JP4477303B2 - N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンおよび化学療法剤を含んでなる併用剤 - Google Patents
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Description
アロマターゼインヒビターである抗腫瘍剤を含んでなる本発明併用剤は、ホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の処置に特に有用である。
それぞれの場合に、特に化合物の請求項および実施例の最終産物において特許出願または科学文献が引用されている場合には、その最終産物、医薬製剤および請求項の内容は、これらの文献を参照することにより本出願明細書の一部とする。同様に、それらに開示された対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形、例えば、溶媒和物および多形現象なども包含する。本明細書に開示した併用剤において有効成分として使用した化合物は、それぞれに引用文献記載のとおりに調製し、投与することができる。さらに、抗血管形成性化合物とは、サリドマイド(サロミド(THALOMID))、SU5416、およびセレコキシブ (celecoxib)(セレブレックス(Celebrex))である。
本明細書にて使用する場合、“抗アンドロゲン”という術語は、ビカルタミド (bicalutamide)(カソデックス(CASODEX; 商標))などを包含するが、これらに限定されるものではない。本品は、例えば、US4,636,505の開示どおりに製剤化することができる。
“トラスツズマブ”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ヘルセプチン(HERCEPTIN)”の商標名で販売されているものを投与することができる。
“本発明併用剤”は、外科手術の介入、緩和な長期全身高体温および/または放射線療法と組合わせて適用することもできる。
“本発明併用剤”は併用製剤または医薬組成物とすることができる。
レトロゾールは約0.1〜約10mg/日の範囲、好ましくは約0.5〜約5mg/日、最も好ましくは約1〜約2.5mg/日の投与範囲でヒトに経口投与する。レトロゾールを含有する組成物の例は当分野において、例えば、フィジシャン・デスク・リファレンス(Physicians' Desk Reference Copyright 2001 (Medical Economics Company Inc.))において周知である。
アナストロゾールは約0.25〜20mg/日、好ましくは約0.5〜約2.5mg/日の投与範囲でヒトに経口投与し得る。
タモキシフェンは約10〜40mg/日の投与範囲でヒトに投与し得る。
ビンブラスチンは約1.5〜10mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
硫酸ビンクリスチンは約0.025〜0.05mg/kg体重・週の投与範囲でヒトに非経口投与し得る。
リン酸エトポシドは約25〜115mg/m2日の投与範囲、例えば、56.8または113.6mg/m2日でヒトに投与し得る。
テニポシドは約2週間ごとに約75〜約150mgの投与範囲でヒトに投与し得る。
エピルビシンは約10〜200mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
イダルビシンは約0.5〜50mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
ミトキサントロンは約2.5〜25mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
ドセタキセルは約25〜100mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
シクロホスファミドは約50〜1500mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
メルファランは約0.5〜10mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
カペシタビンは約10〜1000mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
塩酸ゲムシタビンは約1000mg/週の投与範囲でヒトに投与し得る。
