JP2024520435A - 組み合わせ療法を用いて多発性骨髄腫を治療する方法 - Google Patents

Abstract

本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理するための、本明細書において提供される（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて使用する方法が提供される。【選択図】なし

Description

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／１９４，０２６号明細書に対する優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理するために、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせた、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を使用する方法が提供される。

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中の形質細胞の癌である。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を担う。しかしながら、これらの細胞の無秩序な増殖は、骨痛及び骨折、貧血、感染症並びに他の合併症をもたらす。多発性骨髄腫は、２番目に多い血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は、依然として不明である。多発性骨髄腫は、血液、尿及び器官中の高レベルのタンパク質、例として、限定されるものではないが、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン及びベータ－２－ミクログロブリンを引き起こすが、但し、骨髄腫細胞がそれらのタンパク質を分泌しない一部の患者（推定１％～５％）（非分泌型骨髄腫と称される）を除く。Ｍタンパク質は、モノクローナルタンパク質の略語であり、パラプロテインとしても公知であり、骨髄腫形質細胞により産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫を有するほとんど全ての患者の血液又は尿中で見出すことができるが、但し、非分泌型骨髄腫を有する患者又は骨髄腫細胞が重鎖を有する免疫グロブリン軽鎖を産生する患者を除く。

骨格症状、例として骨痛は、多発性骨髄腫の最も臨床的に有意な症状の１つである。悪性形質細胞は、破骨細胞刺激因子（ＩＬ－１、ＩＬ－６及びＴＮＦを含む）を放出し、それにより骨からのカルシウムの浸出が引き起こされて溶出性病変を引き起こし；高カルシウム血症は、別の症状である。破骨細胞刺激因子は、サイトカインとも称され、骨髄腫細胞のアポトーシス又は死滅を妨害し得る。患者の５０パーセントは、診断時に放射線により検出可能な骨髄腫関連骨病変を有する。多発性骨髄腫についての他の一般的な臨床症状としては、多発性神経障害、貧血、過粘稠、感染症及び腎不全が挙げられる。

現在の多発性骨髄腫療法は、患者における多発性骨髄腫細胞を根絶するための手術、幹細胞移植、化学療法、免疫療法及び／又は放射線治療の１つ以上を含み得る。現在の治療アプローチの全ては、患者についての顕著な欠点を呈する。

過去１０年間で、新規治療剤、特に免疫調節薬、例えば、レナリドミド及びポマリドミドは、多発性骨髄腫患者の奏効率を有意に増加させ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）を延長させた。しかしながら、多発性骨髄腫を有する多くの患者において、それらの患者が完全奏効（ＣＲ）を達成した後でも、骨髄（ＢＭ）形態、免疫固定を伴うタンパク質電気泳動及び軽鎖定量の感度を下回る持続的なレベルの残存病変が存在し、最終的に疾患の再発を引き起こす。骨髄腫における微小残存病変（ＭＲＤ）は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の独立した予測因子であり、特に、生存期間の差異を同定するために目下５～１０年間のフォローアップを要するフロントライン試験のための、有効な治療の同定を改善するための代理試験エンドポイントとして検討されている。したがって、多発性骨髄腫を有する患者における微小残存病変（ＭＲＤ）のモニタリングは、ＰＦＳ及びＯＳの予測並びに治療決定の予後的価値を提供する。骨髄腫における微小残存病変（ＭＲＤ）の検出は、治療後に０．０１％の閾値（１０^－４個）を使用し得、すなわち、総骨髄単核細胞の比率として１０^－４個以下の細胞の多発性骨髄腫細胞を有するとＭＲＤ陰性であり、１０^－４個以上の細胞を有するとＭＲＤ陽性とみなされる。１０^－４個のＭＲＤ閾値は、元々技術的能力に基づくが、フローサイトメトリーにより１０^－５個、ハイスループットシーケンシングにより１０^－６個において定量的ＭＲＤ検出が目下可能である（非特許文献１）。ＭＲＤを測定する方法としては、ＶＤＪのＤＮＡシーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（アレル特異的ＰＣＲ、ＡＳＯ ＰＣＲを含む）及びマルチパラメータフローサイトメトリー（ＭＰＦ）が挙げられる。例えば、クロノタイププロファイル測定に基づくＭＲＤについてのアッセイも、参照により本明細書に組み込まれるＦａｈａｍらの特許文献１に記載されている。

例として、多発性骨髄腫が新たに診断されたか、又は標準的治療に難治性である患者について多発性骨髄腫を治療、予防及び管理する一方、従来の治療法に伴う毒性及び／又は副作用を低減させるか又は回避するための安全且つ有効な化合物及び方法に対する顕著な必要性が存在する。

本願のセクション２における任意の参考文献の引用又は同定は、参考文献が本願に対する先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきでない。

米国特許第８，６２８，９２７号明細書

Ｒａｗｓｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５（１２）：１９３２－１９３５

本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理するための、本明細書において提供される（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を、第２の活性薬剤と組み合わせて使用する方法が提供される。一実施形態において、第２の薬剤は、（ｉ）ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉ）ダラツムマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉｉ）カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｖ）エロツズマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；又は（ｖ）イサツキシマブ及びデキサメタゾンの組み合わせである。

一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：

の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、エロツズマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：

の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、イサツキシマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、再発性又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫（ＮＤＭＭ）である。

一実施形態において、本明細書において、本明細書において提供される疾患を治療する方法において使用するための、本明細書において提供される化合物の組み合わせが提供される。

本明細書に記載の主題のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明らかになる。

定義
特に定義されない限り、本明細書において用いられる全ての科学技術用語は、当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願、及び他の出版物は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、特に断りのない限り、このセクションにおける定義が優先するものとする。

本明細書において使用されるとき且つ本明細書及び添付の特許請求の範囲において、不定冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」並びに定冠詞「その（ｔｈｅ）」には、文脈が特に明示しない限り、複数及び単一の指示対象が含まれる。

本明細書において使用されるとき、「含む」及び「包含する」という用語は、同義的に使用することができる。「含む」及び「包含する」という用語は、記述される特徴又は構成要素の存在を、言及されるとおりに規定すると解釈すべきであるが、１つ以上の特徴若しくは構成要素又はそれらの群の存在又は追加を排除しない。加えて、「含む」及び「包含する」という用語は、「～からなる」という用語により包含される例を含むものとする。結果的に、「～からなる」という用語は、「含む」及び「包含する」という用語の代わりに使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供することができる。

「～からなる」という用語は、主題が、それを構成する記述される特徴又は構成要素の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％を有することを意味する。別の実施形態において、「～からなる」という用語は、任意の後続の列挙の範囲から任意の他の特徴又は構成要素を排除し、但し、達成すべき技術的効果に不可欠でない特徴又は構成要素は、この限りではない。

本明細書において使用されるとき、「又は」という用語は、いずれか１つ又はいずれかの組み合わせを意味する包括的な「又は」として解釈すべきである。したがって、「Ａ、Ｂ又はＣ」は、「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のいずれかを意味する。この定義では、要素、機能、ステップ又は行為の組み合わせが、何らかの方法で本質的に相互排除する場合にのみ例外が生じる。

本明細書において使用されるとき、「及び／又は」という語句は、本明細書において「Ａ及び／又はＢ」などの語句の中で使用される場合、Ａ及びＢ；Ａ又はＢ；Ａ（単独）；並びにＢ（単独）のいずれも含むことが意図される。同様に、「及び／又は」という語句は、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句の中で使用される場合、以下の実施形態：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図される。

薬学的に許容可能な塩としては、限定されるものではないが、アミン塩、例えば、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、１－パラ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチル－ベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、例えば、限定されるものではないが、リチウム、カリウム及びナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、限定されるものではないが、バリウム、カルシウム及びマグネシウム；遷移金属塩、例えば、限定されるものではないが、亜鉛；及び他の金属塩、例えば、限定されるものではないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムが挙げられ；さらに限定されるものではないが、ミネラル酸の塩、例えば、限定されるものではないが、塩酸塩及び硫酸塩；及び有機酸の塩、例えば、限定されるものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩及び有機スルホン酸塩が挙げられる。

特に具体的な断りのない限り、化合物が、代替的な互変異性体、位置異性体及び／又は立体異性体形態と仮定できる場合、全ての代替的な異性体は、特許請求される主題の範囲内に包含されることが意図される。例えば、化合物が、２つの互変異性体形態の１つを有し得る場合、両方の互変異性体が本明細書に包含されることが意図される。

したがって、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、又は立体異性体若しくはジアステレオマー混合物であり得る。本明細書において使用されるとき、別段の指示がない限り、「立体異性的に純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、且つその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、化合物の逆エナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％超の化合物の一方の立体異性体及び約２０重量％未満の化合物の他方の立体異性体、より好ましくは、約９０重量％超の化合物の一方の立体異性体及び約１０重量％未満の化合物の他方の立体異性体、さらにより好ましくは、約９５重量％超の化合物の一方の立体異性体及び約５重量％未満の化合物の他方の立体異性体、及び最も好ましくは、約９７重量％超の化合物の一方の立体異性体及び約３重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含む。立体異性的に純粋な化合物は、本明細書において使用されるとき、約８０重量％超の化合物の一方の立体異性体、より好ましくは、約９０重量％超の化合物の一方の立体異性体、さらにより好ましくは、約９５重量％超の化合物の一方の立体異性体、及び最も好ましくは、約９７重量％超の化合物の一方の立体異性体を含む。本明細書において使用されるとき、別段の指示がない限り、「立体異性的に富化された」という用語は、約６０重量％超の化合物の一方の立体異性体、好ましくは、約７０重量％超、より好ましくは、約８０重量％超の化合物の一方の立体異性体を含む組成物を意味する。本明細書において使用されるとき、別段の指示がない限り、「鏡像異性的に純粋な」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「立体異性的に富化された」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に富化された組成物を意味する。本明細書において使用されるとき、立体異性体又はジアステレオマー混合物は、化合物の２つ以上の立体異性体を含む組成物を意味する。化合物の典型的な立体異性体混合物は、約５０重量％の化合物の一方の立体異性体及び約５０重量％の化合物の他方の立体異性体を含むか、又は約５０重量％超の化合物の一方の立体異性体及び約５０重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含むか、又は約４５重量％超の化合物の一方の立体異性体及び約５５重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含むか、又は約４０重量％超の化合物の一方の立体異性体及び約６０重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含むか、又は約３５重量％超の化合物の一方の立体異性体及び約６５重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含む。

本明細書において提供される化合物がキラル中心を含み得ることは理解されるべきである。このようなキラル中心は、（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置のいずれかのものであり得る、又はこれらの混合物であり得る。本明細書において提供される化合物のキラル中心がインビボでエピメル化を受け得ることは理解されるべきである。このようなものとして、当業者は、インビボでエピメル化を受ける化合物の場合、化合物のその（Ｒ）形態での投与が化合物のその（Ｓ）形態での投与と等価であることを理解するであろう。

光学活性（＋）及び（－）の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体、又は（Ｄ）及び（Ｌ）異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製し、又は従来の技術、例えばキラル定常期でのクロマトグラフィーを用いて分離することができる。

「互変異性体」は、化合物の互いに平衡状態である異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存することになり、例えば、化合物が固体であるか又は有機溶液若しくは水溶液であるかに応じて異なり得る。例えば、水溶液中において、ピラゾールは、相互の互変異性体と称される、以下の異性体形態を示し得る。

本明細書において使用されるとき、「アイソトポログ」は、同位体が富化された化合物である。「同位体が富化された」は、原子の天然同位体組成物以外の同位体組成物を有する原子を指す。「同位体が富化された」はまた、原子の天然同位体組成物以外の同位体組成物を有する少なくとも１つの原子を含む化合物を指し得る。「同位体組成物」という用語は、所与の原子において存在する各アイソトープの量を指す。放射標識及び同位体が富化された化合物は、治療薬、例えば、多発性骨髄腫治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボイメージング剤として有用である。本明細書に記載のような化合物の全ての同位体変動は、放射性か否かにかかわらず、本明細書において提示される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。一部の実施形態において、化合物のアイソトポログが提供され、例えば化合物１、化合物２又は化合物３のアイソトポログは、ジュウテリウム、炭素１３、又は窒素１５富化化合物である。一部の実施形態において、本明細書において提供されるアイソトポログは、ジュウテリウム富化化合物である。一部の実施形態において、本明細書において提供されるアイソトポログは、キラル中心で重水素化が生じる場合、ジュウテリウム富化化合物である。

