非常低的浓度存在于环境中，最通常以T2O形式存在。氚衰减缓慢(半衰期＝12.3年)并且放射出不能穿透人皮肤外层的低能量β粒子。内部暴露为与此同位素相关的主要危害，但必须大量摄入它才会构成显著健康风险。与氘相比，在达到危险水平之前必须消耗的氚的量较少。氚(“T”)取代氢产生比氘更强的键并且产生在数值上更大的同位素效应。
类似地，包括但不限于以下各项的其他元素的同位素取代：13C或14C取代碳、33S、34S或36S取代硫、15N取代氮以及17O或18O取代氧将提供类似的动力学同位素效应。
6.3治疗方法
在一个实施方案中，本文提供一种治疗和预防癌症的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式。
在另一实施方案中，本文提供管理癌症的方法，所述方法包括向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式。
本文还提供治疗先前已治疗过癌症但对标准疗法无反应以及先前未进行过治疗的患者的方法。本发明还涵盖治疗患者而不管患者年龄的方法，不过一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本发明进一步涵盖治疗已经历过手术以试图治疗所讨论的疾病或病状以及那些尚未进行手术的患者的方法。因为癌症患者具有不均一的临床表现和不同的临床结果，所以给予患者的治疗可能会有所不同，这取决于他/她的预后。熟练医师将能够在不需要过度实验的情况下容易地确定特定第二剂、手术类型以及可有效用于治疗患有癌症的个别患者的不基于药物的标准疗法的类型。
如本文所用，术语“癌症”包括但不限于实体肿瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液以及血管的疾病，包括但不限于膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、喉癌以及子宫癌。特定癌症包括但不限于晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不佳的恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、反复发作性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、结肠直肠癌(包括3期和4期结肠直肠癌)、无法切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、核型急性成髓细胞白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、大弥漫性B细胞淋巴瘤、低级别滤泡性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳突浆液癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维增生异常、激素难治性前列腺癌、切除的高危软组织肉瘤、无法切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦氏球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、冒烟型骨髓瘤、惰性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化学疗法不敏感性前列腺癌、甲状腺乳突癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌以及平滑肌瘤。
在某些实施方案中，癌症为实体肿瘤。在某些实施方案中，实体肿瘤为转移性的。在某些实施方案中，实体肿瘤具耐药性。在某些实施方案中，实体肿瘤为肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌或成胶质细胞瘤。
在某些实施方案中，癌症为血源性肿瘤。在某些实施方案中，血源性肿瘤为转移性的。在某些实施方案中，血源性肿瘤具耐药性。在某些实施方案中，癌症为白血病。
在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖通过施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式来治疗、预防和/或管理各种类型的白血病，诸如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)以及急性成髓细胞白血病(AML)。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防和/或管理受试者的急性白血病。在一些实施方案中，急性白血病为急性骨髓性白血病(AML)，包括但不限于未分化型AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体(M3V))、髓单核细胞白血病(M4或M4变体伴嗜酸性粒细胞增多症(M4E))、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)以及成巨核细胞白血病(M7)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为未分化型AML(M0)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为成髓细胞白血病(M1)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为成髓细胞白血病(M2)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为前髓细胞白血病(M3或M3变体(M3V))。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为髓单核细胞白血病(M4或M4变体伴嗜酸性粒细胞增多症(M4E))。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为单核细胞白血病(M5)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为红白血病(M6)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为成巨核细胞白血病(M7)。
在某些实施方案中，治疗、预防和/或管理受试者的急性骨髓性白血病的方法包括向受试者施用可单独或组合有效治疗、预防和/或管理急性骨髓性白血病的量的本文所提供的化合物1的固体形式的步骤。
在一个实施方案中，本文提供通过静脉内施用化合物1的固体形式来治疗、预防和/或管理急性骨髓性白血病的方法。在一个实施方案中，将化合物1的固体形式溶解于水中以形成水溶液，以便在本文所提供的治疗、预防和/或管理急性骨髓性白血病的方法中静脉内施用。
在一个实施方案中，本文提供通过静脉内施用化合物1的形式C来治疗、预防和/或管理急性骨髓性白血病的方法。在一个实施方案中，将化合物1的形式C溶解于水中以形成水溶液，以便在本文所提供的治疗、预防和/或管理急性骨髓性白血病的方法中静脉内施用。
在一些实施方案中，所述方法包括以可有效治疗、预防和/或管理急性骨髓性白血病的量与第二活性剂组合向受试者施用本文所提供的化合物1的固体形式的步骤。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防和/或管理受试者的急性淋巴细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中，急性淋巴细胞白血病包括起源于骨髓(B细胞)、胸腺(T细胞)以及淋巴结的原始细胞的白血病。急性淋巴细胞白血病可根据法-美-英(French-American-British，FAB)形态学分类方案分为L1-外观成熟的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)、L2-未成熟和多形(各种形状的)成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)以及L3-成淋巴细胞(B细胞；伯基特氏细胞(Burkitt's cell))。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病起源于骨髓(B细胞)的原始细胞。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病起源于胸腺(T细胞)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病起源于淋巴结。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病为以外观成熟的成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L1型。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病为以未成熟和多形(各种形状的)成淋巴细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L2型。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病为以成淋巴细胞(B细胞；伯基特氏细胞)为特征的L3型。在某些实施方案中，急性淋巴细胞白血病为T细胞白血病。在一个实施方案中，T细胞白血病为外周T细胞白血病。在另一实施方案中，T细胞白血病为T细胞成淋巴细胞白血病。在另一实施方案中，T细胞白血病为皮肤T细胞白血病。在另一实施方案中，T细胞白血病为成人T细胞白血病。因此，治疗、预防和/或管理受试者的急性淋巴细胞白血病的方法包括向受试者施用可单独或与第二活性剂组合有效治疗、预防和/或管理急性淋巴细胞白血病的量的本文所提供的化合物1的固体形式的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括以可有效治疗、预防和/或管理急性淋巴细胞白血病的量与第二活性剂组合向受试者施用本文所提供的化合物1的固体形式的步骤。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防和/或管理受试者的慢性骨髓性白血病(CML)。所述方法包括向受试者施用可有效治疗、预防和/或管理慢性骨髓性白血病的量的本文所提供的化合物1的固体形式的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括以可有效治疗、预防和/或管理慢性骨髓性白血病的量与第二活性剂组合向受试者施用本文所提供的化合物1的固体形式的步骤。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防和/或管理受试者的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。所述方法包括向受试者施用可有效治疗、预防和/或管理慢性淋巴细胞白血病的量的本文所提供的化合物1的固体形式的步骤。在一些实施方案中，所述方法包括以可有效治疗、预防和/或管理慢性淋巴细胞白血病的量与第二活性剂组合向受试者施用本文所提供的化合物1的固体形式的步骤。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理肾功能受损患者的疾病的方法。在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理肾功能受损患者的癌症的方法。在某些实施方案中，本文提供归因于但不限于疾病、衰老或其他患者因素为肾功能受损患者提供适当剂量调整的方法。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤的方法。在一些实施方案中，本文提供使用预后因素治疗和/或管理非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理多发性骨髓瘤，包括肾功能受损患者的复发性/难治性多发性骨髓瘤或其症状的方法，所述方法包括向患有复发性/难治性多发性骨髓瘤的肾功能受损患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式。
在一个实施方案中，本文提供通过施用治疗有效量的本文所提供的化合物1的固体形式来治疗、预防和/或管理骨髓增生异常综合征(MDS)的方法。在一个实施方案中，MDS为复发的、具抗性的或难治的MDS。在一个实施方案中，MDS是选自难治性贫血(RA)；环形铁粒幼细胞性RA(RARS)；RA伴原始细胞增多(RAEB)；难治性血细胞减少伴多系增生异常(RCMD)、难治性血细胞减少伴单系增生异常(RCUD)；不可归类型骨髓增生异常综合征(MDS-U)、与分离的del(5q)染色体异常相关的骨髓增生异常综合征、疗法相关骨髓性赘瘤以及慢性髓单核细胞白血病(CMML)。
在某些实施方案中，本文所提供的化合物1的固体形式的治疗或预防有效量为每天约0.005至约1,000mg、每天约0.01至约500mg、每天约0.01至约250mg、每天约0.01至约100mg、每天约0.1至约100mg、每天约0.5至约100mg、每天约1至约100mg、每天约0.01至约50mg、每天约0.1至约50mg、每天约0.5至约50mg、每天约1至约50mg、每天约0.02至约25mg、每天约0.05至约10mg、每天约0.05至约5mg、每天约0.1至约5mg或每天约0.5至约5mg。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为每天约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg。在一些此类实施方案中，治疗或预防有效量为每天约2、约3、约4、约5、约6或约7mg。
在一个实施方案中，对于本文所描述的病状，本文所提供的化合物1的固体形式的推荐日剂量范围位于每天约0.05mg至约50mg范围内，优选以单个一天一次剂量的形式或以一天内的分次剂量的形式来给予。在一些实施方案中，剂量在每天约1mg至约50mg范围内。在其他实施方案中，剂量在每天约0.5至约5mg范围内。每天的特定剂量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
在一个特定实施方案中，推荐起始剂量可为每天0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg。在另一实施方案中，推荐起始剂量可为每天0.1、0.5、1、2、3、4或5mg。可将剂量增加到15、20、25、30、35、40、45以及50mg/天。在一个特定实施方案中，可以约25mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约10mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约5mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约4mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约3mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用本文所提供的化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约2mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用本文所提供的化合物1。在一个特定实施方案中，可以约1mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用本文所提供的化合物1。在一个特定实施方案中，可以约0.5mg/天的量向患有白血病，包括AML的患者施用本文所提供的化合物1。
在一个特定实施方案中，可以约25mg/天的量向患有MDS的患者施用化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约10mg/天的量向患有MDS的患者施用化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约5mg/天的量向患有MDS的患者施用化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约4mg/天的量向患有MDS的患者施用化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约3mg/天的量向患有MDS的患者施用本文所提供的化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约2mg/天的量向患有MDS的患者施用本文所提供的化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约1mg/天的量向患有MDS的患者施用本文所提供的化合物1的固体形式。在一个特定实施方案中，可以约0.5mg/天的量向患有MDS的患者施用本文所提供的化合物1的固体形式。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为约0.001至约100mg/kg/天、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天、约0.01至约1mg/kg/天或约0.01至约0.05mg/kg/天。
施用的剂量还可以不是mg/kg/天的单位表示。举例来说，肠胃外施用的剂量可以mg/m2/天表示。给出受试者的身高或体重或两者，本领域一般技术人员将容易知道如何将剂量从mg/kg/天转换到mg/m2/天(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。举例来说，对于65kg的人，1mg/kg/天的剂量约等于38mg/m2/天。
在某些实施方案中，所施用的化合物1的固体形式的量足以使得化合物在稳定状态下的血浆浓度在约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM范围内。
在其他实施方案中，所施用的化合物1的固体形式的量足以使得化合物在稳定状态下的血浆浓度在约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或约50至约100nM范围内。
如本文所用，术语“在稳定状态下的血浆浓度”为在施用本文所提供的化合物1的固体形式一段时间后达到的浓度。一旦达到稳定状态，就会在所述固体形式的血浆浓度的时间相关曲线上有小的峰和谷。
在某些实施方案中，所施用的化合物1的固体形式的量足以使得使得化合物的最高血浆浓度(峰值浓度)在约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM范围内。
在某些实施方案中，所施用的化合物1的固体形式的量足以使得使得化合物的最低血浆浓度(谷值浓度)在约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM范围内。