メトトレキセートは約5〜500mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
イリノテカンは約50〜350mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
カルボプラチンは約4週ごとに約200〜400mg/m2の投与範囲でヒトに投与し得る。
シスプラチンは約3週ごとに約25〜75mg/m2の投与範囲でヒトに投与し得る。
オキシプラチンは2週ごとに約50〜85mg/m2の投与範囲でヒトに投与し得る。
クロドロン酸は例えば、約750〜1500mg/日の投与範囲でヒトに投与し得る。
エトリドン酸は約200〜400mg/日の投与範囲でヒトに投与し得る。
イバンドロン酸は3週ないし4週ごとに約1〜4mgの投与範囲でヒトに投与し得る。
パミドロン酸は3週ないし4週ごとに約15〜90mgの投与範囲でヒトに投与し得る。
チルドロン酸は約200〜400mg/日の投与範囲でヒトに投与し得る。
ビカルタミドは約25〜50mg/m2日の投与範囲でヒトに投与し得る。
パクリタキセルは約135mg/m2ないし約175mg/m2の投与範囲で3週ごとに、または100mg/m2を2週ごとにヒトに静脈内投与し得る。
DU145前立腺癌ヒト細胞株をヌードマウスにて皮内増殖させる。腫瘍細胞(106個)をヌードマウスの左右脇腹に皮下注射する。化合物での処理は25〜32日後、腫瘍が80〜100mm2のサイズとなったときに開始する。この時点で動物は腫瘍サイズの等量平均と範囲によってグループ分けする。次いで、処理を異なるグループに対しランダム化する。腫瘍サイズは週ごとにカリパスで測定する。
腫瘍はラットC6細胞(n=8/群)1×106個を皮下注射することにより開始させる。腫瘍が〜75mm3となったとき、STI571処理を100mg/kg、経口で開始し、12時間ごとに投与する。併用パートナーのタキソール(登録商標)を、15mg/kg、静注で48時間ごとに5回投与するか、または併用パートナーのドキソルビシンを9mg/kg、静注で7日ごとに投与する。
0.3±0.03のAC.I.はSTI571とタキソール(登録商標)の併用について得られ、0.4±0.04のC.I.はSTI571とドキソルビシンの併用ついて得られる。
インビボC6グリオーマテストにおいて、0.3±0.2のC.I.はSTI571とビンブラスチンとの併用について得られる。
我々の新規併用剤の驚くべき有益な効果、例えば、より少ない副作用、相乗的治療効果は、臨床研究においても、本質的に本明細書に記載のように、当業者既知の方法で証明することができる。
本研究の第一の目的はグリベックおよびゾメタ間に相乗的薬物相互作用があり、副作用の存在しないこと(薬物動態、薬理学、毒性)を証明することである。
第二の目的はグリベック+ゾメタで処置した患者について、疾患進行の経過(骨格、骨格外)を定めることである。
その他の目的は、グリベック+ゾメタで処置した患者について、疼痛スコア、鎮痛スコア、骨格関連事象、対象骨病変応答、骨吸収マーカー、および全生存期間を判定することである。また、疼痛性骨転移の緩和処置におけるグリベック+ゾメタの有効性を評価することもその目的の一つである。
患者登録許諾期間:12ヶ月
個々の患者の参加期間:12ヶ月
全研究期間:24ヶ月
包含基準:単色フィルム上少なくとも一つの骨転移(溶解性または芽細胞性)のある患者(≧1cm)。患者はランダム化の際に抗癌剤治療を受けていてもよい。
外来患者の年齢または年齢の大部分≧18才
ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group;東部共同腫瘍学研究グループ)の実施状況:0、1または2。
患者が妊娠の可能性のある場合、処置に先立ち、妊娠陰性試験を必要とする。治験要件に従う能力。
各患者について臨床研究を完結したか否かは、文書で証明する。いずれかの患者について研究処置または観察を中止した場合は、その理由を記録する。治験処理を中止している患者は、12ヶ月まで復帰させない。患者が臨床研究への参加を中止する可能性のある場合、その理由として考慮すべきは以下の要件の一つによるとする:一つまたは複数の不利な事象;異常実験値;異常な試験手法の結果;不満足な治療効果;被験者がもう研究処置を要しない症状;プロトコール違反;被験者が同意取り下げ;追跡調査消失;管理上の問題;死亡。
