JP7483722B2 - （ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを含む固体形態及びその塩、ならびにそれらを含む組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、２０１９年１月９日に出願された米国仮出願第６２／７９０，３４２号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
１．分野
本明細書において、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの塩及び遊離塩基または塩を含む固体形態を提供する。本明細書ではまた、そのような塩及び固体形態を含む医薬組成物、ならびに様々な障害を治療、予防、及び管理するためのそのような塩及び固体形態の使用方法も提供する。
本明細書において、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの塩及び遊離塩基または塩を含む固体形態を提供する。本明細書ではまた、そのような塩及び固体形態を含む医薬組成物、ならびに様々な障害を治療、予防、及び管理するためのそのような塩及び固体形態の使用方法も提供する。
２．背景
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の制御されない増殖は、骨痛と骨折、貧血、感染、及び他の合併症を引き起こす。多発性骨髄腫は、２番目に一般的な血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は不明なままである。多発性骨髄腫は、血液、尿、臓器中に、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン、ならびにβ－２－ミクログロブリンを含むがこれらに限定されない高レベルのタンパク質を生じさせる（ただし、骨髄腫細胞がこれらのタンパク質を分泌しない（非分泌性骨髄腫と呼ばれる）一部の患者（推定１％～５％）を除く）。パラプロテインとしても知られるモノクローナルタンパク質の略であるＭタンパク質は、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫を有するほぼすべての患者の血液または尿中に見いだされ得る（非分泌性骨髄腫を有する患者またはその骨髄腫細胞が重鎖とともに免疫グロブリン軽鎖を産生する患者を除く）。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の制御されない増殖は、骨痛と骨折、貧血、感染、及び他の合併症を引き起こす。多発性骨髄腫は、２番目に一般的な血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は不明なままである。多発性骨髄腫は、血液、尿、臓器中に、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン、ならびにβ－２－ミクログロブリンを含むがこれらに限定されない高レベルのタンパク質を生じさせる（ただし、骨髄腫細胞がこれらのタンパク質を分泌しない（非分泌性骨髄腫と呼ばれる）一部の患者（推定１％～５％）を除く）。パラプロテインとしても知られるモノクローナルタンパク質の略であるＭタンパク質は、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫を有するほぼすべての患者の血液または尿中に見いだされ得る（非分泌性骨髄腫を有する患者またはその骨髄腫細胞が重鎖とともに免疫グロブリン軽鎖を産生する患者を除く）。
骨痛を含む骨格症状は、多発性骨髄腫の最も臨床的に重要な症状の１つである。悪性形質細胞は、破骨細胞刺激因子（ＩＬ－１、ＩＬ－６及びＴＮＦを含む）を放出し、それにより骨からのカルシウム溶出が引き起こされて溶解性病変を生じさせる。高カルシウム血症はもう１つの症状である。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子は、アポトーシス、すなわち、骨髄腫細胞の死を妨げ得る。患者の５０％は、診断時、Ｘ線検査で検出可能な骨髄腫関連骨格病変を有する。多発性骨髄腫の他の一般的な臨床症状は、多発性神経障害、貧血、過粘稠、感染症、及び腎不全を含む。
現在の多発性骨髄腫療法は、患者における多発性骨髄腫細胞を根絶するための手術、幹細胞移植、化学療法、免疫療法、及び／または放射線治療のうちの１つ以上を含み得る。現在の治療アプローチのすべては、患者に対する顕著な欠点を呈する。
過去１０年間で、新規治療薬、特にレナリドマイド及びポマリドマイドなどの免疫調節薬により、多発性骨髄腫患者の奏効率が有意に向上し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）が延長された。しかしながら、多発性骨髄腫を有する多くの患者では、これらの患者が完全奏効（ＣＲ）を達成した後でさえも、骨髄（ＢＭ）形態、免疫固定を伴うタンパク質電気泳動、及び軽鎖定量の感度を下回る持続的なレベルの残存病変が存在し、最終的には疾患の再発を引き起こす。骨髄腫の微小残存病変（ＭＲＤ）は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の独立した予測因子であり、特に、生存期間の差異を同定するために現在５～１０年のフォローアップを要する最先端の臨床試験のための、効果的な治療法の同定を改善するための代理試験のエンドポイントとして検討されている。したがって、多発性骨髄腫患者の微小残存病変（ＭＲＤ）をモニタリングすることにより、ＰＦＳ及びＯＳを予測し、治療法を決定する際の予後的価値が得られる。骨髄腫における微小残存病変（ＭＲＤ）の検出では、治療後に０．０１％の閾値（１０－４）を使用することができ、すなわち、全骨髄単核細胞に対する割合として、多発性骨髄腫細胞の１０－４細胞以下がＭＲＤ陰性であり、１０－４細胞以上がＭＲＤ陽性と考えられる。１０－４のＭＲＤ閾値は、元々技術的能力に基づいていたが、フローサイトメトリーでは１０－５、ハイスループットシーケンシングでは１０－６で定量的ＭＲＤ検出が可能である。（Ｒａｗｓｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５（１２）：１９３２－１９３５）。ＭＲＤの測定方法として、ＶＤＪのＤＮＡシーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（対立遺伝子特異的ＰＣＲ、ＡＳＯ ＰＣＲを含む）、及びマルチパラメーターフローサイトメトリー（ＭＰＦ）が挙げられる。例えば、クロノタイプ特性測定に基づくＭＲＤのアッセイはまた、参照により本明細書に援用される、Ｆａｈａｍらの米国特許第８，６２８，９２７号に記載されている。
従来の療法に伴う毒性及び／または副作用を低減または回避しながら、多発性骨髄腫が、新たに診断されたか、または標準治療に難治性である患者を含む、多発性骨髄腫を治療、予防及び管理するための安全かつ効果的な化合物及び方法に対する顕著な必要性が存在する。
医薬品の物理的及び化学的特性を調整または増強するための可能なアプローチとして、代替の固体形態の医薬化合物が登場した。固体形態の変化が様々な物理的及び化学的特性に影響を及ぼし得、これが他の重要な薬学的特性の中でも特に、加工、製剤化、安定性、バイオアベイラビリティ、貯蔵、取扱い（例えば、出荷）における利点や欠点を提供し得ることを考慮すると、医薬化合物の固体形態の同定及び選択は複雑である。有用な薬学的固体形態には、製品及びその投与様式に応じて、結晶性固体及び非晶質固体が含まれる。非晶質固体が長範囲の構造秩序の欠如を特徴とする一方で、結晶性固体は構造周期性を特徴とする。所望の薬学的固体クラスは、特定の用途に依存し、非晶質固体が、例えば、強化された溶解特性に基づいて選択されることがある一方で、結晶性固体は、例えば、物理的または化学的安定性などの特性に望ましい場合がある（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｖｉｐｐａｇｕｎｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，（２００１）４８：３－２６；Ｌ．Ｙｕ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，（２００１）４８：２７－４２を参照のこと）。
特に、化合物の結晶形が存在するかどうかを事前に予測することは不可能であり、ましてや、それらをうまく調製する方法は言うまでもない（例えば、Ｂｒａｇａ ａｎｄ Ｇｒｅｐｉｏｎｉ，２００５，“Ｍａｋｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｆｒｏｍ ｃｒｙｓｔａｌｓ：ａ ｇｒｅｅｎ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｃｒｙｓｔａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：３６３５－３６４５（結晶工学に関して、指示があまり正確ではない場合及び／または他の外的要因がそのプロセスに影響を及ぼす場合、結果は予測不可能であり得る）；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ：Ａｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，”ＭＲＳ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ３１：８７５－８７９（現在のところ、一般に、最も単純な分子の観察可能な多形体の数をコンピュータ的に予測することは可能ではない）；Ｐｒｉｃｅ，２００４，“Ｔｈｅ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５６：３０１－３１９（“Ｐｒｉｃｅ”）；及びＢｅｒｎｓｔｅｉｎ，２００４，“Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”ＡＣＡ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ３９：１４－２３（はるかに低い多形の結晶構造を予測する能力をある程度の自信を持って明言することができるようになる前に、依然として多くのことを学習し、実行する必要がある）を参照のこと）。
特定の医薬活性成分の塩形態のタイプは、医薬活性成分の特定の特性に影響を及ぼし得る。これらの特性には、溶解性、安定性、及びバイオアベイラビリティが含まれる。
遊離塩基形態と塩形態の両方を含む、可能な固体形態の多様さにより、所与の医薬化合物に物理的及び化学的特性の潜在的多様性がもたらされる。固体形態の発見及び選択は、有効な安定した市場性のある医薬品の開発に非常に重要である。
３．概要
本明細書において、化合物１を含む固体形態（例えば、結晶形、非晶形、多形体またはそれらの混合物）を提供する。
化学名（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル。
本明細書ではまた、固体形態の調製方法、単離方法、及び特徴決定方法を提供する。
本明細書において、化合物１を含む固体形態（例えば、結晶形、非晶形、多形体またはそれらの混合物）を提供する。
本明細書ではまた、固体形態の調製方法、単離方法、及び特徴決定方法を提供する。
一実施形態では、固体形態には、化合物１の遊離塩基が含まれる。一実施形態では、固体形態は、本明細書中で提供するように、化合物１の遊離塩基の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｋ’、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、形態Ｑ、形態Ｒ、または形態Ｓである。
一実施形態では、固体形態には、化合物１の塩が含まれる。
一実施形態では、固体形態には、化合物１の塩酸塩が含まれる。一実施形態では、固体形態は、本明細書中で提供するように、化合物１の塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、形態Ｑ、形態Ｒ、形態Ｓ、形態Ｔ、形態Ｕ、形態Ｖ、形態Ｗ、形態Ｘ、形態Ｙ、形態Ｚ、形態ＡＡ、形態ＡＢ、または形態ＡＣである。
一実施形態では、固体形態には、化合物１のメシル酸塩が含まれる。一実施形態では、固体形態は、本明細書中で提供するように、化合物１のメシル酸塩の形態Ａまたは形態Ｂである。
一実施形態では、固体形態には、化合物１の臭化水素酸塩が含まれる。一実施形態では、固体形態は、本明細書中で提供するように、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、または形態Ｊである。
一実施形態では、固体形態には、化合物１のベシル酸塩が含まれる。一実施形態では、固体形態は、本明細書中で提供するように、化合物１のベシル酸塩の形態Ａまたは形態Ｂである。
一実施形態では、固体形態には、化合物１のグリコール酸塩が含まれる。一実施形態では、固体形態は、本明細書中で提供するように、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａである。
一実施形態では、固体形態には、化合物１のＬ－リンゴ酸塩が含まれる。一実施形態では、固体形態は、本明細書中で提供するように、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａである。
本明細書ではまた、化合物１の塩も提供する。一実施形態では、塩は、塩酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩、ベシル酸塩、グリコール酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、ゲンチジン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、Ｒ－マンデル酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、エジシル酸塩、サイクラミン酸塩、エシル酸塩、Ｄ－グルクロン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、カプロン酸塩、桂皮酸塩、カプリル酸塩、樟脳酸塩、Ｄ－アスパラギン酸塩、またはＤ－グルタミン酸塩である。
本明細書中で提供する固体形態は、動物またはヒトで使用するための製剤を調製するための医薬活性成分として有用である。したがって、本明細書の実施形態は、最終的な医薬品としてのこれらの固体形態の使用を包含する。特定の実施形態は、とりわけ、最終医薬品の製造、加工、製剤化及び／または保管に必要とされる改善された特性を有する最終的な剤形の製造に有用な固体形態、例えば、粉体流動特性、圧縮特性、打錠特性、安定性、及び賦形剤適合特性を提供する。本明細書中の特定の実施形態は、化合物１及び薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、単一成分結晶形、多成分結晶形、単一成分非晶形、及び／または多成分非晶形を含む医薬組成物を提供する。
本明細書中で提供する化合物１を含み、任意選択で少なくとも１つの薬学的担体を含む有効濃度の固体形態を含む、適切な経路及び手段によって投与するために製剤化された医薬組成物も提供する。
一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫の治療に有効な量を送達する。一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫の予防に有効な量を送達する。一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫の寛解に有効な量を送達する。
一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する固体形態、塩、または医薬組成物を投与することを含む多発性骨髄腫の治療方法を提供する。本明細書ではまた、本明細書中で提供する固体形態、塩、または医薬組成物を、治療薬、例えば、多発性骨髄腫またはその症状に対して活性を有する別の薬剤と組み合わせて使用する併用療法も提供する。本方法の範囲内にある療法の例として、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、幹細胞移植、細胞療法、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器を備える、医薬パッケージまたはキットをさらに提供する。場合により、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形式の通知書を、そのような容器（複数可）に付属させることができ、通知書は、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の政府機関による承認を表す。パッケージまたはキットには、投与様式、薬物投与の順序（例えば、別々、順次、または同時）などに関する情報のラベルを付けることができる。
本明細書に記載の主題のこれら及び他の態様は、以下の発明を実施するための形態を参照することにより明らかになるであろう。
４．図面の簡単な説明
化合物１の遊離塩基の形態Ａの代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
５．詳細な説明
５．１ 定義
本明細書中で使用する場合、ならびに本明細書及び添付の特許請求の範囲において、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に別段の指示がない限り、複数及び単一の指示対象を含む。
５．１ 定義
本明細書中で使用する場合、ならびに本明細書及び添付の特許請求の範囲において、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に別段の指示がない限り、複数及び単一の指示対象を含む。
本明細書中で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、同じ意味で使用することができる。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載する特徴または成分の存在を特定するものと解釈されるが、１つ以上の特徴、もしくは成分、またはその群の存在もしくは追加を排除するものではない。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」によって包含される例を含むことが意図される。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに、用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供することができる。
用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」とは、対象物が、それが構成する少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の記載する特徴または成分を有することを意味する。別の実施形態では、用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の記述の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。
本明細書中で使用する場合、用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」とは、「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のうちのいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、工程、または動作の組み合わせが何らかの形で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じる。
本明細書中で使用する場合、及び特に断りのない限り、用語「約」及び「およそ」は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量％に関して使用する場合、指定の用量、量、または重量％から得られる効果と等価な薬理学的効果をもたらす、当業者により認識される用量、量、または重量％を包含することを意味する。特定の実施形態では、用語「約」及び「およそ」は、この文脈で使用する場合、指定の用量、量、または重量％の３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内の用量、量、または重量％を企図する。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「約」及び「およそ」は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値もしくは値の範囲、例えば、融解、脱水、脱溶媒和またはガラス転移の温度を記述するような、例えば、特定の温度もしくは温度範囲；質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化；例えば、質量もしくは百分率の観点からの溶媒もしくは水分含有量；または、例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置に関連して使用する場合、その値または値の範囲が、特定の固体形態を依然として説明する一方で、当業者にとって合理的であると見なされる程度で逸脱し得ることを示す。例えば、特定の実施形態では、用語「約」及び「およそ」は、この文脈で使用する場合、数値または値の範囲が、記載の値または値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％以内で変動し得ることを示す。例えば、いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを依然として説明する一方で、最大±０．２°２θまで変動し得る。本明細書中で使用する場合、数値または値の範囲に先行するチルダ（すなわち「～」）は、「約」または「およそ」を示す。
特に明記しない限り、用語「Ｘ線粉末回折」、「粉末Ｘ線回折」、「ＰＸＲＤ」、及び「ＸＲＰＤ」は、本出願では同じ意味で用いられる。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「固体形態」及び関連用語は、主に液体または気体状態ではない物理的形態を指す。本明細書中で使用する場合、用語「固体」及び「固体形態」は、半固体を包含する。固体形態は、結晶、非晶質、部分結晶、部分非晶質、または混合の形態であってもよい。
本明細書中で提供する固体形態は、様々な程度の結晶化度または格子秩序を有し得る。本明細書中で提供する固体形態は、いかなる特定の結晶化度または格子秩序によって制限されず、０～１００％の結晶性であってよい。結晶化度の測定方法は、その全体が参照により本明細書に援用されるＳｕｒｙａｎａｒａｙａｎａｎ，Ｒ．，Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｍｅｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｔｅｒ，Ｍｕｒｒａｙ Ｈｉｌｌ，Ｎ．Ｊ．，１９９５，ｐｐ．１８７－１９９に記載されている方法など、当業者には公知である。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供する固体形態は、約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％の結晶である。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、本明細書中で使用する用語「結晶」及び関連用語は、物質、成分、製品、または形態を説明するために使用する場合、その物質、成分、製品、または形態が実質的に、例えばＸ線回折によって決定される結晶であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１８４３－１８４４（１９９５）を参照されたい。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、本明細書中の用語「結晶形（複数可）」及び関連用語は、結晶性の固体形態を指す。結晶形には、単一成分結晶形及び多成分結晶形が含まれ、多形体、溶媒和物、水和物、及び他の分子複合体、ならびに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の共結晶、塩の他の分子複合体、及びその多形体が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、物質の結晶形は、非晶形及び／または他の結晶形を実質的に含まない場合がある。特定の実施形態では、物質の結晶形は、重量ベースで、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％未満の１つ以上の非晶形（複数可）及び／または他の結晶形（複数可）を含む場合がある。特定の実施形態では、物質の結晶形は、物理的及び／または化学的に純粋であってもよい。特定の実施形態では、物質の結晶形は、物理的及び／または化学的に、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％または９０％純粋であってもよい。
化合物を含む「単一成分」固体形態は、その化合物から本質的になる。化合物を含む「多成分」固体形態は、その固体形態内に、有意な量の１つ以上の追加の種、例えば、イオン及び／または分子を含む。例えば、特定の実施形態では、化合物を含む結晶性多成分固体形態は、結晶格子内の規則的な位置に非共有結合している１つ以上の種をさらに含む。別の例では、特定の実施形態では、化合物を含む非晶質多成分固体形態は、１つ以上のポリマー（複数可）をさらに含み、化合物は、ポリマー（複数可）を含む固体マトリックス中に分散される。
物質の結晶形は、多くの方法によって取得し得る。そのような方法として、融解再結晶、融解冷却、溶媒再結晶、例えばナノポアまたは毛管内などの閉鎖空間内での再結晶、例えばポリマー上などの表面またはテンプレート上での再結晶、例えば共結晶対分子などの添加剤の存在下での再結晶、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、粉砕、及び溶媒滴粉砕が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、本明細書中の「多形体（複数可）」、「多形（複数可）」、及び関連用語は、本質的に同じ分子（複数可）またはイオンからなる２つ以上の結晶形を指す。異なる結晶形と同様に、異なる多形体は、結晶格子内の分子またはイオンの異なる配置または立体構造の結果として、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、及び／または振動スペクトル等の異なる物理的特性を有し得る。多形体によって示される物理的特性の相違は、保管安定性、圧縮率及び濃度（製剤及び製品製造において重要）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティにおける重要因子）などの薬学的パラメータに影響を及ぼし得る。安定性の相違は、化学反応性の変化（例えば、ある多形体からなる場合が別の多形体からなる場合に比べて、剤形がより急速に変色するような示差的酸化）もしくは機械的変化（例えば、動力学的に好まれる多形変換として、錠剤が熱力学的により安定な多形体へと保管中に崩壊する）またはその両方に起因し得る（例えば、ある多形体の錠剤は、高湿度下でより分解しやすい）。溶解度／崩壊度の相違の結果として、極端な場合では、いくつかの多形転移は、効力の欠如を、または他の極端な場合では毒性をもたらす場合がある。さらに、結晶の物理的特性が処理において重要である場合がある（例えば、ある多形体は溶媒和物を形成する可能性が高いか、または不純物をなくすフィルタリング及び洗浄が困難である可能性があり、また、粒子の形状及びサイズ分布は多形体間で異なる場合がある）。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、本明細書中で使用する用語「非晶質」、「非晶形」、及び関連用語は、問題としている物質、成分または生成物が、Ｘ線回折によって決定されるように実質的に結晶性ではないことを意味する。特に、用語「非晶形」は、無秩序な固体形態、すなわち、長距離結晶秩序を欠く固体形態を表す。特定の実施形態では、物質の非晶形は、他の非晶形及び／または結晶形を実質的に含まない場合がある。他の実施形態では、物質の非晶形は、重量ベースで、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％未満の１つ以上の他の非晶形及び／または結晶形を含む場合がある。特定の実施形態では、物質の非晶形は、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。特定の実施形態では、物質の非晶形は、物理的及び／または化学的に、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％または９０％純粋であり得る。特定の実施形態では、物質の非晶形は、追加の構成要素または成分（例えば、非晶形をさらに安定化させるように作用し得る添加剤、ポリマー、または賦形剤）を含んでいてもよい。特定の実施形態では、非晶形は、固溶体であってもよい。
物質の非晶形は、多くの方法によって取得することができる。そのような方法として、加熱、融解冷却、急速融解冷却、溶媒蒸発、急速溶媒蒸発、脱溶媒和、昇華、粉砕、ボールミル粉砕、低温粉砕、噴霧乾燥、及び凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「溶媒和物」及び「溶媒和」とは、溶媒を含む物質の固体形態を指す。用語「水和物」及び「水和」とは、溶媒が水を含む溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形体」とは、特定の溶媒和物組成物の１つより多くの固体形態の存在を指す。同様に、「水和物の多形体」とは、特定の水和物組成物の１つより多くの固体形態の存在を指す。用語「脱溶媒和された溶媒和物」とは、本明細書中で使用する場合、溶媒を溶媒和物から除去することによって調製され得る物質の固体形態を指す。本明細書中で使用する用語「溶媒和物」及び「溶媒和」はまた、塩、共結晶、または分子錯体の溶媒和物を指し得る。本明細書中で使用する用語「水和物」及び「水和」はまた、塩、共結晶、または分子錯体の水和物を指し得る。
結晶形及び非晶形を特徴付ける技術として、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光法、例えば、赤外線（ＩＲ）及びラマン分光法、固体及び溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、高温光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶学及び定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、崩壊度測定、元素分析、及びカールフィッシャー分析が挙げられるが、これらに限定されない。特徴的な単位格子パラメータは、単結晶回折及び粉末回折を含む、Ｘ線回折及び中性子回折などであるが、これらに限定されない１つ以上の技術を使用して決定してもよい。粉末回折データの分析に有用な技術として、例えば、複数の固相を含む試料中の単一相に関連する回折ピークを分析するために使用され得るリートベルト法などのプロファイル精密化が挙げられる。粉末回折データの分析に有用な他の方法として、単位格子インデクシングが挙げられ、この方法により、当業者は結晶性粉末を含む試料から単位格子パラメータを決定することができる。
特定の実施形態では、本明細書中で提供する固体形態、例えば、結晶形または非晶形は、実質的に純粋であり、すなわち、例えば、他の固体形態及び／または他の化学的化合物を実質的に含まず、１つ以上の他の固体形態及び／または他の化学物質を、約２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．７５重量％、０．５重量％、０．２５重量％または０．１重量％未満含むに過ぎない。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、別の化合物、固体形態、または組成物を「実質的に含まない」化合物、固体形態、または組成物とは、特定の実施形態において、他の化合物、固体形態、または組成物を、約５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、または０．０１重量％含む化合物、固体形態、または組成物を意味する。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、「実質的に物理的に純粋」である固体形態は、他の固体形態を実質的に含まない。特定の実施形態では、実質的に物理的に純粋な結晶形は、１つ以上の他の固体形態を、重量ベースで約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、または０．０１％未満含む。他の固体形態の検出は、回折解析、熱分析、元素燃焼分析及び／または分光分析を含むがこれらに限定されない、当業者に明らかな任意の方法によって達成することができる。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、「実質的に化学的に純粋」である固体形態は、他の化学物質（すなわち、化学不純物）を実質的に含まない。特定の実施形態では、実質的に化学的に純粋な固体形態は、１つ以上の他の化学物質を、重量ベースで約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％、または０．０１％未満含む。他の化合物の検出は、例えば、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析及び／またはクロマトグラフィー分析などの化学分析の方法を含むがこれらに限定されない、当業者に明らかな任意の方法によって達成することができる。
固体形態は、本明細書に提供する結晶形など、特定の固体形態に固有の明確な物理的特性データを示し得る。これらの特徴決定データは、例えば、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の様々な技術によって取得し得る。これらの技術によって提供されるデータを使用して、特定の固体形態を同定してもよい。当業者であれば、これらの特徴決定技術のいずれかを実行し、結果のデータが、特定の固体形態の特徴であると識別される本明細書に提供する参照データと「マッチ」するかどうかを判定することにより、固体形態が本明細書に提供する形態の１つであるかどうかを判断することができる。参照固体形態の特性データと「マッチ」する特性データは、参照固体形態と同じ固体形態に対応するものとして、当業者には理解される。データが「マッチ」するかどうかの分析に際して、当業者は、特定の特徴決定データポイントが、例えば、実験誤差及び日常的な試料間での分析のばらつきなどにより、合理的な範囲で様々に異なっている一方で、それでも所定の固体形態を説明し得ることを理解している。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「薬学的に許容される塩」とは、無機酸及び有機酸を含む、薬学的に許容される比較的非毒性の酸から調製される塩を指す。特定の実施形態では、適切な酸として、酢酸、アジピン酸、４－アミノサリチル酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、二水素リン酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸（ゲンチジン酸）、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクツノール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イソ酪酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、一水素炭酸、一水素リン酸、一水素硫酸、ムチン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、スベリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１－１９（１９７７）；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，（２００２），Ｗｉｌｅｙ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍを参照のこと）。特定の実施形態では、適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ピリジン－スルホン酸、または他の置換スルホン酸を含むがこれらに限定されない強酸（例えば、約１未満のｐＫａを有する）である。アスパラギン酸などのアミノ酸、及びアスピリン、イブプロフェン、サッカリンなどの他の化合物を含む、酸性特性を有する他の比較的非毒性の化合物の塩も含まれる。酸付加塩は、中性形態の化合物を、無溶媒または適切な溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。固体として、塩は、結晶形もしくは非晶形、またはそれらの混合物で存在し得る。塩は多形でも存在し得る。
本明細書中で使用する「多発性骨髄腫」とは、悪性形質細胞を特徴とする血液学的病態を指し、以下の障害を含む：良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）；低リスク、中リスク、及び高リスクの多発性骨髄腫；新規に診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新規に診断された多発性骨髄腫を含む）；移植適格及び移植不適格の多発性骨髄腫；くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）；活動性多発性骨髄腫；孤発性形質細胞腫；髄外性形質細胞腫；形質細胞白血病；中枢神経系多発性骨髄腫；軽鎖骨髄腫；非分泌型骨髄腫；免疫グロブリンＤ骨髄腫；及び免疫グロブリンＥ骨髄腫；サイクリンＤ転座などの遺伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；またはｔ（６；２０）；）；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；またはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染色体１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍体、ならびにゲイン（１ｑ））。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、治療しようとする疾患または病態、例えば、多発性骨髄腫に関連する症状の重症度を緩和または軽減することを指す。
用語「予防」には、特定の疾患または障害、例えば、多発性骨髄腫の症状の抑制が含まれる。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の家族歴を有する患者は、予防レジメンの候補である。一般的に、用語「予防」は、特に多発性骨髄腫のリスクがある患者への、症状発生前の薬剤の投与を指す。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「管理」は、多発性骨髄腫などの特定の疾患または障害の再発を、それを患った患者において予防すること、疾患または障害を患った患者が寛解し続ける時間を延長すること、患者の死亡率を低減すること、及び／または管理されている疾患または病態に伴う症状の重症度の軽減または回避を維持することを包含する。
本明細書中で使用する場合、「対象」または「患者」は、動物、一般的にはヒトを含む哺乳動物、例えばヒト患者である。
用語「再発性」とは、療法後に多発性骨髄腫が寛解した患者の骨髄において、骨髄腫細胞が復帰し、及び／または正常細胞が減少する状況を指す。
用語「難治性または抵抗性」とは、集中治療後でさえも、患者の骨髄において、骨髄腫細胞が残存し、及び／または正常細胞が減少している状況を指す。
本明細書中で使用する場合、「導入療法」とは、疾患に対して行う最初の治療、またはがんなどの疾患の完全寛解を誘導する目的で行う最初の治療を指す。それ自身で使用する場合、導入療法は、最善の治療として認められる療法である。残存するがんが検出される場合、患者を、再導入と呼ばれる別の療法で治療する。導入療法後に患者が完全寛解にある場合、追加の地固め療法及び／または維持療法を行い、寛解を延長するか、または患者を潜在的に治癒する。
本明細書中で使用する場合、「地固め療法」とは、寛解が最初に達成された後に、疾患に対して行う治療を指す。例えば、がんの地固め療法は、初期治療後にがんが消失した後に行う治療である。地固め療法として、放射線療法、幹細胞移植、またはがん薬物療法を用いた治療が挙げられ得る。地固め療法はまた、強化療法及び寛解後療法とも称される。
本明細書中で使用する場合、「維持療法」とは、寛解または最良奏効が達成された後に、再発を予防するか、または遅延させるために、疾患に対して行う治療を指す。維持療法には、化学療法、ホルモン療法、または標的療法が含まれ得る。
本明細書中で使用する「寛解」とは、がん、例えば、多発性骨髄腫の徴候及び症状の減少または消失である。部分寛解では、がんの、すべてではないが一部の徴候及び症状が消失している。完全寛解では、がんのすべての徴候及び症状が消失しているが、がんは依然として体内に存在し得る。
本明細書中で使用する場合、「移植」とは、幹細胞レスキューを伴う大量療法を指す。造血（血液）幹細胞または骨髄幹細胞は、治療としてではなく、大量療法、例えば大量化学療法及び／または放射線療法後に患者をレスキューするために使用する。移植には「自家」幹細胞移植（ＡＳＣＴ）が含まれ、これは、採取して代替細胞として使用する患者自身の幹細胞の使用を指す。いくつかの実施形態では、移植には、タンデム移植または複数の移植も含まれる。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、化合物の「治療有効量」及び「有効量」とは、疾患、例えば、多発性骨髄腫の治療、予防及び／または管理において治療効果を提供するか、または治療しようとする疾患もしくは障害に伴う１つ以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量を指す。用語「治療有効量」及び「有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは障害の症状もしくは病因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
用語「共投与」及び「併用」は、１つ以上の治療薬（例えば、本明細書に提供する化合物及び別の抗多発性骨髄腫薬、抗がん剤または支持療法薬）を、同時に、一斉に、または特定の時間制限なく連続して投与することを含む。一実施形態では、薬剤を、細胞または患者の体に同時に存在させるか、または生物学的効果もしくは治療効果を同時に発揮させる。一実施形態では、治療薬を、同じ組成物または単位剤形中に存在させる。別の実施形態では、治療薬を、別の組成物または単位剤形中に存在させる。
用語「支持療法薬」とは、化合物１、あるいはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログまたは薬学的に許容される塩を用いた治療に由来する有害作用を治療、予防または管理する任意の物質を指す。
用語「生物学的療法」とは、臍帯血、幹細胞、成長因子などの生物学的治療薬の投与を指す。
多発性骨髄腫などのがんに関して、抑制を、とりわけ、疾患進行の抑制、腫瘍成長の抑制、原発性腫瘍の縮小、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次的効果の遅延またはその重症度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の延長により評価してもよい。本明細書中で使用するＯＳとは、治療開始から任意の原因による死亡までの時間を意味する。ＴＴＰとは、本明細書中で使用する場合、治療開始から腫瘍進行までの時間を意味し；ＴＴＰは、死亡を含まない。一実施形態では、ＰＦＳとは、治療開始から腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。一実施形態では、ＰＦＳとは、化合物の最初の投与から、疾患進行の最初の発生または任意の原因による死亡までの時間を意味する。一実施形態では、カプランマイヤー法を用いてＰＦＳ率を計算する。無再発生存期間（ＥＦＳ）とは、治療開始から、疾患進行、任意の理由による治療中止、または死亡を含む、任意の治療失敗までの時間を意味する。一実施形態では、奏効率（ＯＲＲ）とは、奏効を達成した患者の割合を意味する。一実施形態では、ＯＲＲとは、完全奏効及び部分奏効を達成した患者の割合の合計を意味する。一実施形態では、ＯＲＲとは、国際骨髄腫作業部会統一効果判定規準（ＩＭＷＧ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ）に従って、自身の最良奏効≧部分奏効（ＰＲ）である患者の割合を意味する。一実施形態では、奏効期間（ＤｏＲ）とは、奏効を達成してから再発または疾患進行までの時間である。一実施形態では、ＤｏＲとは、奏効≧部分奏効（ＰＲ）を達成してから再発または疾患進行までの時間である。一実施形態では、ＤｏＲとは、奏効が最初に文書で記録されてから進行性疾患または死亡が最初に文書で記録されるまでの時間である。一実施形態では、ＤｏＲとは、奏効≧部分奏効（ＰＲ）が最初に文書で記録されてから進行性疾患または死亡が最初に文書で記録されるまでの時間である。一実施形態では、奏効までの期間（ＴＴＲ）とは、化合物の最初の投与から奏効が最初に文書で記録されるまでの時間を意味する。一実施形態では、ＴＴＲとは、化合物の最初の投与から、奏効≧部分奏効（ＰＲ）が最初に文書で記録されるまでの時間を意味する。極端な場合、完全阻害は、本明細書中で、予防または化学予防と称される。これに関して、用語「予防」は、臨床的に明らかながんの発生を完全に予防すること、または前臨床的に明白なステージのがんの発生を予防することのいずれかを含む。また、この定義は、悪性細胞への変質の予防、または前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止もしくは反転を包含することも意図している。これには、がんを発症するリスクがあるものの予防的治療が含まれる。
特定の実施形態では、多発性骨髄腫の治療を、多発性骨髄腫の国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）によって、以下に示す効果判定及びエンドポイントの定義を用いて評価してもよい（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７）を参照のこと）。
略語：ＣＲ、完全奏効；ＦＬＣ、遊離軽鎖；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、不変；ｓＣＲ、厳密な完全奏効；ＶＧＰＲ、最良部分奏効。
ａすべての効果判定カテゴリは、任意の新規療法を実施する前の任意の時点で行う２つの連続評価を必要とし；すべてのカテゴリはまた、Ｘ線検査を実施していた場合に、進行性病変または新規骨病変の既知のエビデンスが存在していなかったことも必要である。これらの効果判定要件を満たすためにＸ線検査は必要ない。
ｂ骨髄生検を繰り返すことによる確認は必要ない。
ｃクローン細胞の有無は、κ／λ比に基づく。κ／λ比の異常を免疫組織化学検査及び／または免疫蛍光法により分析するためには、最低でも１００個の形質細胞を必要とする。異常なクローンの存在を反映する異常な比率は、κ／λが４：１超または１：２未満である。
ｄ以下の測定値の少なくとも１つによって定義される測定可能な疾患：骨髄形質細胞が３０％以上；血清Ｍタンパク質が１ｇ／ｄｌ以上（１０ｇｍ／ｌ以上）［１０ｇ／ｌ］；尿中Ｍタンパク質が２００ｍｇ／２４時間以上；血清ＦＬＣアッセイ：腫瘍由来ＦＬＣレベルが１０ｍｇ／ｄｌ以上（１００ｍｇ／ｌ以上）；ただし、血清ＦＬＣ比が異常である場合。
ａすべての効果判定カテゴリは、任意の新規療法を実施する前の任意の時点で行う２つの連続評価を必要とし；すべてのカテゴリはまた、Ｘ線検査を実施していた場合に、進行性病変または新規骨病変の既知のエビデンスが存在していなかったことも必要である。これらの効果判定要件を満たすためにＸ線検査は必要ない。
ｂ骨髄生検を繰り返すことによる確認は必要ない。
ｃクローン細胞の有無は、κ／λ比に基づく。κ／λ比の異常を免疫組織化学検査及び／または免疫蛍光法により分析するためには、最低でも１００個の形質細胞を必要とする。異常なクローンの存在を反映する異常な比率は、κ／λが４：１超または１：２未満である。
ｄ以下の測定値の少なくとも１つによって定義される測定可能な疾患：骨髄形質細胞が３０％以上；血清Ｍタンパク質が１ｇ／ｄｌ以上（１０ｇｍ／ｌ以上）［１０ｇ／ｌ］；尿中Ｍタンパク質が２００ｍｇ／２４時間以上；血清ＦＬＣアッセイ：腫瘍由来ＦＬＣレベルが１０ｍｇ／ｄｌ以上（１００ｍｇ／ｌ以上）；ただし、血清ＦＬＣ比が異常である場合。
本明細書中で使用する場合、ＥＣＯＧステータスとは、以下に示すとおり、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（Ｏｋｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２；５（６）：６４９－６５５）を指す：
特に明記しない限り、本明細書中で提供する化合物の記載される化学構造と本明細書中で提供する化合物の化学名との間に不一致がある場合、化学構造が優先するものとする。
５．２ 化合物１を含む塩及び固体形態
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１を含む固体形態を提供する：
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１を含む固体形態を提供する：
化合物１は、化学名（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを有する。化合物１の調製方法は、その全体が参照により本明細書に援用される米国出願第１６／０３０，６９５号に記載されている。
一実施形態では、固体形態は、化合物１の遊離塩基を含む。一実施形態では、固体形態は、化合物１の塩を含む。一実施形態では、固体形態は、化合物１の塩酸塩を含む。一実施形態では、固体形態は、化合物１のメシル酸塩を含む。一実施形態では、固体形態は、化合物１の臭化水素酸塩を含む。一実施形態では、固体形態は、化合物１のベシル酸塩を含む。一実施形態では、固体形態は、化合物１のグリコール酸塩を含む。一実施形態では、固体形態は、化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む。
一実施形態では、固体形態は結晶性である。一実施形態では、固体形態は水和物である。一実施形態では、固体形態は無水物である。一実施形態では、固体形態は溶媒和物である。一実施形態では、固体形態は非溶媒和物である。
提供される固体形態は、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、顕微鏡法（例えば、光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ））、熱分析（例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び高熱期顕微鏡法）、動的蒸気収着法（ＤＶＳ）、分光法（例えば、赤外、ラマン、及び核磁気共鳴）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含むが、これらに限定されない当業者に公知のいくつかの方法を使用して特徴付けられ得る。本明細書中で提供する固体形態の粒径及びサイズ分布は、レーザー光散乱技法などの従来の方法によって決定され得る。
化合物１の塩も本明細書において提供する。一実施形態では、塩は、化合物１の塩酸塩である。一実施形態では、塩は、化合物１のメシル酸塩である。一実施形態では、塩は、化合物１の臭化水素酸塩である。一実施形態では、塩は、化合物１のベシル酸塩である。一実施形態では、塩は、化合物１のグリコール酸塩である。一実施形態では、塩は、化合物１のＬ－リンゴ酸塩である。
いかなる特定の理論にも制限されることはないが、酸は、化合物１の１つ以上の塩基性窒素に関連する。いかなる特定の理論にも制限されることはないが、酸は、化合物１のピペラジン環上の窒素に関連する。
本明細書中で提供する固体形態及び塩の純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び質量分析等の標準的な分析方法によって測定し得る。
いかなる特定の理論にも拘泥することを意図するものではないが、特定の固体形態及び塩は、医薬剤形及び治療的剤形に適切な物理的特性、例えば、安定性、溶解度及び溶解速度によって特徴付けられる。さらに、いかなる特定の理論にも拘泥することを望むものではないが、特定の固体形態及び塩は、特定の固体形態及び塩を固体剤形の製造に好適なものにする特定のプロセス（例えば、産出、濾過、洗浄、乾燥、製粉、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤化、及び凍結乾燥）に影響を及ぼす物理的特性（例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、分裂、粘性、溶解度、水取り込み、電気的特性、熱挙動、固体状態反応性、物理的安定性、及び化学的安定性）によって特徴付けられる。そのような特性は、本明細書に記載され、当技術分野で公知のように、固体分析技術（例えば、Ｘ線回折、顕微鏡学、分光法及び熱分析）を含む特定の分析化学技術を使用して測定することができる。いかなる特定の理論にも拘泥することを意図するものではないが、本明細書中で提供する特定の固体形態及び塩は、好適な薬学的特性、例えば、薬学的動態、薬学的動力学、半減期、Ｃｍａｘ、及びバイオアベイラビリティを示す。そのような特性は、当業者に公知のアッセイを使用して測定することができる。
（ａ） 化合物１の遊離塩基
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を提供する。化合物１の遊離塩基が、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性遊離塩基の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を提供する。化合物１の遊離塩基が、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性遊離塩基の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、固体形態は、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の遊離塩基の水和物である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の遊離塩基の非溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の遊離塩基の脱溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の遊離塩基の無水形態（無水物）である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の遊離塩基の脱水形態である。
（ｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ａ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ａを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ａを提供する。
一実施形態では、形態Ａは、結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ａは、化合物１の遊離塩基の無水形態である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の遊離塩基の脱溶媒和形態である。
形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：６．５、７．０、１１．３、１３．１、１４．１、１６．８、１７．２、１７．４、１７．７、１８．０、１８．８、１９．７、２１．２、２１．４、２１．７、２２．２、２３．５、２３．９、２４．９、２５．８、２６．３、２７．２、及び２７．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１１．３、１４．１、及び１７．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．５、１９．７及び２５．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１３．１及び１７．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．５、１１．３、１３．１、１４．１、１７．２、１７．４、１７．７、１８．８、１９．７、２２．２、及び２５．８°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ａの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図２に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１６０℃に加熱すると約０．３％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、微量の残留溶媒または水の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図２に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ａの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図３に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１３８℃の開始温度を有する第１の熱事象、約１８３℃の開始温度を有する第２の熱事象、及び約２１７℃の開始温度を有する第３の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約１４６℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約１９５℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約２２５℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は形態Ａの融解に対応する。一実施形態では、本明細書において、図３に示すＤＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ａの代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを図４に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９５％に増加すると、約２．４％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図４に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ａは、わずかに吸湿性である。
一実施形態では、形態Ａは、約２分間の粉砕（例えば、乳鉢及び乳棒による）後も、形態Ａのままである。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ａを、化合物１の遊離塩基の形態Ｅを乾燥させることによって調製する（例えば、約４０℃、真空、約１８時間）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ａ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｂ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｂを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｂを提供する。
一実施形態では、形態Ｂは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｂは、化合物１の遊離塩基のチャネル溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物１の遊離塩基のチャネル水和物である。
形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを図５に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：５．５、６．６、９．８、１１．０、１２．８、１３．３、１４．２、１４．６、１５．９、１６．３、１７．１、１８．３、１８．６、１９．１、１９．５、１９．９、２０．６、２２．２、２３．６、２６．３、２６．９、２７．１、２８．１、及び２８．６°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ６．６、１６．３、及び１７．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１１．０及び１９．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．８及び１２．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．６、９．８、１１．０、１２．８、１６．３、１７．１、１９．１、１９．９、及び２６．９°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｂの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図６に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１７５℃に加熱すると約１．７％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、水分の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図６に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｂの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図７に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約２０℃～約１００℃の第１の（ブロードな）熱事象、約１２７℃の開始温度を有する第２の熱事象、約１８０℃の開始温度を有する第３の熱事象、及び約２２４℃の開始温度を有する第４の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた約１３８℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約１８９℃のピーク温度を有し、第４の熱事象はまた約２２７℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の（ブロードな）熱事象は脱水に対応し、第２の熱事象は脱水形態Ｂの融解に対応する。代替の実施形態では、形態Ｂは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１２２～１２９℃（ピーク温度）の範囲に融点を有する。一実施形態では、本明細書中において、図７に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｂの代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを図８に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９５％に増加すると、約３．１％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図８に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ｂは、わずかに吸湿性である。
一実施形態では、形態Ｂは、約２分間の粉砕（例えば、乳鉢及び乳棒による）後も、形態Ｂのままである。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｂを、化合物１の遊離塩基の溶媒和形態の脱溶媒和によって調製する。一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｂを、化合物１の遊離塩基の形態Ｅの脱溶媒和によって調製する。一実施形態では、形態Ｅの脱溶媒和は、周囲条件下で自発的に起こる。一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｂを、化合物１の遊離塩基の形態Ｅを乾燥させることによって調製する（例えば、約４０℃、真空、約１９時間～約２４時間）。一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｂを、化合物１の遊離塩基の形態Ｆを乾燥させることによって調製する。一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｂを、化合物１の遊離塩基の形態Ｇを乾燥させることによって調製する（例えば、約４０℃、真空、約３１時間）。一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｂを、化合物１の遊離塩基の形態Ｅと形態Ｃの混合物を乾燥させることによって調製する（例えば、約４０℃、真空、約２５時間）。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｂを、ＭｅＯＡｃから化合物１の遊離塩基を結晶化させ、続いて乾燥することによって調製する（例えば、約８０℃）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｂ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｂ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｂ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｉｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｃ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｃを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｃを提供する。
一実施形態では、形態Ｃは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｃは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｃは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｃは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｃは、化合物１の遊離塩基の脱溶媒和形態である。一実施形態では、形態Ｃは、化合物１の遊離塩基の無水形態である。
形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンを図９に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：２．５、９．９、１４．２、１４．６、１５．７、１５．９、１６．５、１７．２、１８．８、１９．７、２０．６、２１．５、２１．８、２２．４、２３．５、２４．５、２５．７、及び２６．９°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．２、１５．９、及び２１．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２．５、２０．６、及び２３．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．７及び２１．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２．５、１４．２、１５．７、１５．９、１６．５、１７．２、２０．６、２１．５、２１．８、及び２３．５°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｃの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図１０に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約２１０℃に加熱すると約０．６％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、微量の残留溶媒または水の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図１０に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｃの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図１１に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１６０℃の開始温度を有する第１の熱事象、及び約２２４℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約１７２℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約２２６℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は、形態Ｃの融解に対応する。代替の実施形態では、形態Ｃの融解ピークは、より低い温度にシフトする（例えば、約１１３℃の開始温度及び約１２５℃のピーク温度）。いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、融解ピークのシフトは残留溶媒の可塑化効果によって引き起こされ、形態Ｃ試料の完全な脱溶媒和プロセスには最大で約２か月かかる可能性がある。一実施形態では、本明細書中において、図１１に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｃの代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを図１２に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９５％に増加すると、約８．３％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図１２に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ｃは、高い相対湿度で吸湿性である。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｃを、水を含む混合溶媒から化合物１の遊離塩基を結晶化することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、２－ＰｒＯＨと水の混合物である（例えば、９５：５ ｖ／ｖ、または９０：１０ ｖ／ｖ）。一実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯと水の混合物である（例えば、１：３ ｖ／ｖ）。一実施形態では、調製は、化合物１を、溶媒中、約５０℃で一定期間懸濁することを含む。一実施形態では、調製は、化合物１を含有する溶媒を約６０℃から冷却することを含む。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｃを、周囲条件下でアセトンと２－ＰｒＯＨの混合溶媒中の化合物１の遊離塩基の溶液を蒸発させることによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｃ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｃ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｃ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｖ）化合物１の遊離塩基の形態Ｄ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｄを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｄを提供する。
一実施形態では、形態Ｄは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｄは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｄは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｄは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｄは、化合物１の遊離塩基のチャネル水和物である。
形態Ｄの代表的なＸＲＰＤパターンを図１３に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：６．１、９．６、１１．１、１１．６、１４．２、１４．４、１５．９、１６．４、１６．９、１７．５、１７．７、１７．９、１８．５、１９．４、２０．４、２３．３、２４．７、２４．８、２６．０、２７．２、２７．４、及び２９．１°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ６．１、１１．１、及び１８．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１１．６及び１７．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．９及び２３．３°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．１、１１．１、１１．６、１４．２、１４．４、１５．９、１７．７、１７．９、１８．５、１９．４、２３．３、及び２６．０°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｄの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図１４に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１５０℃に加熱すると約２．０％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、水分の損失に対応する。いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、水の沸点未満で質量が放出されることを考えると、水分子は弱く結合（または残留）する。一実施形態では、本明細書中において、図１４に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｄの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図１５に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約３０℃～約１２０℃の第１の（ブロードな）熱事象、約１２９℃の開始温度を有する第２の熱事象、約１７１℃の開始温度を有する第３の熱事象、及び約２２２℃の開始温度を有する第４の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた約１３６℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約１８４℃のピーク温度を有し、第４の熱事象はまた約２２６℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の（ブロードな）熱事象は脱水に対応し、第２の熱事象は脱水形態Ｄの融解に対応する。一実施形態では、本明細書において、図１５に示すＤＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｄの代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを図１６に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９５％に増加すると、約３．０％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図１６に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ｄは、わずかに吸湿性である。一実施形態では、形態Ｄは、ＤＶＳ湿度サイクルの後に形態Ｂと形態Ｅの混合物に転換する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｄを、エタノールから化合物１の遊離塩基を結晶化することによって調製する。一実施形態では、調製は、化合物１を約２５℃～約３５℃で一定期間エタノールに懸濁することを含む。一実施形態では、調製は、化合物１を室温で一定期間エタノールに懸濁することを含む。
一実施形態では、化合物１をジグリムに約４０℃で一定期間（例えば、約１４日間）懸濁することによって、化合物１の遊離塩基の形態Ｄを調製する。一実施形態では、化合物１をカルビトールに約４０℃で一定期間（例えば、約１４日間）懸濁することによって、化合物１の遊離塩基の形態Ｄを調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｄ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｄ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｄ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖ）化合物１の遊離塩基の形態Ｅ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｅを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｅを提供する。
一実施形態では、形態Ｅは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｅは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｅは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｅは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の遊離塩基の同形溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の遊離塩基の水和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の遊離塩基のＭＥＫ溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の遊離塩基のギ酸エチル溶媒和物である。
形態Ｅの代表的なＸＲＰＤパターンを図１７に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：６．２、９．８、１１．３、１１．７、１２．５、１３．６、１４．２、１４．３、１６．５、１６．９、１７．２、１７．７、１７．８、１８．０、１８．８、１９．６、２０．５、２１．４、２３．６、２４．０、２５．７、２６．４、及び２６．９°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ６．２、１４．３、及び１８．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１１．３及び１１．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．５、１７．２、及び２６．４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．２、１１．３、１１．７、１４．３、１６．５、１７．２、１７．８、１８．０、１８．８、２０．５、及び２６．４°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｅの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図１８に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１８０℃に加熱すると約９．７％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、ＭＥＫの損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図１８に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｅの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図１９に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１１８℃の開始温度を有する第１の熱事象、約１４７℃の開始温度を有する第２の熱事象、及び約２２４℃の開始温度を有する第３の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約１３２℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約１７０℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約２２６℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は、（部分脱水／脱溶媒和後の）融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図１９に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｅの代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを図２０に示す。一実施形態では、形態Ｅは、湿度が上昇した場合でさえ、５０％相対湿度（ＲＨ）での初期の平衡期間とその後の湿度サイクルの両方の間に質量を失う。いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、これは、より重いＭＥＫ分子の多くをより軽いＨ２Ｏ分子に置き換えることに対応する。一実施形態では、本明細書において、図２０に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ｅは、ＤＶＳ湿度サイクル後に主に非晶質物質に転換する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｅを、溶媒から化合物１の遊離塩基を結晶化することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、ギ酸エチル、トルエン、ＭＥＫ、ｉＰｒＯＡｃとＤＭＡの混合物、ＩＰＥとＤＭＦの混合物、及びＩＰＥとＮＭＰの混合物である。一実施形態では、溶媒はＭＥＫである。一実施形態では、調製は、化合物１のＭＥＫ溶液を冷却することを含む。一実施形態では、溶媒はギ酸エチルである。一実施形態では、調製は、化合物１を約２５℃～約３５℃で一定期間ギ酸エチルに懸濁することを含む。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｅ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｅ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｅ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｆ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｆを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｆを提供する。
一実施形態では、形態Ｆは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｆは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｆは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｆは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基の同形溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基のアニソール溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基のトルエン溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基のギ酸エチル溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基の酢酸メチル溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基の酢酸エチル溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基の酢酸イソプロピル溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基のアセトン溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基のジオキサン溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基のクメン溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基のトリフルオロトルエン溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の遊離塩基のｐ－キシレン溶媒和物である。
形態Ｆの代表的なＸＲＰＤパターンを図２１に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：５．０、５．５、７．８、１０．１、１３．１、１４．１、１４．３、１５．６、１６．５、１６．９、１７．３、１８．０、１８．６、２１．３、２１．７、２１．８、２２．２、２３．９、２５．８、２６．３、２６．４、２７．０、及び２８．８°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ５．０、１４．３、及び２６．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０及び２６．４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．８及び１８．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．０、７．８、１４．１、１４．３、１８．０、１８．６、２１．７、２１．８、２６．３、及び２６．４°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図２１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｆの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図２２に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約２００℃に加熱すると約２１．５％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、アニソ－ル及び一部の水分の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図２２に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｆの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図２３に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１１３℃の開始温度を有する第１の熱事象、及び約２２３℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約１２１℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約２２５℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、ＤＳＣサーモグラムの不規則なベースラインは、１００℃未満の溶媒の何らかの放出に起因する可能性が高く、第１の熱事象は、溶媒を放出しながら、溶媒和物自体が融解することに対応する。一実施形態では、本明細書中において、図２３に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｆを、溶媒から化合物１の遊離塩基を結晶化することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アニソール、トルエン、アセトンと水の混合物、ギ酸エチル、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃとＴＨＦの混合物、ＭｅＯＡｃ、２－プロパノールと水の混合物、及びジオキサンとトルエンの混合物である。一実施形態では、溶媒はアニソールである。一実施形態では、調製は、化合物１のアニソール溶液を冷却することを含む。一実施形態では、調製は、化合物１を室温で一定期間アニソールに懸濁することを含む。一実施形態では、調製は、化合物１を約２５℃～約３５℃で一定期間アニソールに懸濁することを含む。一実施形態では、溶媒はトルエンである。一実施形態では、調製は、化合物１を約２５℃～約３５℃で一定期間トルエンに懸濁することを含む。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｆ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｆ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｆ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖｉｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｇ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｇを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｇを提供する。