在某些实施方案中，所施用的化合物1的固体形式的量足以使得使得化合物的曲线下面积(AUC)在约100至约100,000ng*h/mL、约1,000至约50,000ng*h/mL、约5,000至约25,000ng*h/mL或约5,000至约10,000ng*h/mL范围内。
在某些实施方案中，要用本文所提供的方法中的一种治疗的患者在施用本文所提供的化合物1的固体形式之前尚未用抗癌疗法进行过治疗。在某些实施方案中，要用本文所提供的方法中的一种治疗的患者在施用本文所提供的化合物1的固体形式之前已用抗癌疗法进行过治疗。在某些实施方案中，要用本文所提供的方法中的一种治疗的患者已对抗癌疗法产生了耐药性。
本文所提供的方法涵盖治疗患者而不管患者的年龄，不过一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。
视所要治疗的疾病和受试者的情况而定，可通过肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或表面(例如经皮或经局部)施用途径来施用本文所提供的化合物1的固体形式。可将化合物1的固体形式单独或一起以适当的剂量单位与适用于每种施用途径的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂以及媒剂一起配制。
在另一实施方案中，肠胃外施用化合物1的固体形式。在某些实施方案中，肠胃外施用含有化合物1的一种或多种固体形式的水溶液。
在另一实施方案中，静脉内施用本文所提供的化合物1的固体形式。在某些实施方案中，静脉内施用含有化合物1的一种或多种固体形式的水溶液。
可以诸如单次团注等单次剂量的形式；或诸如随时间推移连续输注或随时间推移分次团注剂量等随时间推移的形式来递送本文所提供的化合物1的固体形式。如有必要，可重复施用化合物1的固体形式，例如直到患者经历稳定的疾病或消退，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。举例来说，对于实体肿瘤来说稳定的疾病通常意味着可测量病变的垂直直径相较于上次测量未增加25％或更多。Response Evaluation Criteria inSolid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3):205-216(2000)。通过本领域中已知的方法，诸如评估患者症状、身体检查、使用X-射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化以及其他普遍接受的评估形式来确定稳定的疾病或其缺乏。
可每天一次(QD)地施用本文所提供的化合物1的固体形式或将其分成每天多次的剂量，诸如每天两次(BID)、每天三次(TID)以及每天四次(QID)。此外，施用可为连续的(即每天进行连续数天或每天进行)、间歇地例如以循环形式(即包括不使用药物休息数天、数周或数月)。如本文所用，术语“每天”意在指每天一次或多于一次地施用治疗化合物，诸如化合物1的固体形式，例如持续一段时间。术语“连续”意在指每天施用治疗化合物，诸如化合物1的固体形式持续不间断的至少10天至52周的时间。如本文所用的术语“间歇”或“间歇地”意在指以规则或不规则的时间间隔停止和开始。举例来说，间歇施用化合物1的固体形式是每周施用一至六天、循环施用(例如每天施用持续连续二至八周，然后在不施用的情况下休息长达一周的时间)或隔天施用。如本文所用的术语“循环”意在指每天或连续地但具有休息期地施用治疗化合物，诸如化合物1的固体形式。在一些此类实施方案中，一天施用一次持续二至六天，然后在不施用的情况下休息五至七天的时间。在一些其他此类实施方案中，施用为在28天循环的头二至五天或十天内一天一次，随后在28天循环的剩余时间内为不施药的休息期。
在一些实施方案中，施用频率在大致每天给药至大致每月给药的范围内。在某些实施方案中，施用为一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，一天一次地施用化合物1的固体形式。在另一实施方案中，一天两次地施用化合物1的固体形式。在另一实施方案中，一天三次地施用本文所提供的化合物1的固体形式。在另一实施方案中，一天四次地施用本文所提供的化合物1的固体形式。
在某些实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式从一天到六个月、从一周到三个月、从一周到四周、从一周到三周或从一周到两周。在某些实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式持续一周、两周、三周或四周。在一个实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式持续4天。在一个实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式持续5天。在一个实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式持续6天。在一个实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式持续一周。在另一实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式持续两周。在另一实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式持续三周。在另一实施方案中，每天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式持续四周。
6.3.1.与第二活性剂的组合疗法
还可将本文所提供的化合物1的固体形式与适用于治疗和/或预防本文所描述的癌症的其他治疗剂组合或与其组合使用。
在一个实施方案中，本文提供一种治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括与一种或多种第二活性剂组合并且任选与放射疗法、输血或手术组合向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式。本文中公开了第二活性剂的实例。
还可将本文所提供的化合物1的固体形式与适用于治疗和/或预防本文所描述的MDS的其他治疗剂组合或与其组合使用。
在一个实施方案中，本文提供一种治疗、预防和/或管理MDS的方法，所述方法包括与一种或多种第二活性剂组合并且任选与放射疗法、输血或手术组合向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式。本文中公开了第二活性剂的实例。
如本文所用，术语“以组合形式”包括使用超过一种疗法(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，术语“以组合形式”的使用不限制向患有疾病或病症的患者施用疗法(例如预防剂和/或治疗剂)的顺序。可在施用第二疗法(例如预防剂或治疗剂)之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)向受试者施用第一疗法(例如预防剂或治疗剂，诸如本文所提供的化合物，例如化合物1的固体形式)。本文中还涵盖三重疗法。
向患者施用本文所提供的化合物1的固体形式和一种或多种第二活性剂可通过相同或不同的施用途径同时或依次进行。特定活性剂所采用的特定施用途径的适用性将取决于活性剂本身(例如它是否可口服施用而在进入血流之前不会分解)和所治疗的癌症。
化合物1的固体形式的施用途径与第二疗法的施用途径无关。在另一实施方案中，静脉内施用化合物1的固体形式。因此，根据这些实施方案，静脉内施用化合物1的固体形式，并且可口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、经直肠、经口含化、鼻内、经脂质体、经由吸入、经阴道、眼内、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓慢释放剂型施用第二疗法。在一个实施方案中，通过相同施用模式口服或通过静脉内方式来施用化合物1的固体形式和第二疗法。在另一实施方案中，通过一种施用模式，例如通过静脉内方式来施用化合物1的固体形式，而通过另一施用模式，例如口服来施用第二剂(抗癌剂)。
在一个实施方案中，静脉内或皮下施用第二活性剂并且以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量每天一次或两次。第二活性剂的特定量将取决于所用的特定剂、所治疗和/或管理的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及向患者并行施用的本文所提供的化合物1的固体形式和任何任选额外活性剂的量。
可将一种或多种第二活性成分或剂与化合物1的固体形式一起用于本文所提供的方法和组合物中。第二活性剂可为大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体，特别是针对癌症抗原的治疗性抗体。典型大分子活性剂为生物分子，诸如天然存在的或合成的或重组的蛋白质。特别适用于本文所提供的方法和组合物中的蛋白质包括刺激造血前体细胞和免疫活性细胞在体外或体内存活和/或增殖的蛋白质。其他适用蛋白质刺激细胞中的定向红祖细胞在体外或体内的分裂和分化。特定蛋白质包括但不限于：白细胞介素，诸如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘病毒IL-2)、IL-10、IL-12以及IL-18；干扰素，诸如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-I a以及干扰素γ-I b；GM-CF和GM-CSF；以及EPO。
在某些实施方案中，在四周或六周循环中的约五天期间以约1至约750mg/m2/天、约25至约500mg/m2/天、约50至约250mg/m2/天或约50至约200mg/m2/天范围内的量皮下施用GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些实施方案中，可以约60至约500mcg/m2的量历时2小时静脉内施用GM-CSF或以约5至约12mcg/m2/天的量皮下施用GM-CSF。在某些实施方案中，可起初以约1mcg/kg/天的量皮下施用G-CSF并且可根据总粒细胞计数的上升加以调整。可以约300(在较小的患者中)或480mcg的量皮下施用维持剂量的G-CSF。在某些实施方案中，可以10,000单位每周3次的量皮下施用EPO。
可用于所述方法和组合物中的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，在美国以商标名
Figure BDA0001792237390000351
(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售；沙格司亭(sargramostim)，在美国以商标名
Figure BDA0001792237390000352
(Immunex,Seattle,WA)出售；以及重组EPO，在美国以商标名
Figure BDA0001792237390000353
(Amgen,Thousand Oaks,CA)出售。
可如美国专利号5,391,485；5,393,870；以及5,229,496中所描述来制备重组和突变形式的GM-CSF，这些专利全部以引用的方式并入本文中。可如美国专利号4,810,643；4,999,291；5,528,823；以及5,580,755中所描述来制备重组和突变形式的G-CSF；这些专利整体以引用的方式并入本文中。
还提供了天然的、天然存在的以及重组的蛋白质供与本文提供的化合物1的固体形式组合使用。进一步涵盖天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰形式)，所述突变体和衍生物在体内展现作为其基础的蛋白质的至少一些药理活性。突变体的实例包括但不限于如下蛋白质，所述蛋白质有一个或多个氨基酸残基不同于天然存在的形式的蛋白质中的对应残基。术语“突变体”还涵盖如下蛋白质，所述蛋白质缺少通常存在于其天然存在的形式(例如非糖基化形式)中的碳水化合物部分。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，诸如通过使IgG1或IgG3融合至所关注的蛋白质或蛋白质的活性部分而形成的蛋白质。参见例如Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。
可与本文所提供的化合物1的固体形式组合使用的抗体包括单克隆和多克隆抗体。抗体的实例包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)
Figure BDA0001792237390000361
利妥昔单抗(rituximab)
Figure BDA0001792237390000362
贝伐珠单抗(AvastinTM)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(OmnitargTM)、托西莫单抗(tositumomab)
Figure BDA0001792237390000363
依决洛单抗(edrecolomab)
Figure BDA0001792237390000364
以及G250。还可将化合物1的固体形式与抗TNF-α抗体和/或抗EGFR抗体，诸如
Figure BDA0001792237390000365
或帕尼单抗(panitumumab)组合或与其组合使用。
可以抗癌疫苗的形式施用大分子活性剂。举例来说，可将分泌诸如IL-2、G-CSF以及GM-CSF等细胞因子或引起所述细胞因子分泌的疫苗用于所提供的方法和药物组合物中的。参见例如Emens,L.A.,等,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
还可使用小分子的第二活性剂来缓解与施用本文所提供的化合物1的固体形式相关的有害作用。然而，像一些大分子一样，许多小分子在与本文所提供的化合物1的固体形式一起(例如之前、之后或同时)施用时被认为能够提供协同作用。小分子第二活性剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂以及类固醇。
在某些实施方案中，第二剂为HSP抑制剂、蛋白酶体抑制剂、FLT3抑制剂或TOR激酶抑制剂。
要用于本文所描述的方法或组合物内的抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；阿考达唑盐酸盐(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；阿美蒽醌乙酸盐(ametantrone acetate)；胺苯吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡米特(bicalutamide)；比生群盐酸盐(bisantrene hydrochloride)；双奈法德二甲磺酸盐(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；博来霉素硫酸盐(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C；卡普睾酮(calusterone)；卡拉酰胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞来昔布(celecoxib)(COX-2抑制剂)；氮芥苯丁酸；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂；克拉屈滨(cladribine)；氯法拉滨(clofarabine)；克立那托甲磺酸盐(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；Ara-C；达卡巴嗪(dacarbazine)；更生霉素(dactinomycin)；柔红霉素盐酸盐；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎鸟嘌呤(dezaguanine)；地扎鸟嘌呤甲磺酸盐；地吖醌(diaziquone)；多西他赛；阿霉素；阿霉素盐酸盐；屈洛昔芬(droloxifene)；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；依氟鸟氨酸盐酸盐(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；表柔比星盐酸盐(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；依索比星盐酸盐(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；艾托卜宁(etoprine)；法屈唑盐酸盐(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮；福司曲星钠(fostriecinsodium)；吉西他滨(gemcitabine)；吉西他滨盐酸盐；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新(ilmofosine)；异丙铂(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)；利阿唑盐酸盐(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；洛索蒽醌盐酸盐(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；二氯甲基二乙胺盐酸盐(mechlorethaminehydrochloride)；甲地孕酮乙酸盐；美仑孕酮乙酸盐(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；胺甲喋呤；胺甲喋呤钠；美托普令(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；米托罗明(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；米托蒽醌盐酸盐(mitoxantrone hydrochloride)；霉酚酸；诺考达唑(nocodazole)；诺加霉素(nogalamycin)；高三尖杉酯碱(omacetaxine)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；帕西他赛；培门冬酶(pegaspargase)；佩里霉素(peliomycin)；戊氮芥；培洛霉素硫酸盐(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；吡罗蒽醌盐酸盐(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；丙卡巴肼盐酸盐(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素；嘌呤霉素盐酸盐；吡唑弗林(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；沙芬戈(safingol)；沙芬戈盐酸盐(safingolhydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；索拉非尼(sorafenib)；膦门冬酸盐钠；司帕霉素(sparsomycin)；锗螺胺盐酸盐(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替康兰钠(tecogalan sodium)；泰索帝(taxotere)；替加氟(tegafur)；替洛蒽醌盐酸盐(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；噻替派(thiotepa)；噻唑弗林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；托瑞米芬柠檬酸盐(toremifene citrate)；曲托龙乙酸盐(trestoloneacetate)；曲西立滨磷酸盐(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林(triptorelin)；妥布氯唑盐酸盐(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；长春花碱硫酸盐；长春新碱硫酸盐；长春地辛(vindesine)；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐(vinepidine sulfate)；长春甘酯硫酸盐(vinglycinate sulfate)；长春罗辛硫酸盐(vinleurosine sulfate)；长春瑞滨酒石酸盐(vinorelbine tartrate)；长春罗定硫酸盐(vinrosidine sulfate)；长春利定硫酸盐(vinzolidine sulfate)；伏罗唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；以及佐柔比星盐酸盐(zorubicinhydrochloride)。
