KR20240013793A - 조합 요법을 사용하는 다발성 골수종의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하기 위한, 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합된 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진1-일)-3-플루오로벤조니트릴, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 이용 방법이 본원에 제공된다.
Description
관련 출원과의 상호-참조
본 출원은 전체가 본원에 참조로 포함되는 2021년 5월 27일자 출원된 미국 가출원 제63/194,026호에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하기 위한, 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합된 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 이용 방법이 본원에 제공된다.
다발성 골수종(MM)은 골수 내의 형질 세포의 암이다. 보통, 형질 세포는 항체를 생성하며, 면역 기능에서 주요한 역할을 한다. 그러나, 이러한 세포의 제어되지 않은 성장은 골의 통증과 골절, 빈혈, 감염 및 다른 합병증을 유발한다. 다발성 골수종은 두 번째로 흔한 혈액학적 악성종양이지만 다발성 골수종의 정확한 원인은 아직 알려져 있지 않다. 다발성 골수종은 골수종 세포가 이러한 단백질을 분비하지 않는(비-분비성 골수종이라 칭함) 일부 환자(1% 내지 5%로 추정됨)를 제외하고는, 혈액, 소변 및 장기에서 M-단백질 및 기타 면역글로불린(항체), 알부민 및 베타-2-마이크로글로불린을 포함하지만 이에 제한되지 않는 높은 수준의 단백질을 초래한다. 파라단백질로도 공지된 모노클로널 단백질의 약자인 M-단백질은 특히 골수종 형질 세포에 의해 생성되는 비정상적인 단백질로, 비-분비성 골수종을 갖거나 골수종 세포가 중쇄와 함께 면역글로불린 경쇄를 생성하는 환자를 제외한, 다발성 골수종을 갖는 거의 모든 환자의 혈액 또는 소변에서 발견될 수 있다.
골 통증을 포함하는 골격 증상은 다발성 골수종의 임상적으로 가장 유의미한 증상 중 하나이다. 악성 형질 세포는 파골세포 자극 인자(IL-1, IL-6 및 TNF 포함)를 방출하여 칼슘이 용해성 병변을 야기하는 골에서 침출되도록 하며; 고칼슘혈증은 또 다른 증상이다. 사이토카인으로도 지칭되는 파골세포 자극 인자는 아폽토시스 또는 골수종 세포의 사멸을 예방할 수 있다. 환자의 50%는 진단 시에 방사선학적으로 검출 가능한 골수종-관련 골격 병변을 갖는다. 다발성 골수종의 다른 흔한 임상 증상은 다발신경병증, 빈혈, 과다점도(hyperviscosity), 감염 및 신기능부전(renal insufficiency)을 포함한다.
현재의 다발성 골수종 요법은 환자에서 다발성 골수종 세포를 근절하기 위해 수술, 줄기 세포 이식, 화학요법, 면역 요법 및/또는 방사선 치료 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 현재의 모든 치료 접근법은 환자에게 유의미한 단점을 제기한다.
지난 10년 동안, 신규한 치료제, 특히 레날리도마이드(lenalidomide) 및 포말리도마이드(pomalidomide)와 같은 면역조절 약물은 다발성 골수종 환자에서 반응률을 상당히 증가시키고, 무진행 생존(PFS)과 전체 생존(OS)을 연장시켰다. 그러나, 골수(BM) 모폴로지, 면역고정을 이용한 단백질 전기영동 및 경쇄 정량화의 민감도 미만인 잔존 질병의 지속적인 수준은 이들 환자가 완전 반응(CR)을 달성한 후에도 다발성 골수종을 갖는 많은 환자에서 존재하며, 결국 질병의 재발을 야기할 것이다. 골수종에서의 미세 잔존 질병(MRD)은 무진행 생존(PFS)의 독립적인 예측변수이며, 특히 현재 생존의 차이를 확인하기 위해 5년 내지 10년의 추적 조사가 필요한 최전선의 시험에서 효과적인 치료의 확인을 개선하기 위한 대체 시험 종점으로 고려 중이다. 따라서, 다발성 골수종을 갖는 환자에서 미세 잔존 질병(MRD)을 모니터링하는 것은 PFS 및 OS를 예측하고 치료 결정을 내리는 데 있어 예후적 가치를 제공한다. 골수종에서의 미세 잔존 질병(MRD)의 검출은 치료 후 0.01%의 역치(10-4)를 사용할 수 있고, 즉, 총 골수 단핵 세포의 비로서 10-4개 세포 이하의 다발성 골수종을 갖는 것은 MRD-음성으로 간주되며, 10-4개 세포 이상을 갖는 것은 MRD-양성으로 간주된다. 10-4 MRD 역치는 원래 기술적 능력에 기반하였지만, 정량적 MRD 검출은 이제 유세포 분석에 의해 10-5 및 고속 시퀀싱에 의해 10-6에서 가능하다. (문헌[Rawstron et al., Blood 2015;125(12):1932-1935]). MRD를 측정하는 방법은 VDJ의 DNA 시퀀싱, 중합효소 연쇄 반응(PCR)(대립유전자 특이적 PCR, ASO PCR 포함) 및 다중 매개변수 유세포분석(MPF: multiparameter flow cytometry)을 포함한다. 예를 들어, 클론형 프로파일 측정에 기반한 MRD에 대한 검정은 또한 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,628,927호(Faham 등)에 기재되어 있다.
다발성 골수종이 새로 진단되거나 표준 치료에 불응성인 환자를 포함하여 다발성 골수종을 치료, 예방 및 관리하면서 종래의 요법과 관련된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 피하기 위한 안전하고 효과적인 화합물 및 방법에 대한 상당한 요구가 있다.
본 출원의 섹션 2에서 임의의 참조문헌의 인용 또는 확인은 당해 참조문헌이 본 출원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하기 위한, 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합된 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 이용 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 제2 작용제는 (i) 보르테조밉(bortezomib)과 덱사메타손(dexamethasone)의 조합; (ii) 다라투무맙(daratumumab)과 덱사메타손의 조합; (iii) 카르필조밉(carfilzomib)과 덱사메타손의 조합; (iv) 엘로투주맙(elotuzumab)과 덱사메타손의 조합; 또는 (v) 이사툭시맙(isatuximab)과 덱사메타손의 조합이다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 엘로투주맙 및 덱사메타손과 조합하여 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 이사툭시맙 및 덱사메타손과 조합하여 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
일 구현예에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)이다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종(NDMM)이다.
일 구현예에서, 본원에 제공된 질병의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 제공되는 화합물의 조합이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 청구 대상의 이러한 및 다른 양태는 하기의 상세한 설명의 참조 시에 명백해질 것이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 이들 전문이 참조에 의해 포함된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션의 정의가 우선한다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 부정관사 "a" 및 "an" 및 정관사 "the"는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 단일 지시대상뿐만 아니라 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 지칭되는 바와 같이 언급된 특징 또는 구성요소의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징 또는 구성요소, 또는 이들의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 추가적으로, 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 용어 "이루어진"에 의해 포괄되는 예를 포함하도록 의도된다. 결과적으로, 용어 "이루어진"은 본 발명의 보다 구체적인 구현예를 제공하기 위해 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)" 대신에 사용될 수 있다.
용어 "이루어진"은 대상이 대상을 이루는 언급된 특징 또는 구성요소의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 갖는다는 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, 용어 "이루어진"은 달성될 기술적 효과에 필수적이지 않은 것들을 제외하고, 임의의 다른 특징 또는 구성요소를 임의의 후속하는 인용의 범주로부터 제외한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적인 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서 "A, B 또는 C"는 다음 중 임의의 것을 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이러한 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 동작의 조합이 어떤 방식으로든 본질적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 어구 "및/또는"은 A 및 B 둘 모두; A 또는 B; A(단독); 및 B(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 어구 "및/또는"은 하기의 구현예 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
약제학적으로 허용되는 염은 아민 염, 예컨대, 비제한적으로 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 다이에탄올아민 및 기타 하이드록시알킬아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 다이에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속염, 예컨대 비제한적으로, 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속염, 예컨대 비제한적으로 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속염, 예컨대 비제한적으로 아연; 및 기타 금속염, 예컨대 비제한적으로 인산수소나트륨 및 디소듐 포스페이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않고; 또한 무기산의 염, 예컨대 비제한적으로 하이드로클로라이드 및 설페이트; 및 유기산의 염, 예컨대 비제한적으로 아세트산염, 락트산염, 말산염, 타르트산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 석신산염, 부티르산염, 발레르산염, 푸마르산염 및 유기 설폰산염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 화합물이 대안적인 호변이성질체, 위치이성질체 및/또는 입체이성질체 형태를 취할 수 있는 경우, 모든 대안적인 이성질체는 청구된 특허 대상의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물이 2개의 호변이성질체 형태 중 하나를 가질 수 있는 경우, 두 호변이성질체 모두가 본원에 포괄되는 것으로 의도된다.
따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 더욱 바람직하게는 약 90중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 더욱더 바람직하게는 약 95중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 약 97중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체, 더욱 바람직하게는 약 90중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체, 더욱더 바람직하게는 약 95중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체, 가장 바람직하게는 약 97중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 약 60중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체, 바람직하게는 약 70중량% 초과, 더욱 바람직하게는 약 80중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물은 하나 초과의 화합물의 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다. 화합물의 전형적인 입체이성질체 혼합물은 약 50중량%의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 50중량%의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 50중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 50중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 45중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 55중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 40중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 60중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 35중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 65중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
본원에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배열일 수 있거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체 내에서 에피머화를 겪을 수 있음을 이해해야 한다. 이와 같이, 당업자는 (R) 형태의 화합물의 투여가 생체 내에서 에피머화를 겪는 화합물의 경우 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등하다는 것을 인식할 것이다.
광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상의 기법, 예컨대 키랄 고정상에서의 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다.
"호변이성질체"는 서로 평형을 이루는 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라지며, 예를 들어, 화합물이 고체인지, 또는 유기 용액 또는 수용액에 존재하는지에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액에서, 피라졸은 서로의 호변이성질체로 지칭되는 하기의 이성질체 형태를 나타낼 수 있다:
본원에 사용되는 바와 같이, "동위원소체"는 동위원소 농축된 화합물이다. 용어 "동위원소 농축된"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축된"은 또한, 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각 동위원소의 양을 지칭한다. 방사성표지된 및 동위원소 농축된 화합물은 치료제, 예를 들어, 다발성 골수종 치료제, 연구 시약, 예를 들어, 결합 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어, 생체내 영상화제로서 유용하다. 방사성 여부에 관계없이 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 모든 동위원소 변이는 본원에 제공된 구현예의 범위 내에 포괄되도록 의도된다. 일부 구현예에서, 화합물의 동위원소체가 제공되며, 예를 들어, 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3의 동위원소체는 중수소, 탄소-13 또는 질소-15 농축된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 동위원소체는 중수소 농축된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 동위원소체는 중수소 농축된 화합물이며, 여기서 중수소화는 키랄 중심에서 발생한다.
도시된 구조와 그 구조에 대한 명칭 간에 불일치가 존재하는 경우, 도시된 구조에 더 많은 가중치가 부여된다는 점에 주지해야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "다발성 골수종"은 악성 형질 세포를 특징으로 하는 혈액학적 질환을 지칭하며, 다음의 장애를 포함한다: 의미불명의 모노클로널 감마글로불린병증(MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance); 저위험, 중간 위험 및 고위험의 다발성 골수종; 새로 진단된 다발성 골수종(저위험, 중간 위험 및 고위험의 새로 진단된 다발성 골수종 포함); 이식 적격 및 이식 부적격 다발성 골수종; 무증상(smoldering)(무통성(indolent)) 다발성 골수종(저위험, 중간 위험 및 고위험의 무증상 다발성 골수종 포함); 활성 다발성 골수종(active multiple myeloma); 고립성 형질세포종(solitary plasmacytoma); 골수외 형질세포종; 형질 세포 백혈병; 중추 신경계 다발성 골수종; 경쇄 골수종; 비-분비성 골수종; 면역글로불린 D 골수종; 및 면역글로불린 E 골수종; 및 유전적 이상, 예컨대 사이클린 D 전좌(예를 들어, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); 또는 t(6;20);); MMSET 전좌(예를 들어, t(4;14)(p16;q32)); MAF 전좌(예를 들어, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16;22)(q11;q13); 또는 t(14;20)(q32;q11)); 또는 다른 염색체 인자(예를 들어, 17p13 또는 염색체 13의 결실; del(17/17p), 비고배수체(nonhyperdiploidy) 및 획득(1q))를 특징으로 하는 다발성 골수종. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 다발성 골수종 국제 병기 체계(International Staging System: ISS)에 따라 특성화된다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 ISS(예를 들어, 3.5 ㎎/ℓ 미만의 혈청 β2 마이크로글로불린 및 3.5 g/㎗ 이상의 혈청 알부민)를 특징으로 하는 I기 다발성 골수종이다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 ISS(예를 들어, 5.4 ㎎/ℓ 초과의 혈청 β2 마이크로글로불린)를 특징으로 하는 III기 다발성 골수종이다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 ISS(예를 들어, I기 또는 III기가 아님)를 특징으로 하는 II기 다발성 골수종이다.
