CN1700917A

CN1700917A - 含n－(5－{4－[4－甲基－(1－哌嗪基)甲基]－苯甲酰氨基}－2－甲基苯基)－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺和化疗药的联合形式

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Publication number: CN1700917A
Application number: CNA028093623A
Authority: CN
Inventors: C·布伦斯; E·布赫东格尔; T·奥赖利; S·L·西尔贝曼; M·瓦特曼; G·韦克贝克
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-05-16
Filing date: 2002-05-15
Publication date: 2005-11-23
Anticipated expiration: 2022-05-15
Also published as: CZ20033098A3; ES2283570T3; PT1392313E; RU2003135786A; CA2444867C; DK1392313T3; MXPA03010401A; SI1392313T1; JP4477303B2; US20040167134A1; CN1700917B; US20090202541A1; PL392652A1; KR20080091866A; NO20034713L; BR0209647A; SK14042003A3; PL368068A1; ATE359790T1; NO20076323L

Abstract

一种在温血动物、特别是人中治疗增生疾病或者急性或慢性移植排斥反应的方法，该方法包括给予所述动物含以下药物的组合：(a)N－(5－{4－[4－甲基－(1－哌嗪基)甲基]－苯甲酰氨基}－2－甲基苯基)－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺，和(b)选自抗肿瘤药、特别如这里定义的抗肿瘤药、和有效治疗急性或慢性移植排斥反应的药物的化疗药；同时、分别或依次使用、特别是用于延迟增生疾病、尤其是实体瘤疾病发展或治疗上述疾病的含有如上定义的(a)和(b)以及任选至少一种可药用载体的联合形式。

Description

含N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和化疗药的联合形式

本发明涉及一种在温血动物、特别是人中治疗增生疾病或者急性或慢性移植排斥反应的方法，该方法包括给予所述动物包括以下药物的组合：(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)选自抗肿瘤药、特别如这里定义的抗肿瘤药、和能有效治疗急性或慢性移植排斥反应的药物的化疗药；同时、分别或依次使用、特别是用于延迟增生疾病、尤其是实体瘤疾病发展或治疗上述疾病的含有如上定义的(a)和(b)以及任选至少一种可药用载体的联合形式；含有该联合形式的药物组合物；该联合形式在制备用于延迟增生疾病发展或治疗增生疾病的药物中的用途；含有该联合形式的商业包装或产品。

已经令人惊奇地发现，如这里定义的组合物的抗肿瘤效果，例如特别是延迟增生疾病发展或者治疗增生疾病、特别是治疗对其它化疗药(已知的抗肿瘤药)无效的肿瘤的效果，和/或治疗急性或慢性移植排斥反应的效果优于组合组分之一单独治疗得到的效果，即优于仅使用如上定义的组分(a)和(b)之一单独治疗得到的效果。

因此，本发明涉及一种在温血动物中治疗增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反应的方法，该方法包括给予所述动物含一定量以下药物、可在治疗增生疾病或者急性或慢性移植排斥反应时产生协同治疗效果的组合：(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)选自抗肿瘤药和能有效治疗急性或慢性移植排斥反应的药物的化疗药，其中化合物也可以其可药用盐的形式存在。

本发明另一方面涉及联合形式，如联合制剂或药物组合物，其含有(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)选自抗肿瘤药和能有效治疗急性或慢性移植排斥反应的药物的化疗药以及任选含至少一种可药用载体，其中活性成分以游离或可药用盐的形式存在；同时、分别或依次使用。

这里使用的术语“联合制剂”特别指“试剂盒”，即如上定义的组分(a)和(b)可分别或者通过含不同量的组分(a)和(b)的固定组合物给药，即同时或在不同时间点给药。试剂盒的各组分可例如同时或按时间顺序给药，试剂盒任一组分可在不同时间点给药，具有相同或不同的时间间隔。特别优选各组分联合使用治疗疾病的效果优于仅使用组分(a)和(b)之一得到的效果的时间间隔。以联合制剂形式给药的组分(a)和(b)的总量的比率可以改变，例如为了适应待治疗患者亚群的需要或者由于其特定疾病、年龄、性别、体重等有不同要求的个体患者的需要。优选至少产生一种有利效果，例如组分(a)和(b)的效应相互作用，特别是协同作用，例如超乎相加的效果、额外的有利效果、副作用减少以及在组分(a)和(b)两者或之一没有到达有效剂量时产生的联合治疗效果，特别优选组分(a)和(b)之间强的协同作用。

这里使用的术语“延迟发展”指对处于待治疗疾病的前期或早期的患者共同给药，其中患者例如处于诊断疾病形成之前或者患者处于疾病状态，例如处于医学治疗或处于由于意外产生的病情，在这种情况下可能出现相应的疾病。

术语“实体瘤”特别指乳腺癌、结肠癌和通常是胃肠道癌、肺癌、特别是小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头和颈癌、泌尿生殖器癌如子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌或膀胱癌、霍奇金病或Kaposi’s肉瘤。本发明的组合可抑制液体性肿瘤、特别是实体瘤的生长。此外，根据肿瘤的类型和使用的特定组合，可减小肿瘤的体积。这里公开的组合也适合于预防肿瘤转移扩散和微转移灶的生长或发展。这里公开的组合特别适合于治疗预后不好的患者，例如患有非小细胞肺癌的预后不好的患者。

应当理解的是组分(a)和(b)同样包括其可药用盐。如果这些组分(a)和(b)含例如至少一个碱性中心，那么它们可形成酸加成盐。如果希望，可形成相应的、含一个额外的碱性中心的酸加成盐。含酸性基团(例如COOH)的组分(a)和(b)可与碱生成盐。因此组分(a)或(b)或其可药用盐可以水合物形式或包括其它用于结晶的溶剂的形式使用。N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，即组分(a)，在本发明中优选以其单甲磺酸盐形式使用(STI571)。

组分(a)可按照WO99/03854中描述的内容制备和给药，特别是N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的单甲磺酸盐可按照WO99/03854实施例4和6中描述的方法配制。

这里使用的术语“抗肿瘤药”包括但不局限于芳香酶抑制药、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢药物、铂化合物、减小蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、戈那瑞林激动药、抗雄激素药、双膦酸酯和曲妥单抗。

这里使用的术语“芳香酶抑制药”指能抑制雌激素生成，即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不局限于甾类，尤其是依西美坦和福美坦，和特别是非甾类，尤其是氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑和阿那曲唑，和非常特别是来曲唑。依西美坦可以例如市售形式如商标为AROMASIN^TM的形式给药。福美坦可以例如市售形式如商标为LENTARON^TM的形式给药。法倔唑可以例如市售形式如商标为AFEMA^TM的形式给药。阿那曲唑可以例如市售形式如商标为ARIMIDEX^TM的形式给药。来曲唑可以例如市售形式如商标为FEMARA^TM或FEMAR^TM的形式给药。来曲唑已经在欧洲专利No.0 236 940(1987年9月16日公开)、美国专利No.4,978,672(1990年12月18日公开)以及日本专利No.2018112中均以申请人的名义具体描述了。氨鲁米特可以例如市售形式如商标为ORIMETEN^TM的形式给药。本发明的组合含有抗肿瘤药，其为对治疗激素受体阳性乳腺瘤特别有效的芳香酶抑制药。