要包括在所述方法或组合物内的其他抗癌药物包括但不限于：20-epi-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；阿米达斯(amidox)；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；胺苯吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；雄茸交酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雌激素药(前列腺癌)；抗雌激素药；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉科林(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀；阿新司他汀(axinastatin)1；阿新司他汀2；阿新司他汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴览醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰星孢素；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；贝他霉素(betaclamycin)B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡米特；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；比司垂汀(bistratene)A；比折来新；布瑞福特(breflate)；溴匹立明；布朵替坦(budotitane)；丁硫氨酸磺酰亚胺；卡泊三醇；卡弗他汀(calphostin)C；喜树碱衍生物；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕素B；西曲瑞克(cetrorelix)；双氢叶吩(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；顺-卟啉；克拉屈滨；克罗米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；考里斯霉素(collismycin)A；考里斯霉素B；考布他汀(combretastatin)A4；考布他汀类似物；考恩杰宁(conagenin)；克拉姆贝斯辛定(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；克拉特非辛(cryptophycin)8；克拉特非辛A衍生物；库拉素(curacin)A；环戊蒽醌；环普拉坦(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；Ara-C十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；胱抑素；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B；戴度克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氢泰克索(dihydrotaxol)，9-；二氧杂霉素；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；卓那比醇(dronabinol)；多卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦(exemestane)；法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；福拉司特龙(fluasterone)；氟达拉滨；氟代柔红霉素盐酸盐；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；亥舒凡(hepsulfam)；调蛋白；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新；伊洛马司他(ilomastat)；伊马替尼(imatinib)(例如
Figure BDA0001792237390000391
)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本加唑(isobengazole)；异高软海绵素B；伊他司琼(itasetron)；杰斯普拉克立德(jasplakinolide)；卡哈拉立得(kahalalide)F；片螺素-N三乙酸盐；兰瑞肽；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭；香菇多糖硫酸盐；来普他汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；立索克林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镥；利斯菲林(lysofylline)；溶解肽；美坦辛(maitansine)；甘露他汀(mannostatin)A；马马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；马斯平(maspin)；基质溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；迈托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-肥皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；爱必妥(Erbitux)，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；芥类抗癌剂；美卡普罗(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米亚普龙(myriaporone)；N-乙酰基地那林(acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)；那帕维恩(napavin)；萘特非(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；尼鲁米特(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；硝基氧化物抗氧化剂；尼多林(nitrullyn)；奥利默森(oblimersen)
Figure BDA0001792237390000401
O6苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克恩(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥拉新(oracin)；口腔细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂；厄诺霉素(oxaunomycin)；帕西他赛；帕西他赛类似物；帕西他赛衍生物；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇；帕诺米芬(panomifene)；帕拉贝新(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；皮地新(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他汀(pentostatin)；喷曲唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；皮西板尼(picibanil)；匹鲁卡品盐酸盐(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普来司汀(placetin)A；普来司汀B；纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白质激酶C抑制剂；蛋白质激酶C抑制剂，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡哆醛化的血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基瑞替立汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核糖酶；RII视黄酰胺；罗希吐喊(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁滨吉隆(rubiginone)B1；鲁泊塞(ruboxyl)；沙芬戈；圣特平(saintopin)；SarCNU；沙卡弗托(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠；索佛罗(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸；斯皮卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；斯兰罗皮汀(splenopentin)；海绵抑素1；鱼鲨胺；斯蒂匹酰胺(stipiamide)；基质溶素抑制剂；索非罗新(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；素拉迪塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替康兰钠；替加氟；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯十氧化物；替唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tinethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二茂钛二氯化物；托普升替(topsentin)；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；替伏汀(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；凡瑞林(variolin)B；维拉雷琐(velaresol)；凡拉明(veramine)；瓦尔丁(verdin)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨；维萨汀(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏罗唑；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；以及净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
在某些实施方案中，将化合物1的固体形式与检查点抑制剂组合施用。在一个实施方案中，结合本文所提供的方法将一种检查点抑制剂与化合物1的固体形式组合使用。在另一实施方案中，结合本文所提供的方法将两种检查点抑制剂与化合物1的固体形式组合使用。在另一实施方案中，结合本文所提供的方法将三种或更多种检查点抑制剂与化合物1的固体形式组合使用。
如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指完全或部分减少、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白质的分子。在不受特定理论限制的情况下，检查点蛋白质调控T细胞的活化或功能。许多检查点蛋白质为已知的，诸如CTLA-4和其配体CD80和CD86；以及PD-1与其配体PD-L1和PD-L2(Pardoll,Nature Reviews Cancer,2012,12,252-264)。这些蛋白质似乎引起T细胞反应的共刺激或抑制相互作用。免疫检查点蛋白质似乎调控和维持自身耐受性和生理免疫反应的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂包括抗体或衍生自抗体。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂。在一个实施方案中，CTLA-4抑制剂为抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体的实例包括但不限于美国专利号：5,811,097；5,811,097；5,855,887；6,051,227；6,207,157；6,682,736；6,984,720；以及7,605,238中所描述的那些抗CTLA-4抗体，这些专利以全文并入本文中。在一个实施方案中，抗CTLA-4抗体为曲美目单抗(tremelimumab)(也称为替西木单抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在另一实施方案中，抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)(也称为MDX-010或MDX-101)。伊匹单抗为结合于CTLA-4的完全人单克隆IgG抗体。伊匹单抗是以商标名YervoyTM出售。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为PD-1/PD-L1抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂的实例包括但不限于美国专利号7,488,802；7,943,743；8,008,449；8,168,757；8,217,149以及PCT专利申请公布号WO2003042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400以及WO2011161699中所描述的那些PD-1/PD-L1抑制剂，这些专利以全文并入本文中。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为抗PD-1抗体。在一个实施方案中，抗PD-1抗体为纳武单抗(nivolumab)(也称为ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475、SCH 900475或兰利珠单抗)。在一个实施方案中，抗PD-1抗体为纳武单抗。纳武单抗为人IgG4抗PD-1单克隆抗体，并且以商标名OpdivoTM出售。在另一实施方案中，抗PD-1抗体为派姆单抗。派姆单抗为人源化单克隆IgG4抗体并且以商标名KeytrudaTM出售。在另一实施方案中，抗PD-1抗体为人源化抗体CT-011。单独施用的CT-011在治疗急性骨髓性白血病(AML)时未能对复发显示反应。在另一实施方案中，抗PD-1抗体为融合蛋白AMP-224。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体为MEDI4736(度伐单抗(durvalumab))。在另一实施方案中，抗PD-L1抗体为BMS-936559(也称为MDX-1105-01)。在另一实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特朱单抗(atezolizumab)(也称为MPDL3280A和
Figure BDA0001792237390000431
)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为PD-L2抑制剂。在一个实施方案中，PD-L2抑制剂为抗PD-L2抗体。在一个实施方案中，抗PD-L2抗体为rHIgM12B7A。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂为可溶性Ig融合蛋白IMP321(Brignone等,J.Immunol.,2007,179,4202-4211)。在另一实施方案中，LAG-3抑制剂为BMS-986016。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为B7抑制剂。在一个实施方案中，B7抑制剂为B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在一个实施方案中，B7-H3抑制剂为抗B7-H3抗体MGA271(Loo等,Clin.Cancer Res.,2012,3834)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为TIM3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)抑制剂(Fourcade等,J.Exp.Med.,2010,207,2175-86；Sakuishi等,J.Exp.Med.,2010,207,2187-94)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为OX40(CD134)激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗OX40抗体。在一个实施方案中，抗OX40抗体为抗OX-40。在另一实施方案中，抗OX40抗体为MEDI6469。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为GITR激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗GITR抗体。在一个实施方案中，抗GITR抗体为TRX518。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为CD137激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗CD137抗体。在一个实施方案中，抗CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)。在另一实施方案中，抗CD137抗体为PF-05082566。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为CD40激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抗CD40抗体。在一个实施方案中，抗CD40抗体为CF-870,893。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为重组人白细胞介素-15(rhIL-15)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂为IDO抑制剂。在一个实施方案中，IDO抑制剂为INCB024360。在另一实施方案中，IDO抑制剂为吲哚莫德(indoximod)。