示される構造とその構造の名称との間に矛盾が存在する場合、示される構造がより重視されるべきであることに注目すべきである。

本明細書において使用されるとき、「多発性骨髄腫」は、悪性形質細胞を特徴とする血液学的病態を指し、それとしては、以下の障害が挙げられる：意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）；低リスク、中リスク及び高リスクの多発性骨髄腫；新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク及び高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）；移植適格及び移植不適格の多発性骨髄腫；くすぶり型（低悪性度）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）；活動性多発性骨髄腫；孤立性形質細胞腫；髄外性形質細胞腫；形質細胞白血病；中枢神経系多発性骨髄腫；軽鎖骨髄腫；非分泌型骨髄腫；免疫グロブリンＤ骨髄腫；並びに免疫グロブリンＥ骨髄腫；並びに遺伝子異常、例えば、サイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；若しくはｔ（６；２０））；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；若しくはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；又は他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３若しくは１３番染色体の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍性及び増幅（１ｑ））を特徴とする多発性骨髄腫。一実施形態において、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫の国際病期分類（ＩＳＳ）に従って特徴付けられる。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＩＳＳによる特徴付けとして、ステージＩ多発性骨髄腫である（例えば、血清β２ミクログロブリン＜３．５ｍｇ／Ｌ及び血清アルブミン≧３．５ｇ／ｄＬ）。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＩＳＳによる特徴付けとして、ステージＩＩＩ多発性骨髄腫である（例えば、血清β２ミクログロブリン＞５．４ｍｇ／Ｌ）。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＩＳＳによる特徴付けとして、ステージＩＩ多発性骨髄腫である（例えば、ステージＩ又はＩＩＩでない）。

本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、治療されている疾患又は病態、例えば、多発性骨髄腫に伴う症状の重症度を緩和するか又は低減させることを指す。

「予防」という用語には、特定の疾患又は障害、例えば、多発性骨髄腫の症状の阻害が含まれる。一部の実施形態において、多発性骨髄腫の家族歴を有する患者は、予防レジメンの候補である。一般に、「予防すること」という用語は、特に多発性骨髄腫のリスクがある患者への症状発生前の薬物の投与を指す。

本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「管理すること」という用語は、特定の疾患若しくは障害、例えば多発性骨髄腫の再発を、それを罹患した患者において予防すること、疾患若しくは障害を罹患した患者が寛解を保つ時間を延長すること、患者の死亡率を低減させること及び／又は管理されている疾患若しくは病態に伴う症状の重症度の軽減若しくは回避を維持することを包含する。

本明細書において使用されるとき、「対象」又は「患者」は、動物、典型的には、哺乳類、例として、ヒト、例えば、ヒト患者である。

「再発性」という用語は、治療後に多発性骨髄腫の寛解を示した患者が、骨髄において復帰した骨髄腫細胞及び／又は低減した正常細胞を有する状況を指す。

「難治性又は抵抗性」という用語は、集中治療後でも、患者が骨髄において残存骨髄腫細胞及び／又は低減した正常細胞を有する状況を指す。

本明細書において使用されるとき、「導入療法」は、疾患に行われる初回治療又は疾患、例えば、癌の完全寛解を誘導する目的で行われる初回治療を指す。導入療法は、それ自体で使用される場合、最良の利用可能な治療として許容される療法である。残存癌が検出される場合、患者を再導入と称される別の治療法で治療する。導入療法後に患者が完全寛解にある場合、追加の地固め及び／又は維持療法を行って寛解を延長させるか又は患者を潜在的に治癒する。

本明細書において使用されるとき、「地固め療法」は、寛解が最初に達成された後に疾患に行われる治療を指す。例えば、癌の地固め療法は、初期治療後に癌が消失した後に行われる治療である。地固め療法としては、放射線療法、幹細胞移植又は癌薬物療法での治療を挙げることができる。地固め療法は、強化療法及び寛解後療法とも称される。

本明細書において使用されるとき、「維持療法」は、寛解又は最良効果が達成された後に再発を予防するか又は遅延させるために疾患に行われる治療を指す。維持療法としては、化学療法、ホルモン療法又は標的療法を挙げることができる。

本明細書において使用される「寛解」は、癌、例えば多発性骨髄腫の徴候及び症状の減少又は消失を指す。部分寛解では、癌の全てではなく、一部の徴候及び症状が消失している。完全寛解では、癌が体内に依然として存在し得るが、癌の全ての徴候及び症状が消失している。

本明細書において使用されるとき、「移植」は、幹細胞レスキューを伴う大量療法を指す。造血（血液）又は骨髄幹細胞は、治療としてではなく、大量療法、例えば大量化学療法及び／又は放射線療法後に患者をレスキューするために使用される。移植としては、「自家」幹細胞移植（ＡＳＣＴ）が挙げられ、これは、代替細胞として採取及び使用される患者自身の幹細胞の使用を指す。一部の実施形態において、移植としては、タンデム移植又は多重移植も挙げられる。

本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、化合物の「治療有効量」及び「有効量」という用語は、疾患、例えば多発性骨髄腫の治療、予防及び／若しくは管理において治療的利益を提供するか又は治療すべき疾患若しくは障害に伴う１つ以上の症状を遅延させるか若しくは最小化するために十分な量を指す。「治療有効量」及び「有効量」という用語は、全体的な治療法を改善するか、疾患若しくは障害の症状若しくは病因を低減させるか若しくは回避するか又は別の治療剤の治療有効性を向上させる量を包含し得る。

「同時投与」及び「と組み合わせて」という用語には、１つ以上の治療剤（例えば、本明細書において提供される化合物及び別の抗多発性骨髄腫剤、抗癌剤又は支持療法剤）を、並行して、同時に又は規定の時間制限なしで連続的に投与することが含まれる。一実施形態において、薬剤は、細胞中若しくは患者の体内に同時に存在するか又はその生物学的若しくは治療効果を同時に付与する。一実施形態において、治療剤は、同じ組成物又は単位剤形中に存在する。別の実施形態において、治療剤は、別個の組成物又は単位剤形中に存在する。

本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、本明細書において提供される「治療薬」は、単一の治療薬に限定されず、ある実施形態において、それは１つ以上の異なる治療薬の組み合わせであり得る。１つ以上の治療薬は、本明細書に記載のように、互いに組み合わせて投与することができる。本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「治療薬」は、「治療的療法」と互換可能に使用することができ、治療物質に限定されない。例えば、治療薬は、放射線療法又はＣＡＲ－Ｔ療法などの癌治療であり得る。

「循環療法」は、本明細書に記載のような投与期間及び任意選択で本明細書に記載のような休薬期間を含むレジメン又は治療法を指す。

「投与期間」という用語は、本明細書において使用されるとき、本明細書に記載の化合物又は組成物が対象に継続的に又は積極的に投与される期間を指す。

「休薬期間」という用語は、本明細書において使用されるとき、本明細書に記載の化合物又は組成物が対象に投与されない場合（例えば治療の中断）の、投与期間に後続することが多い期間を指す。ある実施形態において、「休薬期間」は、単剤が対象に投与されない場合、又は特定の化合物を使用する治療が中断される場合の期間を指す。かかる実施形態において、第２の治療薬（例えば、事前投与期間において投与される化合物又は組成物と異なる薬剤）を対象に投与することができる。

「支持療法剤」という用語は、化合物１、化合物２又は化合物３、或いはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ又は薬学的に許容可能な塩での治療からの有害効果を治療、予防又は管理する任意の物質を指す。

「生物療法」という用語は、生物治療薬、例えば臍帯血、幹細胞、成長因子などの投与を指す。

癌、例えば多発性骨髄腫に関して、阻害は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の低減、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性又は続発性腫瘍の出現の遅延、原発性又は続発性腫瘍の発達の減速、原発性又は続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次的効果の減速又はその重症度の減少、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、全生存期間（ＯＳ）の増加により評価することができる。本明細書において使用されるＯＳは、治療開始から任意の原因による死亡までの時間を意味する。ＴＴＰは、本明細書において使用されるとき、治療開始から腫瘍進行までの時間を意味し；ＴＴＰは死亡を含まない。一実施形態において、ＰＦＳは、治療開始から腫瘍進行又は死亡までの時間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳは、化合物の初回投与から、疾患進行の初回発生又は任意の原因による死亡までの時間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳ率は、カプラン・マイヤー推定量を使用して計算される。無イベント生存期間（ＥＦＳ）は、治療開始から任意の治療失敗、例として、疾患進行、任意の理由による治療中止又は死亡までの時間を意味する。一実施形態において、全奏効率（ＯＲＲ）は、奏効を達成する患者の割合を意味する。一実施形態において、ＯＲＲは、完全及び部分奏効を達成する患者の割合の総和を意味する。一実施形態において、ＯＲＲは、ＩＭＷＧ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａに従って最良効果≧部分奏効（ＰＲ）である患者の割合を意味する。一実施形態において、奏効期間（ＤｏＲ）は、奏効の達成から再発又は疾患進行までの時間である。一実施形態において、ＤｏＲは、奏効≧部分奏効（ＰＲ）の達成から再発又は疾患進行までの時間である。一実施形態において、ＤｏＲは、奏効の初回記録から進行又は死亡の初回記録までの時間である。一実施形態において、ＤｏＲは、奏効≧部分奏効（ＰＲ）の初回記録から進行又は死亡の初回記録までの時間である。一実施形態において、奏効までの期間（ＴＴＲ）は、化合物の初回投与から奏効の初回記録までの時間を意味する。一実施形態において、ＴＴＲは、化合物の初回投与から、奏効≧部分奏効（ＰＲ）の初回記録までの時間を意味する。極端な場合、完全阻害は、本明細書において予防又は化学予防と称される。これに関して、「予防」という用語には、臨床的に明らかな癌の発生を完全に予防すること又は前臨床的に明らかな病期の癌の発生を予防することのいずれかが含まれる。この定義は、悪性細胞への変質の予防又は前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止若しくは好転を包含することも意図する。これとしては、癌を発症するリスクがある者の予防的治療が挙げられる。

ある実施形態において、多発性骨髄腫の治療は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）により、以下に示される奏効及びエンドポイントの定義を使用して評価することができる（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照されたい）。

本明細書において使用されるとき、ＥＣＯＧステータスは、以下に示されるとおり、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（Ｏｋｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２；５（６）：６４９－６５５）を指す。

本明細書において使用されるとき、特に規定のない限り、「約」及び「およそ」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量又は重量パーセントとの関連で使用される場合、規定の用量、量又は重量パーセントから得られる薬理学的効果と均等な薬理学的効果を提供すると当業者により認識される用量、量又は重量パーセントを意味する。一実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、これに関連して使用される場合、規定の用量、量又は重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内又は５％以内の用量、量又は重量パーセントを企図する。

化合物
一実施形態において、本明細書において提供される方法において使用される化合物は、式：

の（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩である。（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルはまた、本明細書において「化合物１」として参照される。

一実施形態において、本明細書において提供される方法において使用される化合物は、

の（Ｒ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（本明細書において「化合物２」として参照される）、又はその互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態において、本明細書において提供される方法において使用される化合物は、式：

の４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（本明細書において「化合物３」として参照される）、又はその互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩である。

一実施形態において、化合物１（遊離塩基）は、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の互変異性体は、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１のアイソトポログは、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩は、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の一臭化水素酸塩は、本明細書において提供される方法において使用される。化合物１のある塩及び多形形態は、米国特許出願公開第２０２０－０２１６４１８号明細書に記載されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

一実施形態において、化合物２は、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物２の互変異性体は、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物２のアイソトポログは、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物２の薬学的に許容可能な塩は、本明細書において提供される方法において使用される。

一実施形態において、化合物３は、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物３の互変異性体は、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物３のアイソトポログは、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物３の薬学的に許容可能な塩は、本明細書において提供される方法において使用される。

一実施形態において、化合物の同位体が富化された類似体は、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、本明細書において提供される方法において使用される化合物の同位体が富化された類似体は、米国特許第１０，３５７，４８９号明細書（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）中に記載のものを含む。

本明細書において提供される化合物の合成及び特定使用については、米国特許第１０，３５７，４８９号明細書及び米国特許出願公開第２０２０－０２１５０６０号明細書に記載されており、それらのそれぞれの全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

治療及び予防の方法
一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理するため、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて使用する方法が提供される。一実施形態において、第２の薬剤は、（ｉ）ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉ）ダラツムマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉｉ）カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｖ）エロツズマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；又は（ｖ）イサツキシマブ及びデキサメタゾンの組み合わせである。一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理する方法であって、本明細書において提供される第２の活性薬剤の追加投与を含む方法において使用するための、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供される。一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、本明細書において提供される第２の活性薬剤の追加投与を含む方法において使用するための、（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩が提供される。

一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：

の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、第２の治療薬と組み合わせて投与することを含み、ここで第２の治療薬は、（ｉ）ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉ）ダラツムマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉｉ）カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｖ）エロツズマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；又は（ｖ）イサツキシマブ及びデキサメタゾンの組み合わせである方法が提供される。特に規定のない限り、「式（Ｉ）の化合物」及び「化合物１」は、本明細書において互換可能に使用される。

一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、第２の治療薬と組み合わせて投与することを含み、ここで、第２の治療薬は、（ｉ）ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉ）ダラツムマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉｉ）カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｖ）エロツズマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；又は（ｖ）イサツキシマブ及びデキサメタゾンの組み合わせである方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において提供されるのは、多発性骨髄腫を管理する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の化合物１、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、第２の治療薬と組み合わせて投与することを含み、ここで第２の治療薬は、（ｉ）ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉ）ダラツムマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｉｉ）カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；（ｉｖ）エロツズマブ及びデキサメタゾンの組み合わせ；又は（ｖ）イサツキシマブ及びデキサメタゾンの組み合わせである方法が提供される。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、以前に治療されていない多発性骨髄腫である。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫（ＮＤＭＭ）である。一実施形態において、対象は、移植に適格である。一実施形態において、対象は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格である。