这里使用的术语“抗雌激素药”指能在雌激素受体水平拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不局限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以如市售形式如商标为NOLVADEX^TM的形式给药。盐酸雷洛昔芬可以如市售形式如商标为EVISTA^TM的形式给药。氟维司群可按US4,659,516中公开的方法配制，或者例以如市售形式如商标为FASLODEX^TM的形式给药。

这里使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不局限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中化合物A1)。伊立替康可以例如市售形式如商标为CAMPTOSAR^TM的形式给药。托泊替康可以例如市售形式如商标为HYCAMTIN^TM的形式给药。

这里使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不局限于蒽环霉素类阿霉素(包括脂质体剂型，例如CAELYX^TM)、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼脂素(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如市售形式如商标为ETOPOPHOS^TM的形式给药。替尼泊苷可以例如市售形式如商标为VM 26-BRISTOL^TM的形式给药。阿霉素可以例如市售形式如商标为ADRIBLASTIN^TM的形式给药。表柔比星可以例如市售形式如商标为FARMORUBICIN^TM的形式给药。伊达比星可以例如市售形式如商标为ZAVEDOS^TM的形式给药。米托蒽醌可以例如市售形式如商标为NOVANTRON^TM的形式给药。

这里使用的术语“微管活化药”指微管稳定药和微管去稳定药，包括但不局限于紫杉烷类紫杉醇和多西他赛，长春生物碱如长春花碱、特别是硫酸长春花碱，长春新碱、特别是硫酸长春新碱，和长春瑞滨，discodermolide和埃博霉素。紫杉醇(Taxol^)为具有抗肿瘤活性的天然产物。TAXOL通过将Taxus baccata半合成得到。紫杉醇的化学命名为5(β)，20-环氧-1，2(α)，4，7(β)，10(β)，13(α)-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯。多西他赛可以例如市售形式如商标为TAXOTERE^TM的形式给药。硫酸长春花碱可以例如市售形式如商标为VINBLASTIN R.P.^TM的形式给药。硫酸长春新碱可以例如市售形式如商标为FARMISTIN^TM的形式给药。Discodermolide可按照US5,010,099公开的内容中得到。

这里使用的术语“烷化剂”包括但不局限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥。环磷酰胺可以例如市售形式如商标为CYCLOSTIN^TM的形式给药。异环磷酰胺可以例如市售形式如商标为HOLOXAN^TM的形式给药。

术语“抗肿瘤抗代谢药物”包括但不局限于5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙。卡培他滨可以例如市售形式如商标为XELODA^TM的形式给药。吉西他滨可以例如市售形式如商标为GEMZAR^TM的形式给药。

这里使用的术语“铂化合物”包括但不局限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如市售形式如商标为CARBOPLAT^TM的形式给药。奥沙利铂可以例如市售形式如商标为ELOXATIN^TM的形式给药。

这里使用的术语“减小蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”包括但不局限于减小表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)和/或蛋白激酶C活性的化合物和有其它活性机理的抗血管生成化合物。

减小VEGF活性的化合物特别是能抑制VEGF受体酪氨酸激酶的化合物、能抑制VEGF受体的化合物和能结合VEGF的化合物，特别是那些WO98/35958、WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0 769 947中一般和具体公开的化合物、蛋白质和单克隆抗体；那些如M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，pp.14765-14770，Dec.1996中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，Vol.27，no.1，pp 14-21，1999中描述的化合物；WO00/37502和WO94/10202中的化合物；M.S.O’Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中描述的Angiostatin^TM和M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中描述的Endostatin^TM；能减小表皮生长因子(EGF)活性的化合物特别是能抑制EGF受体酪氨酸激酶的化合物、能抑制EGF受体的化合物和能结合EGF的化合物，和特别是WO97/02266、EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0 787 722、EP0837 063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983中和尤其是WO96/33980中一般和具体公开的化合物；

能减小蛋白激酶C活性的化合物特别是那些在EP 0 296 110(药物制剂在WO00/48571中公开)中公开的星孢素衍生物，其化合物为蛋白激酶C抑制剂；

当特别在化合物权利要求和实施例的终产品中给出引用的专利申请或科学出版物时，终产品、药物制剂和权利要求的主题引入本申请作为本公开文本的参考。同样还包括其中公开的相应的立体异构体和相应的各种结晶形式，例如其中公开的溶剂化物和多晶形。在这里公开的组合中作为活性成分的化合物可按照引用文献中描述的方法分别制备和给药。其它抗血管生成化合物是萨力多胺(THALOMID)、SU5416和塞来考昔(Celebrex)；

这里使用的术语“戈那瑞林激动药”包括但不局限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100,274中公开，可以例如市售形式如商标为ZOLADEX^TM的形式给药。阿巴瑞克可按照如US5,843,901中公开的方法配制。

这里使用的术语“抗雄激素药”包括但不局限于比卡鲁胺(CASODEX^TM)，其可按照US4,636,505中公开的方法配制。

这里使用的术语“双膦酸酯化合物”包括但不局限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如市售形式如商标为DIDRONEL^TM的形式给药。“氯膦酸”可以例如市售形式如商标为BONEFOS^TM的形式给药。“替鲁膦酸”可以例如市售形式如商标为SKELID^TM的形式给药。“帕米膦酸”可以例如市售形式如商标为AREDIA^TM的形式给药。“阿仑膦酸”可以例如市售形式如商标为FOSAMAX^TM的形式给药。“伊班膦酸”可以例如市售形式如商标为BONDRANAT^TM的形式给药。“利塞膦酸”可以例如市售形式如商标为ACTONEL^TM的形式给药。“唑来膦酸”可以例如市售形式如商标为ZOMETA^TM的形式给药。唑来膦酸已经在欧洲专利No.0275821(1988年7月27日公开)、美国专利No.4,939,130(1990年7月3日授权)和日本专利No.2744238中均以申请人的名义具体描述了。术语“唑来膦酸”还包括其可药用盐或任何水合物，如无水唑来膦酸、唑来膦酸一水合物、唑来膦酸二钠、唑来膦酸三钠。

“曲妥单抗”可以例如市售形式如商标为HERCEPTIN^TM的形式给药。

这里使用的术语“治疗急性或慢性移植排斥反应有效的药物”指具有免疫抑制活性的大环内酯类，例如雷帕霉素、40-O-[2-羟乙基]-雷帕霉素[RAD]、CCI779或ABT578；具有免疫抑制活性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；硫唑嘌呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸莫酯；生长抑素类似物如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽或SOM230，钙调磷酸酶抑制剂如环孢菌素A或FK506；脱氧精胍菌素化合物或其衍生物或其类似物，如15-DSG，加速淋巴细胞归巢剂，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇、FTY720或其可药用盐，优选其盐酸盐，皮质甾类例如强的松龙、甲基强的松龙和地塞米松，白细胞受体如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11a/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或者它们的配体如CD154或其拮抗剂的单克隆抗体；其它免疫调节化合物，例如至少含CTLA4或其突变体细胞外结构域一部分的重组结合分子，例如与非-CTLA4蛋白序列连接的至少CTLA4或其突变体的细胞外部分，例如CTLA4Ig(例如指定为ATCC 68629)或者其同系物或突变体，例如LEA29Y；粘连分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、抗-LFA-1或抗-ICAM抗体、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或者抗趋化因子抗体或抗趋化因子受体抗体或低分子量趋化因子受体拮抗剂，例如抗MCP-1抗体。