一実施形態では、形態Ｇは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｇは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｇは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｇは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｇは、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｇは、化合物１の遊離塩基のアセトニトリル溶媒和物である。
形態Ｇの代表的なＸＲＰＤパターンを図２４に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：５．６、６．４、６．９、９．８、１０．９、１１．２、１２．１、１３．９、１４．４、１６．０、１６．４、１６．７、１８．０、１８．７、１９．１、１９．６、２３．６、２４．３、２６．０、２６．３、２６．９、及び２８．９°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ６．４、１９．１、及び１９．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１２．１及び１３．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．４、１６．７、及び２６．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．６、６．４、１１．２、１２．１、１３．９、１４．４、１６．７、１９．１、１９．６、及び２６．０°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図２４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｇの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図２５に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１７０℃に加熱すると約６．１％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、アセトニトリルの損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図２５に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｇの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図２６に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１３２℃の開始温度を有する第１の熱事象、及び約２２５℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約１４０℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約２２６℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は、（脱溶媒和後の）融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図２６に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｇを、アセトニトリルを含む溶媒から化合物１の遊離塩基を結晶化することによって調製する。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルと水の混合物である（例えば、９５：５ ｖ／ｖ）。一実施形態では、調製は、化合物１を室温で一定期間アセトニトリルに懸濁することを含む。一実施形態では、調製は、化合物１を約２５℃～約３５℃で一定期間アセトニトリルに懸濁することを含む。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｇ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｇ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｇ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖｉｉｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｈ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｈを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｈを提供する。
一実施形態では、形態Ｈは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｈは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｈは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｈは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｈは、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｈは、化合物１の遊離塩基の同形溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｈは、化合物１の遊離塩基のＴＨＦ溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｈは、化合物１の遊離塩基のＴＢＭＥ溶媒和物である。
形態Ｈの代表的なＸＲＰＤパターンを図２７に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：５．４、５．７、７．５、１０．７、１３．３、１４．２、１４．５、１５．１、１５．４、１６．７、１７．２、１７．６、１８．４、１９．２、１９．６、２０．６、２６．１、２６．６、２６．８、及び２７．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ５．４、７．５、及び１０．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．２及び１４．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１７．２、１７．６、及び２６．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．４、７．５、１０．７、１４．２、１４．５、１７．２、１７．６、２６．１、２６．６、及び２６．８°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図２７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｈの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図２８に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約２２０℃に加熱すると約１１．８％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、ＴＢＭＥの損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図２８に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｈの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図２９に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１４０℃のピーク温度を有する第１の（ブロードな）熱事象、約１７７℃の開始温度を有する第２の熱事象、及び約２２１℃の開始温度を有する第３の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた約１９３℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約２２４℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の（ブロードな）熱事象は、同時的な脱溶媒和及び融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図２９に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｈを、化合物１のＴＨＦ溶液を室温で蒸発させることによって調製する。一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｈを、化合物１をＴＢＭＥに約２５℃～約３５℃で一定期間懸濁することによって調製する。一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｈを、化合物１をＴＢＭＥに約５０℃で一定期間懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｈ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｈ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｈ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｘ）化合物１の遊離塩基の形態Ｉ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｉを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｉを提供する。
一実施形態では、形態Ｉは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｉは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｉは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｉは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｉは、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｉは、化合物１の遊離塩基のＤＭＳＯ溶媒和物である。
形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンを図３０に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：５．７、６．２、９．９、１１．３、１１．５、１４．９、１５．１、１５．６、１６．３、１６．６、１６．７、１７．０、１８．０、１８．４、１９．６、２１．１、２１．３、２１．６、２３．２、２６．１、２６．４、及び２６．６°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．９、１５．６、及び２１．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．２、１６．７、及び１８．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．９及び１６．３°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．２、９．９、１４．９、１５．６、１６．３、１６．７、１７．０、１８．０、１９．６、２１．１、２１．３、及び２６．１°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図３０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｉの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図３１に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約３００℃に加熱すると約４２．２％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、ＤＭＳＯ（及び一部の水分）の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図３１に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｉを、化合物１をＤＭＳＯと２－ＰｒＯＨの混合物（例えば、１：３ ｖ／ｖ）に約５０℃で一定期間懸濁することによって調製する。一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｉを、化合物１をＤＭＳＯと水の混合物（例えば、９５：５ ｖ／ｖ）に室温で一定期間懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｉ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｉ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｉ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘ）化合物１の遊離塩基の形態Ｊ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｊを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｊを提供する。
一実施形態では、形態Ｊは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｊは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｊは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｊは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｊは、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｊは、化合物１の遊離塩基の酢酸溶媒和物である。
形態Ｊの代表的なＸＲＰＤパターンを図３２に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：５．９、１１．１、１１．８、１２．３、１３．５、１３．８、１４．１、１５．２、１７．０、１７．９、２０．３、２０．５、２２．０、２２．３、２３．３、２３．７、２４．３、２４．７、２５．７、２６．２、２６．４、２６．７、及び２８．６°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１３．８、１５．２、及び２２．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２３．３及び２３．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．９及び２５．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．９、１１．８、１３．８、１４．１、１５．２、２０．３、２２．０、２３．３、２３．７、２４．３、２５．７、及び２６．７°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図３２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｊの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図３３に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１１０℃に加熱すると約３．９％の重量損失を示し、約１１０℃～約２５０℃に加熱すると約１５．３％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論に限定されるものではないが、第１の重量損失は酢酸（及び微量の水）の損失に対応し、第２の重量損失は酢酸の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図３３に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｊの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図３４に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約７０℃のピーク温度を有する第１の熱事象、約１３８℃の開始温度を有する第２の熱事象、及び約２１９℃の開始温度を有する第３の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約８０℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約１５５℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約２２５℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書中において、図３４に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｊを、化合物１を酢酸とイソプロピルエーテルの混合物（例えば、１：９ ｖ／ｖ）に約２５℃～約３５℃で一定期間懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｊ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｊ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｊ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｋ及びＫ’
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’、形態Ｋと形態Ｋ’との間の中間形態、またはそれらの混合物を提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’、形態Ｋと形態Ｋ’との間の中間形態、またはそれらの混合物を提供する。
一実施形態では、形態Ｋは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｋは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｋは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｋは、部分的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｋ’は、結晶性である。一実施形態では、形態Ｋ’は、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｋ’は、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｋ’は、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｋは、化合物１の遊離塩基のチャネル水和物である。一実施形態では、形態Ｋは、化合物１の遊離塩基の一水和物である。一実施形態では、形態Ｋ’は、形態Ｋの脱水水和物である。一実施形態では、特定の理論に限定されるものではないが、形態Ｋ’は、湿度の増加とともに形態Ｋに転換し、形態Ｋは、湿度の減少とともに形態Ｋ’に転換する。したがって、湿度の程度に応じて、形態Ｋと形態Ｋ’との中間形態が存在する。可能な中間形態を含む、形態Ｋと形態Ｋ’との間の転換の例を図１３２及び図１３３に示す。一実施形態では、水分活性が約０．１１以下の場合に、形態Ｋは形態Ｋ’に転換する。一実施形態では、水分活性が約０．１７以上の場合に、形態Ｋ’は形態Ｋに転換する。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．６、１８．２、及び１８．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ、形態Ｋ’、または形態Ｋと形態Ｋ’との間の中間形態、またはそれらの混合物を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３及び２３．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、及び２３．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、本明細書において、およそ１４．２、１８．６、または２０．３°２θに少なくともピークをさらに有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基の形態Ｋを提供する。一実施形態では、本明細書において、およそ１８．０または１８．８°２θに少なくともピークをさらに有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’を提供する。
形態Ｋの代表的なＸＲＰＤパターンを図３５に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：８．６、１０．８、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１７．３、１７．５、１８．２、１８．３、１８．６、２０．３、２０．５、２０．９、２１．８、２２．３、２２．５、２３．１、２４．５、２５．１、２５．７、２６．０、２７．４、２７．９、及び３１．４°２θ。一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：８．５９、１０．７８、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１７．２６、１７．４５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２１．７９、２２．２８、２２．４５、２３．０５、２４．５４、２５．０５、２５．６７、２６．０１、２７．４３、２７．８９、及び３１．４４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．２、１４．６、１８．２、及び１８．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３、２３．１、及び２４．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．２、１４．６、１８．２、及び１８．３°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１、及び２４．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．２１、１４．６０、１８．２１、及び１８．３４°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５、及び２４．５４°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４、及び２６．０１°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．２、１４．６、１８．２、及び１８．３°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１、及び２４．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．２１、１４．６０、１８．２１、及び１８．３４°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５、及び２４．５４°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４、及び２６．０１°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．２、１４．６、１８．２、及び１８．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１、及び２４．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．２、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．２１、１４．６０、１８．２１、及び１８．３４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５、及び２４．５４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．２１、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４、及び２６．０１°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．６、１８．２、１８．３、及び１８．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３、２３．１、及び２４．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．２、１８．３、及び１８．６°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１、及び２４．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６０、１８．２１、１８．３４、及び１８．６２°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５、及び２４．５４°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４、及び２６．０１°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．２、１８．３、及び１８．６°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１、及び２４．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６０、１８．２１、１８．３４、及び１８．６２°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５、及び２４．５４°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４、及び２６．０１°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．２、１８．３、及び１８．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１、及び２４．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、１８．６、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６０、１８．２１、１８．３４、及び１８．６２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５、及び２４．５４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、１８．６２、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４、及び２６．０１°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．６、１８．２、１８．３、及び２０．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．３、２３．１、及び２４．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．０°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．２、１８．３、及び２０．３°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１、及び２４．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６０、１８．２１、１８．３４、及び２０．２５°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５、及び２４．５４°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４、及び２６．０１°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．２、１８．３、及び２０．３°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１、及び２４．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６０、１８．２１、１８．３４、及び２０．２５°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５、及び２４．５４°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４、及び２６．０１°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．２、１８．３、及び２０．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．３、２３．１、及び２４．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．２、１８．３、２０．３、２０．５、２０．９、２２．３、２３．１、２４．５、及び２６．０°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６０、１８．２１、１８．３４、及び２０．２５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２２．２８、２３．０５、及び２４．５４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．４７及び２０．８７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．５９、１４．３２、１４．６０、１６．５５、１８．２１、１８．３４、２０．２５、２０．４７、２０．８７、２２．２８、２３．０５、２４．５４、及び２６．０１°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．７５°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、図３５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｋ’の代表的なＸＲＰＤパターンを図３６に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：８．７、１０．８、１４．４、１４．６、１６．６、１７．４、１７．５、１８．０、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２１．８、２２．４、２２．６、２３．２、２４．７、２５．２、２５．８、２６．２、２６．４、２７．５、２８．１、３１．７、及び３８．４°２θ。一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：８．６５、１０．７９、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１７．３５、１７．５３、１８．０２、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２１．８１、２２．３６、２２．６４、２３．１９、２４．６８、２５．２０、２５．８２、２６．１７、２６．３９、２７．５４、２８．０８、３１．６９、及び３８．４１°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．６、１８．０、１８．３、及び１８．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．９、２２．４、及び２３．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．６及び２０．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２、及び２４．７°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．６°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．３°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．０、１８．３、及び１８．４°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４、及び２３．２°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２、及び２４．７°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６３、１８．０２、１８．２５、及び１８．４０°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６、及び２３．１９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．０２、１８．２５、１８．４０、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９、及び２４．６８°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．０、１８．３、及び１８．４°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４、及び２３．２°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２、及び２４．７°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６３、１８．０２、１８．２５、及び１８．４０°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６、及び２３．１９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．０２、１８．２５、１８．４０、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９、及び２４．６８°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．０、１８．３、及び１８．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４、及び２３．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．０、１８．３、１８．４、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２、及び２４．７°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６３、１８．０２、１８．２５、及び１８．４０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６、及び２３．１９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．０２、１８．２５、１８．４０、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９、及び２４．６８°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．６、１８．３、１８．４、及び１８．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．９、２２．４、及び２３．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．６及び２０．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２、及び２４．７°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．６°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．３°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．３、１８．４、及び１８．８°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４、及び２３．２°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２、及び２４．７°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６３、１８．２５、１８．４０、及び１８．７５°２θ±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６、及び２３．１９°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θ±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９、及び２４．６８°２θ±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θ±０．０４°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．３、１８．４、及び１８．８°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４、及び２３．２°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２、及び２４．７°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６３、１８．２５、１８．４０、及び１８．７５°２θ±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６、及び２３．１９°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θ±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９、及び２４．６８°２θ±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θ±０．０２°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１４．６、１８．３、１８．４、及び１８．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９、２２．４、及び２３．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．６及び２０．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．７、１４．４、１４．６、１６．６、１８．３、１８．４、１８．８、２０．５、２０．９、２２．４、２３．２、及び２４．７°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θにピークを有さない。一実施形態では、本明細書において、１４．６３、１８．２５、１８．４０、及び１８．７５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．９２、２２．３６、及び２３．１９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．５５及び２０．５２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．６５、１４．３６、１４．６３、１６．５５、１８．２５、１８．４０、１８．７５、２０．５２、２０．９２、２２．３６、２３．１９、及び２４．６８°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．２１°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．６２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．２５°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、図３６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、いかなる特定の理論に限定されるものではないが、形態Ｋに比べて、形態Ｋ’のＸＲＰＤピークは、わずかに高い°２θ値にシフトし、このことは、形態Ｋ’がわずかに収縮した格子を有することを示唆している。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｋの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図３７に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約７５℃に加熱すると約１．７％の第１の重量損失を示し、約１２０℃～約１６０℃に加熱すると約０．６％の第２の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論に限定されるものではないが、第１の重量損失は、チャネル水の損失に対応し、第２の重量損失は、結合した再結晶溶媒の損失に対応し、これは結晶構造の一部であると考えられ、エナンチオマーの融解時のみ放出される。一実施形態では、本明細書中において、図３７に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｋの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図３８に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約６０℃のピーク温度を有する第１の（ブロードな）熱事象、約１４８℃の開始温度を有する第２の熱事象、約１９０℃の開始温度を有する第３の（ブロードな）熱事象、及び約２２４℃の開始温度を有する第４の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた約１５３℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約１９７℃のピーク温度を有し、第４の熱事象はまた約２２７℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも限定されるものではないが、第１の（ブロードな）熱事象はチャネル水の損失に対応し、第２の熱事象は脱水形態Ｋ（すなわち、形態Ｋ’）の融解に対応し、第３の熱事象は化合物のラセミ化と結晶化の同時発生に対応し、第４の熱事象はラセミ化合物の融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図３８に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｋの代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを図３９に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９５％に増加すると、約３．２％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図３９に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ｋは、わずかに吸湿性である。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｋを、水を含む混合溶媒から化合物１の遊離塩基を結晶化することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、２－ＰｒＯＨと水の混合物である。一実施形態では、水に対する２－ＰｒＯＨの比は、約８５：１５～約９５：５（ｖ／ｖ）である。一実施形態では、溶媒は、２－ＰｒＯＨと水の約８５／１５（ｖ／ｖ）の比の混合物である。一実施形態では、溶媒は、２－ＰｒＯＨと水の約９０／１０（ｖ／ｖ）の比の混合物である。一実施形態では、溶媒は、２－ＰｒＯＨと水の約９５／５（ｖ／ｖ）の比の混合物である。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物である（例えば、９５：５ｖ／ｖ、９０：１０ｖ／ｖ、８０：２０ｖ／ｖ）。一実施形態では、調製は、化合物１を、溶媒中、約６０℃で一定期間（例えば、１～１４日、例えば、５日）懸濁することを含む。一実施形態では、調製は、化合物１を、溶媒中、室温で一定期間（例えば、１～１４日、例えば、１日、または４日）懸濁することを含む。一実施形態では、調製を、高い水分活性（ａＨ２Ｏ）の下で行う。一実施形態では、水分活性は少なくとも０．２である。一実施形態では、水分活性は少なくとも０．３である。一実施形態では、水分活性は少なくとも０．５である。一実施形態では、水分活性は少なくとも０．７である。一実施形態では、水分活性は約０．７である。一実施形態では、いかなる特定の理論に限定されるものではないが、水を含む混合溶媒から化合物１の遊離塩基を結晶化すると、最初に形態Ｂまたは形態Ｃが生じ、これが形態Ｋに転換する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’を、形態Ｋの脱水によって調製する。一実施形態では、水分活性が約０．１１以下の場合、形態Ｋは形態Ｋ’に転換する。一実施形態では、水分活性が約０．１７以上の場合に、形態Ｋ’は形態Ｋに転換する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｌ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｌを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｌを提供する。
一実施形態では、形態Ｌは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｌは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｌは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｌは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｌは、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｌは、化合物１の遊離塩基のテトラヒドロフルフリルアルコール溶媒和物である。
形態Ｌの代表的なＸＲＰＤパターンを図４０に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：６．５、１１．８、１４．３、１４．７、１５．９、１６．１、１７．２、１７．９、１８．４、１９．３、１９．８、２０．０、２０．３、２１．７、２４．９、２５．７、２６．２、２６．３、２６．７、及び２７．９°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１５．９、１７．９、及び２６．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１９．８及び２０．３°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．３、１４．７及び２５．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．５、１４．３、１４．７、１５．９、１７．９、１８．４、１９．８、２０．３、２５．７、２６．２、及び２６．３°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図４０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１をテトラヒドロフルフリルアルコールに約４０℃で一定期間（例えば、約１４日間）懸濁することによって、化合物１の遊離塩基の形態Ｌを調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｌ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｌ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｌ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉｉｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｍ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｍを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｍを提供する。
一実施形態では、形態Ｍは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｍは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｍは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｍは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｍは、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｍは、化合物１の遊離塩基の２－ペンチルアセテート溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｍは、化合物１の遊離塩基の２－ペンチルアセテート半溶媒和物である。
形態Ｍの代表的なＸＲＰＤパターンを図４１に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：５．１、５．４、５．８、１２．０、１３．３、１４．１、１５．３、１５．６、１６．４、１７．０、１８．４、１８．９、１９．３、２２．６、２４．２、２５．６、２６．１、２６．２、２６．６、及び２７．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．１、１７．０、及び１８．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．８及び１５．３°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．４及び２４．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．１、５．４、５．８、１２．０、１４．１、１５．３、１６．４、１７．０、１８．４、１８．９、２４．２、及び２６．２°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図４１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｍの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図４２に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約２００℃に加熱すると約１０．９％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、２－ペンチルアセテート（及び微量の水分）の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図４２に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
形態Ｍの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図４３に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１４１℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約１５５℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は、融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図４３に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１を２－ペンチルアセテートに約４０℃で一定期間（例えば、約１４日間）懸濁することによって、化合物１の遊離塩基の形態Ｍを調製する。一実施形態では、化合物１を２－ペンチルアセテートに約６０℃で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって、化合物１の遊離塩基の形態Ｍを調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｍ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｍ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｍ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉｖ）化合物１の遊離塩基の形態Ｎ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｎを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｎを提供する。
一実施形態では、形態Ｎは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｎは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｎは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｎは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｎは、化合物１の遊離塩基の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｎは、化合物１の遊離塩基のヘキサメチルホスホラミド溶媒和物である。
形態Ｎの代表的なＸＲＰＤパターンを図４４に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：３．７、５．５、１０．５、１２．６、１２．８、１３．０、１３．７、１３．９、１４．１、１４．５、１４．７、１５．０、１５．３、１５．５、１６．４、１６．６、１６．８、１７．３、１８．８、２５．０、２５．７、及び２６．１°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１３．０、２５．０、及び２５．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１３．９、１５．０、及び２６．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ３．７及び１０．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ３．７、１０．５、１３．０、１３．９、１４．５、１５．０、１８．８、２５．０、２５．７、及び２６．１°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図４４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｎを、化合物１をヘキサメチルホスホルアミドに約４０℃で一定期間（例えば、約１４日間）懸濁し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｎ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｎ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｎ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｖ）化合物１の遊離塩基の形態Ｏ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｏを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｏを提供する。
一実施形態では、形態Ｏは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｏは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｏは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｏは、部分的に結晶性である。
形態Ｏの代表的なＸＲＰＤパターンを図４５に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：６．５、７．２、１０．７、１３．５、１４．０、１４．３、１６．５、１７．７、１８．１、１８．８、１９．０、１９．９、２０．３、２０．６、２１．５、２１．７、２２．９、２３．３、２５．８、２８．７、及び２９．２°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ６．５、１６．５、及び２０．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．０及び１７．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．３、１９．９、及び２１．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．５、７．２、１０．７、１４．０、１４．３、１６．５、１７．７、１９．９、２０．６、２１．７、２２．９、及び２５．８°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図４５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｏの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図４６に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約７５℃に加熱すると約１．５％の重量損失を示し、約７５℃～約１５０℃に加熱すると約３．０％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の重量損失は、非結合溶媒の損失に対応し、第２の重量損失は、脱水（約１当量の水）に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図４６に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１１３℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約１１７℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は、脱水に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図４６に示すＤＴＡサーモグラムとマッチするＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｏを、ＩＰＡ中の化合物１及びＬ－リンゴ酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｏ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｏ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｏ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｖｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｐ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｐを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｐを提供する。
一実施形態では、形態Ｐは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｐは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｐは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｐは、部分的に結晶性である。
形態Ｐの代表的なＸＲＰＤパターンを図４７に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：７．１、１０．５、１１．６、１２．８、１３．７、１４．３、１５．５、１６．３、１６．６、１７．０、１７．８、１９．９、２１．０、２１．５、２１．７、２３．２、２７．４、２８．６、２８．９、２９．５、及び３２．０°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．３、１６．３、及び２１．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．６、１７．０、及び１７．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．１及び１３．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．１、１３．７、１４．３、１６．３、１６．６、１７．０、１７．８、１９．９、２１．０、２３．２、及び２８．９°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図４７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｐの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図４８に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約６０℃に加熱すると約２．６％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、非結合溶媒の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図４８に示すＴＧＡサーモグラムとマッチするＴＧＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１３２℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約１４１℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は、融解／分解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図４８に示すＤＴＡサーモグラムとマッチするＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｐを、エタノール中の化合物１及びＤ－グルクロン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｐ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｐ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｐ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｖｉｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｑ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｑを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｑを提供する。
一実施形態では、形態Ｑは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｑは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｑは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｑは、部分的に結晶性である。
形態Ｑの代表的なＸＲＰＤパターンを図４９に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：５．７、１２．５、１３．１、１５．２、１５．５、１５．７、１６．０、１６．８、１７．１、１７．３、１８．１、１８．４、２０．７、２２．１、２５．３、２７．０、及び３１．０°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ５．７、１５．５、及び２０．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１３．１及び１６．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１２．５及び１８．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７、１２．５、１３．１、１５．５、１６．０、１７．１、１８．１、２０．７、２２．１、２５．３、及び２７．０°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図４９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｑの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図５０に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１２５℃に加熱すると約０．４％の重量損失を示し、約１２５℃～約２００℃に加熱すると約１０．６％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第２の重量損失は、水分の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図５０に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１２６℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約１３２℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は、脱水に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図５０に示すＤＴＡサーモグラムとマッチするＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｑを、ＴＨＦ／水（５０：５０ ｖ／ｖ）の混合物中の化合物１及びＬ－グルタミン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｑ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｑ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｑ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｖｉｉｉ）化合物１の遊離塩基の形態Ｒ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｒを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｒを提供する。
一実施形態では、形態Ｒは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｒは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｒは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｒは、部分的に結晶性である。
形態Ｒの代表的なＸＲＰＤパターンを図５１に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：３．７、８．０、１３．９、１４．９、２５．４、及び２６．７°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．９、２５．４、及び２６．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ３．７及び１３．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ３．７、８．０、１３．９、１４．９、２５．４、及び２６．７°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図５１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｒの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図５２に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約６０℃に加熱すると約２．１％の重量損失を示し、約６０℃～約１１０℃に加熱すると約１．６％の重量損失を示し、約１１０℃～約２００℃に加熱すると約１８．９％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、最初の２つの重量損失は、非結合溶媒の損失に対応し、第３の重量損失は、水分の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図５２に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１００℃の開始温度を有する第１の熱事象、及び約１４０℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約１０６℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約１４２℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は、非結合溶媒の損失に対応し、第２の熱事象は、水分の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図５２に示すＤＴＡサーモグラムとマッチするＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｒを、ＤＣＭ中の化合物１及びマロン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｒ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｒ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｒ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉｘ）化合物１の遊離塩基の形態Ｓ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｓを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｓを提供する。
一実施形態では、形態Ｓは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｓは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｓは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｓは、部分的に結晶性である。
形態Ｓの代表的なＸＲＰＤパターンを図５３に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する：６．６、７．１、９．８、１０．９、１３．５、１４．０、１４．３、１６．５、１７．７、２０．２、２０．８、２１．７、２３．３、２６．１、２８．２、２９．０、２９．３、及び３１．８°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ６．６、１６．５、及び２０．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．０及び１７．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．３、２１．７及び２３．３°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．６、７．１、１０．９、１４．０、１４．３、１６．５、１７．７、２０．８、２１．７、及び２３．３°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図５３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｓの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図５４に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約６０℃に加熱すると約１．５％の重量損失（続いて、定常的な重量損失）を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、非結合溶媒の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図５４に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１２８℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約１３６℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書中において、図５４に示すＤＴＡサーモグラムとマッチするＤＴＡサーモグラムにより特徴付けられる化合物１の遊離塩基を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の遊離塩基の形態Ｓを、エタノール中の化合物１及びＲ－マンデル酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｓ及び化合物１の非晶質遊離塩基を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｓ及び本明細書中で提供する化合物１の遊離塩基の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の遊離塩基の形態Ｓ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｂ）化合物１の塩酸塩
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を提供する。化合物１の塩酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性塩酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を提供する。化合物１の塩酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性塩酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、固体形態は、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、固体形態は化合物１の塩酸塩の水和物である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の塩酸塩の非溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の塩酸塩の脱溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の塩酸塩の無水形態（無水物）である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の塩酸塩の脱水形態である。
いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１と塩酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２（すなわち、ビス塩酸塩）である。別の実施形態では、モル比は、約１：１（すなわち、一塩酸塩）である。
（ｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ａ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ａを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ａを提供する。
一実施形態では、形態Ａは、結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ａ中の化合物１と塩酸とのモル比は約１：１である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の一塩酸塩である。
一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩の同形溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩のＴＢＭＥ溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩のアセトン溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩のアニソール溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩のギ酸エチル溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩の酢酸イソプロピル溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩のＭＥＫ溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩のトルエン溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩のＤＭＦ溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の塩酸塩のＤＭＡ溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図５５に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．６、７．４、７．７、９．５、１４．１、１５．０、１５．５、１５．７、１６．６、１７．３、１７．５、１７．９、１９．２、１９．４、１９．８、２０．９、２３．８、２４．０、２６．０、２６．６、２７．７、及び２８．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．１、１６．６、及び２６．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．６、７．４及び１５．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．７及び１７．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．６、７．４、７．７、１４．１、１５．５、１６．６、１７．９、２６．０、２６．６、及び２７．７°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図５５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１の塩酸塩の形態Ａの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図５６に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１１０℃に加熱すると約２．９％の重量損失を示し、約１１０℃～約２３０℃に加熱すると約８．０％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の重量損失は、水分（及び一部のＴＢＭＥ）の損失に対応し、重量損失は、ＴＢＭＥの損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図５６に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１の塩酸塩の形態Ａの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図５７に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約８３℃のピーク温度を有する第１の（ブロードな）熱事象、及び約１８９℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた、約２０２℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は、水（及び一部のＴＢＭＥ）の損失に対応し、第２の熱事象は、おそらくは同時的な融解と組み合わったＴＢＭＥの脱溶媒和に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図５７に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１の塩酸塩の形態Ａの代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図５８に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９５％に増加すると、約１１．７％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図５８に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ａは、吸湿性である。一実施形態では、形態Ａは、ＤＶＳサイクル後も形態Ａのままである。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１と塩酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約７日間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトン、アニソール、ギ酸エチル、ｉＰｒＯＡｃ、ＭＥＫ、ＴＢＭＥ、トルエン、ＤＭＡとｉＰｒＯＡｃの混合物（例えば、１：９ ｖ／ｖ）、またはＤＭＦとトルエンの混合物（例えば、１：９ ｖ／ｖ）である。一実施形態では、溶媒はＴＢＭＥである。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ａを、化合物１と塩酸（例えば、約１：１のモル比）の溶液または懸濁液を、トルエンとＤＭＦの混合物（例えば、約９：１ ｖ／ｖ）中で、約６０℃から室温まで（例えば、一晩）冷却することによって調製する。
一実施形態では、調製する生成物を、任意選択で、一定期間（例えば、約４時間）乾燥させる（例えば、４０℃、真空下で）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ａ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ａ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｂ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｂを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｂを提供する。
一実施形態では、形態Ｂは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｂは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物１の塩酸塩の同形溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物１の塩酸塩のエタノール溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物１の塩酸塩の２－プロパノール溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物１の塩酸塩の酢酸エチル溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物１の塩酸塩の水和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを図５９に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：６．１、７．７、１０．９、１２．２、１３．４、１３．６、１５．６、１６．３、１６．６、１９．７、２２．１、２３．３、２３．４、２４．６、２４．８、２５．２、２５．７、２６．０、２７．４、及び２７．６°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ６．１、１３．４、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１２．２及び１６．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１０．９及び２５．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．１、１０．９、１２．２、１３．４、１３．６、１５．６、１６．６、２４．６、２５．２、２５．７、及び２７．６°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図５９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１の塩酸塩の形態Ｂの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図６０に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１２０℃に加熱すると約３．８％の重量損失を示し、約１２０℃～約２２０℃に加熱すると約２．８％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の重量損失は、水分（及び一部のエタノール）の損失に対応し、第２の重量損失は、エタノールと水分の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図６０に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１の塩酸塩の形態Ｂの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図６１に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約８０℃のピーク温度を有する第１の（ブロードな）熱事象、及び約２００℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた、約２１０℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は水分の損失に対応し、第２の熱事象は脱溶媒和形態Ｂの融解に対応する。一実施形態では、本明細書において、図６１に示すＤＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１の塩酸塩の形態Ｂの代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図６２に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９５％に増加すると、約１５．７％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図６２に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ｂは、吸湿性である。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１と塩酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約７日間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はプロトン性溶媒である。一実施形態では、溶媒は、エタノール、２－ＰｒＯＨと水の混合物（例えば、９５：５ ｖ／ｖ）、または水である。一実施形態では、溶媒はエタノールである。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｂを、酢酸エチル中の化合物１と塩酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約７日間）供することによって調製する。酢酸エチルはプロトン性溶媒ではないものの、酸性条件下では、酢酸エチルからエタノール及び酢酸へ加水分解することが期待され得る。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｂ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｂ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｂ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｂ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｃ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｃを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｃを提供する。