一実施形態において、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））は、多発性骨髄腫の第一選択治療として、本明細書において提供される第２の治療薬と組み合わせて投与される。

一実施形態において、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））は、導入療法として、本明細書において提供される第２の治療薬と組み合わせて投与される。一実施形態において、導入療法の後に、標準的治療（ＳＯＣ）の一部として、維持の存在下又は不存在下で、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）が続く。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、再発性又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である。一実施形態において、対象は、少なくとも１つの第一選択の治療法を受けている。一実施形態において、対象は、少なくとも２つの第一選択の治療法を受けている。一実施形態において、対象は、１～３つの第一選択の治療法を受けている。一実施形態において、対象は、２～４つの第一選択の治療法を受けている。一実施形態において、第一選択の治療法は、抗骨髄腫療法である。一実施形態において、対象は、少なくとも１つの第一選択の治療法に対して奏効（最小奏効［ＭＲ］又はより良好）を達成した。一実施形態において、対象は、第一選択の治療法に対して少なくとも部分寛解を達成した後（例えば、６か月以内）に疾患進行を有する。一実施形態において、第一選択の治療法は、レナリドミドを含む治療法を含む。一実施形態において、第一選択の治療法は、プロテアソーム阻害剤を含む。一実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブである。一実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。一実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、イキサゾミブである。

一実施形態において、本明細書において、患者のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照されたい）を用いて評価される治療応答を誘導する方法であって、多発性骨髄腫を有する患者に、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法がさらに提供される。

別の実施形態において、本明細書において、患者におけるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）により決定される厳格な完全奏効、完全奏効又は最良部分奏効を達成する方法であって、多発性骨髄腫を有する患者に、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

別の実施形態において、本明細書において、患者における全生存期間、無増悪生存期間、無イベント生存期間、無増悪期間又は無病生存期間の増加を達成するための方法であって、多発性骨髄腫を有する患者に、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

別の実施形態において、本明細書において、患者における全生存期間の増加を達成するための方法であって、多発性骨髄腫を有する患者に、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

別の実施形態において、本明細書において、患者における無増悪生存期間の増加を達成するための方法であって、多発性骨髄腫を有する患者に、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

別の実施形態において、本明細書において、患者における無イベント生存期間の増加を達成するための方法であって、多発性骨髄腫を有する患者に、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

別の実施形態において、本明細書において、患者における無増悪期間の増加を達成するための方法であって、多発性骨髄腫を有する患者に、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

別の実施形態において、本明細書において、患者における無病生存期間の増加を達成するための方法であって、多発性骨髄腫を有する患者に、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

本明細書において、多発性骨髄腫について以前に治療されたことがあるが、標準療法に対して非応答性である患者及び以前に治療されたことがない患者を治療する方法も提供される。多発性骨髄腫を治療するために手術を受けたことがある患者及び受けたことがない患者を治療する方法がさらに包含される。本明細書において、以前に移植療法を受けたことがある患者及び受けたことがない患者を治療する方法も提供される。

本明細書において提供される方法は、再発性、難治性又は抵抗性の多発性骨髄腫の治療を含む。本明細書において提供される方法は、再発性、難治性又は抵抗性の多発性骨髄腫の予防を含む。本明細書において提供される方法は、再発性、難治性又は抵抗性の多発性骨髄腫の管理を含む。一部のこのような実施形態において、骨髄腫は、初発、２回目、３回目、４回目又は５回目に再発した多発性骨髄腫である。一実施形態では、本明細書において提供される方法は、微小残存病変（ＭＲＤ）を低減させるか、維持するか又は排除する。一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫患者におけるＭＲＤ陰性の比率及び／又は耐久性を増加させる方法であって、有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩））を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、本明細書において提供される方法は、治療有効量の本明細書において開示される化合物を投与することにより、種々のタイプの多発性骨髄腫、例えば意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中リスク及び高リスクの多発性骨髄腫、新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク及び高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）、移植適格及び移植不適格の多発性骨髄腫、くすぶり型（低悪性度）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫並びに免疫グロブリンＥ骨髄腫を治療、予防又は管理することを包含する。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量の本明細書において開示される化合物を投与することにより、遺伝子異常、例えばサイクリンＤ転座（例えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；又はｔ（６；２０））；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；若しくはｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；又は他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３若しくは１３番染色体の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍性及び増幅（１ｑ））を特徴とする多発性骨髄腫を治療、予防又は管理することを包含する。一実施形態において、多発性骨髄腫は、多発性骨髄腫の国際病期分類（ＩＳＳ）に従って特徴付けられる。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＩＳＳ（例えば、血清β２ミクログロブリン＜３．５ｍｇ／Ｌ及び血清アルブミン≧３．５ｇ／ｄＬ）によって特徴付けられるステージＩ多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＩＳＳ（例えば、血清β２ミクログロブリン＞５．４ｍｇ／Ｌ）によって特徴付けられるステージＩＩＩ多発性骨髄腫である。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＩＳＳ（例えば、ステージＩ又はＩＩＩでない）によって特徴付けられるステージＩＩ多発性骨髄腫である。

一部の実施形態において、方法は、導入療法として治療有効量の化合物１、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、地固め療法として治療有効量の化合物１、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、維持療法として治療有効量の化合物１、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。

本明細書に記載の方法の一実施形態において、多発性骨髄腫は、高リスクの多発性骨髄腫である。一部のこのような実施形態において、高リスクの多発性骨髄腫は、再発性又は難治性である。一実施形態において、高リスクの多発性骨髄腫は、初回治療から１２か月以内に再発する多発性骨髄腫である。さらに別の実施形態において、高リスクの多発性骨髄腫は、遺伝子異常、例えばｄｅｌ（１７／１７ｐ）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）の１つ以上を特徴とする多発性骨髄腫である。一部のこのような実施形態において、高リスクの多発性骨髄腫は、１回、２回又は３回の以前の治療に対して再発性又は難治性である。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３突然変異を特徴とする。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｑ３３１突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ２７３Ｈ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｋ１３２突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｋ１３２Ｎ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ３３７突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ３３７Ｌ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｗ１４６突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｓ２６１突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｓ２６１Ｔ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｅ２８６突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｅ２８６Ｋ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ１７５突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｒ１７５Ｈ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｅ２５８突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ｅ２５８Ｋ突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ａ１６１突然変異である。一実施形態において、ｐ５３突然変異は、Ａ１６１Ｔ突然変異である。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３のホモ接合型欠失を特徴とする。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３を特徴とする。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の発癌性ドライバーの活性化を特徴とする。一実施形態において、１つ以上の発癌性ドライバーは、Ｃ－ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１及びサイクリンＤからなる群から選択される。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦの活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢの活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦ、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤの活性化を特徴とする。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の染色体転座を特徴とする。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；１６）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；２０）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（４；１４）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１１；１４）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（６；２０）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（２０；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１６；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）である。一実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）である。

一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｑ３３１ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化及びｔ（１４；１６）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、Ｃ－ＭＡＦの活性化及びｔ（１４；１６）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｋ１３２Ｎ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化及びｔ（１４；２０）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化並びにｔ（４；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、Ｃ－ＭＡＦの活性化及びｔ（１４；１６）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ及びＣ－ＭＡＦの活性化並びにｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合型欠失、サイクリンＤ１の活性化及びｔ（１１；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｒ３３７Ｌ ｐ５３突然変異、サイクリンＤ１の活性化及びｔ（１１；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｗ１４６ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化並びにｔ（４；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｓ２６１Ｔ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化並びにｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｅ２８６Ｋ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化並びにｔ（４；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｒ１７５Ｈ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化並びにｔ（４；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｅ２５８Ｋ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化並びにｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化並びにｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）における染色体転座を特徴とする。一実施形態において、多発性骨髄腫は、Ａ１６１Ｔ ｐ５３突然変異、サイクリンＤの活性化及びｔ（１１；１４）における染色体転座を特徴とする。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態において、多発性骨髄腫は、移植適格の新たに診断された多発性骨髄腫である。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、移植不適格の新たに診断された多発性骨髄腫である。

さらに他の実施形態において、多発性骨髄腫は、初期治療後の早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。さらに他の実施形態において、多発性骨髄腫は、自家幹細胞移植後の早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、レナリドミドに対して難治性である。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性である。一部のこのような実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性であると予測される（例えば、分子キャラクタリゼーションによる）。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、３つ以上の治療に対して再発性又は難治性であり、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ若しくはマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド若しくはアバドミド）に曝露されたか、又はプロテアソーム阻害剤及び免疫調節化合物に対して二重難治性である。さらに他の実施形態において、多発性骨髄腫は、３つ以上の以前の治療、例として、例えばＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ若しくはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ若しくはマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド若しくはアバドミド）に対して再発性若しくは難治性であるか、又はプロテアソーム阻害剤若しくは免疫調節化合物及びＣＤ３８ ｍＡｂに対して二重難治性である。さらに他の実施形態において、多発性骨髄腫は、三重難治性であり、例えば、多発性骨髄腫は、本明細書に記載のとおり、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ又はマリゾミブ）、免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）及び１つの他の活性剤に対して難治性である。

ある実施形態において、本明細書において、腎機能障害又はその症状を有する患者における多発性骨髄腫、例として、再発性／難治性多発性骨髄腫を治療、予防及び／又は管理する方法であって、腎機能障害を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に、治療有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

ある実施形態において、本明細書において、虚弱患者における多発性骨髄腫、例として、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫又はその症状を治療、予防及び／又は管理する方法であって、多発性骨髄腫を有する虚弱患者に、治療有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一部のこのような実施形態において、虚弱患者は、導入療法に対する不適格又はデキサメタゾン治療に対する不耐性を特徴とする。一部のこのような実施形態において、虚弱患者は、例えば、６５歳超の高齢者である。

ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含み、多発性骨髄腫は、フォースライン再発性／難治性多発性骨髄腫である方法が提供される。

ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理する方法であって、患者に、導入療法として、治療有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含み、多発性骨髄腫は、新たに診断された移植適格多発性骨髄腫である方法が提供される。

ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理する方法であって、患者に、他の治療又は移植の後の維持療法として、治療有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含み、多発性骨髄腫は、他の治療又は移植前に新たに診断された移植適格多発性骨髄腫である方法が提供される。

ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理する方法であって、患者に、他の治療又は移植の後の維持療法として、治療有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、多発性骨髄腫は、他の治療及び／又は移植前に新たに診断された移植適格多発性骨髄腫である。一部の実施形態において、移植前の他の治療は、化学療法又は本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）での治療である。

ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含み、多発性骨髄腫は、１回、２回又は３回の以前の治療に対して再発性又は難治性である高リスクの多発性骨髄腫である方法が提供される。

ある実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療、予防又は管理する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）を、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含み、多発性骨髄腫は、新たに診断された移植不適格多発性骨髄腫である方法が提供される。

ある実施形態において、本明細書において提供される方法の１つで治療されるべき患者は、本明細書において提供される第２の活性薬剤と組み合わせた、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩）の投与前に、多発性骨髄腫療法で治療されていない。ある実施形態において、本明細書において提供される方法の１つで治療すべき患者は、抗多発性骨髄腫療法に対する薬物耐性を発現している。一部のこのような実施形態において、患者は、１、２又は３つの抗多発性骨髄腫療法に対する抵抗性を発現しており、治療法は、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）から選択される。

本明細書において提供される方法は、患者の年齢に関係なく患者を治療することを包含する。一部の実施形態において、対象は、１８歳以上である。他の実施形態において、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５又は７０歳超である。他の実施形態において、対象は、６５歳未満である。他の実施形態において、対象は、６５歳超である。一実施形態において、対象は、高齢の多発性骨髄腫の対象、例えば６５歳超の対象である。一実施形態において、対象は、高齢の多発性骨髄腫対象、例えば７５歳超の対象である。

一実施形態において、第２の治療薬は、エロツズマブ及びデキサメタゾンの組み合わせである。

一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：

の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、エロツズマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、エロツズマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法において使用するための化合物が提供される。

エロツズマブは、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）タンパク質を特異的に標的にするヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。一実施形態において、エロツズマブは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、エロツズマブは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、エロツズマブは、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標）のラベルに従って投与される。一実施形態において、エロツズマブは、約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、エロツズマブは、約２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、エロツズマブは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に投与される。一実施形態において、エロツズマブは、静脈内に投与される。一実施形態において、エロツズマブは、静脈内注射を介して投与される。一実施形態において、エロツズマブは、静脈内注入を介して投与される。

一実施形態において、デキサメタゾンは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約４０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約３６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約２８ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約１６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約８ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、経口で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内注射を介して投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内注入を介して投与される。

一実施形態において、エロツズマブは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に投与される。

一実施形態において、エロツズマブは、静脈内に投与され、且つデキサメタゾンは、静脈内に又は経口で投与される。

一実施形態において、エロツズマブは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に約２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され；且つデキサメタゾンは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの１日目に、経口で約２８ｍｇの用量及び静脈内に約８ｍｇの用量の両方（全体で３６ｍｇの場合）で投与され、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの８、１５、及び２２日目に約４０ｍｇの用量において経口で投与される。