用代码号、通用名或商品名代表的活性成分的结构可从“默克索引”现行版本的一般概述或者数据库如国际专利(如IMS国际出版物)中得到。相应的内容在此引入本文中作参考。

一种含以下药物的组合物：(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)选自抗肿瘤药和治疗急性或慢性移植排斥反应有效的药物的化疗药，其中活性成分以游离或可药用盐形式存在，并且任选至少含一种可药用载体，该组合在下文称为本发明的组合。

增生疾病如实体瘤和急性或慢性移植排斥反应的性质是多因素的。在某些情况下，不同作用机理的药物可以联合使用。然而，仅仅将具有不同作用模式的药物联合不一定产生具有有利效果的联合。

所有更令人惊奇的是，通过试验发现，本发明的组合、特别是含抗肿瘤药作为组分(b)的组合体内给药时与仅使用本发明的组合中一种药学活性成分的单独疗法相比，尤其是在治疗用其它用作抗癌药的化疗剂治疗无效的肿瘤时，不仅产生了有利效果、特别是产生了协同治疗效果如减慢、阻止或逆转肿瘤生成或延长肿瘤应答时间，而且此外产生了令人惊奇的有利效果，例如副作用减少、生活质量提高、死亡率和发病率降低。特别观察到，当组分(b)与组分(a)联合使用时，组分(b)在肿瘤组织和肿瘤细胞中的摄取量增加。

另一有利效果是可减小本发明的组合中活性成分的剂量，例如不仅剂量可以更小而且使用频率可以更低，或者可用于减小副作用的发生率。这与待治疗患者的希望和要求是一致的。

通过建立测试模型、特别是那些此处描述的测试模型表明，与使用单个组分得到的效果相比，本发明的组合能更有效地延迟增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反应的发展或治疗上述疾病。相关领域的技术人员完全能选择一种相关的测试模型来证明上下文提到的治疗适应症和有利效果。本发明的组合的药理学活性可以例如在下文描述的临床研究或测试方法中证明。

适当的临床学研究例如是，对晚期实体瘤患者进行开放型非随机、剂量增加的研究。这样的研究尤其证明了本发明的组合中各组分之间的协同作用。对增生疾病的有利效果可直接通过这些研究的结果或者本领域普通技术人员已知的研究方案的变体来确定。这些研究特别适合用于比较使用本发明的组合的活性成分进行单独治疗得到的效果。组分(a)优选以固定剂量给药，组分(b)的剂量逐渐增加至最大耐受剂量。在本研究的一个优选实施方案中，每个患者每天接受组分(a)治疗。在该研究中，治疗效果可通过例如18或24个星期后每6个星期对肿瘤进行放射学评价来确定。

或者，可用有安慰剂对照组的双盲研究来证明这里提到的本发明的组合的有利效果。

本发明的组合也可与手术介入治疗联合、轻微长时间升高整个体温和/或放射治疗联合。

在本发明的优选实施方案中，化疗药为选自芳香酶抑制药、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、减小蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、戈那瑞林激动剂、抗雄激素、双膦酸酯和曲妥单抗的抗肿瘤药。在该实施方案中，抗肿瘤药特别选自帕米膦酸、唑来膦酸和来曲唑，优选唑来膦酸和来曲唑。

本发明的一个实施方案涉及本发明的组合在预防、延迟发展或治疗乳腺癌或者在制备用于预防、延迟发展或治疗乳腺癌的药物中的用途。本发明的组合的该实施方案优选含芳香酶抑制药、特别优选芳香酶抑制药来曲唑。

本发明的另一实施方案涉及本发明的组合在预防、延迟发展或治疗肺癌或者在制备用于预防、延迟发展或治疗肺癌的药物中的用途。本发明的组合的该实施方案优选含有卡铂。

本发明的组合也对预防或治疗移植血管疾病有效，例如同种移植或异种移植血管病变，例如移植血管动脉粥样硬化或慢性移植排斥反应，例如器官、组织或细胞的移植物中，例如心、肺、心与肺的联合、肝、肾或胰腺移植(例如胰岛细胞)，或者预防或治疗例如由于导管插入术或血管刮除术如经皮血管腔内血管成形术、激光治疗或其它会破坏血管内膜或内皮完整性的侵入方法引起的血管损伤后的静脉移植狭窄、再狭窄和/或血管闭合。

本发明的组合可以是联合制剂或者药物组合物。

本发明的目的之一是提供一种含有联合治疗增生疾病或者急性或慢性移植排斥反应有效量的本发明组合的药物组合物。在该组合物中，组分(a)和(b)可以一个联合的单位剂型或两个单独的单位剂型同时给药、连续给药或分别给药。单位剂型也可以是固定的组合。

根据本发明用于分开给药的组分(a)和(b)以及用于以固定的组合给药的药物组合物，即含有至少两种联用组分(a)和(b)的单一盖仑制剂，可以本身已知的方式制备，并且是那些适合于肠内(如口服或直肠)和非胃肠道对哺乳动物(温血动物)、包括人给药的组合物，其含有治疗有效量的至少一种药理学活性的联用组分，或同时含有一种或多种可药用载体，特别是适合于肠或非胃肠道使用的载体。

新的药物组合物含有，例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于通过肠或非胃肠给药进行联合治疗的药物制剂是例如单位剂型的制剂，如糖包衣片、片、胶囊或栓剂，或安瓿。如果没有另外指出，这些制剂以本身已知的方法制备，例如常规混合、制粒、糖包衣、溶解或冷冻干燥法。可以理解的是，既然可通过多个剂量单位给药来达到所需的有效量，每个剂型的单个剂量中所含的联用组分的单位组分本身不需要构成有效量。

具体的讲，本发明的组合的治疗有效量的每个联用组分可同时或以任何顺序依次给药，各组分可分别或以固定的组合形式给药。例如，根据本发明，延迟增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反应发展或对其进行治疗的方法包括：(i)游离或可药用盐形式的组分(a)和(ii)游离或可药用盐形式的组分(b)以联合治疗有效量、优选协同作用有效量(例如与文中描述的量一致的每日剂量)同时或以任何顺序依次施用。本发明组合的各个联用组分可在治疗过程中的不同时间分别给药，或者以分开或单一组合物形式同时给药。此外，术语给药也包括使用在体内转化为这些联用组分的前药。因此本发明应理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，术语“给药”也应做相应的解释。

