CZ299756B6 - Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení - Google Patents
Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299756B6 CZ299756B6 CZ20033098A CZ20033098A CZ299756B6 CZ 299756 B6 CZ299756 B6 CZ 299756B6 CZ 20033098 A CZ20033098 A CZ 20033098A CZ 20033098 A CZ20033098 A CZ 20033098A CZ 299756 B6 CZ299756 B6 CZ 299756B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- combination
- patients
- combination according
- study
- dose
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- -1 5-aminomethylpiperazinomethyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 11
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 32
- 230000004044 response Effects 0.000 description 32
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 21
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 20
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 17
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 16
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 16
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 16
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 15
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 11
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 6
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 5
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010010214 Compression fracture Diseases 0.000 description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 101100496572 Rattus norvegicus C6 gene Proteins 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940026778 other chemotherapeutics in atc Drugs 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007241 Agrostis stolonifera Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- YACHGFWEQXFSBS-UHFFFAOYSA-N Leptomycin B Natural products OC(=O)C=C(C)CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C=C(C)C=CCC(C)C=C(CC)C=CC1OC(=O)C=CC1C YACHGFWEQXFSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007650 Meningeal Carcinomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 1
- 208000027790 Rib fracture Diseases 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010048671 Venous stenosis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007387 excisional biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001264 fatal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- YACHGFWEQXFSBS-XYERBDPFSA-N leptomycin B Chemical compound OC(=O)/C=C(C)/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)/C=C(\C)/C=C/C[C@@H](C)/C=C(/CC)\C=C\[C@@H]1OC(=O)C=C[C@@H]1C YACHGFWEQXFSBS-XYERBDPFSA-N 0.000 description 1
- 231100001106 life-threatening toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013077 scoring method Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229950011303 zoledronic acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Kombinace, farmaceutické kompozice a obchodní balení, obsahující (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin a (b) chemoterapeutické cinidlo vybrané ze skupiny sestávající z bisfosfonátu, pricemž úcinné látky jsou v každém prípade prítomny ve volné forme nebo ve forme jejich farmaceuticky prijatelné soli nebo libovolného hydrátu. Tyto kombinace, farmaceutické kompozice a obchodní balení lzepoužít k lécení proliferativních onemocnení nebo akutní nebo chronické rejekce transplantátu, zejména k oddálení progrese nebo lécení proliferativního onemocnení, zejména solidního nádorového onemocnení, a jsou urceny pro soubežné, oddelené nebo postupné použití.
Description
Kombinace s obsahem N-{5-[4-{4-nicthyl-piperazino-methyl)benzoyIamido]-2-methyl· fenyl}—4-{3-pyndyl)2pyrimidin-aminu k léčení proliferativních onemocnění
Oblast techniky
Předkládaný vynález sc týká kombinace obsahující (a) N-{5-[4-(4-rnelhyl-piperazino-methyl)benz.oylamido]-2-methylfenyl )-4-( 3-pyridyl)-2-pyrímídin-amin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané zc skupiny sestávající z bisfosfonátů, přičemž účinné látky jsou v každém přípa10 dě přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu; farmaceutické kompozice obsahující takovou kombinaci; použití takové kombinace pro přípravu léčiva k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo akutní či chronické rejekce transplantátu; a obchodního balení obsahujícího takovou kombinaci.
Dosavadní stav tecli n i ky
WO 02/00 024 popisuje kombinaci Imatinibu nebo jeho monomesylátové soli a leptomycinu B pro léčení CML. WO 02/28 409 popisuje kombinaci Imatinibu nebo jeho monomesylátové soli a inhibitorů farnesyltransferázy pro léčení CML. WO 02/067 941 popisuje kombinaci, farmaceutickou kombinaci nebo soupravu Imatinibu nebo jeho monomesylátové soli, inhibitoru EGF a derivátu epothilonu pro oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocněni. WO 99/03 854 popisuje kombinaci imatinibu nebo jeho monomesylátové soli s jinými protinádorovými činidly pro léčení proliferativního onemocnění nebo rejekce transplantátu. Káno et al., Blood, sv. 97 (7). duben 2001, str. 1999-2007. popisuje in vitro cytotoxické účinky Imatinibu v kombinaci s běžně používanými protileukemickými činidly.
Překvapivě bylo zjištěno, že antineoplastieký účinek, tj. obzvláště oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění, zejména léčení nádoru, které’ vzdoruje jiným chemoterapeutikům so známým jako antineoplastická činidla, nebo/a účinek při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, kombinace, jak je zde definována, je vyšší než účinky, kterých lze dosáhnout s každým typem kombinačního partnera samotným, tj. vyšší než účinky mono terapie za použití pouze jednoho z kombinačních partnerů (a) a (b), jak jsou zde definovány.