一実施形態において、エロツズマブは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に約２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され；且つデキサメタゾンは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの１日目に、経口で約８ｍｇの用量及び静脈内に約８ｍｇの用量の両方（全体で１６ｍｇの場合）で投与され、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの８、１５、及び２２日目に約２０ｍｇの用量において経口で投与される。

一実施形態において、第２の治療薬は、イサツキシマブ及びデキサメタゾンの組み合わせである。

一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：

の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、イサツキシマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、イサツキシマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法において使用するための化合物が提供される。

イサツキシマブは、造血及び腫瘍細胞、例えばＭＭ細胞の表面上に発現されるＣＤ３８に結合する免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）由来モノクローナル抗体である。一実施形態において、イサツキシマブは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、イサツキシマブは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、イサツキシマブは、Ｓａｒｃｌｉｓａ（登録商標）のラベルに従って投与される。一実施形態において、イサツキシマブは、約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、イサツキシマブは、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与される。一実施形態において、イサツキシマブは、静脈内に投与される。一実施形態において、イサツキシマブは、静脈内注射を介して投与される。一実施形態において、イサツキシマブは、静脈内注入を介して投与される。

一実施形態において、デキサメタゾンは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約４０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、経口で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内注射を介して投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内注入を介して投与される。

一実施形態において、イサツキシマブは、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に投与される。

一実施形態において、イサツキシマブは、静脈内に投与され、且つデキサメタゾンは、静脈内に又は経口で投与される。

一実施形態において、イサツキシマブは、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクの１日目及び１５日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約４０ｍｇの用量で静脈内に又は経口で投与される。

一実施形態において、イサツキシマブは、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約２０ｍｇの用量で静脈内に又は経口で投与される。

一実施形態において、第２の治療薬は、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせである。

一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：

の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

ボルテゾミブは、プロテアソーム阻害剤である。一実施形態において、ボルテゾミブは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、ボルテゾミブは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、ボルテゾミブは、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）のラベルに従って投与される。一実施形態において、ボルテゾミブは、約１．３ｍｇ／ｍ^２／日の用量で投与される。一実施形態において、ボルテゾミブは、最初の８つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１日目及び８日目に投与される。一実施形態において、ボルテゾミブは、最大６つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に投与される。一実施形態において、ボルテゾミブは、６つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に投与される。一実施形態において、ボルテゾミブは、皮下に投与される。一実施形態において、ボルテゾミブは、皮下注入を介して投与される。

一実施形態において、デキサメタゾンは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、最初の８つの２１日サイクルの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１、２、８及び９日目に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、最大６つの２１日サイクルの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、６つの２１日サイクルの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、経口で投与される。

一実施形態において、ボルテゾミブは、最初の８つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１日目及び８日目に投与され；且つデキサメタゾンは、最初の８つの２１日サイクルの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１、２、８及び９日目に投与される。

一実施形態において、ボルテゾミブは、（最大）６つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に投与され；且つデキサメタゾンは、２１日サイクルのそれぞれの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に投与される。

一実施形態において、ボルテゾミブは、皮下に投与され、且つデキサメタゾンは、経口で投与される。

一実施形態において、ボルテゾミブは、最初の８つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１日目及び８日目に約１．３ｍｇ／ｍ^２の用量で皮下に投与され；またデキサメタゾンは、最初の８つの２１日サイクルの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１、２、８及び９日目に約２０ｍｇの用量において経口で投与される。

一実施形態において、ボルテゾミブは、最初の８つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１日目及び８日目に約１．３ｍｇ／ｍ^２の用量で皮下に投与され；且つデキサメタゾンは、最初の８つの２１日サイクルの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１、２、８及び９日目に約１０ｍｇの用量において経口で投与される。

一実施形態において、ボルテゾミブは、（最大）６つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に約１．３ｍｇ／ｍ^２の用量で皮下に投与され；且つデキサメタゾンは、２１日サイクルのそれぞれの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に約２０ｍｇの用量において経口で投与される。

一実施形態において、ボルテゾミブは、（最大）６つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目に約１．３ｍｇ／ｍ^２の用量で皮下に投与され；且つデキサメタゾンは、２１日サイクルのそれぞれの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に約１０ｍｇの用量において経口で投与される。

一実施形態において、第２の治療薬は、ダラツムマブ及びデキサメタゾンの組み合わせである。

一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：

の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、ダラツムマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

ダラツムマブは、悪性形質細胞によって発現される細胞表面分子のＣＤ３８を標的にする、ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）κモノクローナル抗体である。一実施形態において、ダラツムマブは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）のラベルに従って投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、約１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、約１８００ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、第３～第６の２８日サイクルの１日目及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、最初の３つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、第４～第８の２１日サイクルの１日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、静脈内に投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、静脈内注射を介して投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、静脈内注入を介して投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、皮下に投与される。一実施形態において、ダラツムマブは、皮下注入を介して投与される。

一実施形態において、デキサメタゾンは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約４０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、最初の８つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、経口で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内注射を介して投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内注入を介して投与される。

一実施形態において、ダラツムマブは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、第３～第６の２８日サイクルの１日目及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に投与される。

一実施形態において、ダラツムマブは、最初の３つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、第４～第８の２１日サイクルの１日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に投与され；且つデキサメタゾンは、最初の８つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。

一実施形態において、ダラツムマブは、静脈内又は皮下に投与され、且つデキサメタゾンは、静脈内に又は経口で投与される。

一実施形態において、ダラツムマブは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、第３～第６の２８日サイクルの１日目及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に又は約１８００ｍｇの用量で皮下に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約４０ｍｇの用量において経口で又は静脈内に投与される。

一実施形態において、ダラツムマブは、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、第３～第６の２８日サイクルの１日目及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に又は約１８００ｍｇの用量で皮下に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約２０ｍｇの用量において経口で又は静脈内に投与される。

一実施形態において、ダラツムマブは、最初の３つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、第４～第８の２１日サイクルの１日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に又は約１８００ｍｇの用量で皮下に投与され；且つデキサメタゾンは、最初の８つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約４０ｍｇの用量において経口で又は静脈内に投与される。

一実施形態において、ダラツムマブは、最初の３つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、第４～第８の２１日サイクルの１日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に又は約１８００ｍｇの用量で皮下に投与され；且つデキサメタゾンは、最初の８つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約２０ｍｇの用量において経口で又は静脈内に投与される。

一実施形態において、第２の治療薬は、カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンの組み合わせである。

一実施形態において、本明細書において、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：

の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、カルフィルゾミブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法が提供される。

カルフィルゾミブは、２０ＳプロテアソームのＮ末端スレオニンを含む活性部位に不可逆的に結合するテトラペプチドエポキシケトンプロテアソーム阻害剤である。一実施形態において、カルフィルゾミブは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、カルフィルゾミブは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、カルフィルゾミブは、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）のラベルに従って投与される。一実施形態において、カルフィルゾミブは、約２０ｍｇ／ｍ^２／日の用量で投与される。一実施形態において、カルフィルゾミブは、約５６ｍｇ／ｍ^２／日の用量で投与される。一実施形態において、カルフィルゾミブは、最初の１２の２８日サイクルの１、８、及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与される。一実施形態において、カルフィルゾミブは、静脈内に投与される。一実施形態において、カルフィルゾミブは、静脈内注射を介して投与される。一実施形態において、カルフィルゾミブは、静脈内注入を介して投与される。

一実施形態において、デキサメタゾンは、医師の決定に従う量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、調製、投与、及び貯蔵情報についての局所的に承認されたラベル又は薬剤学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約４０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、経口で投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内に投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内注射を介して投与される。一実施形態において、デキサメタゾンは、静脈内注入を介して投与される。

一実施形態において、カルフィルゾミブは、最初の１２の２８日サイクルの１、８、及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に投与される。

一実施形態において、カルフィルゾミブは、静脈内に投与され、且つデキサメタゾンは、静脈内に又は経口で投与される。

一実施形態において、カルフィルゾミブは、最初の２８日サイクルの１日目に約２０ｍｇ／ｍ^２の用量、最初の２８日サイクルの８日目及び１５日目に約５６ｍｇ／ｍ^２の用量、第２～第１２の２８日サイクルの１、８、及び１５日目に約５６ｍｇ／ｍ^２の用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に約５６ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約４０ｍｇの用量で静脈内に又は経口で投与される。

一実施形態において、カルフィルゾミブは、最初の２８日サイクルの１日目に約２０ｍｇ／ｍ^２の用量、最初の２８日サイクルの８日目及び１５日目に約５６ｍｇ／ｍ^２の用量、第２～第１２の２８日サイクルの１、８、及び１５日目に約５６ｍｇ／ｍ^２の用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に約５６ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内に投与され；且つデキサメタゾンは、２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約２０ｍｇの用量で静脈内に又は経口で投与される。

一実施形態において、本明細書において提供される第１の療法（例えば、予防薬又は治療薬、例えば、化合物１、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩）は、本明細書において提供される第２の治療薬の対象への投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週以前）に投与される。

一実施形態において、本明細書において提供される第１の療法（例えば、予防薬又は治療薬、例えば、化合物１、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩）は、本明細書において提供される第２の療法の対象への投与と同時に投与される。

一実施形態において、本明細書において提供される第１の療法（例えば、予防薬又は治療薬、例えば、化合物１、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩）は、本明細書において提供される第２の治療薬の対象への投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週以降）に投与される。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が投与される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物（遊離塩基）が投与される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩が投与される。一実施形態において、化合物は、経口で投与される。

一実施形態において、化合物は、１日１回（ＱＤ）投与されるか、又は複数の一日量、例えば、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）に分割される。さらに、投与は、継続的（すなわち連続日にわたって毎日又は毎日）、間欠的、例えば、サイクル単位（すなわち、薬剤を伴わない数日、数週、又は数か月の休薬期間を含む）であり得る。

一実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１の臭化水素酸塩）は、１日１回、約０．１ｍｇ～約２ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．３ｍｇ～約０．６ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．３ｍｇ～約０．８ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．３ｍｇ～約１ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．６ｍｇ～約０．８ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．６ｍｇ～約１ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．８ｍｇ～約１ｍｇの用量で投与される。

一実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１の臭化水素酸塩）は、１日１回、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、又は約２ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．１ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．１５ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．２ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．３ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．４ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．４５ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．５ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．６ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．７ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．８ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約０．９ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１．１ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１．２ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１．３ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１．４ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１．５ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１．６ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１．７ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１．８ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約１．９ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、化合物は、１日１回、約２ｍｇの用量で投与される。

一実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１の臭化水素酸塩）は、７日にわたって投与され、その後、７日間休薬される。一実施形態において、化合物は、１４日にわたって投与され、その後、７日間休薬される。一実施形態において、化合物は、２１日にわたって投与され、その後、７日間休薬される。

一実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、化合物１の臭化水素酸塩）は、２１日サイクルの１日目～１４日目に投与される。一実施形態において、化合物は、２８日サイクルの１日目～２１日目に投与される。一実施形態において、化合物は、２８日サイクルの１日目～７日目及び１５日目～２１日目に投与される。化合物の投与期間に続いて、サイクルの残り日数で化合物の休薬がなされる。

一実施形態において、本明細書において、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するための方法であって、（ｉ）最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目にエロツズマブを投与することと；（ｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１日目～２１日目に化合物を投与することとを含む方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するための方法であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目にイサツキシマブを投与することと；（ｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１日目～２１日目に化合物を投与することとを含む方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するための方法であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目にイサツキシマブを投与することと；（ｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１日目～７日目及び１５日目～２１日目に化合物を投与することとを含む方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するための方法であって、（ｉ）最初の８つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１日目及び８日目にボルテゾミブを投与することと；（ｉｉ）最初の８つの２１日サイクルの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目、並びにそれに続く２１日サイクルの１、２、８及び９日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）２１日サイクルのそれぞれの１日目～１４日目に化合物を投与することとを含む方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するための方法であって、（ｉ）最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、第３～第６の２８日サイクルの１日目及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目にダラツムマブを投与することと；（ｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１日目～２１日目に化合物を投与することとを含む方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するための方法であって、（ｉ）最初の３つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、第４～第８の２１日サイクルの１日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目にダラツムマブを投与することと；（ｉｉ）最初の８つの２１日サイクルの１、８、及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）最初の８つの２１日サイクルの１日目～１４日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目～２１日目に化合物を投与することとを含む方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するための方法であって、（ｉ）最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、第３～第６の２８日サイクルの１日目及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目にダラツムマブを投与することと；（ｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）最初の６つの２８日サイクルの１日目～７日目及び１５日目～２１日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目～２１日目に化合物を投与することとを含む方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するための方法であって、（ｉ）最初の１２の２８日サイクルの１、８、及び１５日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目にカルフィルゾミブを投与することと；（ｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）２８日サイクルのそれぞれの１日目～２１日目に化合物を投与することとを含む方法が提供される。

一実施形態において、本明細書において、新たに診断された多発性骨髄腫を治療するための方法であって、（ｉ）（最大）６つの２１日サイクルの１、４、８及び１１日目にボルテゾミブを投与することと；（ｉｉ）２１日サイクルのそれぞれの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）２１日サイクルのそれぞれの１日目～１４日目に化合物を投与することとを含む方法が提供される。

医薬組成物
本明細書において提供される医薬組成物は、治療有効量の本明細書において提供される化合物の１つ以上及び／又は本明細書において提供される第２の活性薬剤、及び任意選択で薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する。