本发明的组合中使用的各个联用组分的有效量随使用的特定化合物或药物组合物、给药模式、所治疗的病情、治疗病情的严重程度而改变。因此，根据多种因素、包括给药途径和患者的肝肾功能来选择本发明的组合的剂量方案。具有普通技能的主治医师、临床医师或兽医能容易地决定和指定预防、防止或控制病情发展所需要的单个活性成分的有效量。使活性成分的浓度达到可产生最佳效果而没有毒性的范围内需要基于活性成分被靶向位点利用的动力学的给药方案。

N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺单甲磺酸盐对人的剂量范围优选为约2.5至850mg/天，更优选5至600mg/天，最优选20至300mg/天。除非另外指出，化合物优选每天给药一至四次。

法倔唑对人的口服剂量范围为约0.5至约10mg/天，优选约1至约2.5mg/天。

来曲唑对人的口服剂量范围为约0.1至约10mg/天，优选约0.5至约5mg/天，最优选约1至约2.5mg/天。含来曲唑的组合物的实例是本领域已知的，例如Physicians′Desk Reference Copyright2001(MedicalEconomics Company Inc)。

唑来膦酸的单剂量优选不超过8mg；优选4mg，更优选约0.5至约4mg。静脉输注的时间间隔应当优选不少于15分钟。含唑来膦酸的组合物在本领域已经描述，例如于2001年5月5日提交、于2001年11月29日公开的国际专利申请US01/14886。

依西美坦对人的口服剂量范围为约5至约200mg/天，优选约10至约25mg/天，或者非胃肠道给药的剂量范围为约50至500mg/天，优选约100至约250mg/天。如果药物应当以分开的药物组合物形式给药，则它可以GB2,177,700中公开的形式给药。

福美坦对人的非胃肠道给药剂量范围为约100至500mg/天，优选约250至约300mg/天。

阿那曲唑对人的口服剂量范围为0.25至20mg/天，优选约0.5至约2.5mg/天。

氨鲁米特对人给药的剂量范围为约200至500mg/天。

他莫昔芬柠檬酸盐对人给药的剂量范围为10至40mg/天。

长春碱对人给药的剂量范围为约1.5至10mg/m²天。

硫酸长春新碱对人非胃肠道给药的剂量范围为约0.025至0.05mg/kg体重*每星期。

长春瑞滨对人给药的剂量范围为约10至50mg/m²天。

磷酸依托泊苷对人给药的剂量范围为约25至115mg/m²天，例如56.8或113.6mg/m²天。

替尼泊苷对人给药的剂量范围为约每两个星期约75至150mg。

阿霉素对人给药的剂量范围为约10至100mg/m²天，例如25或50mg/m²天。

表柔比星对人给药的剂量范围为约10至200mg/m²天。

依达比星对人给药的剂量范围为约0.5至50mg/m²天。

米托蒽醌对人给药的剂量范围为约2.5至25mg/m²天。

紫杉醇对人给药的剂量范围为约50至300mg/m²天。

多西他赛对人给药的剂量范围为约25至100mg/m²天。

环磷酰胺对人给药的剂量范围为约50至1500mg/m²天。

美法仑对人给药的剂量范围为约0.5至10mg/m²天。

5-氟尿嘧啶对人给药的剂量范围为约50至1000mg/m²天，例如500mg/m²天。

卡培他滨对人给药的剂量范围为约10至1000mg/m²天。

盐酸吉西他滨对人给药的剂量范围为约1000mg/星期。

甲氨蝶呤对人给药的剂量范围为约5至500mg/m²天。

托泊替康对人给药的剂量范围为约1至5mg/m²天。

伊立替康对人给药的剂量范围为约50至350mg/m²天。

卡铂对人给药的剂量范围为约每四个星期约200至400mg/m²。

顺铂对人给药的剂量范围为约每三个星期约25至75mg/m²。

奥沙利铂对人给药的剂量范围为约每两个星期约50至85mg/m²。

阿仑膦酸对人给药的剂量范围为约5至10mg/天。

氯膦酸对人给药的剂量范围例如为约750至1500mg/天。

依替膦酸对人给药的剂量范围为约200至400mg/天。

伊班膦酸对人给药的剂量范围为每三或四个星期约1至4mg。

利塞膦酸对人给药的剂量范围为约20至30mg/天。

帕米膦酸对人给药的剂量范围为每三至四个星期约15至90mg。

替鲁膦酸对人给药的剂量范围为约200至400mg/天。

曲妥单抗对人给药的剂量范围为约1至4mg/m²星期。

比卡鲁胺对人给药的剂量范围为约25至50mg/m²天。

紫杉醇对人静脉注射给药的剂量范围为每三个星期约135mg/m²至约175mg/m²，或者每两个星期约100mg/m²。

WO98/35958的实施例62中描述的琥珀酸盐对人给药的剂量范围为约50至1500mg/天，更优选约100至750mg/天，最优选250至500mg/天。

本发明的组合含(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，剂量范围为约50至500mg/天，优选50至200mg/天，和(b)来曲唑，剂量范围为0.5至约5mg/天，优选约1至约2.5mg/天。

此外，本发明涉及本发明的组合在延迟增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反应反应发展或治疗上述疾病中的用途和在制备用于延迟增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反应发展或治疗上述疾病的药物中的用途。

而且，本发明提供了一种商业包装，包括作为活性成分的本发明的组合和在延迟增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反应发展或治疗上述疾病中同时、分开或使用本发明的组合的说明。

下述实施例解释上面描述的本发明，然而不以任何方式限制本发明的范围。其它本领域普通技术人员已知的试验模型也可用于证明本发明组合物的有利效果。

实施例1：DU145前列腺癌人细胞系在裸鼠真皮内的生长

DU145前列腺癌人细胞系在裸鼠真皮内生长。将肿瘤细胞(10⁶)真皮内(i.d.)注射入裸鼠的左侧腹和右侧腹。25-32天后肿瘤达80-100mm²时开始用化合物进行治疗。此时选择具有相等平均肿瘤大小和范围的动物为一组，随机对不同组进行治疗。每周用卡钳测定肿瘤大小。

实施例2：STI571、Taxol^(紫杉醇)、阿霉素分别单独或者STI571与两者之一的联合治疗BALB/c雌鼠对大鼠C6神经胶质肿瘤异种移植

通过s.c.注射1×10⁶大鼠C6细胞产生肿瘤(n＝8/组)。当肿瘤约达75mm³时，每12小时口服STI571 100mg/kg进行治疗。组分Taxol^以15mg/kg剂量每48小时静注5次，或者组分阿霉素以9mg/kg剂量每7天静注。

将恰好给出药物单独或联合给药时IC50的数据点输入CalcuSyn程序(CalcuSyn，Biosoft，Cambridge UK)。该程序可计算非排除联合指数(CI)，其值可作为两种化合物相互作用的指标，CI～1表明几乎是叠加作用；0.85-0.9表明有轻微协同作用，小于0.85表明有协同作用。