Podstata vynálezu
Tak se předkládaný vynález tyká kombinace, jako je kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice, která obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-niethyl)benzoylamido]-240 methyl fenyl) -4—(3—pyridyl)—2 pyrimidin-ainin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané ze skupiny sestávající z bisfosfonátů, přičemž účinné látky jsou v každém případě přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič; pro souběžné, samostatné nebo postupné použití.
Termín „kombinovaný přípravek, jak je zde použit, označuje zejména „soupravu z částí v tom smyslu, že lze kombinační partnery' (a) a (b), jak jsou definovány výše, dávkovat nezávisle nebo za použití různých fixních kombinací s vybranými množstvími kombinačních partnerů (a) a (b), tj. souběžně nebo v různých okamžicích. Části soupravy z částí pak lze např. podávat souběžně so nebo chronologicky uspořádané, tj. v různých okamžicích a ve shodných nebo odlišných intervalech pro kteroukoliv část soupravy z částí. Velmi výhodně se časové intervaly zvolí lak, že je účinek na léčené onemocnění u kombinovaného použití části vyšší než účinek, kterého by se dosáhlo použitím pouze libovolného jednoho z kombinačních partnerů (a) a (b). Poměr celkových množství kombinačního partnera (a) ku kombinačnímu partneru (b) k podávání v rámci kombinovaného přípravku sc může lišit, např. při uspokojování potřeb léčené subpopulace
C.7. 299756 B6 pacientů nebo potřeb jediného pacienta, kteréžto odlišné potřeby mohou být způsobeny konkrétním onemocněním, věkem, pohlavím, tělesnou hmotností atd, pacientů. Výhodně dochází k alespoň jednomu příznivému účinku, např. vzájemnému zvyšování účinku kombinačních partnerů (a) a (b), zejména synergii, např. více než aditivnímu účinku, dalším výhodným účinkům, menšímu množství vedlejších účinků, kombinovanému terapeutickému účinku za neúčinných dávek jednoho nebo obou z kombinačních partnerů (a) a (b) a velmi výhodně k silné synergii kombinačních partnerů (a) a (b).
Termín ..oddálení progrese“, jak je zde použit, znamená podávání kombinace pacientům v pre10 stadiu nebo v časné fázi léčeného onemocnění, u kterýchžto pacientů sc například diagnostikuje pre-forma příslušného onemocnění nebo kteřížto pacienti jsou ve stavu. např. během léčebné terapie nebo stavu, který je výsledkem úrazu, při kterém je pravděpodobné, že se příslušné onemocnění rozvine.
Termín „solidní nádor“ označuje zejména karcinom prsu, karcinom tračníku a obecně gastrointestinálního (G1) traktu, karcinom plic, zejména malobuněčný karcinom plic a nemalobuněčný karcinom plic, karcinomy hlavy a krku, karcinomy močopohlavního traktu, např. karcinom krčku, dělohy, vaječníku, varlete, prostaty nebo močového měchýře; Hodgkinovu chorobu nebo Kaposiho sarkom. Kombinace podle předkládaného vynálezu inhibují růst tekutých nádorů a, zejména, solidních nádorů. Dále lze v závislosti na typu nádoru a konkrétní použité kombinaci dosáhnout zmenšení objemu nádoru. Zde popisované kombinace jsou též vhodné k prevenci met astat ického rozsevu nádorů a růstu nebo rozvinutí mikrometastáz. Zde popisované kombinace jsou obzvláště vhodné k léčení pacientů sc špatnou prognózou, např. pacientů se špatnou prognózou trpících nenialobunččným karcinomem plic.
Rozumí se, že odkazy na kombinační partnery (a) a (b) mají rovněž zahrnovat farmaceuticky přijatelné soli, Pokud například tito kombinační partneři (a) a (b) mají alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adiční soli s kyselinou. Příslušné adiční soli s kyselinou mohou být rovněž tvořeny, pokud mají. když je to žádoucí, další přítomné bazické centrum. Kombinační partneři (a) a (b) obsahující kyselou skupinu (například skupinu COOH) mohou vytvářet soli také s bázemi. Kombinačního partnera (a) či (b) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze také použit ve formě hydrátu nebo formě zahrnující jiná rozpouštědla použitá pro krystalizací, N-{5--[4-(4methyl-pipcrazino-methyl)benzoylamido] 2-methylfenyl}-4-(3-pyrídyl)-2-pyriniidin-amin, tj. kombinační partner (a), se používá v rámci předkládaného vynálezu výhodně ve formě jeho monomesylátové soli (STI571).