化合物は、経口投与のための好適な医薬製剤、例えば液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放配合物若しくはエリキシル剤又は経眼若しくは非経口投与のための無菌液剤若しくは懸濁剤並びに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入器に配合することができる。典型的には、上記の化合物は、当技術分野において周知の技術及び手順を使用して医薬組成物に配合される（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照されたい）。

組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物又は薬学的に許容可能な塩は、好適な医薬担体又はビヒクルと混合される。ある実施形態において、組成物中の化合物の濃度は、投与時に、多発性骨髄腫の症状及び／又は進行の１つ以上を治療、予防又は改善する量の送達に有効なものである。

典型的に、組成物は、単回用量投与のため、配合される。組成物を配合するため、化合物の重量画分を有効濃度で選択されたビヒクルに溶解、懸濁、分散、又はそれ以外では混合することで治療された病態が軽減又は改善される。本明細書において提供される化合物の投与に好適である医薬担体又はビヒクルは、特定の投与方式に好適であることが当業者に公知である任意のこのような担体を含む。

さらに、化合物は、組成物中の唯一の薬学的に活性な成分として配合することができるか、又は他の活性成分と組み合わせることができる。リポソーム懸濁液、例として、組織標的化リポソーム、例えば腫瘍標的化リポソームも、薬学的に許容可能な担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム配合物は、当業者に公知の方法で調製することができる。簡潔に述べると、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３のモル比）をフラスコの内側上で乾燥させることにより、リポソーム、例えば多重層ベシクル（ＭＬＶ）を形成することができる。本明細書において提供される化合物の二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られたベシクルを洗浄して未カプセル化化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳ中で再懸濁させる。

活性化合物は、治療される患者に対する不所望な副作用の不存在下で、治療有用効果を付与するのに十分な量で薬学的に許容可能な担体に含まれる。治療有効濃度は、本明細書に記載のインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することにより経験的に決定し、次いでそれからヒトに対する投与量について外挿することができる。

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、不活性化、代謝及び排泄速度、化合物の物理化学的特徴、投与スケジュール及び投与量並びに当業者に公知の他の要因に依存する。例えば、送達される量は、癌、例として、固形腫瘍及び血液由来腫瘍の症状の１つ以上を改善するために十分なものである。

非経口、皮内、皮下又は外用適用に使用される液剤又は懸濁剤は、以下の構成成分のいずれかを含み得る：無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール及びメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩；及び等張性の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口製剤は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ又はガラス、プラスチック若しくは他の好適な材料で製造された単回若しくは複数回投与用バイアル中でカプセル化することができる。

化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化させる方法を使用することができる。このような方法は当業者に公知であり、それらとしては、限定されるものではないが、共溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用、界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）の使用又は水性重炭酸ナトリウム中での溶出が挙げられる。

化合物の混合又は添加時、得られる混合物は、溶液、懸濁液又は乳濁液などであり得る。得られる混合物の形態は、多数の要因、例として、意図される投与方式及び選択された担体又はビヒクル中の化合物の溶出度に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害又は病態の症状を改善するために十分な濃度であり、経験的に決定することができる。

医薬組成物は、単位剤形、例えば好適な量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口溶液又は懸濁剤並びに経口液剤又は懸濁剤及び水中油型乳剤で、ヒト及び動物への投与のために提供される。薬学的に治療活性な化合物及びその塩は、単位剤形又は複数回剤形で配合され、投与される。本明細書において使用される単位用量形態は、ヒト及び動物対象に好適な物理的に区別される単位を指し、当技術分野において公知のとおり個々に包装される。各単位用量は、要求される医薬担体、ビヒクル又は希釈剤を伴い、所望の治療効果をもたらすために十分な所定量の治療活性化合物を含有する。単位用量形態の例としては、アンプル及びシリンジ並びに個々に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、その一部分又は複数で投与することができる。複数回用量形態は、分割された単位用量形態で投与すべき、単一容器で包装された複数の同一単位剤形である。複数回用量形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤のボトル又はパイント若しくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回用量形態は、包装において分割されていない複数回の単位用量である。

０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含有し、残部が非毒性担体から構成される剤形又は組成物を調製することができる。経口投与のために、薬学的に許容可能な非毒性組成物は、通常用いられる賦形剤、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム又はサッカリンナトリウムなどのいずれかを取り込むことにより形成される。このような組成物としては、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤及び徐放性配合物、例えば、限定されるものではないが、埋植及びマイクロカプセル化送達系及び生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが挙げられる。これらの組成物の調製方法は、当業者に公知である。

活性化合物又は薬学的に許容可能な塩は、体内からの急速な排除から化合物を保護する担体、例えば持続放出配合物又はコーティング剤を用いて調製することができる。

組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書において提供される化合物又は本明細書に記載されるその薬学的に許容可能な塩は、有利には、上記に言及される疾患又は医学的病態、例えば、酸化ストレスに関連する疾患の１つ以上の治療に有益であると一般的な技術分野で公知の別の薬理学的薬剤と一緒に治療又は予防目的で投与することもできる。このような組み合わせ療法は、本明細書において提供される組成物及び治療方法のさらなる態様を構成することを理解すべきである。

化合物１のある医薬組成物及び配合物は、米国特許出願公開第２０２０－０２１５０６１号明細書及び米国特許出願第６３／０４８，９９８号明細書に記載されており、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれる。

前述の詳細な説明とそれに伴う例が、あくまで例示的なものであり、主題の範囲に対する限定として解釈されるべきでないことは理解されている。開示された実施形態に対する様々な変更及び修飾は、当業者にとって明らかである。このような変更及び修飾、例えば限定されるものではないが、本明細書において提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合物及び／又は使用方法に関するものは、それらの精神及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において参照される米国特許及び刊行物は、参照により組み込まれる。

本発明のある実施形態は、以下の非限定例によって例示される。

実施例１：第１／２相臨床試験
第１／２相多施設非盲検試験は、再発性又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）及び新たに診断された多発性骨髄腫（ＮＤＭＭ）を有する対象において、推奨用量及びレジメンを決定し、標準的治療と組み合わせた化合物１の安全性及び予備的有効性を評価するために実施する。

適応症
再発性又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）及び新たに診断された多発性骨髄腫（ＮＤＭＭ）。

目的
主な目的：ＲＲＭＭ及びＮＤＭＭを有する対象において、推奨用量及びレジメンを決定し、標準的治療と組み合わせた化合物１の安全性及び予備的有効性を評価するため。

二次的目的：ＲＲＭＭ及びＮＤＭＭを有する対象において、標準的治療と組み合わせた化合物１の有効性（時間対応答、応答の持続時間、非常に良好な部分寛解［ＶＧＰＲ］又はより良好な完全寛解率）の追加尺度を評価するため。

探索目的：
・ 化合物１のＲＲＭＭ及びＮＤＭＭを有する対象において標準的治療と組み合わせて投与されるときのＰＫを評価する。
・ 薬物動態（ＰＫ）／薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーと化合物１のＲＲＭＭ及びＮＤＭＭを有する対象において標準的治療と組み合わせて投与されるときの臨床成績との間の関係を評価する。
・ 最小残存疾患（ＭＲＤ）陰性状態を達成する対象の百分率をフローサイトメトリー（ＥｕｒｏＦｌｏｗ（商標））によって評価する。
・ ＲＲＭＭ及びＮＤＭＭを有する対象において標準的治療と組み合わせた化合物１の有効性（無増悪生存期間）の追加尺度を評価する。

試験設計
これは、最大耐用量（ＭＴＤ）／推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定し、標準的治療と組み合わせた化合物１の安全性及び予備的有効性を評価するための非盲検多施設第１／２相試験である。

第１相（約１０８名の対象）
修正毒性確率間隔－２（ｍＴＰＩ－２）設計（Ｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ．２０１０，７（６）：６５３－６３；Ｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３，３１（１４）：１７８５－９１；Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｅｍｐ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ．２０１７，５８：２３－３３）を用いて、２～４つの先行レジメンを受けているＲＲＭＭを有する対象における、標準的治療と組み合わせた化合物１についてのＲＰ２Ｄを決定する。各コホートは、独立的に作用する。
・ コホートＡ：ボルテゾミブ（ＢＴＺ）及びデキサメタゾン（ｄｅｘ）と組み合わせた化合物１
・ コホートＢ：ダラツムマブ（ＤＡＲＡ）及びｄｅｘと組み合わせた化合物１の３つのサブコホート（Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３）から構成される；コホートＢという用語は、全てのサブコホートＢ１、Ｂ２、及びＢ３を指す
・ コホートＣ：カルフィルゾミブ（ＣＦＺ）及びｄｅｘと組み合わせた化合物１
・ コホートＨ：エロツズマブ（ＥＬＯ）及びｄｅｘと組み合わせた化合物１
・ コホートＩ：イサツキシマブ（ＩＳＡ）及びｄｅｘと組み合わせた化合物１

コホートＡ及びサブコホートＢ２内の全ての対象を化合物１の初回投与後の２１日間（サイクル１）観察する一方で、サブコホートＢ１、Ｂ３内の対象とコホートＣ、Ｈ、及びＩ内の対象とを化合物１の初回投与後の２８日間（サイクル１）観察した後、次の投与レベルを開始する。これらの第１相治療コホートに対する全ての対象は、進行性疾患（ＰＤ）、死亡、許容できない毒性又は同意の撤回まで、試験治療を継続する。

化合物１＋標準的治療の組み合わせにおける用量制限毒性（ＤＬＴ）の目標毒性率は、全てのスケジュールについて２５％である（すなわち、目標毒性レベル［ＴＴＬ］は０．２５である）。対象は、各投与レベルにおいて、最大サンプルサイズが９である、サイズ≧３のコホートに登録する。第１相コホートにおける化合物１の投与レベルは、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、及び１．０ｍｇである。サブコホートＢ１からのデータに基づき、化合物１の初期投与レベル（０．３ｍｇ又は０．６ｍｇ）を、第１相サブコホートＢ２及びＢ３において決定する。

１．０ｍｇの化合物１が許容されない場合、０．８ｍｇを試験する。コホートＩの場合、初期投与レベルは、サブコホートＢ１、Ｂ２、又はＢ３において決定されたＲＰ２Ｄ－１レベルである。化合物１の用量を漸増させる場合、２つの投与レベル間の最大用量増加は１００％であり、最大計画用量は１．０ｍｇである。用量漸増／漸減は、ｍＴＰＩ－２アルゴリズムに従う（Ｊｉ，２０１０；Ｊｉ，２０１３；Ｇｕｏ，２０１７）。

ＭＴＤはＲＰ２Ｄであり得るが、ＭＴＤ未満のＲＰ２Ｄは、適用可能な場合、ＰＫ、ＰＤデータ、並びに安全性及び予備的有効性データによって決定することもできる。

第２相
ＲＲＭＭ及びＮＤＭＭを有する対象における標準的治療と組み合わせた化合物１の安全性及び予備的有効性は、第２相パートにおいてさらに評価する。

パート１（約２３１名の対象）
一旦ＲＰ２Ｄを各化合物１のトリプレットレジメンについて確認すると、以下のコホートは、ＲＰ２Ｄで登録する（各コホートは独立的に作用する）：
・ コホートＤ：１～３つの先行レジメンを受けているＲＲＭＭを有する対象における、ＢＴＺ及びｄｅｘと組み合わせた化合物１。このコホートでは、約４７名の対象を登録する。
・ コホートＥ：コホートＥは、１～３つの先行レジメンを受けているＲＲＭＭを有する対象における、ＤＡＲＡ及びｄｅｘと組み合わせた化合物１の最大３つのサブコホート（Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３）を含む。各サブコホートは、一旦対応するサブコホートＢにおけるＭＴＤ／ＲＰ２Ｄが明示されると開始し、そのサブコホートのさらなる検討が必要であると判断される。コホートＥでは、全体で約４９名の対象を登録し、各サブコホートに登録された対象の数は、利用可能な安全性データ、有効性データ、並びに適用可能な場合にＰＫ及びＰＤデータのレビューによって決定する。コホートＥという用語は、全てのサブコホートＥ１、Ｅ２及びＥ３を指す。
・ コホートＦ：１～３つの先行レジメンを受けているＲＲＭＭを有する対象におけるＣＦＺ及びｄｅｘと組み合わせた化合物１。このコホートでは、約３７名の対象を登録する。
・ コホートＪ：≧２の先行レジメンを受けているＲＲＭＭを有する対象におけるＥＬＯ及びｄｅｘと組み合わせた化合物１。このコホートでは、約５０名の対象を登録する。
・ コホートＫ：≧２の先行レジメンを受けているＲＲＭＭを有する対象におけるＩＳＡ及びｄｅｘと組み合わせた化合物１。このコホートでは、約４８名の対象を登録する。

パート２（約６９名の対象）
コホートＤにおける最小の閾値≧ＶＧＰＲ率が満たされる場合、追加コホートは登録において非盲検である：
・ コホートＧ：標準的治療（ＳＯＣ）の一部として維持の存在下又は不存在下で、誘導とそれに続く自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）として４～６サイクルにわたる、ＢＴＺ及びｄｅｘと組み合わせた化合物１。このコホートでは、最大６９名の移植に適格な（ＴＥ）ＮＤＭＭ対象を登録する。