在某些实施方案中，本文所提供的组合疗法包括本文所描述的检查点抑制剂中的两种或更多种(包括相同或不同类别的检查点抑制剂)。此外，在适合治疗本文所描述的疾病并且在本领域中已理解的情况下，可如本文所描述将本文所描述的组合疗法与第二活性剂组合使用。
在某些实施方案中，可将化合物1与一种或多种在表面表达一种或多种嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞(例如修饰的免疫细胞)组合使用。通常，CAR包含来自第一蛋白质(例如抗原结合蛋白)的胞外结构域、跨膜结构域以及胞内信号传导结构域。在某些实施方案中，在胞外结构域结合于诸如肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)等靶蛋白后，经由胞内信号传导结构域产生信号，所述信号活化免疫细胞，例如以靶向和杀死表达靶蛋白的细胞。
胞外结构域：CAR的胞外结构域结合于所关注的抗原。在某些实施方案中，CAR的胞外结构域包含结合于所述抗原的受体或受体部分。在某些实施方案中，胞外结构域包含或为抗体或其抗原结合部分。在特定实施方案中，胞外结构域包含或为单链Fv(scFv)结构域。单链Fv结构域可包含例如通过柔性接头连接至VH的VL，其中所述VL和VH是来自结合所述抗原的抗体。
在某些实施方案中，由本文所描述的多肽的胞外结构域识别的抗原为肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。在各种特定实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原为但不限于Her2、前列腺干细胞抗原(PSCA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌症抗原-125(CA-125)、CA19-9、钙网膜蛋白、MUC-1、B细胞成熟抗原(BCMA)、上皮膜蛋白(EMA)、上皮肿瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、黑色素瘤-24相关抗原(MAGE)、CD19、CD22、CD27、CD30、CD34、CD45、CD70、CD99、CD117、EGFRvIII(表皮生长因子变体III)、间皮素、PAP(前列腺酸性磷酸酶)、prostein、TARP(T细胞受体γ选择性阅读框蛋白质)、Trp-p8、STEAPI(前列腺1的六-跨膜上皮抗原)、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白、结蛋白、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、巨囊性病液体蛋白(GCDFP-15)、HMB-45抗原、蛋白质melan-A(由T淋巴细胞识别的黑色素瘤抗原；MART-I)、myo-D1、肌肉特异性肌动蛋白(MSA)、神经丝、神经元特异性烯醇酶(NSE)、胎盘碱性磷酸酶、突触素、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子-1、二聚体形式的丙酮酸激酶同工酶M2型(肿瘤M2-PK)、异常ras蛋白或异常p53蛋白。在某些其他实施方案中，由CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA为整合素αvβ3(CD61)、催乳激素或Ral-B。
在某些实施方案中，由CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA为癌症/睾丸(CT)抗原，例如BAGE、CAGE、CTAGE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ES0-1、NY-SAR-35、OY-TES-1、SPANXBI、SPA17、SSX、SYCPI或TPTE。
在某些其他实施方案中，由CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA为碳水化合物或神经节苷脂，例如fuc-GMI、GM2(癌胚抗原-免疫原性-1；OFA-I-1)；GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3等。
在某些其他实施方案中，由CAR的胞外结构域识别的TAA或TSA为α-辅肌动蛋白-4、Bage-l、BCR-ABL、Bcr-Abl融合蛋白、β-连环素、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、CEA、coa-l、dek-can融合蛋白、EBNA、EF2、爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein Barr virus)抗原、ETV6-AML1融合蛋白、HLA-A2、HLA-All、hsp70-2、KIAA0205、Mart2、Mum-1、Mum-2和Mum-3、neo-PAP、肌球蛋白I类、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、Gage 3,4,5,6,7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-2、TRP2-Int2、gp100(Pmel17)、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、MAGE-l、MAGE-3、RAGE、GAGE-l、GAGE-2、p15(58)、RAGE、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、p53、HRas、HER-2/neu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、人乳头瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、13-连环素、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、CT7、端粒酶、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、CD68\KP1、C0-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\70K、NY-C0-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP或TPS。
在各种特定实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原为如S.Anguille等,Leukemia(2012),26,2186-2196中所描述的AML相关肿瘤抗原。
其他肿瘤相关和肿瘤特异性抗原为本领域技术人员已知的。
适用于构建嵌合抗原受体的结合于TSA和TAA的受体、抗体以及scFv为本领域中已知的，编码它们的核苷酸序列也是本领域已知的。
在某些特定实施方案中，由嵌合抗原受体的胞外结构域识别的抗原为如下抗原，所述抗原通常不被认为是TSA或TAA，但与肿瘤细胞或肿瘤所造成的损伤有关。在某些实施方案中，例如抗原为例如生长因子、细胞因子或白细胞介素，例如与血管生成或血管发生相关的生长因子、细胞因子或白细胞介素。此类生长因子、细胞因子或白细胞介素可包括例如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)或白细胞介素-8(IL-8)。肿瘤还可形成肿瘤的局部缺氧环境。因此，在其他特定实施方案中，抗原为缺氧相关因子，例如HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α或HIF-3β。肿瘤还可能会导致正常组织的局部损伤，从而引起被称为损伤相关模式分子(DAMP；也称为警报素)的分子的释放。因此，在某些其他特定实施方案中，抗原为DAMP，例如热休克蛋白、染色质相关蛋白高迁移率族蛋白B1(HMGB 1)、S100A8(MRP8、钙粒蛋白A)、S100A9(MRP14、钙粒蛋白B)、血清淀粉样蛋白A(SAA)，或者可为脱氧核糖核酸、三磷酸腺苷、尿酸或硫酸肝素。
跨膜结构域：在某些实施方案中，CAR胞外结构域通过接头、间隔子或铰链多肽序列(例如来自CD28的序列或来自CTLA4的序列)连接至多肽的跨膜结构域。跨膜结构域可获自或衍生自任何跨膜蛋白的跨膜结构域，并且可包括此类跨膜结构域的全部或一部分。在特定实施方案中，跨膜结构域可获自或衍生自例如CD8、CD16、细胞因子受体以及白细胞介素受体或生长因子受体等。
胞内信号传导结构域：在某些实施方案中，CAR的胞内结构域为或包含在T细胞表面表达并且触发所述T细胞的活化和/或增殖的蛋白质的胞内结构域或基序。此类结构域或基序能够传递一级抗原结合信号，所述一级抗原结合信号为响应于抗原结合于CAR的胞外部分而活化T淋巴细胞所必需的。典型地，此结构域或基序包含或为ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)。适合于CAR的含ITAM多肽包括例如ζCD3链(CD3ζ)或其含ITAM部分。在一个特定实施方案中，胞内结构域为CD3ζ胞内信号传导结构域。在其他特定实施方案中，胞内结构域是来自淋巴细胞受体链、TCR/CD3复合蛋白、Fe受体亚单位或IL-2受体亚单位。在某些实施方案中，CAR另外包含一个或多个共刺激结构域或基序，例如作为多肽的胞内结构域的一部分。所述一个或多个共刺激结构域或基序可为或可包含以下中的一种或多种：共刺激CD27多肽序列、共刺激CD28多肽序列、共刺激OX40(CD134)多肽序列、共刺激4-1BB(CD137)多肽序列或共刺激诱导的T细胞共刺激(ICOS)多肽序列或其他共刺激结构域或基序或其任何组合。
CAR还可包含T细胞存活基序。T细胞存活基序可为有助于T淋巴细胞在由抗原刺激后存活的任何多肽序列或基序。在某些实施方案中，T细胞存活基序为或衍生自CD3、CD28、IL-7受体(IL-7R)的胞内信号传导结构域、IL-12受体的胞内信号传导结构域、IL-15受体的胞内信号传导结构域、IL-21受体的胞内信号传导结构域或转化生长因子β(TGFβ)受体的胞内信号传导结构域。
表达CAR的修饰的免疫细胞可为例如T淋巴细胞(T细胞，例如CD4+T细胞或CD8+T细胞)、毒性淋巴细胞(CTL)或自然杀伤(NK)细胞。本文所提供的组合物和方法中所用的T淋巴细胞可为原初T淋巴细胞或MHC限制的T淋巴细胞。在某些实施方案中，T淋巴细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。在某些实施方案中，已从肿瘤活检体分离或已由从肿瘤活检体分离的T淋巴细胞扩增T淋巴细胞。在某些其他实施方案中，已从外周血、脐带血或淋巴分离或已由从外周血、脐带血或淋巴分离的T淋巴细胞扩增T细胞。可使用本领域接受的常规方法，例如血液收集继之以血液成分分离和任选抗体介导的细胞分离或分选，来分离要用于产生表达CAR的修饰的免疫细胞的免疫细胞。
修饰的免疫细胞优选为要施用修饰的免疫细胞的个体自体的。在某些其他实施方案中，修饰的免疫细胞为要施用修饰的免疫细胞的个体同种异体的。在使用同种异体T淋巴细胞或NK细胞来制备修饰的T淋巴细胞的情况下，优选选择将降低个体的移植物抗宿主病(GVHD)可能性的T淋巴细胞或NK细胞。举例来说，在某些实施方案中，选择病毒特异性T淋巴细胞来制备修饰的T淋巴细胞；此类淋巴细胞将预期具有大幅降低的结合于任何受者抗原并且因此变得由其活化的天然能力。在某些实施方案中，可通过向宿主共施用一种或多种免疫抑制剂(例如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、环磷酰胺等)来降低受者介导的同种异体T淋巴细胞的排斥。
可使用针对CD3和CD28的抗体(例如附着于珠粒的抗体)来扩增T淋巴细胞，例如未修饰的T淋巴细胞或表达CD3和CD28或包含含有CD3ζ信号传导结构域和CD28共刺激结构域的多肽的T淋巴细胞；参见例如美国专利号5,948,893；6,534,055；6,352,694；6,692,964；6,887,466；以及6,905,681。
修饰的免疫细胞(例如修饰的T淋巴细胞)可任选包含“自杀基因”或“安全开关”，从而在需要时能够杀死大体上所有修饰的免疫细胞。举例来说，在某些实施方案中，修饰的T淋巴细胞可包含HSV胸苷激酶基因(HSV-TK)，所述HSV胸苷激酶基因使得修饰的T淋巴细胞在与更昔洛韦(gancyclovir)接触后死亡。在另一实施方案中，修饰的T淋巴细胞包含诱导性半胱天冬酶，例如诱导性半胱天冬酶9(icaspase9)，例如允许使用特定小分子药物进行二聚化的半胱天冬酶9与人FK506结合蛋白之间的融合蛋白。参见Straathof等,Blood 1 05(11):4247-4254(2005)。
特别适合用于所述方法或组合物中的特定第二活性剂包括但不限于利妥昔单抗、奥利默森
Figure BDA0001792237390000481
瑞米凯德(remicade)、多西他赛、塞来昔布、美法仑、地塞米松
Figure BDA0001792237390000482
类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺(temozolomide)、依托泊苷、环磷酰胺、替莫达(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔芬、拓扑替康(topotecan)、甲氨蝶呤、
Figure BDA0001792237390000483
紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、伊立替康、希罗达(xeloda)、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、Ara-C、多烯紫杉醇(doxetaxol)、帕西他赛、长春碱、IL-2、GM CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸(zoledronic acid)、palmitronate、比阿辛(biaxin)、白消安、泼尼松、双膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、阿霉素
Figure BDA0001792237390000484
帕西他赛、更昔洛韦、亚德里亚霉素、雌莫司汀磷酸钠
Figure BDA0001792237390000485
舒林酸(sulindac)以及依托泊苷。
在本文所提供的方法的某些实施方案中，在本领域技术从业者认为适当时，可在施用本文所提供的化合物1的固体形式期间或不久后对与本文所提供的化合物1的固体形式组合使用第二活性剂加以修改或延迟。在某些实施方案中，适当时，单独或与其他疗法组合施用本文所提供的化合物1的固体形式的受试者可接受支持性护理，包括止吐剂、骨髓生长因子以及血小板输注。在一些实施方案中，可根据本领域技术从业者的判断为施用本文所提供的化合物1的固体形式的受试者施用生长因子作为第二活性剂。在一些实施方案中，提供与促红细胞生成素或达贝泊汀(darbepoetin)(Aranesp)组合施用本文所提供的化合物1的固体形式。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素、甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、卡铂、噻替派、帕西他赛或多西他赛一起施用给患有局部晚期或转移性膀胱移行细胞癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与如下第二活性成分组合施用：对于患有复发性或进行性脑肿瘤或反复发作性成神经细胞瘤的小儿科患者为替莫唑胺；对于复发性或进行性CNS癌症为塞来昔布、依托泊苷以及环磷酰胺；对于患有反复发作性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、复发性脑肿瘤或新诊断的多形性成胶质细胞瘤的患者为替莫达；对于患有反复发作性成胶质细胞瘤的患者为伊立替康；对于患有脑干胶质瘤的小儿科患者为卡铂；对于患有进行性恶性胶质瘤的小儿科患者为丙卡巴肼；对于患有预后不佳的恶性脑肿瘤、新诊断的或反复发作性多形性成胶质细胞瘤的患者为环磷酰胺；对于高级别反复发作性恶性胶质瘤为
Figure BDA0001792237390000491
对于间变性星形细胞瘤为替莫唑胺和他莫昔芬；或对于胶质瘤、成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤或间变性少突神经胶质瘤为拓扑替康。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与甲氨蝶呤、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉烷、依维莫司(everolimus)、凯素(abraxane)、拉帕替尼(lapatinib)、herceptin、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)、艾日布林甲磺酸盐(eribulinmesylate)、依维莫司、吉西他滨、帕博西尼(palbociclib)、伊沙匹隆(ixabepilone)、卡的塞罗(kadcyla)、帕妥珠单抗、噻替哌、芳香化酶抑制剂、依西美坦、选择性雌激素调节剂、雌激素受体拮抗剂、蒽环类、美坦新(emtansine)和/或吡昔替尼(pexidartinib)一起施用给患有转移性乳腺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与替莫唑胺、阿霉素(亚德里亚霉素)、氟尿嘧啶(Adrucil，5-氟尿嘧啶)或链佐星(Zanosar)一起施用给患有神经内分泌肿瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与甲氨蝶呤、吉西他滨、顺铂、西妥昔单抗(cetuximab)、5-氟尿嘧啶、博来霉素、多西他赛或卡铂一起施用给患有反复发作性或转移性头颈癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与吉西他滨、凯素、5-氟尿嘧啶、癌伏妥(afinitor)、伊立替康、丝裂霉素C、舒尼替尼(sunitinib)或它赛瓦(tarceva)一起施用给患有胰腺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与以下各项组合施用给患有结肠癌的患者：
