RU2318517C2 - Комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент - Google Patents
Комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент Download PDFInfo
- Publication number
- RU2318517C2 RU2318517C2 RU2003135786/14A RU2003135786A RU2318517C2 RU 2318517 C2 RU2318517 C2 RU 2318517C2 RU 2003135786/14 A RU2003135786/14 A RU 2003135786/14A RU 2003135786 A RU2003135786 A RU 2003135786A RU 2318517 C2 RU2318517 C2 RU 2318517C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- combination
- dose
- patients
- treatment
- administered
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 52
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 17
- -1 4-methylpiperazinomethyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 claims description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 45
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 44
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 41
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000004044 response Effects 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 23
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 23
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 19
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 19
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 19
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 17
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 16
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 16
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 15
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N doxorubicine Natural products O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 9
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 6
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 5
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 4
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010214 Compression fracture Diseases 0.000 description 3
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 3
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011273 incision biopsy Methods 0.000 description 2
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010069921 Anti-androgen withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000989747 Maba Species 0.000 description 1
- 208000007650 Meningeal Carcinomatosis Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010034156 Pathological fracture Diseases 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 1
- 101100496572 Rattus norvegicus C6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000027790 Rib fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 231100001264 fatal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001106 life-threatening toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940026778 other chemotherapeutics in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 1
- NEEFMPSSNFRRNC-HQUONIRXSA-N pasireotide aspartate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 NEEFMPSSNFRRNC-HQUONIRXSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229950011303 zoledronic acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, онкологии, и касается применения комбинации, которая включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из золедроновой кислоты или летрозола, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или любого их гидрата; для одновременного, раздельного или последовательного применения для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания. Изобретение также включает упаковку, включающую указанные активные ингредиенты. Данная группа изобретений обеспечивает синергический терапевтический эффект при указанных заболеваниях. 2 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к способу лечения теплокровных млекопитающих, особенно человека, с пролиферативным заболеванием или острым либо хроническим отторжением трансплантата, включающему введение млекопитающему комбинации, которая включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов, особенно тех, которые определены в контексте, и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата; к комбинации, включающей вещества (а) и (б), как сформулировано выше, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания, особенно солидной опухоли; к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания; и к торговой упаковке или продукту, включающему такую комбинацию.
Неожиданно было обнаружено, что противоопухолевый эффект, т.е. в особенности задержка прогрессирования или лечение пролиферативного заболевания, в частности лечение опухоли, которая устойчива к другим химиотерапевтическим средствам, известным как противоопухолевые агенты, и/или эффект при лечении острого или хронического отторжения трансплантата комбинацией, как сформулировано в контексте, сильнее эффектов, которые могут быть достигнуты с любым типом одного компонента комбинации в отдельности, т.е. сильнее, чем эффекты монотерапии, использующей только один компонент комбинации (а) и (б), как сформулировано в контексте.
Следовательно, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного млекопитающего с пролиферативным заболеванием и/или острым либо хроническим отторжением трансплантата, включающему введение млекопитающему комбинации, которая содержит (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата, в количестве, которое совместно терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания или острого либо хронического отторжения трансплантата и в котором соединения могут также присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Термин "комбинированный препарат", как он использован в контексте, в основном означает "набор компонентов" в том смысле, что входящие в комбинацию компоненты (а) и (б), как они определены выше, могут дозироваться независимо или путем применения различных заданных комбинаций с различными количествами компонентов (а) и (б), т.е. одновременно или в различные временные точки. Затем доли набора компонентов могут быть, например, введены одновременно или хронологически дифференцированно, т.е. в различные временные точки и с равными или разными интервалами времени для любой доли набора компонентов. Весьма предпочтительно, когда интервалы времени выбираются так, чтобы воздействие на подвергающееся лечению заболевание при комбинированном применении компонентов было сильнее, чем воздействие, которое могло быть достигнуто при применении только одного из входящих в комбинацию компонентов (а) и (б). Соотношение общих количеств компонента (а) и компонента (б) комбинации, которое должно быть введено в комбинированном препарате, может меняться, например, чтобы удовлетворить потребности подвергаемой лечению группы пациентов или одного пациента, отличающиеся потребности которого могут объясняться особым заболеванием, возрастом, полом, массой тела и т.д. Предпочтительно имеется, по меньшей мере, один полезный эффект, например взаимное усиление воздействия компонентов (а) и (б) комбинации, в частности синергизм, например эффект больше, чем аддитивный, дополнительные полезные воздействия, меньше побочных эффектов, объединенный терапевтический эффект при неэффективной дозе одного или обоих компонентов (а) и (б) комбинации, и весьма предпочтительно наличие выраженного синергизма компонентов (а) и (б) комбинации.
Термин "задержка прогрессирования", как он использован в контексте, означает введение комбинации пациентам, находящимся на предшествующей стадии или в ранней фазе заболевания, подлежащего лечению, пациентам, у которых диагностирована предшествующая форма соответствующего заболевания, или пациентам, которые находятся в состоянии, обусловленным, например, лекарственным лечением или в состоянии, являющимся результатом травмы, при которой очевидно, что будет развиваться соответствующее заболевание.
Термин "солидная опухоль" в основном означает рак молочной железы, рак ободочной кишки и, как правило, желудочно-кишечного тракта, рак легкого, в частности мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак мочеполовой системы, например, рак шейки матки, матки, яичников, яичек, предстательной железы или мочевого пузыря; болезнь Ходжкина или саркому Капоши. Комбинации по настоящему изобретению подавляют рост "жидких" опухолей и особенно солидных опухолей. Кроме того, в зависимости от типа опухоли и конкретной применяемой комбинации можно получить уменьшение объема опухоли. Комбинации, раскрываемые в контексте, пригодны также для профилактики распространения метастазов опухолей и роста или развития микрометастазов. Комбинации, раскрываемые в контексте, пригодны для лечения пациентов с плохим прогнозом, например с таким плохим прогнозом, как у пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легкого.
Будет понятно, что ссылки на соответствующие компоненты (а) и (б) комбинации подразумевают также фармацевтически приемлемые соли. Если эти компоненты (а) и (б) комбинации имеют, например, по меньшей мере, один основный центр, они могут образовать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также образоваться при наличии, если необходимо, дополнительно присутствующего основного центра. Компоненты (а) и (б) комбинации, содержащие кислотную группу (например, СООН), могут также образовать соли с основаниями. Компоненты (а) и (б) комбинации или их фармацевтически приемлемая соль могут также применяться в форме гидрата или включать другие растворители, используемые для кристаллизации. N-{5-[4-(4-Метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, т.е. компонент (а) комбинации, предпочтительно применяют по настоящему изобретению в форме его мономезилатной соли (STI571).
Компонент (а) комбинации может быть получен и введен, как описано в заявке WO 99/03854, в частности мономезилатная соль N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина может быть образована, как описано в примерах 4 и 6 заявки WO 99/03854.
Термин "противоопухолевые агенты", как он использован в контексте, включает, но без ограничения ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, активные в отношении микротрубочек агенты, алкилирующие агенты, противоопухолевые антиметаболиты, соединения платины, соединения, понижающие активность протеинкиназы, и, кроме того, соединения, препятствующие росту кровеносных сосудов, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бифосфонаты и трастузумаб.
Термин "ингибиторы ароматазы", как он использован в контексте, относится к соединениям, которые ингибируют продукцию эстрогенов, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но без ограничения, стероиды, особенно икземестан и форместан и, в частности, нестероиды, особенно аминоглутетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и весьма особенно летрозол. Икземестан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аромасин™. Форместан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой лентарон™. Фадразол может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой афема™. Анастрозол может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аримидекс™. Летрозол может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фемара™ или фемар™. Летрозол подробно описан в ЕР 0236940, опубликованном 16 сентября 1987 г., а также в патенте US 4978672, опубликованном 18 декабря 1990 г., и JP 2018112, все на имя заявителя. Аминоглутетимид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ориметен™.
Комбинация по изобретению, включающая противоопухолевый агент, который является ингибитором ароматазы, особенно полезна для лечения положительных по рецепторам гормонов опухолей молочной железы.
Термин "антиэстрогены", как он использован в контексте, относится к соединениям, которые противодействуют эффекту эстрогенов на уровне эстрогеновых рецепторов. Термин включает, но без ограничения, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой нолвадекс™. Гидрохлорид ралоксифена может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой эвиста™. Фулвестрант может иметь такой состав, как раскрываемый в патенте US 4659516, или может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фаслодекс™.
Термин "ингибиторы топоизомеразы I", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный камптотециновый конъюгат PNU-166148 (соединение А1 в заявке WO 99/17804). Иринотекан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой камптосар™. Топотекан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой гикамтин™.
Термин "ингибиторы топоизомеразы II", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, антрапиклины - доксорубицин (включая липосомальную лекарственную форму, например, силикс™), эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны - митоксантрон и лосоксантрон и подофиллотоксины - этопозид и тенипозид. Этопозид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой этопофос™. Тенипозид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ВМ 26-бристол™. Доксорубицин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой адрибластин™. Эпирубицин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фарморубицин™. Идарубицин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой заведос™. Митоксантрон может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой новантрон™.
Термин "активные в отношении микротрубочек агенты" относится к агентам, стабилизирующим микротрубочки и дестабилизирующим микротрубочки, включая, но без ограничения, таксаны - паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды винка, например винбластин, особенно сульфат винбластина, винкристин, особенно сульфат винкристина, и винорелбин, дискодермолид и эпотилоны. Паклитаксел (таксол™ является природным продуктом с противоопухолевой активностью. Таксол получают полусинтетическим способом из Taxus baccata. Химическое название паклитаксела 5β-20-эпокси-1,2α-4,7β-10β-13α-гексагидротакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат-13-эфир с (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерином. Доцетаксел может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой таксотер™. Винбластин-сульфат может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой винбластин R.P.™. Винкристин-сульфат может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фармистин™. Дискодермолид может быть получен, например, как описано в патенте US 5010099.