STI571与Taxol联合得到的C.I.为0.3±0.03，STI571与阿霉素联合得到的C.I.为0.4±0.04。

在体外C6神经胶质瘤试验中，STI571与长春碱联合得到的C.I.为0.3±0.2。

可用同样的试验方案证明STI571与上述提到的其它药物可产生协同作用。同样可在此后以本领域技术人员已知的方式提到的临床研究中证明这种新联合形式具有令人惊奇的有利效果，如副作用减少、治疗效果协同。

实施例3：

本研究的目的是确定Glivec+Zometa在治疗溶骨性骨转移瘤或成骨性骨转移瘤患者中的效果。

研究目的：

本研究的主要目的是证明Glivec和Zometa之间有协同的药物相互作用，并且没有副作用(药动学、药物学和毒性)。

本发明的次要目的是确定用Glivec+Zometa治疗患者的时间与疾病发展(骨和骨外转移)的关系。

其它目的是确定用Glivec+Zometa治疗患者的疼痛评分、镇痛评分、与骨有关的副作用、客观骨损害应答、骨吸收标记和总体生存期。同样其它目的还包括评价Glivec+Zometa缓和治疗疼痛的骨转移瘤时的效力。

研究持续时间：

纳入患者的时间：12个月

个体患者参与的持续时间：12个月

研究的整个持续时间：24个月

研究人数：15名患者

纳入标准：在平面片(≥1cm)上至少有一个骨转移瘤(溶骨性或成骨性)的任何癌症。患者随机接受抗癌治疗。

可行走年龄≥18岁或法定成年年龄的患者。

ECOG(东方肿瘤学协作组织)表现值为0、1或2。

如果患者可能怀孕，在治疗前要求先进行怀孕阴性测试。要求能遵守试验的要求。

治疗的间断或中止：

无论每个患者是否完成临床研究，都加以记录。如果任何患者的研究治疗或观察中止，记录原因。12个月之前中止试验治疗的患者不能被替换。临床研究中患者中止参与的原因认为是下述之一：

副作用、异常试验值、异常测试方法结果、令人不满意的治疗效果、受试者的病情不再需要研究治疗、违背协议、受试者反悔、治疗后与病人失去联系、给药问题、死亡。

治疗：

所有患者接受下述治疗：A)每3-4个星期静脉输注15分钟4mg的Zometa，和每天口服400、600或800mg的Glivec(Glivec每天两次，每次400mg，共800mg)。在研究第一天，符合条件的患者接受4mg/15min的Zometa输注，药动学抽样。B)研究第三天开始口服Glivec。在第10至14天中任一天和第28天的8个小时期间、稳态伊马替尼浓度时，进行药动学抽样(与Zometa的第二剂量相符)。研究药物(Zometa和Glivec)可被运输到任何中心的药剂师手中。研究药物可供12个月的研究。药物以公开标记的形式包装。

研究治疗：Zometa以4mg冻干小瓶形式供应。每4mg冻干制品用5ml注射无菌水复制。适当体积复制的Zometa与生理盐水(0.9％)混合，总体积为100ml。复制的Zometa在15分钟内静脉输注给药。

如果复制的Zometa溶液不能立即使用，必须在36-46°F(2-8℃)之间冷藏，24小时内用完。

3名患者每天用400、600和800mg的Glivec进行治疗。如果任何患者出现3或4级毒性，在Glivec该剂量的患者数目增加至6名。如果2/6患者表现出3或4级毒性，则达到Glivec的MTD(最大耐受剂量)(见NCI/NIH常规毒性标准)。

如果个体患者表现出3或4级毒性，中止该研究中的Zometa+Glivec治疗。该患者随即接受其医师指导的治疗。

如果个体患者骨上的疾病发展，可继续用Zometa+Glivec治疗至12个月。

常规抗癌疗法：患者必须随机接受抗癌治疗。接受激素治疗的乳腺癌患者必须接受一线或二线激素疗法来治疗转移疾病。除非与化疗法联用，否则乳腺癌患者不能随机接受比二线激素疗法更强的疗法来治疗转移疾病。研究中初始抗肿瘤给药方案的变化由治疗医师决定。两个疾病组的患者可在试验的任何时间停止所有具体的抗肿瘤治疗。不再接受抗肿瘤治疗的患者必须在3-4个星期间隔后继续输注研究药物，直到12个月的治疗完成。

血液化学：在Zometa三期试验的持续监测中，安全性监测部门注意到与Zometa使用有关的血清肌酐和AE增长的频率可能更快，并且建议在施用每个研究药物之前测定血清肌酐。在下一个剂量之前允许有72个小时时间检测肌酐。局部血清肌酐结果可根据以下标准评价：

如果在研究初期，患者的血清肌酐基值＜1.4mg/dl，那么血清肌酐增加0.5mg/dl或者更多则要求推迟研究药物给药，直到患者的血清肌酐下降至不高于上述基值的10％。

如果患者的血清肌酐基值≥1.4mg/dl，那么血清肌酐增加1.0mg/dl或者更多则要求推迟研究药物，直到患者的血清肌酐下降至不高于上述基值的10％。

血清肌酐值增加为基值的两倍则要求推迟研究药物，直到患者的血清肌酐值下降至不高于上述基值的10％。

如果应当推迟研究药物，那么根据调查者的临床判断，患者的血清肌酐可间隔监测，但至少是有规律的进行随访研究，直到完全恢复(即下降至不高于上述基值的10％)。根据预定方案，即使停止使用研究药物，也应当继续其它研究方法。

如果患者出现3/4级血液学毒性，即ANC＜1×10⁹/L或者血小板值＜50×10⁹/L，则必须停止Glivec治疗，直到毒性降低为≤2级。当确定嗜中性白细胞减少症的程度时，先测定ANC(绝对嗜中性细胞值)，再测定WBC(白血细胞)值(例如当患者WBC＜2.0×10⁹/L而ANC＞1×10⁹/L时，不应当停止剂量)。如果两个星期内毒性降低为1级，可在同一剂量重新开始Glivec治疗。如果又出现3/4级毒性或者出现长于两个星期，则必须停止Glivec，一旦毒性降低为≤1级时，建议每日剂量减小为200mg(例如从800mg/天减小为600mg/天)。如果再次出现3/4级毒性，必须停止Glivec。出现1-4级贫血不用再次减少剂量。如果患者出现贫血，可以根据调查员的决定进行输血。

Glivec对于尚未确定的疾病类型的最佳剂量是未知的，然而，与临床相关的剂量应答的可能性可能是重要的。因此，即使较低剂量Glivec不能引起应答，较高剂量的Glivec也可能引起应答。如果出现呕吐，在当天不采用其它试验药物来替换已经呕吐出的药物。

如果因为任何原因，用Glivec进行治疗的间隔等于或超过14天，该患者应当中止Glivec治疗。

与骨有关的副作用：SRE定义为病理性骨折、脊髓压迫、骨外科手术和骨放射疗法。

病理性骨折指自发产生或由于小外伤引起的骨折。新的脊柱压迫骨折指整个脊柱高度、前脊柱高度或后脊柱高度减小≥25％基值(visit 1)。旧的(已经存在的)脊柱压迫骨折在visit 1中可能存在。在visit 1中，已经存在的脊柱压迫骨折指，与前脊柱或相邻脊柱相比，整个、前部或者后部脊柱的高度减少≥25％。在本研究中，旧脊柱骨折的整个、前部或后部脊柱的高度另外减小≥25％时，应当作为新的脊柱压迫骨折。在本研究中，每种病理性骨折(脊柱和非脊柱，包括肋骨骨折)用平面X-射线胶片证明，并且分别计数。