Figure BDA0001792237390000492
阿伐他汀(avastatin)、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、西妥昔单抗、雷莫芦单抗(ramucirumab)、帕尼单抗、贝伐珠单抗、甲酰四氢叶酸钙、隆苏尔弗(lonsurf)、瑞格非尼(regorafenib)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、紫杉醇和/或泰索帝。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与卡培他滨和/或维莫非尼(vemurafenib)一起施用给患有难治性结肠直肠癌的患者或者一线治疗失败或在结肠或直肠腺癌中表现欠佳的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸以及伊立替康组合施用给患有Dukes C期和D期结肠直肠癌的患者或先前已针对转移性结肠直肠癌进行过治疗的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与卡培他滨、希罗达和/或伊立替康组合施用给患有难治性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与卡培他滨和伊立替康一起施用给患有难治性结肠直肠癌的患者或患有无法切除的或转移性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式单独或与干扰素α或卡培他滨组合施用给患有无法切除的或转移性肝细胞癌的患者；或与顺铂和噻替派或与索拉非尼磺酸盐(sorafenib tosylate)组合施用给患有原发性或转移性肝癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与阿霉素、帕西他赛、长春碱或聚乙二醇化干扰素α组合施用给患有卡波氏肉瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与三氧化二砷、氟达拉滨、卡铂、柔红霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素、伊达比星、米托蒽醌盐酸盐、硫鸟嘌呤、长春新碱和/或拓扑替康组合施用给患有难治性或复发性或高风险急性骨髓性白血病的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与脂质体柔红霉素、拓扑替康和/或阿糖胞苷组合施用给患有核型不佳的急性成髓细胞白血病的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与甲氨蝶呤、二氯甲基二乙胺盐酸盐、二马来酸阿法替尼(afatinib dimaleate)、培美曲塞(pemetrexed)、贝伐珠单抗、卡铂、顺铂、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、雷莫芦单抗、派姆单抗、多西他赛、长春瑞滨酒石酸盐、吉西他滨、凯素、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(geftinib)和/或伊立替康组合施用给患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与卡铂和伊立替康组合施用给患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与多烯紫杉醇一起施用给先前已用卡博(carbo)/依托泊苷和放射疗法治疗过的患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与卡铂和/或泰索帝组合或与卡铂、帕西他赛和/或胸放射疗法组合施用给患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与泰索帝组合施用给患有IIIB期或IV期非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与奥利默森
Figure BDA0001792237390000511
甲氨蝶呤、二氯甲基二乙胺盐酸盐、依托泊苷、拓扑替康或阿霉素组合施用给患有小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与ABT-737(AbbottLaboratories)和/或奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)组合施用给患有淋巴瘤和其他血癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式单独与诸如以下各项的第二活性成分组合施用给患有各种类型淋巴瘤的患者：长春碱或氟达拉滨阿德科特里斯(fludarabine adcetris)、阿姆波科洛林(ambochlorin)、贝科奴姆(becenum)、博来霉素、本妥昔单抗维多汀(brentuximab vedotin)、卡莫司汀氮芥苯丁酸、环磷酰胺、达卡巴嗪、阿霉素、洛莫司汀、甲基苄肼(matulane)、二氯甲基二乙胺盐酸盐、泼尼松、丙卡巴肼盐酸盐或长春新碱，所述各种类型淋巴瘤包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或复发性或难治性低级别滤泡性淋巴瘤。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与泰索帝、达拉非尼(dabrafenib)、依姆利吉克(imlygic)、伊匹单抗、派姆单抗、纳武单抗、曲美替尼(trametinib)、维莫非尼、talimogene laherparepvec、IL-2、IFN、GM-CSF和/或达卡巴嗪组合施用给患有各种类型或阶段的黑色素瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式单独或与长春瑞滨组合施用给患有恶性间皮瘤或存在胸腔植入物情况下的IIIB期非小细胞肺癌或恶性胸腔积液间皮瘤综合症的患者。在某些实施方案中，
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与地塞米松、唑来膦酸、palmitronate、GM-CSF、比阿辛、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、泼尼松、双膦酸酯、塞来昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、长春新碱、贝科奴姆、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、阿霉素、帕比司他(panobinostat)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、莫唑比尔(mozobil)或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与嵌合抗原受体(CAR)T细胞组合施用给患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与阿霉素
Figure BDA0001792237390000521
长春新碱和/或地塞米松
Figure BDA0001792237390000522
组合施用给患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与紫杉醇、卡铂、阿霉素、吉西他滨、顺铂、希罗达、帕西他赛、地塞米松、avastin、环磷酰胺、拓扑替康、奥拉帕尼(olaparib)、噻替派或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的诸如以下的卵巢癌的患者：腹膜癌、乳突浆液癌、难治性卵巢癌或反复发作性卵巢癌。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康加吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来昔布、泰索帝、更昔洛韦、帕西他赛、亚德里亚霉素、多西他赛、雌莫司汀、Emcyt、邓德隆(denderon)、兹替加(zytiga)、比卡米特、卡巴他赛(cabazitaxel)、地加瑞克(degarelix)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、诺雷德(zoladex)、醋酸亮丙瑞林、米托蒽醌盐酸盐、泼尼松、西普鲁塞(sipuleucel)-T、二氯化镭223或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的前列腺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、
Figure BDA0001792237390000523
或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的肾细胞癌的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与IFN、更生霉素、阿霉素、伊马替尼甲磺酸盐、帕唑帕尼(pazopanib)、盐酸盐、曲贝替定(trabectedin)、COX-2抑制剂(诸如
Figure BDA0001792237390000524
)和/或舒林酸组合施用给患有各种类型或阶段的妇科、子宫或软组织肉瘤癌症的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与celebrex、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合组合施用给患有各种类型或阶段的实体肿瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与celebrex、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合组合施用给患有硬皮病或皮肤血管炎的患者。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与阿扎胞苷、阿糖胞苷、柔红霉素、地西他滨、伊达比星、来那度胺或其组合组合施用给MDS患者。
本文还涵盖一种增加可安全和有效地施用给患者的抗癌药物或剂的剂量的方法，所述方法包括向患者(例如人)施用本文所提供的化合物1的固体形式。可因此方法而受益的患者为可能会遭受与用于治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、前列腺、乳房、结肠直肠的特定癌症或其组合的抗癌药物相关的有害作用的那些患者。本文所提供的化合物1的固体形式的施用缓解或减轻有害作用，所述有害作用的严重程度使得它会以其他方式限制抗癌药物的量。
在一个实施方案中，在与向患者施用抗癌药物相关的有害作用产生之前、期间或之后，每天以在约0.1至约150mg、约1至约50mg或约2至约25mg或约1至约10mg范围内的量施用本文所提供的化合物1的固体形式。在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与诸如肝素、阿司匹林(aspirin)、香豆素或G-CSF等特定剂组合施用，以避免与抗癌药物相关的诸如但不限于中性粒细胞减少或血小板减少等有害作用。
在一个实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式与额外的活性成分组合施用给患有与不需要的血管生成相关或以其为特征的疾病和病症的患者，所述额外的活性成分包括但不限于抗癌药物、消炎药、抗组织胺、抗生素以及类固醇。
在另一实施方案中，本文涵盖一种治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括将本文所提供的化合物1的固体形式与常规疗法联合(例如在其之前、期间或之后)施用，所述常规疗法包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法或目前用于治疗、预防和/或管理癌症的其他不基于药物的疗法。本文所提供的化合物和常规疗法的组合使用可提供在某些患者中出乎意料地有效的独特治疗方案。在不受理论限制的情况下，认为本文所提供的化合物1的固体形式在与常规疗法并行给予时可提供相加或协同作用。
如本文中别处所论述，本文涵盖一种减轻、治疗和/或预防与常规疗法相关的有害或不希望的作用的方法，所述常规疗法包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法以及免疫疗法。可在与常规疗法相关的有害作用产生之前、期间或之后将本文所提供的化合物1的固体形式和其他活性成分施用给患者。
在某些实施方案中，本文所提供的方法包括将钙、骨化三醇以及维生素D补充物与化合物1的固体形式一起施用。在某些实施方案中，本文所提供的方法包括在用化合物1的固体形式治疗之前施用钙、骨化三醇以及维生素D补充物。
在某些实施方案中，施用钙补充物以递送每天以分次剂量给予的至少1200mg的元素钙。在某些实施方案中，以碳酸钙的形式以每天口服(PO)三次施用500mg的剂量施用钙补充物。
在某些实施方案中，施用骨化三醇补充物以每天一次递送0.25μg骨化三醇(PO)。
在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每天一次递送约500IU至约5000IU的维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每天一次递送约1000IU的维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每周递送约50,000IU的维生素D。在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每天一次递送约1000IU的维生素D2或D3。在某些实施方案中，施用维生素D补充物以每周递送约50,000IU的维生素D2或D3。
在一个实施方案中，可在使用常规疗法之前、期间或之后单独或与本文中所公开的第二活性剂组合以在约0.1至约150mg、约1至约25mg或约2至约10mg范围内的量施用化合物1的固体形式。
在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式和多烯紫杉醇施用给先前用卡博/VP 16和放射疗法治疗过的患有非小细胞肺癌的患者。
6.3.2.与移植疗法一起使用
可使用本文所提供的化合物1的固体形式来降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险。因此，本文涵盖一种治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括将本文所提供的化合物1的固体形式与移植疗法联合施用。
如本领域一般技术人员已知，癌症的治疗往往是以疾病的阶段和机制为基础的。举例来说，因为在癌症的某些阶段中产生不可避免的白血病转化，所以外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓的移植可为必需的。本文所提供的化合物1的固体形式和移植疗法的组合使用提供独特的和意想不到的协同作用。特别地，本文所提供的化合物1的固体形式展现免疫调节活性，从而在于癌症患者中与移植疗法并行给予时可提供相加或协同作用。
本文所提供的化合物1的固体形式可与移植疗法组合起作用，从而减少与侵入性移植程序有关的并发症并且降低GVHD风险。本文涵盖一种治疗、预防和/或管理癌症的方法，所述方法包括在移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、期间或之后向患者(例如人)施用本文所提供的化合物1的固体形式。美国专利号7,498,171中公开了适合用于本文所提供的方法中的干细胞的一些实例，该专利的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中，在移植之前、期间或之后将本文所提供的化合物1的固体形式施用给患有急性骨髓性白血病的患者。
在一个实施方案中，在移植自体外周血祖细胞之前、期间或之后将本文所提供的化合物1的固体形式施用给患有多发性骨髓瘤的患者。
在一个实施方案中，在移植自体外周血祖细胞之前、期间或之后将本文所提供的化合物1的固体形式施用给患有NHL(例如DLBCL)的患者。
6.3.3.循环疗法
在某些实施方案中，将本文所提供的预防或治疗剂循环施用给患者。循环疗法涉及施用活性剂一段时间，随后休息一段时间，并且重复此依序施用。循环疗法可使对所述疗法中的一种或多种的抗性的产生减少、避免或减少所述疗法中的一种的副作用和/或改善治疗功效。
因此，在某些实施方案中，在四至六周的循环中每天以单一或分次剂量施用本文所提供的化合物1的固体形式，休息期为约一周或两周。循环方法进一步允许增加给药循环的频率、次数以及长度。因此，本文在某些实施方案中涵盖施用本文所提供的化合物1的固体形式持续比单独施用它时的典型循环数目更多的循环。在某些实施方案中，将本文所提供的化合物1的固体形式施用更多次循环，这将典型地在不同时施用第二活性成分的患者中造成剂量限制毒性。
在一个实施方案中，每天施用本文所提供的化合物1的固体形式并且以约0.1至约150mg/d的剂量持续三或四周，随后停药一或两周。在另一实施方案中，在28天循环的头二至五天或十天内以约1至约10mg的剂量一天一次地施用本文所提供的化合物1的固体形式，随后在28天循环的剩余时间内为不施药的休息期。
在另一实施方案中，口服施用本文所提供的化合物1的固体形式和第二活性成分，其中在四至六周的循环期间化合物1的固体形式的施用发生在第二活性成分之前30至60分钟。在某些实施方案中，每次循环历时约90分钟通过静脉内输注施用本文所提供的化合物1的固体形式与第二活性成分的组合。在某些实施方案中，一次循环包括每天施用约0.1至约150mg/天的本文所提供的化合物1的固体形式和约50至约200mg/m2/天的第二活性成分持续三至四周，并且然后休息一或两周。在某些实施方案中，向患者施用组合治疗的循环次数在约一至约24次循环、约二至约16次循环或约四至约三次循环范围内。
6.4.患者群体
在本文所提供的方法的某些实施方案中，受试者为动物，优选为哺乳动物，更优选为非人灵长类动物。在特定实施方案中，受试者为人。受试者可为雄性或雌性受试者。
特别使合用于本文所提供的方法中的受试者包括人癌症患者，例如那些被诊断患有白血病的人，所述白血病包括急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及慢性骨髓性白血病。在某些实施方案中，受试者已被诊断患有急性前髓细胞白血病。