Термин "алкилирующие агенты", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, циклофосфамид, ифосфамид и мелфалан. Циклофосфамид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой циклостин™. Ифосфамид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой голоксан™.
Термин "противоопухолевые антиметаболиты" включает, но без ограничения, 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, метотрексат и эдатрексат. Капецитабин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой кселода™. Гемцитабин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой гемзар™.
Термин "соединения платины", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой карбоплат™. Оксалиплатин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой элоксатин™.
Термин "соединения, понижающие активность протеинкиназы и, кроме того, соединения, препятствующие росту кровеносных сосудов", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, соединения, понижающие активность эпидермального фактора роста (EGF), фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF) и/или протеинкиназы С, и соединения, препятствующие развитию кровеносных сосудов, проявляющие свою активность по другому механизму.
Соединениями, которые понижают активность VEGF, в основном являются соединения, которые ингибируют тирозинкиназную активность рецептора VEGF, соединения, которые ингибируют рецептор VEGF, и соединения, связывающиеся с VEGF, и, в частности, те соединения, белки и моноклональные антитела, которые в общем виде и конкретно раскрыты в WO 00/27819 и ЕР 0769947; те, которые описаны М. Prewett и др.. Cancer Research 59. (1999) 5209-5218, F. Yuan и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, т. 93, стр.14765-14770, декабрь 1996 г., Z. Zhu и др. Cancer Res, 58, 1998, 3209-3214 и J. Mordenti и др., Toxicologic Pathology, т. 27, №1, стр.14-21, 1999; WO 00/37502 и WO 94/10202; ангиостатин™, описанный O'Reilly и др.. Cell 79, 1994, 315-328; и эндостатин™, описанный М. S. O'Reilly и др. Cell 88, 1997, 277-285; соединениями, которые понижают активность эпидермального фактора роста (EGF), в основном являются соединения, которые ингибируют тирозинкиназную активность рецептора EGF, соединения, которые ингибируют рецептор EGF, и соединения, связывающиеся с EGF, и, в частности, те соединения, которые в общем виде и конкретно раскрыты в WO 97/02266, ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и особенно WO 96/33980; соединениями, которые понижают активность протеинкиназы С, являются особенно те производные стауроспорина, которые раскрыты в ЕР 0296110 (фармацевтическая композиция, описанная в WO 00/48571), соединения, которые являются ингибиторами протеинкиназы С; в каждом случае, где цитирование заявок или научных публикаций дается, в частности, в пунктах формулы изобретения, касающихся соединения и конечных продуктов рабочих экспериментов, объекта конечных продуктов, фармацевтических композиций, и пункты формулы изобретения тем самым включены в настоящую заявку путем ссылки на данные публикации. Охвачены также соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые там раскрываются. Соединения, применяемые в качестве активных ингредиентов в комбинациях, раскрываемых в контексте, могут быть получены и введены, как соответственно описано в цитированных документах. Дополнительными соединениями, препятствующими развитию кровеносных сосудов, являются талидомид (таломид), SU 5416 и целекоксиб (целебрекс).
Термин "агонист гонадорелина", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина. Гозерилин раскрывается в патенте US 4100274 и может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой золадекс™. Абареликс может быть разработан в лекарственной форме, например, как раскрыто в патенте US 5843901.
Термин "антиандрогены", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, бикалутамид (казодекс™), который может быть разработан в лекарственной форме, как раскрыто в патенте US 4636505.
Термин "бифосфонаты", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. Этридоновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой дидронел™. Клодроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бонефос™. Тилудроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой скелид™. Памидроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой аредия™. Алендроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой фосамакс™. Ибандроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бондранат™. Ризедроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой актонель™. Золедроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой зомета™. Золедроновая кислота детально описана в ЕР 0275821, опубликованном 27 июля 1988 г., а также в US 4939130, выданном 3 июля 1990 г., и JP 2744238, все на имя заявителя. Термин "Золедроновая кислота" включает также ее фармакологически приемлемую соль или любой ее гидрат, такой, как безводная золедроновая кислота, моногидрат золедроновой кислоты, динатрийзелдронат, тринатрийзелдронат.
Трастузумаб может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой герцептин™.
Термин "агенты, эффективные в лечении острого или хронического отторжения трансплантата", как он использован в контексте, включает макроциклический лактон, имеющий иммуносупрессивные свойства, например, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин (RAD), CCI779 или АВТ578; аскомицин, имеющий иммуносупрессивные свойства, например, АВТ-281, ASM981 и т.д.; азатиоприн; лефлуномид; мизорибин; микофенольную кислоту; микофенолят-мофетил; аналог соматостатина, как октеотрид, ланреотид, вапреотид или SOM230, ингибитор кальцинурина, например, циклоспорин А или FK506; дезоксиспергуалин, его производное или его аналог, например, 15-DSG, агент, ускоряющий хоминг-эффект лимфоцитов, например, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, FTY720 или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его гидрохлоридную соль, кортикостероиды, например преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон, моноклональные антитела к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD 150 (SLAM), OХ40, 4-1BB или к их лигандам, например, CD154, или к их антагонистам; другие иммуномодулирующие соединения, например рекомбинантная связывающая молекула, содержащая, по меньшей мере, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутант, например, по меньшей мере, внеклеточную часть CTLA4 или его мутант, соединенный с белковой последовательностью не CTLA4, например, CTLA4Ig (для примера обозначенный АТСС 68629), или его гомолог либо мутант, например, LEA29Y; ингибиторы адгезионных молекул, например, антагонисты LFA-1, антагонисты ICAM-1 или ICAM-3, антитела анти-LFA или анти-ICAM, антагонисты VCAM-4 или антагонисты VLA-4; или антихемокиновые антитела или антитела к антихемокиновым рецепторам, или низкомолекулярные антагонисты хемокиновых рецепторов, например, антитела анти-МСР-1.
Структуру активных агентов, идентифицированных кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, можно найти в действующем издании стандартного руководства "The Merck Index" или в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publication). Соответствующее их содержание этим включено путем цитирования.
Комбинация, которая включает (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению.
Природа пролиферативных заболеваний, подобных заболеваниям солидными опухолями, и острого или хронического отторжения трансплантата является многофакторной. При определенных обстоятельствах препараты с разными механизмами действия можно комбинировать. Однако только рассмотрение какой-либо комбинации препаратов, имеющих разный тип действия, необязательно приводит к комбинациям с полезными эффектами.
Тем более неожиданной является экспериментальная находка, что при введении in vivo комбинации по изобретению, особенно включающей противоопухолевый агент в качестве компонента (б) комбинации, приводит не только к положительному воздействию, в частности к синергическому терапевтическому эффекту, например, в отношении замедления, приостановки роста или реверсии новообразования либо большей продолжительности ответной реакции опухоли, но также в дальнейшем к неожиданным положительным воздействиям, например меньшему количеству побочных эффектов, улучшенному качеству жизни и сниженной смертности и заболеваемости по сравнению с применением монотерапии только одним из фармацевтически активных ингредиентов, используемых в комбинации по изобретению, особенно при лечении опухоли, которая устойчива к другим химиотерапевтическим агентам, известным как противоопухолевые агенты. В частности, повышенное поглощение компонента (б) комбинации опухолевой тканью и опухолевыми клетками наблюдается при применении в комбинации с компонентом (а).
Дополнительное преимущество состоит в том, что можно применять более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, что дозы в большинстве случаев необходимо не только уменьшать, но также и применять с меньшей частотой или можно применять для того, чтобы снизить проявление побочных эффектов. Это совпадает с желаниями и требованиями получающих лечение пациентов.
С помощью известных тест-моделей, особенно тех, которые описаны в контексте, можно показать, что комбинация по изобретению приводит к более эффективной задержке прогрессирования пролиферативного заболевания или к более успешному лечению пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата по сравнению с наблюдаемыми воздействиями одного компонента комбинации. Специалист в данной области вполне способен выбрать необходимую тест-модель, чтобы продемонстрировать ранее и впредь упоминаемые терапевтические показания и положительные воздействия. Фармакологическая активность комбинации по изобретению может быть, например, продемонстрирована в клиническом исследовании или в исследовательской методике, как, в частности, описано далее.
Соответствующие клинические исследования являются, например, нерандомизированными исследованиями, проводятся с открытой маркировкой препарата и эскалацией доз на пациентах с запущенными солидными опухолями. Такие исследования доказывают, в частности, синергизм активных ингредиентов комбинаций по изобретению. Положительные воздействия на пролиферативные заболевания могут быть определены непосредственно по результатам этих исследований или с помощью изменений в постановке исследования, которые известны, например, специалисту в данной области. В особенности такие исследования применимы для сравнения эффектов монотерапии, использующей активные ингредиенты, и комбинации по изобретению. Предпочтительно компонент (а) комбинации вводят в заданной дозе, а дозу компонента (б) комбинации повышают до тех пор, пока не будет достигнута максимально переносимая доза. В предпочтительном варианте исследования каждый пациент получает суточные дозы компонента (а) комбинации. Эффективность лечения в таких исследованиях может быть определена, например, через 18 недель или 24 недели путем радиологической оценки опухолей каждые 6 недель.
В качестве альтернативы двойное слепое исследование под контролем плацебо может быть использовано для того, чтобы доказать преимущества комбинации по изобретению, упоминаемой в контексте.