一実施形態では、形態Ｃは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｃは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｃは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｃは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｃは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｃは、化合物１の塩酸塩のアセトン溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｃは、化合物１の塩酸塩のモノアセトン溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンを図６３に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：２．８、５．４、５．７、６．３、７．２、８．２、１１．４、１３．７、１４．１、１４．３、１５．０、１５．３、１５．７、１７．０、１７．２、１８．０、２０．８、２１．６、２２．０、２５．４、２５．６、２６．１、２６．２、及び２６．７°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．２、８．２、及び１５．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２．８、１７．２及び２６．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２１．６及び２６．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２．８、７．２、８．２、１４．１、１５．０、１７．２、１８．０、２１．６、２５．６、２６．２、及び２６．７°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図６３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｃを、アセトンとヘプタンの混合物（例えば、約１：１ ｖ／ｖ）中の化合物１と塩酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約３日間）供することによって調製する。別の実施形態では、形態Ｃを、アセトンと水の混合物（例えば、約９５：５ ｖ／ｖ）から調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｃ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｃ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｃ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｃ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｖ）化合物１の塩酸塩の形態Ｄ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｄを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｄを提供する。
一実施形態では、形態Ｄは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｄは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｄは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｄは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｄは、化合物１の塩酸塩の水和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｄの代表的なＸＲＰＤパターンを図６４に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：３．４、５．１、６．８、７．８、８．２、１２．７、１３．２、１３．７、１４．６、１５．３、１５．７、１６．４、１７．９、２０．０、２１．７、２２．８、２４．１、２５．１、２５．６、２６．４、及び２７．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．６、２５．１、及び２５．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．８、１３．７、及び２６．４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．２及び１２．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ３．４、６．８、７．８、８．２、１２．７、１３．７、１４．６、１６．４、２５．１、２５．６、及び２６．４°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図６４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｄを、ＤＣＭと水の混合物（例えば、約５５：４５ ｖ／ｖ）中の化合物１と塩酸（例えば、約１：１のモル比）の溶液を室温、周囲条件下で蒸発させることによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｄ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｄ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｄ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｄ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖ）化合物１の塩酸塩の形態Ｅ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｅを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｅを提供する。
一実施形態では、形態Ｅは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｅは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｅは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｅは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の塩酸塩の同形溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の塩酸塩の２－プロパノール溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の塩酸塩のアセトニトリル溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｅの代表的なＸＲＰＤパターンを図６５に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：４．８、５．５、９．１、９．７、１３．３、１４．０、１４．６、１７．０、１７．６、１９．４、２２．５、２３．３、２４．１、２５．７、２６．３、２６．８、２７．５、２８．１、２８．５、２９．０、及び２９．７°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ５．５、１９．４、及び２５．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ４．８及び９．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１７．０及び２６．３°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ４．８、５．５、９．７、１４．０、１７．０、１７．６、１９．４、２２．５、２５．７、２６．３、及び２７．５°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図６５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｅを、２－ＰｒＯＨ中の化合物１と塩酸の混合物（例えば、約１：１０のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約５日間）供することによって調製する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｅを、化合物１の塩酸塩の形態Ｃをアセトニトリル中に懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｅ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｅ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｅ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｅ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｆ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｆを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｆを提供する。
一実施形態では、形態Ｆは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｆは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｆは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｆは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の塩酸塩のアセトニトリル溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｆの代表的なＸＲＰＤパターンを図６６に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．０、５．４、５．７、７．４、９．６、１０．０、１０．４、１０．６、１１．４、１１．９、１４．４、１４．８、１５．０、１７．１、２１．８、２２．９、２４．０、２４．９、２５．５、２６．０、２６．２、２８．４、及び３０．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．４、９．６、及び２４．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．０及び１０．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７、１１．４、及び１１．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．０、５．７、７．４、９．６、１０．０、１１．４、１１．９、１４．４、２４．０、２４．９、及び２６．０°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図６６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｆを、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約９５：５ ｖ／ｖ）中の化合物１と塩酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約７日間）供することによって調製する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｆを、化合物１と塩酸（例えば、約１：１のモル比）の溶液または懸濁液を、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約９５：５ ｖ／ｖ）中で、約６０℃から室温まで（例えば、一晩）冷却することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｆ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｆ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｆ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｆ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｇ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｇを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｇを提供する。
一実施形態では、形態Ｇは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｇは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｇは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｇは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｇは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｇは、化合物１の塩酸塩のＮＭＰ溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｇの代表的なＸＲＰＤパターンを図６７に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：７．３、９．５、１１．０、１２．７、１３．１、１３．９、１４．３、１４．５、１４．８、１６．６、１６．７、１８．４、１８．７、１９．８、２１．５、２４．０、２５．１、２５．５、２５．８、及び２６．１°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ９．５、１３．９、及び２５．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．３及び２５．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１２．７及び１３．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．３、９．５、１２．７、１３．１、１３．９、１６．６、１６．７、２１．５、２５．１、２５．５、及び２５．８°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図６７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｇは、化合物１と塩酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）をＩＰＥとＮＭＰの混合物（例えば、９：１ ｖ／ｖ）に室温で一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約７日）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｇ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｇ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｇ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｇ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖｉｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｈ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｈを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｈを提供する。
一実施形態では、形態Ｈは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｈは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｈは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｈは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｈは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｈは、化合物１の塩酸塩のＮＭＰ溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｈの代表的なＸＲＰＤパターンを図６８に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：４．８、６．２、７．３、１１．４、１３．７、１４．３、１４．８、１５．９、１６．０、１６．３、１７．３、１８．０、１９．１、１９．６、２０．８、２２．１、２２．３、２３．３、２５．９、２６．７、２７．０、及び２７．８°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．３、１６．３、及び２６．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．８、１９．１、及び２５．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．３及び１６．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．３、１４．３、１４．８、１６．０、１６．３、１７．３、１９．１、２２．３、２５．９、２６．７、及び２７．８°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図６８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｈを、シクロヘキサンとＮＭＰ（例えば、約１：１ ｖ／ｖ）の混合物中の化合物１と塩酸（例えば、約１：１のモル比）の溶液をＮ２流下で蒸発させることによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｈ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｈ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｈ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｈ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｘ）化合物１の塩酸塩の形態Ｉ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｉを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｉを提供する。
一実施形態では、形態Ｉは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｉは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｉは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｉは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｉは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｉは、化合物１の塩酸塩のＤＭＳＯ溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンを図６９に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：４．９、６．３、８．０、９．８、１３．４、１４．４、１５．１、１６．１、１８．４、１８．７、１９．６、１９．８、２０．５、２１．５、２１．８、２３．５、２５．６、２６．５、２６．８、及び２７．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ４．９、１６．１、及び２１．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．４及び２５．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１９．８、２１．８、及び２６．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ４．９、６．３、１４．４、１６．１、１９．８、２１．５、２１．８、２５．６、２６．５、及び２７．５°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図６９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｉを、ＩＰＥとＤＭＳＯ（例えば、約８９：１１ ｖ／ｖ）の混合物中の化合物１と塩酸（例えば、約１：１のモル比）の溶液をＮ２流下で蒸発させることによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｉ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｉ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｉ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｉ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘ）化合物１の塩酸塩の形態Ｊ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｊを提供する。化合物１の塩酸塩の形態Ｊの代表的なＸＲＰＤパターンを図１３６に示す。一実施形態では、本明細書において、図１３６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｊを提供する。化合物１の塩酸塩の形態Ｊの代表的なＸＲＰＤパターンを図１３６に示す。一実施形態では、本明細書において、図１３６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｊ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｊ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｊ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｊ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｋ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｋを提供する。化合物１の塩酸塩の形態Ｋの代表的なＸＲＰＤパターンを図１３７に示す。一実施形態では、本明細書において、図１３７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｋを提供する。化合物１の塩酸塩の形態Ｋの代表的なＸＲＰＤパターンを図１３７に示す。一実施形態では、本明細書において、図１３７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｋ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｋ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｋ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｋ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｌ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｌを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｌを提供する。
一実施形態では、形態Ｌは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｌは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｌは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｌは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｌは、化合物１の塩酸塩の無水形態である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｌの代表的なＸＲＰＤパターンを図１３８に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：８．４、１０．１、１２．２、１２．７、１３．１、１５．７、１６．１、１７．２、１７．９、１９．１、１９．４、２０．５、２２．６、２３．３、２３．６、２４．６、２５．７、２６．５、２６．９、２８．２、２８．６、及び２９．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１０．１、１９．１、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．４、１５．７、及び１６．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１９．４及び２６．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．４、１０．１、１２．２、１３．１、１５．７、１６．１、１７．２、１９．１、１９．４、２０．５、２４．６、及び２６．９°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ４．２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．７°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．１°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．９°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１８．８°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．３°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１０．１、１９．１、及び２４．６±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．４、１５．７、及び１６．１±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１９．４及び２６．９±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．４、１０．１、１２．２、１３．１、１５．７、１６．１、１７．２、１９．１、１９．４、２０．５、２４．６、及び２６．９±０．０４°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．７±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１５．１±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．９±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８±０．０４°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３±０．０４°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１０．１、１９．１、及び２４．６±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．４、１５．７、及び１６．１±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１９．４及び２６．９±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．４、１０．１、１２．２、１３．１、１５．７、１６．１、１７．２、１９．１、１９．４、２０．５、２４．６、及び２６．９±０．０２°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．７±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１５．１±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．９±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８±０．０２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３±０．０２°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、１０．１、１９．１、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．４、１５．７、及び１６．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１９．４及び２６．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、８．４、１０．１、１２．２、１３．１、１５．７、１６．１、１７．２、１９．１、１９．４、２０．５、２４．６、及び２６．９°２θにピークを有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．７°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１５．１°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．９°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１８．８°２θにピークを有さない。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２０．３°２θにピークを有さない。
一実施形態では、本明細書において、図１３８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１の塩酸塩の形態Ｌの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図１３９に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約３０℃～約２００℃に加熱してもほとんど重量損失を示さない。一実施形態では、本明細書中において、図１３９に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１の塩酸塩の形態Ｌの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図１４０に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約１２４℃の開始温度を有する第１の熱事象、及び約２６２℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約１３２℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約２６９℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は固相－固相転移に対応し、第２の熱事象は融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図１４０に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１の塩酸塩の形態Ｌの代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図１４１に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約０％～約９５％に増加すると、約０．６％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図１４１に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ｌは、わずかに吸湿性である。一実施形態では、形態Ｌは、ＤＶＳサイクル後も形態Ｌのままである。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｌを、反応晶析プロセスによって調製する。一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｌを、溶媒中の化合物１の遊離塩基の混合物（例えば、懸濁液または溶液）に塩酸源を加えることを含むプロセスによって調製する。一実施形態では、化合物１の遊離塩基は、化合物１の遊離塩基の形態Ｋである。一実施形態では、塩酸源は、有機溶媒中の塩酸である。一実施形態では、塩酸源は塩酸水溶液である。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、溶媒は、ＣＰＭＥと水の混合物である。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物である。一実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯと水の混合物である。一実施形態では、溶媒は酢酸イソプロピルである。一実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。一実施形態では、溶媒は、ＮＭＰと水の混合物である。一実施形態では、溶媒は、ＤＭＦと水の混合物である。一実施形態では、溶媒は、ＤＭＡｃと水の混合物である。一実施形態では、溶媒はｎ－プロパノールである。一実施形態では、溶媒はｎ－ブタノールである。一実施形態では、塩酸の量（化合物１の遊離塩基の量と比較して）は、約１～約５モル当量である。一実施形態では、塩酸の量は、約１．１～約４モル当量である。一実施形態では、塩酸の量は、約１．１モル当量である。一実施形態では、塩酸の量は、約１．２モル当量である。一実施形態では、塩酸の量は、約２モル当量である。一実施形態では、塩酸の量は、約２．５モル当量である。一実施形態では、塩酸の量は、約４モル当量である。一実施形態では、塩酸を、約０℃～約８０℃の温度で加える。一実施形態では、温度は約０℃である。一実施形態では、温度はほぼ室温である。一実施形態では、温度は約４０℃である。一実施形態では、温度は約８０℃である。一実施形態では、プロセスは、混合物（塩酸の添加後）を１つ以上の温度サイクル（例えば、室温～約４０℃）に供することをさらに含む。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｌを、塩酸水溶液（例えば、１Ｎ ＨＣｌ溶液；例えば、約４モル当量）を、アセトンと水の混合物（例えば、２０％アセトン／水 ｖ／ｖ）中の化合物１の遊離塩基の形態Ｋの懸濁液に加えることを含むプロセスによって調製する。一実施形態では、プロセスは、混合物（塩酸の添加後）を１つ以上の温度サイクル（例えば、室温～約４０℃）に供することをさらに含む。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｌ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｌ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｌ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｌ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｍ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｍを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｍを提供する。
一実施形態では、形態Ｍは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｍは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｍは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｍは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｍは、化合物１の塩酸塩の無水形態である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｍの代表的なＸＲＰＤパターンを図１４２に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：４．２、８．５、１０．３、１２．３、１２．７、１３．１、１４．７、１５．１、１５．９、１６．１、１６．９、１７．４、１７．８、１８．８、１９．３、１９．８、２０．３、２０．６、２１．２、２２．７、２３．２、２３．９、２４．６、２５．５、２６．１、及び２６．６ ２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１０．３、１９．３、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ４．２、１４．７、１５．１、及び１６．９°２θに１つ以上のピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ４．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．９及び１６．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１７．４、２２．７、及び２６．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ４．２、１０．３、１２．３、１２．７、１４．７、１５．１、１５．９、１６．１、１６．９、１７．４、１７．８、１９．３、２２．７、２３．２、２４．６、及び２６．６°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、１０．３、１９．３、及び２４．６±０．０４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２、１４．７、１５．１、及び１６．９±０．０４°２θに１つ以上のピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．７±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１５．１±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．９±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１５．９及び１６．１±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１７．４、２２．７、及び２６．６±０．０４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２、１０．３、１２．３、１２．７、１４．７、１５．１、１５．９、１６．１、１６．９、１７．４、１７．８、１９．３、２２．７、２３．２、２４．６、及び２６．６±０．０４°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、１０．３、１９．３、及び２４．６±０．０２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２、１４．７、１５．１、及び１６．９±０．０２°２θに１つ以上のピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．７±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１５．１±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．９±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１５．９及び１６．１±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１７．４、２２．７、及び２６．６±０．０２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２、１０．３、１２．３、１２．７、１４．７、１５．１、１５．９、１６．１、１６．９、１７．４、１７．８、１９．３、２２．７、２３．２、２４．６、及び２６．６±０．０２°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、１０．３、１９．３、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２、１４．７、１５．１、及び１６．９°２θに１つ以上のピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１５．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１６．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１５．９及び１６．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１７．４、２２．７、及び２６．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、４．２、１０．３、１２．３、１２．７、１４．７、１５．１、１５．９、１６．１、１６．９、１７．４、１７．８、１９．３、２２．７、２３．２、２４．６、及び２６．６°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１４２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１の塩酸塩の形態Ｍの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図１４３に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約２５９℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約２６５℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は形態Ｍの融解に対応する。一実施形態では、本明細書において、図１４３に示すＤＳＣサーモグラムとマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｍを、化合物１の塩酸塩の形態Ｌを約１６０℃に加熱することを含むプロセスによって調製する。一実施形態では、このプロセスは、化合物１の塩酸塩を約１６０℃で約１０分間保持し、それをほぼ室温に冷却することをさらに含む。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｍ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｍ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｍ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｍ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉｖ）化合物１の塩酸塩の形態Ｎ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｎを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｎを提供する。
一実施形態では、形態Ｎは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｎは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｎは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｎは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｎは、化合物１の塩酸塩の水和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｎの代表的なＸＲＰＤパターンを図１４４に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：９．９、１１．８、１５．４、１７．２、１７．８、１８．３、１９．６、１９．９、２１．９、２２．２、２３．２、２３．８、２４．２、２５．４、２５．８、２７．２、２７．８、２８．２、２８．７、及び２９．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ９．９、１５．４、及び１８．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１７．２、２５．８、及び２７．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１７．８、１９．９、及び２３．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．９、１１．８、１５．４、１７．２、１７．８、１８．３、１９．９、２２．２、２３．２、２３．８、２５．４、２５．８、２７．８°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１４４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１の塩酸塩の形態Ｎの代表的なＴＧ－ＭＳサーモグラムを図１４５に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１００℃に加熱すると約２．８％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、水分の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図１４５に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１の塩酸塩の形態Ｎの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図１４６に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約４４℃の開始温度を有する第１の熱事象、約１２８℃の開始温度を有する第２の熱事象、及び約２５６℃の開始温度を有する第３の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約６６℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約１３３℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約２６３℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は脱水に対応し、第２の熱事象は固体－固体状態遷移に対応し、第３の熱事象は融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図１４６に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｎを、アセトンと水の混合溶媒（例えば、２０％アセトン／水 ｖ／ｖ）中で化合物１の塩酸塩の形態Ｌを約６０℃で一定期間（例えば、一晩）加熱することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｎ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｎ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｎ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｎ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｖ）化合物１の塩酸塩の形態Ｏ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｏを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｏを提供する。
一実施形態では、形態Ｏは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｏは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｏは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｏは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｏは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｏは、化合物１の塩酸塩のＴＨＦ溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｏの代表的なＸＲＰＤパターンを図１４７に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．８、７．６、９．６、１４．２、１５．６、１６．９、１８．１、１９．４、２０．０、２３．３、２４．２、及び２５．３°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．６、１６．９、及び１８．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．６及び１５．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．８、１９．４、及び２０．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．８、７．６、９．６、１４．２、１５．６、１６．９、１８．１、１９．４、２０．０、２３．３、２４．２、及び２５．３°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１４７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｏを、化合物１の塩酸塩の形態ＬをＴＨＦ中に室温で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｏ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｏ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｏ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｏ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｖｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｐ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｐを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｐを提供する。
一実施形態では、形態Ｐは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｐは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｐは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｐは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｐは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｐは、化合物１の塩酸塩のＤＭＡｃ溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｐの代表的なＸＲＰＤパターンを図１４８に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：４．８、９．５、１４．１、１６．６、１８．９、２２．３、及び２３．６°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ９．５、１６．６、及び１８．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．１及び２３．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．５、１４．１、１６．６、１８．９、２２．３、及び２３．６°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１４８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｐを、ＤＭＡｃ中の化合物１の塩酸塩の形態Ｌの懸濁液を温度サイクル（例えば、約４℃～約８０℃）に一定期間（例えば、約７日）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｐ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｐ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｐ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｐ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｖｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｑ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｑを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｑを提供する。
一実施形態では、形態Ｑは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｑは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｑは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｑは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｑは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｑは、化合物１の塩酸塩のＤＭＳＯ・酢酸エチル混合溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｑの代表的なＸＲＰＤパターンを図１４９に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．６、７．６、１４．１、１５．５、１６．８、１７．７、２０．０、２３．１、２４．０、及び２６．０°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．６、１５．５、及び１７．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．８及び２０．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．６及び１４．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．６、７．６、１４．１、１５．５、１６．８、１７．７、２０．０、２４．０、及び２６．０°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１４９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｑを、ＤＭＳＯ中の化合物１の塩酸塩の溶液を酢酸エチルに添加し、得られた懸濁液をほぼ室温で一定期間（例えば、一晩）保持することによって調製する。一実施形態では、ＤＭＳＯ中の化合物１の塩酸塩の溶液を、ＤＭＳＯ中の化合物１の塩酸塩の形態Ｌを溶解することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｑ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｑ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｑ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｑ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｖｉｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｒ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｒを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｒを提供する。
一実施形態では、形態Ｒは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｒは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｒは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｒは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｒは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｒは、化合物１の塩酸塩のＤＭＳＯ・ＭＴＢＥ混合溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｒの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５０に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．４、１６．２、１７．７、１８．８、２０．１、２１．６、２２．１、２３．８、及び２５．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１７．７、２０．１、及び２１．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．４及び２２．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．２及び１８．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．４、１６．２、１７．７、１８．８、２０．１、２１．６、２２．１、及び２３．８°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｒを、ＤＭＳＯ中の化合物１の塩酸塩の溶液をＭＴＢＥに添加し、得られた懸濁液をほぼ室温で一定期間（例えば、一晩）保持することによって調製する。一実施形態では、ＤＭＳＯ中の化合物１の塩酸塩の溶液を、ＤＭＳＯ中の化合物１の塩酸塩の形態Ｌを溶解することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｒ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｒ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｒ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｒ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｉｘ）化合物１の塩酸塩の形態Ｓ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｓを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｓを提供する。
一実施形態では、形態Ｓは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｓは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｓは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｓは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｓは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｓは、化合物１の塩酸塩のＤＭＳＯ・トルエン混合溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｓの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５１に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．６、９．９、１６．６、１８．６、及び２２．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１６．６、１８．６、及び２２．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．６、９．９、１６．６、１８．６、及び２２．４°２θにピークをさらに有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｓを、ＤＭＳＯ中の化合物１の塩酸塩の溶液をトルエンに添加し、得られた懸濁液をほぼ室温で一定期間（例えば、一晩）保持することによって調製する。一実施形態では、ＤＭＳＯ中の化合物１の塩酸塩の溶液を、ＤＭＳＯ中の化合物１の塩酸塩の形態Ｌを溶解することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｓ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｓ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｓ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｓ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘ）化合物１の塩酸塩の形態Ｔ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｔを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｔを提供する。
一実施形態では、形態Ｔは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｔは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｔは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｔは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｔは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｔは、化合物１の塩酸塩の酢酸イソプロピル溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｔの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５２に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．８、７．７、９．７、１４．１、１５．６、１６．９、１７．８、１９．４、２３．４、２４．３、２５．３、及び２８．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．７、１６．９、及び１７．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．７及び１９．４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．８、７．７、９．７、１４．１、１５．６、１６．９、１７．８、１９．４、２３．４、及び２４．３°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｔを、化合物１の無水塩酸塩を酢酸イソプロピル中でほぼ室温で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｔ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｔ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｔ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｔ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｕ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｕを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｕを提供する。
一実施形態では、形態Ｕは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｕは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｕは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｕは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｕは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｕは、化合物１の塩酸塩の酢酸溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｕの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５３に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：７．２、９．１、９．６、１３．７、１６．８、１９．２、２０．２、２３．０、２４．４、２５．９、及び２８．８°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ９．１、１９．２、及び２４．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．６及び２３．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．２及び２０．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．２、９．１、９．６、１３．７、１６．８、１９．２、２０．２、２３．０、及び２４．４°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｕを、化合物１の無水塩酸塩を酢酸中でほぼ室温で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｕ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｕ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｕ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｕ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｖ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｖを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｖを提供する。
一実施形態では、形態Ｖは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｖは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｖは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｖは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｖは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｖは、化合物１の塩酸塩のＮＭＰ溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｖの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５４に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：７．２、９．５、１４．３、１６．７、１８．０、１９．３、２１．５、２２．１、２４．０、２５．２、及び２６．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．２、９．５、及び１４．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１９．３及び２５．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．７及び１８．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．２、９．５、１４．３、１６．７、１８．０、１９．３、２１．５、２２．１、２４．０、及び２５．２°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｖを、化合物１の無水塩酸塩をＮＭＰ中でほぼ室温で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｖ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｖ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｖ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｖ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘｉｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｗ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｗを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｗを提供する。
一実施形態では、形態Ｗは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｗは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｗは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｗは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｗは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｗは、化合物１の塩酸塩のアニソール溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｗの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５５に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．７、７．５、９．６、１４．１、１５．４、１６．８、１７．６、１８．９、１９．６、１９．９、２３．５、２４．２、２５．０、２５．９、及び２８．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ９．６、１６．８、及び１７．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．５及び１５．４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７、１９．６、及び１９．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７、７．５、９．６、１４．１、１５．４、１６．８、１７．６、１８．９、１９．６、１９．９、及び２４．２°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｗを、化合物１の無水塩酸塩をアニソール中で約５０℃で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｗ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｗ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｗ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｗ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘｉｖ）化合物１の塩酸塩の形態Ｘ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｘを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｘを提供する。
一実施形態では、形態Ｘは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｘは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｘは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｘは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｘは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｘは、化合物１の塩酸塩のＣＰＭＥ溶媒和物である。一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｘと形態Ｙは、同形の溶媒和形態である。一実施形態では、形態Ｘと形態Ｏもまた、同形の溶媒和形態である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｘの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５６に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．７、７．６、９．５、１２．７、１４．１、１５．４、１６．８、１７．６、１８．０、１９．５、１９．９、２３．２、２４．１、２５．１、２６．０、２６．６、及び２８．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ９．５、１６．８、及び１７．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．６、１５．４、及び１９．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７及び１９．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７、７．６、９．５、１４．１、１５．４、１６．８、１７．６、１８．０、１９．５、１９．９、２３．２、２４．１、及び２６．０°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｘを、化合物１の無水塩酸塩をＣＰＭＥ中で約５０℃で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｘ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｘ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｘ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｘ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘｖ）化合物１の塩酸塩の形態Ｙ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｙを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｙを提供する。
一実施形態では、形態Ｙは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｙは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｙは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｙは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｙは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｙは、化合物１の塩酸塩のＭＴＢＥ溶媒和物である。一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｙと形態Ｘは、同形の溶媒和形態である。一実施形態では、形態Ｙと形態Ｏもまた、同形の溶媒和形態である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｙの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５７に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．８、７．６、９．６、１４．３、１５．６、１６．７、１８．２、１９．５、２３．２、２４．１、２５．１、２６．１、２６．７、及び２８．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．６、１６．７、及び１８．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．８及び１９．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．６及び２６．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．８、７．６、９．６、１４．３、１５．６、１６．７、１８．２、１９．５、２４．１、及び２６．１°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｙを、化合物１の無水塩酸塩をＭＴＢＥ中で約５０℃で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｙ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｙ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｙ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｙ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘｖｉ）化合物１の塩酸塩の形態Ｚ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｚを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｚを提供する。
一実施形態では、形態Ｚは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｚは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｚは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｚは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｚは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｚは、化合物１の塩酸塩のｎ－ブタノール溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態Ｚの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５８に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．９、７．５、８．０、９．７、１１．３、１２．４、１４．１、１６．４、１７．３、１８．８、２０．４、２１．９、２３．２、２４．０、２５．４、及び２５．９°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１７．３、１８．８、及び２０．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．５及び２４．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．９、８．０、及び９．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．９、７．５、８．０、９．７、１１．３、１２．４、１４．１、１６．４、１７．３、１８．８、２０．４、及び２４．０°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態Ｚを、化合物１の無水塩酸塩をｎ－ブタノール中で約５０℃で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｚ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｚ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｚ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態Ｚ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘｖｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態ＡＡ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡを提供する。
一実施形態では、形態ＡＡは、結晶性である。一実施形態では、形態ＡＡは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態ＡＡは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態ＡＡは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態ＡＡは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態ＡＡは、化合物１の塩酸塩のアセトン・水混合溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態ＡＡの代表的なＸＲＰＤパターンを図１５９に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．５、７．２、８．３、１１．３、１４．５、１５．５、１７．２、１８．２、１９．２、２１．７、２２．２、２３．３、及び２６．９°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ８．３、１５．５、及び１８．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．２及び２２．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．５及び２６．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．５、７．２、８．３、１１．３、１４．５、１５．５、１７．２、１８．２、１９．２、２２．２、及び２６．９°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１５９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡを、化合物１の塩酸塩の形態Ｌをアセトンと水の混合溶媒（例えば、約９７：３ ｖ／ｖ）にほぼ室温で一定期間（例えば、約１４日）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘｖｉｉｉ）化合物１の塩酸塩の形態ＡＢ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢを提供する。
一実施形態では、形態ＡＢは、結晶性である。一実施形態では、形態ＡＢは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態ＡＢは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態ＡＢは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態ＡＢは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態ＡＢは、化合物１の塩酸塩の酢酸エチル溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態ＡＢの代表的なＸＲＰＤパターンを図１６０に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．９、７．７、１０．４、１４．２、１８．２、２０．９、２４．５、及び２５．９°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．７、１８．２、及び２０．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．９及び１４．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．９、７．７、１０．４、１４．２、１８．２、２０．９、及び２５．９°２θにピークをさらに有する。
一実施形態では、本明細書において、図１６０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢを、化合物１の無水塩酸塩を酢酸エチル中で約５０℃で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘｘｉｘ）化合物１の塩酸塩の形態ＡＣ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＣを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＣを提供する。
一実施形態では、形態ＡＣは、結晶性である。一実施形態では、形態ＡＣは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態ＡＣは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態ＡＣは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態ＡＣは、化合物１の塩酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態ＡＣは、化合物１の塩酸塩のトルエン溶媒和物である。