患者はすべて以下の処置を受ける:A)ゾメタ4mg、15分間の静脈内注入、3〜4週ごと、+グリベック400、600または800mg、経口、毎日(グリベック800mg用量は400mgを1日2回投与する)。研究の第一日、適格患者はゾメタにつき4mg/15分の注入を受け、付随して薬物動態用サンプルを採取する。B)グリベック経口投与は研究3日目に開始する。定常イマチニブ濃度の薬物動態用サンプル採取は10〜14日目のいずれかの日に、また28日目(ゾメタの2回目の投与と同時)に8時間にわたり実施する。研究用薬物の供給(ゾメタおよびグリベック)は各センターの薬剤師に発送する。研究用薬物は12ヶ月の研究期間供給する。薬物はオープンラベル方式で包装する。
ゾメタは4mg凍結乾燥バイアルとして供給する。各4mgバイアルを無菌水5mlで再構成するものとする。再構成したゾメタの適量を規定(0.9%)食塩水と混合し、総注入容量が100mlとなるようにする。再構成したゾメタは15分の静脈内注入により投与するものとする。
もし再構成したゾメタ溶液を直ちに使用し得ない場合は、その溶液を36〜46oF(2〜8℃)の温度に冷蔵保存しなければならず、24時間以内に使用する。
個々の患者に骨での疾患進行のある場合は、ゾメタ+グリベック投与を12ヶ月まで継続してもよい。
患者はランダム化の時点で抗癌療法を受けていなければならない。ホルモン療法を受けている乳癌患者は転移疾患のための第一級または第二級のホルモン療法を受けている必要がある。乳癌患者は、化学療法との併用治療を受けているわけではない限り、ランダム化の時点で、転移疾患の第二級以上のホルモン療法を受けていてはならない。研究途上で当初の抗癌方針を変更することは処置担当医の裁量内のことである。両疾患群の患者は治験最中のいずれかの時点で特定の抗癌療法をすべて中止してもよい。抗癌療法を最早受けていない患者は、規定された12ヶ月の治療法が完結するまで、3〜4週間間隔の研究薬物注入を受け続けなければならない。
ゾメタ(登録商標)での第III相治験のモニターの進行中に、安全性モニター委員会は、かなりの高頻度でゾメタ(登録商標)の使用と関連する血清クレアチニンとAEの上昇を認め、研究薬物の各投与に先立ち血清クレアチニンの測定を推奨した。次の投与までクレアチニンをチェックするため72時間の観察機会が許される。局所血清クレアチニンの結果は以下の基準にしたがって評価する;
研究開始時点で患者の基準血清クレアチニンが<1.4mg/dlであったならば、0.5mg/dl以上上昇した場合には、患者の血清クレアチニンが基準値の上、10%を超えない点に戻るまで研究薬物の投与を遅くする必要がある。患者の基準血清クレアチニンが≧1.4mg/dlである場合は、血清クレアチニンの上昇が1.0mg/dlであるなら、患者の血清クレアチニンが基準値の上、10%を超えない点に戻るまで研究薬物の投与を遅くする必要がある。
何らかの理由でグリベックでの処置の中断が14日またはそれ以上となるなら、その患者は中止すべきである。
SREは病理上の骨折、椎骨圧迫、骨外科手術および骨の放射線治療と定義する。
病理上の骨折とは自然発生する骨折または通常の外傷からの骨折と定義する。あらたな椎骨圧迫骨折は全椎骨高、または前方椎骨高、または後方椎骨高が、基底部から≧25%減少することと定義する(来診1)。古い(以前に存在した)椎骨圧迫骨折は来診1で存在し得る。来診1での椎骨圧迫骨折は、以前の脊髄写真と比較して、または隣接位椎骨と比較して、≧25%の全または前方または後方椎骨高の減少と定義する。研究の間に≧25%だけ古い椎骨骨折の全または前方または後方椎骨高がさらに減少することはあらたな椎骨圧迫骨折として分類するものとする。それぞれの病理的骨折(肋骨骨折を含む椎骨および非椎骨骨折)は研究期間中、平板X線フィルムにより記録し、別個に考えるべきである。
疾患の全体としての進行は様式A(多発性骨髄腫患者用)およびB(乳癌患者用)に概括される腫瘍応答基準を用いて研究者が3ヶ月ごとに判断する。腫瘍進行の評価は、もし存在するなら、連続的な骨X線撮影による検討および非骨格腫瘍部位の適切な連続したX線撮影による検討についての放射線科医の評価を考慮しなければならない。
ECOG実施状態
ECOGの実施状態は少なくとも3ヶ月ごとに完結する。
QOLは3ヶ月ごとにFACT−G(癌療法統括者の機能評価)質問状を使用することにより評価する。生活水準の質問状は患者がクリニックに到着次第、また患者が医師の問診を受ける前または研究医薬投与を受ける前に、患者が完成させる。
鎮痛スコア:
鎮痛剤の使用は3ヶ月ごとに鎮痛スコアにしたがって評点する。
疼痛スコア:
疼痛スコアは3ヶ月ごとに簡単な疼痛評価目録(BPI)短縮様式にしたがって評価する。BPIは3種の疼痛スコア:最悪の疼痛、混合疼痛スコア、および疼痛緩衝スコアを提示し得る。本研究では混合疼痛スコアを使用する。
以下のパラメーターを中央研究所にて測定する:
−血清PTH(副甲状腺ホルモン)(来診1、6、10、14および19)。PTHの測定は免疫化学発光アッセイ法(ICMA−PTH)を用いて実施する。サンプル(5ml)を5.0mlの頂部赤色またはSST(血清分離)チューブに採取し、遠心分離する。遠心分離後直ちに血清(2ml)を取り出し、プラスチック製搬送バイアルに移し、凍結する。プラスチックバイアル中の凍結血清はドライアイス詰めにして中央研究所に送る。データは現場に明かさずにおく。
−尿化学(3ヶ月ごと)。朝の起床後、患者が渡した最初の尿サンプルは廃棄する。引き続く‘二回目の排出’尿を採取する。患者を絶食状態にしておく必要はないが、昼間の変動を減らすために、可能な場合は午前中に他のサンプルを採取する。尿は、その一部を取り出す前に完全に混合し、クレアチニン、ピリジノリン、デオキシピリジノリンおよびN−テロペプチドの測定用としなければならない。データは研究モニターと研究者の現場には明かさずにおく。
安全性評価はすべての有害事象および重篤な有害事象のモニターと記録、血液学、血液化学および尿値の通常のモニター、および身体検査の実施からなる。さらに、研究薬物の中止時期を評定し、生存を評価する。
アルファ−1酸糖タンパクの血清濃度定量用血液サンプル(5ml)を来診1で採取する。
ゾレドロン酸の血漿濃度定量用の連続血液サンプル(5ml)は来診2にて以下のように採取する:0時(注入開始前)、15分(注入終了後30秒以内)、45分、1.5時間、3時間、5時間、8時間。
イマチニブ(0時サンプル中のイマチニブとゾレドロン酸)の血漿濃度定量用の連続血液サンプル(5mL、7.5mL、0時サンプル用)は来診2A(最初のゾメタ投与の10〜14日の間のいずれかの時点)で以下のように採取する:0時(経口投与前)、1.5時間、3時間、5時間、8時間。
イマチニブおよびゾレドロン酸の血漿濃度定量用の連続血液サンプル(7.5mL)は来診6にて以下のように採取する:0時(グリベックの経口投与およびゾメタの静注前)、15分、45分、1.5時間、3時間、5時間、8時間。
これらのサンプルは−20℃で保存し、研究所に搬送してグリベック(イマチニブ)およびゾメタ(ゾレドロン酸)レベルを測定する。
研究目標:
アンドロゲン非依存性前立腺癌による疼痛性骨転移の軽減処置におけるグリベック(メシル酸イマチニブ、STI571)およびゾメタ(ゾレドロン酸)の安全性と有効性を証明すること。グリベック/ゾメタ併用剤が相乗治療効果、より高い有効率、安全性の改善および上記に示したような他の有用な作用を示すことを証明。
組織学的に確認された前立腺癌の患者であり、標準的なホルモン管理(抗アンドロゲン剤の停止を含む)下で進行性、かつ症状として骨転移を有する患者を適格とする。適格患者は主たるホルモン療法を続け、≧5ng/mlのPSA(前立腺特異抗原)を有し、ECOG実施状況が≦3であり、十分な血液機能、肝機能および腎機能を有すること。
深刻な医療病、非メラノーマ皮膚癌以外の活性な第二の悪性腫瘍患者は適格ではない。30日以内の放射線療法、6ヶ月以内のビスホスホネート、60日以内の放射線医薬品、または30日以内の研究治療を受けている患者は本研究から除く。
処置スケジュール:
ゾメタ4mg、静注、28日ごと;グリベック600mg、経口、毎日。
エム・マックギル−メルザック(mMcGill-Melzack)疼痛質問状(タンノック(Tannock I.)ら:低用量プレドニゾンによる転移前立腺癌の処置:実用的反応指標としての疼痛と生活水準の評価。J. Clin. Oncol. 1989:7(5): 590-7;メルザック(Melzack R.):マックギル疼痛質問状:主要な性質および評点方法。Pain. 1975: 1:277-299)の既存の疼痛強度6ポイントのスケール上、2ポイント低下と定義される疼痛反応が、鎮痛剤の使用量を増加することなく、少なくとも4週間隔てた2回の連続する評価において維持されること。
疼痛が増すことなく、鎮痛剤投薬の50%減少が、少なくとも4週間隔てた2回の連続する評価において維持されること。
PSA(前立腺特異抗原)の50%低下と定義されるPSA反応が、少なくとも4週間隔てた2回の連続する評価において維持されること。