試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）優良臨床試験基準（ＧＣＰ）に準じて実施する。

試験集団
試験集団は、ＲＲＭＭを有する対象（コホートＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫ）から構成される。コホートＧ対象は、ＡＳＣＴについて適格であるＮＤＭＭを有する対象を含む。

試験の期間
試験は、以下の連続期間：スクリーニング、治療及びフォローアップから構成される。スクリーニング期間は、試験治療の開始（サイクル１の１日目）前に２８日の枠を超えることはない。治療期間は、コホートＡ、サブコホートＢ２、Ｅ２（サイクル１～８）、コホートＤ及びＧにおける２１日サイクル、並びにサブコホートＢ１、Ｅ１、Ｂ２（サイクル９以降）、Ｂ３、Ｅ３とコホートＣ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫにおける２８日サイクルから構成される。治療は、コホートＧを除く全てのコホートにおいて、進行性疾患（ＰＤ）、死亡、許容できない毒性、若しくは同意の撤回まで継続し、ここで治療は、最大６サイクルにわたり、又は６サイクル以前のＰＤ、死亡、許容できない毒性若しくは同意の撤回まで継続する。全ての対象は、安全性及び有効性評価を収集するため、治療終了（ＥＯＴ）訪問を有する。コホートＧにおける対象の場合、ＥＯＴ訪問は、（適用可能な場合に任意の維持療法以前の）ＡＳＣＴ後の３か月（±７日）、又は治療中断のための任意の他の時点のいずれかと考えられる。安全性評価を収集するため、もう一回の訪問がＥＯＴ訪問の２８（±３）日後に実施される。

ＰＤ又は同意の撤回以外の何らかの理由で試験治療を中断する対象は、ＰＤまで、又はそれに続く抗骨髄腫レジメンが開始され、それによって無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中断訪問が実施されるまで、２１日ごと（コホートＡ及びＤの場合）又は２８日ごと（コホートＢ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫの場合）の応答評価に従う。加えて、誘導、維持の存在下又は不存在下でのＡＳＣＴに従う、コホートＧにおける対象は、ＰＤまで、又はそれに続く抗骨髄腫レジメンが開始され、それによってＰＦＳの中断訪問が実施されるまで、３か月ごとのＰＦＳフォローアップ中の応答評価に従う。

試験の終了は、プロトコルで予め定められた、治療後フォローアップを完了するための最終対象の最終訪問日、又は一次、二次及び／若しくは探索分析に要求される最終対象からの最終データ点の受信日のいずれか後の方の日付と定義する。

試験治療
コホートＡ、Ｄ及びＧに登録された対象の場合（化合物１＋ＢＴＺ＋ｄｅｘ）：
・ ２１日サイクルの１日目～１４日目に特定のコホート用量（コホートＡの場合）又はＲＰ２Ｄ（コホートＤ及びＧの場合）での経口化合物１
・ 以下：
〇 ２１日サイクルの１、４、８及び１１日目でサイクル１～８（コホートＧの場合、サイクル６まで）
〇 ２１日サイクルの１日目及び８日目でサイクル≧９（コホートＧを除く）
において１．３ｍｇ／ｍ^２の開始用量で皮下（ＳＣ）投与されるＢＴＺ：
・ 以下：
〇 ２１日サイクルの１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目でサイクル１～８（コホートＧの場合、サイクル６まで）
〇 ２１日サイクルの１、２、８及び９日目でサイクル≧９（コホートＧを除く）
において２０ｍｇ／日（≦７５歳）又は１０ｍｇ／日（＞７５歳）で投与される経口ｄｅｘ

サブコホートＢ１及びサブコホートＥ１に登録された対象の場合（化合物１＋ＤＡＲＡ＋ｄｅｘ）：
・ ２８日サイクルの１日目～２１日目に特定のコホート用量（サブコホートＢ１の場合）又はＲＰ２Ｄ（サブコホートＥ１の場合）での経口化合物１
・ ３～５分かけて、１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される静脈内（ＩＶ）ＤＡＲＡ又は１８００ｍｇの用量で投与される皮下（ＳＣ）ＤＡＲＡのいずれか。
〇 ２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目でサイクル１及び２
〇 ２８日サイクルの１日目及び１５日目でサイクル３～６
〇 ２８日サイクルの１日目でサイクル≧７
・ 毎週－１、８、１５及び２２日目に４０ｍｇの総用量で投与される経口／ＩＶ ｄｅｘ。７５歳を超える又は低体重（肥満度指数［ＢＭＩ］＜１８．５）の対象の場合、ｄｅｘの投与は、２０ｍｇの用量で毎週投与することができる。
〇 対象がＤＡＲＡの注入を受ける日、ｄｅｘは、自己投与でない代わりに、その部位に投与する。この状況において、ｄｅｘは、その特定日におけるステロイドの治療投与、及びＤＡＲＡ注入前の要求される前投薬として利用する。
・ 各対象の用量は、直近のキログラムに四捨五入された対象の体重に基づいて計算する。許容される絶対用量に対する上限は、用量が１６ｍｇ／ｋｇを超えない限り存在しない。対象の体重がベースラインから１０％を超えて変化する場合、ＤＡＲＡの用量を再計算する。

サブコホートＢ２及びサブコホートＥ２に登録された対象の場合：
・ サイクル１～サイクル８にわたる２１日サイクルの１日目～１４日目及びサイクル９以降にわたる２８日サイクルの１日目～２１日目に、特定のコホート用量（サブコホートＢ２の場合）又はＲＰ２Ｄ（サブコホートＥ２の場合）での経口化合物１
・ ３～５分かけて、１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるＩＶ ＤＡＲＡ又は１８００ｍｇの用量で投与されるＳＣ ＤＡＲＡのいずれか：
〇 ２１日サイクルの１、８、１５日目でサイクル１～３
〇 ２１日サイクルの１日目でサイクル４～８
〇 ２８日サイクルの１日目でサイクル≧９
・ ４０ｍｇの総用量で毎週投与される経口／ＩＶ ｄｅｘ
〇 ２１日サイクルの１、８、及び１５日目でサイクル１～８
〇 ２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目でサイクル≧９
〇 ７５歳を超える又は低体重（ＢＭＩ＜１８．５）の対象の場合、ｄｅｘ用量は、２０ｍｇの用量で毎週投与することができる。
〇 対象がＤＡＲＡの注入を受ける日、ｄｅｘは、自己投与でない代わりに、その部位に投与する。この状況において、ｄｅｘは、その特定日におけるステロイドの治療投与、及びＤＡＲＡ注入前の要求される前投薬として利用する。
・ 各対象の用量は、直近のキログラムに四捨五入された対象の体重に基づいて計算する。許容される絶対用量に対する上限は、用量が１６ｍｇ／ｋｇを超えない限り存在しない。対象の体重がベースラインから１０％を超えて変化する場合、ＤＡＲＡの用量を再計算する。

サブコホートＢ３及びサブコホートＥ３に登録された対象の場合：
・ サイクル１～サイクル６にわたる２８日サイクルの１日目～７日目及び１５日目～２１日目、並びにサイクル７以降にわたる２８日サイクルの１日目～２１日目に、特定のコホート用量（サブコホートＢ３の場合）又はＲＰ２Ｄ（サブコホートＥ３の場合）での経口化合物１。
・ ３～５分かけて、１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるＩＶ ＤＡＲＡ又は１８００ｍｇの用量で投与されるＳＣ ＤＡＲＡのいずれか。
〇 ２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目でサイクル１及び２
〇 ２８日サイクルの１日目及び１５日目でサイクル３～６
〇 ２８日サイクルの１日目でサイクル≧７
・ 経口／ＩＶ ｄｅｘは、４０ｍｇの総用量で１、８、１５、及び２２日目に毎週投与する。７５歳を超える又は低体重（ＢＭＩ＜１８．５）の対象の場合、ｄｅｘ用量は、２０ｍｇの用量で毎週投与することができる。
〇 対象がＤＡＲＡの注入を受ける日、ｄｅｘは、自己投与でない代わりに、その部位に投与する。この状況において、ｄｅｘは、その特定日におけるステロイドの治療投与、及びＤＡＲＡ注入前の要求される前投薬として利用する。
・ 各対象の用量は、直近のキログラムに四捨五入された対象の体重に基づいて計算する。許容される絶対用量に対する上限は、用量が１６ｍｇ／ｋｇを超えない限り存在しない。対象の体重がベースラインから１０％を超えて変化する場合、ＤＡＲＡの用量を再計算する。

コホートＣ及びＦに登録された対象の場合（化合物１＋ＣＦＺ＋ｄｅｘ）：
・ ２８日サイクルの１日目～２１日目に特定のコホート用量（コホートＣの場合）又はＲＰ２Ｄ（コホートＦの場合）での経口化合物１
・ ３０分かけて投与される静脈内ＣＦＺ：
〇 １日目でサイクル１（２０ｍｇ／ｍ^２）
〇 ２８日サイクルの８日目及び１５日目（サイクル１）でサイクル１（５６ｍｇ／ｍ^２）
〇 ２８日サイクルの１、８、及び１５日目でサイクル２～１２（５６ｍｇ／ｍ^２）
〇 ２８日サイクルの１日目及び１５日目でサイクル≧１３（５６ｍｇ／ｍ^２）
・ ２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に４０ｍｇ／日（対象＞７５歳の場合、２０ｍｇ／日）で投与される経口／ＩＶ ｄｅｘ

コホートＨ及びＪに登録された対象の場合（化合物１＋ＥＬＯ＋ｄｅｘ）：
・ ２８日サイクルの１日目～２１日目に特定のコホート用量（コホートＨの場合）又はＲＰ２Ｄ（コホートＪの場合）での経口化合物１
・ 静脈内ＥＬＯ
〇 ２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目でサイクル１～２（１０ｍｇ／ｋｇ）
〇 ２８日サイクルの１日目でサイクル≧３（２０ｍｇ／ｋｇ）
・ 経口／ＩＶデキサメタゾン
〇 ＥＬＯ投与日：経口（２８ｍｇ）／ＩＶ（８ｍｇ）ｄｅｘは全体で３６ｍｇ／日投与される（対象＞７５歳の場合、経口［８ｍｇ］／ＩＶ［８ｍｇ］）ｄｅｘは全体で１６ｍｇ／日投与される）
■ ２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目でサイクル１～２
■ ２８日サイクルの１日目でサイクル≧３
〇 非ＥＬＯの投与日：経口ｄｅｘは４０ｍｇ／日（対象＞７５歳の場合、２０ｍｇ／日）で投与される
■ ２８日サイクルの８、１５、及び２２日目でサイクル≧３

コホートＩ及びＫに登録された対象の場合（化合物１＋ＩＳＡ＋ｄｅｘ）：
・ コホートＩ及びＫにおける化合物１の用量及びスケジュールは、ＤＡＲＡ及びＩＳＡの両方がＣＤ３８特異的細胞溶解性抗体であると仮定して、サブコホートＢ１、Ｂ２、及びＢ３からのデータに基づいて決定する。
・ ２８日サイクルの１日目～２１日目（２１／２８投与スケジュール）、又は２８日サイクルの１日目～７日目及び１５日目～２１日目（１４／２８投与スケジュール）に、特定のコホート用量（コホートＩの場合）又はＲＰ２Ｄ（コホートＫの場合）での経口化合物１。
・ ＩＶ ＩＳＡ
〇 ２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目でサイクル１（１０ｍｇ／ｋｇ）
〇 ２８日サイクルの１日目及び１５日目でサイクル≧２（１０ｍｇ／ｋｇ）
・ 経口／ＩＶ ｄｅｘは、４０ｍｇの総用量で１、８、１５及び２２日目に毎週投与される。７５歳を超える対象の場合、ｄｅｘ用量は、２０ｍｇの用量で毎週投与することができる。
〇 対象がＩＳＡの注入を受ける日、ｄｅｘは、自己投与でない代わりに、その部位に投与する。この状況において、ｄｅｘは、その特定日におけるステロイドの治療投与、及びＩＳＡ注入前の要求される前投薬として利用する。