Termín „bisfosfonáty jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, kyselinu ctridonovou, kyselinu clodronovou acid. kyselinu liludronovou, kyselinu pa mid ranovou, kyselinu, alendronovou. kyselinu ibandronovou. kyselinu risedronovou a kyselinu zoledronovou. „Kyselinu etridonovou“ lze podávat např. vc formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou DIDRONEL™. „Kyselinu clodronovou“ lze podávat např. vc formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONEFOS™. „Kyselinu tiludronovou“ lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou SKEL1D™. „Kyselinu pamidronovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ARED1A™. „Kyselinu alendronovou“ i? lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např, pod ochrannou známkou FOSAMAX™. „Kyselinu ibandronovou“ lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONDRANAT™. „Kyselinu risedronovou“ lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu. např. pod ochrannou známkou ACTON El ™. „Kyselinu zoledronovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZOMETA™. Kyselina zoledronová byla specificky popsána v evropském patentu EP0 275 821, publikovaném 27. července 1988, a rovněž v patentu US 4 939 130 uděleném 3. července 1990, a japonském patentu JP 2 744 238, všechny ve jménu přihlašovatele. Termín „kyselina zoledronová“ rovněž zahrnuje její farmakologicky přijatelnou sůl nebo libovolný hydrát, jakojsou bezvodá kyselina zoledronová, monohydrát kyseliny zoledronové, zoledronát disodný, zoledronát trisodný.
Strukturu aktivních činidel identifikovaných kódovými č.. generickými nebo obchodními názvy, lze získat v aktuálním vydání standardního kompendia „The Merck Index“ nebo z databází, např. Patents International (např. IMS World Publications). Příslušný obsah těchto dokumentů je tímto zahrnut zmínkou.
Kombinace, která obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido|-2methylfenylf-^4—(3 -pyridyl)—2—pyrimidin—amin a (b) chemoterapeutickč činidlo vybrané ze skupiny sestávající z bisfosfonátů, v níž jsou účinné látky přítomny v každém případě ve volné formě nebo vc formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky i« přijatelný nosič, bude dále označována jako KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU.
Povaha proliíěrativních onemocnění, jako jsou solidní nádorová onemocnění a akutní či chronická rejekce transplantátu, je multifaktoriální. Za určitých okolností lze kombinovat léčiva s různým mechanismem účinku. Pouhé zvážení jakékoliv kombinace léčiv s různým způsobem účinku však nevede nezbytně ke kombinacím s výhodnými účinky .
Ještě překvapivější je experimentální zjištění, že podávání KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU in vivo nevede, v porovnání s monoterapií za použití pouze jedné z farmaceuticky účinných látek použitých v KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU, pouze k příznivým účinkům, zejména k syner2() gickému terapeutickému účinku, např. s ohledem na zpomalení, zastavení nebo zvrácení tvorby novotvaru nebo delší dobu trvání nádorové odpovědi, avšak také k dalším překvapivým příznivým účinkům, např, k méně vedlejším Účinkům, lepší kvalitě života a snížené mortalitě a morbiditě, zejména při léčení nádoru, který vzdoruje jiným chemoterapeutikům známým jako protinádorová činidla. Pokud se aplikuje v kombinaci s kombinačním partnerem (a), pozoruje se zejmé25 na zvýšený příjem kombinačního partnera (b) do nádorově tkáně a nádorových buněk.
Dalším příznivým účinkem je skutečnost, že lze použít nižší dávky účinných látek KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU, například to. že dávky nemusí být často pouze menší, avšak že se též aplikují méně často, nebo je lze použít ke snížení incidence vedlejších účinků. Toto je v souladu s požadavky a tužbami léčených pacientů.
Pomocí zavedených testových modelů, a zejména pomocí testových modelů zde popsaných, lze ukázat, že KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU vede. v porovnání s účinky pozorovanými u samotných kombinačních partneru, k účinnějšímu oddálení progrese nebo léčení proliferativ35 ního onemocnění nebo/a akutní či chronické rejekcc transplantátu. Odborník v příslušném oboru je zcela schopen zvolit relevantní testový model k prokázání výše a níže uvedených terapeutických indikací a příznivých účinků. Farmako logické účinky KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze například ukázat v rámci klinické studie nebo testové procedury, jejichž podstata je popsána níže.