化合物１の塩酸塩の形態ＡＣの代表的なＸＲＰＤパターンを図１６１に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する：５．８、７．８、９．９、１４．１、１５．６、１７．０、１８．２、２０．０、２３．４、２４．２、２５．８、２６．５、２７．０、２７．７、及び２８．３°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１４．１、１８．２、及び２５．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．８及び２０．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．８、７．８、９．９、１４．１、１５．６、１７．０、１８．２、２０．０、２３．４、２４．２、及び２５．８°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１６１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の塩酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢを、化合物１の無水塩酸塩をトルエン中で約５０℃で一定期間（例えば、約７日間）懸濁することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＣ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＣ及び化合物１の非晶質塩酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＣ及び本明細書中で提供する化合物１の塩酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の塩酸塩の形態ＡＣ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｃ）化合物１のメシル酸塩
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩を提供する。化合物１のメシル酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性メシル酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩を提供する。化合物１のメシル酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性メシル酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、固体形態は、化合物１のメシル酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、固体形態は化合物１のメシル酸塩の水和物である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のメシル酸塩の非溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のメシル酸塩の脱溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のメシル酸塩の無水形態（無水物）である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のメシル酸塩の脱水形態である。
いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１とメタンスルホン酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２（すなわち、ビスメシル酸塩）である。別の実施形態では、モル比は、約１：１（すなわち、モノメシル酸塩）である。
（ｉ）化合物１のメシル酸塩の形態Ａ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ａを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ａを提供する。
一実施形態では、形態Ａは、結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ａの化合物１とメタンスルホン酸とのモル比は約１：１である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１のモノメシル酸塩である。
一実施形態では、形態Ａは、化合物１のメシル酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１のメシル酸塩の酢酸エチル溶媒和物である。
化合物１のメシル酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図７０に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する：５．５、９．１、１２．１、１２．７、１３．２、１４．３、１５．２、１５．９、１６．６、１６．９、１７．７、１８．３、１９．０、２１．４、２１．７、２２．２、２２．７、２３．３、２３．９、２４．６、２５．６、２７．１、及び２８．０°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１６．９、１７．７、及び２２．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．２及び２３．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．１及び１６．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ９．１、１３．２、１４．３、１５．２、１６．６、１６．９、１７．７、２１．４、２２．７、２３．３、及び２３．９°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図７０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１のメシル酸塩の形態Ａの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図７１に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１８０℃に加熱すると約９．６％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、酢酸エチル（及び微量の水分）の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図７１に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１のメシル酸塩の形態Ａの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図７２に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約６９℃のピーク温度を有する第１の（ブロードな）熱事象、約１３２℃の開始温度を有する第２の熱事象、及び約２２８℃の開始温度を有する第３の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた約１５５℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約２６４℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は部分脱溶媒和に対応し、第２の熱事象は融解及び脱溶媒和に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図７２に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１のメシル酸塩の形態Ａの代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図７３に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９５％に増加すると、約２０．８％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図７３に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ａは、吸湿性である。
一実施形態では、化合物１のメシル酸塩の形態Ａを、酢酸エチル中の化合物１とメタンスルホン酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約５日間）供することによって調製する。一実施形態では、調製する生成物を、任意選択で、一定期間（例えば、約４．５時間）乾燥させる（例えば、４０℃、真空下で）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ａ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ａ及び化合物１の非晶質メシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ａ及び化合物１のメシル酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ａ及び本明細書で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｉ）化合物１のメシル酸塩の形態Ｂ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂを提供する。
一実施形態では、形態Ｂは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｂは、化合物１のメシル酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物１のメシル酸塩の１，４－ジオキサン溶媒和物である。
化合物１のメシル酸塩の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを図１３４に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する：５．７、７．８、９．１、１０．１、１１．７、１４．２、１４．５、１５．５、１６．１、１７．１、１７．７、１９．３、２２．６、２３．５、２６．１、２６．７、及び２８．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ５．７、９．１、及び２６．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．２、１９．３、及び２６．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．５及び１６．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７、７．８、９．１、１１．７、１４．２、１４．５、１６．１、１９．３、２６．１、及び２６．７°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１３４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１のメシル酸塩の形態Ｂの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図１３５に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約８０℃に加熱すると約１．５％の第１の重量損失を示し、約８０℃～約１６０℃に加熱すると約１．４％の第２の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の重量損失は、非結合溶媒の損失に対応し、第２の重量損失は、可能な脱水に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図１３５に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約２２２℃～約２４９℃の温度で熱事象（または一連の小さな熱事象）を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は、分解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図１３５に示すＤＴＡサーモグラムにマッチするＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のメシル酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂを、１，４－ジオキサン中の化合物１及びメタンスルホン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂ及び化合物１の非晶質メシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂ及び化合物１のメシル酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂ及び本明細書で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｄ）化合物１の臭化水素酸塩
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を提供する。化合物１の臭化水素酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性臭化水素酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を提供する。化合物１の臭化水素酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性臭化水素酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、固体形態は、化合物１の臭化水素酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、固体形態は化合物１の臭化水素酸塩の水和物である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の臭化水素酸塩の非溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の臭化水素酸塩の脱溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の臭化水素酸塩の無水形態（無水物）である。一実施形態では、固体形態は、化合物１の臭化水素酸塩の脱水形態である。
いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１と臭化水素酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２（すなわち、ビス臭化水素酸塩）である。別の実施形態では、モル比は、約１：１（すなわち、モノ臭化水素酸塩）である。
（ｉ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂを提供する。
一実施形態では、形態Ｂは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｂは、化合物１の臭化水素酸塩の水和物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを図７４に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：３．８、５．８、７．６、９．９、１０．５、１１．７、１３．９、１４．８、１５．５、１７．１、１８．０、１９．９、２０．６、２５．３、２６．０、２６．６、２７．３、２７．９、及び２９．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ５．８、１３．９、及び２５．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ３．８及び７．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．８、１９．９、及び２６．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ３．８、５．８、７．６、１０．５、１３．９、１４．８、１９．９、２０．６、２５．３、２６．０、及び２７．９°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図７４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図７５に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１９０℃に加熱すると約１２．７％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、水分（例えば、約５当量の水）の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図７５に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１６９℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約１９３℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は、分解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図７５に示すＤＴＡサーモグラムにマッチするＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１と臭化水素酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約７日間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトン、アニソール、ギ酸エチル、ｉＰｒＯＡｃ、ＭＥＫ、ＴＢＭＥ、トルエン、ＤＭＡとｉＰｒＯＡｃの混合物（例えば、１：９ ｖ／ｖ）、またはＤＭＦとトルエンの混合物（例えば、１：９ ｖ／ｖ）である。一実施形態では、溶媒はＴＢＭＥである。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及び臭化水素酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、ＭＥＫ、ＴＨＦ、ＴＨＦと水の混合物（例えば、約１：１ ｖ／ｖ）、トルエン、または水である。一実施形態では、溶媒はＭＥＫである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｉ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａを提供する。
一実施形態では、形態Ａは、結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ａ中の化合物１と臭化水素酸とのモル比は約１：１である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１のモノ臭化水素酸塩である。
一実施形態では、形態Ａは、化合物１の臭化水素酸塩の非溶媒和形態である。一実施形態では、形態Ａは、化合物１の臭化水素酸塩の無水物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図７６に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：４．３、１０．３、１１．９、１２．８、１４．４、１５．６、１５．９、１７．１、１７．６、１８．８、１９．３、２０．２、２０．７、２２．４、２２．８、２３．３、２４．０、２６．０、２６．４、２６．９、２７．７、２８．５、２９．６、及び３１．１°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：４．３、１０．３、１１．９、１２．８、１５．７、１５．９、１７．１、１７．２、１７．７、１８．８、１９．３、１９．５、１９．６、２０．２、２０．３、２０．７、２２．５、２２．８、２３．３、２３．９、２４．１、２６．０、２６．３、２６．８、２７．７、及び３１．２°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１０．３、１９．３、及び２４．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１７．１及び２０．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１２．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１０．３、１２．８、１５．６、１５．９、１７．１、１７．６、１９．３、２０．７、２４．０、及び２６．０°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図７６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａの代表的なＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを図７７に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１５０℃に加熱すると約０．１％の重量損失を示す。一実施形態では、本明細書中において、図７７に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約２８３℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約２８５℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は、融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図７７に示すＤＴＡサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
代替の一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約２７０℃に加熱すると約１．８％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、非結合溶媒の損失に対応する。
代替の一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約２７７℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約２８２℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は、融解に対応する。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａの代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図７８に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約０％～約９５％に増加すると、約０．７％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図７８に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ａは、わずかに吸湿性である。一実施形態では、形態Ａは、ＤＶＳサイクル後も形態Ａのままである。
代替の一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９０％に増加すると、約０．７％の質量増加を示す。一実施形態では、形態Ａは、わずかに吸湿性である。一実施形態では、形態Ａは、ＤＶＳサイクル後も形態Ａのままである。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及び臭化水素酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、ＩＰＡ、アセトンと水の混合物（例えば、約１：１ ｖ／ｖ）、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約１：１ ｖ／ｖ）、エタノール、またはエタノールと水の混合物（例えば、約１：１ ｖ／ｖ）である。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｉｉ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃを提供する。
一実施形態では、形態Ｃは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｃは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｃは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｃは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｃは、化合物１の臭化水素酸塩の無水形態である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンを図７９に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：５．７、７．５、９．６、９．７、１０．１、１０．９、１１．５、１２．１、１３．５、１５．０、１６．５、１７．２、１８．７、２０．４、２２．０、２３．１、２４．６、２５．８、及び２８．２°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ９．７、１０．１、及び１２．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７、７．５、及び２４．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．０及び２５．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７、７．５、９．７、１０．１、１１．５、１２．１、１５．０、１７．２、２４．６、及び２５．８°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図７９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図８０に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約２５０℃に加熱すると約１．１％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、非結合溶媒の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図８０に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約２７５℃の開始温度を有する熱事象を示す。一実施形態では、熱事象はまた、約２７９℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は、融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図８０に示すＤＴＡサーモグラムにマッチするＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃを、アセトニトリル中の化合物１及び臭化水素酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｖ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄを提供する。
一実施形態では、形態Ｄは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｄは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｄは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｄは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｄは、化合物１の臭化水素酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｄは、化合物１の臭化水素酸塩のメタノール溶媒和物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄの代表的なＸＲＰＤパターンを図８１に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：６．２、７．８、１１．１、１２．２、１２．４、１３．３、１３．８、１４．５、１５．５、１５．７、１７．０、１７．２、１７．６、１９．８、２０．０、２２．５、２３．４、２４．５、２５．７、及び２７．５°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１２．２、１２．４、及び２４．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１１．１及び１５．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．２、１７．０、及び２５．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．２、１１．１、１２．２、１２．４、１３．３、１３．８、１５．５、１５．７、１７．０、２４．５、２５．７、及び２７．５°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図８１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図８２に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約６０℃に加熱すると約０．９５％の重量損失を示し、約６０℃～約１４０℃に加熱すると約２．２％の重量損失を示し、約１４０℃～約２２０℃に加熱すると約７．８％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の重量損失は、非結合溶媒の損失に対応し、第２の重量損失は、脱溶媒和または脱水に対応し、第３の重量損失は、分解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図８２に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１９２℃～約２１０℃のピーク温度を有する第１の（ブロードな）熱事象（または２つの重複する熱事象）、約２１６℃の開始温度を有する第２の熱事象、及び約２６８℃の開始温度を有する第３の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた約２２１℃のピーク温度を有し、第３の熱事象はまた約２７４℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、熱事象は再結晶化に対応し、第３の熱事象は融解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図８２に示すＤＴＡサーモグラムにマッチするＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄを、メタノール中の化合物１及び臭化水素酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅを提供する。
一実施形態では、形態Ｅは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｅは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｅは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｅは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の臭化水素酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の臭化水素酸塩の同形溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の臭化水素酸塩のＤＭＡｃ溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｅは、化合物１の臭化水素酸塩のＤＭＦ溶媒和物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅの代表的なＸＲＰＤパターンを図１６２に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：５．５、６．７、８．１、９．８、１０．９、１２．１、１３．５、１４．４、１５．２、１６．４、１６．７、１７．４、１８．５、１８．８、１９．２、２０．０、２０．５、２１．９、２２．５、２３．１、２３．９、２４．４、２５．１、２５．８、２６．６、２８．１、及び２８．８°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ８．１、１３．５、及び２４．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２１．９及び２５．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．４及び１８．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．５、６．７、８．１、１３．５、１６．４、１７．４、１８．５、１９．２、２１．９、２３．９、２４．４、及び２５．８°２θのピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１６２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅを、ＤＭＡｃまたはＤＭＦ中の化合物１の臭化水素酸塩の溶液をゆっくりと（例えば、一晩以上の期間にわたって）蒸発させることによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖｉ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆを提供する。
一実施形態では、形態Ｆは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｆは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｆは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｆは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の臭化水素酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｆは、化合物１の臭化水素酸塩のＮＭＰ溶媒和物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆの代表的なＸＲＰＤパターンを図１６３に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：７．３、９．４、１０．０、１１．３、１１．８、１２．９、１３．７、１４．６、１５．３、１６．５、１７．９、１８．４、１９．４、２０．０、２０．６、２２．１、２２．８、２３．６、２４．１、２４．５、２４．９、２５．３、２５．９、２６．７、及び２７．２°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１８．４、２３．６、及び２４．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．６及び２４．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１０．０及び２０．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１０．０、１１．３、１４．６、１５．３、１８．４、２０．０、２３．６、２４．５、２４．９、２５．３、２５．９、２６．７、及び２７．２°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１６３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆを、ＮＭＰ中の化合物１の臭化水素酸塩の溶液をゆっくりと（例えば、一晩以上の期間にわたって）蒸発させることによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖｉｉ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇを提供する。
一実施形態では、形態Ｇは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｇは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｇは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｇは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｇは、化合物１の臭化水素酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｇは、化合物１の臭化水素酸塩のトルエン溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｇは、化合物１の臭化水素酸塩のトルエン溶媒和物の水和物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇの代表的なＸＲＰＤパターンを図１６４に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：６．０、７．７、８．８、９．１、１０．６、１１．８、１２．７、１３．９、１４．７、１６．４、１８．１、２０．１、２１．５、２５．１、２５．８、及び２７．９°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１０．６、１８．１、及び２５．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．７及び１３．９°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．０及び１１．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．０、７．７、８．８、１０．６、１１．８、１３．９、１４．７、１６．４、１８．１、及び２５．１°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１６４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇを、トルエン中の化合物１の非晶質臭化水素酸塩の懸濁液を１つ以上の温度サイクル（例えば、ほぼ室温～約５０℃）に一定期間（例えば、約７日間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｖｉｉｉ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈを提供する。
一実施形態では、形態Ｈは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｈは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｈは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｈは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｈは、化合物１の臭化水素酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｈは、化合物１の臭化水素酸塩の水和物である。一実施形態では、形態Ｈは、化合物１の臭化水素酸塩の四水和物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈの代表的なＸＲＰＤパターンを図１６５に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：７．５、８．１、１１．７、１３．４、１５．１、１５．６、１６．９、１８．０、１９．３、２０．６、２２．６、２４．４、２５．０、２５．８、２６．５、２７．５、及び２８．４°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ７．５、１５．１、及び１８．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２０．６及び２４．４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ２２．６及び２７．５°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．５、８．１、１１．７、１５．１、１５．６、１６．９、１８．０、２０．６、２２．６、２４．４、及び２７．５°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１６５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
形態Ｈの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図１６６に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１００℃に加熱すると約１０．５％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、水分の損失に対応する（約４当量）。一実施形態では、固体形態は、約１００℃～約２１０℃に加熱すると、さらに約０．５％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、クロロホルムの残留溶媒の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図１６６に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
形態Ｈの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図１６７に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約７０℃のピーク温度を有する第１の熱事象、及び約１７１℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた、約１７８℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書中において、図１６７に示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈを、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉを乾燥させること（例えば、一晩の常圧乾燥）によって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｘ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉを提供する。
一実施形態では、形態Ｉは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｉは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｉは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｉは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｉは、化合物１の臭化水素酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｉは、化合物１の臭化水素酸塩のクロロホルム溶媒和物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉの代表的なＸＲＰＤパターンを図１６８に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：７．２、１４．４、１５．０、１７．２、１８．０、１８．８、１９．８、２０．６、２１．４、２２．１、２３．７、２５．４、２５．８、２６．２、２７．７、２８．５、２９．５、及び３０．１°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１８．８、２１．４、及び２５．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．０及び１７．２°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．４及び１９．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．２、１４．４、１５．０、１７．２、１８．０、１８．８、１９．８、２０．６、２１．４、２２．１、２３．７、及び２５．４°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１６８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉを、クロロホルム中の化合物１の非晶質臭化水素酸塩の懸濁液を１つ以上の温度サイクル（例えば、ほぼ室温～約５０℃）に一定期間（例えば、約７日間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｘ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊを提供する。
一実施形態では、形態Ｊは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｊは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｊは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｊは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｊは、化合物１の臭化水素酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、形態Ｊは、化合物１の臭化水素酸塩の１，４－ジオキサン溶媒和物である。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊの代表的なＸＲＰＤパターンを図１６９に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する：５．９、７．８、８．１、１１．６、１３．６、１４．９、１６．９、１７．２、１７．８、１８．４、１９．４、２１．１、２２．２、２５．２、２５．９、２６．４、２７．４、及び２８．７°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１９．４、２５．２、及び２５．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１７．８及び２１．１°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１６．９及び１８．４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．９、７．８、８．１、１３．６、１４．９、１６．９、１７．２、１７．８、１８．４、１９．４、２１．１、２５．２、及び２５．９°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図１６９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
一実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊを、１，４－ジオキサン中の化合物１の非晶質臭化水素酸塩の懸濁液を１つ以上の温度サイクル（例えば、ほぼ室温～約５０℃）に一定期間（例えば、約７日間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊ及び化合物１の非晶質臭化水素酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊ及び本明細書中で提供する化合物１の臭化水素酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｅ）化合物１のベシル酸塩
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩を提供する。化合物１のベシル酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性ベシル酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩を提供する。化合物１のベシル酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性ベシル酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、固体形態は、化合物１のベシル酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、固体形態は化合物１のベシル酸塩の水和物である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のベシル酸塩の非溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のベシル酸塩の脱溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のベシル酸塩の無水形態（無水物）である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のベシル酸塩の脱水形態である。
いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１とベンゼンスルホン酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２（すなわち、ビスベシル酸塩）である。別の実施形態では、モル比は、約１：１（すなわち、モノベシル酸塩）である。
（ｉ）化合物１のベシル酸塩の形態Ａ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａを提供する。
一実施形態では、形態Ａは、結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、部分的に結晶性である。
化合物１のベシル酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図８３に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する：８．８、８．９、１３．０、１３．２、１３．７、１３．９、１４．９、１５．１、１５．６、１６．５、１６．９、１８．９、２０．８、２１．１、２４．３、２４．５、２５．０、２５．３、２７．６、及び３０．８°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１３．２、２１．１、及び２４．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１５．１及び２７．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１４．９、１６．５、及び２０．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ８．９、１３．２、１４．９、１５．１、１５．６、１６．５、２０．８、２１．１、２４．３、２４．５、及び２７．６°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図８３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１のベシル酸塩の形態Ａの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図８４に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約８０℃に加熱すると約５．８％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、１，４－ジオキサン（例えば、約０．５当量）の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図８４に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約５０℃のピーク温度を有する第１の（ブロードな）熱事象、及び約２７２℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた、約３０６℃のピーク温度を有する。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の熱事象は脱溶媒和に対応し、第２の熱事象は分解に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図８４に示すＤＴＡサーモグラムにマッチするＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１のベシル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１とベンゼンスルホン酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約７日間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物（例えば、約１：１ ｖ／ｖ）、ＴＨＦと水の混合物（例えば、約１：１ ｖ／ｖ）、または１，４－ジオキサンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａ及び化合物１の非晶質ベシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１のベシル酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｉｉ）化合物１のベシル酸塩の形態Ｂ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂを提供する。
一実施形態では、形態Ｂは、結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ｂは、部分的に結晶性である。
一実施形態では、形態Ｂの化合物１とベンゼンスルホン酸とのモル比は約１：１である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物１のモノベシル酸塩である。
一実施形態では、形態Ｂは、化合物１のベシル酸塩の非溶媒和形態である。一実施形態では、形態Ｂは、化合物１のベシル酸塩の無水物である。
化合物１のベシル酸塩の形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを図８５に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する：７．３、１０．３、１０．９、１１．２、１３．９、１４．３、１４．７、１６．２、１６．６、１６．９、１７．２、１７．６、１７．７、１８．５、１９．５、１９．７、２０．１、２０．８、２１．７、２１．９、２２．５、２３．０、２３．３、２３．５、２４．６、２５．４、２６．６、及び２８．１°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１６．９、１７．７、及び２１．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１１．２、１７．６、及び２３．０°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．３及び２５．４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．３、１１．２、１６．２、１６．９、１７．６、１７．７、２０．８、２１．９、２３．０、２３．３、２４．６、及び２５．４°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図８５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１のベシル酸塩の形態Ｂの代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを図８６Ａに示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＳＣによって特徴付けられるように、約２５５℃の開始温度を有する第１の熱事象、及び約２６５℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約２６１℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約２６８℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書中において、図８６Ａに示すＤＳＣサーモグラムにマッチするＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１のベシル酸塩の形態Ｂの代表的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを図８６Ｂに示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約１５０℃に加熱すると約０．３７％の重量損失を示すか、または約２５℃～約２００℃に加熱すると約０．８４％の重量損失を示す。一実施形態では、本明細書中において、図８６Ｂに示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。
化合物１のベシル酸塩の形態Ｂの代表的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを図８７に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供し、それは、相対湿度（ＲＨ）が約５％～約９５％に増加すると、約１．７５％の質量増加を示す。一実施形態では、本明細書において、図８７に示すＤＶＳ等温線プロットとマッチするＤＶＳ等温線プロットによって特徴付けられる化合物１のベシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、形態Ｂは、わずかに吸湿性である。一実施形態では、形態Ｂは、ＤＶＳサイクル後も形態Ｂのままである。
一実施形態では、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂを、アセトニトリルからの結晶化によって調製する。一実施形態では、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂを、アセトニトリル中の化合物１とベンゼンスルホン酸の混合物を室温で一定期間（例えば、一晩）スラリー化することによって調製する。一実施形態では、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂを、ベンゼンスルホン酸をアセトニトリル中の化合物１のスラリーに添加して溶液を形成し、任意選択で形態Ｂとともにシーディングし、混合物を室温で一定期間（例えば、一晩）撹拌することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂ及び化合物１の非晶質ベシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂ及び本明細書中で提供する化合物１のベシル酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｆ）化合物１のグリコール酸塩
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩を提供する。化合物１のグリコール酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性グリコール酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩を提供する。化合物１のグリコール酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性グリコール酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、固体形態は、化合物１のグリコール酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、固体形態は化合物１のグリコール酸塩の水和物である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のグリコール酸塩の非溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のグリコール酸塩の脱溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のグリコール酸塩の無水形態（無水物）である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のグリコール酸塩の脱水形態である。
いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１とグリコール酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２（すなわち、ビスグリコール酸塩）である。別の実施形態では、モル比は、約１：１（すなわち、モノグリコール酸塩）である。
（ｉ）化合物１のグリコール酸塩の形態Ａ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａを提供する。
一実施形態では、形態Ａは、結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、部分的に結晶性である。
化合物１のグリコール酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図８８に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１のグリコール酸塩を含む固体形態を提供する：６．２、６．６、７．１、７．３、１３．６、１４．０、１４．３、１４．８、１５．２、１５．３、１６．４、１７．６、１８．１、１８．９、１９．７、２０．８、２１．０、２１．７、２２．２、２２．６、２４．２、２７．０、２７．３、及び２８．１°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ１３．６、１７．６、及び２２．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のグリコール酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．６、１４．８、及び２０．８°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．３及び２１．７°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ６．２、６．６、７．１、７．３、１３．６、１４．８、１６．４、１７．６、２０．８、２１．７、２２．２、及び２４．２°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図８８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のグリコール酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１のグリコール酸塩の形態Ａの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図８９に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約６０℃に加熱すると約２．４％の重量損失を示し、約６０℃～約１４０℃に加熱すると約１．０％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、第１の重量損失は、非結合溶媒の損失に対応し、第２の重量損失は、エタノールと水分の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図８９に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のグリコール酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約５２℃のピーク温度を有する第１の（ブロードな）熱事象、及び約１４０℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第２の熱事象はまた、約１４４℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書中において、図８９に示すＤＴＡサーモグラムにマッチするＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のグリコール酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１とグリコール酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約７日間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はＩＰＡである。一実施形態では、溶媒はエタノールである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａ及び化合物１の非晶質グリコール酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａ及び化合物１のグリコール酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｇ）化合物１のＬ－リンゴ酸（Ｌ－Ｍａｌａｔｅ）（Ｌ－リンゴ酸（Ｌ－Ｍａｌｉｃ Ａｃｉｄ））塩
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩を提供する。化合物１のＬ－リンゴ酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性Ｌ－リンゴ酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩を提供する。化合物１のＬ－リンゴ酸塩は、様々な固体形態で存在し得ることが企図される。そのような固体形態には、化合物１の結晶性Ｌ－リンゴ酸塩の多形体、溶媒和物及び水和物などの結晶性固体、ならびに非晶質固体、またはそれらの混合物が含まれる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、固体形態は、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の溶媒和物である。一実施形態では、固体形態は化合物１のＬ－リンゴ酸塩の水和物である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の非溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の脱溶媒和形態である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の無水形態（無水物）である。一実施形態では、固体形態は、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の脱水形態である。
いくつかの実施形態では、固体形態の化合物１とＬ－リンゴ酸とのモル比は、約１：１～約１：２の範囲である。一実施形態では、モル比は、約１：２（すなわち、ビスＬ－リンゴ酸塩）である。別の実施形態では、モル比は、約１：１（すなわち、モノＬ－リンゴ酸塩）である。
（ｉ）化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａ
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａを提供する。
一実施形態では、形態Ａは、結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、実質的に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、中程度に結晶性である。一実施形態では、形態Ａは、部分的に結晶性である。
化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図９０に示す。
一実施形態では、本明細書において、およそ以下の位置にある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個、またはすべてのピークを特徴とする化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む固体形態を提供する：５．１、５．７、７．２、８．１、１１．４、１３．０、１３．８、１４．４、１４．７、１５．３、１５．５、１６．４、１７．９、１８．１、１８．６、１９．５、２０．６、２１．９、２２．９、２３．６、２５．３、２５．８、及び２６．６°２θ。一実施形態では、固体形態は、３つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、５つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、７つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、９つのピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、１１個のピークを特徴とする。一実施形態では、固体形態は、すべてのピークを特徴とする。
一実施形態では、本明細書において、およそ８．１、１４．７、及び２５．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ１７．９、２０．６、及び２６．６°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ７．２及び１４．４°２θにピークをさらに有する。一実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、およそ５．７、７．２、８．１、１４．４、１４．７、１５．３、１６．４、１７．９、１８．１、１９．５、２０．６、２５．３、及び２６．６°２θにピークを有する。
一実施形態では、本明細書において、図９０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、Ｃｕ Ｋα放射線を使用してＸＲＰＤパターンを取得する。
化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａの代表的なＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを図９１に示す。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む固体形態を提供し、それは、約２５℃～約７５℃に加熱すると約２．１％の重量損失を示す。一実施形態では、いかなる特定の理論にも制限されるものではないが、重量損失は、非結合溶媒の損失に対応する。一実施形態では、本明細書中において、図９１に示すＴＧＡサーモグラムにマッチするＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む固体形態を提供し、それは、ＤＴＡによって特徴付けられるように、約１０５℃の開始温度を有する第１の熱事象、及び約１８５℃の開始温度を有する第２の熱事象を示す。一実施形態では、第１の熱事象はまた約１１１℃のピーク温度を有し、第２の熱事象はまた約２０６℃のピーク温度を有する。一実施形態では、本明細書中において、図９１に示すＤＴＡサーモグラムにマッチするＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む固体形態を提供する。
一実施形態では、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａを、ＤＣＭ中の化合物１とＬ－リンゴ酸の混合物（例えば、約１：１のモル比）を温度サイクル（例えば、約２５℃～約３５℃）に一定期間（例えば、約１日～約１４日、例えば、約７日間）供することによって調製する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａ及び化合物１の遊離塩基の１つ以上の形態（例えば、非晶形及び結晶形）を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａ及び化合物１の非晶質Ｌ－リンゴ酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａ及び化合物１のＬ－リンゴ酸塩の１つ以上の他の結晶形を含む固体形態を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａ及び本明細書中で提供する化合物１の塩の１つ以上の形態（例えば、非晶質または結晶）を含む固体形態を提供する。
（ｈ）化合物１の他の塩
一実施形態では、本明細書において、化合物１のナパジシル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のナパジシル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図９２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のナパジシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のナパジシル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及び１，５－ナフタレンジスルホン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサン、２－プロパノール、アセトン、アセトンと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、アセトニトリル、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、エタノール、エタノールと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、酢酸エチル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、トルエン、または水である。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のナパジシル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のナパジシル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図９２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のナパジシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のナパジシル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及び１，５－ナフタレンジスルホン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサン、２－プロパノール、アセトン、アセトンと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、アセトニトリル、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、エタノール、エタノールと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、酢酸エチル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、トルエン、または水である。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の硫酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の非晶質硫酸塩を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のトシル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のトシル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図９３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のトシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のトシル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びトルエンスルホン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は１，４－ジオキサンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のシュウ酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のシュウ酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図９４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のシュウ酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のシュウ酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びシュウ酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、メタノール、またはテトラヒドロフランと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）である。一実施形態では、酢酸イソプロピルを逆溶剤として加える。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のイセチオン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のイセチオン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図９５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のイセチオン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のイセチオン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びイセチオン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はアセトンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のイセチオン酸塩の形態Ｂを提供する。一実施形態では、本明細書において、図９６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のイセチオン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のイセチオン酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及びイセチオン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、ジイソプロピルエーテルまたはヘプタンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のマレイン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のマレイン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図９７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のマレイン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のマレイン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びマレイン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、またはアセトニトリルと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）である。一実施形態では、酢酸イソプロピルを逆溶剤として加える。一実施形態では、溶媒を蒸発させる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のマレイン酸塩の形態Ｂを提供する。一実施形態では、本明細書において、図９８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のマレイン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のマレイン酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及びマレイン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はメタノールである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のリン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のリン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図９９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のリン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のリン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びリン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物である（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のマロン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のマロン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１００に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のマロン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のマロン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びマロン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は水である。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のゲンチジン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のゲンチジン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１０１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のゲンチジン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のゲンチジン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及び２，５－ジヒドロキシ安息香酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサン、アセトンと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、エタノールと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）である。一実施形態では、溶媒を蒸発させる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のゲンチジン酸塩の形態Ｂを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１０２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のゲンチジン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のゲンチジン酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及び２，５－ジヒドロキシ安息香酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、または水である。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のゲンチジン酸塩の形態Ｃを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１０３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のゲンチジン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のゲンチジン酸塩の形態Ｃを、溶媒中の化合物１及び２，５－ジヒドロキシ安息香酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はメタノールである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－酒石酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－酒石酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１０４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のＬ－酒石酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のＬ－酒石酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びＬ－酒石酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランと水の混合物（例えば、約５０：５０ｖ ／ ｖ）である。一実施形態では、溶媒を蒸発させる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のフマル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のフマル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１０５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のフマル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のフマル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びフマル酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のクエン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の非晶質クエン酸塩を提供する。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＲ－マンデル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＲ－マンデル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１０６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のＲ－マンデル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のＲ－マンデル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びＲ－マンデル酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は水である。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－アスコルビン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＬ－アスコルビン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１０７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のＬ－アスコルビン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のＬ－アスコルビン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びＬ－アスコルビン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は１，４－ジオキサンである。