ES2283570T3 - Combinacion que comprende n-5-4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido-2-metilfenil-4-(3-piridil)-2-pirimidino-amina y un bifosfonato. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende (A) N-{5-[4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina- amina y (b) un agente quimioterapéutico seleccionado de un grupo que consiste de bifosfonatos en donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de esta.
Description
Combinación que comprende
N-5-4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido-2-metilfenil-4-(3-piridil)-2-pirimidino-amina
y un bifosfonato.
La invención se relaciona con una combinación
que comprende (a)
N-{5-[4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina
y (b) un agente quimioterapéutico seleccionado de un grupo que
consiste de bifosfonatos y opcionalmente al menos un portador
farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, separado o
secuencial, en particular para el retraso o progresión o
tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una
enfermedad de tumor sólido; una composición farmacéutica que
comprende tal una combinación; el uso de tal una combinación para
la preparación de un medicamento para el retraso de la progresión o
el tratamiento de una enfermedad proliferativa; y para un empaque
comercial o producto que comprende tal una combinación.
La WO 02/00024 describe la combinación de
imatinib o su sal de monomesilato y la leptomicina B para el
tratamiento de CML. La WO 02/28409 describe la combinación de
imatinib o su sal de monomesilato e inhibidores de farnecil
transferasa para el tratamiento de CML. La WO 02/067941 describe la
combinación, una combinación farmacéutica o un kit de Imatinib o su
sal de monomesilato, un inhibidor EGF y un derivado de epotilona
para el retraso de la progresión o el tratamiento de una enfermedad
proliferativa. La WO 99/03854 describe la combinación de Imatinib o
su sal de monomesilato con otros agentes anti tumor para el
tratamiento de una enfermedad proliferativa o rechazo de
transplante. Kano et al, Blood, vol 97 (7), Abril 2001,
páginas 1999-2007, describe los efectos citotóxicos
in Vitro de imatinib en combinación con agentes anti
leucémicos utilizados comúnmente.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el
efecto anti neoplásico, es decir especialmente el retraso de la
progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa, en
particular el tratamiento de un tumor que es refractario a otros
quimio terapéuticos conocidos como agentes anti neoplásicos, y/o el
efecto el efecto en el tratamiento de rechazo de transplante agudo
o crónico, de una combinación como se define aquí es mayor de los
efectos que se pueden lograr con cualquier tipo de combinación
asociada sola, es decir mayor que los efectos de monoterapia que
utilizan solo uno de los socios de combinación (a) y (b) como se
define aquí.
Por lo tanto, la presente invención pertenece a
una combinación, tal como una preparación combinada o una
composición farmacéutica que comprende (a)
N-{5-[4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina
y (b) un agente quimioterapéutico seleccionado de un grupo que
consiste de bifosfonatos, en donde los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador
farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o
secuencial.
El término "una preparación combinada",
como se utiliza aquí define especialmente un "kit de partes" en
el sentido que los socios de combinación (a) y (b) como se definió
anteriormente se pueden dosificar de forma independiente o mediante
el uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades distinguidas
de socios de combinación (a) y (b), es decir simultáneamente o en
diferentes puntos de tiempo. Las partes del kit de partes pueden
ser luego, por ejemplo, administrados simultáneamente o
cronológicamente escalonado, que es en diferentes puntos de tiempo
o con iguales o diferentes intervalos de tiempo para cualquier parte
del kit de partes. Muy preferiblemente, los intervalos de tiempo se
escogen de tal forma que el efecto sobre la enfermedad tratada en
el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se pudiera
obtener al utilizar solo uno cualquiera de los socios de
combinación (a) y (b). El índice de cantidades totales del socio de
combinación (a) con el socio de combinación (b) al ser administrado
en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, con el
fin de cubrir con las necesidades de una subpoblación de paciente a
ser tratada o la necesidad del paciente sencillo cuyas diferentes
necesidades se pueden deber a la enfermedad particular, edad, sexo,
peso corporal, etc. de los pacientes. Preferiblemente, existe al
menos un efecto benéfico, por ejemplo, un mejoramiento mutuo del
efecto de los socios de combinación (a) y (b) en particular un
sinergismo, por ejemplo un efecto más aditivo, efectos adicionales
ventajosos, menores efectos colaterales, un efecto terapéutico
combinado en una dosis no efectiva de uno o ambos socios de
combinación (a) y (b), y muy preferiblemente un fuerte sinergismo de
los socios de combinación (a) y (b).
El término "retraso de progresión" como se
utiliza aquí significa la administración de la combinación benigna
a pacientes en una preetapa o en una fase anterior de a enfermedad a
ser tratada, en la que los pacientes por ejemplo una preforma de la
enfermedad correspondiente se diagnostica o cuyos pacientes están en
una condición, por ejemplo durante un tratamiento médico o una
condición que resulta de un accidente, bajo el cual es probable que
una enfermedad correspondiente se desarrolle.
El término "tumor sólido" significa
especialmente cáncer de mama, cáncer de colón y generalmente del
trago GI, cáncer de pulmón en particular cáncer de pulmón de célula
pequeña, y cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de cuello
y cabeza, cáncer genito urinario, por ejemplo cervical, uterino, de
ovario, de testículos, próstata o cáncer de vejiga; enfermedad de
Hodgkin p sarcoma de kaposi. La combinación de la presente invención
inhibe el crecimiento de tumores líquidos y, en particular, tumores
sólidos, adicionalmente, dependiendo del tipo de tumor y la
combinación particular utiliza una reducción del volumen del tumor
que puede ser obtenida. Las combinaciones descritas aquí también
son adecuadas para evitar la expansión metastática de tumores y el
crecimiento o desarrollo de micro metástasis. Las combinaciones
descritas aquí son particularmente adecuadas para el tratamiento de
diagnostico pobre de pacientes, por ejemplo tales pacientes con
pronostico pobre tienen cáncer de pulmón de célula no pequeña.