Комбинация по изобретению может также применяться в сочетании с хирургическим вмешательством, умеренной продолжительности гипертермией всего организма и/или терапией облучением.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения химиотерапевтический агент является противоопухолевым агентом, выбираемым из ингибиторов ароматазы, антиэстрогенов, ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы II, агентов, активных в отношении микротрубочек, алкилирующих агентов, противоопухолевых антиметаболитов, соединений платины, соединений, понижающих активность протеинкиназы, и, кроме того, соединений, препятствующих развитию кровеносных сосудов, агонистов гонадорелина, антиандрогенов, бифосфонатов и трастузумаба. В таком варианте воплощения изобретения противоопухолевый агент выбирают, в частности, из памидроновой кислоты, золедроновой кислоты и летрозола, предпочтительно золедроновой кислоты и летрозола.
Один вариант воплощения изобретения относится к применению комбинации по изобретению для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения либо для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения рака молочной железы. Предпочтительно в таком варианте комбинация по изобретению включает ингибитор ароматазы, в частности ингибитор ароматазы летрозол.
Другой вариант воплощения изобретения относится к применению комбинации по изобретению для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения либо для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения рака легкого. Предпочтительно в таком варианте комбинация по изобретению включает карбоплатин.
Комбинация по изобретению полезна также для предупреждения или борьбы с заболеваниями сосудов трансплантата, например, васкулопатий алло- или ксенотрансплантатов, например, атеросклероза сосудов трансплантата или хронического отторжения трансплантата, например, при пересадке органа, ткани или клеток, например, сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, печени, почки или панкреатических трансплантатов (например, панкреатических островков Лангерганса), или для предупреждения или лечения венозного стеноза трансплантата, рестеноза и/или сосудистой окклюзии после повреждения сосуда, вызванного, например, приемами катетеризации или приемами выскабливания сосудов, такими, как чрескожная транслуминальная ангиопластика, лазерная обработка или другие инвазивные приемы, которые нарушают целостность сосудистой интимы или эндотелия.
Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.
Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей количество, которое совместно, включая комбинацию по изобретению, терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания или острого либо хронического отторжения трансплантата. В данной композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим, или раздельно в одной комбинированной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может также быть заданной комбинацией.
Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов (а) и (б) комбинации и для введения заданной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей, по меньшей мере, два компонента (а) и (б) комбинации, в соответствии с изобретением могут быть получены известным по своей сути способом и являются пригодными для энтерального введения, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), включая человека, композиции, содержащие терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного фармакологически активного компонента комбинации в отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно пригодны для энтерального или парентерального применения.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, препараты в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампульные формы. Если не указано иначе, эти лекарственные формы получают известным по своей сути способом, например по методикам обычного смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержимое компонента комбинации, составляющее отдельную дозу каждой лекарственной формы, необязательно само по себе является эффективным количеством, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто введением множества доз.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации в комбинации по изобретению может быть введено одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут быть введены раздельно или как заданная комбинация. Например, способ задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата в соответствии с изобретением может включать (i) введение компонента (а) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение компонента (б) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке в совместно терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например, в суточных дозах, соответствующих количествам, описанным в контексте. Отдельные компоненты комбинации по изобретению могут быть введены раздельно в разное время в ходе курса терапии или одновременно в форме разделенной или единой комбинации. Более того, термин "введение" охватывает также применение депо-формы компонента комбинации, которая in vivo превращается в компонент комбинации как таковой. Поэтому следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или альтернативного лечения, и термин "введение" должен соответственно интерпретироваться.
Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, используемых в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от применяемого конкретного соединения или композиции, способа введения, подвергаемого лечению состояния, тяжести этого состояния. Так, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с множеством факторов, включая путь введения и функции почек и печени пациента. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество отдельных активных ингредиентов, чтобы предотвратить, воздействовать на или остановить прогрессирование состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в диапазоне, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов к участкам-мишеням.
Мономезилат N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина предпочтительно вводят человеку в диапазоне доз примерно 2,5-850 мг/день, более предпочтительно 5-600 мг/день и наиболее предпочтительно 20-300 мг/день. Если в контексте не отмечено иначе, соединение предпочтительно вводят от одного раза до четырех раз в день.
Фадрозол может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,5 до примерно 10 мг/день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/день.
Летрозол может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,1 до примерно 10 мг/день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 мг/день, наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/день. Примеры композиций, содержащих летрозол, хорошо известны в данной области, например. Physicians' Desk Reference, Copyright © 2001 (Medical Economics Company Inc).
Однократные дозы золедроновой кислоты предпочтительно должны не превышать 8 мг; предпочтительно 4 мг, более предпочтительно 0,5-4 мг. Продолжительность внутривенного вливания предпочтительно должна быть не менее чем 15 мин. Композиции, содержащие золедроновую кислоту, описаны в данной области, например, в заявке US 01/14886, внесенной в реестр 5 мая 2001 г. и опубликованной 29 ноября 2001 г.
Экземестан может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 5 до примерно 200 мг/день, предпочтительно от примерно 10 до примерно 25 мг/день, или парентерально от примерно 50 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 100 до примерно 250 мг/день. Если препарат будет водиться в отдельной фармацевтической композиции, он может быть введен в форме, раскрытой в GB 2177700.
Форместан может быть введен парентерально человеку в пределах колебаний доз от примерно 100 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 250 до примерно 300 мг/день.
Анастразол может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,25 до 20 мг/день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2,5 мг/день.
Аминоглутемид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 200 до 500 мг/день.
Тамоксифен-цитрат может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 40 мг/день.
Винбластин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 1,5 до 10 мг/ м2 в день.
Винкристин-сульфат может быть введен парентерально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,025 до 0,05 мг/кг массы тела в неделю.
Винорелбин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 50 мг/м2 поверхности тела в день.
Этопозид-фосфат может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 25 до 115 мг/м2 в день, например 56,8 или 113,6 мг/м2 в день.
Тенипозид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 75 до 150 мг примерно каждые две недели.
Доксорубицин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 100 мг/м2 в день, например, 25 или 50 мг/м2 в день.
Эпирубицин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 200 мг/м2 в день.
Идарубицин может быть введен человеку в пределах колебаний доз изменяющихся от примерно 0,5 до 50 мг/м2 в день.
Митоксантрон может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 2,5 до 25 мг/м2 в день,
Паклитаксел может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 300 мг/м2 в день.
Доцетаксел может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 25 до 100 мг/м2 в день.
Циклофосфамид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 1500 мг/м2 в день.
Мелфалан может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,5 до 10 мг/м2 в день.
5-Фторурацил может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 1000 мг/м2 в день, например 500 мг/м2 в день.
Капецитабин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 1000 мг/м2 в день.
Гемцитабин-гидрохлорид может быть введен человеку в пределах колебаний доз примерно 1000 мг в неделю.
Метотрексат может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 5 до 500 мг/м2 в день.
Топотекан может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 1 до 5 мг/м2 в день.
Иринотекан может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 350 мг/м2 в день.
Карбоплатин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 200 до 400 мг/м2 примерно каждые четыре недели.
Цисплатин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 25 до 75 мг/м2 примерно каждые три недели.
Оксалиплатин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 85 мг/м2 каждые две недели.
Алендроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз, изменяющихся от примерно 5 до 10 мг/день.
Клодроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 750 до 1500 мг/день.
Этридоновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 200 до 400 мг/день.
Ибандроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 1 до 4 мг каждые три-четыре недели.
Ризедроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 20 до 30 мг/день.
Памидроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 15 до 90 мг каждые три-четыре недели.
Тилудроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 200 до 400 мг/день.
Трастузумаб может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 1 до 4 мг/м2 в неделю.
Бикалутамид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 25 до 50 мг/м2 в день.
Паклитаксел может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 135 мг/м2 до примерно 175 мг/м, внутривенно каждые 3 недели или 100 мг/м2 каждые две недели.
Сукцинатная соль, описанная в примере 62 заявки WO 98/35958, может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 1500 мг/день.
Комбинация по изобретению включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин в диапазоне доз примерно 50-500 мг/день, предпочтительно 50-200 мг/день и (б) летрозол в диапазоне доз примерно 0,5-5 мг/день, предпочтительно примерно 1-2,5 мг/день.
Более того, настоящее изобретение включает применение комбинации по изобретению с целью задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата и для получения лекарственного средства для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает торговую упаковку, содержащую в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения при задержке прогрессирования или лечении пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, описанное выше, но тем не менее ограничение объема изобретения не подразумевается никоим образом. Другие тест-модели, известные как таковые специалисту в данной области, могут также определить положительные воздействия комбинации по изобретению.
Пример 1: клетки линии человеческой карциномы простаты DU145, выращенные внутрикожно у бестимусных мышей
Клетки линии человеческой карциномы простаты DU145 выращивали внутрикожно у бестимусных мышей. Опухолевые клетки (106) инъецировали внутрикожно в левый и правый бок бестимусных мышей. Обработку соединениями начинали через 25-32 суток, когда опухоли достигали размера 80-100 мм2. В это время животных отбирали в группы с эквивалентным средним значением и диапазоном опухолевых размеров. Затем безвыборочным способом обрабатывали различные группы. Объем опухоли измеряли циркулем еженедельно.
Пример 2: один STI57L один таксол® (паклитасел), один доксорубицин или комбинация STI571 с одним их двух препаратов против опухолевых ксенотрансплантатов крысиной глиомы С6 у мышей-самок линии BALB/c
Опухоли прививали подкожной инъекцией 1×106 крысиных клеток С6 (число животных в группе n=8). Когда опухоли достигали ~75 мм3, начинали обработку при дозе 100 мг/кг перорально каждые 12 ч. Компонент комбинации таксол® вводили в дозе 15 мг/кг внутривенно каждые 48 ч в течение 5 периодов или компонент комбинации доксорубицин в дозе 9 мг/кг внутривенно каждые 7 дней. Экспериментальные точки, как раз соответствующие значениям IC50 агентов, одних или в комбинации, входят в программу CalcuSyn (CalcySyn, Biosoft, Cambridge, UK). Данная программа определяет неэксклюзивный индекс комбинации (CI), значение которого показательно для взаимодействия двух соединений, где CI - 1 означает почти аддитивные воздействия; 0,85-0,9 - указывает на слабый синергизм, и значение ниже 0,85 означает синергизм.