본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 치료되는 질병 또는 질환, 예를 들어, 다발성 골수종과 관련된 증상의 중증도를 경감 또는 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "예방"은 특정 질병 또는 장애, 예를 들어, 다발성 골수종의 증상을 억제하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종의 가족력이 있는 환자는 예방적 섭생에 대한 후보이다. 일반적으로, 용어 "예방하는"은 특히 다발성 골수종의 위험이 있는 환자에게 증상이 발병되기 전에 약물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하는"은 다발성 골수종과 같은 특정 질병 또는 장애를 앓고 있는 환자에서 이의 재발을 예방하고/하거나, 질병 또는 장애를 앓고 있는 환자가 관해로 남아 있는 시간을 연장하고/하거나, 환자의 사망률을 감소시키고/시키거나, 관리되는 질병 또는 질환과 관련된 증상의 중증도의 감소 또는 회피를 유지하는 것을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체" 또는 "환자"는 동물, 전형적으로 인간을 포함하는 포유동물, 예컨대 인간 환자이다.
용어 "재발된"은 요법 후 다발성 골수종이 관해되었던 환자가 골수에서 골수종 세포의 복귀 및/또는 감소된 정상 세포를 갖는 상황을 지칭한다.
용어 "불응성 또는 저항성"은 집중 치료 후에도 환자가 골수에서 잔존 골수종 세포 및/또는 감소된 정상 세포를 갖는 상황을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "유도 요법"은 질병에 대해 제공되는 최초 치료 또는 암과 같은 질병의 완전 관해를 유도할 목적으로 제공되는 최초 치료를 지칭한다. 단독으로 사용되는 경우, 유도 요법은 이용 가능한 최적의 치료로 허용되는 것이다. 잔존 암이 검출되면, 환자는 재유도(reinduction)라고 하는 또 다른 요법으로 치료된다. 환자가 유도 요법 후 완전 관해에 있다면, 관해를 연장하거나 환자를 잠재적으로 치료하기 위해 추가적인 공고(consolidation) 및/또는 유지 요법이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, "공고 요법"은 관해가 먼저 달성된 후 질병에 대해 제공되는 치료를 지칭한다. 예를 들어, 암에 대한 공고 요법은 초기 요법 후 암이 사라진 후에 제공되는 치료이다. 공고 요법은 방사선 요법, 줄기 세포 이식 또는 암 약물 요법을 사용한 치료를 포함할 수 있다. 공고 요법은 또한 강화 요법 및 관해 후 요법으로도 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같이, "유지 요법"은 재발을 예방하거나 또는 지연시키기 위해 관해 또는 최적의 반응이 달성된 후 질병에 대해 제공되는 치료를 지칭한다. 유지 요법은 화학요법, 호르몬 요법 또는 표적 요법을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "관해"는 암, 예를 들어, 다발성 골수종의 징후 및 증상이 감소하거나 소실되는 것이다. 부분 관해에서는, 암의 징후와 증상이 전부는 아니지만 일부가 소실되었다. 완전 관해에서는, 암의 모든 징후와 증상은 소실되었지만 암이 여전히 체내에 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "이식"은 줄기 세포 구제를 이용한 고용량 요법을 지칭한다. 조혈(혈액) 또는 골수 줄기 세포는 치료로서가 아니라, 고용량 요법, 예를 들어, 고용량 화학요법 및/또는 방사선 후 환자를 구제하는데 사용된다. 이식은 "자가" 줄기 세포 이식(ASCT)을 포함하며, 이는 수거되고 대체 세포로서 사용되는 환자 자신의 줄기 세포의 이용을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이식은 또한 탠덤 이식 또는 다중 이식을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료학적 유효량" 및 "유효량"이란 용어는 질병, 예를 들어, 다발성 골수종의 치료, 예방 및/또는 관리에 치료학적 이점을 제공하거나, 치료할 질병 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양을 지칭한다. 용어 "치료학적 유효량" 및 "유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 질병 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포괄할 수 있다.
용어 "동시-투여" 및 "~와 조합하여"는 하나 이상의 치료제(예를 들어, 본원에 제공된 화합물 및 또 다른 항-다발성 골수종 작용제, 암 작용제 또는 지지 치료제(supportive care agent))를 특정 시간 제한 없이 동시에, 동시에(concurrently) 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 작용제는 세포 또는 환자의 신체에 동시에 존재하거나, 그들의 생물학적 또는 치료학적 효과를 동시에 발휘한다. 일 구현예에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여형으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 치료제는 개별 조성물 또는 단위 투여형으로 존재한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 본원에 제공되는 "치료제"는 단일의 치료제에 제한되지 않으며, 이는 특정 구현예에서, 하나 이상의 상이한 치료제의 조합일 수 있다. 하나 이상의 치료제는 본원에 기재된 바와 같이 서로 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료제"는 "치료 요법"과 상호교환 가능하게 사용될 수 있으며, 치료 물질에 제한되지 않는다. 예를 들어, 치료제는 암 치료, 예컨대 방사선 요법 또는 CAR-T 요법일 수 있다.
"사이클링 요법"은 본원에 기재된 바와 같은 투여 기간 및 선택적으로 본원에 기재된 바와 같은 휴지 기간을 포함하는 섭생 또는 요법을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "투여 기간"은 대상체가 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 지속적으로 또는 적극적으로 투여한 기간을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "휴지 기간"은 대상체가 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하지 않는(예를 들어, 치료의 중단), 종종 투여 기간 이후의 기간을 지칭한다. 특정 구현예에서, "휴지 기간"은 단일의 작용제가 대상체에게 투여되지 않거나, 특정 화합물을 사용한 치료가 중단되는 기간을 지칭한다. 이러한 구현예에서, 제2 치료제(예를 들어, 이전의 투여 기간에서 투여되는 화합물 또는 조성물과 상이한 작용제)는 대상체에게 투여될 수 있다.
용어 "지지 치료제"는 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3 또는 이의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료로부터의 부작용을 치료, 예방 또는 관리하는 임의의 물질을 지칭한다.
용어 "생물학적 요법"은 제대혈, 줄기 세포, 성장 인자 등과 같은 생물학적 치료제(biological therapeutic)의 투여를 지칭한다.
다발성 골수종과 같은 암의 맥락에서, 억제는 특히 질병 진행의 억제, 종양 성장의 억제, 원발성 종양의 감소, 종양-관련 증상의 경감, 종양 분비 인자의 억제, 원발성 또는 이차성 종양의 지연된 출현, 원발성 또는 이차성 종양의 둔화된 발생, 원발성 또는 이차성 종양의 감소된 발생, 질병의 2차적 영향의 둔화된 또는 감소된 중증도, 정지된 종양 성장과 종양의 퇴행, 증가된 진행까지 시간(TTP: Time To Progression), 증가된 무진행 생존(PFS), 증가된 전체 생존(OS)에 의해 평가될 수 있다. 본원에 사용된 OS는 치료 개시로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 본원에 사용된 TTP는 치료 개시로부터 종양 진행까지의 시간을 의미하고; TTP는 사망을 포함하지 않는다. 일 구현예에서, PFS는 치료 개시로부터 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. 일 구현예에서, PFS는 화합물의 최초 투여로부터 질병 진행의 최초 발생 또는 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 의미한다. 일 구현예에서, PFS 비는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정치를 사용하여 산출될 것이다. 무사건 생존(EFS)은 치료 개시로부터 질병 진행, 임의의 이유로 인한 치료 중단 또는 사망을 포함한 임의의 치료 실패까지의 시간을 의미한다. 일 구현예에서, 전체 반응률(ORR)은 반응을 달성한 환자의 백분율을 의미한다. 일 구현예에서, ORR은 완전 및 부분 반응을 달성한 환자의 백분율의 합을 의미한다. 일 구현예에서, ORR은 IMWG 통일 반응 기준(IMWG Uniform Response Criteria)에 따라 최적의 반응이 부분 반응(PR) 이상인 환자의 백분율을 의미한다. 일 구현예에서, 반응 기간(DoR)은 반응을 달성한 후부터 재발 또는 질병 진행까지의 시간이다. 일 구현예에서, DoR은 부분 반응(PR)이상의 반응을 달성한 후부터 재발 또는 질병 진행까지의 시간이다. 일 구현예에서, DoR은 반응의 최초 문서화로부터 진행성 질병 또는 사망의 최초 문서화까지의 시간이다. 일 구현예에서, DoR은 부분 반응(PR) 이상의 반응의 최초 문서화로부터 진행성 질병 또는 사망의 최초 문서화까지의 시간이다. 일 구현예에서, 반응까지의 시간(TTR)은 화합물의 최초 투여로부터 반응의 최초 문서화까지의 시간을 의미한다. 일 구현예에서, TTR은 화합물의 최초 투여로부터 부분 반응(PR) 이상의 반응의 최초 문서화까지의 시간을 의미한다. 극단적으로, 완전한 억제는 본원에서 예방 또는 화학예방으로 지칭된다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방"은 임상적으로 명백한 모든 암의 발병을 예방하거나 전임상적으로 명백한 단계의 암의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 또한, 이 정의에 포괄되는 것으로 의도되는 것은 악성 세포로의 형질전환을 방지하거나 전악성 세포의 악성 세포로의 진행을 저지 또는 역전시키는 것이다. 이는 암 발병의 위험이 있는 사람들의 예방적 치료를 포함한다.
특정 구현예에서, 다발성 골수종의 치료는 아래에 나타낸 반응 및 종점 정의를 사용하여 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC: International Uniform Response Criteria)에 의해 평가될 수 있다(문헌[Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7] 참조):
약어: CR, 완전 반응; FLC, 유리 경쇄; PR, 부분 반응; SD, 안정 병변(stable disease); sCR, 엄격한 완전 반응; VGPR, 매우 우수한 부분 반응.
a 모든 반응 범주는 임의의 새로운 요법의 도입 전 언제라도 2회의 연속 평가가 이루어지는 것이 필요하다; 또한 방사선촬영 연구가 수행되었던 경우, 모든 범주에는 진행성 또는 새로운 골 병변의 알려진 증거가 필요하지 않다. 이들 반응 요건을 충족시키기 위해 방사선촬영 연구가 필요하지 않다.
b 반복적인 골수 생검을 이용한 확인이 필요하지 않다.
c 클론 세포의 유/무는 κ/λ 비에 기반한다. 면역조직화학 및/또는 면역형광에 의한 비정상적인 κ/λ 비는 분석을 위해 최소 100개의 형질 세포를 필요로 한다. 비정상적인 클론의 존재를 반영하는 비정상적인 비는 4:1 초과 또는 1:2 미만의 κ/λ이다.
d 하기 측정치 중 적어도 하나에 의해 정의된 측정 가능한 질병: 30% 이상의 골수 형질 세포; 1 g/dl 이상(10 gm/l 이상)[10 g/l]의 혈청 M-단백질; 200 mg/24시간 이상의 소변 M-단백질; 혈청 FLC 검정; 10 mg/dl 이상(100 mg/l 이상)의 침범 FLC 수준; 단, 혈청 FLC 비가 비정상임.
본원에 사용된 바와 같이, ECOG 상태는 아래 나타낸 바와 같이 동부 협동 종양학 그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(문헌[Oken M, et al Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655])를 지칭한다:
본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여형의 성분의 용량, 양 또는 중량%와 관련하여 사용되는 경우, 명시된 용량, 양 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자에 의해 인식되는 용량, 양 또는 중량%를 의미한다. 일 구현예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 이 맥락에서 사용되는 경우, 명시된 용량, 양 또는 중량%의 30% 이내, 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내 또는 5% 이내의 용량, 양 또는 중량%를 고려한다.
화합물
일 구현예에서, 본원에 제공되는 방법에서 사용되는 화합물은 하기 화학식의 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴은 본원에서 "화합물 1"로도 지칭된다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 방법에서 사용되는 화합물은 하기 화학식의 (R)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(본원에서 "화합물 2"로 지칭됨), 또는 이의 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
일 구현예에서, 본원에 제공되는 방법에서 사용되는 화합물은 하기 화학식의 4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴(본원에서 "화합물 3"으로 지칭됨), 또는 이의 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
일 구현예에서, 화합물 1(유리 염기)은 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 1의 호변이성질체는 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 1의 동위원소체는 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 1의 하이드로브로마이드 염은 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 1의 모노-하이드로브로마이드 염은 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 화합물 1의 특정 염 및 다형성 형태는 미국 특허 출원 공개 제2020-0216418호에 기재되어 있으며, 이의 전체내용은 본원에 참조로 포함된다.
일 구현예에서, 화합물 2는 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 2의 호변이성질체는 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 2의 동위원소체는 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 2의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 제공되는 방법에서 사용된다.
일 구현예에서, 화합물 3은 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 3의 호변이성질체는 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 3의 동위원소체는 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 화합물 3의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 제공되는 방법에서 사용된다.
일 구현예에서, 화합물의 동위원소 농축된 유사체는 본원에 제공되는 방법에서 사용된다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 방법에서 사용되는 화합물의 동위원소 농축된 유사체는 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제10,357,489호에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 제공되는 화합물의 합성 및 특정 용도는 미국 특허 제10,357,489호 및 미국 특허 출원 공개 제2020-0215060호에 기재되어 있으며, 이의 각각의 전체내용은 본원에 참조로 포함된다.