Se entenderá que las referencias a los socios de
combinaciones (a) y (b) significa que también incluyen sales
farmacéuticamente aceptables. Si estos socios de combinación (a) y
(b) tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, ellas pueden
formar sales de adición ácida. Que corresponden a sales de adición
ácida que también se pueden formar teniendo, si se desea, un centro
básico presente adicionalmente. Los socios de combinación (a) y (b)
tienen un grupo ácido (COOH) que también forma sales con bases. El
socio de combinación (a) y (b) o una sala farmacéuticamente
aceptable de esta también se puede utilizar en la forma de un
hidrato o incluir otro disolventes utilizados para cristalización.
El
N-{5-[4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina,
es decir la combinación de socio (a) se utiliza preferiblemente en
la presente invención en la forma de su sal de monomesilato
(STI571).
El socio de combinación (a) se puede preparar y
administrar como se describe en la WO 99/03854, especialmente la
sal de monomesilato de
N-{5-[4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina
se puede formular como se describió en los ejemplos 4 y 6 de la WO
99/03854.
El término "biofosfonatos" como se utiliza
aquí incluye, pero no se limita a ácido etridónico, ácido
clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido
alendrónico, ácido imandrónico, ácido risedrónico y ácido
zoledrónico. Se puede administrar "ácido etridrónico", por
ejemplo, en la forma como este se comercializa, por ejemplo bajo el
nombre comercial DIDRONEL^{TM}. "Ácido clodrónico", se puede
administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializar, por
ejemplo bajo el nombre comercial BONEFOS^{TM}. Se puede
administrar el "Ácido tiludrónico", por ejemplo, en la forma
como se comercializa, bajo el nombre comercial SKELID^{TM}. Se
puede administrar el "ácido tamidrómico", por ejemplo, en la
forma como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial
AREDIA^{TM}. Se puede administrar el "ácido alendrónico", por
ejemplo, en la forma como se comercializa por ejemplo bajo el
nombre comercial FOSAMAX^{TM}. Se puede administrar el "ácido
ibandrónico", por ejemplo, en la forma como se comercializa, por
ejemplo bajo el nombre comercial BONDRANAT^{TM}. Se puede
administrar el "ácido risedrónico", por ejemplo, en la forma
como se comercializa, por ejemplo bajo el nombre comercial
ACTONEL^{TM}. Se puede administrar el "ácido zolendrónico",
por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo el
nombre comercial ZOMETA^{TM}. El ácido zolendrónico se ha descrito
específicamente en la Patente Europea número 0275821 publicada en
Julio 27, 1988, así como también en la Patente Estadounidense
número 4, 939, 130 otorgada en Julio 3, 1990 y la Patente Japonesa
número 2744238 todas a nombre del solicitante. El término "ácido
zolendrónico" también incluye sales farmacológicamente aceptables
de esta o cualquier hidrato de esta tal como ácido zoledrónico
anhidro, monohidrato de ácido zoledrónico, seldronato de disodio,
seldronato de trisodio.
La estructuras de los agentes activos
identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales
se pueden tomar a partir de la edición actual del compendio
estándar "The Merck index" o de bases de datos, por ejemplo
Patentes internacionales (publicaciones mundiales IMS).
Una combinación que comprende (a)
N-{5-[4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina
y (b) un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que
consiste de bifosfonatos, en el que los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de sales
farmacéuticamente aceptables y opcionalmente al menos un portador
farmacéuticamente aceptable, se referirá a aquí en adelante como una
Combinación de la Invención.
La naturaleza de las enfermedades proliferativas
como enfermedades de tumor sólido y rechazo de transplante agudo o
crónico es multi factorial. Bajo ciertas circunstancias, drogas con
diferentes mecanismos de acción se pueden combinar. Sin embargo,
solo considerando cualquier combinación de drogas que tienen
diferente forma de acción no necesariamente conducen a
combinaciones con efectos ventajosos.
Lo más sorprendente es el hallazgo experimental
que la administración in vivo de una combinación de la
invención resulta no solo en un efecto benéfico, especialmente un
efecto terapéutico sinergístico, por ejemplo con respecto al
retraso, detención o reversamiento de la formación de neoplasmas o
una duración mayor de la respuesta de tumor, si no también en
efectos benéficos sorprendentes adicionales, por ejemplo menos
efectos colaterales, una calidad mejorada de vida y una mortalidad
y morbilidad reducida, comparado con la aplicación de monoterapia
de solo uno de los ingredientes farmacéuticamente activos utilizados
en la combinación de la invención, en particular en el tratamiento
de un tumor que es refractario a otros agentes quimio terapéuticos
conocidos como agentes anti cáncer. En particular, una toma
incrementada del socio de combinación (b) en tejido de tumor y
células de tumor se observa, cuando se aplica en combinación con un
socio de combinación (a).
Un beneficio adicional es que menores dosis de
ingredientes activos de la combinación de la invención se pueden
utilizar, por ejemplo, que las dosis necesitan no solo a menudo ser
más pequeñas sino también ser aplicadas menos frecuentemente, o se
pueden utilizar con el fin de reducir la incidencia de efectos
colaterales. Esto es de acuerdo con los requerimientos deseados de
los pacientes a ser tratados.