Для комбинации STI571 и таксола® получали CI, равный 0,3±0,3, и CI, равный 0,4±0,4 для комбинации STI571 и доксорубицина. В опыте с глиомой С6 in vitro наблюдали CI, равный 0,3±0,2 для комбинации STI571 и винбластина.
Тот же самый экспериментальный протокол может быть использован для доказательства того, что STI571 индуцирует синергизм при взаимодействии с другими препаратами, как упомянуто выше.
Удивительное положительное воздействие заявленных новых комбинаций, например меньшее количество побочных эффектов, синергический терапевтический эффект, может быть также продемонстрировано в клинических исследованиях, которые в основном описаны ниже, способом, известным специалистам.
Пример 3
Цель данного исследования состояла в определении эффектов лечения комбинацией гливек + зомета пациентов с остеолитическими или остеобластическими костными метастазами.
Цели исследования
Первостепенная цель данного исследования состояла в доказательстве синергизма и отсутствия побочных эффектов при взаимодействии препаратов гливек и зомета (фармакокинетических, фармакологических, токсических). Дополнительная цель состояла в определении времени до начала прогрессирования заболевания (скелетные, внескелетные проявления) у пациентов, леченных комбинацией гливек + зомета. Другие цели состояли в определении показателей боли, показателей обезболивания, связанных со скелетом явлений, объективных ответов на поражение костей, маркеров костной резорбции и общей выживаемости пациентов, леченных комбинацией гливек + зомета. Целью являлась также оценка эффективности комбинации гливек + зомета в паллиативной терапии болезненных костных метастазов.
Продолжительность исследования
Время, допускающее включение пациентов в исследование: 12 месяцев.
Продолжительность участия в исследовании отдельных пациентов: 12 месяцев.
Общая продолжительность исследования: 24 месяца.
Исследуемая популяция: 15 пациентов.
Критерий включения в исследование
Любая разновидность рака, по меньшей мере, с одним костным метастазом (литическим или бластическим) на обычной радиограмме (≥1 см). Пациенты могут получать противоопухолевую терапию во время рандомизации. Амбулаторные пациенты в возрасте ≥18 лет или в совершеннолетнем возрасте. По классификации Восточной объединенной онкологической группы (ECOG), состояние больного 0, 1 или 2. Если у пациентки возможна беременность, то перед началом лечения требуется отрицательная проба на беременность.
Прерывание или прекращение лечения
Документом подтверждается, завершает или нет каждый пациент клиническое исследование. Если для какого-либо пациента или экспериментальная терапия, или наблюдения прекращены, то причину этого регистрируют. Пациентов, прекращающих испытания до истечения 12 месяцев, не заменяют. Считается, что причиной, по которой пациент может прервать участие в клиническом исследовании, является одна из следующих: побочные действия, аномальные лабораторные показатели, аномальные результаты методик тестирования, неудовлетворительный терапевтический эффект, состояние субъекта больше не требует экспериментальной терапии, нарушение протокола, субъект отзывает свое согласие, утраченная возможность довести исследование до конца, административные причины, смерть.
Лечение
Все пациенты получали следующий курс: А) зомета, 4 мг в виде внутривенной инфузии в течение 15 мин каждые 3-4 недели + гливек, 400, 600 и 800 мг перорально каждый день (дозу гливека 800 мг давали по 400 мг дважды в день). В день 1 исследования соответствующие пациенты получали 4 мг препарата зомета в виде инфузии в течение 15 мин с сопутствующим отбором проб для фармакокинетики. Б) Пероральное дозирование гливека начинали в день 3 исследования. Фармакокинетический отбор образцов для стационарных концентраций препарата иматиниб проводили в течение периода 8 ч в любой день в течение дней 10-14 и в день 28 (совпадает со второй дозой препарата зомета). Расходуемые в исследовании препараты (зомета и гливек) будут направляться фармацевтам в каждый центр. Изучаемые препараты будут поставляться в течение периода 12-месячного исследования. Препараты упаковываются с открытой маркировкой.
Исследовательская терапия: зомета поставляется во флаконах для лиофилизации на 4 мг. Содержание влаги для каждых 4 мг, содержащихся во флаконе, должно быть воссоздано с 5 мл стерильной воды. Соответствующий объем воссозданного раствора зометы должен быть смешан с нормальным (0,9%) физиологическим раствором, так чтобы общий объем для инфузии составил 100 мл. Воссозданный раствор зометы должен быть введен путем внутривенной инфузии в течение 15 мин. Если воссозданные растворы зометы не могут использоваться незамедлительно, они должны храниться в холодильнике при температурах между 36-46°F (2-8°C) и могут быть использованы до истечения 24 ч.
Три пациента получали гливек в дозе 400, 600 или 800 мг. При уровне токсичности 3 или 4 у любых пациентов, число пациентов для этой дозы увеличивали до 6. Максимально переносимая доза (MTD) гливека считается достигнутой, если 2 пациента из 6 имеют уровень токсичности 3 или 4 [смотри Общие критерии токсичности Национального института рака (MCl)/Национального института здоровья (NIH)]. Если отдельный пациент испытывает токсичность 3 или 4 уровня, то лечение по протоколу данного исследования с комбинацией зомета + гливек прекращается. Этот пациент затем получает лечение, назначенное его/ее врачом. Отдельный пациент может продолжать получать комбинацию зомета + гливек до достижения 12 месяцев, если наблюдается прогрессирование заболевания в скелете.
Стандартная противоопухолевая терапия: пациенты должны получать противоопухолевую терапию во время рандомизации. Пациентки с раком молочной железы, получающие гормональную терапию, должны находиться на первой линии или второй линии гормональной терапии метастатического заболевания. Пациентки с раком молочной железы во время рандомизации не должны получать более высокую, чем вторая линия гормональной терапии метастатического заболевания, если она не применяется в комбинации с химиотерапией. Изменения первоначального противоопухолевого режима в ходе исследования проводятся по усмотрению лечащего врача. Пациенты в обеих группах заболеваний могут прервать все специфические виды противоопухолевой терапии в любое время в ходе исследования. Пациенты, которые больше не получают противоопухолевую терапию, должны продолжать получать инфузии изучаемого препарата с 3-4 недельными интервалами до тех пор, пока не завершится обусловленная 12-месячная терапия.
Химический состав крови: в ходе ведущегося мониторинга фазы III испытаний с препаратом зомета® советы по мониторингу безопасности отмечали возможно более высокую частоту повышения в сыворотке уровня креатинина и этильных остатков (Aes), ассоциированных с применением препарата зомета®, и рекомендовали, чтобы сывороточный креатинин измерялся перед каждой дозой изучаемого препарата. Для проверки креатинина допускается 72-часовой интервал перед следующей дозой. Локальный результат по определению креатинина сыворотки оценивали в соответствии со следующим критерием: если у пациента базисный сывороточный креатинин был <1,4 мг/дл во время вхождения в исследование, то увеличение от 0,5 мг/дл и более требует задержки введения дозы изучаемого препарата до тех пор, пока креатинин в сыворотке пациента не возвратится к уровню не более чем на 10% выше базисного значения. Если у пациента базисный сывороточный креатинин был ≥1,4 мг/дл, то любое повышение уровня сывороточного креатинина от 1,0 мг/дл или более требует, чтобы введение изучаемого препарата было отложено, пока креатинин в сыворотке пациента не возвратится к уровню не более чем на 10% выше базисного значения. Любое удвоение базисного значения сывороточного креатинина требует, чтобы введение изучаемого препарата было отложено, пока креатинин в сыворотке пациента не возвратится к уровню не более чем на 10% выше базисного значения. Если необходимо задержать введение изучаемого препарата, креатинин в сыворотке пациента продолжает отслеживаться с интервалами, соответствующими клинической оценке исследователя, но, по крайней мере, в регулярно запланированные посещения во время изучения до полного возвращения к норме (т.е. возвращения к уровню не более чем на 10% выше базисного значения). Другие методики исследования должны проводиться согласно протокольному графику, даже если введение изучаемого препарата продолжает задерживаться. Если пациент испытывает гематотоксичность 3/4 степени, определяемую как абсолютное количество нейтрофилов (ANC)<1×109/л или количество тромбоцитов <50×109/л, гливек должен быть отменен, пока токсичность не будет сведена к степени ≤2. Абсолютное количество нейтрофилов будет иметь приоритет над количеством лейкоцитов (WBC) при определении степени нейтропении (например, введение доз не должно прерываться для пациента с WBC<2,0×109/л, но ANC>1×109/л). Если токсичность разрешается до степени 1 за две недели, лечение гливеком может быть возобновлено в той же дозе. Если токсичность возвращается снова или удерживается дольше двух недель, гливек может быть отменен и затем рекомендован в суточной дозе, сниженной на 200 мг (например, от 800 мг/день до 600 мг/день), как только токсичность разрешится до степени ≤1. Если токсичность гливека степени 3/4 возвращается снова, прием гливека должен быть остановлен. Кроме того, никакие снижения доз не будут проводиться при анемии 1-4 степени. Если у пациента развивается анемия, то по усмотрению исследователя она/он могут быть подвергнуты переливанию крови.