치료 및 예방 방법
일 구현예에서, 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하기 위하여 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 제2 작용제는 (i) 보르테조밉과 덱사메타손의 조합; (ii) 다라투무맙과 덱사메타손의 조합; (iii) 카르필조밉과 덱사메타손의 조합; (iv) 엘로투주맙과 덱사메타손의 조합; 또는 (v) 이사툭시맙과 덱사메타손의 조합이다. 일 구현예에서, 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 방법에 사용하기 위한 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되며, 당해 방법은 본원에 제공되는 제2 활성제의 추가의 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되며, 당해 방법은 본원에 제공되는 제2 활성제의 추가의 투여를 포함한다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제2 치료제와 조합하여, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공되며, 제2 치료제는 (i) 보르테조밉과 덱사메타손의 조합; (ii) 다라투무맙과 덱사메타손의 조합; (iii) 카르필조밉과 덱사메타손의 조합; (iv) 엘로투주맙과 덱사메타손의 조합; 또는 (v) 이사툭시맙과 덱사메타손의 조합이다:
[화학식 I]
달리 명시되지 않는 한, "화학식 I의 화합물" 및 "화합물 1"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제2 치료제와 조합하여 다발성 골수종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 예방 방법이 본원에 제공되며, 제2 치료제는 (i) 보르테조밉과 덱사메타손의 조합; (ii) 다라투무맙과 덱사메타손의 조합; (iii) 카르필조밉과 덱사메타손의 조합; (iv) 엘로투주맙과 덱사메타손의 조합; 또는 (v) 이사툭시맙과 덱사메타손의 조합이다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제2 치료제와 조합하여 다발성 골수종의 관리를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 관리 방법이 본원에 제공되며, 제2 치료제는 (i) 보르테조밉과 덱사메타손의 조합; (ii) 다라투무맙과 덱사메타손의 조합; (iii) 카르필조밉과 덱사메타손의 조합; (iv) 엘로투주맙과 덱사메타손의 조합; 또는 (v) 이사툭시맙과 덱사메타손의 조합이다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 이전에 치료되지 않은 다발성 골수종이다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 새로 진단된 다발성 골수종(NDMM)이다. 일 구현예에서, 대상체는 이식-적격하다. 일 구현예에서, 대상체는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적격하다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))은 다발성 골수종의 1차 치료로서 본원에 제공되는 제2 치료제와 조합하여 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))은 유도 요법으로서 본원에 제공되는 제2 치료제와 조합하여 투여된다. 일 구현예에서, 유도 요법은 표준 치료(SOC)의 부분으로서 유지와 함께 또는 유지 없이 자가 줄기 세포 이식(ASCT)으로 이어진다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)이다. 일 구현예에서, 대상체는 적어도 1차의 선행 요법을 제공받은 바 있다. 일 구현예에서, 대상체는 적어도 2차의 선행 요법을 제공받은 바 있다. 일 구현예에서, 대상체는 1 내지 3차의 선행 요법을 제공받은 바 있다. 일 구현예에서, 대상체는 2 내지 4차의 선행 요법을 제공받은 바 있다. 일 구현예에서, 선행 요법은 항-골수종 요법이다. 일 구현예에서, 대상체는 적어도 1차의 선행 요법에 대하여 반응(미세 반응[MR] 또는 더 나은 반응)을 달성하였다. 일 구현예에서, 대상체는 선행 요법에 대하여 적어도 부분 반응을 달성한 후에 (예를 들어, 6개월 이내에) 질병 진행을 갖는다. 일 구현예에서, 선행 요법은 레날리도마이드-함유 요법을 포함한다. 일 구현예에서, 선행 요법은 프로테아솜 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 프로테아솜 억제제는 보르테조밉이다. 일 구현예에서, 프로테아솜 억제제는 카르필조밉이다. 일 구현예에서, 프로테아솜 억제제는 익사조밉(ixazomib)이다.
일 구현예에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC)(문헌[Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7] 참조)으로 평가되는 치료 반응을 유도하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 다발성 골수종에 대한 국제 통일 반응 기준(IURC)에 의해 결정되는 바와 같은 엄격한 완전 반응, 완전 반응 또는 매우 우수한 부분 반응을 달성하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 전체 생존, 무진행 생존, 무재발 생존, 진행까지의 시간 또는 무질병 생존의 증가의 달성 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 전체 생존의 증가의 달성 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 무진행 생존의 증가의 달성 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 무재발 생존의 증가의 달성 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 진행까지의 시간의 증가의 달성 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 구현예에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 무질병 생존의 증가의 달성 방법이 본원에 제공된다.
또한, 이전에 다발성 골수종에 대한 치료를 받은 바 있지만 표준 요법에 비-반응성인 환자뿐만 아니라 이전에 치료를 받은 바 없는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 다발성 골수종을 치료하기 위해 수술을 받은 바 있는 환자뿐만 아니라 수술을 받은 바 없는 환자를 치료하는 방법이 추가로 포괄된다. 또한, 이전에 이식 요법을 받은 바 있는 환자뿐만 아니라 이식 요법을 받은 바 없는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법은 재발성, 불응성 또는 저항성인 다발성 골수종의 치료를 포함한다. 본원에 제공된 방법은 재발성, 불응성 또는 저항성인 다발성 골수종의 예방을 포함한다. 본원에 제공된 방법은 재발성, 불응성 또는 저항성인 다발성 골수종의 관리를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 골수종은 원발성, 2차성, 3차성, 4차성 또는 5차성의 재발성 다발성 골수종이다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 미세 잔존 질병(MRD)을 감소, 유지 또는 제거한다. 일 구현예에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로브로마이드 염))을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종 환자에서의 MRD 음성도의 비 및/또는 지속성의 증가 방법이 본원에 제공된다. 일 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여함으로써, 다양한 유형의 다발성 골수종, 예컨대 의미불명의 모노클로널 감마글로불린병증(MGUS), 저위험, 중간 위험 및 고위험 다발성 골수종, 새로 진단된 다발성 골수종(저위험, 중간 위험 및 고위험의 새로 진단된 다발성 골수종 포함), 이식 적격 및 이식 부적격 다발성 골수종, 무증상(무통성) 다발성 골수종(저위험, 중간 위험 및 고위험 무증상 다발성 골수종 포함), 활성 다발성 골수종, 고립성 형질세포종, 골수외 형질세포종, 형질 세포 백혈병, 중추 신경계 다발성 골수종, 경쇄 골수종, 비-분비성 골수종, 면역글로불린 D 골수종 및 면역글로불린 E 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 치료학적 유효량의 본원에 기재된 화합물을 투여함으로써, 유전적 이상, 예컨대 사이클린 D 전좌(예를 들어, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); 또는 t(6;20);); MMSET 전좌(예를 들어, t(4;14)(p16;q32)); MAF 전좌(예를 들어, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); 또는 t(14;20)(q32;q11)); 또는 다른 염색체 인자(예를 들어, 17p13 또는 염색체 13의 결실; del(17/17p), 비고배수체 및 획득(1q))를 특징으로 하는 다발성 골수종을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포괄한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 다발성 골수종 국제 병기 체계(ISS)에 따라 특성화된다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 ISS(예를 들어, 3.5 ㎎/ℓ 미만의 혈청 β2 마이크로글로불린 및 3.5 g/㎗ 이상의 혈청 알부민)를 특징으로 하는 I기 다발성 골수종이다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 ISS(예를 들어, 5.4 ㎎/ℓ 초과의 혈청 β2 마이크로글로불린)를 특징으로 하는 III기 다발성 골수종이다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 ISS를 특징으로 하는 II기 다발성 골수종이다(예를 들어, I기 또는 III기가 아님).
일부 구현예에서, 방법은 유도 요법으로서 치료학적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 공고 요법으로서 치료학적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 유지 요법으로서 치료학적 유효량의 화합물 1, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 방법의 일 구현예에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 일부 이러한 구현예에서, 고위험 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성이다. 일 구현예에서, 고위험 다발성 골수종은 최초 치료의 12개월 이내에 재발된 다발성 골수종이다. 또 다른 구현예에서, 고위험 다발성 골수종은 유전적 이상, 예를 들어, del(17/17p) 및 t(14;16)(q32;q32) 중 하나 이상을 특징으로 하는 다발성 골수종이다. 일부 이러한 구현예에서, 고위험 다발성 골수종은 1회, 2회 또는 3회의 이전의 치료에 대해 재발성이거나 불응성이다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 p53 돌연변이를 특징으로 한다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 Q331 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 R273H 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 K132 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 K132N 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 R337 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 R337L 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 W146 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 S261 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 S261T 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 E286 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 E286K 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 R175 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 R175H 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 E258 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 E258K 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 A161 돌연변이이다. 일 구현예에서, p53 돌연변이는 A161T 돌연변이이다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합성 결실(homozygous deletion)을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 야생형 p53의 동형접합성 결실을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 야생형 p53을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 하나 이상의 종양 유발인자(oncogenic driver)의 활성화를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 종양 유발인자는 C-MAF, MAFB, FGFR3, MMset, 사이클린 D1 및 사이클린 D로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 C-MAF의 활성화를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 MAFB의 활성화를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 FGFR3 및 MMset의 활성화를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 C-MAF, FGFR3 및 MMset의 활성화를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 사이클린 D1의 활성화를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 MAFB 및 사이클린 D1의 활성화를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 사이클린 D의 활성화를 특징으로 한다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 하나 이상의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(14;16)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(14;20)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(4;14)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(4;14) 및 t(14;16)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(11;14)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(6;20)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(20;22)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(6;20) 및 t(20;22)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(16;22)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(14;16) 및 t(16;22)이다. 일 구현예에서, 염색체 전좌는 t(14;20) 및 t(11;14)이다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 Q331 p53 돌연변이, C-MAF의 활성화 및 t(14;16)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합성 결실, C-MAF의 활성화 및 t(14;16)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 K132N p53 돌연변이, MAFB의 활성화 및 t(14;20)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, FGFR3과 MMset의 활성화 및 t(4;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, C-MAF의 활성화 및 t(14;16)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합성 결실, FGFR3, MMset 및 C-MAF의 활성화 및 t(4;14)와 t(14;16)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합성 결실, 사이클린 D1의 활성화 및 t(11;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 R337L p53 돌연변이, 사이클린 D1의 활성화 및 t(11;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 W146 p53 돌연변이, FGFR3과 MMset의 활성화 및 t(4;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 S261T p53 돌연변이, MAFB의 활성화 및 t(6;20)와 t(20;22)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 E286K p53 돌연변이, FGFR3과 MMset의 활성화 및 t(4;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 R175H p53 돌연변이, FGFR3과 MMset의 활성화 및 t(4;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 E258K p53 돌연변이, C-MAF의 활성화 및 t(14;16)와 t(16;22)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, MAFB와 사이클린 D1의 활성화 및 t(14;20)와 t(11;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 다발성 골수종은 A161T p53 돌연변이, 사이클린 D의 활성화 및 t(11;14)에서의 염색체 전좌를 특징으로 한다.
본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 다발성 골수종은 새로 진단된 이식 적격 다발성 골수종이다. 또 다른 구현예에서, 다발성 골수종은 새로 진단된 이식 부적격 다발성 골수종이다.
또 다른 구현예에서, 다발성 골수종은 초기 치료 후 조기 진행(예를 들어, 12개월 미만)을 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 다발성 골수종은 자가 줄기 세포 이식 후 조기 진행(예를 들어, 12개월 미만)을 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 다발성 골수종은 레날리도마이드에 대해 불응성이다. 또 다른 구현예에서, 다발성 골수종은 포말리도마이드에 대해 불응성이다. 일부 이러한 구현예에서, 다발성 골수종은 (예를 들어, 분자 특성화에 의해) 포말리도마이드에 대해 불응성일 것으로 예측된다. 또 다른 구현예에서, 다발성 골수종은 3회 이상의 치료에 대해 재발성 또는 불응성이고, 프로테아솜 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉(oprozomib) 또는 마리조밉(marizomib)) 및 면역조절 화합물(예를 들어, 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이베르도마이드(iberdomide) 또는 아바도마이드(avadomide))에노출되었거나, 프로테아솜 억제제 및 면역조절 화합물에 대해 이중 불응성(double refractory)이다. 또 다른 구현예에서, 다발성 골수종은 예를 들어, CD38 모노클로널 항체(CD38 mAb, 예를 들어, 다라투무맙 또는 이사툭시맙), 프로테아솜 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉 또는 마리조밉) 및 면역조절 화합물(예를 들어, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이베르도마이드 또는 아바도마이드)을 포함하는 3차 이상의 선행 요법에 대해 재발성 또는 불응성이거나, 프로테아솜 억제제 또는 면역조절 화합물 및 CD38 mAb에 대해 이중 불응성이다. 또 다른 구현예에서, 다발성 골수종은 삼중 불응성(triple refractory)이며, 예를 들어, 다발성 골수종은 프로테아솜 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 마리조밉), 면역조절 화합물(예를 들어, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이베르도마이드 또는 아바도마이드) 및 본원에 기재된 바와 같은 하나의 다른 활성제에 대해 불응성이다.
특정 구현예에서, 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 신장 기능 장애(impaired renal function)와 함께 재발성/불응성 다발성 골수종을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신장 기능 장애를 갖는 환자에서의 재발성/불응성 다발성 골수종을 포함하는 다발성 골수종 또는 이의 증상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에 제공된다.