Se puede mostrar mediante los modelos de ensayo
establecidos y en particular aquellos modelos de ensayo descritos
aquí que una combinación de la invención resulta en un retraso más
efectivo de la progresión o tratamiento de una enfermedad
proliferativa y/o rechazo de transplante agudo o crónico comparado
con los efectos observados con socios de combinación sencillos. La
persona experta en la técnica pertinente está completamente
capacitada para seleccionar el modelo de prueba relevante para
probar aquí en adelante las indicaciones terapéuticas mencionadas
anteriormente y los efectos benéficos. La actividad farmacológica de
una combinación de la invención puede, por ejemplo, ser demostrada
en un estudio clínico o en un procedimiento de ensayo como se
describe esencialmente aquí adelante.
Los estudios clínicos adecuados son, por
ejemplo, de marca abierta no aleatorizada, estudios de escala de
dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados. Tales estudios
prueban en particular el sinergismo de los ingredientes activos de
las combinaciones de la invención. Los efectos benéficos en
enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a
través de los resultados de estos estudios o por cambios en el
diseño de estudios que son conocidos para tal una persona experta
en la técnica. Tales estudios son, en particular, adecuados para
comparar los efectos de una mono terapia utilizado los ingredientes
activos y una Combinación de la Invención. Preferiblemente, el
socio de combinación (a) se administra con una dosis fija y la dosis
del socio de combinación (b) se escala hasta que se alcanza la
dosis máxima tolerada. En una modalidad preferida del estudio, y
cada paciente recibe dosis diarias del socio de combinación (a). La
eficacia del tratamiento se puede determinar en tales estudios, por
ejemplo, después de 18 a 24 semanas mediante evaluación radiológica
de los tumores cada 6 semanas.
Alternativamente, se puede utilizar un estudio
de doble ciego, de placeo controlado, con el fin de suministrar los
beneficios de la combinación de la invención mencionado aquí.
La combinación de la invención también se puede
aplicar en combinación con intervención quirúrgica, hipertermia
corporal completa suave prolongada y/o terapia de irradiación.
En una modalidad preferida de la invención el
bifosfonato se selecciona especialmente de ácido zoledrónico y
ácido tamidrónico.
La Combinación de la Invención también es útil
para evitar o convertir enfermedades vasculares de injertos, por
ejemplo vasculopatías de xenotransplantes o halotransplantes, por
ejemplo ateroesclerosis de bascular de injerto o rechazo de injerto
crónico, por ejemplo en un transplante de órgano, tejido o células,
por ejemplo corazón, pulmón, combinación
corazón-pulmón, hígado, riñón o transplantes
pancreáticos, (por ejemplo células islote pancreáticas), o para
evitar o tratar estenosis vascular de injerto, reestenosis y/o
oclusión vascular luego de lesión vascular, por ejemplo originada
por procedimientos de cateterización o procedimientos de raspado
vascular tal como angioplástica transluminal percutánea, tratamiento
láser u otras procedimientos invasivos que interrumpen la
integridad de la íntima bascular o endotelio.
La combinación de la invención puede ser una
preparación combinada o una composición farmacéutica.
Es un objeto de esta invención suministrar una
composición farmacéutica que comprende una cantidad, que es
terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa o
rechazo de transplante agudo o crónico que comprende la Combinación
de la Invención. En esta composición, los socios de combinación (a)
y (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro o
separadamente en una forma de dosis unitaria combinada o en dos
formas de dosis unitarias separadas. La forma de dosis unitaria
también puede ser una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas para
administración separada de los socios de combinación (a) y (b) y
para la administración en una combinación fija, es decir una
composición galénica única que comprende al menos dos socios de
combinación (a) y (b), de acuerdo con la invención, se pueden
preparar en una forma conocida per se y son aquellas
adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal y
administración parenteral a mamíferos (animales de sangre
caliente), que incluyen hombres, que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos un socio de combinación
farmacológicamente activo o en combinación con uno o más portadores
aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o
parenteral. La composición farmacéutica novedosa contiene, por
ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%,
preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de
los ingredientes activos, preparaciones farmacéuticas para la
terapia de combinación para administración enteral o parenteral es,
por ejemplo, aquellas en formas de dosis unitarias, tal como
comprimidos recubiertos con azúcar, tabletas, cápsulas o
supositorios, y adicionalmente ampollas. Si no se indica o
contrario, estas se preparan en una forma conocida per se,
por ejemplo por medio de mezclado convencional, granulación,
recubrimiento de azúcar, disolución o proceso de liofilización. Se
apreciará que el contenido unitario de un socio de combinación
contenido en una dosis individual de cada forma de dosis no
necesitan en si mismo constituir una cantidad efectiva en razón a
que la cantidad efectiva necesaria se puede alcanzar por la
administración de una pluralidad de dosis
unitarias.
unitarias.