疾病的综合发展：每3个月调查员使用以A型(适于多骨髓瘤患者)和B型(适于乳腺癌患者)概括的肿瘤应答标准来确定疾病的综合发展。评价肿瘤发展时必须考虑放射学家对骨放射照相连续研究和对非骨肿瘤位点(如果存在)的适当放射照相连续研究的评价。

ECOG表现值：至少每3个月评价ECOG表现值一次。

生活质量(QOL)：QOL每3个月通过FACT-G(癌症治疗的总体功能评价)调查问卷来评价。生活质量调查问卷由患者在到达诊所时、见到医师或接受研究药物治疗之前完成。

镇痛评分：镇痛值每3个月根据镇痛评分记分。

疼痛评分：每3个月根据简明疼痛目录(BPI)短表评价疼痛评分。BPI可产生3种疼痛评分：最恶劣的疼痛、复合疼痛评分和疼痛干扰评分。在本研究中使用复合疼痛评分。

骨吸收评分：下述参数可由中心研究室测定：

-血浆PTH(甲状旁腺素)(visit 1、6、10、14和19)。用免疫化学荧光分析法(ICMA-PTH)测定PTH。将样品(5ml)吸入5.0ml红色盖或SST(血浆分离器)试管中，离心。离心后立即取出血清(2ml)，置于塑料运输小瓶中，冷冻。将塑料小瓶中的冷冻血清放于中心实验室的干冰上。数据在现场是未知的。

-BAP(每3个月)。取静脉血得到BAP(骨碱性磷酸酶)。现场研究的监测者和调查员看不到数据。

-尿化学(每3个月)。早上起来后，弃去患者的初尿液，收集中期排泄的尿液。患者不需要禁食，但是应当减小每天的变化，如果可能，收集上午的其它尿样。在取等量尿液测肌酐、吡啶啉、去氧吡啶啉和N-端肽之前，尿液必须彻底混合。现场研究的监测者和调查员看不到数据。

安全性评价：安全性评价包括监测和记录所有副作用和严重的副作用、血常规监测、血液化学和尿值以及体检。另外，评价了中止研究药物的时间，并且评价了存活力。

药物水平和药动学评价：从visit 1号取血样(5mL)，用于测定血浆中α-1酸糖蛋白浓度。

于0小时(开始输注之前)、15分钟(最后输注结束后30秒内)、45分钟、1.5小时、3小时、5小时、8小时从visit 2号取后续血样(5mL)，用于测定血浆中唑来膦酸的浓度。

于0小时(口服给药之前)、1.5小时、3小时、5小时、8小时从visit 2A取(Zometa首次剂量后10-14天之间的任何时间)后续血样(5mL，0小时的血样为7.5mL)，用于测定血浆中伊马替尼浓度(伊马替尼和唑来膦酸在0小时的血样)。

于0小时(Glivec口服给药和Zometa静注给药之前)、15分钟、45分钟、1.5小时、3小时、5小时、8小时从visit 3号取后续血样(7.5mL)，用于测定血浆中伊马替尼和唑来膦酸的浓度。

于0小时(Glivec口服给药和Zometa静注给药之前)、15分钟、45分钟、1.5小时、3小时、5小时、8小时从visit 6号取后续血样(7.5mL)，用于测定血浆中伊马替尼和唑来膦酸的浓度。

于-20℃保存这些血样，转运至实验室，测定Glivec(伊马替尼)和Zometa(唑来膦酸)的水平。

通过该研究表明，Glivec/Zometa联合形式的毒性模式优于其它联合形式的毒性描述。此外，Glivec/Zometa联合形式表现出协同治疗作用、更好的效力、减轻疼痛的骨转移瘤的效力以及上述提到的其它有利效果。

实施例4：

方案概述

研究目的：证明Glivec(甲磺酸伊马替尼，STI571)和Zometa(唑来膦酸)在缓和治疗由雄激素依赖性前列腺癌引起的疼痛性的骨转移瘤中的安全性和效力。证明Glivec/Zometa联合形式表现出协同治疗效果、更好的效力、改善的安全性以及上述提到的其它有利效果。

患者纳入标准：患有组织学确定的前列腺癌、进行标准激素管理(包括停止使用抗雄激素)和有骨转移瘤症状的患者，这样的患者是符合条件的。符合条件的患者继续接受原激素疗法，其PSA(前列腺特异性抗原)≥5ng/ml，ECOG表现值≤3，以及充分的血液学、肝和肾功能。

患者排除标准：患有严重医学疾病、活性第二恶性肿瘤而不是非黑素瘤皮肤癌的患者不符合条件。30天内接受过放射治疗、6个月内接受过双膦酸酯治疗、60天内接受过放射药物治疗或30天内接受调查治疗的患者排除在本研究之外。

治疗方案：每28天静注Zometa 4mg，Glivec每天口服600mg。

主要目的：被定义为在mMcGill-Melzack疼痛调查问卷已有的6点疼痛强度范围中减少2点的疼痛应答(Tannock I.等人.Treatment of metastaticprostatic cancer with low-dose prednisone：evaluation of pain and qualityof life as pragmatic indices of response(低剂量强的松治疗转移性前列腺癌：作为应答固有指标的疼痛和生活质量的评价).J Clin Oncol.1989；7(5)：590-7；Melzack R.The McGill Pain Questionnaire：majorproperties and scoring methods.Pain.1975；1：277-299)在至少相隔4星期的2次连续评价中没有增加镇痛剂的用量。

次要目的：相隔至少4个星期的两次连续评价中，镇痛剂用量减少50％，而疼痛没有增加。

PSA(前列腺特异性抗原)应答指在相隔至少4个星期的两次连续评价中，PSA减少50％。

治疗对骨转移指标的具体影响：在治疗前和治疗后2、4、8以及12个星期后的血浆骨特异性碱性磷酸酶、血清骨钙蛋白和尿N-端肽。

用PSA和疼痛端点测定的发展时间。

EORTC要点调查问卷QLQ-C30(Aaranson NK等人，The EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30：aquality-of-life instrument for use in international clinical trials inoncology.(研究和治疗癌症QLQ-C30的欧洲组织：肿瘤学中用于国际临床试验的生活质量文件)，Journal of the National Cancer Institute.1993；85(5)：365-376；Osoba D等人，Psychometric properties andresponsiveness of the EORTC Quality of Life Questionnaire(QLQ-C30)inpatients with breast，ovarian，and lung cancer.(在患有乳腺癌、卵巢癌和肺癌患者中EORTC生活质量调查问卷(QLQ-C30)的精神性质和响应能力)Quality of Life Research.1994；3(353-364))测定的对生活质量的影响和根据EORTC准则为前列腺癌患者专门设计的模型。