특정 구현예에서, 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 다발성 골수종을 갖는 허약한(frail) 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 허약한 환자에서의 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 포함하는 다발성 골수종 또는 이의 증상의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에 제공된다. 일부 이러한 구현예에서, 허약한 환자는 유도 요법에 대한 부적격성 또는 덱사메타손 치료에 대한 불내성을 특징으로 한다. 일부 이러한 구현예에서, 허약한 환자는 노인, 예를 들어 65세 초과이다.
특정 구현예에서, 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료, 예방 또는 관리 방법이 본원에 제공되며, 다발성 골수종은 4차 재발성/불응성 다발성 골수종이다.
특정 구현예에서, 유도 요법으로서 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료, 예방 또는 관리 방법이 본원에 제공되며, 다발성 골수종은 새로 진단된, 이식 적격 다발성 골수종이다.
특정 구현예에서, 다른 요법 또는 이식 후의 유지 요법으로서 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료, 예방 또는 관리 방법이 본원에 제공되며, 다발성 골수종은 다른 요법 또는 이식 전에 새로 진단된, 이식 적격 다발성 골수종이다.
특정 구현예에서, 다른 요법 또는 이식 후의 유지 요법으로서 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료, 예방 또는 관리 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 다발성 골수종은 다른 요법 및/또는 이식 전에 새로 진단된, 이식 적격 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 이식 전의 다른 요법은 화학요법 또는 본원에 제공되는 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용한 치료이다.
특정 구현예에서, 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료, 예방 또는 관리 방법이 본원에 제공되며, 다발성 골수종은 1차, 2차 또는 3차의 이전의 치료에 대해 재발성 또는 불응성인 고위험 다발성 골수종이다.
특정 구현예에서, 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료, 예방 또는 관리 방법이 본원에 제공되며, 다발성 골수종은 새로 진단된, 이식 부적격 다발성 골수종이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 본원에 제공되는 제2 활성제와 조합하여 투여하기 전에 다발성 골수종 요법으로 치료된 바 없다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 항-다발성 골수종 요법에 대한 약물 내성이 발생한 바 있다. 일부 이러한 구현예에서, 환자는 1회, 2회 또는 3회의 항-다발성 골수종 요법에 대한 내성이 발생한 바 있으며, 요법은 CD38 모노클로널 항체(CD38 mAb, 예를 들어, 다라투무맙 또는 이사툭시맙), 프로테아솜 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉 또는 마리조밉) 및 면역조절 화합물(예를 들어, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이베르도마이드 또는 아바도마이드)로부터 선택된다.
본원에 제공된 방법은 환자의 연령에 관계없이 환자를 치료하는 것을 포괄한다. 일부 구현예에서, 대상체는 18세 이상이다. 다른 구현예에서, 대상체는 18세, 25세, 35세, 40세, 45세, 50세, 55세, 60세, 65세 또는 70세 초과이다. 다른 구현예에서, 대상체는 65세 미만이다. 다른 구현예에서, 대상체는 65세 초과이다. 일 구현예에서, 대상체는 65세 초과의 대상체와 같은 노인 다발성 골수종 대상체이다. 일 구현예에서, 대상체는 75세 초과의 대상체와 같은 노인 다발성 골수종 대상체이다.
일 구현예에서, 제2 치료제는 엘로투주맙과 덱사메타손의 조합이다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 엘로투주맙 및 덱사메타손과 조합하여 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
일 구현예에서, 다발성 골수종의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물이 본원에 제공되며, 당해 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 엘로투주맙 및 덱사메타손과 조합하여, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
엘로투주맙은 신호전달 림프구 활성화 분자 과 구성원 7(Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member 7; SLAMF7) 단백질을 특이적으로 표적화하는 인간화 IgG1 모노클로널 항체이다. 일 구현예에서, 엘로투주맙은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 엘로투주맙은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 엘로투주맙은 Empliciti®의 라벨에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 엘로투주맙은 1일마다 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 엘로투주맙은 1일마다 약 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 엘로투주맙은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 투여된다. 일 구현예에서, 엘로투주맙은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 엘로투주맙은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 엘로투주맙은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일 구현예에서, 덱사메타손은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 40 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 36 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 28 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 20 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 16 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 8 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일 구현예에서, 엘로투주맙은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다.
일 구현예에서, 엘로투주맙은 정맥내로 투여되며, 덱사메타손은 정맥내로 또는 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 엘로투주맙은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 20 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 및 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 28 mg의 용량으로 경구로, 뿐만 아니라 약 8 mg의 용량으로 정맥내로도 투여되며(총 36 mg), 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제8일, 제15일 및 제22일에 약 40 mg의 용량으로 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 엘로투주맙은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 20 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 및 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 8 mg의 용량으로 경구로, 뿐만 아니라 약 8 mg의 용량으로 정맥내로도 투여되며(총 16 mg), 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg의 용량으로 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 제2 치료제는 이사툭시맙과 덱사메타손의 조합이다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 이사툭시맙 및 덱사메타손과 조합하여, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
일 구현예에서, 다발성 골수종의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물이 본원에 제공되며, 당해 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 이사툭시맙 및 덱사메타손과 조합하여, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
이사툭시맙은 MM 세포를 포함하는 조혈 및 종양 세포의 표면 상에 발현되는 CD38에 결합하는 면역글로불린 G1(IgG1)-유래 모노클로널 항체이다. 일 구현예에서, 이사툭시맙은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 이사툭시맙은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 이사툭시맙은 Sarclisa®의 라벨에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 이사툭시맙은 1일마다 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 이사툭시맙은 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 투여된다. 일 구현예에서, 이사툭시맙은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 이사툭시맙은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 이사툭시맙은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일 구현예에서, 덱사메타손은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 40 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 20 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일 구현예에서, 이사툭시맙은 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다.
일 구현예에서, 이사툭시맙은 정맥내로 투여되며, 덱사메타손은 정맥내로 또는 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 이사툭시맙은 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 약 10 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 40 mg의 용량으로 정맥내로 또는 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 이사툭시맙은 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 약 10 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg의 용량으로 정맥내로 또는 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 제2 치료제는 보르테조밉과 덱사메타손의 조합이다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 보르테조밉 및 덱사메타손과 조합하여, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
보르테조밉은 프로테아솜 억제제이다. 일 구현예에서, 보르테조밉은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 보르테조밉은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 보르테조밉은 Velcade®의 라벨에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 보르테조밉은 1일마다 약 1.3 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 보르테조밉은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일 및 제8일에 투여된다. 일 구현예에서, 보르테조밉은 최대 6회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여된다. 일 구현예에서, 보르테조밉은 6회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여된다. 일 구현예에서, 보르테조밉은 피하로 투여된다. 일 구현예에서, 보르테조밉은 피하 주입을 통해 투여된다.
일 구현예에서, 덱사메타손은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 20 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 10 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에, 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일, 제2일, 제8일 및 제9일에 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 최대 6회의 21-일 주기의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 6회의 21-일 주기의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 보르테조밉은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일 및 제8일에 투여되며; 덱사메타손은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일, 제2일, 제8일 및 제9일에 투여된다.
일 구현예에서, 보르테조밉은 (최대) 6회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 투여되며; 덱사메타손은 21-일 주기의 각각의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 투여된다.
일 구현예에서, 보르테조밉은 피하로 투여되며, 덱사메타손은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 보르테조밉은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일 및 제8일에 약 1.3 mg/m2의 용량으로 피하로 투여되며; 덱사메타손은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일, 제2일, 제8일 및 제9일에 약 20 mg의 용량으로 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 보르테조밉은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일 및 제8일에 약 1.3 mg/m2의 용량으로 피하로 투여되며; 덱사메타손은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일, 제2일, 제8일 및 제9일에 약 10 mg의 용량으로 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 보르테조밉은 (최대) 6회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 약 1.3 mg/m2의 용량으로 피하로 투여되며; 덱사메타손은 21-일 주기의 각각의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 약 20 mg의 용량으로 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 보르테조밉은 (최대) 6회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 약 1.3 mg/m2의 용량으로 피하로 투여되며; 덱사메타손은 21-일 주기의 각각의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 약 10 mg의 용량으로 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 제2 치료제는 다라투무맙과 덱사메타손의 조합이다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 다라투무맙 및 덱사메타손과 조합하여, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
다라투무맙은 악성 형질 세포에 의해 발현되는 세포-표면 분자인 CD38을 표적화하는 인간 면역글로불린 G(IgG)κ 모노클로널 항체이다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 Darzalex®의 라벨에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 1일마다 약 16 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 1일마다 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 3번째 내지 6번째의 28-일 주기의 제1일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 처음 3회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 4번째 내지 8번째 21-일 주기의 제1일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 피하로 투여된다. 일 구현예에서, 다라투무맙은 피하 주입을 통해 투여된다.
일 구현예에서, 덱사메타손은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 40 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 20 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일 구현예에서, 다라투무맙은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 3번째 내지 6번째 28-일 주기의 제1일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다.
일 구현예에서, 다라투무맙은 처음 3회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 4번째 내지 8번째 21-일 주기의 제1일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 투여되며; 덱사메타손은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다.
일 구현예에서, 다라투무맙은 정맥내로 또는 피하로 투여되며, 덱사메타손은 정맥내로 또는 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 다라투무맙은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 3번째 내지 6번째 28-일 주기의 제1일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 16 mg/kg의 용량으로 정맥내로 또는 약 1800 mg의 용량으로 피하로 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 40 mg의 용량으로 경구로 또는 정맥내로 투여된다.
일 구현예에서, 다라투무맙은 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 3번째 내지 6번째 28-일 주기의 제1일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 16 mg/kg의 용량으로 정맥내로 또는 약 1800 mg의 용량으로 피하로 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg의 용량으로 경구로 또는 정맥내로 투여된다.
일 구현예에서, 다라투무맙은 처음 3회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 4번째 내지 8번째 21-일 주기의 제1일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 16 mg/kg의 용량으로 정맥내로 또는 약 1800 mg의 용량으로 피하로 투여되며; 덱사메타손은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 40 mg의 용량으로 경구로 또는 정맥내로 투여된다.
일 구현예에서, 다라투무맙은 처음 3회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 4번째 내지 8번째 21-일 주기의 제1일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 16 mg/kg의 용량으로 정맥내로 또는 약 1800 mg의 용량으로 피하로 투여되며; 덱사메타손은 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg의 용량으로 경구로 또는 정맥내로 투여된다.
일 구현예에서, 제2 치료제는 카르필조밉과 덱사메타손의 조합이다.
일 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 카르필조밉 및 덱사메타손과 조합하여, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
카르필조밉은 20S 프로테아솜의 N-말단 트레오닌-함유 활성 부위에 비가역적으로 결합하는 테트라펩티드 에폭시케톤 프로테아솜 억제제이다. 일 구현예에서, 카르필조밉은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 카르필조밉은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 카르필조밉은 Kyprolis®의 라벨에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 카르필조밉은 1일마다 약 20 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 카르필조밉은 1일마다 약 56 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 카르필조밉은 처음 12회의 28-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 투여된다. 일 구현예에서, 카르필조밉은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 카르필조밉은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 카르필조밉은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일 구현예에서, 덱사메타손은 의사의 결정에 따른 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 제조, 투여 및 저장 정보에 대해 현지 승인된 라벨 또는 약제 매뉴얼에 따라 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 40 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 1일마다 약 20 mg의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 경구로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 덱사메타손은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일 구현예에서, 카르필조밉은 처음 12회의 28-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다.
일 구현예에서, 카르필조밉은 정맥내로 투여되며, 덱사메타손은 정맥내로 또는 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 카르필조밉은 처음 28-일 주기의 제1일에 약 20 mg/m2의 용량으로, 처음 28-일 주기의 제8일 및 제15일에 약 56 mg/m2의 용량으로, 2번째 내지 12번째 28-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 56 mg/m2의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 약 56 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 40 mg의 용량으로 정맥내로 또는 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 카르필조밉은 처음 28-일 주기의 제1일에 약 20 mg/m2의 용량으로, 처음 28-일 주기의 제8일 및 제15일에 약 56 mg/m2의 용량으로, 2번째 내지 12번째 28-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 약 56 mg/m2의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 약 56 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손은 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg의 용량으로 정맥내로 또는 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 제1 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 화합물 1, 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염)은 대상체로의 본원에 제공되는 제2 치료제의 투여 이전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에) 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 제1 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 화합물 1, 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염)은 대상체로의 본원에 제공되는 제2 치료제의 투여와 동시에 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 제1 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 화합물 1, 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염)은 대상체로의 본원에 제공되는 제2 치료제의 투여 이후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 투여된다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여된다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물(유리 염기)이 투여된다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 하이드로브로마이드 염이 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 경구로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물은 1일 1회(QD) 투여되거나, 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 및 1일 4회(QID)와 같은 1일 다회 용량으로 분할하여 투여될 수 있다. 또한, 투여는 연속적(즉, 연속적인 날 동안 매일 또는 날마다), 예를 들어, 주기(즉, 수일, 수주 또는 수개월의, 약물 없는 휴약기를 포함)로 간헐적일 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1의 하이드로브로마이드 염)은 약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.3 mg 내지 약 0.6 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.3 mg 내지 약 0.8 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.3 mg 내지 약 1 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.6 mg 내지 약 0.8 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.6 mg 내지 약 1 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.8 mg 내지 약 1 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1의 하이드로브로마이드 염)은 약 0.1 mg, 약 0.15 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.45 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.3 mg, 약 1.4 mg, 약 1.5 mg, 약 1.6 mg, 약 1.7 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg 또는 약 2 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.1 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.15 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.2 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.3 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.4 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.45 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.5 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.6 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.7 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.8 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 0.9 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1.1 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1.2 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1.3 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1.4 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1.5 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1.6 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1.7 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1.8 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 1.9 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 약 2 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1의 하이드로브로마이드 염)은 7일 동안 투여되며, 7일의 휴약기로 이어진다. 일 구현예에서, 화합물은 14일 동안 투여되며, 7일의 휴약기로 이어진다. 일 구현예에서, 화합물은 21일 동안 투여되며, 7일의 휴약기로 이어진다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1의 하이드로브로마이드 염)은 21-일 주기의 제1일 내지 제14일에 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 28-일 주기의 제1일 내지 제21일에 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 28-일 주기의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일에 투여된다. 화합물의 투여 기간은 주기의 남은 날의 화합물의 휴약기로 이어진다.