Vhodnými klinickými studiemi jsou například otevřeně značené (open label) nerandomizovanc, dávkově eska lační studie u pacientů s pokročilými solidními nádory'. Takové studie slouží zejména k prokázání synergie účinných látek KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. Příznivé účinky na proliferativní onemocnění lze stanovovat přímo pomocí výsledku těchto studií nebo pomocí změn plánu studie, které jsou jako takové odborníkovi v oboru známé, lakové studie jsou zejména vhodné k porovnání účinků monotcrapic za použití účinných látek a KOMBINACE PODLE VYNALEZU. Výhodně se kombinační partner (a) podává ve fixní dávce a dávka kombinačního partnera (b) se zvyšuje, dokud sc nedosáhne maximální tolerované dávky. V rámci výhodného provedení studie užívá každý pacient denní dávky kombinačního partnera (a). Účinnost léčení lze stanovovat v rámci těchto studií např. po 18 či 24 týdnech pomocí radiologického hodnocení nádoru každých 6 týdnů.
Alternativně lze za účelem prokázání příznivých účinků KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU zde uvedených použít placebem kontrolovanou, dvojitě slepou studii.
KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU lze též aplikovat v kombinaci s chirurgickým zákrokem, mírnou prolongovanou celotělovou hypcrtermií nebo/a radiační terapií.
Podle výhodného provedení vynálezu se bisfosfonát zvolí, zejména ze skupiny zahrnující kysel i5 nu pamidronovou a kyselinu zoledronovou.
KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU je použitelná též při prevenci nebo potírání cévních onemocnění transplantátu, např. alo-či xenotransplantátové vaskulopatie, např. ateroskleróza cév transplantátu nebo chronické rejckce transplantátu, např. při transplantaci orgánu, tkáně nebo ío buněk. např. srdce, plic. kombinované transplantaci srdce a plic, játra, ledvin nebo pankreatíckýcli transplantátu {např. buněk pankreatickýeh ostrůvků), nebo při prevenci nebo léčení žilní stcnózy transplantátu, restenózy nebo/a okluze cév po cévním poranění, např. způsobeném katerizacními postupy nebo postupy odírající cévy, jako jc perkutánní transluminální angioplastika, laserová terapie nebo jiné invazivní postupy, které porušují integritu vaskulární intimy nebo is endotelu.
KOMBINACÍ PODLE VYNÁLEZU může být kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice.
Jedním z cílů předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutické kompozice obsahující množství, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativní mu onemocnění nebo akutní či chronické rejckci transplantátu, KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. V rámci této kompozice lze kombinační partnery (a) a (b) podávat společně, jeden po druhém, nebo odděleně v jedné kombinované jednotkové dávkové formě nebo ve dvou samostatných jednotkových dávkových formách. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž fixní kombinace.
Farmaceutické kompozice pro oddělené podávání kombinačních partnerů (a) a (b) a pro podávání ve fixní kombinaci, tj. jednotlivé galenické kompozice obsahující alespoň dva kombinační partnery (a) a (b), lze podle vynálezu připravovat, způsobem o sobě známým a jsou jimi kompozice
5o vhodné k enterálnímu, jako je orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům (teplokrevným živočichům), včetně člověka, obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho farmakologicky účinného kombinačního partnera samotného nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, zejména vhodné k enterální nebo parenterální aplikaci.
Nová farmaceutická kompozice například obsahuje od přibližně 10 % do přibližně 100 %. výhodně přibližně od 20 % přibližně do 60 %. účinných látek. Farmaceutickým i přípravky pro kombinovanou terapii k enterálnímu nebo parcnlerálnimu podávání jsou například přípravky v jednotkových dávkových formách, jako jsou cukrem potažené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, a dále ampulc. Pokud není uvedeno jinak, připravují se způsobem o sobč známým, napří4(i klad pomocí běžného míšení, granulace, potahování cukrem, rozpouštění nebo lyofilizace. Bude oceněno, že jednotkový obsah kombinačního partnera obsažený v jednotlivé dávce každé dávkové formy nemusí sám o sobě tvořit účinné množství, protože nezbytného účinného množství lze dosáhnout podáváním většího množství dávkových jednotek.