Оптимальная доза гливека при пока еще не идентифицированном спектре заболеваний остается неизвестной, однако возможность получения клинически значимого ответа на дозу может иметь значение. Поэтому важно, что более высокие дозы гливека могут вызвать ответы, даже если при более низких дозах этого нет. Если случается рвота, то никакой дополнительный проходящий исследование препарат не должен приниматься в этот день в попытке заменить вещество, ушедшее с рвотной массой.
Если по какой-либо причине перерыв в лечении гливеком равен 14 дням или более, то участие пациента в исследовании должно быть прекращено.
Явления, связанные с разрушением скелета (SREs): SREs определяют как патологические переломы костей, компрессию спинного мозга, хирургическое вмешательство в костную ткань и лучевую терапию костей.
Патологические переломы определяют как переломы костей, которые происходят спонтанно или которые являются результатом обычной травмы. Ранее не существовавший компрессионный перелом позвонка определяют как уменьшение общей высоты позвонка или передней высоты позвонка, или задней высоты позвонка на ≥25% от базисной линии (посещение 1). При посещении 1 может наблюдаться старый (существовавший ранее) компрессионный перелом позвонка. Во время посещения 1 существовавший ранее компрессионный перелом позвонка определяют как уменьшение общей или передней или задней высоты позвонка на ≥25% по сравнению с предыдущей рентгенограммой позвоночника или по сравнению с соседним позвонком. Дальнейшее снижение общей, передней или задней высоты позвонка старого позвоночного перелома на ≥25% в ходе исследования должно классифицироваться как новый компрессионный перелом позвонка. Каждый патологический перелом (позвоночный и непозвоночный, включая перелом ребра) должен подтверждаться в ходе исследования обычной рентгенограммой и учитываться отдельно.
Общее прогрессирование заболевания: общее прогрессирование заболевания определяется каждые 3 месяца исследователем с использованием критерия опухолевого ответа, приведенного в форме А (для пациентов с множественной миеломой) и Б (для пациенток с раком молочной железы). Оценка опухолевой прогрессии должна учитывать оценку рентгенологом серийных рентгенографических исследований костей и соответствующих серийных рентгенологических исследований, не относящихся к скелету опухолевых образований, если они имеются.
Состояние больного по классификации BCOG: оценка состояния больного по классификации ECOG завершается, по меньшей мере, каждые 3 месяца.
Качество жизни (OOL): качество жизни оценивается с использованием анкеты функциональной оценки общей терапии рака (FACT-G) каждые 3 месяца. Анкеты о качестве жизни заполняются пациентом при поступлении в клинику перед тем, как пациент или был опрошен врачом, или получал изучаемое лекарственное средство.
Показатели обезболивания: применение аналгетика оценивается каждые 3 месяца в соответствии с оценкой обезболивания.
Оценка боли: показатель боли оценивается каждые 3 месяца в соответствии с сокращенной формой краткого реестра боли (BPI). Краткий регистр боли может предъявить три оценки боли: самая тяжелая боль, комбинированная боль и болевое вмешательство. В данном исследовании использовали оценку комбинированной боли.
Маркеры костной резорбции: следующие параметры измеряли в центральной лаборатории.
- Паратироидный гормон (РТН) сыворотки (посещения 1, 6, 10, 14 и 19). Измерение РТН проводили с использованием иммуно-хемилюминесцентного анализа (ICMA-PTH). Помещали образец (5 мл) в пробирку на 5 мл с красной крышкой или в пробирку сепаратора сыворотки (SST) и центрифугировали. Сразу после центрифугирования удаляли сыворотку (2 мл), помещали в пластиковый флакон для транспортировки и замораживали. Посылали замороженную сыворотку в пластиковых флаконах, обложенных сухим льдом, в центральную лабораторию. Данные оставались "слепыми" в местах их нахождения.
- Щелочная фосфатаза скелета (ВАР) (каждые 3 месяца). Отбирали венозную кровь для определения ВАР. Данные оставались "слепыми" на анализирующих мониторах и в местах нахождения исследователей.
- Химический состав мочи (каждые 3 месяца). После утреннего подъема первый образец мочи, выделяемой пациентом, отбрасывали. Последующее "второе выделение" мочи собирали. Пациента не нужно было оставлять натощак, но чтобы уменьшить суточное колебание, другой образец по возможности собирали в середине утра. Моча должны быть тщательно перемешана перед отбором стандартных образцов для анализа на содержание креатинина, пиридинолина, дезоксипридинолина и N-телопептида. Данные оставались "слепыми" на анализирующих мониторах и в местах нахождения исследователей.
Оценки безопасности: оценки безопасности состоят из мониторинга и регистрации всех побочных явлений и тяжелых побочных явлений, регулярного мониторинга гематологических показателей, химического состава крови и показателей мочи и проведения объективных обследований. Помимо того что определяется время прекращения изучения препарата, будет оцениваться выживаемость.
Оценки уровней препарата и данных фармакокинетики: образец крови (5 мл) для определения концентрации в сыворотке α1 -кислотного глико протеина получали при посещении 1.
Последовательные образцы крови (5 мл) для определения концентраций в плазме золедроновой кислоты получали при посещении 2 следующим образом: 0 ч (предстартовая инфузия), 15 мин (в пределах 30 сек после конечной инфузии), 45 мин, 1,5 ч 3 ч, 5 ч, 8 ч.
Последовательные образцы крови (5 мл, 7,5 мл для образца 0 ч) для определения в плазме концентраций иматиниба (иматиниб и золедроновая кислота в образце 0 ч) получали при посещении 2А (любое время между днями 10-14 после первой дозы препарата зомета) следующим образом: 0 ч (предпероральная доза), 1,5 ч, 3 ч, 5 ч, 8 ч.
Последовательные образцы крови (7,5 мл) для определения в плазме концентраций иматиниба и золедроновой кислоты получали при визите 3 следующим образом: 0 ч (предперорально гливек и внутривенно зомета), 15 мин, 45 мин, 1,5 ч, 3 ч, 5 ч, 8 ч.
Последовательные образцы крови (7,5 мл) для определения в плазме концентраций иматиниба и золедроновой кислоты получали при визите 6 следующим образом: 0 ч (предперорально гливек и внутривенно зомета), 15 мин, 45 мин, 1,5 ч, 3 ч, 5 ч, 8 ч.
Данные образцы хранили при -20°С и отправляли в лабораторию для измерения уровней препаратов гливек (иматиниб) и зомета (золедроновая кислота).
С помощью данного исследования показано, что профиль токсичности комбинации гливек/зомета превосходит таковой для других комбинаций. Более того, комбинация гливек/зомета обладает синергическим терапевтическим действием, более высокой эффективностью, эффективностью при паллиативном лечении болезненных костных метастазов и другими полезными воздействиями, которые упомянуты выше в описании.
Пример 4
Краткое содержание протокола
Цели исследования: доказать безопасность и эффективность гливека (мезилата иматиниба, STI571) и зометы (золедроновой кислоты) при паллиативном лечении болезненных костных метастазов в результате андрогеннезависимого рака предстательной железы. Доказать, что комбинация гливек/зомета обладает синергическим терапевтическим воздействием, более высокой эффективностью, улучшенной безопасностью и другими полезными воздействиями, которые упомянуты в приведенном выше описании.
Критерии включения пациентов: подходящими являются пациенты с гистологически подтвержденным раком предстательной железы, у которых наблюдалось прогрессирование при стандартном гормональном лечении (включая синдром отмены антиандрогена) и у которых имеются симптомы костных метастазов. Подходящие пациенты продолжают первичную гормональную терапию, имеют значение простатического специфического антигена (PSA)≥5 нг/мл, состояние по классификации ECOG≤3 и адекватные гематологические показатели, печеночную и почечную функцию.
Критерии исключения пациентов: из исследования будут исключаться пациенты с опасными терапевтическими заболеваниями, активно развивающейся второй злокачественной опухолью, иной, чем злокачественная опухоль кожи, не являющаяся меланомой. Пациенты, которые получали радиотерапию в течение 30 дней, бифосфонаты в течение 6 месяцев, фармацевтические препараты с радиоактивным облучением в течение 60 дней или исследовательскую терапию в течение 30 дней.
Режим лечения: зомета в дозе 4 мг внутривенно каждые 28 дней и гливек в дозе 600 мг перорально четырежды в день.
Первостепенная цель: болевой ответ, определяемый как снижение на 2 пункта по существующей в настоящее время шкале интенсивности боли из 6 пунктов анкеты по оценке боли McGill-Melzack (Tannock I. и др. Лечение метастатического рака простаты низкими дозами преднизона: оценка боли и качества жизни как прагматичные показатели ответа. J Clin Oncol. 1989; 7(5):590-7; Melzack R. Анкета по оценке боли McGill: основные свойства и оценочные способы. Pain. 1975; 1:277-299), поддерживаемый по 2 последовательным оценкам, по меньшей мере, 4 недели раздельно без увеличения приема обезболивающего средства.
Дополнительные цели: 50% снижение при применении обезболивающей терапии без усиления боли, поддерживаемое по 2 последовательным оценкам, по меньшей мере, 4 недели раздельно.
Ответ, основанный на определении простатического специфического антигена (PSA), определяемый как 50% снижение PSA, поддерживаемое по 2 последовательным оценкам, по меньшей мере, 4 недели раздельно.
Воздействие терапии на маркеры костного обмена, в частности: костную специфическую щелочную фосфатазу сыворотки, сывороточный остеокальцин и N-телопептиды мочи перед лечением и после через 2, 4, 8 и 12 недель лечения.
Время до прогрессирования заболевания, измеряемое с помощью PSA и болевых эффектов.