일 구현예에서, (i) 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 엘로투주맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, (i) 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 이사툭시맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, (i) 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 이사툭시맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, (i) 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에, 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일 및 제8일에 보르테조밉을 투여하는 단계; (ii) 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 그리고 후속 21-일 주기(들)의 제1일, 제2일, 제8일 및 제9일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 21-일 주기의 각각의 제1일 내지 제14일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, (i) 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 3번째 내지 6번째 28-일 주기의 제1일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 다라투무맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, (i) 처음 3회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 4번째 내지 8번째 21-일 주기의 제1일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 다라투무맙을 투여하는 단계; (ii) 처음 8회의 21-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 처음 8회의 21-일 주기의 제1일 내지 제14일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, (i) 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 3번째 내지 6번째 28-일 주기의 제1일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 다라투무맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 처음 6회의 28-일 주기의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, (i) 처음 12회의 28-일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 카르필조밉을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, (i) (최대) 6회의 21-일 주기의 제1일, 제4일, 제8일 및 제11일에 보르테조밉을 투여하는 단계; (ii) 21-일 주기의 각각의 제1일, 제2일, 제4일, 제5일, 제8일, 제9일, 제11일 및 제12일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 21-일 주기의 각각의 제1일 내지 제14일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 새로 진단된 다발성 골수종의 치료 방법이 본원에 제공된다.
약제학적 조성물
본원에 제공되는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본원에 제공되는 화합물 중 하나 이상 및/또는 본원에 제공되는 제2 활성제, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유한다.
화합물은 경구 투여를 위한 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방형 제형 또는 엘릭시르와 같은 적합한 약제학적 조제물(preparation), 또는 안구 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액뿐만 아니라 경피 패치 조제물 및 건조 분말 흡입기로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 상기 기재된 화합물은 당업계에 널리 공지된 기법 및 절차를 사용하여 약제학적 조성물로 제형화된다(예를 들어, 문헌[Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999] 참조).
조성물에서, 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효 농도는 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 특정 구현예에서, 조성물 중 화합물의 농도는 투여시 다발성 골수종의 증상 및/또는 진행 중 하나 이상을 치료하거나, 예방하거나 호전시키는 양의 전달에 효과적이다.
전형적으로, 조성물은 단일 투여량 투여용으로 제형화된다. 조성물을 제형화하기 위해, 중량 분율의 화합물이, 치료되는 질환이 완화 또는 호전되도록 유효한 농도로 선택된 비히클 내에 용해, 현탁, 분산 또는 그렇지 않으면 혼합된다. 본원에 제공된 화합물의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클은 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 그러한 담체를 포함한다.
또한, 화합물은 조성물 내 유일한 약제학적으로 활성인 성분으로서 제형화될 수 있거나, 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 종양-표적화된 리포솜과 같은 조직-표적화된 리포솜을 포함하는 리포솜 현탁액이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형은 당업계에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게는, 다층 소포(MLV)와 같은 리포솜은 플라스크 내부에서 난(egg) 포스파티딜 콜린과 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰비)을 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 결여된 인산 완충 식염수(PBS) 중에 본원에 제공된 화합물의 용액을 첨가하고, 지질막이 분산될 때까지 플라스크를 진탕시킨다. 생성된 비히클을 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 다음, PBS에 재현탁시킨다.
활성 화합물은 치료된 환자에게 바람직하지 않은 부작용 없이 치료학적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체에 포함된다. 치료학적으로 유효한 농도는 본원에 기재된 시험관내 및 생체내 시스템에서 화합물을 시험함으로써 경험적으로 결정될 수 있으며, 이어서 인간에 대한 투여량에 대해 그로부터 외삽될 수 있다.
약제학적 조성물 내 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 조직 분포, 불활성화, 대사 및 배설 속도, 화합물의 물리화학적 특징, 투여 일정 및 투여되는 양뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 포함하는 암의 증상 중 하나 이상을 호전시키기에 충분하다.
비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 구성요소 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 주사용수, 염류용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 및 메틸 파라벤과 같은 항미생물제; 아스코르브산 및 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은 완충액; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성 조정을 위한 작용제. 비경구 조제물은 앰풀, 펜, 1회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 적합한 물질로 만들어진 단일 또는 다중 용량 바이알에 담길 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매를 사용하는 것, TWEEN®과 같은 계면활성제를 사용하는 것, 또는 수성 중탄산나트륨에 용해시키는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화합물(들)의 혼합 또는 첨가 시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도를 포함하는 수많은 인자에 따라 달라진다. 유효 농도는 치료되는 질병, 장애 또는 질환의 증상을 호전시키기에 충분하며, 경험적으로 결정될 수 있다.
정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 적합한 양의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 오일 물 에멀션과 같은 단위 투여형으로 인간 및 동물에 투여하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적으로 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 염은 단위 투여형 또는 다중 투여형으로 제형화되고 투여된다. 본원에 사용된 단위 투여형은 인간 및 동물 대상체에 적합하며, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 패키징된 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각각의 단위 용량은 원하는 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 회합된, 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 치료학적 활성 화합물을 함유한다. 단위 투여형의 예는 앰풀과 주사기 및 개별 패키징된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 투여형은 이의 분획 또는 다중으로 투여될 수 있다. 다중 투여형은 분리된 단위 투여형으로 투여되도록 단일 용기에 패키징된 복수의 동일한 단위 투여형이다. 다중 투여형의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 또는 핀트 또는 갤런 병을 포함한다. 따라서, 다중 투여형은 패키징에서 분리되지 않은 다중 단위 용량이다.
0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 함유하고 나머지는 무독성 담체로 구성된 투여형 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여의 경우, 약제학적으로 허용되는 무독성 조성물은, 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스 유도체, 크로스카멜로스 나트륨, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 또는 사카린나트륨과 같은 일반적으로 사용되는 임의의 부형제의 혼입에 의해 형성된다. 이러한 조성물은 임플란트, 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등과 같은 생분해성의 생체적합성 중합체와 같지만 이에 제한되지 않는 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 서방형 제형을 포함한다. 이들 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 시간 방출 제형 또는 코팅과 같은 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다.
조성물은 원하는 특성의 조합을 얻기 위해 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 산화 스트레스와 관련된 질병과 같은 상기 언급된 질병 또는 의학적 질환 중 하나 이상을 치료하는데 가치가 있는 것으로 당업계에 일반적으로 공지된 또 다른 약리학적 작용제와 함께 치료학적 또는 예방적 목적을 위해 유리하게 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 본원에 제공된 조성물 및 치료 방법의 추가 양태를 구성하는 것으로 이해되어야 한다.
화합물 1의 특정 약제학적 조성물 및 제형은 미국 특허 출원 공개 제2020-0215061호 및 미국 출원 제63/048,998호에 기재되어 있으며, 이의 전체내용은 본원에 참조로 포함된다.
전술된 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적인 것이며, 청구 대상의 범주에 대한 제한으로 취해져서는 안되는 것이 이해된다. 개시된 구현예에 대한 다양한 변경 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 제한 없이 본원에 제공되는 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 이용 방법에 관한 것들을 포함하는 이러한 변경 및 변형은 이의 정신과 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 참조된 미국 특허 및 간행물은 참조로 포함된다.
실시예
본 발명의 특정 구현예는 하기의 비-제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1: 1/2상 임상 연구
1/2상 다기관, 공개-라벨, 연구를 행하여, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM) 및 새로 진단된 다발성 골수종(NDMM)을 갖는 대상체에서 표준 치료와 조합하여, 화합물 1의 권장된 용량 및 섭생을 결정하고, 안전성 및 예비 효능을 평가한다.
적응증
재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM) 및 새로 진단된 다발성 골수종(NDMM).
목적
일차 목적: RRMM 및 NDMM을 갖는 대상체에서 표준 치료와 조합하여, 화합물 1의 권장되는 용량 및 섭생을 결정하고 안전성 및 예비 효능을 평가하기 위함.
이차 목적: RRMM 및 NDMM을 갖는 대상체에서 표준 치료와 조합하여, 화합물 1의 효능의 추가의 척도(반응까지의 시간, 반응 기간, 매우 우수한 부분 반응[VGPR] 또는 더 나은 및 완전 반응 비)를 평가하기 위함.
탐색적 목적:
· RRMM 및 NDMM을 갖는 대상체에서 표준 치료와 조합하여 제공되는 경우 화합물 1의 PK를 평가한다.
· RRMM 및 NDMM을 갖는 대상체에서 표준 치료와 조합하여 제공되는 경우 화합물 1의 약동학적(PK)/약력학적(PD) 바이오마커와 임상 결과 간의 관계를 평가한다.
· 유세포분석(EuroFlow™)에 의해 미세 잔존 질병(MRD) 음성 상태를 획득하는 대상체의 백분율을 평가한다.
· RRMM 및 NDMM을 갖는 대상체에서 표준 치료와 조합하여 화합물 1의 효능의 추가의 척도(무진행 생존)를 평가한다.
연구 설계
이는 표준 치료와 조합하여 화합물 1의 최대 허용 용량(MTD)/권장되는 2상 용량(RP2D)을 결정하고, 안전성 및 예비 효능을 평가하기 위한 공개-라벨, 다기관, 1/2상 연구이다.
1상(약 108명의 대상체)
변형된 독성 확률 구간-2(mTPI-2) 설계(문헌[Ji et al., Clin. Trials. 2010, 7(6):653-63]; 문헌[Ji et al., J. Clin. Oncol. 2013, 31(14):1785-91]; 문헌[Guo et al., Contemp. Clin. Trials. 2017, 58:23-33])를 사용하여, 2 내지 4차의 선행 섭생을 제공받았던 RRMM을 갖는 대상체에서 표준 치료와 조합된 화합물 1에 대한 RP2D를 결정한다. 각각의 코호트는 독립적으로 작용한다.
· 코호트 A: 보르테조밉(BTZ) 및 덱사메타손(dex)과 조합된 화합물 1
· 코호트 B: 다라투무맙(DARA) 및 dex와 조합된 화합물 1의 3개의 하위코호트(B1, B2 및 B3)로 구성됨; 용어 코호트 B는 모든 하위코호트 B1, B2 및 B3을 지칭한다.
· 코호트 C: 카르필조밉(CFZ) 및 dex와 조합된 화합물 1
· 코호트 H: 엘로투주맙(ELO) 및 dex와 조합된 화합물 1
· 코호트 I: 이사툭시맙(ISA) 및 dex와 조합된 화합물 1
다음 용량 수준의 개시 이전에 코호트 A 및 하위코호트 B2 내의 모든 대상체를 화합물 1의 최초 투여 이후 21일(주기 1) 동안 관찰하는 한편, 하위코호트 B1, B3 및 코호트 C, H 및 I 내의 대상체를 화합물 1의 최초 투여 이후 28일(주기 1) 동안 관찰한다. 이들 1상 치료 코호트에서의 모든 대상체는 진행성 질병(PD), 사망, 허용되지 않는 독성 또는 동의 철회까지 연구 치료를 계속한다.
화합물 1에 더하여 표준 치료의 조합에 대한 용량-제한 독성(DLT)의 표적 독성 비는 모든 일정에 대하여 25%이다(즉, 목표 독성 수준[TTL]은 0.25이다). 대상체는 3 이상의 크기의 코호트에 등록되며, 각각의 용량 수준에 대하여 최대 샘플 크기는 9이다. 1상 코호트에 대한 화합물 1의 용량 수준은 0.3 mg, 0.6 mg 및 1.0 mg이다. 하위코호트 B1로부터의 데이터에 기초하여, 화합물 1의 초기 용량 수준(0.3 mg 또는 0.6 mg)을 1상 하위코호트 B2 및 B3에 대하여 결정한다.
1.0 mg의 화합물 1이 허용되지 않는다면, 0.8 mg을 시험한다. 코호트 1에 있어서, 초기 용량 수준은 하위코호트 B1, B2 또는 B3에서 결정된 RP2D-1 수준이다. 화합물 1 용량을 증가시키는 경우, 2개의 용량 수준 간의 최대 용량 증분은 100%이며, 계획된 최대 용량은 1.0 mg이다. 용량 상승/축소는 mTPI-2 알고리즘(문헌[Ji, 2010]; 문헌[Ji, 2013]; 문헌[Guo, 2017])에 따른다.
MTD는 RP2D일 수 있지만, MTD 미만의 RP2D는 또한 적용 가능한 경우, PK, PD 데이터뿐만 아니라, 안전성 및 예비 효능 데이터에 의해 결정될 수 있다.