En particular, una cantidad terapéuticamente
efectiva de cada uno de los socios de combinación de la combinación
de la invención se puede administrar simultáneamente o
secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se pueden
administrar de forma separada o como una combinación fija. Por
ejemplo, el método de retraso de la progresión o tratamiento de una
enfermedad proliferativa y/o rechazo de transplante agudo o crónico
de Acuerdo con la invención puede comprender (i) la administración
del socio de combinación (a) en forma de sal farmacéuticamente
aceptable o libre y (ii) la administración de un socio de
combinación (b) en forma de sal farmacéuticamente aceptable o
libre, simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en
cantidades terapéuticamente efectivas, preferiblemente en
cantidades sinergísticamente efectivas, por ejemplo en dosis diarias
que corresponden a las cantidades descritas aquí. Los socios de
combinación individual de la combinación de la invención se pueden
administrar de forma separada en diferentes tiempos durante el curso
de la terapia o concurrentemente en formas de combinación únicas o
divididas. Adicionalmente, el término administrar también abarca el
uso de una prodroga o un socio de combinación que convierte in
vivo al socio de combinación como tal. La invención actual se
entiende por lo tanto que abarca tales regímenes de tratamiento
simultáneo o alterno y el término "administrar" se interpreta
de acuerdo con este.
La dosis efectiva de cada dosis de combinación
empleado en la combinación de la invención puede variar dependiendo
del compuesto particular o composición farmacéutica empleada, la
forma de administración, la condición a ser tratada, la severidad
de la condición a ser tratada. Así, el régimen de dosis de la
combinación de la invención se selecciona de acuerdo con una
variedad de factores que incluyen la ruta de administración y la
función hepática y renal del paciente. Un médico, o veterinario
experto en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la
cantidad efectiva de los ingredientes activos únicos requeridos para
evitar contrarrestar o detener el progreso o condición. La
precisión óptima en lograr la concentración del ingrediente activo
dentro del rango que produce la eficacia sin la toxicidad requiere
un régimen basado en las cinéticas de la viabilidad del ingrediente
activo para los sitios objetivos.
Monomesilato de
N-{5-[4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina,
se administra preferiblemente a un humano en una dosis en el rango
de aproximadamente 2.5 a 850 mg/día, más preferiblemente 5 a 600
mg/día y más preferiblemente 20 a 300 mg/día. A menos que se
establezca otra cosa aquí, el compuesto se administra
preferiblemente de uno a cuatro veces por día.
Dosis únicas de ácido zolendrónico no deben
exceder preferiblemente 8 mg, preferiblemente 4 mg, más
preferiblemente de 1.5 a aproximadamente 4 mg. La duración de una
infusión intravenosa debe preferiblemente ser no menor de 15
minutos. Las composiciones que contienen ácido zoledrónico se
describen en la técnica, por ejemplo en la solicitud de Patente
Internacional US 01/14886 presentada en Mayo 5, 2001, y publicada en
Noviembre 29, 2001.
El ácido alendrónico se puede administrar a un
humano en un rango de dosis que varía de aproximadamente 5 a 10
mg/día.
El ácido clodrónico se puede administrar a un
humano por ejemplo un rango de dosis que varía de aproximadamente
750 a 1500 mg/día.
El ácido etridrónico se puede administrar a un
humano en un rango de dosis que varía de aproximadamente 200 a 400
mg/día.
El ácido ibandrónico se puede administrar a un
humano en un rango de dosis que varía de aproximadamente 1 a 4 mg
cada tres o cuatro semanas.
El ácido risedrónico se puede administrar a un
humano en un rango de dosis que varía de aproximadamente 20 a 30
mg/día.
El ácido pamidrónico se puede administrar a un
humano en un rango de dosis que varía de aproximadamente 15 a 90 mg
cada tres o cuatro semanas.
El ácido tiludrónico se puede administrar a un
humano en un rango de dosis que varía de aproximadamente 200 a 400
mg/día.
Adicionalmente, la presente invención pertenece
al uso de una combinación de la invención para el retraso de la
progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa y/o rechazo
de transplante agudo o crónico y para la preparación de un
medicamento para el retraso de una progresión o tratamiento de una
enfermedad proliferativa y/o rechazo de transplante agudo o
crónico.
Más aún, la presente invención suministra un
empaque comercial que comprende como ingrediente activo la
combinación de la invención, junto con las instrucciones para uso
simultáneo, separado o secuencial de esta en el retraso de la
progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa y/o rechazo
de transplante agudo o crónico.
El siguiente ejemplo ilustra la invención
descrita anteriormente. Otros modelos de ensayo conocidos como tales
para la persona experta en la técnica pertinente también pueden
determinar los efectos benéficos de la combinación de la
invención.
Ejemplo
1
Líneas de células humanas de carcinoma de
próstata DU 145 crecen i.d. en ratones desnudos. Las células de
tumor (10^{6}) se inyectan intra dérmicamente (i.d.) en el flanco
derecho e izquierdo de ratones desnudos. El tratamiento con los
compuestos se inicia después de 25-32 días cuando
los tumores alcanzan un tamaño de 80-100 mm^{2}.
En este tiempo los animales se clasifican en grupos con rango y
media equivalente de tamaños de tumor. El tratamiento luego se
aleatoriza para los diferentes grupos. El tamaño de tumor se mide
con calibradores sobre una base semanal.
\newpage
Ejemplo
2
(Ejemplo de
referencia)
Se inician tumores mediante la inyección s.c. de
1 x 10^{6} células C6 de rata (n= 8/grupo). Cuando los tumores
alcanzan \sim 75 mm^{3}, el tratamiento ST1571 se inicia en 100
mg/kg, p.o., cada 12 h. El socio de combinación Taxol® se
administra en 15 mg/kg i.v., cada 48 horas, durante cinco veces, o
el socio de combinación doxorubicina en 9 mg/kg, i.v., cada siete
días.