在一些实施方案中，受试者具有高于正常值的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有至少10％的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有10％与15％之间的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有至少15％的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有15％与20％之间的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有至少20％的胚细胞群体。在一些实施方案中，受试者具有约10-15％、约15-20％或约20-25％的胚细胞群体。在其他实施方案中，受试者具有小于10％的胚细胞群体。在本文所描述的方法的情形中，具有小于10％的胚细胞群体的适用受试者包括根据本领域的熟练从业者的判断出于任何原因需要用本文所提供的化合物单独或与第二活性剂组合治疗的那些受试者。
在一些实施方案中，基于受试者关于白血病的东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group，ECOG)表现状态得分来治疗受试者。可按0至5的量表对ECOG表现状态进行评分，其中0表示无症状；1表示有症状，但完全能走动；2表示有症状，并且一天内<50％在床上；3表示有症状，并且>50％在床上，但并非卧床不起；4表示卧床不起；并且5表示死亡。在一些实施方案中，受试者的ECOG表现状态得分为0或1。在一些实施方案中，受试者的ECOG表现状态得分为0。在一些实施方案中，受试者的ECOG表现状态得分为1。在其他实施方案中，受试者的ECOG表现状态得分为2。
在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗先前未治疗过白血病的受试者。在一些实施方案中，受试者未经历过同种异体骨髓移植。在一些实施方案中，受试者未经历过干细胞移植。在一些实施方案中，受试者未接受过羟基脲治疗。在一些实施方案中，未用任何研究产品对受试者进行过白血病治疗。在一些实施方案中，未用全身糖皮质激素对受试者进行过治疗。
在其他实施方案中，所述方法涵盖治疗已治疗过或正在治疗白血病的受试者。举例来说，受试者可能已治疗过或正在用标准治疗方案治疗白血病。可能已用本领域技术从业者已知的任何标准白血病治疗方案对受试者进行过治疗。在某些实施方案中，先前已用至少一种诱导/再诱导或巩固性AML方案对受试者进行过治疗。在一些实施方案中，受试者已经历自体骨髓移植或干细胞移植作为巩固方案的一部分。在一些实施方案中，在根据本文所提供的方法进行治疗之前至少3个月时进行骨髓或干细胞移植。在一些实施方案中，受试者已经历羟基脲治疗。在一些实施方案中，在根据本文所提供的方法进行治疗之前不到24时时进行羟基脲治疗。在一些实施方案中，受试者已经历事先诱导或使用阿糖胞苷(Ara-C)的巩固治疗。在一些实施方案中，受试者已经历全身糖皮质类固醇治疗。在一些实施方案中，在根据本文所描述的方法进行治疗之前不到24时时进行糖皮质类固醇治疗。在其他实施方案中，所述方法涵盖治疗先前已治疗过癌症但对标准疗法无反应的受试者。
还涵盖治疗患有复发性或难治性白血病的受试者的方法。在一些实施方案中，受试者已被诊断为患有如由世界卫生组织(WHO)所定义的复发性或难治性AML亚型。复发性或难治性疾病可为初治AML或继发性AML，例如疗法相关的AML(t-AML)。
在一些实施方案中，使用本文所提供方法来治疗耐药性白血病，诸如慢性骨髓性白血病(CML)。因此，用本文所提供的化合物治疗可为对其他治疗方法无反应的患者提供替代方案。在一些实施方案中，此类其他治疗方法涵盖用
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(伊马替尼甲磺酸盐)治疗。在一些实施方案中，本文提供费城染色体阳性慢性骨髓性白血病(Philadelphiachromosome positive chronic myelogenous leukemia，Ph+CML)的治疗方法。在一些实施方案中，本文提供耐
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(伊马替尼甲磺酸盐)费城染色体阳性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)的治疗方法。
还涵盖治疗受试者而不管受试者年龄的方法，不过一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。在一些实施方案中，受试者为至少18岁。在一些实施方案中，受试者大于18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，受试者小于65岁。在一些实施方案中，受试者小于18岁。在一些实施方案中，受试者小于18、15、12、10、9、8或7岁。
在一些实施方案中，所述方法可用于至少50岁的受试者中，不过更年轻的受试者同样可从所述方法受益。在其他实施方案中，受试者为至少55、至少60、至少65以及至少70岁。在另一实施方案中，受试者具有不良细胞遗传学。“不良细胞遗传学”被定义为任何非二倍体核型，或大于或等于3处染色体异常。在另一实施方案中，受试者为至少60岁并且具有不良细胞遗传学。在另一实施方案中，受试者为60-65岁并且具有不良细胞遗传学。在另一实施方案中，受试者为65-70岁并且具有不良细胞遗传学。
在某些实施方案中，所治疗的受试者在根据本文所提供的方法治疗三个月内没有心肌梗塞病史。在一些实施方案中，受试者在根据本文所提供的方法治疗三个月内没有脑血管意外或短暂性缺血性发作的病史。在一些实施方案中，受试者在根据本文所提供的方法治疗28天内没有遭受血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成或肺栓塞。在其他实施方案中，受试者未经历过或不在经历不受控制的弥漫性血管内凝血。
因为癌症受试者具有不均一的临床表现和不同的临床结果，所以给予患者的治疗可视其预后而不同。熟练医师将能够在不需要过度实验的情况下容易地确定特定第二剂、手术类型以及可有效用于治疗患有癌症的个别患者的不基于药物的标准疗法的类型。
应了解，本文中涵盖本文所提供的化合物与上述化合物中的一种或多种以及任选一种或多种其他药理活性物质的每一种适合的组合。
6.5.药物组合物的制剂
本文所提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本文所提供的化合物1的固体形式以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物包含化合物1的形式A以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物包含化合物1的形式B以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物包含化合物1的形式C以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物包含化合物1的形式D以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物包含化合物1的形式E以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物包含无定形化合物1以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
可将化合物配制成适合的药物制剂，诸如用于眼部或肠胃外施用的无菌溶液或悬浮液；以及经皮贴片制剂和干粉吸入剂。典型地，使用本领域中熟知的技术和程序将上文所描述的化合物1的固体形式配制成药物组合物(参见例如Ansel Introduction toPharmaceutical Dosage Forms,第七版1999)。
在组合物中，将有效浓度的化合物1的一种或多种固体形式与适合的药物载体或媒剂混合。在某些实施方案中，组合物中的化合物1的固体形式的浓度对递送在施用后治疗、预防或改善包括实体肿瘤和血源性肿瘤的癌症的一种或多种症状和/或进展的量来说为有效的。
典型地，将组合物配制成用于单一剂量施用。为了配制组合物，将一定重量分数的化合物1的固体形式以使得所治疗的病状得到缓解或改善的有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在所选媒剂中。适合用于施用本文所提供的化合物1的固体形式的药物载体或媒剂包括本领域技术人员已知适合于特定施用模式的任何此类载体。
此外，可将化合物1的固体形式作为组合物中的唯一药学活性成分来配制或可将其与其他活性成分组合。脂质体悬浮液(包括组织靶向型脂质体，诸如肿瘤靶向型脂质体)也可适合作为药学上可接受的载体。可根据本领域技术人员已知的方法来制备这些脂质体悬浮液。举例来说，可如本领域中已知地来制备脂质体制剂。简单地说，可通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成诸如多层囊泡(MLV)等脂质体。添加本文所提供的化合物于缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并且振荡烧瓶直至脂质膜分散开。洗涤所得囊泡以去除未封装的化合物，通过离心集结成粒，并且然后再悬浮于PBS中。
以足以在对所治疗患者不存在不需要的副作用的情况下发挥治疗上有用的作用的量将化合物1的固体形式包括在药学上可接受的载体中。可通过在本文所描述的体外和体内系统中测试化合物1的固体形式并且然后由其外推用于人的剂量以根据经验来确定治疗有效浓度。
药物组合物中化合物1的固体形式的浓度将取决于化合物1的固体形式的吸收、组织分布、灭活和排泄速率，化合物1的固体形式的理化特性，给药时间表和所施用的量以及本领域技术人员已知的其他因素。举例来说，递送的量足以改善包括实体肿瘤和血源性肿瘤的癌症的一种或多种症状。
在某些实施方案中，治疗有效剂量将产生约0.1ng/mL至约50-100μg/mL的活性成分血清浓度。在一个实施方案中，药物组合物提供每天每千克体重约0.001mg至约2000mg的化合物剂量。将药物剂量单位形式制备成每剂量单位形式提供约1mg至约1000mg并且在某些实施方案中为约10至约500mg的基本活性成分或基本成分组合。
可一次性地施用活性成分，或者可将其分成许多要按诸多种时间间隔施用的更小的剂量。应了解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗的疾病而变化，并且可使用已知测试程序或通过由体内或体外测试数据外推根据经验加以确定。应注意，浓度和剂量值还可随要缓解的病状的严重程度而变化。应进一步了解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和管理或监督组合物施用的人员的专业判断随时间推移调整特定剂量方案，并且本文中所阐述的浓度范围仅为示例性的并且不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。
因此，将有效浓度或量的本文所描述的化合物1的固体形式中的一种或多种与适合全身、表面或局部施用的药物载体或媒剂混合以形成药物组合物。以有效改善一种或多种症状或有效治疗、延缓进展或预防的量包括化合物1的固体形式。组合物中化合物1的固体形式的浓度将取决于化合物1的固体形式的吸收、组织分布、灭活、排泄速率，给药时间表，所施用的量，特定制剂以及本领域技术人员已知的其他因素。
意在通过适合的途径施用组合物，包括但不限于肠胃外、经直肠、表面以及局部。组合物呈液体、半液体或固体形式，并且以适合于每种施用途径的方式加以配制。
用于肠胃外、真皮内、皮下或表面施加的溶液或悬浮液可包括以下组分中的任一种：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其他合成溶剂；抗微生物剂，诸如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸以及磷酸盐；以及用于调节张力的剂，诸如氯化钠或右旋糖。可将肠胃外制剂封闭在由玻璃、塑料或其他合适的材料制成的安瓿、笔、一次性注射器或单剂量或多剂量小瓶中。
在化合物1的固体形式展现不充足的溶解度的情况下，可使用用于使化合物增溶的方法。此类方法为本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用共溶剂，诸如二甲亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，诸如
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或溶解在碳酸氢钠水溶液中。
在混合或添加一种或多种化合物后，所得混合物可为溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期施用模式和化合物1的固体形式在所选载体或媒剂中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或病状的症状并且可根据经验加以确定。
提供了用于以含有适当量的化合物1的固体形式的诸如以下的单位剂型向人和动物施用的药物组合物：粉末、无菌肠胃外溶液或悬浮液以及油水乳液。以单位剂型或多个剂型配制和施用化合物1的固体形式。如本文所用的单位剂型是指如本领域已知适合于人和动物受试者并且分别包装的物理离散单位。每个单位剂量含有足以与所需药物载体、媒剂或稀释剂联合产生所需治疗作用的预定量的化合物1的固体形式。单位剂型的实例包括安瓿和注射器。可以其分数或倍数的形式施用单位剂型。多个剂型为要按隔离的单位剂型的形式施用的包装在单个容器中的多个相同单位剂型。多个剂型的实例包括小瓶或品脱瓶或加仑瓶。因此，多个剂型为包装未隔离的多个单位剂量。
还可制备持续释放制剂。适合的持续释放制剂实例包括含有本文所提供的化合物1的固体形式的固体疏水聚合物的半渗透基质，所述基质呈成型物品(例如薄膜)或微胶囊的形式。持续释放基质的实例包括离子导入贴片、聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球))以及聚D-(-)-3-羟基丁酸。虽然诸如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸等聚合物能够释放分子超过100天，但是某些水凝胶在较短的时间段内释放蛋白质。当封装的化合物长时间保留在体内时，它们可能因在37℃下暴露于水分而变性或聚集，从而引起生物活性损失，并且可能引起其结构变化。可视所涉及的作用机制设计合理的策略用于稳定化。举例来说，如果发现聚集机制为通过硫代-二硫化物交换形成分子间S--S键，那么可通过修饰巯基残基、由酸性溶液冻干、控制水分含量、使用适当的添加剂以及开发特定聚合物基质组合物来实现稳定化。
可制备含有在0.005％至100％范围内的化合物1的固体形式以及由无毒载体构成的其余组分的剂型或组合物。
组合物可包括其他活性化合物以获得所需性质组合。还可有利地出于治疗或预防的目的将本文所提供的化合物1的固体形式与另一种药理学剂一起施用，所述另一种药理学剂在一般领域中已知在治疗上文所提到的疾病或医学病状中的一种或多种(诸如与氧化应力有关的疾病)时有价值。应了解，此类组合疗法构成本文所提供的组合物和治疗方法的另一方面。
进一步涵盖含有本文所提供的化合物1的固体形式的无水药物组合物和剂型。举例来说，在药物领域中广泛接受添加水(例如5％)作为模拟长期储存的手段以测定诸如保质期或制剂随时间推移的稳定性等特征。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。事实上，水和热会加快一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可极其重要，因为在制剂的制造、处置、包装、储存、运输以及使用期间通常会遇到水分和/或湿度。
可使用无水或含有低水分的成分以及低水分或低湿度条件来制备本文所提供的无水药物组合物和剂型。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿度大体接触，那么包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型为无水的。
应制备和储存无水药物组合物使得其无水性质得以维持。因此，使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得它们可被包含在适合的配制试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)。
6.5.1.可注射物、溶液以及乳液
本文中还涵盖通常以皮下、肌肉内或静脉内注射为特征的肠胃外施用。可以常规形式将可注射物制备成液体溶液或悬浮液、适用于在注射之前溶解或悬浮于液体中的固体形式、或乳液。适合的赋形剂为例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，若需要，所要施用的药物组合物还可含有微小量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂以及其他此类剂，诸如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯以及环糊精。本文中还涵盖植入缓慢释放或持续释放系统使得维持恒定剂量水平。简单地说，使本文所提供的化合物1的固体形式分散于例如以下的固体内部基质中：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(诸如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇以及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述固体内部基质由例如以下的外部聚合物膜包围：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，所述外部聚合物膜不溶于体液。化合物在释放速率控制步骤中扩散穿过外部聚合物膜。此类肠胃外组合物中所含的活性化合物的百分比高度取决于其特定性质，以及化合物的活性和受试者的需要。
组合物的肠胃外施用包括静脉内、皮下以及肌肉内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备用于注射的无菌溶液、准备在即将使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产物(诸如冻干粉)(包括皮下注射用片剂)、准备用于注射的无菌悬浮液、准备在即将使用前与媒剂组合的无菌干燥不溶性产物以及无菌乳液。溶液可为水性的或非水性的。
如果静脉内施用，那么适合的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)以及含有诸如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇以及其混合物的增稠剂和增溶剂的溶液。
用于肠胃外制剂中的药学上可接受的载体包括水性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、等张剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂以及其他药学上可接受的物质。