2상
RRMM 및 NDMM을 갖는 대상체에서 표준 치료와 조합된 화합물 1의 안전성 및 예비 효능을 2상 파트에서 추가로 평가한다.
파트 1(약 231명의 대상체)
각각의 화합물 1 트리플렛 섭생에 대하여 RP2D가 확인되면, 하기의 코호트를 RP2D에 등록한다(각각의 코호트는 독립적으로 작용함):
· 코호트 D: 1 내지 3차의 선행 섭생을 제공받은 바 있는 RRMM을 갖는 대상체에서 BTZ 및 dex와 조합된 화합물 1. 이 코호트에는 대략 47명의 대상체가 등록한다.
· 코호트 E: 코호트 E는 1 내지 3차의 선행 섭생을 제공받은 바 있는 RRMM을 갖는 대상체에서 DARA 및 dex와 조합된 화합물 1의 최대 3개의 하위코호트(E1, E2 및 E3)를 함유한다. 상응하는 하위코호트 B에서 MTD/RP2D가 나타나면 각각의 하위코호트를 시작하고, 하위코호트의 추가의 조사가 필요한 것으로 여겨진다. 코호트 E에는 총 대략 49명의 대상체가 등록하며, 각각의 하위코호트에 등록된 대상체의 수는 이용 가능한 안전성 데이터, 효능 데이터 및 적용 가능한 경우, PK 및 PD 데이터의 검토에 의해 결정된다. 용어 코호트 E는 모든 하위코호트 E1, E2 및 E3을 지칭한다.
· 코호트 F: 1 내지 3차의 선행 섭생을 제공받은 바 있는 RRMM을 갖는 대상체에서 CFZ 및 dex와 조합된 화합물 1. 이 코호트에는 대략 37명의 대상체가 등록한다.
· 코호트 J: 2차 이상의 선행 섭생을 제공받은 바 있는 RRMM을 갖는 대상체에서 ELO 및 dex와 조합된 화합물 1. 이 코호트에는 대략 50명의 대상체가 등록한다.
· 코호트 K: 2차 이상의 선행 섭생을 제공받은 바 있는 RRMM을 갖는 대상체에서 ISA 및 dex와 조합된 화합물 1. 이 코호트에는 대략 48명의 대상체가 등록한다.
파트 2(약 69명의 대상체)
코호트 D에 대하여 VGPR 비 이상의 최소치에 대한 임계값이 만족되면, 등록을 위하여 추가의 코호트를 개방한다:
· 코호트 G: 유도로서 4 내지 6 주기 동안 BTZ 및 dex와 조합된 화합물 1에 이어서, 표준 치료(SOC)의 부분으로서 유지와 함께 또는 이것 없이 자가 줄기 세포 이식(ASCT). 이 코호트에는 최대 69명의 이식-적격한(TE) NDMM 대상체가 등록한다.
연구는 의약품국제조화회의(ICH) 임상시험 관리 기준(GCP)에 따라 수행된다.
연구 집단
연구 집단은 RRMM을 갖는 대상체로 이루어진다(코호트 A, B, C, D, E, F, H, I, J 및 K). 코호트 G 대상체는 ASCT에 적격한 NDMM을 갖는 대상체를 포함한다.
연구의 기간(length)
연구는 하기의 연속 기간으로 이루어진다: 선별, 치료 및 추적. 선별 기간은 연구 치료의 시작(주기 1 제1일) 전에 28-일 윈도우(window)를 초과하지 않을 수 있다. 치료 기간은 코호트 A, 하위코호트 B2, E2(주기 1 내지 8), 코호트 D 및 G에 대하여 21-일 주기 및 하위코호트 B1, E1, B2(주기 9로부터 계속), B3, E3 및 코호트 C, F, H, I, J 및 K에 대하여 28-일 주기로 이루어진다. 치료를 최대 6 주기 동안 계속한 코호트 G를 제외하고 모든 코호트에 대하여 진행성 질병(PD), 사망, 허용되지 않는 독성 또는 동의의 철회까지, 또는 6 주기 이전의 PD, 사망, 허용되지 않는 독성 또는 동의의 철회까지 치료를 계속한다. 모든 대상체는 안전성 및 효능 평가를 수집하기 위하여 치료 종료(EOT) 방문을 갖는다. 코호트 G의 대상체에 대하여, EOT 방문은 ASCT 후 3개월(±7일)(적용 가능하다면 임의의 유지 요법 이전)에 또는 치료 중단에 대하여 임의의 다른 순간에 고려된다. 안전성 평가를 수집하기 위하여 EOT 방문 후 28(± 3)일에 또 다른 방문을 수행한다.
PD 또는 동의의 철회 외의 임의의 이유로 연구 치료를 중단한 대상체를 PD까지 또는 후속 항-골수종 섭생이 시작되어 무진행 생존(PFS) 중단 방문이 수행될 때까지 (코호트 A 및 D에 대하여) 21일마다 또는 (코호트 B, C, E, F, H, I, J 및 K에 대하여) 28일마다 반응 평가를 위하여 추적한다. 또한, 유도, 유지와 함께 또는 이것 없이 ASCT 후에 코호트 G의 대상체를 PD까지 또는 후속 항-골수종 섭생이 시작되어 PFS 중단 방문이 수행될 때까지 PFS 추적 동안 3개월마다 반응 평가를 위하여 추적한다.
시험의 종료는 치료 후 추적을 완료하기 위한 마지막 대상체의 마지막 방문일, 또는 프로토콜에 사전명시된 바와 같은 일차, 이차 및/또는 탐구적 분석에 필요한 마지막 대상체로부터의 마지막 데이터 점의 수신일 중 나중의 날짜로 정의된다.
연구 치료
코호트 A, D 및 G(화합물 1 + BTZ + dex)에 등록된 대상체에 있어서:
· 21-일 주기의 제1일 내지 제14일에 (코호트 A에 대하여) 명시된 코호트 용량의 또는 (코호트 D 및 G에 대하여) RP2D의 경구 화합물 1
· 하기에 대하여 1.3 mg/m2의 출발 용량으로 투여되는 피하(SC) BTZ:
· 하기에 대하여 20 mg/일(75세 이하) 또는 10 mg/일(75세 초과)로 투여되는 경구 dex:
하위코호트 B1 및 하위코호트 E1에 등록된 대상체에 있어서(화합물 1 + DARA + dex):
· 28-일 주기의 제1일 내지 제21일에 (하위코호트 B1에 대하여) 명시된 코호트 용량의 또는 (하위코호트 E1에 대하여) RP2D의 경구 화합물 1
· 3 내지 5분에 걸쳐 16 mg/kg의 용량으로 투여되는 정맥내(IV) DARA 또는 1800 mg의 용량으로 투여되는 피하(SC) DARA.
· 주마다-제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 40 mg의 총 용량으로 투여되는 경구/IV dex. 75세 초과이거나 저체중(18.5 미만의 체질량지수[BMI])인 대상체에 있어서, dex 용량은 주마다 20 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
· 각각의 대상체의 용량을 킬로그램으로 반올림한 대상체의 체중에 기초하여 계산한다. 용량이 16 mg/kg을 초과하지 않는 한, 허용되는 절대 용량에 제한이 없다. 대상체의 체중이 기준선으로부터 10% 넘게 변하는 경우, DARA의 용량을 재계산한다.
하위코호트 B2 및 하위코호트 E2에 등록된 대상체에 있어서:
· 주기 1 내지 주기 8에서 21-일 주기의 제1일 내지 제14일 및 주기 9 이후에서 28-일 주기의 제1일 내지 제21일에 (하위코호트 B2에 있어서) 명시된 코호트 용량의 또는 (하위코호트 E2에 있어서) RP2D의 경구 화합물 1
· 3 내지 5분에 걸쳐 16 mg/kg의 용량으로 투여되는 IV DARA 또는 1800 mg의 용량으로 투여되는 SC DARA:
· 주마다 40 mg의 총 용량으로 투여되는 경구/IV dex
· 각각의 대상체의 용량을 킬로그램으로 반올림한 대상체의 체중에 기초하여 계산한다. 용량이 16 mg/kg을 초과하지 않는 한, 허용되는 절대 용량에 제한이 없다. 대상체의 체중이 기준선으로부터 10% 넘게 변하는 경우, DARA의 용량을 재계산한다.
하위코호트 B3 및 하위코호트 E3에 등록된 대상체에 있어서:
· 주기 1 내지 주기 6에서 28-일 주기의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일 및 주기 7로부터 계속 28-일 주기의 제1일 내지 제21일에 (하위코호트 B3에 대해) 명시된 코호트 용량의 또는 (하위코호트 E3에 대해) RP2D의 경구 화합물 1.
· 3 내지 5분에 걸쳐 16 mg/kg의 용량으로 투여되는 IV DARA 또는 1800 mg의 용량으로 투여되는 SC DARA:
· 경구/IV dex는 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 주마다 40 mg의 총 용량으로 투여된다. 75세 초과이거나 저체중인 대상체(18.5 미만의 BMI)에 있어서, dex 용량은 주마다 20 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
· 각각의 대상체의 용량을 킬로그램으로 반올림한 대상체의 체중에 기초하여 계산한다. 용량이 16 mg/kg을 초과하지 않는 한, 허용되는 절대 용량에 제한이 없다. 대상체의 체중이 기준선으로부터 10% 넘게 변하는 경우, DARA의 용량을 재계산한다.
코호트 C 및 F에 등록된 대상체에 있어서(화합물 1 + CFZ + dex):
· 28-일 주기의 제1일 내지 제21일에 (코호트 C에 대해) 명시된 코호트 용량의 또는 (코호트 F에 대해) RP2D의 경구 화합물 1
· 30분에 걸쳐 투여되는 정맥내 CFZ:
· 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 40 mg/일(75세 초과의 대상체에 대해 20 mg/일)로 투여되는 경구/IV dex
코호트 H 및 J에 등록된 대상체에 있어서(화합물 1 + ELO + dex):
· 28-일 주기의 제1일 내지 제21일에 (코호트 H에 대해) 명시된 코호트 용량의 또는 (코호트 J에 대해) RP2D의 경구 화합물 1
· 정맥내 ELO
· 경구/IV 덱사메타손
코호트 I 및 K에 등록된 대상체에 대하여(화합물 1 + ISA + dex):
· 코호트 I 및 K의 화합물 1 용량 및 일정은 DARA 및 ISA 둘 모두가 CD38-지향된 세포용해 항체인 점을 고려하여 하위코호트 B1, B2 및 B3으로부터의 데이터에 기초하여 결정된다.
· 28-일 주기의 제1일 내지 제21일에(21/28 투여 일정) 또는 28-일 주기의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일에(14/28 투여 일정) (코호트 I에 대해) 명시된 코호트 용량의 또는 (코호트 K에 대해) RP2D의 경구 화합물 1
· IV ISA
· 주마다-제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 40 mg의 총 용량으로 투여되는 경구/IV dex. 75세 초과의 대상체에 있어서, dex 용량은 주마다 20 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
포함 기준
대상체는 연구에 등록되기 위해 하기의 기준을 만족해야 한다:
1. 대상체는 사전 동의 형식(informed consent form, ICF)에 서명할 당시 18세 이상이다.
2. 대상체는 임의의 연구 관련 평가/절차가 수행되기 전에 ICF를 이해하고 자발적으로 서명해야 한다.
3. 대상체는 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요건을 기꺼이 준수하고, 이를 준수할 수 있다.
4. 대상체는 0, 1 또는 2의 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 점수를 갖는다.
5. 가임 여성(FCBP)은:
a.
연구 요법을 시작하기 전에 조사자에 의해 확인된 바와 같이 2회의 음성 임신 검사를 받아야 한다. 그녀는 연구 과정 동안과 연구 치료 종료 후에 임신 검사 진행에 동의해야 한다. 이는 대상체가 이성간 접촉에 대한 진정한 금욕*을 실시하는 경우에도 적용된다.
b.
이성간 접촉에 대한 진정한 금욕*을 약속하거나(이는 매월 기준으로 검토되어야 하며 출처가 문서화되어야 함), 화합물 1을 시작하기 28일 전, 연구 치료(투여 중단 동안을 포함) 동안, 및 화합물 1의 마지막 투여 후 28일, (코호트 A, D 및 G에 대해) BTZ의 마지막 투여 후 7개월, (코호트 B 및 E에 대해) DARA의 마지막 투여 후 90일, (코호트 C 및 F 및 코호트 H 및 J에 대해) CFZ 또는 ELO의 마지막 투여 후 6개월, 또는 (코호트 I 및 K에 대해) ISA의 마지막 투여 후 5개월 중 더 나중의 시간 동안, 중단 없이 임신 방지 계획(Pregnancy Prevention Plan; PPP)에서 정의된 바와 같은 2가지 신뢰 가능한 형태의 피임법을 이용하는 데 동의해야 하며 그에 따를 수 있어야 한다.
참고: 가임기 여성(FCBP)은: 1) 어떤 시점에 초경이 발생했고, 2) 자궁 적출술이나 양측 난소 절제술을 받지 않았거나, 3) 적어도 연속 24개월 동안 자연적 폐경 후(postmenopausal)가 아닌(즉, 이전 연속 24개월 중 언제든지 월경이 있었음)(암 치료 후 무월경은 임신 가능성(childbearing potential)을 배제하지 않음) 여성이다.