処置前、および処置後2週、4週、8週、および12週後の骨代謝回転のマーカー、具体的には血清骨特異アルカリホスファターゼ、血清オステオカルシン、および尿中N−テロペプチドに関しての治療効果。
PSAにより測定される進行および疼痛終末点までの時間。
グリベック/ゾメタ併用剤の毒性。
レトロゾール(letrozole)との併用投与におけるグリベックの用量の決定;単剤投与のグリベック600mg/日および800mg/日で達成される濃度に等しい定常濃度と関連付けること。これらの用量はさらなる臨床研究の基礎となる。
グリベック/レトロゾール併用剤が相乗的治療効果、より高い有効性、安定性の改善、および上述の他の有益な作用を示すことの証明。レトロゾールとグリベックの同時投与による安全性の決定。
グリベックとレトロゾールの薬物動態を決定し、エリスロマイシン呼気試験により評価してCYP3A4の機能に関係付けること。
この研究はオープンラベル第I相研究であり、レトロゾールとグリベックを併用投与したときの安全性と薬物動態プロフィールを評価することである。各用量レベルで10名の患者が登録する。レトロゾールの用量は経口2.5mg/日に固定する。患者はレトロゾールのみを2週間受け入れる。15日目に患者はグリベックを開始し、レトロゾールは継続する。グリベックの初回用量レベルは経口200mg/日とする。もし10名の患者が初回レベルに利があるならば、最大耐性用量を規定せずに、第二容量レベルの400mg/日とする。もし10名の患者が400mg/日に利があるならば、最大耐性用量を規定せずに、第三容量レベルの600mg/日とする。もし10名の患者が600mg/日に利があるならば、最大耐性用量を規定せずに、第四容量レベルの800mg/日とする。もし10名の患者が800mg/日に利があるならば、最大耐性用量を規定せずに、第五容量レベルの1000mg/日とする。患者は、疾患の進行が証明されるか、患者が許容し得ない毒性を経験するか、または本研究からの撤退を選ぶまで、本研究に関わり続ける。
包含基準:
患者は組織学的に確認されたエストロゲン・レセプター陽性(10%以上の核染色)転移性乳腺癌であり、タモキシフェン療法にもかかわらず進行している患者である。タモキシフェンに対して進行性の患者とは、当初はタモキシフェンに反応した患者(安定した疾患を含む)、主としてタモキシフェンに抵抗した患者、および副作用のためタモキシフェンに耐え得なかった患者である。
絶対顆粒球数≧1,500/mm3
血小板数≧100,000/mm3
白血球数≧3,000/mm3
血清クレアチニン・クリアランス(CrCl)≧40ml/分
(CrCl=Wt(kg)×(140−年齢)*/72×Cr.レベル、*女×0.85)
総ビリルビン≦2.0mg/dl
AST≦ALT2.5×ULNまたは1.5ULN。
癌がリンパ管炎として肺に広がっている患者または癌性髄膜炎の病歴をもつ患者。活動性の感染症をもつか、または重大な医学上の問題の証拠のある患者であって、主任研究者の意見としてその患者が研究候補として劣るとした患者は、本研究に参加するのが不適格である。
レトロゾール:
すべての患者はレトロゾール一日量25mgの経口投与を第1日目から開始し、研究終了まで継続する。研究投薬の応諾については日誌として記録し、それを患者が保管し、毎月再調査する。患者にはかれらの設備のそれぞれに研究投薬用薬ビンを持ってくることを要求する。
すべての患者はグリベックの5段階の投与レベルの1段階で15日目に投与を始める。最初の投与レベルは一日200mgの経口投与である。第2段階の投与レベルは一日400mgの経口投与である。第3段階の投与レベルは一日600mgの経口投与である。第4段階の投与レベルは一日800mgの経口投与である。第5段階の投与レベルは一日1000mgの経口投与である。患者はすべて本研究の終了までグリベックを続ける。研究投薬の応諾については日誌として記録し、それを患者が保管し、毎月再調査する。患者にはかれらの設備のそれぞれに研究投薬用薬ビンを持ってくることを要求する。
すべての患者は1日目と15日目に、薬物動態研究用として薬物の1日量投与に先立ち、また1日量投与の1時間後に採取した血液を保持する。単一のサンプルは22日、28日および35日目に1日量投与前に採取する。血液は頂部緑色のチューブに採取する。血液は室温(7℃)で3分間、2500rpmで遠心分離する。血清はラベルを貼ったポリプロピレンチューブに移し、−70℃で凍結する。サンプルは氷漬けにして研究所に搬送し、そこですでに記載した方法によりグリベックとレトロゾールの血清濃度を測定するアッセイを実施するまで−70℃に凍結したままとする(インビトロおよびインビボでのabIタンパク質−チロシンキナーゼの阻害。Buchdunger et al., Cancer Res. 1996 Jan. 1:56(1): 100-4)。