水性媒剂的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等张右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖以及乳酸林格氏注射液。非水性肠胃外媒剂包括植物来源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油以及花生油。必须将呈抑细菌剂或抑真菌剂浓缩物形式的抗微生物剂添加至包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，所述多剂量容器包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、苯扎氯铵以及苄索氯铵。等张剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括普鲁卡因盐酸盐。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(
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80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药物载体还包括用于水可混溶媒剂的乙醇、聚乙二醇以及丙二醇以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调整药学活性化合物的浓度使得注射提供产生所需药理学作用的有效量。如本领域中已知，确切剂量取决于患者或动物的年龄、体重以及病状。
将单位剂量肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带有针头的注射器中。如本领域中已知和实践的，用于肠胃外施用的所有制剂必须为无菌的。
作为例证，静脉内或动脉内输注含有化合物1的固体形式的无菌水溶液为有效施用模式。另一实施方案为根据需要注射含有活性材料的无菌水性或油性溶液或悬浮液以产生所需药理学作用。
将可注射剂设计成用于局部和全身施用。典型地，配制治疗有效剂量以含有浓度为至少约0.1％w/w至约90％w/w或更多，诸如超过1％w/w的到达所处理的一个或多个组织的化合物1的固体形式。可一次性地施用活性成分，或者可将其分成许多要按诸多种时间间隔施用的更小的剂量。应了解，治疗的精确剂量和持续时间随所治疗的组织而变化，并且可使用已知测试程序或通过由体内或体外测试数据外推根据经验加以确定。应注意，浓度和剂量值也可能随所治疗个体的年龄而变化。应进一步了解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和管理或监督制剂施用的人员的专业判断随时间推移调整特定剂量方案，并且本文中所阐述的浓度范围仅为示例性的并且不旨在限制所要求保护的制剂的范围或实践。
可以微细化的或其他适合的形式悬浮化合物1的固体形式或可对其进行衍生化以产生更可溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期施用模式和化合物1的固体形式在所选载体或媒剂中的溶解度。有效浓度足以改善病状的症状，并且可根据经验来确定。
6.5.2.冻干粉
本文所关注的还有冻干粉，所述冻干粉可经过复溶以作为溶液、乳液以及其他混合物来施用。还可将其复溶和配制成固体或凝胶。
通过将本文所提供的化合物1的固体形式溶解于适合的溶剂中来制备无菌冻干粉。溶剂可含有赋形剂，所述赋形剂改善粉末的其他药理学组分或由粉末制备的复溶溶液的稳定性。可使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他适合的剂。溶剂还可含有在一个实施方案中约为中性pH的缓冲剂，诸如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知其他此类缓冲剂。溶液的后续无菌过滤继之以在本领域技术人员已知的标准条件下冻干提供所需制剂。通常，所得溶液将被分配至小瓶中用于冻干。每个小瓶将含有单剂量(包括但不限于1-1000mg或100-500mg)或多个剂量的化合物。可将冻干粉储存在适当的条件下，诸如在约4℃至室温下。
用注射用水复溶此冻干粉提供用于肠胃外施用的制剂。对于复溶，每毫升无菌水或其他适合的载体添加约0.1-50mg、约0.5-50mg、约1至50mg、约5-35mg或约9-30mg的冻干粉。在一个实施方案中，每毫升无菌水或其他适合的载体添加约0.5mg的冻干粉。
与本文同时提交的题为“FORMULATIONS OF 3-(5-AMINO-2-METHYL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE”的美国临时专利申请中描述了包含本文所提供的固体形式(例如化合物1的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E和/或无定形形式)的示例性冻干制剂，该临时专利申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
6.5.3.表面施用
如所描述制备表面混合物用于局部和全身施用。所得混合物可为溶液、悬浮液、乳液等并且被配制成乳霜、凝胶、膏剂、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气溶胶、冲洗剂、喷雾、栓剂、绷带、皮肤贴片或适合用于表面施用的任何其他制剂的形式。
可将其化合物1的固体形式配制成用于诸如通过吸入进行表面施加的气溶胶(参见例如美国专利号4,044,126、4,414,209以及4,364,923，这些专利描述气溶胶用于递送可用于治疗炎性疾病，特别是哮喘的类固醇)。这些用于施用至呼吸道的制剂可单独或与诸如乳糖等惰性载体组合呈用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式，或呈用于吹入的微细粉末的形式。在此类情况下，制剂的粒子将具有小于50微米或小于10微米的直径。
可将化合物1的固体形式配制成用于局部或表面施加，诸如用于以凝胶、乳霜以及洗剂的形式表面施加至诸如眼中的皮肤和粘膜以及用于施加至眼睛或用于脑池内或脊柱内施加。涵盖用于经皮递送以及还用于施用至眼睛或粘膜或用于吸入疗法的表面施用。还可单独或与其他药学上可接受的赋形剂组合施用化合物1的固体形式的鼻用溶液。
可使用适当的盐将这些溶液，特别是那些旨在供眼部使用的溶液配制成0.01％-10％等张溶液(pH约5-7)。
6.5.4.用于其他施用途径的组合物
本文还涵盖其他施用途径，诸如表面施加、经皮贴片以及经直肠施用。
举例来说，用于经直肠施用的药物剂型为用于全身效应的直肠栓剂、胶囊剂以及片剂。直肠栓剂在本文中用于指用于插入直肠中的固体，所述固体在体温下融化或软化从而释放一种或多种药理或治疗活性成分。用于直肠栓剂中的药学上可接受的物质为基质或媒剂和用于增加熔点的剂。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)以及脂肪酸的单、双以及三酸甘油酯的适当混合物。可使用各种基质的组合。用于增加栓剂熔点的剂包括鲸蜡和蜡。可通过压制法或通过模制来制备直肠栓剂。直肠栓剂的示例性重量为约2至3克。
6.5.5.持续释放组合物
可通过控制释放手段或通过本领域一般技术人员熟知的递送装置来施用本文所提供的活性成分。实例包括但不限于美国专利号：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500以及6,740,634中描述的那些，这些专利各自以引用的方式并入本文中。可使用此类剂型以使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透性系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合来提供一种或多种活性成分的缓慢释放或控制释放，从而提供不同比例的所需释放型态。可容易地选择本领域一般技术人员已知的适合的控制释放制剂，包括本文所描述的那些控制释放制剂，以与本文所提供的活性成分一起使用。
所有控制释放药物产品具有相对于由其非控制对应物所实现的效果改善药物疗法的共同目标。在一个实施方案中，最佳设计的控制释放制剂用于医学治疗中的特征为采用最少的原料药在最少量的时间内治愈或控制病状。在某些实施方案中，控制释放制剂的优点包括药物活性延长、给药频率降低以及患者顺应性增加。此外，可使用控制释放制剂来影响作用开始的时间或其他特征，诸如药物的血液水平，并且因此可影响副(例如有害)作用的发生。
大多数控制释放制剂被设计成最初释放迅速产生所需治疗作用的量的药物(活性成分)，并且历时延长的时间段逐渐并连续释放其他量的药物以维持此治疗或预防作用水平。为了维持体内此恒定药物水平，必须使药物以将代替由身体代谢和分泌的药物量的速率从剂型释放。活性成分的控制释放可受到各种条件的刺激，包括但不限于pH值、温度、酶、水或其他生理条件或化合物1的固体形式。
在某些实施方案中，可使用静脉内输注、可植入渗透泵、经皮贴片、脂质体或其他施用模式来施用剂。在一个实施方案中，可使用泵(参见Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等,Surgery 88:507(1980)；Saudek等,N.Engl.J.Med.321:574(1989)。在另一实施方案中，可使用聚合物材料。在另一实施方案中，可将控制释放系统放在治疗靶标附近，即因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,第2卷,第115-138页(1984)。
在一些实施方案中，将控制释放引入受试者体内的不适当免疫活化的位点或肿瘤附近。Langer(Science 249:1527-1533(1990)的综述中论述了其他控制释放系统。可使活性成分分散于例如以下的固体内部基质中：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(诸如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇以及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述固体内部基质由例如以下的外部聚合物膜包围：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，所述外部聚合物膜不溶于体液。活性成分然后在释放速率控制步骤中扩散穿过外部聚合物膜。此类肠胃外组合物中所含的活性成分的百分比高度取决于其特定性质以及受试者的需要。
6.5.6.靶向制剂
还可将本文所提供的化合物1的固体形式配制成靶向所治疗受试者的特定组织、受体或身体其他区域。许多此类靶向方法为本领域技术人员熟知的。本文中涵盖所有此类靶向方法用于本发明组合物中。对于靶向方法的非限制性实例，参见例如美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542以及5,709,874。
在一个实施方案中，包括组织靶向型脂质体(诸如肿瘤靶向型脂质体)的脂质体悬浮液还可适合作为药学上可接受的载体。可根据本领域技术人员已知的方法来制备这些脂质体悬浮液。举例来说，可如美国专利号4,522,811中所描述来制备脂质体制剂。简单地说，可通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成诸如多层囊泡(MLV)等脂质体。添加本文所提供的化合物1的固体形式于缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并且振荡烧瓶直至脂质膜分散开。洗涤所得囊泡以去除未封装的化合物，通过离心集结成粒，并且然后再悬浮于PBS中。
6.5.7.制品
用于治疗、预防或改善包括实体肿瘤和血源性肿瘤的癌症的一种或多种症状或进展的本文所提供的化合物1的固体形式，以及标签，所述标签表明化合物1的固体形式用于治疗、预防或改善包括实体肿瘤和血源性肿瘤的癌症的一种或多种症状或进展。
本文所提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料为本领域技术人员熟知的。参见例如美国专利号5,323,907、5,052,558以及5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、笔、瓶子以及适合用于所选制剂以及预期施用和治疗模式的任何包装材料。涵盖本文所提供的化合物和组合物的各种各样的制剂。
6.6.活性评估
标准生理、药理以及生物化学程序可用于测试化合物以鉴定那些具有所需抗增殖活性的化合物。
此类测定包括例如生物化学测定，诸如结合测定、放射性掺入测定；以及多种基于细胞的测定，包括实施例部分所描述的KG-1细胞增殖测定。
7.实施例
呈现以下实施例作为说明而不是作为限制之用。描述和实施例中使用以下缩写：
BuOH 丁醇
DCM： 二氯甲烷
DMSO： 二甲亚砜
DSC： 差示扫描量热法
DVS 动态蒸气吸附
EDTA： 乙二胺四乙酸盐
EtOH： 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC： 高效液相色谱
IPA： 2-丙醇
KF 卡尔费休
LCMS： 液相色谱加上质谱
MeCN 乙腈
MeOAc： 乙酸甲酯
MeOH： 甲醇
MEK： 甲基乙基酮
MIBK： 甲基异丁基酮
MTBE 甲基叔丁基醚
NMP： N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR： 核磁共振
RH： 相对湿度
RT： 室温
SEM 扫描电子显微镜°
TA： 热分析
TGA： 热重分析
TGA-MS/TG-MS： 热重分析与质谱联用
THF： 四氢呋喃
TLC： 薄层色谱
XRPD： X-射线粉末衍射
7.1固体形式
7.1.1多晶型物筛选
进行化合物1的多晶型物筛选以研究在诸如不同的溶剂、温度以及湿度变化等各种条件下是否可产生不同的固体形式。
多晶型物筛选中所用的溶剂为HPLC或试剂级，包括丙酮、乙腈(MeCN)、MeCN/水(1:1)、正丁醇(n-BuOH)、无水乙醇(EtOH)、乙醇/水(1:1)、甲醇(MeOH)、2-丙醇(IPA)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸甲酯(MeOAc)、二氯甲烷(DCM)、甲基乙酮(MEK)、甲基叔丁基醚(MTBE)、庚烷、甲苯、四氢呋喃(THF)、THF/水(1:1)、水、二甲亚砜(DMSO)以及N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、微型扫描电子显微镜(Mini SEM)和动态蒸气吸附(DVS)、卡尔费休(KF)和/或1H-核磁共振(NMR)对筛选期间所产生的晶体形式进行表征。
使用
Figure BDA0001792237390000691
下的Cu Kα辐射在PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪上进行XRPD分析。PANalytical Empyrean仪器配备有精细聚焦X-射线管。将X-射线发生器的电压和安培数分别设定为45kV和40mA。将发散狭缝设定为1/16°和1/8°，并且将接收狭缝设定为1/16°。使用Pixel 2D检测器来测量衍射的辐射。将θ-2θ连续扫描设定为步长0.013或0.026从3°到40°2θ，并且样品旋转速率为4。使用烧结氧化铝标准物检查峰位置。
使用类似仪器参数在PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪上获得XRPD数据。
在TA Discovery差示扫描量热仪上进行DSC分析。使用铟作为校准标准物。将约1-5mg的样品放入DSC盘。将样品在氮气下以10℃/分钟的速率加热，直到最终温度为300℃。将熔点报告为外推的起始温度。
在TA Discovery热重分析仪上进行TGA分析。使用草酸钙进行性能检查。将约2-10mg的准确称重的样品放置在盘上并且上样至TGA炉中。将样品在氮气下以10℃/分钟的速率加热，直到最终温度为300℃。
在TGA/SDTA851e仪器(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)上进行TGA/SDTA分析。使用铟和铝针对TGA/SDTA851e仪器针对温度进行校准。将样品称重至100μl铝坩埚中并密封。将密封物扎上针孔并且将坩埚在TGA中以10℃/min的加热速率从25℃加热至300℃。使用干燥N2气体进行吹扫。在TA Q500TGA仪器上获得TGA数据。使用氮气作为吹扫气体以10℃/分钟的速率加热样品。
在Evex Mini SEM上进行样品的形态学分析。将小量的样品分散在样品固持器上，并且然后涂金并且使用500x至1000x放大倍数进行观察。
在表面测量系统DVS上测定吸湿性。典型地，将5-20mg的样品大小上样至DVS仪器样品盘中并且在室温下在DVS自动吸附分析仪上分析样品。使相对湿度以10％RH的步长从0％增加至90％RH，然后以类似方式降低，以完成整个吸附/解吸循环。
在Bruker 300MHz NMR光谱仪上获得1H NMR光谱。将样品溶解于DMSO-d6中并用8-64次扫描进行分析。
通过在室温下将固体与溶剂混合来测定形式C在所选水性和有机溶剂中的溶解度。在搅拌24h后过滤溶解度样品并且通过HPLC方法定量，除了在MeOH中的溶解度是在搅拌2h后测定的，以使降解最小化。
使用配备有烘箱样品处理器的库仑KF滴定仪来测量水含量。将烘箱温度设定为225℃。
7.1.2实验和方法
7.1.2.1溶解度
为了选择筛选溶剂并且确定要用于筛选的浓度范围，对化合物1的形式B和形式C进行定量溶解度评估。表1和2中分别提供了在室温下根据HPLC得到的化合物1的形式B的近似溶解度和形式C的溶解度。
表1.化合物1的形式B在室温下的近似溶解度.
溶剂 近似溶解度(mg/mL)
丙酮 <6
MeCN <3
MeCN/水(1:1) <3
n-BuOH <2
EtOH <2
EtOH/水(1:1) <2
MeOH <15*
IPA <1
EtOAc <2
MEK <3
DCM <1
MTBE <1
庚烷 <1
甲苯 <1
THF <12
THF/水(1:1) <10
水 <1
MeOAc <3
NMP >100
DMSO >100
*疑似降解。
表2.形式C在室温下在所选溶剂中的HPLC溶解度.
溶剂 溶解度(mg/mL)
水 0.001
0.9％NaCl 0.001
0.1N HCl 0.001
乙酸盐缓冲液，pH 4.0 0.001
磷酸盐缓冲液，pH 6.8 0.001
MeCN 1.179
丙酮 2.354
MeOH 0.843
EtOH 0.235
IPA 0.071
EtOAc 0.285
THF 4.349
庚烷 <0.0001
甲苯 0.002
DMSO >200
7.1.2.2平衡和蒸发
在室温和50℃下使用化合物1形式B作为起始材料进行了平衡和蒸发实验。将过量化合物1形式B添加至多至2mL的测试溶剂中。将所得混合物分别在室温下搅拌4天，并且在50℃下搅拌约18小时。在达到平衡后，将饱和上清液移去，使用0.45μm PTFE过滤器过滤并且使其分别在室温和50℃下在氮气下在开放的小瓶中蒸发。在分析之前，将由所述平衡产生的固体分离并空气干燥。表3中概述了结果。
表3.平衡和蒸发结果的概述.