Los puntos de datos solo expande el IC50 de los
agentes solos o en combinación que se ingresan en el programa
calcuSyn (calcuSyn, Biosoft, Cambrigde UK). Este programa calcula un
índice de combinación no exclusiva (Cl), cuyo valor es indicador de
la interacción de dos compuestos, en donde Cl \sim 1 representa
efectos casi aditivos, 0.85-0.9 indica leve
sinergismo y un valor por debajo de 0.85 indica sinergia.
Un C.I. de 0.3 \pm 0.03 se obtiene para la
combinación de STI571 y Taxon® y un C.I. de 0.4 \pm 0.04 para la
combinación de STI571 y doxorubicina.
En un ensayo de glioma C6 in vitro un C.
I. de 0.3 \pm 0.2 para la combinación de STI571 y vinblastina
se
observa.
observa.
El mismo protocolo experimental se puede
utilizar para probar que el STI571 induce a interacciones
sinergísticas con otras drogas como se mencionó anteriormente.
El sorprende efecto benéfico de nuevas
combinaciones, menos efectos colaterales, efecto terapéutico
sinergístico, también se pueden demostrar en estudios clínicos como
se describe esencialmente aquí adelante en una forma conocida por
la persona experta.
Ejemplo
3
El propósito de este estudio es determinar los
efectos del tratamiento de pacientes con metástasis ósea osteolítica
o osteoblástica con la combinación de Glivec + Zometa.
El principal objetivo de este estudio es probar
que existen interacciones de drogas sinergísticas y sin efectos
colaterales entre Glivec y Zometa (farmacocinética, farmacológica,
tóxica).
El objetivo secundario es determinar el tiempo
para la progresión de la enfermedad (esqueletal, extra esquelatal)
para pacientes tratados con Glivec + Zometa.
Otros objetivos son determinar clasificación de
dolor, clasificación analgésica, eventos esqueletales relacionados,
sensibilidad a la lesión ósea objetivo, marcadores de resorbsión
ósea, y la supervivencia general de pacientes tratados con Glivec +
Zometa. También es un objetivo evaluar la eficacia de Glivec +
Zometa en el tratamiento paliativo de metástasis ósea dolorosa.
Duración del estudio:
- El tiempo permitido para el enlistamiento del paciente: 12 meses
- Duración de la participación del paciente individual: 12 meses
- Duración total del estudio: 24 meses.
Población de estudio: 15 pacientes
Criterio de inclusión: cualquier cáncer con al
menos una metástasis ósea (lípica o blástica) en película plana
(\geq 1 cm). Los pacientes pueden recibir terapia anti cáncer en
el tiempo de aleatorización. Los pacientes ambulatorios de edad
\geq 18 años o la mayoría de edad.
Estado de desempeño ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group) de (0.1 o 2).
Si el paciente es de potencial materno, se
requiere una prueba de embarazo negativa antes del tratamiento. La
capacidad para cumplir con requerimientos de ensayo.
\newpage
Interrupción o descontinuación de
tratamiento.
Se documenta si o no cada paciente completa el
estudio clínico. Si para cualquier paciente el tratamiento de
estudio o las observaciones se descontinúan se registran las
razones. Los pacientes que descontinúan el tratamiento de ensayo
antes de doce meses no se reemplazan. Las razones por la que un
paciente puede descontinuar la participación en un estudio clínico
se considera que constituyen uno de los siguientes: eventos
adversos, valores de laboratorio anormales, resultados de
procedimiento de prueba anormales, efecto terapéutico no
satisfactorio, condición del sujeto que no requiere más tratamiento
de estudio, violación del protocolo, retiro consentido del sujeto,
pérdida del seguimiento, problemas administrativos, muerte.
Tratamiento:
Todos los pacientes reciben lo siguiente, A)
zometa 4 mg como una infusión IV de 15 minutos cada
3-4 semanas más Glivec 400, 600 u 800 mg P.O.
diaria (la dosis de 800 mg de Glivec se da como 400 mg bid.). En el
día uno del estudio, los pacientes elegibles reciben una infusión
de 4 mg ç/15 min de zometa con un muestreo farmacocinético. B) la
dosificación P:O: Glivec se inicia en el día de estudio tres. El
muestreo farmacocinético para las concentraciones imatinib de
estado constante tiene lugar durante un periodo de 8 horas en
cualquier día de los días de duración 10-14, y en
día 28 8coincide con la segunda dosis de zometa). El suministro de
droga de estudio (zometa y Glivec) se remitirán al farmaceuta en
cada centro. Las drogas de estudio se suministrarán para el periodo
de estudio de 12 meses. Las drogas se empacan en una forma de
etiqueta abierta.
Terapia de investigación: el zometa se
suministra en frascos liofilizados de 4 mg. Cada frasco de 4 mg se
reconstituye con 5 ml de agua estéril. El volumen apropiado de
zometa reconstituido se mezcla con salina normal (0.9%) de tal
forma que el volumen total de infusión es 100 ml. El zometa
reconstituido se administra como una infusión i.v. de 15
minutos.
Si las soluciones zometa reconstituidas no se
pueden utilizar inmediatamente, las soluciones se deben refrigerar
a temperaturas entre 34-46ºF (2-8ºC)
y se pueden utilizar hasta 24 horas.
Se tratan tres pacientes en 400, 600 o 800 mg
por día con glivec. Si existe grado de toxicidad 3 o 4 en cualquier
paciente, el número de pacientes en esa dosis de glivec se expande a
seis pacientes. El MTD (máximo de dosis tolerada) de glivec se
alcanza si 2/6 exhiben grado tres o cuatro de toxicidad (ver NCI/NIH
Common Toxicity Criteria).