一実施形態では、溶媒を蒸発させる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のコハク酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のコハク酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１０８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のコハク酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のコハク酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びコハク酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は１，４－ジオキサンである。一実施形態では、溶媒を蒸発させる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の硝酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の硝酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１０９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の硝酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１の硝酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及び硝酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、２－プロパノール、アセトン、アセトンと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、エタノール、エタノールと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、酢酸エチル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、トルエン、または水である。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のサリチル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のサリチル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のサリチル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のサリチル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びサリチル酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ヘプタン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、または水である。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のサリチル酸塩の形態Ｂを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のサリチル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のサリチル酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及びサリチル酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、エタノールまたは酢酸エチルである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のサリチル酸塩の形態Ｃを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のサリチル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のサリチル酸塩の形態Ｃを、溶媒中の化合物１及びサリチル酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトンまたはメチルエチルケトンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のエジシル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のエジシル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のエジシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のエジシル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及び１，２－エタンジスルホン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は１，４－ジオキサンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のエジシル酸塩の形態Ｂを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のエジシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のエジシル酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及び１，２－エタンジスルホン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、アセトニトリル、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、ジイソプロピルエーテル、エタノールと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンである。一実施形態では、酢酸イソプロピルを逆溶剤として加える。一実施形態では、溶媒を蒸発させる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のサイクラミン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のサイクラミン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びサイクラミン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサン、メチルエチルケトン、またはテトラヒドロフランである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ｂを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のサイクラミン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及びサイクラミン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ｃを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のサイクラミン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ｃを、溶媒中の化合物１及びサイクラミン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ｄを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のサイクラミン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ｄを、溶媒中の化合物１及びサイクラミン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物である（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）。一実施形態では、酢酸イソプロピルを逆溶剤として加える。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ｅを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１１９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のサイクラミン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のサイクラミン酸塩の形態Ｅを、溶媒中の化合物１及びサイクラミン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はメタノールである。一実施形態では、酢酸イソプロピルを逆溶剤として加える。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のエシル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のエシル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のエシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のエシル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びエタンスルホン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は１，４－ジオキサンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のエシル酸塩の形態Ｂを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のエシル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のエシル酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及びエタンスルホン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、アセトニトリルと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランと水の混合物（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）である。一実施形態では、酢酸イソプロピルを逆溶剤として加える。一実施形態では、溶媒を蒸発させる。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＤ－グルクロン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＤ－グルクロン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のＤ－グルクロン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のＤ－グルクロン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びＤ－グルクロン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合物である（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の４－アミノサリチル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の４－アミノサリチル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の４－アミノサリチル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１の４－アミノサリチル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及び４－アミノサリチル酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は水である。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のカプロン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のカプロン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のカプロン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のカプロン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びカプロン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合物である（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の桂皮酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の桂皮酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の桂皮酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１の桂皮酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及び桂皮酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の桂皮酸塩の形態Ｂを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の桂皮酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１の桂皮酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及び桂皮酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合物である（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のカプリル酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のカプリル酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のカプリル酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のカプリル酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びカプリル酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合物である（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１の樟脳酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１の樟脳酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１の樟脳酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１の樟脳酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及び樟脳酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリルまたはメタノールである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＤ－アスパラギン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＤ－アスパラギン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１２９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のＤ－アスパラギン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のＤ－アスパラギン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びＤ－アスパラギン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、アセトンと水の混合物である（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＤ－アスパラギン酸塩の形態Ｂを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１３０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のＤ－アスパラギン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のＤ－アスパラギン酸塩の形態Ｂを、溶媒中の化合物１及びＤ－アスパラギン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、ジイソプロピルエーテルまたはヘプタンである。
一実施形態では、本明細書において、化合物１のＤ－グルタミン酸塩を提供する。一実施形態では、本明細書において、化合物１のＤ－グルタミン酸塩の形態Ａを提供する。一実施形態では、本明細書において、図１３１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物１のＤ－グルタミン酸塩を含む固体形態を提供する。一実施形態では、化合物１のＤ－グルタミン酸塩の形態Ａを、溶媒中の化合物１及びＤ－グルタミン酸を含むスラリーを温度サイクル（例えば、室温で約４時間、次いで約４０℃で約４時間）に一定期間（例えば、７２時間）供することによって調製する。一実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランと水の混合物である（例えば、約５０：５０ ｖ／ｖ）。
５．３ 使用方法
一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１を含む固体形態を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１の塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の治療方法において使用するための、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を提供し、方法は、前記固体形態または塩を患者に投与することを含む。
一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１を含む固体形態を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１の塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の治療方法において使用するための、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を提供し、方法は、前記固体形態または塩を患者に投与することを含む。
一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の予防方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１を含む固体形態を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の予防方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１の塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の予防方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の予防方法において使用するための、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を提供し、方法は、患者に対する前記化合物を含む。
一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の管理方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１を含む固体形態を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の管理方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１の塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の管理方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の管理方法において使用するための、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を提供し、方法は、前記化合物を患者に投与することを含む。
一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する有効量の化合物１の固体形態または塩を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照のこと）を用いて評価する患者の治療応答の誘導方法も提供する。別の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する有効量の化合物１の固体形態または塩を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、患者における多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）によって判定される、厳密な完全奏効、完全奏効、または最良部分奏効の達成方法を提供する。別の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する有効量の化合物１の固体形態または塩を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における全生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間、腫瘍増殖停止時間または無病生存期間の延長の達成方法を提供する。別の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する有効量の化合物１の固体形態または塩を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における全生存期間の延長の達成方法を提供する。別の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する有効量の化合物１の固体形態または塩を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における無増悪生存期間の延長の達成方法を提供する。別の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する有効量の化合物１の固体形態または塩を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における無再発生存期間の延長の達成方法を提供する。別の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する有効量の化合物１の固体形態または塩を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における腫瘍増殖停止時間の延長の達成方法を提供する。別の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する有効量の化合物１の固体形態または塩を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における無病生存期間の延長の達成方法を提供する。
本明細書ではまた、多発性骨髄腫に関して以前に治療されているが、標準療法に対しては非応答性であり、かつ以前に治療されていない患者の治療方法も提供する。さらに、多発性骨髄腫を治療するために手術を受けたことがある患者、及び受けたことがない患者の治療方法も包含される。また、本明細書において、以前に移植療法を受けた患者、及び受けていない患者の治療方法も提供する。
本明細書中で提供する方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の治療を含む。本明細書中で提供する方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の予防を含む。本明細書中で提供する方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の管理を含む。いくつかのそのような実施形態では、骨髄腫は、原発性、続発性、三次性、四重または五重に再発した多発性骨髄腫である。一実施形態では、本明細書中で提供する方法は、微小残存病変（ＭＲＤ）を低減、維持、または排除する。一実施形態では、本明細書中で提供する方法は、治療有効量の本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を投与することによる、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中リスク、及び高リスクの多発性骨髄腫、新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）、移植適格及び移植不適格の多発性骨髄腫、くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫、ならびに免疫グロブリンＥ骨髄腫などの様々なタイプの多発性骨髄腫を、治療、予防、または管理することを包含する。別の実施形態では、本明細書中で提供する方法は、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を投与することによる、サイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；またはｔ（６；２０）；）；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；もしくはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染色体１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍体、及びゲイン（１ｑ））などの遺伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫の治療、予防または管理を包含する。
いくつかの実施形態では、方法は、導入療法として本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、地固め療法として本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、維持療法として本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を投与することを含む。
本明細書に記載の方法の特定の一実施形態では、多発性骨髄腫は、形質細胞白血病である。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスクの多発性骨髄腫である。いくつかのそのような実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、再発性または難治性である。一実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、最初の治療から１２か月以内に再発する多発性骨髄腫である。さらに別の実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、遺伝的異常、例えば、ｄｅｌ（１７／１７ｐ）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）のうち１つ以上を特徴とする多発性骨髄腫である。いくつかのそのような実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、１回、２回、または３回の以前の治療に対して再発性または難治性である。
一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３変異を特徴とする。一実施形態では、ｐ５３変異はＱ３３１変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＲ２７３Ｈ変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＫ１３２変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＫ１３２Ｎ変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＲ３３７変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＲ３３７Ｌ変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＷ１４６変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＳ２６１変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＳ２６１Ｔ変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＥ２８６変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＥ２８６Ｋ変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＲ１７５変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＲ１７５Ｈ変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＥ２５８変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＥ２５８Ｋ変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＡ１６１変異である。一実施形態では、ｐ５３変異はＡ１６１Ｔ変異である。
一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。
一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３を特徴とする。
一実施形態では、多発性骨髄腫は、１つ以上の発がん性ドライバーの活性化を特徴とする。一実施形態では、１つ以上の発がん性ドライバーは、Ｃ－ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１、及びサイクリンＤからなる群から選択される。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦ、ＦＧＦＲ３、及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、サイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、サイクリンＤの活性化を特徴とする。
一実施形態では、多発性骨髄腫は、１つ以上の染色体転座を特徴とする。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；１６）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；２０）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（４；１４）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１１；１４）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（６；２０）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（２０；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１６；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）である。一実施形態では、染色体転座は、ｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）である。
一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｑ３３１ ｐ５３変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｋ１３２Ｎ ｐ５３変異、ＭＡＦＢの活性化、及びｔ（１４；２０）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、及びＣ－ＭＡＦの活性化、ならびにｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ３３７Ｌ ｐ５３変異、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｗ１４６ ｐ５３変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｓ２６１Ｔ ｐ５３変異、ＭＡＦＢの活性化、ならびにｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｅ２８６Ｋ ｐ５３変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ１７５Ｈ ｐ５３変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、ならびにｔ（４；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｅ２５８Ｋ ｐ５３変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、ならびにｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化、ならびにｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。一実施形態では、多発性骨髄腫は、Ａ１６１Ｔ ｐ５３変異、サイクリンＤの活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を特徴とする。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、移植適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、移植不適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。
さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、初期治療後の早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、自家幹細胞移植後の早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドマイドに対して難治性である。いくつかのそのような実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドマイドに対して難治性であると予測される（例えば、分子キャラクタリゼーションによって）。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、３つ以上の治療に対して再発性または難治性であり、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、またはマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）に曝露されたか、またはプロテアソーム阻害剤及び免疫調節化合物に対して二重難治性である。さらにその他の実施形態では、多発性骨髄腫は、例えば、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）を含む３つ以上の以前の治療に対して再発性または難治性であるか、またはプロテアソーム阻害剤もしくは免疫調節化合物及びＣＤ３８ ｍＡｂに対して二重難治性である。さらにその他の実施形態では、多発性骨髄腫は、三重難治性であり、例えば、多発性骨髄腫は、本明細書に記載されているように、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）、及び１つの他の活性薬剤に対して難治性である。
特定の実施形態では、本明細書において、腎機能障害を伴う再発性／不応性多発性骨髄腫を有する患者に、治療有効量の本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を投与することを含む、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／不応性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理方法を提供する。
特定の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、多発性骨髄腫を有する虚弱な患者に投与することを含む、虚弱な患者における再発性または難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫またはその症状の治療、予防、及び／または管理方法を提供する。いくつかのそのような実施形態では、虚弱な患者は、導入療法に対する不適応性、またはデキサメタゾン治療に対する不耐性を特徴とする。いくつかのそのような実施形態では、虚弱な患者は、例えば、６５歳超の高齢者である。
特定の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法を提供し、その場合、多発性骨髄腫は、４次の再発性／難治性多発性骨髄腫である。
特定の実施形態では、本明細書において、導入療法として本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法を提供し、その場合、多発性骨髄腫は、新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。
特定の実施形態では、本明細書において、他の治療または移植の後の維持療法として本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法を提供し、その場合、多発性骨髄腫は、他の治療または移植前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。
特定の実施形態では、本明細書において、他の治療または移植の後の維持療法として本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法を提供する。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、他の治療及び／または移植前に新たに診断された移植適応多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、移植前の他の治療は、化学療法または化合物１による治療である。
特定の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法を提供し、その場合、多発性骨髄腫は、高リスクの多発性骨髄腫であり、１回、２回、または３回の以前の治療に対して再発性または難治性である。
特定の実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法を提供し、その場合、多発性骨髄腫は、新たに診断された移植不適応多発性骨髄腫である。
特定の実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約２５ｍｇ／日、約０．０１～約１０ｍｇ／日、約０．０１～約５ｍｇ／日、約０．０１～約２ｍｇ／日、約０．０１～約１ｍｇ／日、約０．０１～約０．５ｍｇ／日、約０．０１～約０．２５ｍｇ／日、約０．１～約２５ｍｇ／日、約０．１～約１０ｍｇ／日、約０．１～約５ｍｇ／日、約０．１～約２ｍｇ／日、約０．１～約１ｍｇ／日、約０．１～約０．５ｍｇ／日、約０．１～約０．２５ｍｇ／日、約０．５～約２５ｍｇ／日、約０．５～約１０ｍｇ／日、約０．５～約５ｍｇ／日、約０．５～約２ｍｇ／日、約０．５～約１ｍｇ／日、約１～約２５ｍｇ／日、約１～約１０ｍｇ／日、約１～約５ｍｇ／日、約１～約２．５ｍｇ／日、または約１～約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物１の治療有効量または予防有効量は、約０．１ｍｇ／日～約０．４ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、または約２５ｍｇ／日である。いくつかのそのような実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６または約０．７ｍｇ／日である。
一実施形態では、本明細書に記載の病態に対する化合物１の推奨される一日量範囲は、約０．１～約２５ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは、１日１回の単回投与として、または１日を通して分割用量で投与する。他の実施形態では、用量は、約０．１～約１０ｍｇ／日の範囲である。１日あたりの具体的な用量として、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ｍｇ／日が挙げられる。１日あたりのより具体的な用量として、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日が挙げられる。
特定の実施形態では、推奨される開始用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、または２５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、推奨される開始用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日であり得る。用量を、１、２、３、４、または５ｍｇ／日まで漸増させてもよい。
特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．００１～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日である。
投与する用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与のための用量を、ｍｇ／ｍ２／日として表してもよい。当業者は、対象の身長もしくは体重のいずれかまたは両方から用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に変換する方法を容易に理解するであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日という用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日におよそ等しい。
特定の実施形態では、本明細書中で提供する方法のうちの１つで治療される患者は、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩の投与前に多発性骨髄腫療法で治療されていない。特定の実施形態では、本明細書中で提供する方法のうちの１つで治療される患者は、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩の投与前に多発性骨髄腫療法で治療されている。特定の実施形態では、本明細書中で提供する方法の１つで治療される患者は、抗多発性骨髄腫療法に対する薬剤耐性を発達させている。いくつかのそのような実施形態では、患者は、１つ、２つ、または３つの抗多発性骨髄腫療法に対する抵抗性を発達させており、療法は、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、イベルドマイド、またはアバドマイド）から選択される。
本明細書中で提供する方法は、患者の年齢に関係なく患者を治療することを包含する。いくつかの実施形態では、対象は、１８歳以上である。他の実施形態では、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０歳超である。他の実施形態では、対象は、６５歳未満である。他の実施形態では、対象は、６５歳超である。一実施形態では、対象は、６５歳超の対象などの、高齢の多発性骨髄腫の対象である。一実施形態では、対象は、７５歳超の対象などの、高齢の多発性骨髄腫対象である。
治療しようとする疾患の状態及び対象の病態に応じて、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋植）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局部（例えば、経皮または局所）投与経路により投与してもよい。本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩は、各投与経路に適するように、単独でまたは組み合わせて、好適な投与単位で、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルとともに製剤化してもよい。
一実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、経口投与する。別の実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、非経口投与する。さらに別の実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、静脈内投与する。
本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩は、単回用量として、例えば、単回ボーラス注射または経口錠剤もしくは経口丸薬で、あるいは長期にわたって、例えば、長期にわたる持続注入または長期にわたる分割ボーラス投与などで送達してもよい。本明細書に記載の化合物は、必要な場合、例えば、患者が不変もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、反復投与することができる。不変またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば、患者の症状の評価、身体診察、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャン及び他の一般的に受け入れられている評価方法を使用して撮像された腫瘍の可視化で判定する。
本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩は、１日１回（ＱＤまたはｑｄ）投与するか、または１日２回（ＢＩＤまたはｂｉｄ）、１日３回（ＴＩＤまたはｔｉｄ）、及び１日４回（ＱＩＤまたはｑｉｄ）など、一日量を複数回に分割することができる。さらに、投与は、連続的（すなわち、連続する日について連日または毎日）、間欠的、例えば、サイクル（すなわち、数日、数週間、または数か月の休薬を含む）であり得る。本明細書中で使用する場合、用語「毎日」とは、例えば、ある期間にわたって、治療化合物を各日に１回または２回以上投与することを意味するものとする。用語「連続的」とは、少なくとも７日～５２週の中断のない期間の間、治療化合物を毎日投与することを意味するものとする。本明細書中で使用する用語「断続的」または「断続的に」とは、定期的な間隔または不定期的な間隔のいずれかで停止及び開始することを意味するものとする。例えば、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩の間欠投与は、１週間に１～６日投与すること、サイクルで（例えば、２～８週間連続して毎日投与した後に、最大で１週間、投与を行わない休薬期間を設けて）投与すること、または隔日で投与することである。用語「サイクル」とは、本明細書中で使用する場合、治療化合物を毎日または持続的に投与するが、休薬期間を設けることを意味するものとする。いくつかのそのような実施形態では、投与は、２～６日間、１日１回とし、その後の５～７日間を投与しない休止期間とする。
いくつかの実施形態では、投与頻度は、１日あたり約１回～１か月あたり約１回の範囲内である。特定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、週２回、週１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回である。一実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、１日１回投与する。別の実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、１日２回投与する。さらに別の実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、１日３回投与する。さらに別の実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、１日４回投与する。
一実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、最大２０日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与する。一実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、最大１５日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与する。一実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、最大１０日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与する。一実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、最大７日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与する。一実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、最大５日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与する。一実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、最大４日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与する。一実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、最大３日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む治療サイクルで投与する。
一実施形態では、治療サイクルは、最大１４日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大７日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大４日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く休薬期間を含む。
一実施形態では、休薬期間は、約２日～最大約１１日である。一実施形態では、休薬期間は、約２日～最大約１０日である。一実施形態では、休薬期間は、約２日である。一実施形態では、休薬期間は、約３日である。一実施形態では、休薬期間は、約４日である。一実施形態では、休薬期間は、約５日である。一実施形態では、休薬期間は、約６日である。別の実施形態では、休薬期間は、約７日である。別の実施形態では、休薬期間は、約８日である。別の実施形態では、休薬期間は、約９日である。別の実施形態では、休薬期間は、約１０日である。別の実施形態では、休薬期間は、約１１日である。
一実施形態では、治療サイクルは、最大１５日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大７日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く約２日～最大約１０日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く約１０日～最大約１５日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く約３日～最大約１５日の休薬期間を含む。
一実施形態では、治療サイクルは、最大１５日の投与期間とその後に続く７日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く５日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く４日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く３日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大１０日の投与期間とその後に続く２日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大７日の投与期間とその後に続く７日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く５日の休薬期間を含む。一実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く１１日の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く９日の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、最大５日の投与期間とその後に続く２日の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療サイクルは、最大３日の投与期間とその後に続く４日の休薬期間を含む。
一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～５日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～１０日目に投与することを含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～２１日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、７日サイクルの１～５日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、７日サイクルの１～７日目に投与することを含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～１０日目と１５～２４日目に投与することを含む（本明細書において２０／２８投与サイクルと呼ばれる）。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～３日目と１５～１８日目に投与することを含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～７日目と１５～２１日目に投与することを含む（本明細書において１４／２８投与サイクルと呼ばれる）。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～５日目と１５～１９日目に投与することを含む（本明細書において１０／２８投与サイクルと呼ばれる）。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～３日目と１５～１７日目に投与することを含む（本明細書において６／２８投与サイクルと呼ばれる）。
一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２１日サイクルの１～１４日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、２１日サイクルの１～４日目と８～１１日目に投与することを含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２１日サイクルの１～５日目と８～１２日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２１日サイクルの１～５日目と１１～１５日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２１日サイクルの１～５日目、８～１２日目及び１５～１９日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２１日サイクルの１～４日目、８～１１日目及び１５～１８日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２１日サイクルの１～４日目、８～１０日目及び１５～１７日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２１日サイクルの１～３日目と８～１１日目に投与することを含む。別の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２１日サイクルの１～３日目と１１～１３日目に投与することを含む。
本明細書に記載の任意の治療サイクルは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上のサイクルで反復することができる。特定の例では、本明細書に記載の治療サイクルは、１～約２４サイクル、約２～約１６サイクル、または約２～約４サイクルを含む。特定の例では、本明細書に記載の治療サイクルは、１～約４のサイクルを含む。特定の実施形態では、サイクル１～４は、すべて２８日サイクルである。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供する治療有効量の化合物１の固体形態または塩を、２８日の１～１３回のサイクル（例えば、約１年）で投与する。特定の例では、サイクル治療は、サイクル回数を制限せず、疾患進行まで治療を継続する。サイクルは、特定の例では、本明細書に記載の投与期間及び／または休薬期間の持続期間を変動させることを含む。
一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、５．０ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日の用量で１日１回投与することを含む。一実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、または０．８ｍｇ／日の用量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～１０日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～１０日目と１５～２４日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～１０日目と１５～２４日目に、約０．１ｍｇの用量で１日１回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～３日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～３日目と１５～１９日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～３日目と１５～１７日目に、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療サイクルは、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、２８日サイクルの１～３日目と１５～１７日目に、約０．２ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。そのような一実施形態では、化合物を、２８日サイクル、例えばサイクル１における１～３日目（朝と夕方）、１４日目（夕方のみ）、１５日目及び１６日目（朝と夕方）、ならびに１７日目（朝のみ）に投与する。
明確にするために、特に明記しない限り、本明細書中で言及する化合物１の用量は、その遊離塩基形態での化合物１の量を指すことに留意されたい。例えば、化合物１の薬学的に許容される塩を使用する場合、上記の所与の量はそれに応じて適合させる必要がある。
５．４ 第２の活性薬剤との併用治療
本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩はまた、手術、生物学的療法（例えば、チェックポイント阻害剤による免疫療法を含む）、放射線療法、化学療法、幹細胞移植、細胞療法、または多発性骨髄腫の治療、予防、もしくは管理に現在使用されている他の非薬物ベースの療法を含むがこれらに限定されない従来の療法と組み合わせるかまたは併用することができる（例えば、前、中、または後に）。本明細書中で提供する化合物と従来の療法との併用は、特定の患者に予想外に有効であるユニークな治療レジメンを提供し得る。理論によって制限されるものではないが、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩は、従来の療法と同時に投与される場合、相加効果または相乗効果を提供し得ると考えられる。
本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩はまた、手術、生物学的療法（例えば、チェックポイント阻害剤による免疫療法を含む）、放射線療法、化学療法、幹細胞移植、細胞療法、または多発性骨髄腫の治療、予防、もしくは管理に現在使用されている他の非薬物ベースの療法を含むがこれらに限定されない従来の療法と組み合わせるかまたは併用することができる（例えば、前、中、または後に）。本明細書中で提供する化合物と従来の療法との併用は、特定の患者に予想外に有効であるユニークな治療レジメンを提供し得る。理論によって制限されるものではないが、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩は、従来の療法と同時に投与される場合、相加効果または相乗効果を提供し得ると考えられる。
本明細書の他の箇所で論じるように、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、及び免疫療法を含むがこれらに限定されない従来の療法に伴う有害作用または望ましくない効果を低減、治療、及び／または予防する方法が本明細書に包含される。本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩及び他の活性成分を、従来の療法に関連する有害作用の発生前、発生中、または発生後に、患者に投与することができる。
本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩はまた、本明細書に記載の多発性骨髄腫の治療及び／または予防に有用な他の治療薬と組み合わせるか、または併用することができる。
一実施形態では、本明細書において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて、及び任意選択で放射線療法、輸血、または外科手術と組み合わせて、患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療、予防、または管理方法を提供する。
本明細書中で使用する場合、用語「組み合わせて」は、２つ以上の療法（例えば、１つ以上の予防薬及び／または治療薬）の使用を含む。しかしながら、用語「組み合わせて」の使用は、疾患または障害を有する患者に療法（例えば、予防薬及び／または治療薬）を投与する順序を制限しない。第１の療法剤（例えば、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩などの予防薬または治療薬）を、第２の療法剤（例えば、予防薬または治療薬）を対象に投与する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時、または後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後に）投与することができる。本明細書において、三重療法もまた、四重療法と同様に企図される。一実施形態では、第２の療法剤は、デキサメタゾンである。
本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩及び１つ以上の第２の活性薬剤の患者への投与は、同じまたは異なる投与経路により同時にまたは連続して行うことができる。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、活性剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）に依存するであろう。
本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩の投与経路は、第２の療法剤の投与経路とは無関係である。一実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、経口投与する。別の実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、静脈内投与する。したがって、これらの実施形態によれば、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、経口投与または静脈内投与し、第２の療法剤を、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、経口腔投与、鼻腔内投与、リポソーム投与、吸入を介した投与、膣内投与、眼内投与、カテーテルもしくはステントによる局部送達を介した投与、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与または徐放剤形で投与することができる。一実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩及び第２の療法剤を、同じ投与様式、経口またはＩＶにより投与する。別の実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、ある投与様式、例えば、ＩＶにより投与し、一方、第２の薬剤（抗多発性骨髄腫薬）を、別の投与様式、例えば、経口により投与する。
一実施形態では、第２の活性薬剤を、静脈内または皮下に、約１～約１０００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、または約５０～約２００ｍｇの量で１日１回または２回投与する。第２の活性薬剤の特定の量は、使用する特定の薬剤、治療または管理しようとする多発性骨髄腫の種類、疾患の重症度及び病期、ならびに本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩及び患者に同時に投与する任意選択の追加の活性薬剤の量に依存することになる。
１つ以上の第２の活性成分または活性薬剤を、本明細書中で提供する方法及び組成物において本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用することができる。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）、小分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子）、または細胞療法剤（例えば、ＣＡＲ細胞）であり得る。
本明細書に記載の方法及び組成物において、使用することができる第２の活性薬剤の例には、メルファラン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン、ベンダムスチン、オビヌツズマブ、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ＡＣＹ２４１）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＯＴＸ０１５、ＢＭＳ－９８６１５８、ＴＥＮ－０１０、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ－１１０１、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＩ８９４９９９、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ－ＢＥＴ－１５１）、ＣＰＩ－２０３、ＲＶＸ－２０８、ＸＤ４６、ＭＳ４３６、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ２１３５、ＺＥＮ３３６５、ＸＤ１４、ＡＲＶ－７７１、ＭＺ－１、ＰＬＸ５１１７、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－１、ＥＰ１１３１３及びＥＰ１１３３６）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクスまたはナビトクラクス）、ＭＣＬ－１阻害剤（例えば、ＡＺＤ５９９１、ＡＭＧ１７６、ＭＩＫ６６５、Ｓ６４３１５、またはＳ６３８４５）、ＬＳＤ－１阻害剤（例えば、ＯＲＹ－１００１、ＯＲＹ－２００１、ＩＮＣＢ－５９８７２、ＩＭＧ－７２８９、ＴＡＫ－４１８、ＧＳＫ－２８７９５５２、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル、もしくはその塩）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、デキサメタゾン；抗体（例えば、エロツズマブなどのＣＳ１抗体、ダラツムマブもしくはイサツキシマブなどのＣＤ３８抗体、またはＧＳＫ２８５７９１６もしくはＢＩ８３６９０９などのＢＣＭＡ抗体もしくは抗体コンジュゲート）、チェックポイント阻害剤（本明細書に記載のような）、またはＣＡＲ細胞（本明細書に記載のような）のうちの１つ以上が含まれる。
一実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、デキサメタゾンである。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１日目及び８日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に４ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に４ｍｇの用量で投与する。
いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１日目及び８日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に８ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に８ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１日目及び８日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１日目及び８日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１日目及び８日目に４０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に４０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、及び１５日目に４０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、１０、１５、及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、４、８、１１、１５及び１８日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のそのような実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のそのような実施形態では、デキサメタゾンを、２８日サイクルの１、３、１５、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、サイクル１の１、３、１４、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与する。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ボルテゾミブである。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ダラツムマブである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載のプロテアソーム阻害剤、本明細書に記載のＣＤ３８阻害剤、及び本明細書に記載のコルチコステロイドとともに、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩の投与を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、パノビノスタットである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ＡＣＹ２４１である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ビンクリスチンである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、シクロホスファミドである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、エトポシドである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ドキソルビシンである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ベネトクラクスである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ＡＭＧ１７６である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ＭＩＫ６６５である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ＧＳＫ５２５７６２Ａである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、ＯＴＸ０１５である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と一緒に使用する第２の活性薬剤は、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル、またはその塩（例えば、ベシル酸塩）である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタゾンの投与をさらに含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供する化合物１の固体形態または塩を、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、本明細書中で提供する方法に関連して、１つのチェックポイント阻害剤を、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と併用する。別の実施形態では、本明細書中で提供する方法に関連して、２つのチェックポイント阻害剤を、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と併用する。さらに別の実施形態では、本明細書中で提供する方法に関連して、３つ以上のチェックポイント阻害剤を、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩と併用する。
本明細書中で使用する場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」とは、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に低減するか、それらを阻害するか、それらに干渉するか、またはそれらを調節する分子を指す。特定の理論によって制限されるものではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節する。多数のチェックポイントタンパク質、例えば、ＣＴＬＡ－４とそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６、ならびにＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌｌ及びＰＤ－Ｌ２が知られている（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性または阻害性相互作用を担うと思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容、ならびに生理学的免疫応答の持続期間及び程度を調節し維持すると思われる。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体から誘導される。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例として、いずれもその全体が本明細書に援用される米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、同第６，２０７，１５７号、同第６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、及び同第７，６０５，２３８号に記載される抗体が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６としても知られる）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても知られる）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されている。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－ｌ／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例として、いずれもその全体が本明細書に援用される米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載される阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１１０６としても知られる）、またはペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４７５、またはランブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体であるＣＴ－０１１である。単独で投与されたＣＴ－０１１は、再発時に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療することにおいて応答を示すことができなかった。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４である。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、Ｆｃγ受容体Ｉに結合する能力が特異的に除外されており、かつＰＤ－１に対するユニークな結合シグネチャーを、高い親和性及び優れた標的特異性で有するモノクローナル抗体である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５－０１としても知られる）である。さらに別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）としても知られる）である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質であるＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２－４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤またはＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７－Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体であるＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５－８６，Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７－９４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５０８２５６６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ－８７０，８９３である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン－１５（ｒｈＩＬ－１５）である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。
特定の実施形態では、本明細書中で提供する併用療法は、本明細書に記載のチェックポイント阻害剤（同じまたは異なるクラスのチェックポイント阻害剤を含む）のうちの２つ以上を含む。さらに、本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載の疾患を治療するために適切であり、かつ当技術分野で理解される、本明細書に記載の１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて使用することができる。
特定の実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩は、それらの表面（例えば、修飾された免疫細胞）上の１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する１つ以上の免疫細胞と組み合わせて使用することができる。一般的に、ＣＡＲは、第１のタンパク質（例えば、抗原結合タンパク質）由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、細胞外ドメインが、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）などの標的タンパク質に結合すると、細胞内シグナル伝達ドメインを介してシグナルが生成され、これが免疫細胞を活性化し、例えば、標的タンパク質を発現する細胞を標的とし、死滅させる。
細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、目的の抗原に結合する。特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、前記抗原に結合する受容体、または受容体の一部を含む。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むか、または抗体もしくはその抗原結合部分である。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインである。一本鎖Ｆｖドメインは、例えば、可撓性リンカーによってＶＨに連結されたＶＬを含み得、前記ＶＬ及びＶＨは、前記抗原に結合する抗体に由来する。
特定の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドの細胞外ドメインによって認識される抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、限定されないが、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、α－フェトタンパク質（ＡＦＰ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原－１２５（ＣＡ－１２５）、ＣＡ１９－９、カルレチニン、ＭＵＣ－１、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メラノーマ－２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子変異体ＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体γ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ－ｐ８、ＳＴＥＡＰＩ（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患液体タンパク質（ＧＣＤＦＰ－１５）、ＨＭＢ－４５抗原、タンパク質メラン－Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原；ＭＡＲＴ－Ｉ）、ｍｙｏ－Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺転写因子－１、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２－ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質である。特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、またはＲａｌ－Ｂである。
特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ－ＥＳ０－１、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰＡＮＸＢＩ、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。
特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ－ＧＭＩ、ＧＭ２（腫瘍胎児抗原－免疫原性－１、ＯＦＡ－Ｉ－１）；ＧＤ２（ＯＦＡ－Ｉ－２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。
特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、α－アクチニン－４、Ｂａｇｅ－１、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合タンパク質、β－カテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ－８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ－ｌ、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａｌｌ、ｈｓｐ７０－２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ－１、２、及び３、ｎｅｏ－ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ－９、ｐｍｌ－ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３，４，５，６，７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ－Ｋ－ｍｅｌ、Ｌａｇｅ－１、ＮＡ－８８、ＮＹ－Ｅｓｏ－１／Ｌａｇｅ－２、ＳＰ１７、ＳＳＸ－２、ＴＲＰ２－Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－ｌ、ＭＡＧＥ－３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ－ｌ、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ－１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、１３－カテニン、Ｍｕｍ－１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ－Ｃ０－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。
様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６－２１９６に記載されるような、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。
他の腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、当業者に公知である。
キメラ抗原受容体を構築するのに有用なＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体、及びｓｃＦｖは、当技術分野で公知であり、それらをコードするヌクレオチド配列もまた当技術分野で公知である。