6. 남성 대상체는:
a.
완전한 금욕*(매월 기준으로 검토해야 함)을 실행하거나, 성공적인 정관절제술을 받았더라도 연구에 참여하는 동안(투여 중단 동안에도) 그리고 화합물 1, (코호트 B 및 E에 대해) DARA, (코호트 C 및 F에 대해) CFZ 및 (코호트 I 및 K에 대해) ISA의 마지막 투여 후 적어도 3개월, (코호트 A, D 및 G에 대해) BTZ의 마지막 투여 후 4개월 또는 엘로투주맙의 마지막 투여 후 6개월 동안 임신한 여성 또는 가임 여성과의 성적 접촉 동안 콘돔 사용에 동의해야 한다.
*완전한 금욕은 이것이 대상체가 선호하는 및 일반적인 생활 방식과 일치할 때 허용된다. 주기적인 금욕(예를 들어, 달력, 배란, 증상체온법(symptothermal), 배란 후 방법) 및 성교 중단(금단)은 허용되는 피임 방법이 아니다.
7. 남성은 연구 치료 동안, 그리고 화합물 1, DARA, CFZ 및 ISA의 마지막 투여 후 적어도 3개월, BTZ의 마지막 투여 후 4개월 또는 엘로투주맙의 마지막 투여 후 6개월 동안 정자 또는 정액 기증을 자제하는데 동의해야 한다. 여성은 연구 치료 동안, 그리고 화합물 1의 마지막 투여 후 28일 동안 난자(ova) 기증을 자제해야 한다.
8. 모든 대상체는 연구 치료 동안, 그리고 연구 치료의 마지막 투여 후 28일 동안 헌혈을 자제하는 데 동의해야 한다.
9. 모든 남성 및 여성 대상체는 임신 방지 계획(PPP)에 정의된 모든 요건을 따라야 한다.
코호트 A, B, C, D, E, F, H, I, J 및 K의 대상체에 있어서, 하기의 포함이 또한 적용될 것이다:
10. 대상체는 다음과 같이 정의된 MM 및 측정 가능한 질병의 문서화된 진단을 받는다:
a.
혈청 단백질 전기영동(sPEP)에 의한 0.5g/dL 이상의 M-단백질 양 또는 소변 단백질 전기영동(uPEP)에 의한 200 mg/24시간 이상의 소변 수집 및/또는
b.
혈청 또는 소변 중에 측정 가능한 질병이 없는 대상체의 100 mg/L(10 mg/dL) 초과의 침범 경쇄의 혈청 유리 경쇄(FLC) 수준 및 비정상적인 카파/람다(κ/λ) 비.
11. 대상체는 (코호트 A, B, C, H 및 I에 대해) 2 내지 4차 또는 (코호트 D, E 및 F에 대해) 1 내지 3차 또는 2차 이상(코호트 J 및 K)의 선행 항-골수종 섭생을 제공받은 바 있다. 참조: 조혈 줄기 세포 이식과 함께 또는 이것 없이, 및 유지 요법과 함께 또는 이것 없이 유도는 하나의 섭생으로 간주된다.
12. 대상체는 적어도 2회의 연속 주기 동안 레날리도마이드-함유 섭생을 사용한 선행 치료를 받은 바 있다.
13. 대상체는 적어도 1차의 선행 치료 섭생에 대하여 반응(미세 반응[MR] 또는 더 나은 반응)을 달성하였다.
14. 대상체는 이들의 마지막 항골수종 섭생 동안 또는 그 후에 문서화된 질병 진행을 가져야 한다.
15. 코호트 J 및 K에 대하여:
a. 대상체는 적어도 2회의 연속 주기 동안 단독으로 또는 조합하여 제공되는 프로테아솜 억제제(보르테조밉, 카르필조밉 또는 익사조밉)를 사용한 선행 치료를 또한 받은 바 있고,
b.
대상체는 단독으로 또는 조합하여 제공되는 레날리도마이드 및 프로테아솜 억제제를 사용한 요법에 실패한 바 있으며, 이는 치료 60일의 또는 그 이내의 진행 또는 적어도 부분적인 반응을 달성한 후 6개월 이내의 질병 진행으로서 정의된다.
c.
대상체는 이들의 마지막 치료에 대해 불응성이다(60일의 또는 그 이내의 치료 시에 진행된다).
16. 코호트 F: 카르필조밉을 제외한 프로테아솜 억제제(PI)를 사용한 선행 요법은, 대상체가 선행 PI 요법에 대하여 적어도 PR을 가졌고, 독성으로 인하여 PI 요법으로부터 제거되지 않았고, 제공되는 마지막 투여로부터 최초 연구 치료까지 적어도 6-개월 PI 치료 부재 기간을 가질 것인 한, 허용된다(대상체는 이 6-개월 치료 부재 기간 동안 PI 부류가 아닌 약물을 이용한 유지 요법을 제공받을 수 있다).
코호트 G의 대상체에 대하여, 하기의 포함이 또한 적용될 것이다:
17. 조사자에 의해, 연령, 병력, 심장 및 폐 상태, 전반적인 건강 및 조건, 동반 질환(들), 신체 검사 및 실험실에 기초한 연구소의 기준에 따라 고-용량 화학요법 및 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적격한 것으로 간주된다.
18. 대상체는 하기 기준에 의해 정의된 바와 같은 이전에 치료되지 않은 증상성 MM으로의 문서화된 진단을 가져야 하며(문헌[Rajkumar et al., Mayo Clinic Proc. 2016, 91(1):101-19]):
· MM 진단 기준;
·
[C] 칼슘 상승(실험실 정상치의 상한보다 0.25 mmol/L 초과[1 mg/dL 초과]로 더 높은 또는 2.75 mmol/L 초과(11 mg/dL 초과)의 혈청 칼슘)
·
[R] 신부전증(2 mg/dl 초과의 혈청 크레아티닌)[177 μmol/L 초과] 또는 40 ml/분 미만의 크레아티닌 제거
·
[A] 빈혈증(실험실 정상치의 하한 미만의 10 g/dl 미만 또는 2 g/dL 초과의 헤모글로빈)
·
[B] 골 병변(용해성 또는 골감소성) 골격 방사선촬영, 컴퓨터 단층촬영(CT), 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)/CT에서의 하나 이상의 골 병변
·
60% 이상의 클론 골수 형질 세포 백분율*
·
100(침범 카파) 이상 또는 0.01(침범 람다) 미만의 비정상 혈청 유리 경쇄 비 및 침범 FLC 수준은 100 mg/L 이상이어야 함
·
자기 공명 영상화(MRI)에 의해 검출되는 1개 초과의 국소(topical) 병변(적어도 5 mm 크기)
및 하기 중 임의의 것에 의해 정의되는 중앙 실험실에 의해 평가되는 바와 같은 측정 가능한 질병을 가져야 한다:
· 면역글로불린(Ig)G 골수종: 1.0 g/dL 이상의 혈청 M-단백질 수준 또는 200 mg/24시간 이상의 소변 M-단백질 수준; 또는
· IgA, IgM, IgD 또는 IgE 다발성 골수종: 0.5 g/dL 이상의 혈청 M-단백질 수준 또는 200 mg/24시간 이상의 소변 M-단백질 수준; 또는
· 혈청 또는 소변 중 측정 가능한 질병이 없는 경쇄 다발성 골수종: 100 mg/L 이상의 혈청 FLC 및 비정상적인 카파 람다(κ/λ) 비
배제 기준
하기 중 임의의 것의 존재는 등록으로부터 대상체를 배제할 것이다:
1. 대상체는 대상체의 연구 참여를 막을 임의의 유의미한 의학적 질환, 실험실 이상 또는 정신병을 갖는다.
2. 대상체는, 대상체가 연구에 참여하는 경우 대상체를 허용할 수 없는 위험에 처하게 하는 실험실 이상의 존재를 포함하는 임의의 질환을 갖는다.
3. 대상체는 연구로부터의 데이터를 해석하는 능력을 혼란스럽게 하는 임의의 질환을 갖는다.
4. 대상체는 하기의 실험실 이상 중 임의의 것을 갖는다:
a.
(7일 이상[페그필그라스팀에 대하여 14일 이상] 동안 성장 인자 지원이 없는 1상에 대하여) 1,000개/μL 미만의 절대 호중구 계수(ANC)
b.
혈소판 계수: 75,000개/μL 미만(이 수준에 도달하기 위해 대상체를 수혈하는 것은 허용되지 않음)
c.
8 g/dL 미만(4.9 mmol/L 미만)의 헤모글로빈
d.
45 mL/분 미만(코호트 G에 대하여 30 mL/분 미만)의 크레아티닌 제거(CrCl)
e.
13.5 mg/dL 초과(3.4 mmol/L 초과)의 교정된 혈청 칼슘
f.
2.5 x ULN 초과의 혈청 아스파르트산염 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)
g.
문서화된 길버트 증후군을 갖는 대상체에 대하여 1.5 x ULN 초과 또는 3.0 mg/dL 초과의 혈청 총 빌리루빈
h.
(치료학적 항응고를 받지 않는 대상체에 대하여) 1.5 x ULN 초과의 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비(INR) 또는 1.5 x ULN 초과의 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT).
참조: 등록 3개월 초과 전에 발생한 혈전색전 사건에 대해 요법을 제공받고 있는 대상체는 이들이 와파린, 저분자량 헤파린 또는 다른 승인된 치료학적 항응고 섭생과 함께 항응고의 안정한 섭생 상에 있는 한 적격하다.
5. 대상체는 2 등급 이상의 말초 신경병증을 갖는다.
6. 화합물 1의 흡수를 유의미하게 변경시킬 수 있는 위장 질병을 갖는 대상체.
7. 하기의 비침습성 악성종양을 제외하고 대상체가 5년 이상 동안 질병이 없었던 경우가 아니라면, 대상체는 MM 이외의 사전 악성종양 병력을 갖는다:
·
피부의 기저 세포 암종
·
피부의 편평 세포 암종
·
자궁경부의 제자리 암종
·
유방의 제자리 암종
·
치유적인 전립선암 또는 전립선 암의 우연한 조직학적 발견(TNM[종양, 결절, 전이] 임상적 병기 체계를 사용한 T1a 또는 T1b)
8. 대상체는 혈장 세포 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, POEMS 증후군(다중신경병증, 유기거대증, 내분비병증, 모노클로널 단백질 및 피부 변화) 또는 임상적으로 유의미한 아밀로이드증을 갖는다.
9. 골수종을 갖는 중추신경계(CNS) 침범이 알려져 있는 대상체
10. 대상체는 연구 치료의 개시 마지막 14일 이내에 면역억제 의약을 제공받은 바 있다. 하기는 이 기준에 대한 예외이다:
·
비강내, 흡입된, 국소 또는 국부 코르티코스테로이드 주사(예를 들어, 관절내 주사).
·
10 mg/일의 프레드니손 또는 등가물을 초과하지 않는 용량에서의 전신 코르티코스테로이드.
·
과민성 반응(예를 들어, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 예비투약)에 대한 예비투약으로서의 스테로이드.
11. 대상체는 하기 중 어느 하나를 포함하는 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 유의미한 심장 질병을 갖는다:
·
스크리닝 시에 심초음파상(ECHO) 또는 멀티게이트 획득(multigated acquisition; MUGA) 스캔에 의해 결정된 바와 같이 45% 미만의 좌심실박출률(LVEF).
·
스크리닝 시에 완전한 좌각(left bundle branch), 이섬유속 차단(bifascicular block) 또는 다른 임상적으로 유의미한 비정상적 심전도(ECG) 발견.
·
프레데리시아 QT 보정 화학식(Fredericia's QT correction formula)을 사용한 470 밀리초(msec) 초과의 Qtc 간격의 반복된 입증에 의해 정의된 바와 같은 스크리닝 ECG 상의 QT 간격의 연장; 토르사데스 드 포인트(Torsades de Pointe)의 전력 및 이에 대한 현재의 위험 인자(예를 들어, 심부전증, 저칼륨혈증 또는 긴 QT 증후군의 가족력); 및 QT/QTc 간격을 연장시키는 의약의 동시 투여
·
울혈성 심부전증(뉴욕 심장 연합 부류 III 또는 IV).
·
연구 치료를 시작하기 전 12개월 내의 심근경색.
·
협심증의 프린츠메탈 변형체를 포함하는 불안정하거나 불량하게 제어된 협심증
·
중증 관상동맥 질병, 중증의 조절되지 않는 심실 부정맥, 동기능 부전 증후군, 심낭 질병 또는 급성 허혈의 심전도 증거 또는 대상체가 인공심박조율기를 갖지 않는 한 3급 전도계 비정상
12. 등록 이전 14일 이내에 조절되지 않는 고혈압 또는 조절되지 않는 당뇨병.
13. 강력한 CYP3A 조절제의 동시 투여; 화합물 1을 시작하기 전 2주 이하의 양성자-펌프 억제제(예를 들어, 오메프라졸(omeprazole), 에소메프라졸(esomeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole))의 동시 투여
14. 대상체는 임신 또는 수유 또는 모유 수유 중이거나 연구 참여 동안 임신하고자 하는 여성이다.
15. 대상체는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 만성 또는 활성 B형 간염 또는 활성 A형 또는 C형 간염에 대하여 양성이다.