エリスロマイシン呼気試験を基準線にて一回実施する。
第II相の投与量はレトロゾールとの併用におけるグリベックの用量により規定するが、これは許容される標準偏差を0.40mcg/mlとして、グリベック1.44mcg/mlの定常濃度を達成するものとする(許容範囲1.04〜1.84mcg/ml)。定常濃度は、22、28および35日目に薬物投与24時間後に測定したグリベックの谷となる血清レベルの平均として決定する。
最大耐量(MTD)は以下のように定義する。薬物処置の研究に寄与する用量制限毒性(DLT)は、検討薬物の中止を必要とする薬物処置に関係する毒性と定義する。それは少なくとも以下の項目の一つである:1)悪性度分類4の好中球減少症、5日を超えて持続する500/mm3未満の絶対好中球数(ANC);2)悪性度分類3または4、101oFを超える熱があって、1000/mm3未満の絶対好中球数(ANC);3)悪性度分類4の血小板減少症、血小板数が10,000/mm3未満;4)非血液学的毒性≧CTC悪性度分類3。最大耐量(MTD)は、ある用量レベルで4人以上の患者に用量制限毒性を誘導する用量以下の一つの用量レベルと定義する。したがって、一定の用量レベルで4人以上の患者にDLTが発生すると、本研究は終了するに至る。MTDは患者10人の内4人が、あるいは主任研究者の意見として許容し得ない毒性のある容量レベルに対し10人の患者の登録を禁止する場合には4人未満が、DLTを経験した用量レベルそれ以下の用量レベルと定義する。
第1日目および15日目に必要とされる最小実験値:
血清クレアチニン<1.5mg/dl
血小板数>100,000/mm3
絶対顆粒球数≧1,500/mm3
総ビリルビン≦2.0mg/dl
AST/ALT≦2.5×ULNまたは1.5ULN
臨床および実験室評価:
実施状況、毒性表記法、差異のあるCBC、BUN/クレアチニン、AST、ALT、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、総タンパク質、アルブミン、ナトリウム、カリウム、血中グルコース、カルシウム、リン酸塩、腫瘍測定、EKG、エリスロマイシン呼気試験。
腫瘍塊は可能であればすべての患者から取得する。これらは原発性または転移腫瘍からのコア針生検、切除生検および外科的に切除した標本などである。免疫組織化学を実施し、c−キットおよびPDGF−レセプター過剰発現を、現在ペンシルバニア大学病院の病理学部にて使用している妥当性の確認された技法により評価する。
有害作用体験:
患者は実験室試験、身体的所見および患者報告などを含む有害作用体験のために、モニターする。これらの体験は一般毒性基準の尺度にしたがって等級分類する。重症副作用薬物反応は以下のように定義する:1)これまで未知の毒性;2)未知、既知に拘わらず生命に関る致死的毒性。我々はもし薬物の作用に疑いがあれば報告書を提出するものとする。これらの重篤な有害薬物作用に加えて、IRBも以下のように有害事象と認識する:1)入院を必要とするか、または長引かせる;2)永久的に身体障害を来たす;または3)研究薬物に関係ない過量投与。
応答に対するRECIST(固形腫瘍における応答評価)基準(世界保健機構参照):すべての関係する器官を代表する最多10種の病変の測定可能な病変すべてを標的病変として同定し、記録して基準線で測定する。標的病変はそのサイズ(最長の直径をもつ病変)および正確に繰返し測定(画像技法によるかまたは臨床的に)のための適性に基づき選択する。すべての標的病変について最長の直径(LD)の合計を計算し、基準線合計LDとして報告する。基準線合計LDは当該疾患の測定可能な容積の対象腫瘍反応をさらに特徴付けるための対照標準として使用する。他のすべての病変(または疾患部位)は非標的病変として同定すべきであり、これもまた基準線に記録すべきである。測定する必要はなく、これらの病変は“あり”または“なし”として追尾すべきである。標的病変は以下のように評価する:
完全応答(CR):標的病変すべての消失
部分的応答(PR):対照標準として基準線合計LDを採用した標的病変のLD合計における少なくとも30%の低下
進行(PD):処置開始から、または1つ以上の新たな病変の出現から記録した最小合計LDを対照標準として採用した標的病変のLD合計における少なくとも20%の増加