Si un paciente individual experimenta grado tres
o cuatro de toxicidad, el tratamiento bajo este estudio con zometa
más Glivec se descontinúa. Ese paciente luego recibe tratamiento
según se dirige por el médico.
Un paciente individual puede continuar
recibiendo zometa más glivec durante hasta doce meses si existe
progresión de la enfermedad den el hueso.
Terapia anti cáncer estándar: los pacientes
deben recibir terapia anti cáncer en el tiempo de aleatorización.
Los pacientes con cáncer de mama que reciben terapia hormonal deben
ser de terapia hormonal de primera línea o segunda línea para
enfermedad metastásica. Los pacientes con cáncer de mama no deben
recibir más de la terapia hormonal de segunda línea para enfermedad
metastásica en el tiempo de aleatorización, a menos que se dé en
combinación con quimioterapia. Los cambios al régimen anti
neoplásico inicial durante el estudio están a la discreción del
médico tratante. Los pacientes en ambos grupos de enfermedad pueden
descontinuar todas la terapias anti neoplásicas específicas en
cualquier tiempo durante el ensayo. Los pacientes que no reciben más
las terapias anti neoplásicas deben continuar recibiendo infusiones
de droga para estudio en intervalos de 3-4 semanas
hasta que se completen los doce meses estipulados de terapia.
Química sanguínea: durante el monitoreo actual
de los ensayos de fase III con zometa® la punta de monitoreo de
seguridad nota una posible mayor frecuencia de incremento en
creatinina en suero y AEs asociado con el uso de zometa® y
recomienda que la creatinina en suero se mida antes de cada dosis de
droga de estudio. En una ventana de 72 horas para revisar la
cretinita se permite antes de la siguiente dosis. El resultado de
creatinina en suero local se evalúa de acuerdo con el siguiente
criterio:
Si de la creatinina en suero de línea base del
paciente es < 1.4 mg/dl al tiempo de entrada al estudio, un
incremento de 0.5 mg/ml o más requiere el retraso de la dosis de
droga de estudio hasta que la creatinina en suero del paciente
regrese a no más del 10% por encima del valor de línea base.
Si la creatinina en suero de línea base del
paciente es \geq 1.4 mg/dl, entonces cualquier incremento en la
creatinina en suero de 1.0 mg/dl o más requiere que la droga de
estudio se retrase hasta la creatinina en suero del paciente
regrese a no más del 10% por encima del valor en línea base.
Cualquier repetición de los valores de
creatinina en suero de línea base requiere que la droga de estudio
se retrase hasta que los valores de creatinina en suero del paciente
regresen a no más del 10% sobre el valor de línea base. Si la
creatinina en suero del paciente continúa luego de intervalos de
acuerdo con intervalos según el juicio clínico del investigador la
droga de estudio necesita ser retrasada, al menos en el estudio
programado regularmente hasta la recuperación completa (es decir,
regresa a no más del 10% sobre el valor de línea base). Otros
procedimientos de estudios se deben seguir de acuerdo con el
programa de protocolo aún si la droga de estudio permanece. Si el
paciente experimenta un grado de toxicidad hematológico 3/4 definido
como ANC < 1 por 10^{9}/L, o un conteo de plaquetas < 50
por 10^{9}/L, el glivec se debe suspender hasta que la toxicidad
se redisuelva a \leq grado 2. El ANC (conteo de neutrófilos
absolutos tomará precedencia sobre un WBC (glóbulos blancos) el
conteo en la determinación del grado de neutropenia (por ejemplo la
dosis no se debe interrumpir para un paciente con un WBC
10^{9}/L, < 2.0 por 10^{9}/L, pero ANS > 1 x 10^{9}/L.
Si la toxicidad se resuelve al grado 1 dentro de dos semanas, el
tratamiento con glivec se puede reasumir en la misma dosis. Si la
toxicidad de grado 3/4 recurre o persiste por más de dos semanas, el
glivec se debe retirar y luego se recomienda reducir la dosis
diaria a 200 mg (por ejemplo de 800 mg/día a 600 mg/día) una vez se
ha resuelto la toxicidad de \leq grado 1. Si la toxicidad grado
3/4 recurre de nuevo, se debe detener el glivec. No se
desarrollarán reducciones de dosis de nuevo par anemia grado
1-4. Si el paciente desarrolla anemia, se debe
hacer transfusión a discreción del investigador.
La dosis óptima de glivec en un espectro aún no
definido de enfermedades se desconoce, sin embargo, la posibilidad
de una respuesta a dosis clínicamente importante puede ser de
importancia. Por lo tanto, es posible que dosis mayores de glivec
puedan inducir respuestas aún si falla una dosis menor. Si ocurre o
omite, no se debe tomar medicación de ensayo adicional ese día en
un esfuerzo para reemplazar el material que se ha vomitado. Si por
cualquier razón, la interrupción del tratamiento es igual o mayor de
14 días, entonces se debe descontinuar al paciente.
Eventos relacionados con esqueleto: el SER se
define como fracturas óseas patológicas, compresión de la médula
espinal, cirugía al hueso y terapia de radiación al hueso.