Figure BDA0001792237390000711
Figure BDA0001792237390000721
n/a：未进行实验
-：不可分析。
*：发生显著降解。
在50℃下在MeCN/水和EtOH/水中平衡提供化合物1形式C。在50℃下在EtOH、MEK以及MeOAc中平衡提供形式A。所有其他平衡实验提供形式B或形式B与形式A或形式C的混合物。由于溶解度相对较低，大多数蒸发实验未提供可分析的固体。从THF和THF/水蒸发提供形式B。来自MeOH蒸发的固体展示无定形XRPD图案，但固体的1H NMR谱展示显著降解。
7.1.2.2冷却重结晶
如第4.3部分中所描述进行冷却重结晶实验。溶剂包括MeOH/水(1:1)、THF/水(1:1)以及THF。表4中概述了结果。从THF/水获得的固体被确认为形式B。从MeOH/水获得了少量的固体，但它展示漫射型XRPD图案，由此XRPD图案不能鉴定固体形式。由THF重结晶实验未观察到沉淀。
表4.冷却重结晶的结果
溶剂 冷却型态 根据XRPD的形式
MeOH/水(1:1) 70℃至-15℃ ？(少量峰)
THF/水(1:1) 70℃至-15℃ B
THF 70℃至-15℃ -
-无沉淀
7.1.2.3使用反溶剂的重结晶
如第4.3部分中所描述进行使用反溶剂的重结晶。使用MeOH和DMSO作为初始溶剂。使用MeCN、丙酮、庚烷、EtOAc、甲苯、水以及IPA作为反溶剂。表5中概述了结果。仅由包括MeOH/水、DMSO/IPA、DMSO/甲苯以及DMSO/水的少数溶剂体系观测到沉淀，并且所有固体均被确认为形式B。
Figure BDA0001792237390000731
RT：室温
-：无沉淀
7.1.2.4浆料和重结晶
如表6中所详述进行额外的实验以产生用于进一步表征的材料。
表6.产生用于表征的材料的实验
Figure BDA0001792237390000732
Figure BDA0001792237390000741
7.1.2.5固体形式之间的相互转换
进行进一步的形式转换实验以确定固体形式之间的相互转换。表7中概述了结果。
表7.形式转变实验概述
Figure BDA0001792237390000742
Figure BDA0001792237390000751
RT：室温
7.1.2.6多晶型形式的表征
在此多晶型物筛选研究期间总共发现了化合物1的5种结晶形式。图1中示出了这些形式的XRPD图案的堆叠曲线，并且在表8中概述了物理特性。
表8.化合物1多晶型物的表征数据概述
Figure BDA0001792237390000752
Figure BDA0001792237390000761
n/a：不适用。
形式A
图2-8中示出了化合物1的形式A的XRPD图案、TGA、DSC、DVS、1H NMR、压缩后稳定性型态以及SEM。
图2提供了化合物1的形式A的XRPD图案。下表9中提供了化合物1的形式A的X-射线衍射峰的列表。
表9.化合物1的形式A的X-射线衍射峰
Figure BDA0001792237390000771
如图3中所示，对于形式A未观测到TGA重量损失。
如图4中所示，形式A的DSC曲线展示起始温度为229℃且熔化热为118J/g的熔融事件。
图5中示出了形式A的动态蒸气吸附(DVS)等温线。当相对湿度(“RH”)从约0％增加至约90％RH时，形式A展现约1.2％w/w的吸水率。如在配备有设定为225℃的烘箱样品处理器的库仑卡尔费休(KF)滴定仪中所测定，形式A含有小于0.1％的水。
如图6中所示，通过1H NMR在形式A中未观测到显著降解或残余溶剂。
如图7中所示，在施加2000-psi压力约1分钟后形式A的XRPD图案保持大体上不变并且衍射峰更宽。图8中示出了形式A的SEM图片。
形式B
通过包括MeOH/水、DMSO/IPA、DMSO/甲苯以及DMSO/水的各种反溶剂重结晶实验产生形式B。从THF/水1:1冷却重结晶也提供形式B。图9-15中示出了化合物1的形式B的XRPD图案、SEM、TGA、DSC、DVS、1H NMR以及压缩后稳定性型态。
图9提供了化合物1的形式B的XRPD图案。下表10中提供了化合物1的形式B的X-射线衍射峰的列表。
表10.化合物1的形式B的X-射线衍射峰
Figure BDA0001792237390000781
图10中示出了形式B的SEM图片。
如图11中所示，对于形式B在170℃以下未观测到TGA重量损失。在170至230℃之间观测到0.4％的TGA重量损失。
如图12中所示，形式B的DSC曲线展示在219至224℃下的熔融/重结晶事件以及峰值温度为231℃的主要熔融事件。
图13中示出了形式B的动态蒸气吸附(DVS)等温线。当相对湿度(“RH”)从约0％增加至约90％RH时，形式B展现约1.4％w/w的吸水率。如在配备有设定为225℃的烘箱样品处理器的库仑卡尔费休(KF)滴定仪中所测定，形式B含有小于0.1％的水。
如图14中所示，通过1H NMR在形式B中未观测到显著降解或残余溶剂。
如图15中所示，在施加2000-psi压力约1分钟后形式B的XRPD图案保持大体上不变并且衍射峰更宽。
形式C
通过在含有以下溶剂中的一种或多种的溶剂体系中长时间浆化产生形式C：乙腈/水、丙酮或乙醇/水。在70-75℃下在50-55-psi的氮气压力下将形式B(1X wt)在丙酮(30Xvol)中搅拌。将批料搅拌至少24h。历经至少6小时将混合物冷却至室温。在此时间段结束时，将批料过滤。将滤饼用丙酮(2.3X vol)洗涤并且在真空下干燥。将固体共碾磨。此举提供符合形式C的白色至灰白色固体，其预期产率为85％至90％并且预期LC纯度为不低于98.5％面积。图16-22中示出了化合物1的形式C的XRPD图案、SEM、TGA、DSC、DVS、1H NMR以及压缩后稳定性型态。
图16提供了化合物1的形式C的XRPD图案。下表11中提供了化合物1的形式C的X-射线衍射峰的列表。
表11.化合物1的形式C的X-射线衍射峰
Figure BDA0001792237390000791
Figure BDA0001792237390000801
图17中示出了形式C的SEM图片。
对于形式C未观测到TGA重量损失。
如图18中所示，形式C的DSC曲线展示起始温度为232℃且熔化热为126J/g的熔融事件。
图20中示出了形式C的动态蒸气吸附(DVS)等温线。当相对湿度(“RH”)从约0％增加至约90％RH时，形式C展现约0.6％w/w的吸水率。如在配备有设定为225℃的烘箱样品处理器的库仑卡尔费休(KF)滴定仪中所测定，形式C含有小于0.1％的水。
如图21中所示，通过1H NMR在形式C中未观测到显著降解或残余溶剂。
如图22中所示，在施加2000-psi压力约1分钟后形式C的XRPD图案保持大体上不变并且衍射峰更宽。
形式D
化合物1的形式D为DMSO溶剂化物。
如下获得形式D：1)将约1.0g的形式B添加至100-mL结晶器中，2)将形式B加热至约70℃，3)添加约10mL的DMSO/甲基异丁基酮(MIBK)(1:2，v/v)，4)历经约20min将约3.8mL的MIBK添加至溶液中，5)将约100mg的形式C添加至溶液中，并且在约400rpm下搅拌一天，6)将批料冷却至约20℃持续约5h，0.17℃/min，7)在约20℃下搅拌过夜，8)过滤并用约2mL MIBK洗涤湿饼，并且在真空下在约45℃下干燥。
图23-24中分别示出了化合物1的形式D的XRPD图案和TGA。
图23提供了化合物1的形式D的XRPD图案。下表12中提供了化合物1的形式D的X-射线衍射峰的列表。
表12.化合物1的形式D的X-射线衍射峰
Figure BDA0001792237390000811
如图24中所示，在高达140℃下观测到形式D的约14.1％的TGA重量损失。
形式E
化合物1的形式E为DMSO溶剂化物。
如下获得形式E：1)将200mg的形式C添加至3-mL玻璃小瓶中，2)添加0.5mL的DMSO/MIBK(1:2，v/v)或DMSO/IPA(2:1，v/v)溶液，3)任选添加形式E晶种，4)在室温下搅拌一天，5)过滤并分别用2mL MIBK或异丙醇洗涤湿饼。
图25-26中分别示出了化合物1的形式E的XRPD图案和TGA。
图25提供了化合物1的形式E的XRPD图案。下表13中提供了化合物1的形式E的X-射线衍射峰的列表。
表13.化合物1的形式E的X-射线衍射峰
Figure BDA0001792237390000821
如图26中所示，在高达120℃下观测到形式E的约19.4％的TGA重量损失，并且在120℃与220℃之间观测到24.9％的额外重量损失。
无定形形式
如下获得化合物1的无定形形式：1)在THF和水中添加化合物1以形成悬浮液；2)将悬浮液加热至35-45℃以获得透明溶液；3)将溶液在-78℃的冷却浴中冷冻；4)施加高真空以去除溶剂，从而获得化合物1的无定形形式。
图27-29中分别示出了化合物1的无定形形式的DSC热谱图、XRPD图案以及1H NMR谱。
7.1.3KG-1细胞增殖测定
以下为可用于在处理后72小时时测定化合物1的固体形式在KG-1细胞系(美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)[ATCC]：目录号
Figure BDA0001792237390000831
CCL-246TM)中的抗增殖活性的测定的实例。可对KG-1的接种密度进行优化以确保384孔板中的测定线性。
将增加浓度的化合物1的固体形式(0.5nM至10μM)经由声波分配器(EDC ATS-100)以10-点连续稀释方式(3倍稀释)一式两份地点在空的384孔板中。使二甲亚砜(DMSO)浓度保持恒定，且最终测定浓度为0.1％DMSO。在测试之前，使KG-1细胞在含有10％FBS(胎牛血清：HyClone)的RPMI-1640(罗斯威尔公园纪念所(Roswell Park Memorial Institute)–1640)培养基中生长并且在培养烧瓶中扩增以提供充足量的起始物质。然后在50μL体积中将细胞稀释至每孔5000个细胞，并且直接添加至点有化合物的384孔板中。使细胞在5％CO2中在37℃下生长72小时。在细胞开始暴露于化合物(t0)时，根据制造商的说明书(PromegaCorporation,Madison,WI)以1体积:2体积比率经由
Figure BDA0001792237390000832
发光细胞存活力测定通过定量由存在于活细胞中的腺苷-5′-三磷酸(ATP)产生的发光水平来评估初始活细胞数目。在72小时之后，经由
Figure BDA0001792237390000833
评估所处理细胞的细胞存活力并且读取发光。
虽然已关于特定实施方案描述本发明，但对于本领域技术人员来说显而易见的是可作出各种变化和修改而不会背离如权利要求书中所界定的本公开精神和范围。此类修改也旨在属于随附权利要求书范围内。
本文中所提到的所有专利、专利申请以及公布以全文引用的方式并入本文中。本申请中对任何参考文献的引用或识别不是承认此类参考文献可用作本公开的现有技术。参考随附权利要求书可更好地理解本公开的整个范围。

Claims (57)

1.一种2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其互变异构体的固体形式，其为形式A，所述形式A具有包含在15.6、16.6、17.2或24.8度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案，其中所述形式A的纯度不低于95％。
2.如权利要求1所述的固体形式，其具有包含在11.5、15.6、16.6、17.2、18.1、19.0、19.6、21.1、23.2或24.8度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。
3.如权利要求1所述的固体形式，其具有如图2中所示的X-射线粉末衍射图案。
4.如权利要求1所述的固体形式，其具有如图3中所示的热重分析曲线。
5.如权利要求1所述的固体形式，其具有包含起始温度为229℃的吸热事件的差示扫描量热法曲线。
6.如权利要求1所述的固体形式，其具有如图4中所示的差示扫描量热法曲线。
7.如权利要求1所述的固体形式，其在经历0％至90％相对湿度的相对湿度增加时展现小于1.2％的质量增加。
8.如权利要求1所述的固体形式，其含有少于25％重量占比的一种或多种其它固体形式或其它化合物。
9.如权利要求1所述的固体形式，其为无水的。
10.一种2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其互变异构体的固体形式，其为形式B，所述形式B具有包含在16.7、25.6、15.4或16.3度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案，其中所述形式B的纯度不低于95％。
11.如权利要求10所述的固体形式，其具有包含在15.4、16.3、16.7、17.7、20.4、25.6或27.5度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。
12.如权利要求10所述的固体形式，其具有如图9中所示的X-射线粉末衍射图案。
13.如权利要求10所述的固体形式，其具有在170℃至230℃之间包含小于0.4％的质量损失的热重分析曲线。
14.如权利要求10所述的固体形式，其具有如图11中所示的热重分析曲线。
15.如权利要求10所述的固体形式，其具有甚至在219至224℃下包含熔融/重结晶事件的差示扫描量热法曲线。
16.如权利要求10所述的固体形式，其具有如图12中所示的差示扫描量热法曲线。
17.如权利要求10所述的固体形式，其在经历0％至90％相对湿度的相对湿度增加时展现小于1.4％的质量增加。
18.如权利要求10所述的固体形式，其含有少于25％重量占比的一种或多种其它固体形式或其它化合物。
19.如权利要求10所述的固体形式，其为无水的。
20.一种2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其互变异构体的固体形式，其为形式C，所述形式C具有包含在16.7、16.9、17.7或24.7度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案，其中所述形式C的纯度不低于95％。
21.如权利要求20所述的固体形式，其具有包含在7.4、11.5、15.8、16.7、16.9、17.7、18.4、19.2、19.5、21.1、23.4、24.7或29.9度2θ度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。
22.如权利要求20所述的固体形式，其具有如图16中所示的X-射线粉末衍射图案。
23.如权利要求20所述的固体形式，其具有如图18中所示的热重分析曲线。
24.如权利要求20所述的固体形式，其具有包含起始温度为232℃的熔融事件的差示扫描量热法曲线。
25.如权利要求20所述的固体形式，其具有如图19中所示的差示扫描量热法曲线。
26.如权利要求20所述的固体形式，其在经历0％至90％相对湿度的相对湿度增加时展现小于0.6％的质量增加。
27.如权利要求20所述的固体形式，其含有少于25％重量占比的一种或多种其它固体形式或其它化合物。
28.如权利要求20所述的固体形式，其为无水的。
29.一种2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其互变异构体的固体形式，其为形式D，所述形式D具有包含在14.1、14.3、18.8或19.1度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案，其中所述形式D的纯度不低于95％。
30.如权利要求29所述的固体形式，其具有包含在14.1、14.3、18.8、19.1、23.6或24.0度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。
31.如权利要求29所述的固体形式，其具有如图23中所示的X-射线粉末衍射图案。
32.如权利要求29所述的固体形式，其具有在高达140℃下包含14.1％的质量损失的热重分析曲线。
33.如权利要求29所述的固体形式，其具有如图24中所示的热重分析曲线。
34.如权利要求29所述的固体形式，其含有少于25％重量占比的一种或多种其它固体形式或其它化合物。
35.如权利要求29所述的固体形式，其为DMSO溶剂化物。
36.一种2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其互变异构体的固体形式，其为形式E，所述形式E具有包含在16.1、17.0、21.2或22.9度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案，其中所述形式E的纯度不低于95％。
37.如权利要求36所述的固体形式，其具有包含在10.5、12.5、16.1、17.0、18.5、21.2、21.7、22.6、22.9、23.4、23.8、24.1、25.1或26.7度2θ±0.2度2θ处的峰的X-射线粉末衍射图案。
38.如权利要求36所述的固体形式，其具有如图25中所示的X-射线粉末衍射图案。
39.如权利要求36所述的固体形式，其具有在高达120℃下包含19.4％的质量损失的热重分析曲线。
40.如权利要求36所述的固体形式，其具有如图26中所示的热重分析曲线。
41.如权利要求36所述的固体形式，其含有少于25％重量占比的一种或多种其它固体形式或其它化合物。
42.如权利要求36所述的固体形式，其为DMSO溶剂化物。
43.一种2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺或其互变异构体的无定形形式：
Figure FDF0000017046940000041
其中所述无定形形式的纯度不低于95％。
44.如权利要求43所述的无定形形式，其具有如图27中所示的差示扫描量热法曲线。
45.如权利要求43所述的无定形形式，其具有如图28中所示的X-射线粉末衍射图案。
46.一种药物组合物，其包含如权利要求1-42中任一项所述的固体形式以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
47.一种药物组合物，其包含如权利要求43-45中任一项所述的无定形形式以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
48.如权利要求46或47中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于肠胃外或静脉内施用。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述组合物被配制为单一单位剂型。
50.权利要求1-42中任一项所述的固体形式在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
51.权利要求43-45中任一项所述的无定形形式在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
52.如权利要求50或51所述的用途，其中所述癌症为白血病。
53.如权利要求52所述的用途，其中所述白血病为慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病或急性骨髓性白血病。
54.如权利要求52所述的用途，其中所述白血病为急性骨髓性白血病。
55.如权利要求52所述的用途，其中所述白血病对常规疗法具复发性、难治性或抗性。
56.如权利要求50或55中任一项所述的用途，其中所述药物以治疗有效量的另一种第二活性剂或支持护理疗法施用。
57.如权利要求56所述的用途，其中所述另一种第二活性剂为特异性结合于癌症抗原的治疗性抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理活性突变体或衍生物。
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