16. 대상체는 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, (코호트 A, D 및 G에 대해) BTZ, (코호트 B 및 E에 대해) DARA, (코호트 C 및 F에 대해) CFZ, (코호트 H 및 J에 대해) ELO, (코호트 I 및 K에 대해) ISA 또는 덱사메타손에 대한 아나필락시스 또는 과민증의 전력을 갖는다.
17. 대상체는 화합물 1, (코호트 A, D 및 G에 대해) BTZ, (코호트 B 및 E에 대해) DARA, (코호트 C 및 F에 대해) CFZ, (코호트 H 및 J에 대해) ELO, (코호트 I 및 K에 대해) ISA 또는 덱사메타손의 제형에 함유된 부형제에 대하여 알려져 있는 또는 의심되는 과민증을 갖는다.
18. 현지 처방 정보에 따른 표준 치료 섭생에 대한 금기사항.
19. 대상체는 프로토콜 요구 혈전색전증 예방을 받을 수 없거나 받을 의향이 없다.
코호트 A, B, C, D, E, F, H, I, J 및 K의 대상체에 있어서, 하기의 배제가 또한 적용될 것이다:
20. 대상체는 연구 치료의 개시 마지막 14일 내에 하기 중 임의의 것을 제공받는다:
a.
혈장분리교환술
b.
(조사자에 의해 정의된 바와 같은) 대수술
c.
c. 골수종 관련 골 병변에 대한 국소 요법 이외의 방사선 요법
d.
d. 임의의 전신 항-골수종 약물 요법의 이용
21. 코호트 A 및 D: 치료 동안 또는 BTZ의 마지막 투여 60일 이내에 진행을 가졌거나, 독성으로 인하여 BTZ를 중단한 대상체.
22. 코호트 B 및 I: 치료 동안 또는 DARA/ISA의 마지막 투여 60일 이내에 진행을 가졌거나, 독성으로 인하여 DARA/ISA를 중단한 대상체.
23. 코호트 C: 치료 동안 또는 CFZ의 마지막 투여 60일 이내에 진행을 가졌거나, 독성으로 인하여 CFZ를 중단한 대상체.
24. 코호트 D, E, F, J 및 K: 포말리도마이드(POM)를 사용한 이전의 치료.
25. 코호트 E 및 K: DARA 또는 ISA를 사용한 이전의 치료.
26. 코호트 F: CFZ를 사용한 이전의 치료.
27. 연구 치료의 개시 28일 또는 5 반감기(이 중 더 긴 시점) 이내에 임의의 연구용 작용제를 사용한 대상체.
·
연구용 백신(예컨대, 연구용 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2[SARS-CoV-2] 백신)을 제공받은 대상체에 대한 연구 참여는 조사자와 의뢰자 의료 모니터(Sponsor Medical Monitor) 간의 논의에 의해 결정될 것이다.
28. 대상체는 연구 치료를 시작하기 전 12주 이내에 선행 동계 줄기 세포 이식을 받은 바 있거나, 자가 줄기 세포 이식을 받은 바 있다.
29. 코호트 B, E, I 및 K: 대상체는 1초 강제 호기량(FEV1)이 예상된 정상치의 50%인 알려져 있는 만성 폐쇄성 폐질병(COPD)을 갖는다. COPD를 갖는 것으로 의심되는 대상체에 대하여 강제 호기 검사(FEV1)가 필요하며, FEV1이 예상된 정상치의 50% 미만인 경우 대상체를 배제해야 하는 것에 주목한다.
30. 코호트 B, E, I 및 K: 대상체는 알려져 있는 중등도 또는 중증 지속성 천식을 갖거나, 현재 임의의 분류의 조절되지 않는 천식을 갖는다.
31. 코호트 C 및 F: 대상체는 1.0 초과이지만 1.5 x ULN 미만의 상승된 빌리루빈, 또는 임의의 AST의 상승을 갖는 정상의 빌리루빈으로 정의된 경증 간 부전을 갖는다.
32. 코호트 H: 치료 동안 또는 ELO의 마지막 투여 60일 이내에 진행을 가졌거나, 독성으로 인하여 ELO를 중단한 대상체
33. 코호트 J: ELO를 사용한 이전의 치료
코호트 G의 대상체에 있어서, 하기의 배제 기준이 또한 적용될 것이다
34. 항-골수종 요법을 사용한 이전의 치료(방사선요법, 비스포스포네이트 또는 단일의 짧은 과정의 스테로이드[즉, 4일 동안 40 mg/일의 덱사메타손의 당량 이하; 이러한 짧은 과정의 스테로이드 치료는 연구 치료의 개시 14일 이내에 제공되지 않아야 함]를 포함하지 않음).
모든 코호트의 대상체에 대하여
35. 등록 이전에 경증 또는 비증상 감염에 대하여 14일 이내 또는 중증/중대한 병에 대하여 28일 이내의 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염
·
의뢰자 의료 모니터와 상의한 조사자의 평가에 근거하여, 급성 증상은 해소되어야 하며, 대상체가 연구 치료를 받음으로 임상적으로 유의미한 합병증의 더 높은 위험에 놓이게 하는 후유증이 없어야 한다.
주요 효능 평가의 개관
·
골수종 파라단백질(혈청 및 24-시간 소변)
·
혈청 면역고정
·
혈청 면역글로불린
·
혈청 유리 경쇄
·
골수 흡인물/생검
·
골수 중 형질 세포 퍼센트
·
용해성 골 병변의 방사선촬영 평가
·
골수외 형질세포종(EMP) 평가
·
미세 잔존 질병 평가
·
국제 골수종 연구 그룹(International Myeloma Working Group; IMWG) 기준에 따른 반응
주요 안전성 평가의 개관
·
유해 사건(AE)
·
활력 징후 및 정맥 혈전색전증(VTE) 모니터링을 포함하는 전체 신체 검사
·
임상 실험실 평가 (혈액학, 혈청 화학, 요분석).
·
신장 기능 평가
·
심전도(ECG)
·
임신 검사/상담
·
동시 투약 및 수술
약동학적 평가의 개관
PK 샘플을 화합물 1 및 이의 R-거울상이성질체에 대하여 드문 샘플링 계획에서 수집한다. 노출-반응 분석을 적절한 대로 행하여, 화합물 1 RP2D의 확인을 보조한다.
상기 기재된 구현예는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 당업자는 일상적인 실험을 사용하여, 특정 화합물, 물질 및 절차의 수많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고 첨부된 청구범위에 포괄된다.
Claims (48)
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 엘로투주맙(elotuzumab) 및 덱사메타손(dexamethasone)과 조합하여, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법:
[화학식 I]
- 제1항에 있어서, 엘로투주맙이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 투여되며; 덱사메타손이 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 엘로투주맙이 정맥내로 투여되며, 덱사메타손이 정맥내로 또는 경구로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 엘로투주맙이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 20 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 28 mg의 용량으로 경구로, 뿐만 아니라 약 8 mg의 용량으로 정맥내로도 투여되며, 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제8일, 제15일 및 제22일에 약 40 mg의 용량으로 경구로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 엘로투주맙이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 20 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 8 mg의 용량으로 경구로, 뿐만 아니라 약 8 mg의 용량으로 정맥내로도 투여되며, 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg의 용량으로 경구로 투여되는 방법.
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 이사툭시맙(isatuximab) 및 덱사메타손과 조합하여, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법:
[화학식 I]
.
- 제6항에 있어서, 이사툭시맙이 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 투여되며; 덱사메타손이 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되는 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 이사툭시맙이 정맥내로 투여되며, 덱사메타손이 정맥내로 또는 경구로 투여되는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 이사툭시맙이 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 약 10 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손이 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 40 mg의 용량으로 정맥내로 또는 경구로 투여되는 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 이사툭시맙이 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 약 10 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손이 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg의 용량으로 정맥내로 또는 경구로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)인 방법.
- 제11항에 있어서, 대상체가 적어도 2차의 선행 요법을 제공받은 바 있는 방법.
- 제11항에 있어서, 대상체가 1 내지 3차의 선행 요법을 제공받은 바 있는 방법.
- 제11항에 있어서, 대상체가 2차 내지 4차의 선행 요법을 제공받은 바 있는 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 요법이 레날리도마이드-함유 요법을 포함하는 방법.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 선행 요법이 프로테아솜 억제제를 포함하는 방법.
- 제16항에 있어서, 프로테아솜 억제제가 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib) 또는 익사조밉(ixazomib)인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종이 새로 진단된 다발성 골수종(NDMM)인 방법.
- 제18항에 있어서, 대상체가 이식-적격한 방법.
- 제19항에 있어서, 대상체가 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적격한 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는 방법.
- 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 투여되는 방법.
- 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 하이드로브로마이드 염이 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 용량으로 매일 1회 투여되는 방법.
- 제25항에 있어서, 화합물이 약 0.3 mg 내지 약 1 mg의 용량으로 매일 1회 투여되는 방법.
- 제25항에 있어서, 화합물이 약 0.3 mg, 약 0.6 mg, 약 0.8 mg 또는 약 1 mg의 용량으로 매일 1회 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 7일 동안 투여되고 7일의 휴약으로 이어지거나, 14일 동안 투여되고 7일의 휴약으로 이어지거나, 21일 동안 투여되고 7일의 휴약으로 이어지는 방법.
- 제1항에 있어서, (i) 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 엘로투주맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위한 방법.
- 제6항에 있어서, (i) 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 이사툭시맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위한 방법.
- 제6항에 있어서, (i) 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 이사툭시맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위한 방법.
- 다발성 골수종의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 방법이 치료학적 유효량의 화학식 I을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 엘로투주맙 및 덱사메타손과 조합하여 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 화합물:
[화학식 I]
.
- 제32항에 있어서, 엘로투주맙이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 투여되며; 덱사메타손이 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고/되거나; 엘로투주맙이 정맥내로 투여되며, 덱사메타손이 정맥내로 또는 경구로 투여되는 화합물.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 엘로투주맙이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 20 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 28 mg의 용량으로 경구로, 뿐만 아니라 약 8 mg의 용량으로 정맥내로도 투여되며, 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제8일, 제15일 및 제22일에 약 40 mg의 용량으로 경구로 투여되거나;
엘로투주맙이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로, 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 20 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손이 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 약 8 mg의 용량으로 경구로, 뿐만 아니라 약 8 mg의 용량으로 정맥내로도 투여되며, 3번째 28-일 주기로 시작하는 후속 28-일 주기(들)의 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg의 용량으로 경구로 투여되는 화합물. - 다발성 골수종의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 방법이 치료학적 유효량의 화학식 I을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 이사툭시맙 및 덱사메타손과 조합하여 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 화합물:
[화학식 I]
.
- 제35항에 있어서, 이사툭시맙이 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 투여되며; 덱사메타손이 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고/되거나; 이사툭시맙이 정맥내로 투여되고, 덱사메타손이 정맥내로 또는 경구로 투여되는 화합물.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 이사툭시맙이 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 약 10 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손이 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 40 mg의 용량으로 정맥내로 또는 경구로 투여되거나;
이사툭시맙이 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 10 mg/kg의 용량으로 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 약 10 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여되며; 덱사메타손이 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 약 20 mg의 용량으로 정맥내로 또는 경구로 투여되는 화합물. - 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종이 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM)인 화합물.
- 제38항에 있어서, 대상체가 적어도 2차의 선행 요법을 제공받은 바 있거나, 대상체가 1 내지 3차의 선행 요법을 제공받은 바 있거나; 대상체가 2 내지 4차의 선행 요법을 제공받은 바 있고; 선택적으로 선행 요법이 레날리도마이드-함유 요법을 포함하고/하거나 선행 요법이 프로테아솜 억제제를 포함하는 화합물.
- 제39항에 있어서, 프로테아솜 억제제가 보르테조밉, 카르필조밉 또는 익사조밉인 화합물.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 골수종이 새로 진단된 다발성 골수종(NDMM)인 화합물.
- 제41항에 있어서, 대상체가 이식-적격하고; 선택적으로, 대상체가 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 적격한 화합물.
- 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되며; 선택적으로 화학식 I의 화합물이 투여되는 화합물.
- 제43항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 하이드로브로마이드 염이 투여되는 화합물.
- 제32항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되고/되거나; 화합물이 약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 용량으로 매일 1회 투여되거나; 선택적으로 화합물이 약 0.3 mg 내지 약 1 mg의 용량으로 매일 1회 투여되거나, 화합물이 약 0.3 mg, 약 0.6 mg, 약 0.8 mg 또는 약 1 mg의 용량으로 매일 1회 투여되는 화합물.
- 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 7일 동안 투여되고 7일의 휴약으로 이어지거나, 14일 동안 투여되고 7일의 휴약으로 이어지거나, 21일 동안 투여되고 7일의 휴약으로 이어지는 화합물.
- 제32항에 있어서, 방법이 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위한 것이며, 방법이 (i) 처음 2회의 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일에 엘로투주맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 화합물.
- 제35항에 있어서, 방법이 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위한 것이며, 방법이 (i) 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 이사툭시맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하거나;
방법이 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위한 것이며, 방법이 (i) 처음 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 그리고 후속 28-일 주기(들)의 제1일 및 제15일에 이사툭시맙을 투여하는 단계; (ii) 28-일 주기의 각각의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 덱사메타손을 투여하는 단계; 및 (iii) 28-일 주기의 각각의 제1일 내지 제7일 및 제15일 내지 제21일에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 화합물.
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