組み入れ基準
対象は、試験に登録されるため、以下の基準を満たさなければならない：
１．対象は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名する時点で≧１８歳である。
２．対象は、任意の試験に関連した評価／手順が実施される前に、ＩＣＦを理解し、それに自発的に署名しなければならない。
３．対象は、試験訪問スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守することができる。
４．対象は、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態スコアを有する。
５．妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）は以下を必要とする：
ａ．治験責任医師による検証として、試験療法の開始前に２回の妊娠検査陰性を有する。彼女は、試験過程の間、及び試験治療の終了後、進行中の妊娠検査に同意しなければならない。対象が異性との接触からの真の禁欲^＊を実行する場合であっても、これは適用される。
ｂ．異性との接触からの真の禁欲^＊をコミットする（毎月ベースでレビューし、ソースを文書化しなければならない）、又は試験治療中（投与中断中を含む）の化合物１を開始する２８日前、及び化合物１の最終投与後の２８日間、ＢＴＺの最終投与後の７か月（コホートＡ、Ｄ及びＧの場合）、ＤＡＲＡの最終投与後の９０日（コホートＢ及びＥの場合）、ＣＦＺ若しくはＥＬＯの最終投与後の６か月（コホートＣ及びＦ並びにコホートＨ及びＪの場合）、又はＩＳＡの最終投与後の５か月（コホートＩ及びＫの場合）のいずれか後の方において、中断なく、妊娠予防計画（ＰＰＰ）において定義されたような２人の信頼できる避妊形態を用いることに同意し、それに従うことができる、のいずれか。
注：妊娠可能な女性（ＦＣＢＰ）は、１）いずれかの時点で初経を経ており、且つ２）子宮摘出術若しくは両側卵巣摘出術を受けていない、又は３）少なくとも２４連続月にわたって自然閉経後でない（癌療法後の無月経は妊娠可能性を除外しない）（すなわち先行する２４連続月におけるいずれかの時点で月経を経ている）女性である。
６．男性対象は以下を必要とする：
ａ．真の禁欲^＊を実行する（毎月ベースでレビューしなければならない）か、又は（投与中断中であっても）試験に参加しながら、また化合物１、ＤＡＲＡ（コホートＢ及びＥの場合）、ＣＦＺ（コホートＣ及びＦの場合）及びＩＳＡ（コホートＩ及びＫの場合）の最終投与後の少なくとも３か月にわたり、ＢＴＺ（コホートＡ、Ｄ及びＧの場合）の最終投与後の少なくとも４か月、若しくはエロツズマブの最終投与後の６か月にわたり、たとえ彼が精管切除術の成功を経ていても、妊娠女性若しくは妊娠可能な女性との性的接触中のコンドームの使用に同意する
^＊真の禁欲は、これが対象の好ましい、通常の生活様式と一致する場合、許容可能である。周期的禁欲（例えば、カレンダー、排卵、基礎体温、排卵後法）及び腟外射精（ｃｏｉｔｕｓ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｕｓ）（膣外射精（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ））は、避妊の許容可能な方法でない。
７．男性は、試験治療中、また化合物１、ＤＡＲＡ、ＣＦＺ及びＩＳＡの最終投与後の少なくとも３か月、ＢＴＺの最終投与後の４か月、又はエロツズマブの最終投与後の６か月にわたり、精子又は精液の供与を控えることに同意しなければならない。女性は、試験治療中、また化合物１の最終投与後の２８日にわたり、卵細胞（卵子）の供与を控えなければならない。
８．全ての対象は、試験治療中、また試験治療の最終投与後の２８日にわたり、血液の供与を控えることに同意しなければならない。
９．全ての男性及び女性対象は、妊娠予防計画（ＰＰＰ）において定義された全ての要件に従わなければならない。
コホートＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫにおける対象の場合、以下の組み入れも適用される：
１０．対象は、次のように定義されたＭＭ及び測定可能な疾患の診断を文書化している：
ａ．Ｍタンパク質量≧０．５ｇ／ｄＬ（血清タンパク質電気泳動（ｓＰＥＰ）による）又は≧２００ｍｇ（尿タンパク質電気泳動（ｕＰＥＰ）による２４時間尿収集あたり）及び／又は
ｂ．血清中又は尿中の測定可能な疾患を有しない対象における、軽鎖に関与した血清フリー軽鎖（ＦＬＣ）レベル＞１００ｍｇ／Ｌ（１０ｍｇ／ｄＬ）及び異常なカッパ／ラムダ（κ／λ）比
１１．対象は、２～４（コホートＡ、Ｂ、Ｃ、Ｈ、及びＩの場合）又は１～３（コホートＤ、Ｅ、及びＦ）又は≧２（コホートＪ及びＫ）の抗骨髄腫レジメンを既に受けている。注：造血幹細胞移植の存在下又は不存在下及び維持療法の存在下又は不存在下での誘導は、１つのレジメンと考えられる。
１２．対象は、少なくとも２つの連続サイクルにわたり、レナリドミドを含むレジメンによる先行治療を受けている。
１３．対象は、少なくとも１つの先行治療レジメンに対して奏効（最小奏効［ＭＲ］又はより良好）を達成した。
１４．対象は、彼らの最終の抗骨髄腫レジメンの間又は後に疾患進行を文書化していなければならない。
１５．コホートＪ及びＫの場合：
ａ．対象は、少なくとも２つの連続サイクルにわたり、単独で又は組み合わせて投与されるプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブ）による先行治療も受けている。
ｂ．対象は、治療時若しくは治療の６０日以内での進行、又は少なくとも部分寛解の達成後の６か月以内の疾患進行と定義されるが、単独で又は組み合わせて投与されるレナリドミド及びプロテアソーム阻害剤による治療に失敗している。
ｃ．対象は、彼らの最終治療に対して難治性である（治療時若しくは治療の６０日以内に進行した）。
１６．コホートＦ：カルフィルゾミブを除くプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）による先行療法は、対象が先行ＰＩ療法に対して少なくともＰＲを有した限りにおいて許容され、毒性が理由でＰＩ療法から除外されなかったが、最初の試験治療まで受けた最終投与から少なくとも６か月のＰＩ治療のない期間を有することになる（対象は、この６か月の治療のない期間中にＰＩクラスに含まれない薬剤による維持療法を受けることができる）。
コホートＧにおける対象の場合、以下の組み入れも適用される：
１７．治験責任医師により、年齢、病歴、心臓及び肺の状態、全体的な健康及び状態、併発状態、身体検査、及び検査室に基づく施設の基準に従い、高用量化学療法及び自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格であると考えられる。
１８．対象は、下記基準による定義として、以前に未治療であった症候性ＭＭという診断について文書化していなければならない（Ｒａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃ．２０１６，９１（１）：１０１－１９）：
・ ＭＭ診断基準；
〇 クローン性骨髄形質細胞≧１０％又は生検で判明した骨性若しくは髄外性形質細胞腫（クローン性は、フローサイトメトリー、免疫組織化学、又は免疫蛍光法でκ／λ軽鎖制限を示すことによって確立される必要がある。骨髄形質細胞百分率は、好ましくはコア生検検体から評価される必要がある；吸引とコア生検との間に相違がある場合、最高値を使用する必要がある。）
〇 以下の骨髄腫を定義する事象の任意の１つ以上：
■ 以下の骨髄腫に関連する臓器不全の１つ以上（以下の少なくとも１つ）；
・ ［Ｃ］カルシウム上昇（血清カルシウム＞０．２５ミリモル／Ｌ［＞１ｍｇ／ｄＬ］（検査正常値の上限より高い）又は＞２．７５ミリモル／Ｌ（＞１１ｍｇ／ｄＬ））
・ ［Ｒ］腎不全（血清クレアチニン＞２ｍｇ／ｄｌ）［＞１７７μモル／Ｌ］又はクレアチニンクリアランス＜４０ｍｌ／分
・ ［Ａ］貧血（ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄｌ又は＞２ｇ／ｄＬ（検査正常値の下限より低い））
・ ［Ｂ］骨病変（溶解性又は骨減少性）、骨格Ｘ線検査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、又は陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）／ＣＴでの１つ以上の骨病変
■ 悪性病変の以下のバイオマーカーの１つ以上：
・ クローン性骨髄形質細胞百分率^＊≧６０％
・ 異常な血清フリーの軽鎖比≧１００（カッパ関与）又は＜０．０１（ラムダ関与）及び腫瘍由来（ｉｎｖｏｌｖｅｄ）ＦＬＣレベルは≧１００ｍｇ／Ｌでなければならない
・ ＞１の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって検出される限局性病変（サイズが少なくとも５ｍｍ）
並びに中央検査室による評価として、以下のいずれかによって定義される測定可能な疾患を有しなければならない：
・免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ骨髄腫：血清Ｍタンパク質レベル≧１．０ｇ／ｄＬ又は尿Ｍタンパク質レベル≧２００ｍｇ／２４時間；又は
・ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、又はＩｇＥ多発性骨髄腫：血清Ｍタンパク質レベル≧０．５ｇ／ｄＬ又は尿Ｍタンパク質レベル≧２００ｍｇ／２４時間；又は
・血清又は尿中の測定可能な疾患を伴わない軽鎖多発性骨髄腫：血清ＦＬＣ≧１００ｍｇ／Ｌ及び異常なカッパラムダ（κ／λ）比

除外基準
以下のいずれかの存在により、対象は登録から除外される：
１．対象は、対象が試験に参加することを阻止することになるであろう任意の有意な医学的状態、検査値異常、又は精神疾病を有する。
２．対象は、彼／彼女が試験に参加する予定である場合での許容できないリスクに対象を置くような検査値異常の存在を含む任意の病態を有する。
３．対象は、試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の病態を有する。
４．対象は、以下の検査値異常のいずれかを有する：
ａ．絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００／μＬ（≧７日の成長因子支持［ペグフィルグラスチムについての≧１４日］を伴わない第１相の場合）
ｂ．血小板数：＜７５，０００／μＬ（このレベルに達するように対象に注入することは許容可能でない）
ｃ．ヘモグロビン＜８ｇ／ｄＬ（＜４．９ミリモル／Ｌ）
ｄ．クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）＜４５ｍＬ／分（コホートＧの場合、＜３０ｍＬ／分）
ｅ．補正血清カルシウム＞１３．５ｍｇ／ｄＬ（＞３．４ミリモル／Ｌ）
ｆ．血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×ＵＬＮ
ｇ．文書化されたジルベール症候群を有する対象の場合、血清総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ又は＞３．０ｍｇ／ｄＬ
ｈ．プロトロンビン時間（ＰＴ）／国際標準化比（ＩＮＲ）＞１．５×ＵＬＮ又は部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）＞１．５×ＵＬＮ、（治療的抗凝固を受けていない対象の場合）
注：登録前＞３か月に生じた血栓塞栓症に対する治療法を受けている対象は、ワルファリン、低分子量ヘパリンによる抗凝固の安定なレジメン又は他の承認された治療的抗凝固レジメンを受けつつある限り、適格である。
５．対象は、末梢神経障害≧グレード２を有する
６．化合物１の吸収を有意に変更し得る胃腸疾患を有する対象。
７．対象は、ＭＭ以外の悪性病変の前病歴を有するが、それは対象が以下の非侵襲性悪性病変を例外として≧５年にわたりその疾患に罹っていないことはない場合である：
・ 皮膚の基底細胞癌
・ 皮膚の扁平上皮癌
・ 子宮頸部の原位置癌
・ 乳房の原位置癌
・ 前立腺癌（ＴＮＭ［腫瘍、リンパ節、転移］臨床ステージングシステムの使用でのＴ１ａ又はＴ１ｂ）又は根治性前立腺癌の偶発的組織学的所見
８．対象は、形質細胞性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパチー、臓器肥大、内分泌異常、モノクローナルタンパク質、及び皮膚変化）又は臨床的に有意なアミロイドーシスを有する。
９．骨髄腫を伴う公知の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を有する対象。
１０．対象は、試験治療を開始する直近１４日以内に免疫抑制薬を摂取している。以下は、この判断基準に対する例外である：
・ 鼻腔内、吸入、外用又は局所コルチコステロイド注射（例えば、関節内注射）。
・ プレドニゾン又は等価物の１０ｍｇ／日を超えない用量での全身性コルチコステロイド。
・ 過敏症反応に対する前投薬（例えば、コンピュータ断層撮影［ＣＴ］スキャン前投薬）としてのステロイド。
１１．対象は、以下のいずれかを含む、心機能障害又は臨床的に有意な心疾患を有する：
・ スクリーニング時、心エコー図（ＥＣＨＯ）又はマルチゲート収集法（ＭＵＧＡ）スキャンによる測定として、左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４５％。
・ スクリーニング時の完全左脚ブロック、二束ブロック又は他の臨床的に有意な異常な心電図（ＥＣＧ）所見
・ フリデリシアのＱＴ補正式を用いてのＱＴｃ間隔＞４７０ミリ秒（ｍｓｅｃ）の反復的実証によって規定された、スクリーニングＥＣＧ時のＱＴ間隔の延長；多形性心室頻拍の病歴又は現在のリスク因子（例えば、心不全、低カリウム血症、又はＱＴ延長症候群の家族歴）；及びＱＴ／ＱＴｃ間隔を延長する薬物の同時投与
・ うっ血性心不全（ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ又はＩＶ）。
・ 試験治療を開始する前の１２か月以内の心筋梗塞。
・ プリンツメタル変異型狭心症を含む、不安定又はコントロール不良狭心症
・ 重度冠動脈疾患、重度の制御不能な心室不整脈、洞不全症候群、心膜疾患の病歴又は急性虚血若しくはグレード３の伝導系異常の心電図的証拠（対象がペースメーカーを有しない場合）
１２．登録前１４日以内の制御不能な高血圧症又は制御不能な糖尿病。
１３．強力なＣＹＰ３Ａモジュレーターの同時投与；プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール）の同時投与であり、それは化合物１を開始する前の２週以内である。
１４．対象は、妊娠、保育若しくは母乳栄養中である、又は試験への参加中に妊婦になる意図がある女性である。
１５．対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、慢性若しくは活動性Ｂ型肝炎、又は活動性Ａ型若しくはＣ型肝炎について陽性である。
１６．対象は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、ＢＴＺ（コホートＡ、Ｄ及びＧの場合）、ＤＡＲＡ（コホートＢ及びＥの場合）、ＣＦＺ（コホートＣ及びＦの場合）、ＥＬＯ（コホートＨ及びＪの場合）、ＩＳＡ（コホートＩ及びＫの場合）、又はデキサメタゾンに対するアナフィラキシー又は過敏症の病歴を有する。
１７．対象は、化合物１の配合物、ＢＴＺ（コホートＡ、Ｄ及びＧの場合）、ＤＡＲＡ（コホートＢ及びＥの場合）、ＣＦＺ（コホートＣ及びＦの場合）、ＥＬＯ（コホートＨ及びＪの場合）、ＩＳＡ（コホートＩ及びＫの場合）、又はデキサメタゾンに含有される賦形剤に対する既知の又は疑われる過敏症を有する。
１８．局所処方情報あたりの標準的治療レジメンに対する禁忌。
１９．対象は、プロトコルで要求される血栓塞栓症予防を受けることができない、又は気が進まない。
コホートＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫにおける対象の場合、以下の除外も適用される：
２０．対象は、試験治療を開始する直近１４日以内に以下のいずれかを受けた：
ａ．血漿交換
ｂ．大手術（治験責任医師によって定められたもの）
ｃ．ｃ．骨髄腫に伴う骨病変に対しての局所療法以外の放射線療法
ｄ．ｄ．任意の全身性抗骨髄腫薬物療法の使用
２１．コホートＡ及びＤ：治療中若しくはＢＴＺの最終投与の６０日以内に進行を有したか又は毒性が理由でＢＴＺを中断した対象。
２２．コホートＢ及びＩ：治療中若しくはＤＡＲＡ／ＩＳＡの最終投与の６０日以内に進行を有したか又は毒性が理由でＤＡＲＡ／ＩＳＡを中断した対象。
２３．コホートＣ：治療中若しくはＣＦＺの最終投与の６０日以内に進行を有したか又は毒性が理由でＣＦＺを中断した対象。
２４．コホートＤ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、及びＫ：ポマリドミド（ＰＯＭ）による以前の治療。
２５．コホートＥ及びＫ：ＤＡＲＡ又はＩＳＡによる以前の治療。
２６．コホートＦ：ＣＦＺによる以前の治療。
２７．対象は、試験治療を開始する２８日又は５半減期（いずれか長い方）以内に任意の治験薬を使用した。
・ 治験ワクチン（治験用重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２［ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２］ワクチンなど）を摂取している対象の試験参加は、治験責任医師とスポンサーメディカルモニターとの間の議論によって決定される。
２８．対象は、既に同種幹細胞移植を受けており、又は試験治療を開始する前の１２週以内に自家幹細胞移植を受けた。
２９．コホートＢ、Ｅ、Ｉ、及びＫ：対象は、既知の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有し、１秒以内の強制呼気量（ＦＥＶ１）は予測正常値の５０％である。ＣＯＰＤを有することが疑われる対象には強制呼気検査（ＦＥＶ１）が要求され、ＦＥＶ１が予測正常値の＜５０％である場合、対象は除外されなければならないことに注目されたい。
３０．コホートＢ、Ｅ、Ｉ、及びＫ：対象は、既知の中等度又は重度の持続性喘息を有する、又は現在、任意の分類の制御不能な喘息を有する。
３１．コホートＣ及びＦ：対象は、ビリルビンの上昇＞１．０であるが＜１．５×ＵＬＮ又は正常ビリルビンとＡＳＴのいくらかの上昇として定義される軽度肝障害を有する。
３２．コホートＨ：治療中若しくはＥＬＯの最終投与の６０日以内に進行を有したか又は毒性が理由でＥＬＯを中断した対象
３３．コホートＪ：ＥＬＯによる以前の治療
コホートＧにおける対象の場合、以下の除外基準も適用される
３４．抗骨髄腫療法による以前の治療（放射線療法、ビスホスホネート、又は単一の短期ステロイド［すなわち、４日にわたるデキサメタゾン４０ｍｇ／日の当量以下；このような短期のステロイド治療は、試験治療を開始する１４日以内に与えられてはならない］）。
全てのコホートにおける対象の場合
３５．登録前、軽度又は無症候性感染の場合は１４日以内又は重度／重症疾患の場合は２８日以内の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染。
・ 急性症状は、回復していなければならず、スポンサーメディカルモニターとの協議による治験責任医師の評価に基づく、試験治療を受けることからの臨床的に有意な合併症のより高いリスクに対象を置くことになるような続発症が認められてはならない。