GLIVEC/Zometa联合形式的毒性。

实施例5：

目的：

确定在Glivec与来曲唑的联合给药中、与稳态浓度有关的Glivec剂量，该稳态浓度与glivec单独施用600mg/天和800mg/天得到的浓度相似。这些剂量将作为进一步临床研究的基础。

证明glivec/来曲唑联合形式表现出协同治疗作用、更高的效力、改善的安全性以及上述提到的其它有利效果。

确定来曲唑与glivec联合给药的安全性。

描述通过临床测定或后续放射照相研究评价的对联合治疗的应答，并且评价在每个剂量水平上患者自由发展的存活期。

通过免疫组织化学测定可利用肿瘤块的c-kit和PDGF-受体表达水平，与临床应答有关。

确定glivec和来曲唑的药动学，涉及通过红霉素呼吸测试评价的CYP3A4功能。

研究方案：

本研究是开放标记的I期研究，用于评价当来曲唑和glivec联合给药时的安全性和药动学模式。每个剂量纳入10名患者。来曲唑的剂量固定在口服2.5mg/天。患者仅接受来曲唑治疗2个星期。第15天开始施用glivec，并且继续来曲唑治疗。Glivec的第一剂量水平为口服200mg/天。如果第一剂量水平，10名患者没有产生最大耐受剂量，则第二剂量水平为400mg/天。如果400mg/天时10名患者没有产生最大耐受剂量，则第三剂量为600mg/天。如果600mg/天时10名患者没有产生最大耐受剂量，则第四剂量水平为800mg/天。如果800mg/天时10名患者没有产生最大耐受剂量，则第五剂量水平为1000mg。患者继续研究，直到有疾病发展的征兆、出现不可接受的毒性、或者他们选择退出研究。

患者标准：

纳入标准：患有组织学确定的、雌激素受体阳性(核染色超过10％)转移性乳腺癌的患者，即使用他莫昔芬治疗，疾病仍然发展。使用他莫昔芬仍然发展包括最初对他莫昔芬有应答(包括稳定疾病)的患者、原本对他莫昔芬无效的患者以及由于副作用不能耐受他莫昔芬的患者。

患者有以下试验基值：

绝对粒细胞值≥1,500/mm³

血小板数≥100,000/mm³

白细胞数≥3,000/mm³

血浆肌酐清除率(CrCl)≥40ml/min

(CrCl＝体重(kg)×(140-年龄)^*/72×Cr.水平，^*女性×0.85)

总胆红素≤2.0mg/dl

AST≤ALT 2.5×ULN或1.5×ULN

患者至少50岁，其ECOG表现值为0、1或2，绝经后(最后一次月经期后超过一年，或者FSH少于或等于35IU/ml)，并且绝经不是由于化疗法引起。患者同意且不能患有可测量或者可估计的疾病。患有仅仅因骨扫描才能检测的骨转移性疾病也属于可估计的疾病。

排除标准：患有肺淋巴管扩散癌或脑膜炎癌的患者。主要调查员认为，有感染性或有明显的医学问题迹象使得该患者不适合作为研究候选人，不符合参与本研究的条件。

治疗方案：

来曲唑：所有患者从第一天开始每天口服来曲唑2.5mg，直到研究结束。每日记录对研究药物的顺应性，该记录由患者保存，每个月检查。要求患者每次约见时均带上含研究药物的药瓶。

Glivec：所有患者从第15天开始以五个剂量水平之一开始使用glivec。初始剂量水平为口服每日200mg。第二剂量水平为口服每日400mg。第三剂量水平为口服每日600mg。第四剂量水平为口服每日800mg。第五剂量水平为口服每日1000mg。所有患者继续用glivec治疗，直到研究结束。每日记录对研究药物的顺应性，该记录由患者保存，每个月检查。要求患者每次约见时均带上含研究药物的药瓶。

药动学取样：所有患者在每天用药前和在第1和15天用药后一个小时取血，用于药动学研究。在第22、28和35天用药前取单个血样。血样收集在5ml绿盖试管中，室温下(7℃)、2500转/分离心3分钟。将血清转移至标记的聚丙烯管中，-70℃冷冻。将样品转移至实验室的冰上，保持-70℃，直到使用前面描述的方法(Buchdunger等人.Inhibition of the ablprotein-tyrosine kinase in vitro and in vivo(体内和体外抑制abl-蛋白酪氨酸激酶)；Cancer Res 1996 Jan 1；56(1)：100-4.)测定血清中glivec和来曲唑的浓度。

一旦处于基值，则进行红霉素呼吸测试。

如果可能，所有患者取肿瘤块。这些肿瘤块包括核针状活组织检查、离体活组织检查和手术切除原发肿瘤或转移瘤后得到的样本。

II期剂量定义为在glivec与来曲唑联合形式中、得到glivec稳态浓度为1.44mcg/ml的剂量，可接受标准偏差为0.40mcg/ml(可接受范围为1.04-1.84mcg/ml)。在第22、28和35天给药后测定24小时的血浆中glivec水平的平均数，得到稳态浓度。

最大耐受剂量：最大耐受剂量(MTD)如下定义。属于研究药物治疗的剂量限制毒性(DLT)指需要停止研究药物的药物治疗的毒性。它至少包括以下之一：1)4级嗜中性白细胞减少症，绝对嗜中性白细胞值(ANC)少于500/mm³，持续超过5天；2)3或4级，绝对嗜中性白细胞值(ANC)少于1000/mm³，发烧高于101°F；3)4级血小板减少症，血小板值少于10,000/mm³；4)非血液学毒性≥CTC 3级。最大耐受剂量(MTD)指低于在某剂量可引起4名或更多患者剂量限制毒性的剂量的剂量水平。因此，在给定剂量水平时，4名或更多患者出现则DLT使研究结束。MTD指低于4/10名患者出现DLT的剂量的剂量水平，或者根据主要调查者的意见，不可接受的毒性阻止了在一个剂量水平使用10名患者时，可能更少的剂量水平。

研究参数：

在第1和15天要求的最小试验值：

血清肌酐＜1.5mg/dl

血小板数＞100,000/mm³

绝对粒细胞数≥1,500/mm³

总胆红素≤2.0mg/dl

AST/ALT≤2.5×ULN或1.5ULN

临床和实验室评价：表现值、毒性标记、有差异的CBC、BUN/肌酐、AST、ALT、碱性磷酸酶、胆红素、总蛋白、白蛋白、钠、钾、血糖、钙、磷酸盐、肿瘤测定、EKG、红霉素呼吸试验。

肿瘤块：如果可能，从所有患者取得肿瘤块。这些肿瘤块包括核针状活组织检查、离体活组织检查和手术切除原发肿瘤或转移瘤后得到的样本。用免疫组织化学、通过验证有效、现用于宾夕法尼亚大学医院的病理学部的技术来评价c-kit和PDGF-受体超表达。