Воздействие на качество жизни, измеряемое с помощью профилирующей анкеты QLQ-C30 Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC) (Aaranson N.К. и др. QLQ-C30 Европейской организации исследования и лечения рака: инструмент качества жизни для применения в международных клинических испытаниях в онкологии. Journal of the National Cancer Institute. 1993; 85(5):365-376; Osoba D. и др. Психометрические свойства и чувствительность анкеты по качеству жизни (QLQ-C30) Европейской организации исследования и лечения рака у пациентов с раком молочной железы, яичников и легкого. Quality of Life Research. 1994; 3 (353-364)) и единица измерения, специфичная для рака предстательной железы, созданная в соответствии с принципами EORTC.
Токсичность комбинации гливек/зомета.
Пример 5
Цели: определить дозы гливека, даваемые в комбинации с летрозолом, которые ассоциируются с неизменяющимися концентрациями, подобными концентрациям, достигаемым с 600 мг/день и 800 мг/день гливека, даваемого в качестве единственного препарата. Эти дозы будут основой для дальнейших клинических исследований.
Доказать, что комбинация гливек/летрозол обладает синергическим терапевтическим действием, более высокой эффективностью, улучшенной безопасностью и другими полезными воздействиями, как упомянуто выше в описании.
Определить безопасность совместного введения летрозола и гливека.
Описать ответы на комбинированную терапию, установленные путем клинического измерения или сериальных рентгенографических исследований, и оценить выживаемость при каждом уровне дозы для пациентов без прогрессирования заболевания. Измерить уровень экспрессии рецепторов c-kit и фактора роста тромбоцитов (PDGF) путем иммуногистохимического анализа на доступных фрагментах опухоли и сопоставить с клиническими ответами.
Определить фармакокинетические показатели для гливека и летрозола и соотнести с действием CYP3A4, определенным с помощью теста вдыхаемого эритромицина.
План исследования
Исследование проводится по фазе I, с открытой маркировкой препарата, чтобы определить безопасность и фармакокинетические профили летрозола и гливека в комбинации. Десять пациентов включают в исследование при каждом дозовом уровне. Доза летрозола устанавливается при 2,5 мг/день перорально. Пациенты получают только летрозол в течение 2 недель. В день 15 пациенты начинают получать гливек и продолжают получать летрозол. Первый дозовый уровень гливека составляет 200 мг/день перорально. Если на первом уровне без определения максимально переносимой дозы накапливается 10 пациентов, то второй дозовый уровень составляет 400 мг/день. Если при уровне 400 мг/день без определения максимально переносимой дозы накапливается 10 пациентов, то третий дозовый уровень составляет 600 мг/день. Если при уровне 600 мг/день без определения максимально переносимой дозы накапливается 10 пациентов, то четвертый дозовый уровень составляет 800 мг/день. Если при уровне 800 мг/день без определения максимально переносимой дозы накапливается 10 пациентов, то пятый дозовый уровень составляет 1000 мг. Пациенты продолжают исследование до появления доказательства прогрессирования заболевания, проявления у них неприемлемой в исследовании токсичности или они принимают решение отказаться от исследования.
Условия, необходимые для участия пациентов в исследовании
Критерии включения: пациенты с гистологически подтвержденной положительной по эстрогеновым рецепторам (окрашивание ядер более 10%) метастатической аденокарциномой молочной железы, которая прогрессировала несмотря на терапию тамоксифеном. Прогрессирование на фоне тамоксифена включает пациентов, которые на ранней стадии отвечали на тамоксифен (включая стабильное заболевание), пациентов, которые изначально устойчивы к действию тамоксифена, и пациентов, которые могли не переносить тамоксифен из-за побочных эффектов. Пациенты имеют следующие базисные лабораторные показатели:
абсолютное количество гранулоцитов ≥1500/мм3;
количество тромбоцитов ≥100000/мм3;
количество лейкоцитов ≥3000/мм3;
клиренс сывороточого креатинина (CrC) ≥40 мл/мин;
(CrC=масса (кг) × (140 - возраст)*/72× уровень Cr*, женский ×0,85)
общий билирубин ≤2,0 мг/дл;
уровни аспартатаминотрансферазы (AST) и аланинаминотрансферазы (ALT):
AST≤ALT 2,5× верхний уровень нормы (ULN) или 1,5×ULN.
Пациенты должны быть в возрасте, по меньшей мере, 50 лет, находиться по классификации ECOG в состоянии 0, 1 или 2, быть в менопаузе (больше одного года после последнего менструального периода или иметь уровень фолликулостимулирующего гормона (FSH) меньше или равный 35 МЕ/мл), но не в результате химиотерапии. Пациенты способны дать информированное согласие и необязательно иметь поддающееся измерению или оценке заболевание. Пациенты с заболеванием опухолью, метастазирующей только в скелет, что определено сканированием скелета, включаются как имеющие поддающееся оценке заболевание.
Критерии исключения: пациенты с распространением рака по лимфатической системе в легкое или анамнезом карциноматозного менингита. Пациенты с активной инфекцией или доказательством значительной медицинской проблемы, которая, по мнению главного исследователя, превращает его в плохого кандидата для исследования, являются неподходящими для участия в исследовании.
План лечения
Летрозол: все пациенты начинают получать 2,5 мг/день летрозола перорально в день 1 и продолжают до конца исследования. Согласие с назначением исследуемого лекарственного средства подтверждается в журнале для записей, который пациенты держат у себя и который ежемесячно просматривается. Пациентов просят приносить на каждый прием флаконы с таблетками изучаемых лекарственных средств.
Гливек: все пациенты начинают принимать гливек при одном из пяти дозовых уровней в день 15. Первоначальный дозовый уровень составляет 200 мг перорально ежедневно. Второй дозовый уровень составляет 400 мг перорально ежедневно. Третий дозовый уровень составляет 600 мг перорально ежедневно. Четвертый дозовый уровень составляет 800 мг перорально ежедневно. Пятый дозовый уровень составляет 1000 мг перорально ежедневно. Все пациенты продолжают принимать гливек до конца исследования. Согласие с назначением исследуемого лекарственного средства подтверждается в журнале для записей, который пациенты держат у себя и который ежемесячно просматривается. Пациентов просят приносить на каждый прием флаконы с таблетками изучаемых лекарственных средств.
Получение образцов для фармакокинетики: у всех пациентов берут кровь для фармакокинетических исследований перед приемом ежедневной дозы препарата и через один час после приема ежедневной дозы в дни 1 и 15. Один образец берут перед приемом ежедневной дозы в дни 22, 28 и 35. Кровь собирают в пробирки на 5 мл, закрываемые зелеными крышками. Пробирки центрифугируют при 2500 об/мин в течение 3 мин при комнатной температуре (7°С). Сыворотку переносят в полипропиленовые пробирки с этикеткой и замораживают при -70°С. Образцы транспортируют на льду в лабораторию, где они остаются замороженными при -70°С до проведения анализа с целью определения концентрации гливека и летрозола в сыворотке с использованием описанных ранее методик (Buchdunger и др. Ингибирование протеин-тирозинкиназы abl in vitro и in vivo; Cancer Res., 1996, 1 января; 56(1); 100-4. Тест вдыхания эритромицина проводят один раз по базисной линии. Опухолевые фрагменты получают, если возможно, от всех пациентов. Они включают образцы или первичной, или метастатической опухоли, полученные путем основной пункционной биопсии, инцизионной биопсии или хирургическим иссечением. Дозу фазы II исследований определяют с помощью дозы гливека в комбинации с летрозолом, что позволяет добиться неизменяющейся концентрации гливека 1,44 мкг/мл с приемлемым стандартным отклонением 0,40 мкг/мл (приемлемый интервал 1,04-1,84 мкг/мл). Неизменяющуюся концентрацию определяют как среднее значение самой низкой точки на кривой уровней гливека в сыворотке, измеренных через 24 ч после приема дозы препарата в дни 22, 28 и 35.
Максимально переносимая доза: максимально переносимую дозу (MTD) определяют следующим образом. Дозолимитирующие токсичности (DLTs), приписываемые терапии исследуемыми препаратами, определяют как токсичности, связанные с лекарственной терапией, требующие прекращения изучения препарата. Это включает, по меньшей мере, один из следующих показателей: 1) нейтропения 4 степени, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) менее чем 500/мм3 в продолжении более чем пяти дней; 2) степень 3 или 4, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) менее чем 1000/мм3 с лихорадочным состоянием и температурой выше чем 101°F; 3) тромбоцито пения 4 степени, количество тромбоцитов менее чем 10000/мм3; 4) негематологическая токсичность ≥3 степени общих критериев токсичности (СТС). Максимально переносимую дозу (MTD) определяли как дозу на один дозовый уровень ниже той, которая при данном дозовом уровне индуцирует дозолимитирующую токсичность (DLT) у 4 пациентов или более. Так, наличие DLT при данном дозовом уровне у четырех пациентов или более приводит к прекращению исследования. Максимально переносимую дозу определяли как дозовый уровень ниже уровня с выбыванием четырех из десяти пациентов, испытывающих DLTs или лихорадку, если, по мнению главного исследователя, неприемлемая токсичность не позволяет включить десять пациентов в дозовый уровень.
Параметры исследования
Минимальное количество лабораторных показателей, необходимых в день 1 и 15:
креатинин сыворотки <1,5 мг/дл;
количество тромбоцитов >100000/мм3;
абсолютное количество гранулоцитов ≥1500/мм3;
общий билирубин ≤2,0 мг/дл
AST/ALT≤2,5× верхний предел нормы (ULN) или 1,5 ULN.
Клинические и лабораторные оценки: общее состояние, индексация токсичности, количество клеток крови с дифференциальным счетом, мочевинный азот крови (BUN)/креатинин, AST, ALT, щелочная фосфатаза, билирубин, общий белок, альбумин, натрий, калий, глюкоза крови, кальций, фосфат, измерение опухоли, ЭКГ, тест вдыхания эритромицина.