Terapeuticky účinné množství každého z kombinačních partnerů KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze podávat zejména souběžně nebo postupně a v libovolném pořadí, a složky lze podávat samostatně nebo jako fixní kombinaci. Způsob oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní či chronické rejekce transplantátu podle vynálezu může například zahrnovat (i) podávání kombinačního partnera (a) ve volné formě nebo ve formě farmaceu5o ticky přijatelné soli a (ii) podávání kombinačního partnera (b) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, souběžné nebo postupně v libovolném pořadí, ve společně terapeuticky účinných množstvích, výhodně v synergicky účinných množstvích, např. v denních dávkách odpovídajících zde popsaným množstvím. Jednotlivé kombinační partnery KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze podávat samostatně v různých okamžicích v průběhu terapie nebo souběžně v rozdělené nebo jediné kombinované formě. Termín „podávání“ dále rovněž zahrnuje .4CZ 299756 B6 použití profarmaka kombinačního partnera, který se in vivo přeměňuje na kombinačního partnera jako takového. Rozumí se tedy, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové režimy souběžného nebo postupného léčení a termín „podávání“ se má v souladu s tím interpretovat.
Účinná dávka každého z kombinačních partnerů použitá v KOMBINACI PODLE VYNALEZU se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině nebo farmaceutické kompozice, způsobu podávání, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu. Tak se dávkový režim KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU volí v souladu se širokým spektrem faktorů zahrnujících způsob podání a renální a hepatické funkce pacienta. Účinné množství jednotlivých účinných složek potřebné tú k prevenci, regulaci nebo zastavení progrese stavu může snadno stanovit a předepsat ošetřující lékař, klinik nebo veterinář s běžnou znalostí v oboru. Optimální přesnost ve smyslu dosažení koncentrace účinných látek v rozmezí, jehož výsledkem je účinnost bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetikáeh dostupnosti účinných látek do cílových míst.
N-{5-l444-methyl-piperazino methyl )benzoylamidoj-2-methyIfenyl} 4 <3 pyridyl) 2 pyrimidin-amin monomesylát se člověku výhodně podává v dávce pohy bující se v rozmezí činícím přibližně 2,5 až 850 mg/den, výhodněji 5 až 600 mg/den a nej výhodněji 20 až 300 mg/den. Pokud zde není uvedeno jinak, podává se sloučenina výhodně jednou až čtyřikrát denně.
Jednotlivé dávky kyseliny zoledronové by výhodně neměly přesáhnout 8 mg; výhodně 4 mg, výhodněji přibližně od 0,5 do přibližně 4 mg. Doba trvání intravenózní ίnfuze by výhodné neměla být nižší než 15 minut. Kompozice obsahující kyselinu zoledronovou jsou v oboru popsány, např. v mezinárodní přihlášce vynálezu US 01/14886 podané 5. května 2001 a publikované 29. listopadu 2001.
Kyselinu alendronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 5 do 10 mg/den.
Kyselinu elodronovou lze člověku podávat např. v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od
3ú 750 do 1500 mg/den.
Kyselinu etridonovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 200 do 400 mg/den.
Kyselinu ibandronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 1 do 4 mg každé tři až čtyři týdny.
Kyselinu risedronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 20 do 30 mg/den.
Kyselinu pamidronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 15 do 90 mg každé tři až čtyři týdny.
Kyselinu tiludronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 200 do
4 00 mg/den.
Dále se předkládaný vynález týká použití KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU k přípravě léčiva pro oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní nebo chronické rejekee transplantátu.
Předkládaný vynález dále poskytuje obchodní balení obsahující jako účinné látky KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU, společně s instrukcemi pro jejich souběžné, oddělené nebo postupně použití k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní nebo chronické rejekee transplantátu.
Následující příklady provedení vynálezu dokreslují výše popsaný vynález, nejsou však určeny kjakémukoliv omezení jeho rozsahu. Příklady popisující účinné látky nespadající do rozsahu předkládaného vynálezu jsou určeny pouze pro ilustraci. Ke stanovení příznivých účinků KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze použít rovněž jiné testové modely známé odborníkovi v oboru jako takové.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Buněčné linie DU145 lidského karcinomu prostaty pěstované i.d. na nahých myších i? Buněčné linie DUI45 lidského karcinomu prostaty se pěstují i.d. na nahých myších. Nádorové buňky (106) se inlradermálně (i.d.) injikují na levý a pravý bok nahé myši. Ošetřování sloučeninami začíná po 25 až 32 dnech, kdy nádory dosáhnou velikosti 80 až 100 mm2. V té době se zvířata rozdělí do skupin s ekvivalentními středními hodnotami a rozmezími velikostí nádorů. Různým skupinám se poté náhodně přidělí terapie. Velikost nádoru se měří kalipery na týdenní bázi.