安定な疾患(SD):処置開始から、最小の合計LDを対照標準として採用したときのPDに対して、PRを適性とする十分な縮小も、PDを適性とする十分な増大もない。
応諾した患者(CR/PR)はすべて応答を最初に記録してから4〜6週間、応答を確認した患者である。
臨床反応とc−キットおよびPDGFレセプター過剰発現の免疫組織化学的評価とを相関する目的で、患者は臨床反応の無い者とある物に分類する。進行性疾患は非応答者と分類する。臨床反応はCR、PR、または少なくとも6ヶ月間の安定な疾患である;c−キットおよびPDGFレセプター過剰発現は免疫組織化学により0、1+、2+、または3+と評点する。
患者はすべて安全性および毒性について評価する。最大10名の患者を各投与レベルに集める。もし4人の患者がいずれかのレベルでDLTを体験するならば、MTDは次に低い段階の投与レベルと規定する。安全性分析は各投与レベルでのCTC等級分類の概要、用量調整、有害事象率、実験室変動、蓄積毒性、DLT、ならびに好中球減少および血小板減少までの時間および継続期間などである。
観察した臨床抗腫瘍活性は記録する。進行性のない生存率は、腫瘍測定により評価した場合の疾患進行の最初期の兆候に対して、基準線からの時間として、各患者について計算する。腫瘍の測定は皮膚または皮下病変の場合、身体検査により実施する。その他の場合の腫瘍測定は適切なX線映像の検討(例えば、CTスキャン、MRIまたは骨スキャン)により実施する。本研究は処置群間の進行性のない生存率の統計的有意差の検出を促進するものではなく、または組織学的対照に比較するものでもない。このデータは記述を目的とし、さらなる仮説を生み出すために使用する。進行性のない生存率のカプラン−マイアー(Kaplan-Meier)は95%の信頼区間で計算する。
Claims (8)
- (a)N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンおよび(b)パクリタキセル、レトロゾールまたはゾレドロン酸から選択される化学療法剤とを含んでなる併用剤であって、それぞれの有効成分は遊離の形態または医薬的に許容される塩または水和物の形態で存在し、そして所望により少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含んでなる、同時または別個にまたは連続的に使用する併用剤。
- 化合物(a)をそのモノメタンスルホン酸塩の形態で使用する、請求項1記載の併用剤。
- 併用製剤または医薬組成物である、請求項1または2記載の併用剤。
- 請求項1ないし3のいずれかに記載の併用剤の増殖性疾患の併用治療に有効な量および少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含有してなる、医薬組成物。
- (a)N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンおよび(b)ゾレドロン酸である化学療法剤とを含んでなる併用剤であって、それぞれの有効成分は遊離の形態または医薬的に許容される塩または水和物の形態で存在し、そして所望により少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含んでなる、同時または別個にまたは連続的に使用する併用剤。
- 請求項5に記載の併用剤の疼痛性骨転移の併用治療に有効な量および少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含有してなる、医薬組成物。
- (a)N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンおよび(b)レトロゾールである化学療法剤とを含んでなる併用剤であって、それぞれの有効成分は遊離の形態または医薬的に許容される塩または水和物の形態で存在し、そして所望により少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含んでなる、同時または別個にまたは連続的に使用する併用剤。
- 請求項7に記載の併用剤のホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の併用治療に有効な量および少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含有してなる、医薬組成物。
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