Опухолевые фрагменты: опухолевые фрагменты получают, если возможно, от всех пациентов. Они включают образцы или первичной, или метастатической опухоли, полученные путем основной пункционной биопсии, инцизионной биопсии или хирургическим иссечением. Иммуногистохимические анализы проводят для оценки сверхэкспрессии рецепторов c-kit и PDGF известным способом, используемым в настоящее время в отделе патологии при клинике Университета Пенсильвании.
Критерии оценки
Нежелательные проявления: у пациентов контролировали нежелательные проявления, чтобы охватить лабораторные анализы, физическое состояние и отчет пациента. Эти нежелательные проявления классифицировали по шкале общих токсических критериев. Серьезные побочные реакции препарата определяли как 1) ранее не известные виды токсичности; 2) угрожающие жизни или фатальные токсичности невзирая на то, были они известны раньше или нет. Заявители представят отчеты, если будут сомнения в действии препарата. В добавление к этим серьезным побочным реакциям препарата Институциональный рецензирующий совет (IRB) будет также уведомлен о нежелательных случаях, которые 1) требуют или продлевают госпитализацию, 2) постоянно нарушают трудоспособность, или 3) о любой передозировке невзирая на взаимосвязь с исследуемыми препаратами.
Оценка ответа: критерии [по руководству "Критерии оценки ответа в солидных опухолях" (RECIST)] ответа (см. Всемирная организация здравоохранения): все измеряемые патологические изменения до максимального количества из 10 типичных патологических изменений во всех включенных в исследование органах идентифицируют как целевые повреждения и регистрируют и измеряют по базисной линии. Целевые повреждения отбирают, основываясь на их размере (повреждения с самым большим диаметром) и их пригодности для точных повторяющихся измерений (или способом воспроизведения оптического изображения, или клинически). Сумму самых больших диаметров (LD) всех целевых повреждений вычисляют и описывают как итоговый LD базисной линии. Итоговый LD базисной линии используют как стандарт для дальнейшей характеристики объективного опухолевого ответа измеряемой величины данного заболевания. Все другие патологические повреждения (или участки заболевания) должны идентифицироваться как нецелевые патологические повреждения и должны быть также зарегистрированы по базисной линии. Измерения не являются обязательными, и данные повреждения должны быть представлены как "присутствующие" или "отсутствующие". Целевые повреждения оценивали следующим образом.
Полный ответ (CR): отсутствие всех целевых повреждений.
Частичный ответ (PR): уменьшение, по крайней мере, на 30% суммы LD целевых повреждений при использовании в качестве стандарта итоговый LD базисной линии.
Прогрессирование заболевания (PD): увеличение, по крайней мере, на 20% суммы LD целевых повреждений при использовании в качестве стандарта самой малой суммы LD, зарегистрированную с момента начавшегося лечения или появления одного или нескольких повреждений.
Стабильное заболевание (SD): ни достаточного уменьшения, чтобы удовлетворять требованиям для PR, ни достаточного увеличения, чтобы соответствовать требованиям PD, при использовании в качестве стандарта самой малой суммы LD с момента начавшегося лечения.
Пациенты, у которых проявляется частичный ответ или стабильность заболевания после двух циклов терапии, имеют возможность продолжать терапию с продолжающейся оценкой ответа после альтернативных циклов. Отвечающие на лечение пациенты продолжают терапию до прогрессирования заболевания, появления токсичности, препятствующей дальнейшему лечению, или добровольного отказа пациента.
Пациентов с измеряемым или оцениваемым заболеванием определяют по базисной линии каждые три месяца в ходе лечения и при окончании исследования, чтобы получить какие-либо предварительные данные ответа. Индикатором опухоли может служить первичное или метастатическое повреждение, обнаруженное при диагностическом получении оптического изображения. Способ измерения по базисной линии применяется, чтобы следить за ответом пациента на протяжении всего исследования. Для пациентов с поражением только костей сканирование скелета будет диагностическим тестом, используемым для определения ответа. Все пациенты оцениваются с помощью изображений, полученных при компьютерной томографии (СТ) невзирая на расположение индикатора опухоли.
Все пациенты, отвечающие на лечение (CR/PR), имеют свой подтвержденный ответ через 4-6 недель после первого документального свидетельства ответа.
Корреляция с иммуногистохимическим анализом: с целью корреляции клинического ответа с иммуногистохимическим определением сверхэкспрессии рецепторов c-kit и PDGF пациенты будут группироваться как имеющие клинический ответ или не имеющие его. Прогрессирование заболевания классифицируется как не отвечающее на лечение. Клинический ответ включает CR, PR или стабильное заболевание в течение, по меньшей мере, шести месяцев; сверхэкспрессия рецепторов c-kit и PDGF оценивается с помощью иммуногистохимического анализа как 0, 1+, 2+ или 3+.
Анализы безопасности: все пациенты оцениваются по безопасности и токсичности препарата. Максимальное количество, состоящее из 10 пациентов, предназначается для каждого дозового уровня. Если четыре пациента при какой-либо дозе испытывают DLTs, то MTD определяют как следующий более низкий дозовый уровень. Анализ безопасности включает суммарные оценки СТС, корректировки доз, интенсивность нежелательных явлений, изменения лабораторных показателей, кумулятивную токсичность, DLT, время до начала и продолжительность нейтропении и тромбоцито пении на каждом дозовом уровне.
Анализы эффективности: наблюдаемая клиническая противоопухолевая активность будет подтверждаться документами. Выживаемость без прогрессирования заболевания вычисляется для каждого пациента как время от базисной линии до самого раннего доказательства прогрессирования заболевания, определяемого путем измерения опухоли. Измерение опухоли может быть проведено телесным освидетельствованием в случае кожных и подкожных патологических повреждений. Иным способом измерение опухоли проводится путем соответствующего радиографического исследования [например, изображение, полученное при СТ, магниторезонансном исследовании (MRI) или сканировании скелета]. Данное исследование не уполномочено определять статистически достоверные различия в выживаемости без прогрессирования заболевания между получающими лечение группами или по сравнению с историческими контролями. Полученные данные используются в описательных целях и для выдвижения дополнительных гипотез. Оценки выживаемости без прогрессирования заболевания по методике Kaplan-Meier рассчитываются с 95%-ными доверительными интервалами.
Доступные фрагменты опухолей оценивают на сверхэкспрессию рецепторов c-kit и PDGF с помощью иммуногистохимического анализа. Система оценки для каждого анализа составляет 0, 1+, 2+ или 3+. Клинический ответ пациента будет оцениваться как отсутствие ответа (прогрессирование заболевания) и положительный ответ (стабильное заболевание, по меньшей мере, в течение 6 месяцев, слабый ответ, частичный ответ и полный ответ), будут получены табличные данные клинического ответа (да/нет) по Cross по сравнению с числовыми иммуногистохимическими критериями, первоначально для выдвижения гипотезы, однако на предварительной основе анализы тенденций используются для оценки ассоциаций, представляющих интерес. Эти анализы осуществляются отдельно для каждой дозы и в целом по всем дозам.
С помощью данного исследования показано, что профиль токсичности комбинации гливек/летрозол превосходит таковой для других комбинаций, не содержащих гливек. Более того, комбинация гливек/летрозол обладает синергическим терапевтическим действием, большей эффективностью и другими благоприятными воздействиями, как упомянуто в приведенном выше описании.
Claims (5)
1. Применение комбинации, которая включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из золедроновой кислоты или летрозола, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, или любого их гидрата, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания.
2. Применение по п.1, где соединение (а) применяют в форме его монометансульфонатной соли.
3. Применение по п.1, где комбинация является комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.
4. Применение по одному из пп.1-3, где химиотерапевтическим агентом является золедроновая кислота для паллиативного лечения болезненных костных метастазов.