2(1
Příklad 2
STL571 samotné, TaxoD' samotný (paclitaxel). doxorubicin samotný nebo kombinace STI571 plus jeden z obou versus kry sí C6 xenotransplantáty gliomu u samičích BALB/c myší
Nádory se vyvolají pomocí s.c. injekce 1 x 10(> krysích C6 buněk (n = 8/skupina). Když nádory dosáhnou -75 mm‘\ začne se s STI571 terapii v dávce 100 mg/kg, p.o., každých 12 h. Kombinační partner Taxol® se podává v dávce 15 mg/kg, i.v., každých 48 hodin, pětkrát, nebo se podá30 vá kombinační partner doxorubicin v dávce 9 mg/kg. i.v., každých 7 dní.
Datové položky zahrnující hodnoty IC50 činidel samotných nebo v kombinaci se vloží do programu CalcuSyn (CalcuSyn, Biosoft, Cambridge UK). Tento program vypočte non-exkluzivní kombinační index (Cl), jehož hodnota je ukazatelem interakce dvou sloučenin, kde Cl · 1 představuje téměř aditivní účinky; 0.85 až 0.9 ukazuje slabou synergii a hodnota pod 0,85 ukazuje synergii.
U kombinace STI571 a Taxol® byla získána hodnota Cl činící 0,3 + 0,03 a u kombinace STI571 a doxorubieinu hodnota C,I činící 0,4 ± 0,04.
4o Při in vitro testu s C6 gliomem byla u kombinace STE571 a vinblastinu pozorována hodnota Cl činící 0,3 ±0.2.
Stejný experimentální protokol lze použít k prokázání skutečnosti, že STI571 vyvolává synergieké interakce s dalšími léčivy uvedenými výše.
Překvapivé příznivé účinky nových kombinací podle vynálezu, např. méně vedlejších účinků, synergieký terapeutický účinek, lze ukázat rovněž v rámci klinických studií, jak se v podstatě popisuje níže. způsobem odborníkovi známým.
Příklad 3
Účelem této studie je stanovení účinků léčení pacientů s ostcolytickými nebo osteoblastickými kostními metastázanii kombinací Cilivec + Zometa.
-6CZ 299756 B6
CÍLE STUDIE
Primárním cílem této studie je prokázání, že mezi Glivee a Zorneta dochází k synergickým interakcím léčiv a nedochází k žádným vedlejším účinkům (farmakokinetieké, farmakologické, toxic5 ké).
Sekundárním cílem je stanovení doby do progrese onemocnění (skeletální, extra-skeletální) u pacientů ošetřovaných kombinací Glivee + Zorneta.
io Dalšími cíly je stanovení skóre bolestí, analgetického skóre, projevů souvisejících se skeletem, objektivní odezvy kostní leze, markérů kostní re sorpce a celkové přežití u pacientů ošetřovaných kombinací Glivee + Zorneta. Cílem je také zhodnocení účinnosti kombinace Glivee + Zorneta při paliativním léčení bolestivých kostních metastáz.
is DOBA TRVÁNÍ STUDIE
Povolená doba pro zařazení pacienta: 12 měsíců
Doba trvání účasti jednotlivého pacienta: 12 měsíců
Celková doba trvání studie: 24 měsíců
POPULACE STUDIE: 15 pacientů Kritéria pro zařazení:
Libovolný karcinom s alespoň jednou kostní metastázou (lytickou nebo Mastičkou) na plošném filmu (> 1 cm). Pacienti mohou v době randomizacc užívat protinádorovou terapii.
Pohybliví pacienti vc věku > 18 let nebo plnoletí.
io Stav tělesné aktivity ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ve výši 0.1 nebo 2.
Pokud je pacient potenciálně plodný, vyžaduje se před léčbou negativní těhotenský test. Schopnost přizpůsobit sc požadavkům studie.
Přerušení nebo ukončení ošetřování
Dokumentuje se, zda každý pacient klinickou studii dokončí či nikoliv. Pokud jakýkoliv pacient v rámci studie ukončí bud' léčení nebo pozorování, zaznamená se důvod. Pacienti, kteří léčbu v rámci studie ukončí před 12. měsícem, se nenahrazují. Za důvody, při nichž pacient může ukončit účast na klinické studii, se považují následující:
Nepříznivý(c) jev(y), abnormální laboratorní hodnoty, abnormální výsledky testové procedury, neuspokojivý terapeutický účinek, stav pacienta nevyžadující již žádnou terapii v rámci studie, porušení protokolu, souhlas s vyřazením jedince, ztráta pokračovat, administrativní problémy,
4? úmrtí.