主要な有効性評価の概要
・ 骨髄腫パラプロテイン（血清及び２４時間尿）
・ 血清免疫固定法
・ 血清免疫グロブリン
・ 血清フリー軽鎖
・ 骨髄吸引／生検
・ 骨髄中のパーセント形質細胞
・ 溶解性骨病変のＸ線撮影評価
・ 髄外性形質細胞腫（ＥＭＰ）評価
・ 最小残存疾患評価
・ 国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）基準に応じた奏効

主要な安全性評価の概要
・ 有害事象（ＡＥ）
・ バイタルサイン及び静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）監視を含む完全な身体検査
・ 臨床検査室評価（血液学、血清化学、検尿）
・ 腎機能評価
・ 心電図（ＥＣＧ）
・ 妊娠検査／カウンセリング
・ 併用薬及び手術

薬物動態評価の概要
ＰＫサンプルは、化合物１及びそのＲ－エナンチオマーのための低密度サンプリングスキームにおいて収集する。曝露応答分析を必要に応じて実施し、化合物１のＲＰ２Ｄの同定を補助する。

上記の実施形態は、単に例示的であることが意図され、当業者は、単なるルーチン実験を用いて、特定の化合物、材料、及び手順の多数の均等物を理解するであろうし、又は確認できるであろう。全てのこのような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。

Claims (48)

1. 多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：
   

   

   の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、エロツズマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む、方法。
2. エロツズマブが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に投与され、デキサメタゾンが、前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に投与される、請求項１に記載の方法。
3. エロツズマブが、静脈内に投与され、デキサメタゾンが、静脈内に又は経口で投与される、請求項１又は２に記載の方法。
4. エロツズマブが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に約２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され、デキサメタゾンが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの１日目に経口で約２８ｍｇの用量及び静脈内に約８ｍｇの用量の両方で投与され、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの８、１５、及び２２日目に約４０ｍｇの用量において経口で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. エロツズマブが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に約２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され；デキサメタゾンが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの１日目に、経口で約８ｍｇの用量及び静脈内に約８ｍｇの用量の両方で投与され、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの８、１５、及び２２日目に約２０ｍｇの用量において経口で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
6. 多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：
   

   

   の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、イサツキシマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む方法。
7. イサツキシマブが、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与され、デキサメタゾンが、前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に投与される、請求項６に記載の方法。
8. イサツキシマブが、静脈内に投与され、デキサメタゾンが、静脈内に又は経口で投与される、請求項６又は７に記載の方法。
9. イサツキシマブが、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され、デキサメタゾンが、前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約４０ｍｇの用量で静脈内に又は経口で投与される、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
10. イサツキシマブが、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され、デキサメタゾンが、前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約２０ｍｇの用量で静脈内に又は経口で投与される、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記多発性骨髄腫が、再発性又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記対象が、少なくとも２つの第一選択の治療法を受けている、請求項１１に記載の方法。
13. 前記対象が、１～３つの第一選択の治療法を受けている、請求項１１に記載の方法。
14. 前記対象が、２～４つの第一選択の治療法を受けている、請求項１１に記載の方法。
15. 前記第一選択の治療法が、レナリドミドを含む治療法を含む、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記第一選択の治療法が、プロテアソーム阻害剤を含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫（ＮＤＭＭ）である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記対象が、移植に適格である、請求項１８に記載の方法。
20. 前記対象が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格である、請求項１９に記載の方法。
21. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 式（Ｉ）の化合物が投与される、請求項２１に記載の方法。
23. 式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩が投与される、請求項２１に記載の方法。
24. 前記化合物が、経口で投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記化合物が、１日１回、約０．１ｍｇ～約２ｍｇの用量で投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記化合物が、１日１回、約０．３ｍｇ～約１ｍｇの用量で投与される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記化合物が、１日１回、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、又は約１ｍｇの用量で投与される、請求項２５に記載の方法。
28. 前記化合物が、７日にわたって投与され、その後、７日間休薬されるか、１４日にわたって投与され、その後、７日間休薬されるか、又は２１日にわたって投与され、その後、７日間休薬される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するために、（ｉ）最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目にエロツズマブを投与することと；（ｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１日目～２１日目に前記化合物を投与することとを含む、請求項１に記載の方法。
30. 再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するために、（ｉ）最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目にイサツキシマブを投与することと；（ｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１日目～２１日目に前記化合物を投与することとを含む、請求項６に記載の方法。
31. 再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するために、（ｉ）最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目にイサツキシマブを投与することと；（ｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１日目～７日目及び１５日目～２１日目に前記化合物を投与することとを含む、請求項６に記載の方法。
32. 多発性骨髄腫を治療する方法において使用するための化合物であって、前記方法が、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：
    

    

    によって特徴付けられる化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、エロツズマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む、化合物。
33. エロツズマブが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に投与され、デキサメタゾンが、前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に投与され、並びに／又はエロツズマブが、静脈内に投与され、デキサメタゾンが、静脈内に又は経口で投与される、請求項３２に記載の使用のための方法。
34. エロツズマブが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に約２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され、デキサメタゾンが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの１日目に、経口で約２８ｍｇの用量及び静脈内に約８ｍｇの用量の両方で投与され、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの８、１５、及び２２日目に約４０ｍｇの用量において経口で投与されるか；又は
    エロツズマブが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目に約２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され、デキサメタゾンが、最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの１日目に、経口で約８ｍｇの用量及び静脈内に約８ｍｇの用量の両方で投与され、並びに第３の２８日サイクルで開始するそれに続く２８日サイクルの８、１５、及び２２日目に約２０ｍｇの用量において経口で投与される、請求項３２又は３３に記載の使用のための化合物。
35. 多発性骨髄腫を治療する方法において使用するための化合物であって、前記方法が、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）：
    

    

    によって特徴付けられる化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容可能な塩を、イサツキシマブ及びデキサメタゾンと組み合わせて投与することを含む、化合物。
36. イサツキシマブが、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に投与され、デキサメタゾンが、前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に投与され；並びに／又はイサツキシマブは、静脈内に投与され、デキサメタゾンが、静脈内に又は経口で投与される、請求項３５に記載の使用のための化合物。
37. イサツキシマブが、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され、デキサメタゾンが、前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約４０ｍｇの用量で静脈内に又は経口で投与されるか；又は
    イサツキシマブが、最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与され、デキサメタゾンが、前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目に約２０ｍｇの用量で静脈内に又は経口で投与される、請求項３５又は３６に記載の使用のための化合物。
38. 前記多発性骨髄腫が、再発性又は難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）である、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
39. 前記対象が、少なくとも２つの第一選択の治療法を受けており、前記対象が、１～３つの第一選択の治療法を受けており、又は前記対象が、２～４つの第一選択の治療法を受けており、適宜、前記第一選択の治療法が、レナリドミドを含む治療法を含み、且つ／又は前記第一選択の治療法が、プロテアソーム阻害剤を含む、請求項３８に記載の使用のための化合物。
40. 前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、又はイキサゾミブである、請求項３９に記載の使用のための化合物。
41. 前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫（ＮＤＭＭ）である、請求項３２～３７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
42. 前記対象が、移植に適格であり、適宜、前記対象が、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に適格である、請求項４１に記載の使用のための化合物。
43. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が投与され、適宜、式（Ｉ）の化合物が投与される、請求項３２～４３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
44. 式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩が投与される、請求項４３に記載の使用のための化合物。
45. 前記化合物が、経口で投与され、且つ／又は前記化合物が、１日１回、約０．１ｍｇ～約２ｍｇの用量で投与され、適宜、前記化合物が、１日１回、約０．３ｍｇ～約１ｍｇの用量で投与されるか、又は前記化合物が、１日１回、約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、又は約１ｍｇの用量で投与される、請求項３２～４４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
46. 前記化合物が、７日にわたって投与され、その後、７日間休薬されるか、１４日にわたって投与され、その後、７日間休薬されるか、又は２１日にわたって投与され、その後、７日間休薬される、請求項３２～４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
47. 前記方法が、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するためであり、且つ前記方法が、（ｉ）最初の２つの２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目にエロツズマブを投与することと；（ｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１日目～２１日目に前記化合物を投与することとを含む、請求項３２に記載の使用のための化合物。
48. 前記方法が、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するためであり、且つ前記方法が、（ｉ）最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目にイサツキシマブを投与することと；（ｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１日目～２１日目に前記化合物を投与することとを含むか、又は
    前記方法が、再発性又は難治性多発性骨髄腫を治療するためであり、且つ前記方法が、（ｉ）最初の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目、並びにそれに続く２８日サイクルの１日目及び１５日目にイサツキシマブを投与することと；（ｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１、８、１５、及び２２日目にデキサメタゾンを投与することと；（ｉｉｉ）前記２８日サイクルのそれぞれの１日目～７日目及び１５日目～２１日目に前記化合物を投与することとを含む、請求項３５に記載の使用のための化合物。