5. Упаковка, включающая (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из золедроновой кислоты или летрозола, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, или любого их гидрата, вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29142701P | 2001-05-16 | 2001-05-16 | |
US60/291,427 | 2001-05-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003135786A RU2003135786A (ru) | 2005-02-27 |
RU2318517C2 true RU2318517C2 (ru) | 2008-03-10 |
Family
ID=23120246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003135786/14A RU2318517C2 (ru) | 2001-05-16 | 2002-05-15 | Комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20040167134A1 (ru) |
EP (2) | EP2253319A1 (ru) |
JP (2) | JP4477303B2 (ru) |
KR (2) | KR20030094415A (ru) |
CN (1) | CN1700917B (ru) |
AT (1) | ATE359790T1 (ru) |
AU (1) | AU2002342335B2 (ru) |
BR (1) | BR0209647A (ru) |
CA (1) | CA2444867C (ru) |
CO (1) | CO5540315A2 (ru) |
CZ (1) | CZ299756B6 (ru) |
DE (1) | DE60219617T2 (ru) |
DK (1) | DK1392313T3 (ru) |
EC (1) | ECSP034823A (ru) |
ES (1) | ES2283570T3 (ru) |
HK (1) | HK1062895A1 (ru) |
HU (1) | HUP0400038A3 (ru) |
IL (1) | IL158274A0 (ru) |
MX (1) | MXPA03010401A (ru) |
NO (2) | NO325453B1 (ru) |
NZ (1) | NZ529145A (ru) |
PL (2) | PL368068A1 (ru) |
PT (1) | PT1392313E (ru) |
RU (1) | RU2318517C2 (ru) |
SI (1) | SI1392313T1 (ru) |
SK (1) | SK14042003A3 (ru) |
WO (1) | WO2002092091A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200307665B (ru) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60137273D1 (de) | 2000-10-20 | 2009-02-12 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy chinolin Derivaten |
AU2007201056B2 (en) * | 2002-01-28 | 2010-06-10 | Hyks-Instituutti Oy | Treatment of rheumatoid arthritis using imatinib |
GB0201882D0 (en) * | 2002-01-28 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0202874D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004004644A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
GB0311971D0 (en) * | 2003-05-23 | 2003-06-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
CA2579810C (en) | 2004-09-17 | 2012-01-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide |
US20060235006A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Lee Francis Y | Combinations, methods and compositions for treating cancer |
US20100105031A1 (en) * | 2005-08-01 | 2010-04-29 | Esai R & D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
US9006240B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
DK1912640T3 (en) * | 2005-08-03 | 2015-09-14 | Novartis Ag | USE OF THE HDAC INHIBITOR PANOBINOSTAT FOR THE TREATMENT OF MYELOMA |
CN103110948A (zh) * | 2005-11-04 | 2013-05-22 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 |
WO2007052849A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用 |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
CN1899616A (zh) * | 2006-07-20 | 2007-01-24 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 非受体酪氨酸激酶c-Abl特异性抑制剂的新用途 |
US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
US8962655B2 (en) | 2007-01-29 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
JP5638244B2 (ja) * | 2007-11-09 | 2014-12-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
JP5399926B2 (ja) * | 2008-01-29 | 2014-01-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
US20090312360A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-17 | Wyeth | Antineoplastic Combinations Containing HKI-272 and Vinorelbine |
AU2011270165B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-12-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
JP6021805B2 (ja) | 2011-04-18 | 2016-11-09 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
CA2889866A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same |
JP6411379B2 (ja) | 2013-05-14 | 2018-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
LT3524595T (lt) | 2014-08-28 | 2022-09-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Aukšto grynumo chinolino darinys ir jo gamybos būdas |
RS65049B1 (sr) | 2015-02-25 | 2024-02-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metoda za suzbijanje gorčine derivata kinolina |
WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
WO2016204193A1 (ja) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | 株式会社PRISM Pharma | 抗がん剤 |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1978-09-13 | Ici Ltd | Polypeptide |
LU88769I2 (fr) | 1982-07-23 | 1996-11-05 | Zeneca Ltd | Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R)) |
GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
IL84497A (en) | 1986-11-21 | 1994-10-21 | Ciba Geigy Ag | History 2-) Imidazol-1-yl (ethane-1,1-diphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
IL86632A0 (en) | 1987-06-15 | 1988-11-30 | Ciba Geigy Ag | Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen |
US5010099A (en) | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
TW225528B (ru) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
EP0666868B2 (en) | 1992-10-28 | 2006-06-14 | Genentech, Inc. | Use of anti-VEGF antibodies for the treatment of cancer |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
IL122855A (en) | 1995-07-06 | 2004-08-31 | Novartis Ag | History of N-Phenyl (Alkyl) - 7H-Pyrolo [-3,2d] Pyrimidine - 4 Amine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1997030174A1 (en) * | 1996-02-20 | 1997-08-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers |
US6344459B1 (en) | 1996-04-12 | 2002-02-05 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
AU2557097A (en) * | 1996-04-17 | 1997-11-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Enhanced expression of transgenes |
ES2249800T3 (es) | 1996-06-24 | 2006-04-01 | Pfizer Inc. | Derivados triciclicos sustituidos con fenilamino para el tratamento de enfermedades hiperproliferativas. |
DE19638745C2 (de) | 1996-09-11 | 2001-05-10 | Schering Ag | Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) |
EP0954315A2 (en) | 1996-09-13 | 1999-11-10 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
US20020128240A1 (en) * | 1996-12-30 | 2002-09-12 | Bone Care International, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
US20010051628A1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-12-13 | H.-J. Su Huang | Methods to modulate the resistance of cells to apoptosis mediated by mutant epidermal growth factor receptors |
EP1107964B8 (en) | 1998-08-11 | 2010-04-07 | Novartis AG | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
UA71587C2 (ru) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Translated By PlajАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ |
GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2000037502A2 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof |
US6833373B1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1165085B1 (en) | 1999-03-30 | 2006-06-14 | Novartis AG | Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases |
GB9907908D0 (en) * | 1999-04-07 | 1999-06-02 | Bataille Regis | Organic compounds |
GB9911582D0 (en) * | 1999-05-18 | 1999-07-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound |
JP2003509383A (ja) * | 1999-09-15 | 2003-03-11 | ワイス | 化学療法を強化し、充実性腫瘍を治療する方法 |
JP4776843B2 (ja) * | 1999-10-01 | 2011-09-21 | イムノゲン インコーポレーティッド | 免疫複合体及び化学療法剤を用いる癌治療用組成物及び方法 |
CA2387840A1 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Scott R. Hambaugh | Tyrosine kinase inhibitors |
TWI310684B (en) * | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
WO2002000024A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-03 | The Regents Of The University Of California | New strategy for leukemia therapy |
US20020077301A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-06-20 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Effects of combined administration of farnesyl transferase inhibitors and signal transduction inhibitors |
IL155237A0 (en) * | 2000-10-06 | 2003-11-23 | Biomedicines Inc | Combination therapy for the treatment of estrogen-sensitive disease |
MXPA03003703A (es) * | 2000-10-27 | 2005-01-25 | Novartis Ag | Tratamiento de tumores estromales gastrointestinales. |
PL207197B1 (pl) * | 2001-02-27 | 2010-11-30 | Novartis Ag | Połączenie obejmujące inhibitor przekazywania sygnału i pochodną epotylonową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca to połączenie oraz zastosowanie połączenia |
JP4942297B2 (ja) * | 2002-10-25 | 2012-05-30 | ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド | 肺高血圧症の処置を目的としたn−{5−[4−(4−メチルピペラジノメチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリジン−アミンの使用 |
US8168621B2 (en) * | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
TW200740776A (en) * | 2006-02-06 | 2007-11-01 | Osi Pharm Inc | N-phenylbenzotriazolyl c-kit inhibitors |
US20110105529A1 (en) * | 2008-05-15 | 2011-05-05 | University Of Southern California | ERCC-1 Gene Expression Predicts Chemotherapy Outcome |
-
2002
- 2002-05-15 EP EP10173158A patent/EP2253319A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-15 SK SK1404-2003A patent/SK14042003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-15 HU HU0400038A patent/HUP0400038A3/hu unknown
- 2002-05-15 NZ NZ529145A patent/NZ529145A/en unknown
- 2002-05-15 AT AT02743024T patent/ATE359790T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 WO PCT/EP2002/005362 patent/WO2002092091A1/en active Application Filing
- 2002-05-15 JP JP2002589008A patent/JP4477303B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 PT PT02743024T patent/PT1392313E/pt unknown
- 2002-05-15 RU RU2003135786/14A patent/RU2318517C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 US US10/476,817 patent/US20040167134A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-15 IL IL15827402A patent/IL158274A0/xx unknown
- 2002-05-15 SI SI200230560T patent/SI1392313T1/sl unknown
- 2002-05-15 MX MXPA03010401A patent/MXPA03010401A/es active IP Right Grant
- 2002-05-15 KR KR10-2003-7014844A patent/KR20030094415A/ko active Search and Examination
- 2002-05-15 AU AU2002342335A patent/AU2002342335B2/en not_active Ceased
- 2002-05-15 PL PL02368068A patent/PL368068A1/xx unknown
- 2002-05-15 ES ES02743024T patent/ES2283570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 CN CN028093623A patent/CN1700917B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 DE DE60219617T patent/DE60219617T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 CA CA2444867A patent/CA2444867C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 EP EP02743024A patent/EP1392313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 PL PL392652A patent/PL392652A1/pl unknown
- 2002-05-15 CZ CZ20033098A patent/CZ299756B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 BR BR0209647-1A patent/BR0209647A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 DK DK02743024T patent/DK1392313T3/da active
- 2002-05-15 KR KR1020087023228A patent/KR20080091866A/ko not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-01 ZA ZA200307665A patent/ZA200307665B/en unknown
- 2003-10-21 NO NO20034713A patent/NO325453B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 EC EC2003004823A patent/ECSP034823A/es unknown
- 2003-11-06 CO CO03098325A patent/CO5540315A2/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-05 HK HK04105830A patent/HK1062895A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-07 NO NO20076323A patent/NO20076323L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-04-14 US US12/423,079 patent/US20090202541A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-11 JP JP2009281667A patent/JP2010059202A/ja not_active Ceased
-
2012
- 2012-07-17 US US13/551,079 patent/US20120283206A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
с.11, 12. * |
формула. ДАРЬЯЛОВА С.Л. и др. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. - М.: Медицина, 1993, с.16, 17. KANO Y. et al. In vitro cytotoxic effects of a tyrosin kinase inhibitor ST1571 in combination with commonly used antileukemic agents // Blood. 2001 Apr 1;97(7):1999-2007, abstract, Discussion. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2318517C2 (ru) | Комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент | |
AU2002342335A1 (en) | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
RU2662298C2 (ru) | Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана | |
JP2017521396A (ja) | 癌のための併用療法 | |
US20230310455A1 (en) | Combination therapies for treatment of her2 cancer | |
JP2017537124A (ja) | リポソーマルイリノテカンによる乳がんの治療 | |
WO2022090443A1 (en) | Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor | |
US20210038578A1 (en) | Method of treating cancer | |
AU2005246965B2 (en) | Combination comprising N-{5-[4(4-methyl-piperazino-methyl)-bezoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
EP3941453A1 (en) | Therapeutic methods and compositions for treating lymphoma using 6,8-bis-benzylthio-octanoic acid | |
MX2014012001A (es) | Metodos para tratar el cancer usando inhibidor de pi3k e inhibidor de mek. | |
EP1704863A2 (en) | Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
Yang et al. | HS-10296–a novel third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor: results of the first-in-human phase 1 trial in patients with previously treated EGFR mutant advanced non-small-cell lung cancer | |
AU2008203201A1 (en) | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
JP2024520435A (ja) | 組み合わせ療法を用いて多発性骨髄腫を治療する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110516 |