特定の実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインによって認識される抗原は、一般的にＴＳＡまたはＴＡＡであるとみなされないが、それでもなお腫瘍細胞に関連する、または腫瘍によって引き起こされる損傷に関連する抗原である。特定の実施形態では、例えば、抗原は、例えば、成長因子、サイトカインまたはインターロイキン、例えば、血管新生または血管形成に関連する成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンである。そのような成長因子、サイトカイン、またはインターロイキンとして、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン－８（ＩＬ－８）が挙げられ得る。腫瘍はまた、腫瘍局在的な低酸素環境も生成し得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、低酸素症関連因子、例えば、ＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－１β、ＨＩＦ－２α、ＨＩＦ－２β、ＨＩＦ－３α、またはＨＩＦ－３βである。腫瘍はまた、局所的な損傷を正常組織に引き起こし、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；別名、アラーミン）として知られる分子の放出を引き起こし得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸であり得る。
膜貫通ドメイン：特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインを、リンカー、スペーサ、またはヒンジポリペプチド配列、例えば、ＣＤ２８由来の配列もしくはＣＴＬＡ４由来の配列によってポリペプチドの膜貫通ドメインに結合させる。膜貫通ドメインは、任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから得ることができるか、またはそれに由来し得、そのような膜貫通ドメインのすべてまたは一部を含み得る。特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体、または増殖因子受容体などから取得し得るか、またはそれに由来し得る。
細胞内シグナル伝達ドメイン：特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細胞の表面上に発現するタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチーフであるか、またはそれらを含み、前記Ｔ細胞の活性化及び／または増殖を引き起こす。そのようなドメインまたはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答してＴリンパ球の活性化に必要な一次抗原結合シグナルを伝送することができる。一般的に、このドメインまたはモチーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容活性化チロシンモチーフ）を含むか、またはＩＴＡＭである。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドは、例えば、ゼータＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）またはそのＩＴＡＭ含有部分を含む。特定の実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の特定の実施形態では、細胞内ドメインは、リンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット、またはＩＬ－２受容体サブユニット由来である。特定の実施形態では、ＣＡＲは、さらに、例えば、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフを含む。１つ以上の共刺激性ドメインまたはモチーフは、共刺激性ＣＤ２７ポリペプチド配列、共刺激性ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激性ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、共刺激性４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激性誘導性Ｔ細胞共刺激性（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激性ドメインもしくはモチーフ、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上であり得るか、あるいはそれらを含み得る。
ＣＡＲはまた、Ｔ細胞生存モチーフを含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後のＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであり得る。特定の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ－７受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン（ＩＬ－７Ｒ）、ＩＬ－１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－２１受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、または形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメインであるか、またはそれらに由来する。
ＣＡＲを発現する改変型免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であり得る。本明細書中で提供する組成物及び方法で使用するＴリンパ球は、ナイーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であり得る。特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、Ｔリンパ球は、腫瘍生検から単離されているか、または腫瘍生検から単離されたＴリンパ球から増殖されている。特定の他の実施形態では、Ｔ細胞は、末梢血、臍帯血、またはリンパ液から単離されているか、または末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されたＴリンパ球から増殖されている。ＣＡＲを発現する改変型免疫細胞を生成するために使用する免疫細胞は、当技術分野で認められた日常的な方法、例えば、血液採取とそれに続くアフェレーシス及び任意選択で抗体媒介性の細胞単離またはソーティングを使用して単離することができる。
改変型免疫細胞は、好ましくは、改変型免疫細胞を投与する個体にとって自家性である。特定の他の実施形態では、改変型免疫細胞は、改変型免疫細胞を投与しようとする個体にとって同種異系である。同種異系Ｔリンパ球またはＮＫ細胞を使用して改変型Ｔリンパ球を調製する場合、個体における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減するＴリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、特定の実施形態では、改変型Ｔリンパ球の調製のためにウイルス特異的Ｔリンパ球を選択し；そのようなリンパ球は、任意のレシピエント抗原に結合し、したがってそれにより活性化する天然の能力が大幅に低下すると予想される。特定の実施形態では、同種Ｔリンパ球のレシピエントによる拒絶は、宿主に１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、シクロホスファミドなどを共投与することにより、低下させることができる。
Ｔリンパ球、例えば、未修飾Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するＴリンパ球、またはＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプチドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８への抗体、例えば、ビーズに結合した抗体を使用して増殖させることができ；例えば、米国特許第５，９４８，８９３号；第６，５３４，０５５号；第６，３５２，６９４号；第６，６９２，９６４号；第６，８８７，４６６号；及び第６，９０５，６８１号を参照のこと。
改変型免疫細胞、例えば、改変型Ｔリンパ球には、所望の場合、改変型免疫細胞の実質的にすべての死滅を可能にする「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を任意選択で含ませることができる。例えば、改変型Ｔリンパ球には、特定の実施形態では、ガンシクロビルとの接触時に、改変型Ｔリンパ球の死滅をもたらす、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ－ＴＫ）を含ませることができる。別の実施形態では、改変型Ｔリンパ球は、誘導性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、カスパーゼ９と、特定の低分子医薬を使用した二量体化を可能にするヒトＦＫ５０６結合タンパク質との融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １ ０５（１１）：４２４７－４２５４（２００５）を参照のこと。
特定の実施形態では、本明細書中で提供する化合物１の固体形態または塩を、様々な種類またはステージの多発性骨髄腫を有する患者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と組み合わせて投与する。特定の実施形態では、併用におけるＣＡＲ Ｔ細胞は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的とし、より特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ｂｂ２１２１またはｂｂ２１２１７である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＪＣＡＲＨ１２５である。
５．５ 医薬組成物
本明細書中で提供する医薬組成物は、本明細書中で提供する治療有効量の１つ以上の化合物、及び任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有する。
本明細書中で提供する医薬組成物は、本明細書中で提供する治療有効量の１つ以上の化合物、及び任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有する。
化合物は、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散型錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤もしくはエリキシル剤などの好適な薬学的調製物へと、または眼部投与もしくは非経口投与のための滅菌溶液もしくは懸濁液、ならびに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入物に製剤化することができる。一般的に、上記の化合物を、当技術分野で周知の技術及び手順を使用して医薬組成物に製剤化する（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照のこと）。
組成物において、有効な濃度の１つ以上の化合物または薬学的に許容される塩を、好適な薬学的担体またはビヒクルと混合する。特定の実施形態では、組成物中の化合物の濃度は、投与時に、多発性骨髄腫の症状及び／または進行のうちの１つ以上を治療、予防、または緩和する量の送達に有効である。
一般的には、組成物を、単回用量の投与のために製剤化する。組成物を製剤化するために、化合物の重量画分を、治療しようとする病態が軽減または緩和されるような有効な濃度で、選択されたビヒクル中で、溶解、懸濁、分散または他の方法で混合する。本明細書中で提供する化合物の投与に好適な薬学的担体またはビヒクルは、特定の投与様式に好適であることが当業者に公知の、任意のそのような担体を含む。
加えて、化合物を、組成物中の唯一の医薬活性成分として製剤化してもよく、または他の活性成分と組み合わせてもよい。腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含むリポソーム懸濁液も、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で公知のように調製され得る。簡潔に述べると、多重層膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３モル比）を乾燥させることによって形成され得る。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書中で提供する化合物の溶液を加え、フラスコを、脂質フィルムが分散するまで振盪する。結果として生じるベシクルを洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレット化し、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁する。
活性化合物を、治療しようとする患者に対して、望ましくない副作用がなく、治療上の有用な効果を及ぼすのに十分な量で、薬学的に許容される担体中に含ませる。治療上有効な濃度は、本明細書に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ系で化合物を試験し、次いで、そこからヒトに対する用量について外挿することによって経験的に決定してもよい。
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、不活性化、代謝、及び排泄速度、化合物の物理化学的特徴、投与スケジュール、ならびに投与量、ならびに当業者に公知の他の要因に依存するであろう。例えば、送達する量は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むがんの症状のうちの１つ以上を緩和するのに十分である。
非経口、皮内、皮下、または局部投与のために使用する溶液または懸濁液は、以下の成分のうちのいずれかを含み得る：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗微生物剤、アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性の調節のための薬剤。非経口製剤は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、またはガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料から作製された単一もしくは複数用量バイアルに封入することができる。
化合物が不十分な溶解度を呈する例では、化合物を可溶化するための方法を使用してもよい。そのような方法は、当業者に公知であり、これには、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解が含まれるが、これらに限定されない。
化合物（複数可）の混合または添加時に、結果として生じる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得る。結果として得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択する担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含む、いくつもの要因に依存する。有効な濃度は、治療しようとする疾患、障害、または病態の症状を緩和するのに十分であり、経験的に決定してもよい。
医薬組成物は、好適な量の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、及び経口溶液または懸濁液、及び油水エマルジョンなどの単位剤形で、ヒト及び動物への投与のために提供される。薬学的、治療上の活性な化合物及びその塩を、単位剤形または複数の剤形で製剤化し、投与する。本明細書中で使用する単位用量形態とは、ヒト及び動物対象に好適であり、当技術分野で公知のように個別にパッケージ化される物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクル、または希釈剤を伴って、所望の治療効果を生み出すのに十分な、事前決定された量の治療上の活性な化合物を含有する。単位用量形態の例として、アンプル及びシリンジならびに個別にパッケージ化された錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、その一部分ずつまたは複数で投与してもよい。複数用量形態は、単一容器にパッケージ化される、分割された単位用量形態で投与する複数の同一の単位剤形である。複数用量形態の例として、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトルまたはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数用量形態は、パッケージにおいて分割されない複数の単位用量である。
０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含み、残りが非毒性担体である剤形または組成物を調製してもよい。経口投与の場合、薬学的に許容される非毒性組成物を、例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどの、通常用いられる賦形剤のうちのいずれかを組み込むことによって形成する。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、散剤、ならびに限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達系などの徐放性製剤、ならびにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを含む。これらの組成物の調製方法は、当業者に公知である。
活性化合物または薬学的に許容される塩は、持続放出製剤またはコーティングなどの、身体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体を用いて調製してもよい。
組成物に他の活性化合物を含ませて、所望の特性の組み合わせを獲得してもよい。本明細書中で提供する化合物、または本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩はまた、酸化的ストレスに関連する疾患などの上記で参照される疾患または医学的病態のうちの１つ以上を治療する際に、当技術分野で価値あることが知られている別の薬理学的薬剤と一緒に、治療または予防目的のために有効に投与してもよい。そのような併用療法は、本明細書中で提供する組成物及び治療方法のさらなる態様を構成することを理解されたい。
本発明の特定の実施形態を、以下の非限定的な実施例によって示す。
６．１ （Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）の合成
６．１ （Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸塩。１，４－ジオキサン（１．５０Ｌ）中の（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタン酸（１５０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５５ｇ、７１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（７０．３ｇ、８８９ｍｍｏｌ）及び重炭酸アンモニウム（１０５ｇ、１．３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチル（５．０Ｌ）及び水（５．０Ｌ）に溶解させ、有機層を、分離し、ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウム（３．０Ｌ）、ブライン（３．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸塩（４５０ｇ、粗製）を白色固体として得て、さらなる精製なしで次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ： ７．３５－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩。メタノール（１．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸塩（１１２ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（１５ｇ）を、窒素下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を水素ガス（４０ｐｓｉ）下、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ： ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル。４つのバッチ（各２００ｇ）を並行して実行した。メタノール（４．０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸（２００ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（４７．７ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を８００ｍＬに濃縮した。得られた混合物を２０℃に冷却し、３０分かけてゆっくりと水（４００ｍＬ）中に注いだ。水（１２００ｍＬ）を２０℃で３時間かけて加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。沈殿した固体を、真空濾過（４つのバッチが組み合わされた）によって収集し、水／メタノール（１０００ｍＬ、９：１）で、または濾液がｐＨ＞３になるまで３回洗浄した。固体を、４５℃にて真空下で乾燥して、灰色固体として３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（７００ｇ、収率８０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ： ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル。２つのバッチ（各々２４０ｇ）を、並行して実行した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（２４０ｇ、１．４４ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２４６ｇ、３．６１ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２３８ｇ、１．５８ｍｏｌ）を、５℃で添加した。添加後、混合物を２０℃まで温め、６時間撹拌した。酢酸イソプロピル（１７００ｍＬ）を加え、次いで温度を３０℃以下に保ちながら水（２０００ｍＬ）をゆっくりと加えた。結果として生じた混合物を撹拌し、続いて有機相を分離した。組み合わされた有機物（２つのバッチが組み合わされた）を、水（１７００ｍＬ×３）で洗浄し、約１５００ｍＬ（ＫＦ＜０．０５％）に濃縮した。生成物を、酢酸イソプロピル溶液として保管し、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル。２つのバッチ（各々約３７５ｇ）を、並行して実行した。３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル（約３７５ｇ、１．３４ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７４ｇ、１．５４ｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を少なくとも１時間にわたって７０℃に加熱し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、２０℃で少なくとも１時間保持した。固形物（スクシンイミド）の２つのバッチを濾過により除去し、酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（６０００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（７００ｇ）の溶液で、続いて水（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、真空下４５℃で蒸留乾固させて、２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル（９２０ｇ、収率９５．５％）を濃橙色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ： ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩。アセトニトリル（４．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸塩（１３０ｇ、６４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ安息香酸メチル（２１０ｇ、５８４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１３ｇ、８７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮してアセトニトリルのほとんどを除去し、残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．０Ｌ）及び水（１．５Ｌ）に溶解させ、有機層を飽和リン酸一カリウム（１．０Ｌ×２）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩（５２４ｇ）を得て、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩。メタノール（２．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸塩（２７５ｇ、６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（３８．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールのほとんどを除去し、残留物をジクロロメタン／水（３Ｌ／２Ｌ）に溶解させた。有機層を、分離し、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムによって精製して、生成物（２６０ｇ）を得た。生成物をアセトニトリル（７５０ｍＬ）に加え、混合物を６０℃で２時間撹拌し、１８℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキを乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸塩（２４８ｇ、収率６０．５％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ： １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。
４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル。１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（５１．２ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１９５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９５ｍＬ）とともにフラスコに入れた。反応混合物を、周囲温度ですべての固体が溶解するまで撹拌した。次いで、ジイソプロピルアミン（５１．１ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）とともに加えた。反応物を１時間、６０℃に加熱した。アセトニトリルを減圧下で除去した。残りの混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）、水（７００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。揮発性有機物を、組み合わせ、減圧下で除去した。固体を、最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム（３Ｌ超のヘキサン中の０～１００％酢酸エチル）上で精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去した。残留物を、最小量のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム上で再度精製した（８００ｍＬ超のヘキサン中の１０％アイソクラティック酢酸エチル、続いて４Ｌ超のヘキサン中の２０～８０％酢酸エチル）。所望の生成物を含有する画分を、組み合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去して、４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（２２．７ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３３ － ７．３９ （ｍ， ５ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９１ （ｔ， Ｊ＝８．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６０ （ｓ， ２ Ｈ） ３．５８ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１９ － ３．２７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ － ２．６６ （ｍ， ４ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４４．２ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩（２２．０５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を、４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（２２．６７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．２３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３３０ｍＬ）を含むフラスコに入れた。反応混合物を４５℃に１６時間加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、酢酸エチル（９００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で分配した。有機層を単離し、水（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をヘキサン中の２０％酢酸エチルで処理し、揮発性物質を減圧下で除去して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩（４４．０２ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、収率１０４％）をオフホワイトの固形物として得た。一部のＤＭＦが残っていたため、収量はわずかに定量を超えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４０ （ｓ， ４ Ｈ） ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， １．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝７．６４， １．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９２ （ｔ， Ｊ＝８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ５．２４ － ５．３２ （ｍ， １ Ｈ） ５．１５ （ｓ， ２ Ｈ） ４．８６ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ） ４．３８ － ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１８ － ３．３２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ － ２．７０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０９ － ２．４７ （ｍ， ４ Ｈ） １．４３ （ｓ， ８ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４２．４ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸塩（１２．１ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８９ｍＬ）及びベンゼンスルホン酸（３．９６ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに入れた。反応混合物を真空下に置き、窒素でパージした。これをもう一度繰り返し、次いで混合物を窒素雰囲気下で一晩８５℃に加熱した。温めた反応混合物を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を含む２つの分液漏斗に直接注いだ。この混合物に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（９００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（４５０ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、水層を、ジクロロメタン（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。標準的な方法によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４５， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．４４， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ － ７．５２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ４ Ｈ） ７．１１ （ｔ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２０， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１２ － ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８５ － ２．９７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５３ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ － ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ） １．９３ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８．２ ［Ｍ＋１］＋。
化合物１の形態Ｋを調製するための再結晶。（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを、アセトン（３５Ｌ／Ｋｇ）に溶解し、濾過してキラル純度を向上させた。濾液を０．４５μＭフィルターに通して、きれいな反応器に入れた。蒸留後（目標容積１５Ｌ／Ｋｇ）、水（２Ｌ／Ｋｇ）を投入して過飽和状態にした。このバッチに、形態Ｋを入れて、一定温度に保ち、４０℃の再循環ループで湿式粉砕した。水（６Ｌ／Ｋｇ）を１（Ｌ／Ｋｇ）／時間の一定速度で投入し、先端速度を落として湿式粉砕した。バッチを２５℃まで冷却して、３時間保持した。バッチを濾過し、洗浄し、乾燥させた。湿潤エージングを行った後、共粉砕して砕塊し（ｄｅｌｕｍｐ）、形態Ｋとして、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４５， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．４４， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ － ７．５２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ － ７．３９ （ｍ， ４ Ｈ） ７．１１ （ｔ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２０， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ３．１２ － ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８５ － ２．９７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５３ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３８ － ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ） １．９３ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６８．２ ［Ｍ＋１］＋。
６．２ 多発性骨髄腫に対する抗増殖作用
細胞培養材料：ヒト多発性骨髄腫細胞株を供給業者から購入し、表１に示すように、培地中で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。レナリドマイド及びポマリドマイド耐性細胞株を、概略的に前述した方法により得た（Ｌｏｐｅｚ－Ｇｉｒｏｎａ ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１２；２６（１１）：２３３５）。すべての細胞株を対数期に保ち、細胞密度及び生存率を、Ｖｉ ｃｅｌｌ ＸＲ細胞生存率分析装置（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）を使用したトリパンブルー色素排除法によってモニタリングした。
表１： 試験した多発性骨髄腫細胞株
細胞培養材料：ヒト多発性骨髄腫細胞株を供給業者から購入し、表１に示すように、培地中で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。レナリドマイド及びポマリドマイド耐性細胞株を、概略的に前述した方法により得た（Ｌｏｐｅｚ－Ｇｉｒｏｎａ ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１２；２６（１１）：２３３５）。すべての細胞株を対数期に保ち、細胞密度及び生存率を、Ｖｉ ｃｅｌｌ ＸＲ細胞生存率分析装置（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）を使用したトリパンブルー色素排除法によってモニタリングした。
表１： 試験した多発性骨髄腫細胞株
試験品の溶液の調製：化合物１を、最大容積５０μＬを想定して０．１％の最終ＤＭＳＯ容積まで、ブラック３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．）にプレーティングした。１：３希釈で１０μＭから開始する１０点用量反応を、ＥＤＣ ＡＴＳ－１００プラットフォームを使用して、アコースティック分注によって２つ組でプリントした。別の方法として、１：１０希釈で１０μＭから開始するか、または１：３希釈で１００ｎＭから開始する１０点用量反応を使用した。
細胞増殖アッセイ：血液細胞株（表１）の増殖／生存率に対する化合物１の作用を、製造者の指示に従い、ＣＴＧ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、１２０時間の培養後に評価した。血液細胞株を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって、５０μＬ総容積中０．１×１０６細胞／ｍＬの濃度で化合物プレートに分注した。１２０時間目に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒによって、ＣＴＧを２５μＬ／ウェルに分注し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプラットフォームを使用して、３０分後に生存細胞によるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の放出を相対発光単位として測定した。
結果。化合物１は、ＭＭ細胞株に対して抗増殖活性を示す。この研究のために選択されたＭＭ細胞株は、骨髄腫患者の治療に承認された２つの薬剤であるレナリドマイド及び／またはポマリドマイドに感受性及び耐性のある株であった（表１）。増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを使用して評価した。化合物１とともに培養した培養物の結果を、細胞株ごとに対照培養物の結果に正規化した。化合物１による細胞増殖阻害のＩＣ５０を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを使用して、細胞株ごとに測定した。化合物１は、１２０時間後に培地中に存在するＡＴＰレベルの定量的評価によって、４個の細胞株において細胞増殖を強力に阻害したと判定された。化合物１の抗増殖ＩＣ５０値は、０．０７ｎＭ～４．３ｎＭの範囲であった（表２）。化合物１は、レナリドマイド及び／またはポマリドマイド耐性であった細胞株に対しても非常に強力な多発性骨髄腫抗増殖活性を示した。
表２：液体培養物中のＭＭ細胞株における化合物１による細胞増殖の阻害
表２：液体培養物中のＭＭ細胞株における化合物１による細胞増殖の阻害
６．３ 化合物１のオフターゲット効果
α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体。方法：α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体の結合アッセイ及び機能アッセイを、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐによってその方法に従って実施した。
α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体。方法：α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体の結合アッセイ及び機能アッセイを、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｃｅｒｅｐによってその方法に従って実施した。
α１アドレナリン受容体。１０μＭでの結合。結合アッセイにより、ラット大脳皮質の非選択的α１アドレナリン受容体に対する試験品の親和性を評価した。大脳皮質の膜ホモジネートを、１０μＭの試験品の不在下または存在下で、０．２５ｎＭの［３Ｈ］プラゾシンとともに、室温で６０分間、２つ組で培養した。培養期間後、試料を、ガラスファイバフィルターを通して濾過し、フィルターを乾燥させ、その後、シンチレーションカウンターを使用して、放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンド結合の平均阻害パーセントとして表す。
結合ＩＣ５０。非選択的α１アドレナリン受容体の結合ＩＣ５０を判定するために、様々な濃度の試験品を、０．２５ｎＭの［３Ｈ］プラゾシンとともに２つ組で培養した。これまでに報告されている化合物３－（４－（（４－（（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（米国特許第８，５１８，９７２号の実施例５．２８５）（化合物Ａ）を、０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂ、化合物ＡのＳ－鏡像異性体を、０．０００３～１０μＭで試験した。化合物１を、０．０３～１００μＭで評価した。放射能を、前述のように測定した。ＩＣ５０を、対照特異的結合の最大半減の阻害をもたらす濃度として定義した。
アンタゴニスト活性。α１Ａアドレナリン受容体及びα１Ｂアドレナリン受容体に対する試験化合物のアンタゴニスト作用を、ヒト受容体をトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用して測定した。アンタゴニスト活性を、α１Ａ受容体アッセイにおけるアゴニスト（エピネフィリン）誘導性カルシウム動員、またはα１Ｂ受容体アッセイにおけるｃＡＭＰレベルに基づいて化合物の作用を測定することによって判定した。これらの実験では、ＣＨＯ細胞を、試験品と、α１Ａ受容体アッセイにおいては３ｎＭ、またはα１Ｂ受容体アッセイにおいては３０００ｎＭのエピネフィリンとともに室温で２つ組で培養した。化合物Ａを、α１Ａ受容体アッセイにて０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂを、α１Ａ受容体アッセイ及びα１Ｂ受容体アッセイにて０．０００３～３０μＭで試験した。化合物１を、α１Ａ受容体アッセイにて０．０３～３０μＭで、及びα１Ｂ受容体アッセイにて０．０３～１００μＭで評価した。α１Ａ受容体アッセイにて、サイトゾルカルシウムレベルを、蛍光プローブ、Ｆｌｕｏ４ Ｄｉｒｅｃｔを使用して蛍光定量的に測定した。α１Ｂアドレナリン受容体アッセイにおける細胞内ｃＡＭＰレベルを、均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）によって測定した。拮抗作用ＩＣ５０を、対照アゴニスト応答の最大半減の阻害をもたらす濃度として定義した。
ドーパミンＤ２受容体。１０μＭでの結合。結合アッセイにより、トランスフェクトされたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）－２９３細胞におけるドーパミンＤ２受容体に対する試験品の親和性を評価した。Ｄ２Ｓ受容体アッセイにおける結合を判定するために、試験品を、０．３ｎＭの［３Ｈ］メチルスピペロンまたは１ｎＭの［３Ｈ］７－ヒドロキシ－２－Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノテトラリン（７－ＯＨ－ＤＰＡＴ）とともに培養した。０．３ｎＭの［３Ｈ］メチルスピペロンは、Ｄ２Ｌ結合アッセイにおいても対照リガンドとして使用した。細胞膜ホモジネートを、１０μＭの試験品の不在下または存在下で、リガンドとともに、室温で６０分間、２つ組で培養した。培養期間の後、試料を、ガラスファイバフィルターを通して濾過し、フィルターを乾燥させ、その後、シンチレーションカウンターを使用して、放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンド結合の平均阻害パーセントとして表す。
結合ＩＣ５０。Ｄ２受容体アッセイにおける結合ＩＣ５０を判定するために、ＨＥＫ－２９３を、試験品の濃度は変えて、前述のように試験した。化合物Ａを、Ｄ２Ｓ放射性リガンド結合アッセイにて０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂを、Ｄ２Ｓ結合アッセイ及びＤ２Ｌ結合アッセイの両方にて０．０００３～１０μＭで試験した。化合物１を、Ｄ２Ｓアッセイにて０．０３～１００μＭで、及びＤ２Ｌアッセイにて０．０１～１００μＭで試験した。ＩＣ５０を、対照特異的結合の最大半減の阻害をもたらす濃度として定義した。
アゴニスト活性。ドーパミンＤ２Ｓ受容体に対する試験化合物の作動性を、ヒト受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ－２９３細胞を使用して評価した。アゴニスト活性は、インピーダンス変調に基づいて化合物の作用を測定することによって判定した。これらの実験では、ＨＥＫ－２９３細胞を、試験品とともに２８℃で２つ組で培養した。化合物Ａを、０．０１～３０μＭで試験した。化合物Ｂを、０．０００３～１０μＭで試験し、同時に化合物１を０．０１～１０μＭで評価した。ドーパミン（３μＭ）を、対照アゴニストとして使用した。リガンドを添加した後、細胞誘電分光を使用して、インピーダンス測定値を１０分間モニタリングした。ＥＣ５０を、対照アゴニスト（ドーパミン）応答と比較して、最大半減の応答をもたらす濃度として定義した。
結果。１０μＭのα１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体における結合を、化合物１、化合物Ａ、化合物Ｂ、及び米国特許第８，５１８，９７２号で例示されたいくつかの化合物（各実施例の番号は「Ｅｘ．」と示されている）に関して評価した（表３）。以前に開示されている化合物は、両方の受容体においてリガンドの結合を完全に阻害したが、驚くべきことに、化合物１は、リガンド結合の阻害の能力が大幅に低いことを示し、それぞれ、６７／６２％（α１アドレナリン受容体）及び５５／５２％（ドーパミンＤ２Ｓ）のリガンド結合しか阻害しないことを示した。
表３：α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体に対する化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物１、及びこれまでに報告されている化合物の作用
表３：α１アドレナリン受容体及びドーパミンＤ２受容体に対する化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物１、及びこれまでに報告されている化合物の作用
６．４ 分析方法
一般的な測定条件を以下に示す。
一般的な測定条件を以下に示す。
示差走査熱量測定
熱分析Ｑ２０００。ピンホールを備えた閉じた（密閉された）金るつぼまたはアルミニウムるつぼ；周囲条件下で充填された試料；５または１０Ｋ・分－１の加熱速度；－５０～３００℃の範囲（場合によっては早期に終了）。
熱分析Ｑ２０００。ピンホールを備えた閉じた（密閉された）金るつぼまたはアルミニウムるつぼ；周囲条件下で充填された試料；５または１０Ｋ・分－１の加熱速度；－５０～３００℃の範囲（場合によっては早期に終了）。
動的蒸気収着
Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ（現在はＰｒｏＵｍｉｄ）ＳＰＳ１１－１００ｎ。試料をマイクロ天びんの上のアルミニウムホルダーに置き、５０％の相対湿度で平衡化した後、以下の事前定義された湿度プログラムの１つを開始する（１サイクル）。
・相対湿度５０％で２時間保持し、
・湿度を、－５％相対湿度・ｈ－１で１０時間（すなわち、相対湿度５０％から相対湿度０％に）低下させ、
・相対湿度０％で５時間保持し、
・湿度を＋５％相対湿度・ｈ－１で１９時間（すなわち、相対湿度０％から相対湿度９５％に）上昇させ、
・相対湿度９５％で５時間保持し、
・湿度を、－５％相対湿度・ｈ－１で９時間（すなわち、相対湿度９５％から相対湿度５０％に）低下させ、
・相対湿度５０％で２時間保持するか、
または
・相対湿度５０％で２時間保持し、
・湿度を＋５％相対湿度・ｈ－１で９時間（すなわち、相対湿度５０％から相対湿度９５％に）上昇させ、
・相対湿度９５％で５時間保持し、
・湿度を、－５％相対湿度・ｈ－１で１９時間（すなわち、相対湿度９５％から相対湿度０％に）低下させ、
・相対湿度０％で５時間保持し、
・湿度を＋５％相対湿度・ｈ－１で１０時間（すなわち、相対湿度０％から相対湿度５０％に）上昇させ、
・相対湿度５０％で２時間保持する。
Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ（現在はＰｒｏＵｍｉｄ）ＳＰＳ１１－１００ｎ。試料をマイクロ天びんの上のアルミニウムホルダーに置き、５０％の相対湿度で平衡化した後、以下の事前定義された湿度プログラムの１つを開始する（１サイクル）。
・相対湿度５０％で２時間保持し、
・湿度を、－５％相対湿度・ｈ－１で１０時間（すなわち、相対湿度５０％から相対湿度０％に）低下させ、
・相対湿度０％で５時間保持し、
・湿度を＋５％相対湿度・ｈ－１で１９時間（すなわち、相対湿度０％から相対湿度９５％に）上昇させ、
・相対湿度９５％で５時間保持し、
・湿度を、－５％相対湿度・ｈ－１で９時間（すなわち、相対湿度９５％から相対湿度５０％に）低下させ、
・相対湿度５０％で２時間保持するか、
または
・相対湿度５０％で２時間保持し、
・湿度を＋５％相対湿度・ｈ－１で９時間（すなわち、相対湿度５０％から相対湿度９５％に）上昇させ、
・相対湿度９５％で５時間保持し、
・湿度を、－５％相対湿度・ｈ－１で１９時間（すなわち、相対湿度９５％から相対湿度０％に）低下させ、
・相対湿度０％で５時間保持し、
・湿度を＋５％相対湿度・ｈ－１で１０時間（すなわち、相対湿度０％から相対湿度５０％に）上昇させ、
・相対湿度５０％で２時間保持する。
初期質量に対する相対湿度８５％での質量増加に基づいて、吸湿性を以下のように分類した：潮解性（液体を形成するのに十分な水が吸収されている）、非常に吸湿性（１５％以上の質量増加）、吸湿性（２％以上１５％未満の質量増加）、わずかに吸湿性（０．２％以上２％未満の質量増加）、または非吸湿性（０．２％未満の質量増加）。
ＦＴラマン分光法
Ｂｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲＡＭ（ＯＰＵＳ７．０ソフトウェアを使用）。Ｎｄ：ＹＡＧ １０６４－ｎｍ励起、３００ｍＷ公称レーザー出力、Ｇｅ検出器、６４スキャン、分析に使用するスペクトル範囲３５００－１００ｃｍ－１、分解能２ｃｍ－１。試料を、切り詰められたガラスＮＭＲチューブに通して測定した。
Ｂｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲＡＭ（ＯＰＵＳ７．０ソフトウェアを使用）。Ｎｄ：ＹＡＧ １０６４－ｎｍ励起、３００ｍＷ公称レーザー出力、Ｇｅ検出器、６４スキャン、分析に使用するスペクトル範囲３５００－１００ｃｍ－１、分解能２ｃｍ－１。試料を、切り詰められたガラスＮＭＲチューブに通して測定した。
１Ｈ ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、３００．１３ＭＨｚのプロトン周波数、３０°の励起パルス、及び１秒のリサイクル遅延を使用して記録した。１６回のスキャンを累積し、重水素化ＤＭＳＯを溶媒として使用した。
Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、３００．１３ＭＨｚのプロトン周波数、３０°の励起パルス、及び１秒のリサイクル遅延を使用して記録した。１６回のスキャンを累積し、重水素化ＤＭＳＯを溶媒として使用した。
ＨＰＬＣ
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ脱ガス装置及びＣｈｒｏｍｅｌｅｏｎバージョン６．８ソフトウェアを備えたＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＨＰＬＣ機器。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ脱ガス装置及びＣｈｒｏｍｅｌｅｏｎバージョン６．８ソフトウェアを備えたＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＨＰＬＣ機器。
粉末Ｘ線回折
Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ． 銅Ｋα１放射線、４０ｋＶ／４０ｍＡ。Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器、透過モード、湾曲Ｇｅモノクロメータ、ステップサイズ ０．０２°２θ、ステップ時間 １２秒、スキャン範囲 １．５～５０．５°２θ、ステップスキャンモードの検出器ステップ １°２θ。
Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ． 銅Ｋα１放射線、４０ｋＶ／４０ｍＡ。Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋ検出器、透過モード、湾曲Ｇｅモノクロメータ、ステップサイズ ０．０２°２θ、ステップ時間 １２秒、スキャン範囲 １．５～５０．５°２θ、ステップスキャンモードの検出器ステップ １°２θ。
各試料（２５～４０ｍｇの粉末）を、金属ワッシャー（厚さ０．４ｍｍ、内径１２ｍｍ）で間隔を置いて配置した２つの酢酸セルロースホイルの間に配置した。このサンドイッチ要素を、非常に強力な物質用の特別な試料ホルダー（ＳＣｅｌｌ）に移し、再び酢酸ホイルで密封した。試料の調製には特別な処理は使用しなかった。すべての測定には周囲空気雰囲気を使用し、測定中は各試料を回転させた。
回折図のインデックス作成は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓパッケージを使用して実行した。回折図のピークのテーブルは、ＢｒｕｋｅｒのＥＶＡ（バージョン１４，０，０，０）ソフトウェアを使用して生成し、バックグラウンド除去とそれに続くピーク検索を実行した。有意な強度を有する４０°２θ未満の°２θ値のピークのみを報告する。
溶解度の決定
１ｍＬの緩衝液または超高純度（抵抗率≧１８．２ＭΩｃｍ）の水を、事前に計量した測定対象物質のおよそ２０ｍｇのアリコートに加えた。得られた懸濁液をマグネチックスターラーで室温にて１５分間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０．２μｍ ＰＶＤＦフィルターを通して濾過し、各濾液（すなわち、飽和溶液）の濃度を、一般的なＨＰＬＣ法を用いて測定した。各飽和溶液のｐＨを、Ｍｅｔｒｏｈｍ７１３ ｐＨメーターで測定した。
１ｍＬの緩衝液または超高純度（抵抗率≧１８．２ＭΩｃｍ）の水を、事前に計量した測定対象物質のおよそ２０ｍｇのアリコートに加えた。得られた懸濁液をマグネチックスターラーで室温にて１５分間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０．２μｍ ＰＶＤＦフィルターを通して濾過し、各濾液（すなわち、飽和溶液）の濃度を、一般的なＨＰＬＣ法を用いて測定した。各飽和溶液のｐＨを、Ｍｅｔｒｏｈｍ７１３ ｐＨメーターで測定した。
ＴＧ－ＦＴＩＲ
Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ－Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ２０９及びＢｒｕｋｅｒ ＦＴ－ＩＲ分光計ＩＦＳ２８またはＶｅｃｔｏｒ２２。Ａｌるつぼ（マイクロホール付き）、Ｎ２雰囲気、加熱速度１０Ｋ・分－１、２５℃～３５０℃の範囲。
Ｎｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ－Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ２０９及びＢｒｕｋｅｒ ＦＴ－ＩＲ分光計ＩＦＳ２８またはＶｅｃｔｏｒ２２。Ａｌるつぼ（マイクロホール付き）、Ｎ２雰囲気、加熱速度１０Ｋ・分－１、２５℃～３５０℃の範囲。
ＴＧ／ＤＴＡ
およそ５ｍｇの材料を、覆いのないアルミニウム皿に量り取り、示差熱・熱重量同時測定装置（ＴＧ／ＤＴＡ）にロードし、室温で保持した。次いで、試料を２０℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱した。その間、試料の重量の変化を示差熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。パージガスとして窒素を、流速３００ｃｍ３／分で使用した。
およそ５ｍｇの材料を、覆いのないアルミニウム皿に量り取り、示差熱・熱重量同時測定装置（ＴＧ／ＤＴＡ）にロードし、室温で保持した。次いで、試料を２０℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱した。その間、試料の重量の変化を示差熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。パージガスとして窒素を、流速３００ｃｍ３／分で使用した。
６．５ 遊離塩基多形スクリーニングその１
化合物１の遊離塩基の多形の探索を、懸濁液平衡化（様々な温度で）、蒸発、冷却結晶化、沈殿、蒸気拡散、及び蒸気オフ拡散などの方法を使用して、１５の溶媒及び２１の溶媒混合物から実施した。さらに、多くの乾燥／脱溶媒和実験を試み、機械的処理及び熱処理も適用した。
化合物１の遊離塩基の多形の探索を、懸濁液平衡化（様々な温度で）、蒸発、冷却結晶化、沈殿、蒸気拡散、及び蒸気オフ拡散などの方法を使用して、１５の溶媒及び２１の溶媒混合物から実施した。さらに、多くの乾燥／脱溶媒和実験を試み、機械的処理及び熱処理も適用した。
懸濁液平衡化実験を、様々な溶媒、温度、及び期間を使用して実行した。低温での実験は、溶媒和物の形成を助長するが、一方、高温での実験は、相互変換に対する速度論的障壁を克服するのに役立つ。実験の完了後、新たに濾過した試料を通常、ラマン分光法によって特徴決定し、選択した試料をその後、ＰＸＲＤ、ＴＧ－ＦＴＩＲ、１Ｈ－ＮＭＲ分光法、及び／またはＤＳＣによって特徴決定した。
蒸発実験は、周囲の実験室条件下で５つの溶媒と１つの混合物から実施した。非常に遅い蒸発速度が使用したが、４つの生成物は非晶質であった。
冷却結晶化実験：化合物１の高温飽和溶液を、７つの異なる溶媒／混合物中で調製した。無制御の速度で冷却すると、ほとんどの実験で比較的急速な沈殿（１日以内）が観察された。
沈殿実験は、化合物１の濃縮溶液に貧溶媒を加えること、及び化合物１の濃縮溶液を貧溶媒浴に加えることの両方によって試みた。いずれの場合も、即時の沈殿は観察されなかった。１つの実験（溶媒としてＭＥＫ、貧溶媒としてＴＢＭＥ）では、室温で１１日間撹拌した後、最終的に沈殿（形態Ｈ）が観察された。残りの実験では、透明な溶液を蒸気オフ拡散実験の出発物質として使用した。
蒸気拡散実験は、開放バイアル内の溶媒に化合物１を溶解し、そのバイアルを溶媒と混和性のあるより揮発性の高い貧溶媒の浴に入れることによって実施した。次いで、システム全体を閉じて、室温にて貧溶媒で飽和した雰囲気を生成した。揮発性貧溶媒が溶液に拡散すると、化合物の溶解度が低下し、沈殿が遅くなる可能性がある。
溶媒がより揮発性の成分である溶媒／貧溶媒混合物に化合物１を溶解することによって、蒸気オフ拡散（逆蒸気拡散）実験を実施した。部分的な蒸発を可能にするために周囲条件下で試料を開放したままにし、揮発性の高い溶媒がより速く蒸発するため、溶解度は時間の経過とともに低下し、その結果、沈殿が生じた。
乾燥／脱溶媒和実験：化合物１の親溶媒性により、ほとんどの生成物には残留溶媒が含まれており、溶媒和物（安定または不安定な）と、不完全に乾燥した潜在的な非溶媒和形態を区別することは困難である。真の無水形態を特定するために、選択したクラスを再現し、続いて真空下４０℃で一晩乾燥させた。相互汚染を避けるために、試料を別々に乾燥させた。得られた生成物をＰＸＲＤ及びＴＧ－ＦＴＩＲで分析した。多くの場合、乾燥手順は成功したが、結晶性の低下及び／または固体形態の変化を引き起こすことが多く、初期試料のほとんどが実際には溶媒和物であり、乾燥条件下で安定していなかったことを示していた。しかしながら、形態Ｈ溶媒和物は非常に安定であり、乾燥時に形態を変化させず、形態Ｋ水和物は、形態Ｋ’への脱水に対応して、反射の位置のわずかなシフトのみを示した。
制御された相対湿度での保管：以下の表は、化合物１の形態Ｋ及び形態Ｋ’を相対湿度１７％で保管した結果を示しており、水和形態と脱水形態の間の相互変換の臨界水分活性範囲を狭めるのに役立つ。この範囲は、後にａＨ２Ｏ＝０．１１～０．２２に絞り込まれ、形態Ｋ’は低い水分活性（ａＨ２Ｏ≦０．１１）で、形態Ｋは高い水分活性（ａＨ２Ｏ≧０．２２）で、より安定であった。
表４：化合物１の制御された湿度での保管実験
表４：化合物１の制御された湿度での保管実験
固体形態の熱処理：以下の表は、化合物１の各形態の無溶媒熱処理を使用して実施した２つの実験をまとめたものである。これらの実験の目的は、多くのＤＳＣ実験において、化合物１のラセミ化合物の融解に相当する２２５℃での吸熱が観察されたかどうか、またはそれが化合物１の多形であったかどうかを判定することであった。２つの実験は、化合物１の異なる固体形態、非晶形及び形態Ｅの生成を含んでいた。その後、得られた生成物を、ＤＳＣサーモグラムで発熱事象が観察された温度まで加熱した。両方の実験で、加熱によってラセミ体が生成されたことが確認された。
表５：固体化合物１の熱処理
表５：固体化合物１の熱処理
ＤＳＣ分析中の化合物１のラセミ化は、試料を様々な温度に加熱し、これらの試料をキラルＨＰＬＣ法で分析するとともに、融点を化合物１のラセミ体の純粋な試料と比較することで確認した。試料を１６０℃に加熱しても、キラル純度は本質的に変化しなかった（初期が９７．１面積％に対し、１６０℃で９６．１面積％）。このことは、ＤＳＣサーモグラムで約１５２．６℃において認められる鋭い吸熱がエナンチオマーの融解物であると解釈できることを裏付けるものである。１６０～２１８℃では、エナンチオマーからラセミ体への段階的な変換と、それに付随したラセミ体の再結晶化が生じる。これは、この温度範囲での不安定なベースラインと、約１９７．１℃で観察された小さくブロードな吸熱を説明している。ラセミ化は２１８℃までにほぼ完了し、ＤＳＣサーモグラムで約２２６．７℃において観察された第２の鋭い吸熱に対応するラセミ体の融解がこれに続く。この融点は、化合物１の純粋なラセミ体のピーク融点（約２２５．６℃）とマッチする。
ＤＳＣ分析中の化合物１のラセミ化はまた、ホットステージ顕微鏡法でも確認された。ホットステージで化合物１の試料を加熱した際の顕微鏡画像は、以下のことを示した：乾燥状態の化合物１の個々の粒子は、個別に分離するのが難しく、暗い塊として視覚化された。小さな塊のいくつかが融解し始めた際に試料を１５１℃まで加熱しても、顕著な変化は認められなかった。温度を１５３℃まで上げると、化合物は完全に融解した。これは、エナンチオマーの融解に対応する。ＤＳＣ実験で示唆されているように、１７０～２１２℃でのラセミ化と薬物の再結晶化が生じた。さらに２２０℃に加熱すると、ラセミ体の完全な融解が観察された。ホットステージ顕微鏡法の結果は、ＤＳＣによって観察され、上記のキラルクロマトグラフィーによって裏付けられた熱事象とかなりよく一致している。
機械的ストレス実験：以下の表は、乳鉢と乳棒で粉砕することによる、遊離塩基化合物１の形態Ａ及び／または形態Ｂの機械的ストレスに関する３つの実験を示す。単一の多形体を２分間粉砕した場合、多形の変化は観察されなかった。両方の多形体を１０分間一緒に粉砕すると、結晶性は有意に低下したが、試料の結晶部分は、２つの形態の混合物のままであった。
表６：化合物１の機械的処理
表６：化合物１の機械的処理
遊離塩基多形スクリーニングその１の結果のまとめ
多くのＤＳＣサーモグラムで観察された２２５℃付近の吸熱は、化合物１のラセミ体の融解に起因する。そのような吸熱に対しては、一般的に発熱事象が先行し、この事象は、おそらくラセミ体の結晶化に起因し、おそらくラセミ化自体が含まれる。
多くのＤＳＣサーモグラムで観察された２２５℃付近の吸熱は、化合物１のラセミ体の融解に起因する。そのような吸熱に対しては、一般的に発熱事象が先行し、この事象は、おそらくラセミ体の結晶化に起因し、おそらくラセミ化自体が含まれる。
化合物１の遊離塩基の形態Ａは、おそらくおよそ１４６．４℃（開始１３７．７℃、ΔＨ＝４９．７Ｊ・ｇ－１）の融点を有する無水物とわずかに吸湿性の多形体である。この形態は、試験したすべての溶媒系中に懸濁すると他の形態に変換され、また、形態Ｅの溶媒和物／水和物の脱溶媒和によってのみ得られた（ただし、他の固体形態も形態Ｅ試料の脱溶媒和から取得可能である）。形態Ａを乳鉢と乳棒で２分間粉砕しても、多形変換は生じない。
化合物１の遊離塩基の形態Ｂは、おそらくわずかに吸湿性のあるチャネル水和物である。この形態は、結晶化実験から得られることもあるが、形態Ｅ、形態Ｆ、または形態Ｇなどの中間溶媒和物の脱溶媒和によってのみ得られる可能性がある。形態Ｂの試料のＤＳＣ分析では、通常、融点の範囲（脱水形態の）は１２２～１２９℃であったが、このプロジェクトで観察された最も乾燥した形態Ｂ試料の融点は１３８．０℃（開始１２７．３℃、ΔＨ≒２３．１Ｊ・ｇ－１）である。形態Ｂを乳鉢と乳棒で２分間粉砕しても、多形変換は生じない。
化合物の遊離塩基の形態Ｃは、１７１．９℃の高い融点（開始１６０．４℃、ΔＨ≒４１．１Ｊ・ｇ－１）と関連しているが、高い相対湿度では吸湿性である。多くの場合、低い溶媒含有量（０．５重量％程度の低さ）のＴＧ－ＦＴＩＲサーモグラムと相関するが、形態Ｃ試料（２ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏを含む実験から得られた）を乾燥させると、結晶性の喪失を示した。これは、溶媒和物が常に明示的に観察されなかったとしても、形態Ｃが溶媒和形態の脱溶媒和から生じる可能性が高いことを示唆している。
化合物１の遊離塩基の形態Ｄは、水和形態であり、比較的不安定で、乾燥すると形態Ｂの方向に転換する。これは当初、エタノールを含む懸濁液平衡化実験からのみ得られたものであり、遷移溶媒和状態を伴う可能性がある。形態Ｄの融点（脱水後）は１３６．１℃（開始１２９．３℃、ΔＨ≒１７．７Ｊ・ｇ－１）である。そのＤＶＳ等温線はチャネル溶媒和物の等温線に類似していたが、試料は湿度サイクル中に形態Ｂと形態Ｅの混合物に転換した。
化合物１の遊離塩基の形態Ｅもまた、ＭＥＫ及びギ酸エチルの溶媒和物と同形であるように見えるが、水和形態である可能性が高い。典型的な形態Ｅの試料の融点（部分的脱水／脱溶媒後）は、１３２．０℃（開始１１７．６℃、ΔＨ≒６４．１Ｊ・ｇ－１）である。
化合物１の遊離塩基の形態Ｆは、アニソール、トルエン、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、及びおそらくアセトン及びジオキサンを含む多くの溶媒からのほぼ同形の溶媒和物からなる。形態Ｆ試料の乾燥は、結晶性の喪失及びＰＸＲＤパターンにおける反射のシフト（例えば、アニソールとトルエン溶媒和物の場合）、またはＭｅＯＡｃ溶媒和物などの場合は形態Ｂへの変換をもたらす。したがって、様々な形態Ｆ溶媒和物構造の同形性にもかかわらず、おそらくホストとゲストの相互作用の強さの違いにより、同じ条件下で異なる脱溶媒和メカニズムが生じる。
化合物１の遊離塩基の形態Ｇは、融点が１３９．５℃（開始１３１．７℃、ΔＨ≒１９．２Ｊ・ｇ－１）のアセトニトリルの一溶媒和物であるように思われる。４０℃で一晩真空乾燥することによるこの形態の脱溶媒和は、形態Ｂを高度結晶性試料へと転換させた。
化合物１の遊離塩基の形態Ｈは、１４０℃付近の脱溶媒和／融点を有するＴＢＭＥとＴＨＦのほぼ同形の溶媒和物に対応する。両方の溶媒和物は比較的安定しており、４０℃で一晩真空乾燥した後でも脱溶媒和しない。ＴＨＦ溶媒和物は、一般的に、ＴＢＭＥ溶媒和物よりも高い結晶性を示した。
化合物１の遊離塩基の形態Ｉは、ＤＭＳＯの溶媒和物である。
化合物１の遊離塩基の形態Ｊは、温度が上昇するにつれて２段階で脱溶媒和する酢酸の溶媒和物である。
化合物１の遊離塩基の形態Ｋは、おそらくわずかに吸湿性のあるチャネル水和物である。対応する脱水／脱溶媒和形態は、形態Ｋ’として指定されている。脱水した場合、その融点は、およそ１５７．０℃（開始１５２．９℃、ΔＨ≒７３．４Ｊ・ｇ－１）である。形態Ｋは、ａＨ２Ｏ≧０．１７の水分活性を有する水と有機溶媒（例えば、アセトン及び２ＰｒＯＨ）の混合物中で最も安定な形態である。形態Ｋは、ＤＶＳサイクルの適用に関しても安定している。その粉末Ｘ線回折図はインデックス可能であるように思われ、これは、形態Ｋが複数の固体形態の混合物ではなく純粋な相に対応することを意味する。形態Ｋ’の回折図のインデックス作成により、それが同じ格子のわずかに圧縮されたバージョンであることが確認される。ｐＨ２．０での１５分後の形態Ｋと形態Ｋ’の溶解度は本質的に同じであり、このことは、２つの形態のバイオアベイラビリティが同じであることを示唆している。
脱溶媒和プロセスは常に予測可能であるとは限らず、同形溶媒和物は、おそらく異なるタイプの溶媒分子と化合物の間の相互作用の強さの違い、及び乾燥プロセスの詳細のために、乾燥時に常に同じ生成物を生成するとは限らず、制御が必ずしも容易ではなかった。形態Ｅ試料の脱溶媒和は、一般的に形態Ｂ、形態Ａ、または形態Ａと形態Ｂの混合物を生じさせたが、形態Ｂは形態Ｇの脱溶媒和によっても取得可能であった。ほとんどの形態Ｆ試料は、乾燥時に結晶性を喪失したが、１つ（ＭｅＯＡｃから取得）は形態Ｂに変化し、もう１つ（２ＰｒＯＨから取得）は形態Ｃに変化した。
非晶質試料と形態Ｅ試料の両方を１８０～２００℃に加熱し、数分間保持すると、化合物１のラセミ体が形成され、ＤＳＣ吸熱における２２５℃付近の融解ピークがこのラセミ体に割り当てられたことが確認された。
形態Ａと形態Ｂはどちらも、乳鉢と乳棒で２分間粉砕しても機械的に安定している。形態Ａと形態Ｂの混合物を１０分間粉砕すると、部分的な非晶質化が生じたが、どちらの方向にも明確な転換はなかった。
６．６ 遊離塩基多形スクリーニングその２
化合物１の遊離塩基の多形の２回目の探索を、高分子量及び／または立体障害のある２０種の溶媒で実施した。これらの実験の目的は、以前にスクリーニングされた溶媒ほどホスト－ゲスト構造に容易に組み込まれそうにない溶媒を使用することにより、（脱溶媒和された溶媒和物とは対照的に）真の無水形態が生成されるかどうかを確認することであった。このプロジェクトで使用した高分子量かつ立体障害のある溶媒のほとんどは、第１のスクリーニングで同定された形態を生じさせたが、３つの新規固体形態が単離された。
化合物１の遊離塩基の多形の２回目の探索を、高分子量及び／または立体障害のある２０種の溶媒で実施した。これらの実験の目的は、以前にスクリーニングされた溶媒ほどホスト－ゲスト構造に容易に組み込まれそうにない溶媒を使用することにより、（脱溶媒和された溶媒和物とは対照的に）真の無水形態が生成されるかどうかを確認することであった。このプロジェクトで使用した高分子量かつ立体障害のある溶媒のほとんどは、第１のスクリーニングで同定された形態を生じさせたが、３つの新規固体形態が単離された。
懸濁液平衡化（スラリー）実験を、高分子量及び／または立体障害のある２０種の溶媒を使用して実施した。実験は、４ｍＬ Ｓｕｐｅｌｃｏガラスバイアルを使用して、０．８～１．０ｍＬの選択した溶媒中のおよそ５５～６８ｍｇの化合物１の懸濁液を調製することによって実施した。懸濁液を、マグネチックスターラーで４０℃にて１４日間撹拌した。溶媒和物形成の傾向が減少することを期待して、室温よりも高い温度を選択した。固体試料をフィルター遠心分離（２０分、４０℃、５０００ｒｐｍ、０．４５μｍ ＰＴＦＥメンブレン）で回収し、さらに乾燥させずにＰＸＲＤで特性評価した。この手順は、所与の溶媒中で最も安定した形態を示すと考えられる。ただし、溶媒和物または水和物の形成の場合、試料が乾燥すると固体の形態が変化する可能性があり、準安定形態は、周囲の実験室条件下で時間とともにより安定した形態に変化する可能性がある。２つの場合において、固体生成物が得られなかったため、続いて溶媒を蒸発させた。
以前のスクリーニングに由来するいくつかの形態と同様の回折図を多くの生成物について取得し、その結果、高分子量及び／または立体障害のある溶媒を使用しても溶媒和物の形成が阻害されなかったことが示唆された。さらに、３つの新規固体形態（形態Ｌ、形態Ｍ、及び形態Ｎとして指定）が同定された。
化合物１の親溶媒性により、ほとんどの生成物には残留溶媒が含まれているため、溶媒和物（安定か不安定かに関わらず）と、不完全に乾燥した潜在的な非溶媒和形態を区別することは困難である。真の無水形態を同定する試み、または以前に観察された脱溶媒和傾向が同様の格子構造を有する現在のスクリーニング由来の試料にも当てはまるかどうかを確認する試みにおいて、選択された固体形態を真空下で一晩、高温で乾燥させた。相互汚染を避けるために、試料を別々に乾燥させた。得られた生成物をＰＸＲＤ及びＴＧ－ＦＴＩＲで分析した。形態Ｎは乾燥に対して安定していたが、他の３つの試料はある程度の結晶性を喪失し、固体形態が変換される場合もあった。
遊離塩基多形スクリーニングその２の結果のまとめ
形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、及び形態Ｆの試料を、いくつかの高分子量及び／または立体障害のある溶媒から取得した。これらの生成物のＰＸＲＤ反射の位置のわずかなシフトは、結晶格子がより大きな分子に対応するためにしばしば拡張したことを示唆している。
形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、及び形態Ｆの試料を、いくつかの高分子量及び／または立体障害のある溶媒から取得した。これらの生成物のＰＸＲＤ反射の位置のわずかなシフトは、結晶格子がより大きな分子に対応するためにしばしば拡張したことを示唆している。
形態Ｂの試料は、グリセロールを含む実験から得られた。
無水または脱溶媒和形態である形態Ｃは、水中の５０％（ｗ／ｖ）コリン二水素リン酸塩、水中の５０％（ｗ／ｖ）コリン酢酸塩、及びＴｗｅｅｎ ２０を含む実験から得られた。
形態Ｄ及びＥは、以前は水和形態に関連付けられていた。形態Ｄは、以前のスクリーニングではエタノールからのみ得られ、水のみを含んでいたことから、中間の溶媒和状態を介して形成された水和物であることが示唆された。形態Ｅは、ギ酸エチル、ＤＭＡ、ＮＭＰ、及びＭＥＫの溶媒和物と同形である可能性が高い水和物であることが以前に示されていた。今回のスクリーニングでは、形態Ｄと同様の試料、または形態Ｄと形態Ｅの中間体と同様の試料が、カルビトール、ジグリム、ドデカン、ミリスチン酸イソプロピル、１－オクタノール、場合によっては炭酸プロピレンから得られた。これらの試料のいずれにおいても水は観察されなかったが、ただし、これらの試料の多くには大量の残留溶媒が含まれていたため、ＴＧ－ＦＴＩＲ装置のダイナミックレンジの制限により水を検出できなかった可能性はある。
形態Ｆは、以前は、アニソール、トルエン、及び酢酸塩のほぼ同形の溶媒和物（ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、及びＭｅＯＡｃ）、ならびにおそらくジオキサン、ＤＭＦ、及び２－プロパノールの溶媒和物と関連付けられていた。今回のスクリーニングでは、クメン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、トリアセチン、トリフルオロトルエン、及びｐ－キシレンとも関連していることがわかった。溶媒２－ペンチルアセテートもこの構造で溶媒和物を形成する可能性がある。
形態Ｋは、このスクリーニングのどの実験からも得られなかった。溶媒和形態の脱溶媒和または脱水によって得られなかった遊離塩基化合物１の真の無水固体形態のエビデンスもなかった。
形態Ｌは、テトラヒドロフルフリルアルコールを含む単一の実験から得られた。テトラヒドロフルフリルアルコールは、ＴＨＦとＴＢＭＥのほぼ同形の溶媒和物に対応することが以前から知られていた形態Ｈとも関連している。
形態Ｍは、２－ペンチルアセテートを含む実験から得られた。この形態はおそらく半溶媒和物である。
形態Ｎは、ヘキサメチルホスホラミドを含む単一の実験から得られた。
さらなる遊離塩基形態
以下の６．９節に記載する塩スクリーニング全体で、いくつかの異なる遊離塩基／酸性塩形成剤の組み合わせから、５つの新規パターンが様々な溶媒で生成された。そのため、これらの５つの新規パターンは、遊離塩基の新規多形体である可能性がある。これらの５つの新規パターンは、化合物１の遊離塩基の形態Ｏ、形態Ｐ、形態Ｑ、形態Ｒ、及び形態Ｓとして分類された。
以下の６．９節に記載する塩スクリーニング全体で、いくつかの異なる遊離塩基／酸性塩形成剤の組み合わせから、５つの新規パターンが様々な溶媒で生成された。そのため、これらの５つの新規パターンは、遊離塩基の新規多形体である可能性がある。これらの５つの新規パターンは、化合物１の遊離塩基の形態Ｏ、形態Ｐ、形態Ｑ、形態Ｒ、及び形態Ｓとして分類された。
化合物１の遊離塩基の固体形態の特性を以下の表にまとめる。
表７：化合物１の遊離塩基の固体形態のまとめ
ａ） ＤＳＣを測定した試料は、ＭＥＫの溶媒和物であることがわかった。
ｂ） 融点はアニソール溶媒和物で測定した。
ｃ） この温度は、融解と脱水の事象の組み合わせに対応している可能性がある。
ｄ） ＤＭＳＯの蒸気圧が低く、沸点が高いため、ＤＭＳＯ溶媒和物がさらに特徴決定されることはなかった。
ｅ） 融点は脱溶媒和事象から明らかにはならなかった。
表７：化合物１の遊離塩基の固体形態のまとめ
ｂ） 融点はアニソール溶媒和物で測定した。
ｃ） この温度は、融解と脱水の事象の組み合わせに対応している可能性がある。
ｄ） ＤＭＳＯの蒸気圧が低く、沸点が高いため、ＤＭＳＯ溶媒和物がさらに特徴決定されることはなかった。
ｅ） 融点は脱溶媒和事象から明らかにはならなかった。
６．７ 塩スクリーニングその１
化合物１の可能な共結晶及び塩の探索は、９６ウェルマイクロタイタープレート中の、４種の溶媒（アセトン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、及びＤＣＭ）と２２種の潜在的な塩／共結晶形成剤（Ｌ－アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、ＤＬ－乳酸、Ｌ－リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、及びトルエンスルホン酸）から実施した。すべての場合において、遊離薬物と塩／共結晶形成剤を１：１の比率で使用し、続いて溶媒を蒸発させた。蒸発実験の生成物のラマン測定完了後、各固体残留物を４種の溶媒／混合物（ＥｔＯＡｃ、アニソール、９５：５（ｖ／ｖ）２ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ、またはＴＢＭＥ）のいずれかに懸濁し、温度を２５～３５℃の間で３０時間サイクルさせた。続いて溶媒を蒸発させ、固形残留物をラマン顕微鏡法で再検査した。さらに、ベンゼンスルホン酸とα－グリセロリン酸を、実験室規模の実験で並行してスクリーニングした。
化合物１の可能な共結晶及び塩の探索は、９６ウェルマイクロタイタープレート中の、４種の溶媒（アセトン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、及びＤＣＭ）と２２種の潜在的な塩／共結晶形成剤（Ｌ－アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、ＤＬ－乳酸、Ｌ－リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｌ－酒石酸、及びトルエンスルホン酸）から実施した。すべての場合において、遊離薬物と塩／共結晶形成剤を１：１の比率で使用し、続いて溶媒を蒸発させた。蒸発実験の生成物のラマン測定完了後、各固体残留物を４種の溶媒／混合物（ＥｔＯＡｃ、アニソール、９５：５（ｖ／ｖ）２ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ、またはＴＢＭＥ）のいずれかに懸濁し、温度を２５～３５℃の間で３０時間サイクルさせた。続いて溶媒を蒸発させ、固形残留物をラマン顕微鏡法で再検査した。さらに、ベンゼンスルホン酸とα－グリセロリン酸を、実験室規模の実験で並行してスクリーニングした。
これらの実験に基づいて、メシル酸塩、Ｄ－グルコン酸塩、ベシル酸塩、及び塩酸塩を含む、いくつかの潜在的なリード化合物を同定した。Ｌ－アスコルビン酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、硫酸塩、及びトシル酸塩は、おそらく非晶形であり、錯化に起因する可能性のあるスペクトル変化を示した。
塩酸塩をスケールアップする試みを行った。合計５つの新規回折図が得られた。化合物１の塩酸塩の形態Ａは、ＴＢＭＥ溶媒和物であると思われ、２０２．２℃（開始１８９．１℃、ΔＨ≒５４．６Ｊ・ｇ－１）の融点（ｉｎ ｓｉｔｕでの脱溶媒和後）を有していた可能性がある。元素分析と１Ｈ－ＮＭＲ分光法の両方が、期待される構造と一致した。形態Ａは吸湿性であることがわかったが、ＤＶＳサイクル中にその固体形態は変化しなかった。その水溶性は、遊離塩基成分について４．１ｍｇ／ｍＬ（７．２ｍＭ）であると測定された。溶解度測定中に試料が固体形態に変化したため、この溶解度値は塩酸塩自体の形態Ａを表していない可能性がある。
化合物１の塩酸塩の形態Ｂは、一般的に、アルコール／水混合物を含むプロトン性溶媒から得られた。一晩乾燥させた場合、試料は結晶性の一部を失っただけであり、（部分的な）脱溶媒和後の推定融点は２０９．８℃（開始２００．４℃、ΔＨ＝４８．８Ｊ・ｇ－１）であった。ＤＶＳは、形態Ｂが吸湿性であることを示している。１Ｈ ＮＭＲは、予想される構造と一致している。
化合物１の塩酸塩の形態Ｃは、モノアセトン溶媒和物であるように思われる。１Ｈ－ＮＭＲ分光法により、分解が生じていないことが確認された。
化合物１の塩酸塩の形態Ｄは、非混和性溶媒ＤＣＭ及び水を含む単一の蒸発実験から得られた。
１－プロパノールから得られた化合物１の塩酸塩の形態Ｅの試料には、有意な２－プロパノールの寄与が含まれており、溶媒和形態である可能性が高いことが示唆された。形態Ｅの別の試料は、形態Ｃの試料をアセトニトリル中で懸濁平衡化して得られた。形態Ｅはおそらく同形溶媒和物に対応する。
メシル酸塩をスケールアップする試みを行った。非晶質の生成物が、いくつかの実験で得られた。遊離塩基の形態Ｆのアニソール溶媒和物も頻繁に得られた。分解生成物もいくつかの実験で観察された。酢酸エチルを含む２つの実験により、メシル酸塩の酢酸エチル溶媒和物が形成された。酢酸エチル溶媒和物の元素分析及び１Ｈ－ＮＭＲ分光法の両方で、期待されるメシル酸塩の１：１の化学量論が確認された。メシル酸塩の酢酸エチル溶媒和物は、６９℃でブロードな脱溶媒和吸熱を示し、続いて１５４．９℃付近で第２のブロードな吸熱（おそらく脱溶媒和溶媒和物の融解に対応）を示したが、ＤＶＳ測定中に試料は吸湿性であった。遊離塩基成分について、１４．９ｍｇ／ｍＬ（２６．２ｍＭ）の比較的高い溶解度値が得られたが、生成物はゲルを形成していた。したがって、この測定値は初期の形態自体を表していない可能性がある。
６．８ 化合物１の塩酸塩の多形スクリーニングその１
化合物１の塩酸塩の多形の探索を、１６種の溶媒と１０種の溶媒混合物で実施した。この物質は多形性の傾向があることがわかり、塩の結晶形が少なくとも１１種同定された。これらの形態のほとんどは溶媒和物に対応し、いくつかの溶媒（アセトン、ＭｅＣＮ、及びＮＭＰ）の場合、複数の溶媒和形態が存在する可能性がある。
化合物１の塩酸塩の多形の探索を、１６種の溶媒と１０種の溶媒混合物で実施した。この物質は多形性の傾向があることがわかり、塩の結晶形が少なくとも１１種同定された。これらの形態のほとんどは溶媒和物に対応し、いくつかの溶媒（アセトン、ＭｅＣＮ、及びＮＭＰ）の場合、複数の溶媒和形態が存在する可能性がある。
懸濁液平衡化（スラリー）実験を、１３種の溶媒と７種の溶媒混合物を使用して実施した。すべての混合物は体積比（ｖ／ｖ）で記載し、それぞれの水との混合物の有機成分を、モレキュラーシーブ上で事前に乾燥させて、混合物の規定の水分活性を得た。実験は、４ｍＬ Ｓｕｐｅｌｃｏガラスバイアルを使用して、０．６～２．０ｍＬの選択した溶媒中のおよそ６０～６５ｍｇの化合物１塩酸塩出発物質バッチ（形態Ａと形態Ｂの混合物と判定）の懸濁液を調製することによって実施した。懸濁液をマグネチックスターラーで室温にて７日間撹拌した。固体試料をフィルター遠心分離（５分、５０００ｒｐｍ、０．２２μｍ ＰＴＦＥメンブレン）で回収し、さらに乾燥させずにＰＸＲＤで特性評価した。この手順は、所与の溶媒中で最も安定した形態を示すと考えられる。ただし、溶媒和物または水和物の形成の場合、試料が乾燥すると固体の形態が変化する可能性があり、準安定形態は、周囲の実験室条件下で時間とともにより安定した形態に変化する可能性がある。スラリーから、塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｆ、及び形態Ｇが得られた。
蒸発実験は、周囲の実験室条件下で３つの溶媒と３つの溶媒混合物から実施した。４つの蒸発実験で主に非晶質物質が得られたが、２つの事例で、新規固体形態（形態Ｉ及び形態Ｈ）が得られた。
加熱／冷却実験：１つの溶媒と３つの溶媒混合物において、化合物１塩酸塩の高温でほぼ飽和した溶液を調製した。６０℃で少なくとも３０分間平衡化した後、試料を無制御の速度で室温に冷却した。
塩酸塩の多形スクリーニングの結果のまとめ
懸濁液平衡化実験から最も一般的に得られた固体形態は、化合物１の塩酸塩の形態Ａであり、これは、アセトン、アニソール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、ＭＥＫ、ＴＢＭＥ、トルエン、ならびにおそらくＤＭＡ及びＤＭＦを含む、複数の溶媒との同形溶媒和物に対応すると思われる。
懸濁液平衡化実験から最も一般的に得られた固体形態は、化合物１の塩酸塩の形態Ａであり、これは、アセトン、アニソール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、ＭＥＫ、ＴＢＭＥ、トルエン、ならびにおそらくＤＭＡ及びＤＭＦを含む、複数の溶媒との同形溶媒和物に対応すると思われる。
化合物１の塩酸塩の形態Ｆは、アセトニトリル／水混合物に関する２つの実験から得られた。試料は、アセトニトリル溶媒和物に対応していると思われる。
化合物１の塩酸塩の形態Ｇは、ＩＰＥ／ＮＭＰ混合物に関する実験から得られた。この形態は、ＮＭＰ溶媒和物である可能性がある。
化合物１の塩酸塩の形態Ｈは、シクロヘキサン及びＮＭＰに関する実験から得られ、形態Ｇの構造とは異なる構造を有する別のＮＭＰ溶媒和物であるように思われる。
化合物１の塩酸塩の形態Ｉは、ＩＰＥ／ＤＭＳＯ混合物に関する単一の実験から得られた。この形態は、ＤＭＳＯ溶媒和物である可能性がある。
本研究では、化合物１の塩酸塩の形態Ｊも形態Ｋも得られなかった。他の研究では、化合物１の塩酸塩の形態Ｊは、アセトニトリル、ジクロロメタン、９５：５（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ、及びヘプタンから得られ；一方、化合物１の塩酸塩の形態Ｋは、ヘキサン及びＴＢＭＥから得られていた。
本研究では、化合物１の無水形態の塩酸塩は見出されなかった。本研究では、化合物１の塩酸塩の水和物形態は単離されず、純水中での懸濁液の平衡化により、有意な非晶質化が生じた。
以下の表は、化合物１の塩酸塩の固体形態（形態Ａ～形態Ｋ）をまとめたものである。
表８：化合物１の塩酸塩の固体形態のまとめ
表８：化合物１の塩酸塩の固体形態のまとめ
６．９ 塩スクリーニングその２
以下の表中の４８種の異なる酸性対イオン（１当量）と２０種の異なる溶媒系を使用して、化合物１で塩スクリーニングを実施した。
表９：塩スクリーニングで使用する酸性対イオン
表１０：塩スクリーニングで使用する選択された溶媒
以下の表中の４８種の異なる酸性対イオン（１当量）と２０種の異なる溶媒系を使用して、化合物１で塩スクリーニングを実施した。
表９：塩スクリーニングで使用する酸性対イオン
一次塩スクリーニングでは、試料あたり４０ｍｇの遊離塩基を使用し、各遊離塩基／対イオンの組み合わせに対して２０種の溶媒を使用した。２１個の試料を凍結乾燥し、１つの試料を凍結乾燥機から取り出す際に４０℃／相対湿度７５％で７２時間保管した後、ＸＲＰＤで分析した。残りの２０個の試料（塩あたり）に、選択した溶媒を加えてスラリー／溶液を調製した後、７２時間、熱サイクルに供した（撹拌しながら）。熱サイクルは、室温で４時間、次いで４０℃で４時間からなっていた。
温度サイクルから取り出し、存在する任意の固体物質を遠心濾過（０．２μｍ）によって分離し、分析用に保持した。すべての固体を、ＸＲＰＤによって分析した。任意の結晶性の塩は、ＴＧ／ＤＴＡで分析した。