Las fracturas patológicas se definen como
fracturas óseas que ocurren espontáneamente o que resultan de trauma
trivial. Una nueva fractura de compresión vértebra se define como
una reducción en la altura vertebral total, o altura vertebral
anterior, o altura vertebral posterior de \geq 25% de la línea
base (visita 1). Una fractura de compresión vertebral vieja
(preexistente) puede estar presente en visita 1. En la visita 1, una
fractura de compresión vertebral preexistente se define como una
reducción en el total, o altura vertebral anterior o posterior de
\geq 25% según se compara con una película de espina anterior o
según se compara con una vértebra adyacente. Una reducción
adicional en el total, o altura vertebral anterior o posterior de
una fractura vertebral vieja por \geq 25% durante el estudio se
clasifica como una nueva fractura de compresión vertebral. Cada
fractura patológica (vertebral y no vertebral, que incluye
fracturas de costilla) se documenta mediante una película de rayos
x plana durante el estudio y se continúa de forma
separada.
separada.
Progresión general de la enfermedad: la
progresión general de la enfermedad se determina cada tres meses por
el investigador que utiliza el criterio de respuesta de tumor
destacado en una forma A (para pacientes de mieloma múltiple) y B
(para pacientes con cáncer de mama). La evaluación del radiólogo
tiene en cuanta la evaluación de la progresión del tumor de los
estudios radiográficos óseos en serie y estudios radiográficos en
serie apropiados de los sitios de tumor no esqueletales, si están
presentes.
Estado de desempeño ECOG: el estado de desempeño
ECOG se completa al menos cada tres veces.
Calidad de vida (QOL): se evalúa el QOL al
utilizar un cuestionario FACT-G (evaluación
funcional de terapia contra el cáncer general) cada tres meses. El
cuestionario de calidad de vida se completa por el paciente luego
de la llegada a la clínica y después que el paciente se ha
entrevistado con el médico o recibido la medicación de
estudio.
estudio.
El uso de analgésicos se clasifica cada tres
meses de acuerdo con la clasificación analgésica. Clasificación de
dolor: la clasificación de dolor se ensaya cada tres meses de
acuerdo con la forma corta de dolor (BPI). El BPI puede producir
tres clasificaciones de dolor. El dolor peor, una clasificación de
dolor compuesto y una clasificación de interferencia de dolor. La
clasificación de dolor compuesto se utiliza en este estudio.
Marcadores de resorbsión ósea: se miden los siguientes parámetros
por un laboratorio central:
- -
- PTH en suero (hormona para tiroides) (citas 1, 6, 10, 14 y 19) la medición del PTH utilizando un ensayo de inmuno quimio luminiscencia (ICMA-PTH). Retiro de una muestra (5 ml en 5.0 ml. Rojo o SST (separador de suero) tubo y centrífuga. Inmediatamente después de centrifugación. El suero se remueve (2 ml) y se coloca en un frasco de transporte plástico y se congela. Se envía el suero congelado y los frascos plásticos en hielo seco al laboratorio central. Los datos se mantienen cegados a los sitios.
- -
- BAP (cada tres meses) la sangre venosa se retira para BAP (fosfatasa alcalina ósea). Los datos se mantienen cegados para los monitores de estudio y sitios de investigador.
- -
- Química de orina (cada tres meses). Después de levantarse en la mañana, la muestra de orina inicial pasada por el paciente se descarta. Se recolecta la posterior "segunda muestra". El paciente no necesita permanecer sujeto pero reduce la variación diurna a otras muestras que se recolectan en la media mañana siempre que sea posible. La orina se debe mezclar vigorosamente antes de tomar alícuotas para creatinina, piridinolina, desoxipiridinolina y N-telopéptido. Los datos permanecen cegados para los monitores de estudio y sitios de investigador.
Evaluación de la seguridad: la evaluación de la
seguridad consiste de monitorear y registrar todos los eventos
adversos y eventos serios adversos, el monitoreo regular de
hemotología, la química sanguínea y los valores de orina, y el
desempeño de exámenes físicos. Adicionalmente el tiempo de
descontinuación de la droga de estudio se evalúa y se evaluará la
supervivencia.
Evaluación farmacocinética y de niveles de
droga: una muestra sanguínea (5 ml) para la determinación de
concentración de suero de glicoproteína de ácido
alfa-1 se obtiene en la visita 1. Las muestras
sanguíneas secuenciales (5 ml) o la determinación de
concentraciones de plasma de ácido zoledrónico se obtienen en la
visita 2 como sigue; 0 h (infusión preinicio), 15 min (dentro de 30
segundos post infusión final), 45 min, 1.5 h, 3 h, 5 h, 8 h. Las
muestras sanguíneas secuenciales (5 ml, 7.5 ml para muestra 0 h)
para la determinación de concentraciones de plasma de imatinib
(imitanib y ácido zoledrónico en muestras 0 h) se obtienen en la
visita 2a (cualquier tiempo entre los días 10-14
post primera dosis zometa) como sigue: 0 h
(pre-dosis oral), 1.5 h, 3 h, 5 h, 8 h. Muestras
sanguíneas secuenciales (7.5 ml) para la determinación de
concentraciones de plasma de imatinib y ácido zoledrónico se
obtienen en la visita 3 como sigue: 0 h (glivec pre oral y zometa
i.v., 15 min, 45 min, 1.5 h, 3 h, 5 h, 8 h.
Muestras sanguíneas secuenciales (7.5 ml) para
la determinación de concentraciones de plasma de imatinib y ácido
zoledrónico se obtienen en la visita 6 como sigue: 0 h (pre glivec
oral y zometa i.v.), 15 min, 45 min, 1.5 h, 3 h, 5 h,
8 h.
8 h.
Estas muestras se almacenan aa -20ºC y se envían
a un laboratorio para medir los niveles glivec (imatinib) y zometa
(ácido zoledrónico).