评价标准：

副作用：监测患者的副作用，包括实验室测试、体检和患者报告。根据常规毒性标准等级将这些副作用进行分级。严重的药物副作用指：1)以前未知的毒性；2)无论是否已知，威胁生命的致命毒性。如果怀疑药物的作用，应当提交报告。除了这些严重的药物副作用，也对IRB提交了以下副作用：1)需要或延长住院治疗，2)终生残废，或者3)不考虑与研究药物的关系，任何配药过量。

应答评价：应答的RECIST标准(实体瘤反应评价标准)(见世界卫生组织)：所有可测定的、代表所有有关器官的、最多10个的损伤作为靶损伤，并且记录和测定基线。根据损伤的尺寸(损伤的最长直径)和其精确重复测定的适用性(通过成像技术或通过临床)选择靶损伤。计算所有靶损伤最长直径(LD)的总和，作为基线总LD。基线总LD可作为进一步描述疾病可测定尺寸的客观肿瘤反应性质的参考。所有其它损伤(或者疾病位点)应当被确定为非靶损伤，同样也记录基线。这些损伤不需要测定，应当记为“存在”或“不存在”。靶损伤如下评价：

完全应答(CR)：所有靶损伤消失；

部分应答(PR)：将基线总LD作为参考，靶损伤的总LD至少减小30％；

发展(PD)：将从治疗开始记录的最小总LD作为参考，靶损伤的总LD至少减小20％，或者出现一个或多个新的损伤；

稳定疾病(SD)：将从开始治疗记录的最小总LD作为参考，PR量既没有充分减少，也没有充分增加。

两个循环治疗后，表现出部分应答或疾病稳定的患者可选择在交替循环后继续进行有应答评价的治疗。有响应的患者继续治疗，直到疾病发展、毒性阻止继续用药或者患者自愿放弃。

在治疗过程中的每3个月以及研究结束时，对患有可测定或可评价疾病的患者进行基线评价，以获得任何初始应答数据。指示肿瘤可以是通过诊断成像发现的原发或转移性损伤。在基线使用的测定方法用于跟踪患者在整个研究中的应答。对于仅骨患有疾病的患者，可用骨扫描作为诊断测试法来评价应答。不管指示肿瘤在何处，所有患者可用CT扫描来评价。

所有响应患者(CR/PR)在首次记录应答后4-6个星期证实了它们的应答。

与免疫组织化学的联系：为了评价c-kit和PDGF受体超表达的免疫组织化学评价与临床应答的相关性，将患者分为没有临床应答或有临床应答两类。疾病发展被分为非应答者。临床应答包括CR、PR或至少能稳定6个月的疾病；c-kit和PDGF受体超表达以免疫组织化学法记为0、1+、2+或3+。

安全性分析：评价所有患者的安全性和毒性。每个剂量水平最多有10名患者。如果任何剂量水平有4名患者出现DLT，则MTD指下一个较低的剂量水平。安全性分析包括CTC级、剂量调整、副作用比率、实验室变化、累积毒性、DLT、在每个剂量嗜中性白细胞减小症和血小板减小症出现的时间和持续时间概要。

效力分析：记录观察到的临床抗肿瘤活性。对于每个患者，自由发展的生存期被记为从基线到出现可通过肿瘤测定评价的疾病发展的最早症状的时间。当有皮上或皮下损伤时，可通过身体检查测定肿瘤。否则，通过适当的放射照相研究测定肿瘤(例如CT扫描、MRI或骨扫描)。该研究不用于治疗组之间或与历史对照组之间自由发展生存期统计学显著性差异测定。该数据用于描述和用于产生其它假说。Kaplan-Meier对自由发展生存期的估计为95％可信区间。

通过免疫组织化学法，将可得到的肿瘤块记为c-kit和PDGF受体超表达。每个测定的记分体系为0、1+、2+或3+。患者的临床应答记为没有应答(发展疾病)和阳性应答(至少稳定6个月的疾病、微小应答、部分应答和完全应答)，将临床应答(是/否)和免疫组织化学法测定的数交叉列表，主要用于产生假说，然而在初始基础上，倾向测试用于评价这些目的的联合。这些测试分别在每个剂量进行，函盖所有剂量。

通过本研究表明，Glivec/来曲唑联合形式的毒性优于其它不含Glivec的联合形式。此外，Glivec/来曲唑联合形式表现出协同治疗作用、较高的效力和上述提到的其它有利效果。

Claims

1.一种治疗患有增生疾病或者急性或慢性移植排斥反应的温血动物的方法，该方法包括给予所述动物含产生联合治疗增生疾病或者急性或慢性移植排斥反应的有效量的以下药物的组合：(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)选自抗肿瘤药和有效治疗急性或慢性移植排斥反应的药物的化疗药，其中化合物也可以药用盐形式或任何水合物形式存在。

2.根据权利要求1所述的方法，其中化疗药为选自芳香酶抑制药、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢药物、铂化合物、减小蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、戈那瑞林激动药、抗雄激素药、双膦酸酯和曲妥单抗的抗肿瘤药。

3.根据权利要求1所述的方法，其中化疗药选自紫杉醇、阿霉素、多西他赛、来曲唑和唑来膦酸。

4.一种联合形式，该联合形式包括(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)选自抗肿瘤药和有效治疗急性或慢性移植排斥反应的药物的化疗药，其中活性成分以游离、可药用盐或任何水合物形式存在，和任选至少一种可药用载体，同时、分别或依次给药。

5.根据权利要求4所述的联合形式，其中化合物(a)为单甲磺酸盐形式。

6.根据权利要求4或5所述的联合形式，该联合形式为联用的制剂或药物组合物。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的联合形式，其中化疗药选自紫杉醇、阿霉素、多西他赛、来曲唑和唑来膦酸。

8.一种药物组合物，该组合物含有有效量的联合治疗增生疾病或者急性或慢性移植排斥反应的、根据权利要求4至7中任一项所述的联合形式和至少一种可药用载体。

9.根据权利要求4至7中任一项所述的联合形式在延迟增生疾病发展或治疗增生疾病中的用途。

10.根据权利要求4至7中任一项所述的联合形式在制备用于延迟增生疾病发展或治疗增生疾病的药物中的用途。

11.根据权利要求4至7中任一项所述的联合形式在延迟急性或慢性移植排斥反应发展或治疗该疾病中的用途。

12.根据权利要求4至7中任一项所述的联合形式在制备用于延迟急性或慢性移植排斥反应发展或治疗该疾病的药物中的用途。

13.根据权利要求3至6中任一项所述的联合形式在缓和治疗疼痛的骨转移瘤中的用途，其中化疗药为唑来膦酸。

14.根据权利要求3至6中任一项所述的联合形式在制备用于缓和治疗疼痛的骨转移瘤的药物中的用途，其中化疗药为唑来膦酸。

15.一种商业包装，该包装含有(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)选自抗肿瘤药和能有效治疗急性或慢性移植排斥反应的药物的化疗药，其中化合物以药用盐形式或任何水合物形式存在，以及在延迟增生疾病或者急性或慢性排斥发展或治疗上述疾病中同时、分别或依次给药的说明。

16.根据权利要求13所述的商业包装，其中化疗药选自紫杉醇、阿霉素、多西他赛、来曲唑和唑来膦酸。