熱サイクルから取り出した際に固体物質が存在しなかった場合、母液を３等分に分割し、以下の条件下で保管した：冷凍庫（－１８℃）、蒸発、及び貧溶媒添加（特に指定のない限り、すべての試料に酢酸イソプロピルを使用）。回収された任意の固形物をＸＲＰＤで分析し、結晶パターンが確認された場合は、ＴＧ／ＤＴＡでも固形物を分析した。
以下の表に要約されているように、スクリーニングで試験した４８種の酸性対イオンのうち、３４種の酸性対イオンから塩が生成された。
表１１：塩スクリーニングのまとめ
表１１：塩スクリーニングのまとめ
６．１０ 形態の評価
（ａ）化合物１の遊離塩基の形態Ａの評価
形態Ａは、ウェットケーキとして直接単離されたわけではなく、多形性研究で形態Ｅを乾燥させた際にのみ形成された。さらに、形態Ｅは、乾燥中に形態Ａ、形態Ｂ、またはその２つの混合物のいずれかを生成できると思われ、このことは、どの形態が得られるかは乾燥速度に依存することを示唆している。粗製化合物１を高温でＭＥＫに溶解し、続いて室温に急冷し、濾過し、そして乾燥することにより、少量の形態Ａが生成した。形態Ａならびに６０℃及び６０℃／相対湿度７５％で１週間保管した後の試料について、ＤＳＣ及びＴＧＡデータを取得した。６０℃で保管した試料のＤＳＣトレースは初期状態と非常に類似していたが、６０℃／相対湿度７５％で保管した試料では物理的形状の変化が観察された。融解吸熱はこの試料の方がよりブロードであり、ピーク温度は、元の試料の１４４．４℃と比較して約３．７℃シフトして、１４０．７℃であった。また、元の試料には認められない、５０～７５℃の温度範囲での別のブロードな吸熱がこの試料において認められた。ＴＧＡ分析により、このブロードな吸熱が、加速された保管条件下での吸湿が原因である可能性が最も高いことが確認された。この試料での０．８２％の重量損失の大部分は、７５℃未満での単一の段階で生じていた。対照的に、重量損失は、最初の時点では２段階のプロセスであった。第１の段階で相対湿度２５～７５％の間に約０．２６％の重量損失が認められ、第２の段階で最初の時点でおよそ０．３６％の追加の重量損失が認められた。試料に最初に存在していた残留溶媒は、試料を６０℃で保管すると失われた（２５～１５０℃で０．１３％の重量損失）。
（ａ）化合物１の遊離塩基の形態Ａの評価
形態Ａは、ウェットケーキとして直接単離されたわけではなく、多形性研究で形態Ｅを乾燥させた際にのみ形成された。さらに、形態Ｅは、乾燥中に形態Ａ、形態Ｂ、またはその２つの混合物のいずれかを生成できると思われ、このことは、どの形態が得られるかは乾燥速度に依存することを示唆している。粗製化合物１を高温でＭＥＫに溶解し、続いて室温に急冷し、濾過し、そして乾燥することにより、少量の形態Ａが生成した。形態Ａならびに６０℃及び６０℃／相対湿度７５％で１週間保管した後の試料について、ＤＳＣ及びＴＧＡデータを取得した。６０℃で保管した試料のＤＳＣトレースは初期状態と非常に類似していたが、６０℃／相対湿度７５％で保管した試料では物理的形状の変化が観察された。融解吸熱はこの試料の方がよりブロードであり、ピーク温度は、元の試料の１４４．４℃と比較して約３．７℃シフトして、１４０．７℃であった。また、元の試料には認められない、５０～７５℃の温度範囲での別のブロードな吸熱がこの試料において認められた。ＴＧＡ分析により、このブロードな吸熱が、加速された保管条件下での吸湿が原因である可能性が最も高いことが確認された。この試料での０．８２％の重量損失の大部分は、７５℃未満での単一の段階で生じていた。対照的に、重量損失は、最初の時点では２段階のプロセスであった。第１の段階で相対湿度２５～７５％の間に約０．２６％の重量損失が認められ、第２の段階で最初の時点でおよそ０．３６％の追加の重量損失が認められた。試料に最初に存在していた残留溶媒は、試料を６０℃で保管すると失われた（２５～１５０℃で０．１３％の重量損失）。
（ｂ）化合物１の遊離塩基の形態Ｂの評価
形態Ｂは、酢酸メチルを含むプロセスから取得することができた。６０℃で保管した試料では、最初は白色の試料から淡褐色への色の変化が観察された。形態Ｂならびに６０℃及び６０℃／相対湿度７５％で２週間保管した試料のＨＰＬＣトレースを取得した。試料の面積％化学純度は当初９８．４％であったが、６０℃及び６０℃／相対湿度７５％で２週間保管した後、それぞれ９７．７１％及び９７．９２％に減少していた。特に６０℃で保管した試料では、いくつかの小さな分解生成物の成長が認められた。６０℃／相対湿度７５％で保管した試料ではまた、キラル不安定性が観察された。キラル純度は、６０℃／相対湿度７５％で保管した試料では初期値の９７．９６面積％から９６．５４面積％に変化していたが、加速条件下で２週間保管した後、６０℃で保管した試料では変化していなかった。
形態Ｂは、酢酸メチルを含むプロセスから取得することができた。６０℃で保管した試料では、最初は白色の試料から淡褐色への色の変化が観察された。形態Ｂならびに６０℃及び６０℃／相対湿度７５％で２週間保管した試料のＨＰＬＣトレースを取得した。試料の面積％化学純度は当初９８．４％であったが、６０℃及び６０℃／相対湿度７５％で２週間保管した後、それぞれ９７．７１％及び９７．９２％に減少していた。特に６０℃で保管した試料では、いくつかの小さな分解生成物の成長が認められた。６０℃／相対湿度７５％で保管した試料ではまた、キラル不安定性が観察された。キラル純度は、６０℃／相対湿度７５％で保管した試料では初期値の９７．９６面積％から９６．５４面積％に変化していたが、加速条件下で２週間保管した後、６０℃で保管した試料では変化していなかった。
（ｃ）化合物１の遊離塩基の形態Ｃの評価
形態Ｃは、限られた数の溶媒から単離することができた。特に、ＩＰＡでのリスラリー、またはアセトンでの高温リスラリーによって得ることができた。形態Ｃは、加速安定性条件下で物理的及び化学的に安定していたことがわかった。この形態のスケールアップ中に、新規形態（形態Ｋ）が得られた。形態Ｃと形態ＫのＤＳＣ融解熱値及びＰＸＲＤピークデータのシャープネスの比較により、後者の方が比較的結晶性が高いことがわかった。
形態Ｃは、限られた数の溶媒から単離することができた。特に、ＩＰＡでのリスラリー、またはアセトンでの高温リスラリーによって得ることができた。形態Ｃは、加速安定性条件下で物理的及び化学的に安定していたことがわかった。この形態のスケールアップ中に、新規形態（形態Ｋ）が得られた。形態Ｃと形態ＫのＤＳＣ融解熱値及びＰＸＲＤピークデータのシャープネスの比較により、後者の方が比較的結晶性が高いことがわかった。
形態Ｃ、形態Ｂ及び形態Ａの間の競合スラリー実験により、形態Ｃ、形態Ｂ及び形態Ａを含む二成分及び三成分混合物において、室温の水性スラリー中で２４時間以内に形態Ｃに急速に転換することが示された。形態Ｃがない場合、形態Ａと形態Ｂの混合物は、２４時間にわたって水性スラリー中で変化しないままであった。このデータは、３つの形態のうち、形態Ｃが比較的熱力学的に安定した形態であることを明確に示している。
形態Ｃと同様に、形態Ｋも加速安定性試験で化学的及び物理的に安定していることが示された。水中での競合スラリー実験を、両方の形態の混合物を用いて実施し、形態Ｃから形態Ｋへの漸進的な転換が、長時間の撹拌にわたって生じ、形態Ｋがより熱力学的に安定な形態であることが示唆された。
（ｄ）化合物１の遊離塩基の形態Ｋの評価
形態Ｋは、ＩＰＡと水の混合物中で最初に発見された。形態Ｃから出発して、ＩＰＡ－水（９０：１０）中での種晶スラリー対スラリー溶媒媒介転換は、形態Ｋを一貫して生成した。これに続く予備プロトコールは、アセトン中で溶解させ、続いて水を添加し、シーディングし、さらに水を添加して濃度を低下させることを含んでいた。このプロセスでも一貫して形態Ｋが生成した。
形態Ｋは、ＩＰＡと水の混合物中で最初に発見された。形態Ｃから出発して、ＩＰＡ－水（９０：１０）中での種晶スラリー対スラリー溶媒媒介転換は、形態Ｋを一貫して生成した。これに続く予備プロトコールは、アセトン中で溶解させ、続いて水を添加し、シーディングし、さらに水を添加して濃度を低下させることを含んでいた。このプロセスでも一貫して形態Ｋが生成した。
形態Ｋがアセトン／水中で最も安定した形態である空間を調べるために、形態Ｂ、形態Ｃ、及び形態Ｋの混合物から開始する競合スラリー試験を、様々な条件下、アセトン／水中で実施した。形態Ｋは、室温と４５℃の両方で、水分含有量（％容量）が５％以上の場合に最も安定した形態であることがわかった。形態Ｂは室温で得られ、一方、形態Ｃは４５℃にてアセトンのみで得られた。
結果に基づいて、形態Ｋの調製のために以下のプロセスを開発する：化合物１を反応器Ｒ－１に入れ；アセトン（１５×容量）を入れ、室温で撹拌を開始し；バッチを４０℃に加熱し；バッチを４０℃で１時間以上エージングし；バッチを５０分以上かけて２２．５℃に冷却し；アセトン（１５×容量）を入れ；バッチを２時間エージングし；バッチをポリッシュフィルターを介してＲ－１からＲ－２に転送し；バッチをＲ－２中で濃縮し、部分真空下で総量を約１５×容量とし；バッチを４２．５℃に加熱し；バッチに水（２×容量）を加え；５％の化合物１の形態Ｋをシーディングし；２３ｍ／ｓで８時間再循環ループを介してＩＫＡ粉砕を実施し；４時間以上かけて２２．５℃まで冷却し；３時間エージングし；８時間かけて水（６×容量）を加え；４時間エージングし；バッチをフィルターＦ－１に転送し；フィルターケーキをアセトン：水（６６：３４ ｖ／ｖ）で３回洗浄し；フィルターケーキを４５℃以下の窒素掃引下で真空乾燥し；湿度７０％の下で、１２時間以上ケーキの湿潤エージングを実施し；生成物を分析してパッケージングする。
形態Ｋを乾燥させた後、形態ＫのＸＲＰＤピークがより高い値にシフトし、結果として得られるＸＲＰＤパターンは形態Ｋ’と呼ばれることに留意されたい。２つの形態間の関係をさらに理解するために、遊離塩基の形態Ｋと形態Ｋ’をＸＲＰＤ試料ホルダーに置き、それぞれ周囲温度で、相対湿度を制御するための飽和塩溶液を入れた密閉ジャーに保管した。周囲温度で、以下の相対湿度について、試料を２日間及び６日間の保管後に分析した。使用した塩は、相対湿度１１％の場合は塩化リチウム、相対湿度２２％の場合は酢酸カリウム、相対湿度３３％の場合は塩化マグネシウム、相対湿度４３％の場合は炭酸カリウムである。２日間の保管後の試料のＸＲＰＤ回折図を、それぞれ図１３２及び図１３３に示す。結果は、形態Ｋが相対湿度１１％未満でＫ’に転換し、形態Ｋ’が相対湿度２２％以上でＫに転換することを示している。形態Ｋが水分子を失って形態Ｋ’になるのに伴って、形態Ｋのピークがより高い２θ値にシフトしたため、形態Ｋと形態Ｋ’は連続体である。
形態Ｋと形態Ｋ’が異なるバイオアベイラビリティを有している可能性があるかどうかを評価するために、生理学的に適切な媒体で比較溶解度測定を実施した。形態Ｋと形態Ｋ’の試料を、純水、ｐＨ２．０緩衝液、及びｐＨ６．８緩衝液中で１５分間別々に平衡化し、次いで、固体を溶媒から分離した。濾液中の化合物の濃度（すなわち、溶解度）をそれぞれの場合に評価し、固体残留物も粉末Ｘ線回折によってモニタリングした。６つの固体残留物はすべて形態Ｋに対応しており、溶解度が低い場合でも、水性環境に懸濁すると形態Ｋ’がその格子に水を急速に取り込むことが確かめられる。純水中での、及びｐＨ６．８での溶解度は、定量限界の０．０００１ｍｇ／ｍＬを下回っていたが、ｐＨ２．０での溶解度は測定することができた。両方とも本質的に同じであることが見出された：すなわち、形態Ｋ’については０．９３ｍｇ／ｍＬ、形態Ｋについては０．９６ｍｇ／ｍＬであり、形態Ｋ’についての溶解度の向上のエビデンスは認められなかった。したがって、２つの形態のバイオアベイラビリティは類似していると予想され、水分含有量（及びそれによる固体形態）の正確な制御は、科学的な観点からはおそらく必要ない。臨界水分活性がａＨ２Ｏ＝０．１１～０．１７の範囲にあることを考えると、水和形態Ｋは、周囲実験室条件下で２つの形態の中でより容易に安定化する可能性がある。
吸湿性：形態Ｋは非常に低い湿度で水を吸収する。水の収着はすべての湿度で発生し続け、約１モルの水に相当する約３．２％ｗ／ｗの取り込みで徐々にプラトーに達する。吸着された水は脱離段階で放出され、乾燥段階ではヒステリシスは観察されなかった。
物理的安定性：視覚的には、形態Ｋのすべての試料は白色の粉末であり、加速条件下で１４日間保管した試料（４０℃、４０℃／相対湿度７５％、６０℃、６０℃／相対湿度７５％、及び光に曝露され、アルミホイルで覆われた透明なバイアル内の光チャンバーに保管した試料）では、冷蔵及び周囲条件下で保管した試料と比較して、色に明らかな変化はなかった。加速安定性条件下で保管した試料のいずれにおいても、色の視覚的変化は観察されなかった。ＤＳＣ、ＰＸＲＤ及びＴＧＡデータに基づくと、温度、湿度及び光への曝露の加速条件下で、形態Ｋの結晶形及び含水量に大きな変化は認められないと思われる。
固体化学的安定性：ＨＰＬＣ分析は、加速安定性条件下で保管した形態Ｋ試料で実施した。全体として、加速保管条件下では、純薬において有意な分解は観察されなかった。光（１２０万ルクス）に曝露した試料では、わずかな分解が認められた。ＨＰＬＣ分析データに基づくと、１４日間にわたる温度、湿度、及び光への曝露の加速条件下で、形態Ｋの化学的安定性に、測定可能だが小さな変化がある。形態Ｋは、物理的及び化学的に安定しているとみなされる。
固体キラル安定性：加速安定性条件下で保管した形態Ｋの試料のキラル安定性を試験した。最初の試料には、Ｒ－エナンチオマーが約２．９％（９７．１面積％の活性Ｓ－異性体）含まれていた。加速条件下での保管後、加速条件下での化合物のキラル安定性に変化はなく、結果は分析のばらつきの範囲内である。
せん断感度：形態Ｋを２０００ｐｓｉで１分間圧縮し、ＸＲＰＤで分析した。固体形態は形態Ｋのままであった。
（ｅ）化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａの評価
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃは、塩スクリーニングでＭｅＣＮのみから生成した。形態Ｃは良好な熱特性を有していたため、この形態をスケールアップのために選択した。ＨＢｒ塩は、塩スクリーニングで使用した方法と同じ方法を使用して調製したが、すべての量をスケールアップして、５００ｍｇの遊離塩基から塩を調製した。５００ｍｇの遊離塩基化合物１を６０ｍＬ１，４－ジオキサンに溶解した後、水中の１．０５当量の１Ｍ臭化水素酸を添加した。凍結乾燥のための溶解を促進するために、さらに５ｍＬの水を加えた。次いで、物質を凍結乾燥させた。凍結乾燥機から取り出したら、１２．５ｍＬのアセトニトリルを加えてスラリーを調製した。次いで、スラリーを約７２時間、熱サイクルに供した（撹拌しながら）。熱サイクルは、室温で４時間、次いで４０℃で４時間からなっていた。形態Ｃは、５００ｍｇスケールではうまく生成されなかった。代わりに形態Ａが作成した。
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃは、塩スクリーニングでＭｅＣＮのみから生成した。形態Ｃは良好な熱特性を有していたため、この形態をスケールアップのために選択した。ＨＢｒ塩は、塩スクリーニングで使用した方法と同じ方法を使用して調製したが、すべての量をスケールアップして、５００ｍｇの遊離塩基から塩を調製した。５００ｍｇの遊離塩基化合物１を６０ｍＬ１，４－ジオキサンに溶解した後、水中の１．０５当量の１Ｍ臭化水素酸を添加した。凍結乾燥のための溶解を促進するために、さらに５ｍＬの水を加えた。次いで、物質を凍結乾燥させた。凍結乾燥機から取り出したら、１２．５ｍＬのアセトニトリルを加えてスラリーを調製した。次いで、スラリーを約７２時間、熱サイクルに供した（撹拌しながら）。熱サイクルは、室温で４時間、次いで４０℃で４時間からなっていた。形態Ｃは、５００ｍｇスケールではうまく生成されなかった。代わりに形態Ａが作成した。
形態Ｃを再現する試みにおいて、物質を再凍結乾燥して非晶質開始点を生成し、次いで１２．５ｍＬのアセトニトリルを加えてスラリーを形成し、得られたスラリーを再び約７２時間熱サイクルに供した。形態Ａが再度生成した。形態Ａは形態ＣよりもＨＢｒ塩のより安定した形態である可能性がある。形態Ａを以下の分析で使用した。
この物質は明確な形態を有さず、様々なサイズの凝集体からなり、複屈折（ＰＬＭ）のように見えた。この物質の純度は平均９８．８％であった。化学構造を、１Ｈ ＮＭＲ－非溶媒和塩によって確認した。
熱分析では、おそらく非結合溶媒の損失に起因する初期の約１．８％の質量損失（ＴＧＡ）が示され、ＴＧ／ＤＴＡとＤＳＣの両方で、それぞれ約２７７℃及び２８０℃での融解開始が示された。この物質は、ＤＶＳによってわずかに吸湿性であることがわかり、最大で相対湿度９０％まで、約０．６９％の質量増加が観察され、最小のヒステリシスが観察された。ＤＶＳ後のＸＲＰＤによって観察された結晶形のバルク変化はなかった。この物質は、４０℃／相対湿度７５％、８０℃、及び周囲光／温度下で１週間保管すると、物理的及び化学的に安定していることがわかり、回折パターン（ＸＲＰＤ）または化学的純度（ＨＰＬＣ）にバルク変化はなかった。
１ｍｇ／ｍＬのスラリーを調製し、母液濃度を（ＨＰＬＣで）測定した場合、ＨＢｒ塩は、様々な緩衝液にほとんど不溶性であった：すべての緩衝液中の＜０．０５ｍｇ／ｍＬを試験した。様々な水分活性を有するアセトン／水混合物でスラリー化した場合、ＨＢｒ塩は、単離された固体から生成した回折パターンにバルク変化を示さず、水和物の形成は明らかではなかった。ＨＢｒ塩は、水中で約２４時間スラリー化した場合、遊離塩基へ不均衡に戻るようには思われなかった。
（ｆ）化合物１のベシル酸塩の形態Ｂの評価
酢酸イソプロピルをアセトン／水（５０：５０ ｖ／ｖ）及びＴＨＦ／水（５０：５０ ｖ／ｖ）に貧溶媒として添加した場合、塩スクリーニングでは、化合物１（形態Ａ）のベシル酸塩１つのみが生成した。
酢酸イソプロピルをアセトン／水（５０：５０ ｖ／ｖ）及びＴＨＦ／水（５０：５０ ｖ／ｖ）に貧溶媒として添加した場合、塩スクリーニングでは、化合物１（形態Ａ）のベシル酸塩１つのみが生成した。
化合物１のベシル酸塩の形態Ｂ（塩スクリーニングで生成されない形態）を、以下の手順に従って、遊離塩基化合物１の１０ｇバッチについてスケールアップした：１０ｇの遊離塩基化合物１を試料ボトル中で秤量し、２２０ｍＬのアセトニトリルを加えてスラリーを形成させた。スラリーを室温にて中程度の速度で撹拌した。ベンゼンスルホン酸（６．１４ｇ）をスラリーに加えて、均一な溶液を形成させた。約２０～３０ｍｇの種晶を添加し（撹拌しながら）、約３０分後に大量の沈殿物が認められた。スラリーを一晩撹拌した後、ブフナー濾過により固体を単離した。濾過した固体及び残りの種晶のＸＲＰＤを収集して、所望の塩形態が生成されたことを確認した。次いで、物質を４０℃の真空オーブンで約７２時間乾燥させた後、他の任意の分析を実施した。
ベシル酸塩の形態Ｂは、１０ｇスケールでうまく生成された。この物質は明確な形態を有さず、様々なサイズの凝集体からなり、複屈折（ＰＬＭ）のように見えた。生成された塩の収率は約８２．４％であった。この物質の純度は平均９９．２％であった。化学構造を、１Ｈ ＮＭＲ－非溶媒和塩（化合物１：ベシル酸一塩 １：１）によって確認した。
熱分析では、結合溶媒の損失またはおそらく遅い分解に起因する約１２０℃（ＴＧＡ）を超えると安定的な約１．５％の質量損失が示され、ＴＧ／ＤＴＡとＤＳＣの両方で、それぞれ約２５１℃及び２５２℃での融解／分解の開始が示された。
この物質は、加速安定性条件下（４０℃、４０℃／相対湿度７５％、６０℃、６０℃／相対湿度７５％、及び１４日間の光の下）で物理的に安定していることがわかり、回折パターン（ＸＲＰＤ）においてバルク変化はなかった。化学的純度（ＨＰＬＣ）は、温度と湿度とともに成長する傾向のある分解ピーク（－ＣＮ基の加水分解の可能性）を示した。キラル純度（Ｓ－異性体の面積％）は、加速安定性条件下で９９％超のままであった。
生理学的に適切な媒体における化合物１のいくつかの多形の溶解度データ、及びこれらの溶液の最終ｐＨを以下の表にまとめる。
表１２：様々なｐＨでの様々な形態の溶解度
表１３：上記の表の対応する試料のｐＨ
表１２：様々なｐＨでの様々な形態の溶解度
６．１１ 化合物１の塩酸塩の多形スクリーニングその２
化合物１の塩酸塩の多形スクリーニングその１で化合物１の塩酸塩の無水形態または水和物形態が発見されなかったことを考慮して、化合物１の塩酸塩の多形についての追加の試験を実施した。最終的に、無水形態Ｌが、複数の反応性結晶化実験から同定された。１）溶媒、２）ＨＣｌ源（有機及び水性）、３）温度（０℃、室温、及び８０℃）、４）ＨＣｌ化学量論を含む、幅広い要因をスクリーニングし、その結果を以下の表に記載する。
表１４：化合物１の塩酸塩の形態Ｌの多形スクリーニング
化合物１の塩酸塩の多形スクリーニングその１で化合物１の塩酸塩の無水形態または水和物形態が発見されなかったことを考慮して、化合物１の塩酸塩の多形についての追加の試験を実施した。最終的に、無水形態Ｌが、複数の反応性結晶化実験から同定された。１）溶媒、２）ＨＣｌ源（有機及び水性）、３）温度（０℃、室温、及び８０℃）、４）ＨＣｌ化学量論を含む、幅広い要因をスクリーニングし、その結果を以下の表に記載する。
表１４：化合物１の塩酸塩の形態Ｌの多形スクリーニング
形態Ｌを開始形態として使用したストレス多形スクリーニング：形態Ｌを様々な溶媒中で様々な温度で１週間懸濁した。ウェットケーキと周囲環境下で乾燥させたケーキの両方について、ＸＲＰＤパターンを収集した。結果を以下の表に記載する：
表１５：ストレス多形スラリースクリーニング－開始形態としての化合物１ ＨＣｌの形態Ｌ
＊乾燥中にピークのシフト及び差異が認められた
表１５：ストレス多形スラリースクリーニング－開始形態としての化合物１ ＨＣｌの形態Ｌ
粉砕沈殿による多形スクリーニング：化合物１の塩酸塩の形態Ｌ ２００ｍｇを１ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。２００μｌのＤＭＳＯ溶液を各貧溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＭＴＢＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、及びアセトン）に加えた。結果を以下の表に記載する：
表１６：粉砕沈殿による化合物１ ＨＣｌ多形スクリーニング
表１６：粉砕沈殿による化合物１ ＨＣｌ多形スクリーニング
化合物１の非晶質塩酸塩を使用した多形スクリーニング：化合物１の非晶質塩酸塩約５０～１００ｍｇを、１５種の異なる有機溶媒に１週間懸濁した。それらのうちの５つに５ｍｇの形態Ｌをシーディングし、５０℃で１週間エージングし、ＸＲＰＤでチェックした。結果を以下の表に記載する：
表１７：非晶質物質を使用した化合物１ ＨＣｌ多形スクリーニング
＊ドライＸＲＰＤパターンは、ウェットＸＲＰＤパターンとは少し異なる。
表１７：非晶質物質を使用した化合物１ ＨＣｌ多形スクリーニング
形態Ｍのスケールアップ： １５０ｍｇの形態Ｌを１６０℃に加熱し、この温度で１０分間保持し、室温まで冷却した。ＸＲＰＤとＤＳＣにより、熱アニーリングさせた物質が形態Ｍに転換したことが確認された。
形態Ｌ及び形態Ｍの相転移温度の測定：形態Ｍ／Ｌの１：１混合物の様々な溶媒中での４種の懸濁液を、様々な温度（６０、８０、１００及び１２０℃）で撹拌した。結果（以下の表に示すように）は、形態Ｍ／Ｌの転移温度が６０～１００℃であり、６０～８０℃の範囲である可能性が高いことを示している。形態Ｌと形態Ｍはエナンチオトロピック的に関連している（形態Ｌは室温でより安定であり、形態Ｍは高温でより安定である）。
表１８：形態Ｌ及び形態Ｍの相転移試験
＊スラリーは、２週間後に形態Ｍ／Ｌ混合物のままであった。形態Ｍのピークは、時間の経過とともに増加した。
表１８：形態Ｌ及び形態Ｍの相転移試験
形態Ｌ及び形態Ｎの臨界水分活性の測定：５０ｍｇの形態Ｌを、特定の水分活性を有する０．５～１ｍｌの水／アセトン溶液に懸濁した。溶液を、室温または６０℃で撹拌した。形態の転換を、ＸＲＰＤによって２週間にわたってモニタリングした。結果（以下の表に示すように）は、１）室温での臨界水分活性が０．２～０．４であり；及び２）６０℃での臨界水分活性が０．４～０．５であることを示している。水分活性の高い条件下では、形態Ｌは形態Ｎに転換する。形態Ｎは、周囲条件下で安定であるが、４０℃にて真空オーブンで乾燥させると、形態Ｎは、容易に形態Ｌに転換する。
表１９：形態Ｌ及び形態Ｍの相転移試験
表１９：形態Ｌ及び形態Ｍの相転移試験
形態Ｌ、形態Ｍ、及び形態Ｎの形態変換スキームを図１７０に示す。
形態Ｌ～形態ＡＣの発見条件を、以下の表にまとめる：
表２０：化合物１の塩酸塩の形態Ｌ～形態ＡＣの発見条件
表２０：化合物１の塩酸塩の形態Ｌ～形態ＡＣの発見条件
以下の表は、化合物１の塩酸塩の固体形態（形態Ｌ～形態ＡＣ）をまとめたものである。
表２１：化合物１の塩酸塩の固体形態のまとめ
表２１：化合物１の塩酸塩の固体形態のまとめ
６．１２ 化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａの調製
（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）遊離塩基（２ｇ）を２５℃でアセトン（７０ｍＬ）に入れ、溶液を４０℃に加熱した。化合物１の臭化水素酸塩（０．１ｇ）を種晶として投入した。臭化水素酸溶液を、４８重量％臭化水素酸（０．４４０ｍＬ）と水（７．６ｍＬ）を混合して調製した。臭化水素酸溶液を、４０℃を維持しながら９時間にわたってアセトン混合物に入れて、化合物１のＨＢｒ塩を結晶化させた。スラリーを２０℃に冷却した。スラリーを濾過し、アセトン洗浄液（各６ｍＬ）で３回洗浄した。湿った固形物を真空オーブンで乾燥させて、化合物１の臭化水素酸塩、白色～オフホワイトの固形物（２ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９３ － ２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ － ２．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ － ２．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１７．５１， １３．６２， ５．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１４ － ３．２９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４０ － ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１９ － ４．５４ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２８， ５．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝８．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝７．８６， ５．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４６ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ － ７．６８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１２， １．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １ Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １ Ｈ）、融点２８３℃。
（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）遊離塩基（２ｇ）を２５℃でアセトン（７０ｍＬ）に入れ、溶液を４０℃に加熱した。化合物１の臭化水素酸塩（０．１ｇ）を種晶として投入した。臭化水素酸溶液を、４８重量％臭化水素酸（０．４４０ｍＬ）と水（７．６ｍＬ）を混合して調製した。臭化水素酸溶液を、４０℃を維持しながら９時間にわたってアセトン混合物に入れて、化合物１のＨＢｒ塩を結晶化させた。スラリーを２０℃に冷却した。スラリーを濾過し、アセトン洗浄液（各６ｍＬ）で３回洗浄した。湿った固形物を真空オーブンで乾燥させて、化合物１の臭化水素酸塩、白色～オフホワイトの固形物（２ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９３ － ２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ － ２．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ － ２．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１７．５１， １３．６２， ５．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１４ － ３．２９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４０ － ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．１９ － ４．５４ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２８， ５．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝８．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝７．８６， ５．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４６ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ － ７．６８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１２， １．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １ Ｈ）， １０．９８ （ｓ， １ Ｈ）、融点２８３℃。
６．１３ 化合物１の臭化水素酸塩の多形スクリーニング
形態Ａを開始形態として使用したストレス多形スクリーニング：化合物１のＨＢｒ塩の形態Ａ５０～６０ｍｇを溶媒中で室温または５０℃にて数日間スラリー化し、その結果を以下の表に示す：
表２２：ストレス多形スラリースクリーニング－開始形態としての化合物１ ＨＢｒの形態Ａ
ａ １８°に余分な小さなピークを有する。追加の試験により、この小さなピークが化合物１の遊離塩基に起因することが確認された。
形態Ａを開始形態として使用したストレス多形スクリーニング：化合物１のＨＢｒ塩の形態Ａ５０～６０ｍｇを溶媒中で室温または５０℃にて数日間スラリー化し、その結果を以下の表に示す：
表２２：ストレス多形スラリースクリーニング－開始形態としての化合物１ ＨＢｒの形態Ａ
遠心分離装置を使用した一晩の緩やかな蒸発：結果を以下の表に示す：
表２３：緩やかな蒸発
表２３：緩やかな蒸発
非晶形：非晶質化合物１のＨＢｒ塩の３つのバッチを、凍結乾燥（装置：ＤＳＤ Ｌａｂｃｏｎｃｏ ＦｒｅｅＺｏｎｅ ２．５Ｌ－８４℃）によって調製し、ＸＲＰＤによって確認した。この物質のＤＳＣは、開始が約１６２℃の非晶質ガラス転移温度を示した（屈折温度１６５．９℃、ΔＣｐ＝０．３９Ｊ／（ｇ℃））。非晶質物質で開始したＤＳＣ温度サイクル実験では、新規形態は観察されなかった。
出発形態として非晶質ＨＢｒ塩を使用した多形スクリーニング：約５０ｍｇの非晶質化合物１のＨＢｒ塩を、それぞれ約１．０～２．０ｍＬの溶媒とともにバイアルに加え、スラリーとして維持した。混合物を室温で２時間、５０℃で０．５時間、室温で６日間、次いで５０℃で４時間スラリー化した。固形物を単離し、ＸＲＰＤによって分析した。結果を以下の表に記載する：
表２４：出発形態としての非晶質化合物１ ＨＢｒを使用した多形スラリースクリーニング
表２４：出発形態としての非晶質化合物１ ＨＢｒを使用した多形スラリースクリーニング
水和物形態Ｈ及び無水物形態Ａの試験：室温で一晩、水中でのスラリー実験を実施した（０．５ｍｌの水中の２０ｍｇの形態Ｈ）。無水物形態Ａは、ＸＲＰＤによって観察された最終形態であった。
別の実験では、２５ｍｇの非晶質ＨＢｒ塩に１．０ｍＬの水中の５ｍｇの水和物形態Ｈをシーディングし、混合物をそれぞれ４℃及び５０℃でスラリー化した。無水物形態Ａは、ＸＲＰＤによって観察された最終形態であり、試験した条件下で形態Ａが水中で最も安定した形態であることが示唆された。
以下の表は、化合物１の臭化水素酸塩の固体形態をまとめたものである。
表２５：化合物１の臭化水素酸塩の固体形態のまとめ
表２５：化合物１の臭化水素酸塩の固体形態のまとめ
本明細書中で提供する実施形態は、提供する実施形態のいくつかの態様の例証として意図される実施例にて提供される特定の実施形態によってその範囲を制限されるものではなく、機能的に等価な任意の実施形態も本開示によって包括される。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本明細書にて提供される実施形態の様々な改変形態が、当業者にとって明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
多数の参照文献が引用され、それらの開示は参照することによりその全体が本明細書に援用される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
化合物１を含む固体形態：
（化１）
。
（態様２）
化合物１の遊離塩基を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様３）
およそ１１．３、１４．１、及び１７．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ａである、態様２に記載の固体形態。
（態様４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．５、１９．７、及び２５．８°２θにピークをさらに有する、態様３に記載の固体形態。
（態様５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．１及び１７．２°２θにピークをさらに有する、態様４に記載の固体形態。
（態様６）
図１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様３に記載の固体形態。
（態様７）
およそ６．６、１６．３、及び１７．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｂである、態様２に記載の固体形態。
（態様８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．０及び１９．９°２θにピークをさらに有する、態様７に記載の固体形態。
（態様９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．８及び１２．８°２θにピークをさらに有する、態様８に記載の固体形態。
（態様１０）
図５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様７に記載の固体形態。
（態様１１）
およそ１４．２、１５．９、及び２１．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｃである、態様２に記載の固体形態。
（態様１２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２．５、２０．６、及び２３．５°２θにピークをさらに有する、態様１１に記載の固体形態。
（態様１３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．７及び２１．８°２θにピークをさらに有する、態様１２に記載の固体形態。
（態様１４）
図９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１１に記載の固体形態。
（態様１５）
およそ６．１、１１．１、及び１８．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｄである、態様２に記載の固体形態。
（態様１６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．６及び１７．７°２θにピークをさらに有する、態様１５に記載の固体形態。
（態様１７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．９及び２３．３°２θにピークをさらに有する、態様１６に記載の固体形態。
（態様１８）
図１３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１５に記載の固体形態。
（態様１９）
およそ６．２、１４．３、及び１８．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｅである、態様２に記載の固体形態。
（態様２０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．３及び１１．７°２θにピークをさらに有する、態様１９に記載の固体形態。
（態様２１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．５、１７．２、及び２６．４°２θにピークをさらに有する、態様２０に記載の固体形態。
（態様２２）
図１７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１９に記載の固体形態。
（態様２３）
およそ５．０、１４．３、及び２６．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｆである、態様２に記載の固体形態。
（態様２４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１８．０及び２６．４°２θにピークをさらに有する、態様２３に記載の固体形態。
（態様２５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．８及び１８．６°２θにピークをさらに有する、態様２４に記載の固体形態。
（態様２６）
図２１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２３に記載の固体形態。
（態様２７）
およそ６．４、１９．１、及び１９．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｇである、態様２に記載の固体形態。
（態様２８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．１及び１３．９°２θにピークをさらに有する、態様２７に記載の固体形態。
（態様２９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４、１６．７、及び２６．０°２θにピークをさらに有する、態様２８に記載の固体形態。
（態様３０）
図２４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２７に記載の固体形態。
（態様３１）
およそ５．４、７．５、及び１０．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｈである、態様２に記載の固体形態。
（態様３２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．２及び１４．５°２θにピークをさらに有する、態様３１に記載の固体形態。
（態様３３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．２、１７．６、及び２６．１°２θにピークをさらに有する、態様３２に記載の固体形態。
（態様３４）
図２７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様３１に記載の固体形態。
（態様３５）
およそ１４．９、１５．６、及び２１．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｉである、態様２に記載の固体形態。
（態様３６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．２、１６．７、及び１８．０°２θにピークをさらに有する、態様３５に記載の固体形態。
（態様３７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．９及び１６．３°２θにピークをさらに有する、態様３６に記載の固体形態。
（態様３８）
図３０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様３５に記載の固体形態。
（態様３９）
およそ１３．８、１５．２、及び２２．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｊである、態様２に記載の固体形態。
（態様４０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２３．３及び２３．７°２θにピークをさらに有する、態様３９に記載の固体形態。
（態様４１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．９及び２５．７°２θにピークをさらに有する、態様４０に記載の固体形態。
（態様４２）
図３２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様３９に記載の固体形態。
（態様４３）
およそ１４．６、１８．２、及び１８．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ、形態Ｋ’、または形態Ｋと形態Ｋ’との間の中間形態、またはそれらの混合物である、態様２に記載の固体形態。
（態様４４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２２．３及び２３．１°２θにピークをさらに有する、態様４３に記載の固体形態。
（態様４５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する、態様４４に記載の固体形態。
（態様４６）
およそ１４．２、１８．６、または２０．３°２θに少なくともピークをさらに有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋである、態様４３に記載の固体形態。
（態様４７）
図３５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様４６に記載の固体形態。
（態様４８）
およそ１８．０または１８．８°２θに少なくともピークをさらに有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’である、態様４３に記載の固体形態。
（態様４９）
図３６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様４８に記載の固体形態。
（態様５０）
およそ１５．９、１７．９、及び２６．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｌである、態様２に記載の固体形態。
（態様５１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．８及び２０．３°２θにピークをさらに有する、態様５０に記載の固体形態。
（態様５２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３、１４．７、及び２５．７°２θにピークをさらに有する、態様５１に記載の固体形態。
（態様５３）
図４０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様５０に記載の固体形態。
（態様５４）
およそ１４．１、１７．０、及び１８．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｍである、態様２に記載の固体形態。
（態様５５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び１５．３°２θにピークをさらに有する、態様５４に記載の固体形態。
（態様５６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．４及び２４．２°２θにピークをさらに有する、態様５５に記載の固体形態。
（態様５７）
図４１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様５４に記載の固体形態。
（態様５８）
およそ１３．０、２５．０、及び２５．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｎである、態様２に記載の固体形態。
（態様５９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．９、１５．０、及び２６．１°２θにピークをさらに有する、態様５８に記載の固体形態。
（態様６０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ３．７及び１０．５°２θにピークをさらに有する、態様５９に記載の固体形態。
（態様６１）
図４４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様５８に記載の固体形態。
（態様６２）
およそ６．５、１６．５、及び２０．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｏである、態様２に記載の固体形態。
（態様６３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．０及び１７．７°２θにピークをさらに有する、態様６２に記載の固体形態。
（態様６４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３、１９．９、及び２１．７°２θにピークをさらに有する、態様６３に記載の固体形態。
（態様６５）
図４５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様６２に記載の固体形態。
（態様６６）
およそ１４．３、１６．３、及び２１．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｐである、態様２に記載の固体形態。
（態様６７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．６、１７．０、及び１７．８°２θにピークをさらに有する、態様６６に記載の固体形態。
（態様６８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．１及び１３．７°２θにピークをさらに有する、態様６７に記載の固体形態。
（態様６９）
図４７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様６６に記載の固体形態。
（態様７０）
およそ５．７、１５．５、及び２０．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｑである、態様２に記載の固体形態。
（態様７１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．１及び１６．０°２θにピークをさらに有する、態様７０に記載の固体形態。
（態様７２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．５及び１８．１°２θにピークをさらに有する、態様７１に記載の固体形態。
（態様７３）
図４９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様７０に記載の固体形態。
（態様７４）
およそ１４．９、２５．４、及び２６．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｒである、態様２に記載の固体形態。
（態様７５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ３．７及び１３．９°２θにピークをさらに有する、態様７４に記載の固体形態。
（態様７６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．０°２θにピークをさらに有する、態様７５に記載の固体形態。
（態様７７）
図５１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様７４に記載の固体形態。
（態様７８）
およそ６．６、１６．５、及び２０．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｓである、態様２に記載の固体形態。
（態様７９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．０及び１７．７°２θにピークをさらに有する、態様７８に記載の固体形態。
（態様８０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３、２１．７、及び２３．３°２θにピークをさらに有する、態様７９に記載の固体形態。
（態様８１）
図５３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様７８に記載の固体形態。
（態様８２）
化合物１の塩酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様８３）
およそ１４．１、１６．６、及び２６．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ａである、態様８２に記載の固体形態。
（態様８４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．６、７．４、及び１５．５°２θにピークをさらに有する、態様８３に記載の固体形態。
（態様８５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．７及び１７．９°２θにピークをさらに有する、態様８４に記載の固体形態。
（態様８６）
図５５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様８３に記載の固体形態。
（態様８７）
およそ６．１、１３．４、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｂである、態様８２に記載の固体形態。
（態様８８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．２及び１６．６°２θにピークをさらに有する、態様８７に記載の固体形態。
（態様８９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．９及び２５．２°２θにピークをさらに有する、態様８８に記載の固体形態。
（態様９０）
図５９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様８７に記載の固体形態。
（態様９１）
およそ７．２、８．２、及び１５．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｃである、態様８２に記載の固体形態。
（態様９２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２．８、１７．２、及び２６．７°２θにピークをさらに有する、態様９１に記載の固体形態。
（態様９３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２１．６及び２６．２°２θにピークをさらに有する、態様９２に記載の固体形態。
（態様９４）
図６３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様９１に記載の固体形態。
（態様９５）
およそ１４．６、２５．１、及び２５．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｄである、態様８２に記載の固体形態。
（態様９６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．８、１３．７、及び２６．４°２θにピークをさらに有する、態様９５に記載の固体形態。
（態様９７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．２及び１２．７°２θにピークをさらに有する、態様９６に記載の固体形態。
（態様９８）
図６４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様９５に記載の固体形態。
（態様９９）
およそ５．５、１９．４、及び２５．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｅである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１００）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ４．８及び９．７°２θにピークをさらに有する、態様９９に記載の固体形態。
（態様１０１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．０及び２６．３°２θにピークをさらに有する、態様１００に記載の固体形態。
（態様１０２）
図６５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様９９に記載の固体形態。
（態様１０３）
およそ７．４、９．６、及び２４．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｆである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１０４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．０及び１０．０°２θにピークをさらに有する、態様１０３に記載の固体形態。
（態様１０５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７、１１．４、及び１１．９°２θにピークをさらに有する、態様１０４に記載の固体形態。
（態様１０６）
図６６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１０３に記載の固体形態。
（態様１０７）
およそ９．５、１３．９、及び２５．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｇである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１０８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．３及び２５．５°２θにピークをさらに有する、態様１０７に記載の固体形態。
（態様１０９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．７及び１３．１°２θにピークをさらに有する、態様１０８に記載の固体形態。
（態様１１０）
図６７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１０７に記載の固体形態。
（態様１１１）
およそ７．３、１６．３、及び２６．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｈである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１１２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．８、１９．１、及び２５．９°２θにピークをさらに有する、態様１１１に記載の固体形態。
（態様１１３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３及び１６．０°２θにピークをさらに有する、態様１１２に記載の固体形態。
（態様１１４）
図６８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１１１に記載の固体形態。
（態様１１５）
およそ４．９、１６．１、及び２１．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｉである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１１６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４及び２５．６°２θにピークをさらに有する、態様１１５に記載の固体形態。
（態様１１７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．８、２１．８、及び２６．５°２θにピークをさらに有する、態様１１６に記載の固体形態。
（態様１１８）
図６９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１１５に記載の固体形態。
（態様１１９）
およそ１０．１、１９．１、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｌである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１２０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．４、１５．７、及び１６．１°２θにピークをさらに有する、態様１１９に記載の固体形態。
（態様１２１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．４及び２６．９°２θにピークをさらに有する、態様１２０に記載の固体形態。
（態様１２２）
図１３８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１１９に記載の固体形態。
（態様１２３）
およそ１０．３、１９．３、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｍである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１２４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ４．２、１４．７、１５．１、及び１６．９°２θに１つ以上のピークをさらに有する、態様１２３に記載の固体形態。
（態様１２５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．９及び１６．１°２θにピークをさらに有する、態様１２４に記載の固体形態。
（態様１２６）
図１４２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１２３に記載の固体形態。
（態様１２７）
およそ９．９、１５．４、及び１８．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｎである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１２８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．２、２５．８、及び２７．８°２θにピークをさらに有する、態様１２７に記載の固体形態。
（態様１２９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．８、１９．９、及び２３．８°２θにピークをさらに有する、態様１２８に記載の固体形態。
（態様１３０）
図１４４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１２７に記載の固体形態。
（態様１３１）
およそ７．６、１６．９、及び１８．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｏである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１３２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．６及び１５．６°２θにピークをさらに有する、態様１３１に記載の固体形態。
（態様１３３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８、１９．４、及び２０．０°２θにピークをさらに有する、態様１３２に記載の固体形態。
（態様１３４）
図１４７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１３１に記載の固体形態。
（態様１３５）
およそ９．５、１６．６、及び１８．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｐである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１３６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．１及び２３．６°２θにピークをさらに有する、態様１３５に記載の固体形態。
（態様１３７）
図１４８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１３５に記載の固体形態。
（態様１３８）
およそ７．６、１５．５、及び１７．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｑである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１３９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．８及び２０．０°２θにピークをさらに有する、態様１３８に記載の固体形態。
（態様１４０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．６及び１４．１°２θにピークをさらに有する、態様１３９に記載の固体形態。
（態様１４１）
図１４９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１３８に記載の固体形態。
（態様１４２）
およそ１７．７、２０．１、及び２１．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｒである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１４３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．４及び２２．１°２θにピークをさらに有する、態様１４２に記載の固体形態。
（態様１４４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．２及び１８．８°２θにピークをさらに有する、態様１４３に記載の固体形態。
（態様１４５）
図１５０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１４２に記載の固体形態。
（態様１４６）
およそ１６．６、１８．６、及び２２．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｓである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１４７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．６、９．９、１６．６、１８．６、及び２２．４°２θにピークをさらに有する、態様１４６に記載の固体形態。
（態様１４８）
図１５１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１４６に記載の固体形態。
（態様１４９）
およそ７．７、１６．９、及び１７．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｔである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１５０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する、態様１４９に記載の固体形態。
（態様１５１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．７及び１９．４°２θにピークをさらに有する、態様１５０に記載の固体形態。
（態様１５２）
図１５２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１４９に記載の固体形態。
（態様１５３）
およそ９．１、１９．２、及び２４．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｕである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１５４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．６及び２３．０°２θにピークをさらに有する、態様１５３に記載の固体形態。
（態様１５５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．２及び２０．２°２θにピークをさらに有する、態様１５４に記載の固体形態。
（態様１５６）
図１５３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１５３に記載の固体形態。
（態様１５７）
およそ７．２、９．５、及び１４．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｖである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１５８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．３及び２５．２°２θにピークをさらに有する、態様１５７に記載の固体形態。
（態様１５９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．７及び１８．０°２θにピークをさらに有する、態様１５８に記載の固体形態。
（態様１６０）
図１５４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１５７に記載の固体形態。
（態様１６１）
およそ９．６、１６．８、及び１７．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｗである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１６２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．５及び１５．４°２θにピークをさらに有する、態様１６１に記載の固体形態。
（態様１６３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７、１９．６、及び１９．９°２θにピークをさらに有する、態様１６２に記載の固体形態。
（態様１６４）
図１５５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１６１に記載の固体形態。
（態様１６５）
およそ９．５、１６．８、及び１７．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｘである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１６６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．６、１５．４、及び１９．５°２θにピークをさらに有する、態様１６５に記載の固体形態。
（態様１６７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７及び１９．９°２θにピークをさらに有する、態様１６６に記載の固体形態。
（態様１６８）
図１５６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１６５に記載の固体形態。
（態様１６９）
およそ７．６、１６．７、及び１８．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｙである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１７０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び１９．５°２θにピークをさらに有する、態様１６９に記載の固体形態。
（態様１７１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．６及び２６．１°２θにピークをさらに有する、態様１７０に記載の固体形態。
（態様１７２）
図１５７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１６９に記載の固体形態。
（態様１７３）
およそ１７．３、１８．８、及び２０．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｚである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１７４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．５及び２４．０°２θにピークをさらに有する、態様１７３に記載の固体形態。
（態様１７５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．９、８．０、及び９．７°２θにピークをさらに有する、態様１７４に記載の固体形態。
（態様１７６）
図１５８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１７３に記載の固体形態。
（態様１７７）
およそ８．３、１５．５、及び１８．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１７８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．２及び２２．２°２θにピークをさらに有する、態様１７７に記載の固体形態。
（態様１７９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．５及び２６．９°２θにピークをさらに有する、態様１７８に記載の固体形態。
（態様１８０）
図１５９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１７７に記載の固体形態。
（態様１８１）
およそ７．７、１８．２、及び２０．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１８２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．９及び１４．２°２θにピークをさらに有する、態様１８１に記載の固体形態。
（態様１８３）
図１６０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１８１に記載の固体形態。
（態様１８４）
およそ１４．１、１８．２、及び２５．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態ＡＣである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１８５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する、態様１８４に記載の固体形態。
（態様１８６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び２０．０°２θにピークをさらに有する、態様１８５に記載の固体形態。
（態様１８７）
図１６１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１８４に記載の固体形態。
（態様１８８）
化合物１のメシル酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様１８９）
およそ１６．９、１７．７、及び２２．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のメシル酸塩の形態Ａである、態様１８８に記載の固体形態。
（態様１９０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．２及び２３．９°２θにピークをさらに有する、態様１８９に記載の固体形態。
（態様１９１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．１及び１６．６°２θにピークをさらに有する、態様１９０に記載の固体形態。
（態様１９２）
図７０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１８９に記載の固体形態。
（態様１９３）
およそ５．７、９．１、及び２６．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂである、態様１８８に記載の固体形態。
（態様１９４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．２、１９．３、及び２６．７°２θにピークをさらに有する、態様１９３に記載の固体形態。
（態様１９５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．５及び１６．１°２θにピークをさらに有する、態様１９４に記載の固体形態。
（態様１９６）
図１３４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１９３に記載の固体形態。
（態様１９７）
化合物１の臭化水素酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様１９８）
およそ５．８、１３．９、及び２５．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様１９９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ３．８及び７．６°２θにピークをさらに有する、態様１９８に記載の固体形態。
（態様２００）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．８、１９．９、及び２６．０°２θにピークをさらに有する、態様１９９に記載の固体形態。
（態様２０１）
図７４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１９８に記載の固体形態。
（態様２０２）
およそ１０．３、１９．３、及び２４．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２０３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．１及び２０．７°２θにピークをさらに有する、態様２０２に記載の固体形態。
（態様２０４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する、態様２０３に記載の固体形態。
（態様２０５）
図７６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２０２に記載の固体形態。
（態様２０６）
およそ９．７、１０．１、及び１２．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２０７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７、７．５、及び２４．６°２θにピークをさらに有する、態様２０６に記載の固体形態。
（態様２０８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．０及び２５．８°２θにピークをさらに有する、態様２０７に記載の固体形態。
（態様２０９）
図７９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２０６に記載の固体形態。
（態様２１０）
およそ１２．２、１２．４、及び２４．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２１１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．１及び１５．５°２θにピークをさらに有する、態様２１０に記載の固体形態。
（態様２１２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．２、１７．０、及び２５．７°２θにピークをさらに有する、態様２１１に記載の固体形態。
（態様２１３）
図８１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２１０に記載の固体形態。
（態様２１４）
およそ８．１、１３．５、及び２４．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２１５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２１．９及び２５．８°２θにピークをさらに有する、態様２１４に記載の固体形態。
（態様２１６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．４及び１８．５°２θにピークをさらに有する、態様２１５に記載の固体形態。
（態様２１７）
図１６２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２１４に記載の固体形態。
（態様２１８）
およそ１８．４、２３．６、及び２４．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２１９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．６及び２４．９°２θにピークをさらに有する、態様２１８に記載の固体形態。
（態様２２０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．０及び２０．０°２θにピークをさらに有する、態様２１９に記載の固体形態。
（態様２２１）
図１６３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２１８に記載の固体形態。
（態様２２２）
およそ１０．６、１８．１、及び２５．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２２３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．７及び１３．９°２θにピークをさらに有する、態様２２２に記載の固体形態。
（態様２２４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．０及び１１．８°２θにピークをさらに有する、態様２２３に記載の固体形態。
（態様２２５）
図１６４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２２２に記載の固体形態。
（態様２２６）
およそ７．５、１５．１、及び１８．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２２７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２０．６及び２４．４°２θにピークをさらに有する、態様２２６に記載の固体形態。
（態様２２８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２２．６及び２７．５°２θにピークをさらに有する、態様２２７に記載の固体形態。
（態様２２９）
図１６５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２２６に記載の固体形態。
（態様２３０）
およそ１８．８、２１．４、及び２５．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２３１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．０及び１７．２°２θにピークをさらに有する、態様２３０に記載の固体形態。
（態様２３２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４及び１９．８°２θにピークをさらに有する、態様２３１に記載の固体形態。
（態様２３３）
図１６８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２３０に記載の固体形態。
（態様２３４）
およそ１９．４、２５．２、及び２５．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２３５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．８及び２１．１°２θにピークをさらに有する、態様２３４に記載の固体形態。
（態様２３６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．９及び１８．４°２θにピークをさらに有する、態様２３５に記載の固体形態。
（態様２３７）
図１６９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２３４に記載の固体形態。
（態様２３８）
化合物１のベシル酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様２３９）
およそ１３．２、２１．１、及び２４．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のベシル酸塩の形態Ａである、態様２３８に記載の固体形態。
（態様２４０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．１及び２７．６°２θにピークをさらに有する、態様２３９に記載の固体形態。
（態様２４１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．９、１６．５、及び２０．８°２θにピークをさらに有する、態様２４０に記載の固体形態。
（態様２４２）
図８３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２３９に記載の固体形態。
（態様２４３）
およそ１６．９、１７．７、及び２１．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂである、態様２３８に記載の固体形態。
（態様２４４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．２、１７．６、及び２３．０°２θにピークをさらに有する、態様２４３に記載の固体形態。
（態様２４５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．３及び２５．４°２θにピークをさらに有する、態様２４４に記載の固体形態。
（態様２４６）
図８５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２４３に記載の固体形態。
（態様２４７）
化合物１のグリコール酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様２４８）
およそ１３．６、１７．６、及び２２．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａである、態様２４７に記載の固体形態。
（態様２４９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．６、１４．８、及び２０．８°２θにピークをさらに有する、態様２４８に記載の固体形態。
（態様２５０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．３及び２１．７°２θにピークをさらに有する、態様２４９に記載の固体形態。
（態様２５１）
図８８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２４８に記載の固体形態。
（態様２５２）
化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様２５３）
およそ８．１、１４．７、及び２５．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａである、態様２５２に記載の固体形態。
（態様２５４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．９、２０．６、及び２６．６°２θにピークをさらに有する、態様２５３に記載の固体形態。
（態様２５５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．２及び１４．４°２θにピークをさらに有する、態様２５４に記載の固体形態。
（態様２５６）
図９０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２５３に記載の固体形態。
（態様２５７）
化合物１の塩：
（化２）
。
（態様２５８）
塩酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩、ベシル酸塩、グリコール酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、ゲンチジン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、Ｒ－マンデル酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、エジシル酸塩、サイクラミン酸塩、エシル酸塩、Ｄ－グルクロン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、カプロン酸塩、桂皮酸塩、カプリル酸塩、樟脳酸塩、Ｄ－アスパラギン酸塩、またはＤ－グルタミン酸塩である、態様２５７に記載の塩。
（態様２５９）
結晶性塩である、態様２５７または２５８に記載の塩。
（態様２６０）
態様１～２５６のいずれか一項に記載の固体形態または態様２５７～２５９のいずれか一項に記載の塩、及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
（態様２６１）
治療有効量の、態様１～２５６のいずれか一項に記載の固体形態または態様２５７～２５９のいずれか一項に記載の塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
化合物１を含む固体形態：
（化１）
（態様２）
化合物１の遊離塩基を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様３）
およそ１１．３、１４．１、及び１７．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ａである、態様２に記載の固体形態。
（態様４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．５、１９．７、及び２５．８°２θにピークをさらに有する、態様３に記載の固体形態。
（態様５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．１及び１７．２°２θにピークをさらに有する、態様４に記載の固体形態。
（態様６）
図１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様３に記載の固体形態。
（態様７）
およそ６．６、１６．３、及び１７．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｂである、態様２に記載の固体形態。
（態様８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．０及び１９．９°２θにピークをさらに有する、態様７に記載の固体形態。
（態様９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．８及び１２．８°２θにピークをさらに有する、態様８に記載の固体形態。
（態様１０）
図５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様７に記載の固体形態。
（態様１１）
およそ１４．２、１５．９、及び２１．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｃである、態様２に記載の固体形態。
（態様１２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２．５、２０．６、及び２３．５°２θにピークをさらに有する、態様１１に記載の固体形態。
（態様１３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．７及び２１．８°２θにピークをさらに有する、態様１２に記載の固体形態。
（態様１４）
図９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１１に記載の固体形態。
（態様１５）
およそ６．１、１１．１、及び１８．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｄである、態様２に記載の固体形態。
（態様１６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．６及び１７．７°２θにピークをさらに有する、態様１５に記載の固体形態。
（態様１７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．９及び２３．３°２θにピークをさらに有する、態様１６に記載の固体形態。
（態様１８）
図１３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１５に記載の固体形態。
（態様１９）
およそ６．２、１４．３、及び１８．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｅである、態様２に記載の固体形態。
（態様２０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．３及び１１．７°２θにピークをさらに有する、態様１９に記載の固体形態。
（態様２１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．５、１７．２、及び２６．４°２θにピークをさらに有する、態様２０に記載の固体形態。
（態様２２）
図１７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１９に記載の固体形態。
（態様２３）
およそ５．０、１４．３、及び２６．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｆである、態様２に記載の固体形態。
（態様２４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１８．０及び２６．４°２θにピークをさらに有する、態様２３に記載の固体形態。
（態様２５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．８及び１８．６°２θにピークをさらに有する、態様２４に記載の固体形態。