OŠETŘOVÁNÍ
Všichni pacienti užívají následující:
A) Zorneta 4 mg jako patnáetiminutová i.v. infuze každé 3 až 4 týdny + Glivee 400, 600 nebo 800 mg p.o. denně (800mg dávka Glivee se podává jako 400mg dávky). V den studie 1 se zařazeným pacientům podá 4 mg/15 min infuze Zorneta s doprovodným odběrem farmakokinetických vzorků.
- 7 CZ 299756 B6
B) Podávání Giivec p o. se zahájí v den studie 3. Parmakokinetické vzorky pro koncentrace imatinibu v ustáleném stavu se provádějí během osmihodinového období v libovolný den během dnů 10 až 14, a v den 28 (kryje se s druhou dávkou Zometa). Dodávky léčiv používaných v rámci studie (Zometa a Giivec) se dopravují farmaceutovi do každého centra. Léčiva používaná v rámci studie sc dodávají pro dvanáctiměsíční období studie. Léčiva sc zabalí způsobem ..open label. Zkoumaná terapie in Zometa se dodává v 4 mg lyofilizo váných nádobkách. Každá 4 mg nádobka se obnoví 5 ml sterilní vody. Příslušný objem obnoveného přípravku Zometa se smíchá s normální (0,9%) solankou tak, že celkový infundovaný objem činí 100 ml. Obnovený přípravek Zometa se podává jako patnáctiminulová i.v. infuze.
Pokud obnovené roztoky Zometa nelze bezprostředně použít, musí se roztoky zmrazit při teplotách mezi 36 až 46 °E (2 až 8 °C) a lze je použít až 24 hodin.
Tři pacienti se ošetřují 400, 600 nebo 800 mg Giivec za den. Pokud se u libovolného pacienta objeví stupeň toxicity 3 nebo 4, zvýší se počet pacientů na příslušné dávce Giivec na 6 pacientů.
MTD (maximálně tolerované dávky) Giivec se dosáhne, pokud 2/6 pacientů vykazuje stupeň toxicity 3 nebo 4. (vizNCl/NIH Common Toxicity Critcria).
Pokud jednotlivý pacient vykazuje stupeň toxicity 3 nebo 4, ošetřování kombinací Zometa + Giivec v rámci této studie se ukončí. Tento pacient poté užívá terapii určenou jeho/jejím ošetřují25 eím lékařem.
Pokud dochází k progresi onemocnění v kostech, může jednotlivý pacient pokračovat v užívání kombinace Zometa + Giivec.
so Standardní protinádorové terapie
Pacienti musí v dobč randomizaee užívat protinádorovou terapii. Pacienti s karcinomem prsu užívající hormonální terapii musí být na hormonální terapii prvního sledu nebo druhého sledu pro melasiatieké onemocnění. Pacienti s karcinomem prsu nesmí v době randomizaee užívat hormoB náhlí terapii pro met a statické onemocnění vyššího než druhého sledu, pokud se nepodává v kombinaci s chemoterapií. Změny počátečního protinádorového režimu jsou během studie na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Pacienti v obou chorobných skupinách mohou během studie všechny specifické antineoplastické terapie ukončit v jakémkoliv okamžiku. Pacienti, kteří již dále neužívají antineoplastické terapie musí pokračovat v užíváni infuzí léčiva v rámci studie v tří- až čtyř40 týdenních intervalech, dokud sc určená dvanáctiměsíční terapie nedokončí.
Biochemie krve
Během pokračujícího sledování studií fáze III s přípravkem Zometa® ukázala sledování bezpeč45 nosti možnou vyšší frekvenci zvýšení sérového kreatininu a A Es spojenou s použitím Zometa® a doporučuje se před každou dávkou testovaného léčiva stanovit sérový kreatinin. Před příští dávkou se připouští sedmdesátidvouhodinové okno pro ověření kreatininu. Lokální výsledek sérového kreatininu sc hodnotí podle následujících kritérií:
Pokud činila pacientova bazální hodnota sérového kreatininu v době vstupu do studie < 1,4 mg/dl, vyžaduje zvýšení o 0,5 mg/dl či více oddálení dávky testovaného léčiva, dokud se sérový kreatinin pacienta nevrátí k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotu.
-8Q7, 299756 B6
Pokud činila pacientova bazální hodnota sérového kreatininu > 1.4 mg/dl, pak vyžaduje jakékoliv zvýšení o 1,0 mg/dl či více oddálení dávky testovaného léčiva, dokud se sérový kreatinin pacienta nevrátí k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotu.
Jakékoliv zdvojnásobení bazální hodnoty sérového kreatininu vyžaduje oddálení testovaného léčiva, dokud se sérový kreatinin pacienta nevrátí k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotu.