Mediante este estudio se muestra que el perfil
de toxicidad de la combinación glivec/zometa es superior a aquellas
de otras combinaciones. Adicionalmente, la combinación glivec/zometa
muestra un efecto terapéutico sinergístico, mayor eficacia,
eficacia en el tratamiento paliativo de metástasis ósea dolorosa, y
otros efectos benéficos según se menciona en la descripción
anterior.
Ejemplo
4
Objetivos del estudio: probar la seguridad y
eficacia de glivec (mesilato imatinib, ST1571) y zometa (ácido
zoledrónico) en el tratamiento paliativo de metástasis ósea dolorosa
debido a cáncer de próstata independiente de andrógeno (prueba que
la combinación de glivec/zometa muestra un efecto terapéutico
sinergístico, mayor eficacia, seguridad mejorada y otros efectos
benéficos según se menciona en la anterior descripción.
Criterio de inclusión del paciente: pacientes
con cáncer de próstata confirmado histológicamente quienes han
progresado en el manejo hormonal estándar (que incluyen retiro de
anti andrógenos) y tienen metástasis ósea sintomática son
elegibles. Los pacientes elegibles continúan la terapia hormonal
primaria, tienen un PCA (antígeno específico de próstata) de \geq
5 ng/ml, un estatus de desempeño SOG \leq 3, y una función renal,
hepática y hematológica adecuada.
Criterio de exclusión de paciente: pacientes con
enfermedad médica seria, malignidad secundaria activa diferente de
cáncer de piel no melanoma no serán elegibles. Pacientes que han
recibido radio terapia dentro de 30 días, bifosfonatos dentro de 6
meses, radio farmacéuticos dentro de 60 días, o terapia de
investigación dentro de 30 días se excluirán del estudio.
Programa de tratamiento: someta 4 mg yi.v. cada
28 días y glivec 600 mg po q.d.
Respuesta de dolor definida como reducción de 2
puntos en la escala de intensidad de dolor actual de seis puntos
del cuestionario de dolor mMcGill-Melzack (Tanock I.
et al,. El tratamiento de cáncer prostático metastático con
pregnisona de baja dosis: evaluación de dolor y calidad de vida
según índices pragmáticos de respuesta. J. Clin Oncol. 1989; 7 (5):
590-7; Melzack R. de McGill Pain Questionnaire:
major Properties and scoring methods. Pain. 1975; 1:
277-299) mantenido en dos evaluaciones consecutivas
en al menos cuatro semanas a parte sin un incremento en el consumo
de analgésicos.
Objetivos secundarios: 50% de reducción en uso
de medicación analgésica sin un incremento en dolor mantenido en
dos evaluaciones consecutivas en al menos 4 semanas.
La respuesta del PSA (antígeno específico de
próstata) definido como un 50% de reducción en PSA mantenido en dos
evaluaciones consecutivas en al menos 4 semanas.
El impacto de la terapia en los marcadores de
recambio óseo, específicamente: fosfatasa alcalina en suero
específica de hueso, osteocalcina en suero, y
N-telopéptidos de orina antes de tratamiento, y
después de 2, 4, 8, y 12 semanas de tratamiento.
Tiempo de progresión medido por PCA y puntos
finales de dolor.
Impactos sobre la calidad de vida medido por el
cuestionario de núcleo EORTC QLQ-C30(Aaranson
NK, et al. The European Organization for Research and
Treatment of Cancer QLQ-C30: a
quality-of-life instrument for use
in internacional clinical trials in oncology. Journal of the
National Cancer Institute. 1993-85 (5):
365-376; Osoba D et al. Psychometric
propierties and responsiveness of the EORTA Quality of life
Questionnaire (QLQ-C30) in patines with breast,
ovarian,. And lung cancer. Quality of Life Research. 1994; 3
(353-364)) y un módulo específico para cáncer de
próstata diseñado de acuerdo con las directrices EORTC. La toxicidad
de la combinación glivec/zometa.
Claims (13)
1. Una combinación que comprende (A)
N-{5-[4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina
y (b) un agente quimioterapéutico seleccionado de un grupo que
consiste de bifosfonatos en donde los ingredientes activos están
presentes en cada caso en la forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable o cualquier hidrato de esta.
2. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde el compuesto (A) se utiliza en la forma
de su sal de monometanosulfonato.
3. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2 que es una preparación combinada o una
composición farmacéutica.
4. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el agente quimioterapéutico
(B) es ácido zoledrónico.
5. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1a 4 para uso simultáneo, separado o
secuencial.
6. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 que es una combinación fija.
7. La combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 65 para el uso el tratamiento del
cuerpo de humano o animal.
8. Uso de una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un
medicamento para el retraso de la progresión o tratamiento de una
enfermedad proliferativa.
9. Uso de una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un
medicamento para el retraso de la progresión o tratamiento del
rechazo de transplante agudo o crónico.
10. Uso de una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento paliativo de metástasis ósea
dolorosa.
11. Una composición farmacéutica que comprende
una combinación de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en una cantidad que es terapéuticamente
efectiva contra una enfermedad proliferativa o rechazo de
transplante agudo o crónico y al menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
12. Un empaque comercial que comprende (a)
N-{5-[4-(4-metil-piperacino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina
y (b) un agente quimioterapéutico seleccionado de bifosfonatos en
donde los ingredientes activos están presentes en cada caso en la
forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o
cualquier hidrato de esta, junto con instrucciones para uso
simultáneo, separado o secuencial de esta.
13. Un empaque comercial de acuerdo con la
reivindicación 12 en donde el agente quimioterapéutico (b) es ácido
zoledrónico.
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