（態様２６）
図２１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２３に記載の固体形態。
（態様２７）
およそ６．４、１９．１、及び１９．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｇである、態様２に記載の固体形態。
（態様２８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．１及び１３．９°２θにピークをさらに有する、態様２７に記載の固体形態。
（態様２９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４、１６．７、及び２６．０°２θにピークをさらに有する、態様２８に記載の固体形態。
（態様３０）
図２４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２７に記載の固体形態。
（態様３１）
およそ５．４、７．５、及び１０．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｈである、態様２に記載の固体形態。
（態様３２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．２及び１４．５°２θにピークをさらに有する、態様３１に記載の固体形態。
（態様３３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．２、１７．６、及び２６．１°２θにピークをさらに有する、態様３２に記載の固体形態。
（態様３４）
図２７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様３１に記載の固体形態。
（態様３５）
およそ１４．９、１５．６、及び２１．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｉである、態様２に記載の固体形態。
（態様３６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．２、１６．７、及び１８．０°２θにピークをさらに有する、態様３５に記載の固体形態。
（態様３７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．９及び１６．３°２θにピークをさらに有する、態様３６に記載の固体形態。
（態様３８）
図３０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様３５に記載の固体形態。
（態様３９）
およそ１３．８、１５．２、及び２２．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｊである、態様２に記載の固体形態。
（態様４０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２３．３及び２３．７°２θにピークをさらに有する、態様３９に記載の固体形態。
（態様４１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．９及び２５．７°２θにピークをさらに有する、態様４０に記載の固体形態。
（態様４２）
図３２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様３９に記載の固体形態。
（態様４３）
およそ１４．６、１８．２、及び１８．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ、形態Ｋ’、または形態Ｋと形態Ｋ’との間の中間形態、またはそれらの混合物である、態様２に記載の固体形態。
（態様４４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２２．３及び２３．１°２θにピークをさらに有する、態様４３に記載の固体形態。
（態様４５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する、態様４４に記載の固体形態。
（態様４６）
およそ１４．２、１８．６、または２０．３°２θに少なくともピークをさらに有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋである、態様４３に記載の固体形態。
（態様４７）
図３５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様４６に記載の固体形態。
（態様４８）
およそ１８．０または１８．８°２θに少なくともピークをさらに有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｋ’である、態様４３に記載の固体形態。
（態様４９）
図３６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様４８に記載の固体形態。
（態様５０）
およそ１５．９、１７．９、及び２６．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｌである、態様２に記載の固体形態。
（態様５１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．８及び２０．３°２θにピークをさらに有する、態様５０に記載の固体形態。
（態様５２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３、１４．７、及び２５．７°２θにピークをさらに有する、態様５１に記載の固体形態。
（態様５３）
図４０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様５０に記載の固体形態。
（態様５４）
およそ１４．１、１７．０、及び１８．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｍである、態様２に記載の固体形態。
（態様５５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び１５．３°２θにピークをさらに有する、態様５４に記載の固体形態。
（態様５６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．４及び２４．２°２θにピークをさらに有する、態様５５に記載の固体形態。
（態様５７）
図４１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様５４に記載の固体形態。
（態様５８）
およそ１３．０、２５．０、及び２５．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｎである、態様２に記載の固体形態。
（態様５９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．９、１５．０、及び２６．１°２θにピークをさらに有する、態様５８に記載の固体形態。
（態様６０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ３．７及び１０．５°２θにピークをさらに有する、態様５９に記載の固体形態。
（態様６１）
図４４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様５８に記載の固体形態。
（態様６２）
およそ６．５、１６．５、及び２０．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｏである、態様２に記載の固体形態。
（態様６３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．０及び１７．７°２θにピークをさらに有する、態様６２に記載の固体形態。
（態様６４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３、１９．９、及び２１．７°２θにピークをさらに有する、態様６３に記載の固体形態。
（態様６５）
図４５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様６２に記載の固体形態。
（態様６６）
およそ１４．３、１６．３、及び２１．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｐである、態様２に記載の固体形態。
（態様６７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．６、１７．０、及び１７．８°２θにピークをさらに有する、態様６６に記載の固体形態。
（態様６８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．１及び１３．７°２θにピークをさらに有する、態様６７に記載の固体形態。
（態様６９）
図４７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様６６に記載の固体形態。
（態様７０）
およそ５．７、１５．５、及び２０．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｑである、態様２に記載の固体形態。
（態様７１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．１及び１６．０°２θにピークをさらに有する、態様７０に記載の固体形態。
（態様７２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．５及び１８．１°２θにピークをさらに有する、態様７１に記載の固体形態。
（態様７３）
図４９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様７０に記載の固体形態。
（態様７４）
およそ１４．９、２５．４、及び２６．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｒである、態様２に記載の固体形態。
（態様７５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ３．７及び１３．９°２θにピークをさらに有する、態様７４に記載の固体形態。
（態様７６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．０°２θにピークをさらに有する、態様７５に記載の固体形態。
（態様７７）
図５１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様７４に記載の固体形態。
（態様７８）
およそ６．６、１６．５、及び２０．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｓである、態様２に記載の固体形態。
（態様７９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．０及び１７．７°２θにピークをさらに有する、態様７８に記載の固体形態。
（態様８０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３、２１．７、及び２３．３°２θにピークをさらに有する、態様７９に記載の固体形態。
（態様８１）
図５３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様７８に記載の固体形態。
（態様８２）
化合物１の塩酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様８３）
およそ１４．１、１６．６、及び２６．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ａである、態様８２に記載の固体形態。
（態様８４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．６、７．４、及び１５．５°２θにピークをさらに有する、態様８３に記載の固体形態。
（態様８５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．７及び１７．９°２θにピークをさらに有する、態様８４に記載の固体形態。
（態様８６）
図５５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様８３に記載の固体形態。
（態様８７）
およそ６．１、１３．４、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｂである、態様８２に記載の固体形態。
（態様８８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．２及び１６．６°２θにピークをさらに有する、態様８７に記載の固体形態。
（態様８９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．９及び２５．２°２θにピークをさらに有する、態様８８に記載の固体形態。
（態様９０）
図５９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様８７に記載の固体形態。
（態様９１）
およそ７．２、８．２、及び１５．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｃである、態様８２に記載の固体形態。
（態様９２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２．８、１７．２、及び２６．７°２θにピークをさらに有する、態様９１に記載の固体形態。
（態様９３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２１．６及び２６．２°２θにピークをさらに有する、態様９２に記載の固体形態。
（態様９４）
図６３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様９１に記載の固体形態。
（態様９５）
およそ１４．６、２５．１、及び２５．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｄである、態様８２に記載の固体形態。
（態様９６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．８、１３．７、及び２６．４°２θにピークをさらに有する、態様９５に記載の固体形態。
（態様９７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．２及び１２．７°２θにピークをさらに有する、態様９６に記載の固体形態。
（態様９８）
図６４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様９５に記載の固体形態。
（態様９９）
およそ５．５、１９．４、及び２５．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｅである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１００）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ４．８及び９．７°２θにピークをさらに有する、態様９９に記載の固体形態。
（態様１０１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．０及び２６．３°２θにピークをさらに有する、態様１００に記載の固体形態。
（態様１０２）
図６５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様９９に記載の固体形態。
（態様１０３）
およそ７．４、９．６、及び２４．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｆである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１０４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．０及び１０．０°２θにピークをさらに有する、態様１０３に記載の固体形態。
（態様１０５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７、１１．４、及び１１．９°２θにピークをさらに有する、態様１０４に記載の固体形態。
（態様１０６）
図６６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１０３に記載の固体形態。
（態様１０７）
およそ９．５、１３．９、及び２５．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｇである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１０８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．３及び２５．５°２θにピークをさらに有する、態様１０７に記載の固体形態。
（態様１０９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．７及び１３．１°２θにピークをさらに有する、態様１０８に記載の固体形態。
（態様１１０）
図６７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１０７に記載の固体形態。
（態様１１１）
およそ７．３、１６．３、及び２６．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｈである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１１２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．８、１９．１、及び２５．９°２θにピークをさらに有する、態様１１１に記載の固体形態。
（態様１１３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３及び１６．０°２θにピークをさらに有する、態様１１２に記載の固体形態。
（態様１１４）
図６８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１１１に記載の固体形態。
（態様１１５）
およそ４．９、１６．１、及び２１．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｉである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１１６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４及び２５．６°２θにピークをさらに有する、態様１１５に記載の固体形態。
（態様１１７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．８、２１．８、及び２６．５°２θにピークをさらに有する、態様１１６に記載の固体形態。
（態様１１８）
図６９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１１５に記載の固体形態。
（態様１１９）
およそ１０．１、１９．１、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｌである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１２０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．４、１５．７、及び１６．１°２θにピークをさらに有する、態様１１９に記載の固体形態。
（態様１２１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．４及び２６．９°２θにピークをさらに有する、態様１２０に記載の固体形態。
（態様１２２）
図１３８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１１９に記載の固体形態。
（態様１２３）
およそ１０．３、１９．３、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｍである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１２４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ４．２、１４．７、１５．１、及び１６．９°２θに１つ以上のピークをさらに有する、態様１２３に記載の固体形態。
（態様１２５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．９及び１６．１°２θにピークをさらに有する、態様１２４に記載の固体形態。
（態様１２６）
図１４２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１２３に記載の固体形態。
（態様１２７）
およそ９．９、１５．４、及び１８．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｎである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１２８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．２、２５．８、及び２７．８°２θにピークをさらに有する、態様１２７に記載の固体形態。
（態様１２９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．８、１９．９、及び２３．８°２θにピークをさらに有する、態様１２８に記載の固体形態。
（態様１３０）
図１４４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１２７に記載の固体形態。
（態様１３１）
およそ７．６、１６．９、及び１８．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｏである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１３２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．６及び１５．６°２θにピークをさらに有する、態様１３１に記載の固体形態。
（態様１３３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８、１９．４、及び２０．０°２θにピークをさらに有する、態様１３２に記載の固体形態。
（態様１３４）
図１４７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１３１に記載の固体形態。
（態様１３５）
およそ９．５、１６．６、及び１８．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｐである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１３６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．１及び２３．６°２θにピークをさらに有する、態様１３５に記載の固体形態。
（態様１３７）
図１４８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１３５に記載の固体形態。
（態様１３８）
およそ７．６、１５．５、及び１７．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｑである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１３９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．８及び２０．０°２θにピークをさらに有する、態様１３８に記載の固体形態。
（態様１４０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．６及び１４．１°２θにピークをさらに有する、態様１３９に記載の固体形態。
（態様１４１）
図１４９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１３８に記載の固体形態。
（態様１４２）
およそ１７．７、２０．１、及び２１．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｒである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１４３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．４及び２２．１°２θにピークをさらに有する、態様１４２に記載の固体形態。
（態様１４４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．２及び１８．８°２θにピークをさらに有する、態様１４３に記載の固体形態。
（態様１４５）
図１５０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１４２に記載の固体形態。
（態様１４６）
およそ１６．６、１８．６、及び２２．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｓである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１４７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．６、９．９、１６．６、１８．６、及び２２．４°２θにピークをさらに有する、態様１４６に記載の固体形態。
（態様１４８）
図１５１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１４６に記載の固体形態。
（態様１４９）
およそ７．７、１６．９、及び１７．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｔである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１５０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する、態様１４９に記載の固体形態。
（態様１５１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．７及び１９．４°２θにピークをさらに有する、態様１５０に記載の固体形態。
（態様１５２）
図１５２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１４９に記載の固体形態。
（態様１５３）
およそ９．１、１９．２、及び２４．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｕである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１５４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．６及び２３．０°２θにピークをさらに有する、態様１５３に記載の固体形態。
（態様１５５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．２及び２０．２°２θにピークをさらに有する、態様１５４に記載の固体形態。
（態様１５６）
図１５３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１５３に記載の固体形態。
（態様１５７）
およそ７．２、９．５、及び１４．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｖである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１５８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．３及び２５．２°２θにピークをさらに有する、態様１５７に記載の固体形態。
（態様１５９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．７及び１８．０°２θにピークをさらに有する、態様１５８に記載の固体形態。
（態様１６０）
図１５４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１５７に記載の固体形態。
（態様１６１）
およそ９．６、１６．８、及び１７．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｗである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１６２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．５及び１５．４°２θにピークをさらに有する、態様１６１に記載の固体形態。
（態様１６３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７、１９．６、及び１９．９°２θにピークをさらに有する、態様１６２に記載の固体形態。
（態様１６４）
図１５５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１６１に記載の固体形態。
（態様１６５）
およそ９．５、１６．８、及び１７．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｘである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１６６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．６、１５．４、及び１９．５°２θにピークをさらに有する、態様１６５に記載の固体形態。
（態様１６７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７及び１９．９°２θにピークをさらに有する、態様１６６に記載の固体形態。
（態様１６８）
図１５６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１６５に記載の固体形態。
（態様１６９）
およそ７．６、１６．７、及び１８．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｙである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１７０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び１９．５°２θにピークをさらに有する、態様１６９に記載の固体形態。
（態様１７１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．６及び２６．１°２θにピークをさらに有する、態様１７０に記載の固体形態。
（態様１７２）
図１５７に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１６９に記載の固体形態。
（態様１７３）
およそ１７．３、１８．８、及び２０．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｚである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１７４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．５及び２４．０°２θにピークをさらに有する、態様１７３に記載の固体形態。
（態様１７５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．９、８．０、及び９．７°２θにピークをさらに有する、態様１７４に記載の固体形態。
（態様１７６）
図１５８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１７３に記載の固体形態。
（態様１７７）
およそ８．３、１５．５、及び１８．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１７８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．２及び２２．２°２θにピークをさらに有する、態様１７７に記載の固体形態。
（態様１７９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．５及び２６．９°２θにピークをさらに有する、態様１７８に記載の固体形態。
（態様１８０）
図１５９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１７７に記載の固体形態。
（態様１８１）
およそ７．７、１８．２、及び２０．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１８２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．９及び１４．２°２θにピークをさらに有する、態様１８１に記載の固体形態。
（態様１８３）
図１６０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１８１に記載の固体形態。
（態様１８４）
およそ１４．１、１８．２、及び２５．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態ＡＣである、態様８２に記載の固体形態。
（態様１８５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する、態様１８４に記載の固体形態。
（態様１８６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び２０．０°２θにピークをさらに有する、態様１８５に記載の固体形態。
（態様１８７）
図１６１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１８４に記載の固体形態。
（態様１８８）
化合物１のメシル酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様１８９）
およそ１６．９、１７．７、及び２２．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のメシル酸塩の形態Ａである、態様１８８に記載の固体形態。
（態様１９０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．２及び２３．９°２θにピークをさらに有する、態様１８９に記載の固体形態。
（態様１９１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．１及び１６．６°２θにピークをさらに有する、態様１９０に記載の固体形態。
（態様１９２）
図７０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１８９に記載の固体形態。
（態様１９３）
およそ５．７、９．１、及び２６．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂである、態様１８８に記載の固体形態。
（態様１９４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．２、１９．３、及び２６．７°２θにピークをさらに有する、態様１９３に記載の固体形態。
（態様１９５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．５及び１６．１°２θにピークをさらに有する、態様１９４に記載の固体形態。
（態様１９６）
図１３４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１９３に記載の固体形態。
（態様１９７）
化合物１の臭化水素酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様１９８）
およそ５．８、１３．９、及び２５．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様１９９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ３．８及び７．６°２θにピークをさらに有する、態様１９８に記載の固体形態。
（態様２００）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．８、１９．９、及び２６．０°２θにピークをさらに有する、態様１９９に記載の固体形態。
（態様２０１）
図７４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様１９８に記載の固体形態。
（態様２０２）
およそ１０．３、１９．３、及び２４．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ａである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２０３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．１及び２０．７°２θにピークをさらに有する、態様２０２に記載の固体形態。
（態様２０４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する、態様２０３に記載の固体形態。
（態様２０５）
図７６に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２０２に記載の固体形態。
（態様２０６）
およそ９．７、１０．１、及び１２．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２０７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７、７．５、及び２４．６°２θにピークをさらに有する、態様２０６に記載の固体形態。
（態様２０８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．０及び２５．８°２θにピークをさらに有する、態様２０７に記載の固体形態。
（態様２０９）
図７９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２０６に記載の固体形態。
（態様２１０）
およそ１２．２、１２．４、及び２４．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２１１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．１及び１５．５°２θにピークをさらに有する、態様２１０に記載の固体形態。
（態様２１２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．２、１７．０、及び２５．７°２θにピークをさらに有する、態様２１１に記載の固体形態。
（態様２１３）
図８１に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２１０に記載の固体形態。
（態様２１４）
およそ８．１、１３．５、及び２４．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２１５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２１．９及び２５．８°２θにピークをさらに有する、態様２１４に記載の固体形態。
（態様２１６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．４及び１８．５°２θにピークをさらに有する、態様２１５に記載の固体形態。
（態様２１７）
図１６２に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２１４に記載の固体形態。
（態様２１８）
およそ１８．４、２３．６、及び２４．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２１９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．６及び２４．９°２θにピークをさらに有する、態様２１８に記載の固体形態。
（態様２２０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．０及び２０．０°２θにピークをさらに有する、態様２１９に記載の固体形態。
（態様２２１）
図１６３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２１８に記載の固体形態。
（態様２２２）
およそ１０．６、１８．１、及び２５．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２２３）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．７及び１３．９°２θにピークをさらに有する、態様２２２に記載の固体形態。
（態様２２４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．０及び１１．８°２θにピークをさらに有する、態様２２３に記載の固体形態。
（態様２２５）
図１６４に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２２２に記載の固体形態。
（態様２２６）
およそ７．５、１５．１、及び１８．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２２７）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２０．６及び２４．４°２θにピークをさらに有する、態様２２６に記載の固体形態。
（態様２２８）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２２．６及び２７．５°２θにピークをさらに有する、態様２２７に記載の固体形態。
（態様２２９）
図１６５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２２６に記載の固体形態。
（態様２３０）
およそ１８．８、２１．４、及び２５．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２３１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．０及び１７．２°２θにピークをさらに有する、態様２３０に記載の固体形態。
（態様２３２）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４及び１９．８°２θにピークをさらに有する、態様２３１に記載の固体形態。
（態様２３３）
図１６８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２３０に記載の固体形態。
（態様２３４）
およそ１９．４、２５．２、及び２５．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊである、態様１９７に記載の固体形態。
（態様２３５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．８及び２１．１°２θにピークをさらに有する、態様２３４に記載の固体形態。
（態様２３６）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．９及び１８．４°２θにピークをさらに有する、態様２３５に記載の固体形態。
（態様２３７）
図１６９に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２３４に記載の固体形態。
（態様２３８）
化合物１のベシル酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様２３９）
およそ１３．２、２１．１、及び２４．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のベシル酸塩の形態Ａである、態様２３８に記載の固体形態。
（態様２４０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．１及び２７．６°２θにピークをさらに有する、態様２３９に記載の固体形態。
（態様２４１）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．９、１６．５、及び２０．８°２θにピークをさらに有する、態様２４０に記載の固体形態。
（態様２４２）
図８３に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２３９に記載の固体形態。
（態様２４３）
およそ１６．９、１７．７、及び２１．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂである、態様２３８に記載の固体形態。
（態様２４４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．２、１７．６、及び２３．０°２θにピークをさらに有する、態様２４３に記載の固体形態。
（態様２４５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．３及び２５．４°２θにピークをさらに有する、態様２４４に記載の固体形態。
（態様２４６）
図８５に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２４３に記載の固体形態。
（態様２４７）
化合物１のグリコール酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様２４８）
およそ１３．６、１７．６、及び２２．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａである、態様２４７に記載の固体形態。
（態様２４９）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．６、１４．８、及び２０．８°２θにピークをさらに有する、態様２４８に記載の固体形態。
（態様２５０）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．３及び２１．７°２θにピークをさらに有する、態様２４９に記載の固体形態。
（態様２５１）
図８８に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２４８に記載の固体形態。
（態様２５２）
化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む、態様１に記載の固体形態。
（態様２５３）
およそ８．１、１４．７、及び２５．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａである、態様２５２に記載の固体形態。
（態様２５４）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．９、２０．６、及び２６．６°２θにピークをさらに有する、態様２５３に記載の固体形態。
（態様２５５）
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．２及び１４．４°２θにピークをさらに有する、態様２５４に記載の固体形態。
（態様２５６）
図９０に示すＸＲＰＤパターンとマッチするＸＲＰＤパターンを特徴とする、態様２５３に記載の固体形態。
（態様２５７）
化合物１の塩：
（化２）
（態様２５８）
塩酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩、ベシル酸塩、グリコール酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、ゲンチジン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、Ｒ－マンデル酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、エジシル酸塩、サイクラミン酸塩、エシル酸塩、Ｄ－グルクロン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、カプロン酸塩、桂皮酸塩、カプリル酸塩、樟脳酸塩、Ｄ－アスパラギン酸塩、またはＤ－グルタミン酸塩である、態様２５７に記載の塩。
（態様２５９）
結晶性塩である、態様２５７または２５８に記載の塩。
（態様２６０）
態様１～２５６のいずれか一項に記載の固体形態または態様２５７～２５９のいずれか一項に記載の塩、及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
（態様２６１）
治療有効量の、態様１～２５６のいずれか一項に記載の固体形態または態様２５７～２５９のいずれか一項に記載の塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法。
Claims (22)
- およそ１４．６、及び１８．３°２θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基を含む固体：
- 前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２２．３及び２３．１°２θにピークをさらに有する、請求項１に記載の固体。
- 前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２０．５及び２０．９°２θにピークをさらに有する、請求項２に記載の固体。
- 前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．６、１４．３、１４．６、１６．６、１８．３、２０．５、２０．９、２２．３、及び２３．１°２θにピークをさらに有する、請求項１に記載の固体。
- およそ１０．３、１９．３、及び２４．０°２θにピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩を含む固体：
- 前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．１及び２０．７°２θにピークをさらに有する、請求項５に記載の固体。
- 前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．８及び１５．６°２θにピークをさらに有する、請求項６に記載の固体。
- 化合物１の遊離塩基を含む固体：
およそ１１．３、１４．１、及び１７．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ａ；
およそ６．６、１６．３、及び１７．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｂ；
およそ１４．２、１５．９、及び２１．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｃ；
およそ６．１、１１．１、及び１８．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｄ；
およそ６．２、１４．３、及び１８．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｅ；
およそ５．０、１４．３、及び２６．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｆ；
およそ６．４、１９．１、及び１９．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｇ；
およそ５．４、７．５、及び１０．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｈ；
およそ１４．９、１５．６、及び２１．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｉ；
およそ１３．８、１５．２、及び２２．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｊ；
およそ１５．９、１７．９、及び２６．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｌ；
およそ１４．１、１７．０、及び１８．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｍ；
およそ１３．０、２５．０、及び２５．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｎ；
およそ６．５、１６．５、及び２０．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｏ；
およそ１４．３、１６．３、及び２１．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｐ；
およそ５．７、１５．５、及び２０．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｑ；
およそ１４．９、２５．４、及び２６．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｒ；又は
およそ６．６、１６．５、及び２０．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の遊離塩基の形態Ｓ；
である、前記固体。 - 化合物１の遊離塩基の形態Ａであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．５、１９．７、及び２５．８°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．１及び１７．２°２θにピークをさらに有する
、前記形態Ａ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｂであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．０及び１９．９°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．８及び１２．８°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｂ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｃであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２．５、２０．６、及び２３．５°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．７及び２１．８°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｃ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｄであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．６及び１７．７°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．９及び２３．３°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｄ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｅであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．３及び１１．７°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．５、１７．２、及び２６．４°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｅ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｆであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１８．０及び２６．４°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．８及び１８．６°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｆ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｇであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．１及び１３．９°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４、１６．７、及び２６．０°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｇ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｈであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．２及び１４．５°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．２、１７．６、及び２６．１°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｈ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｉであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．２、１６．７、及び１８．０°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．９及び１６．３°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｉ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｊであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２３．３及び２３．７°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．９及び２５．７°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｊ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｌであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．８及び２０．３°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３、１４．７、及び２５．７°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｌ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｍであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び１５．３°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．４及び２４．２°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｍ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｎであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．９、１５．０、及び２６．１°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ３．７及び１０．５°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｎ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｏであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．０及び１７．７°２θにピークをさらにし；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３、１９．９、及び２１．７°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｏ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｐであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．６、１７．０、及び１７．８°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．１及び１３．７°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｐ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｑであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１３．１及び１６．０°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．５及び１８．１°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｑ；
化合物１の遊離塩基の形態Ｒであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ３．７及び１３．９°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．０°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｒ；又は
化合物１の遊離塩基の形態Ｓであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．０及び１７．７°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３、２１．７、及び２３．３°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｓ；
である、請求項８に記載の固体。 - 化合物１の塩酸塩を含む固体：
およそ１４．１、１６．６、及び２６．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ａ；
およそ６．１、１３．４、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｂ；
およそ７．２、８．２、及び１５．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｃ；
およそ１４．６、２５．１、及び２５．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｄ；
およそ５．５、１９．４、及び２５．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｅ；
およそ７．４、９．６、及び２４．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｆ；
およそ９．５、１３．９、及び２５．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｇ；
およそ７．３、１６．３、及び２６．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｈ；
およそ４．９、１６．１、及び２１．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｉ；
およそ１０．１、１９．１、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｌ；
およそ１０．３、１９．３、及び２４．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｍ；
およそ９．９、１５．４、及び１８．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｎ；
およそ７．６、１６．９、及び１８．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｏ；
およそ９．５、１６．６、及び１８．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｐ；
およそ７．６、１５．５、及び１７．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｑ；
およそ１７．７、２０．１、及び２１．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｒ；
およそ１６．６、１８．６、及び２２．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｓ；
およそ７．７、１６．９、及び１７．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｔ；
およそ９．１、１９．２、及び２４．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｕ；
およそ７．２、９．５、及び１４．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｖ；
およそ９．６、１６．８、及び１７．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｗ；
およそ９．５、１６．８、及び１７．６°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｘ；
およそ７．６、１６．７、及び１８．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｙ；
およそ１７．３、１８．８、及び２０．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態Ｚ；
およそ８．３、１５．５、及び１８．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態ＡＡ；
およそ７．７、１８．２、及び２０．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態ＡＢ；又は
およそ１４．１、１８．２、及び２５．８°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の塩酸塩の形態ＡＣ；
である、前記固体。 - 化合物１の塩酸塩の形態Ａであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．６、７．４、及び１５．５°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．７及び１７．９°２θにピークをさらに有する、前記形態Ａ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｂであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．２及び１６．６°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．９及び２５．２°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｂ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｃであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２．８、１７．２、及び２６．７°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２１．６及び２６．２°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｃ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｄであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．８、１３．７、及び２６．４°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．２及び１２．７°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｄ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｅであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ４．８及び９．７°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．０及び２６．３°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｅ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｆであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．０及び１０．０°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７、１１．４、及び１１．９°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｆ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｇであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．３及び２５．５°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１２．７及び１３．１°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｇ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｈであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．８、１９．１、及び２５．９°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．３及び１６．０°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｈ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｉであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４及び２５．６°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．８、２１．８、及び２６．５°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｉ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｌであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ８．４、１５．７、及び１６．１°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．４及び２６．９°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｌ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｍであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ４．２、１４．７、１５．１、及び１６．９°２θに１つ以上のピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．９及び１６．１°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｍ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｎであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．２、２５．８、及び２７．８°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．８、１９．９、及び２３．８°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｎ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｏであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．６及び１５．６°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８、１９．４、及び２０．０°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｏ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｐであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．１及び２３．６°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｐ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｑであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．８及び２０．０°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．６及び１４．１°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｑ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｒであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．４及び２２．１°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．２及び１８．８°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｒ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｓであって、前前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．６、９．９、１６．６、１８．６、及び２２．４°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｓ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｔであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び１５．６°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．７及び１９．４°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｔ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｕであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．６及び２３．０°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．２及び２０．２°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｕ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｖであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１９．３及び２５．２°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．７及び１８．０°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｖ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｗであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．５及び１５．４°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７、１９．６、及び１９．９°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｗ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｘであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．６、１５．４、及び１９．５°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７及び１９．９°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｘ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｙであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び１９．５°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．６及び２６．１°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｙ；
化合物１の塩酸塩の形態Ｚであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．５及び２４．０°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．９、８．０、及び９．７°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｚ；
化合物１の塩酸塩の形態ＡＡであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．２及び２２．２°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．５及び２６．９°２θにピークをさらに有する、前記形態ＡＡ；
化合物１の塩酸塩の形態ＡＢであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．９及び１４．２°２θにピークをさらに有する、前記形態ＡＢ；又は
化合物１の塩酸塩の形態ＡＣであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．８及び１５．６°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．８及び２０．０°２θにピークをさらに有する、前記形態ＡＣ；
である、請求項１０に記載の固体。 - 化合物１のメシル酸塩を含む固体：
およそ１６．９、１７．７、及び２２．７°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のメシル酸塩の形態Ａ；又は
およそ５.７、９.１、及び２６.１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のメシル酸塩の形態Ｂ；
である、前記固体。 - 化合物１のメシル酸塩の形態Ａであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．２及び２３．９°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ９．１及び１６．６°２θにピークをさらに有する、前記形態Ａ；又は
化合物１のメシル酸塩の形態Ｂであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．２、１９．３、及び２６．７°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．５及び１６．１°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｂ；
である、請求項１２に記載の固体。 - 化合物１の臭化水素酸塩を含む固体：
およそ５．８、１３．９、及び２５．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂ；
およそ９．７、１０．１、及び１２．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃ；
およそ１２．２、１２．４、及び２４．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄ；
およそ８．１、１３．５、及び２４．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅ；
およそ１８．４、２３．６、及び２４．５°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆ；
およそ１０．６、１８．１、及び２５．１°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇ；
およそ７．５、１５．１、及び１８．０°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈ；
およそ１８．８、２１．４、及び２５．４°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉ；又は
およそ１９．４、２５．２、及び２５．９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊ；
である、前記固体。 - 化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｂであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ３．８及び７．６°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．８、１９．９、及び２６．０°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｂ；
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｃであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ５．７、７．５、及び２４．６°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．０及び２５．８°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｃ；
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｄであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．１及び１５．５°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．２、１７．０、及び２５．７°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｄ；
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｅであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２１．９及び２５．８°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．４及び１８．５°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｅ；
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｆであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．６及び２４．９°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１０．０及び２０．０°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｆ；
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｇであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．７及び１３．９°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．０及び１１．８°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｇ；
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｈであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２０．６及び２４．４°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ２２．６及び２７．５°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｈ；
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．０及び１７．２°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．４及び１９．８°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｉ；又は
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｊであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．８及び２１．１°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１６．９及び１８．４°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｊ；
である、請求項１４に記載の固体。 - 化合物１のベシル酸塩を含む固体：
およそ１３．２、２１．１、及び２４．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のベシル酸塩の形態Ａ；又は
およそ１６.９、１７.７、及び２１.９°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のベシル酸塩の形態Ｂ；
である、前記固体。 - 化合物１のベシル酸塩の形態Ａであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１５．１及び２７．６°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１４．９、１６．５、及び２０．８°２θにピークをさらに有する、前記形態Ａ；又は
化合物１のベシル酸塩の形態Ｂであって、前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１１．２、１７．６、及び２３．０°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．３及び２５．４°２θにピークをさらに有する、前記形態Ｂ；
である、請求項１６に記載の固体。 - 化合物１のグリコール酸塩を含む固体：
およそ１３．６、１７．６、及び２２．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のグリコール酸塩の形態Ａであって；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ６．６、１４．８、及び２０．８°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．３及び２１．７°２θにピークをさらに有する
、前記形態Ａ；
である、前記固体。 - 化合物１のＬ－リンゴ酸塩を含む固体：
およそ８．１、１４．７、及び２５．３°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の形態Ａであって；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ１７．９、２０．６、及び２６．６°２θにピークをさらに有し；任意に、
前記ＸＲＰＤパターンが、およそ７．２及び１４．４°２θにピークをさらに有する、前記形態Ａ；
である、前記固体。 - 化合物１の塩：
塩酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩、ベシル酸塩、グリコール酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、ナパジシル酸塩、硫酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、ゲンチジン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、Ｒ－マンデル酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、コハク酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、エジシル酸塩、サイクラミン酸塩、エシル酸塩、Ｄ－グルクロン酸塩、４－アミノサリチル酸塩、カプロン酸塩、桂皮酸塩、カプリル酸塩、樟脳酸塩、Ｄ－アスパラギン酸塩、またはＤ－グルタミン酸塩であり、かつ、該塩は結晶性塩である、前記塩。 - 請求項１～１９のいずれか一項に記載の固体または請求項２０に記載の塩を含む、医薬組成物。
- 請求項１～１９のいずれか一項に記載の固体または請求項２０に記載の塩を含む、多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物。
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