Pokud by se testované léčivo mělo oddálit, pokračuje se ve sledování sérového kreatininu pacienio la v intervalech dle klinického mínění výzkumného pracovníka, avšak alespoň při návštěvách pravidelně rozvržených v rámci studie, až do úplného vyrovnání (tj. návratu k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotou). Další procedury v rámci studie by měly následovat dle rozvrhu protokolu, i když pozdržení testovaného léčiva pokračuje.
Pokud pacient vykazuje stupeň hematologické toxicity 3/4 definované jako ANC < 1 x 1 0‘7l nebo počet destiček < 50 x 109/l, nesmí sc Cdivcc podávat, dokud se toxicita neupraví na < stupeň 2. ANC (absolutní počet neutrofilů) má při stanovování stupně neutropenie přednost před počtem WBC (bílých krvinek) (např. dávky se nemají přerušovat u pacienta s WBC < 2.0 x 109/l, avšak s ANC > 1 x 109/l). Pokud se toxicita upraví na stupeň 1 během dvou týdnu, může se s terapií pomocí Cjlivec znovu začít ve stejné dávce. Pokud se stupeň toxicity 3/4 opakuje či trvá déle než dva týdny, musí se Glivec pozdržet a poté se doporučuje denní dávku snížit o 200 mg (např. z 800 mg/den na 600 mg/den), jakmile se toxicita upraví na < stupeň 1. Pokud se stupeň toxicity 3/4 opět opakuje, musí se podávání Glivec ukončit. U stupně anémie 1 až 4 sc neprovádí žádné opětovné snižování dávky. Pokud se u pacienta objeví anémie, může se dle rozhodnutí výzkum25 ného pracovníka podat transfuze.
Optimální dávka Glivec je u dosud nedefinovaného spektra onemocnění neznámá, avšak možnost klinicky relevantní dávkové odezvy může být důležitá. Proto je možné, že vyšší dávky Glivec mohou vyvolat odezvy, i když nižší dávky selhávají. Pokud dojde ke zvracení, neměla by se v ten den užívat žádná další medikace v rámci studie ve snaze nahradit materiál, který byl vyzvracen.
Pokud je z jakéhokoliv důvodu přerušení ošetřování přípravkem Glivec rovné či delší než 14 dní, pak by mělo být u tohoto pacienta ukončeno.
Projevy související se skeletem (SRE)
SRE se definují jako patologické fraktury kostí, komprese míchy, chirurgický zákrok na kostech a radiační terapie kostí,
Patologické fraktury se definují jako fraktury kostí, ke kterým dochází spontánně nebo které jsou výsledkem nepatrného úrazu. Nová vertebrální komprese se definuje jako snížení celkové výšky obratlů nebo přední výšky obratlů nebo zadní výšky obratlů o > 25 % od výchozí (návštěva 1). Při návštěvě 1 může být přítomna stará (preexistující) vertebrální kompresní fraktura. Preexistující vertebrální kompresní fraktura při návštěvě 1 se definuje jako snížení celkové nebo přední nebo zadní výšky obratlů o > 25 % v porovnání s předchozím snímkem páteře nebo v porovnání se sousedním obratlem. Další snížení celkové nebo přední nebo zadní výšky obratlů li staré vertebrální fraktury o > 25 % v průběhu studie se klasifikuje jako nová vertebrální kompresní fraktura. Každá fraktura (vertebrální a non-vertebrální, včetně fraktur žeber) se během studie dokumentuje pomocí plošného rentgenového snímku a počítá se samostatně.
Celková progrese onemocnění
Celkovou progresi onemocnění stanovuje výzkumný pracovník každé 3 měsíce pomocí kritérií odezvy nádoru vyhotovených ve formě A (pro pacienty s mnohočetným myelomem) a B (pro pacienty s karcinomem prsu). Při hodnocení progrese nádoru se musí vzít v úvahu radiologovo
-9CZ 299756 B6 hodnocení sériových radiografických vyšetření kostí a příslušných sériových radiografických vyšetření non-skeletálních umístění nádoru, pokud jsou přítomna.
ECOG stav tělesné aktivity
ECOG stav tělesné aktivity se vyhodnocuje alespoň každé 3 měsíce.
Kvalita života(QOE) io QOL se hodnotí pomocí dotazníku FACT-G (Functional Assessincnt of Cancer Therapy General, funkční hodnocení rakovinné léčby - všeobecné) každé 3 měsíce. Dotazníky pro hodnocení kvality života pacienti vyplňují po příchodu na kliniku a předtím, než se pacient buď podrobí rozhovoru s ošetřujícím lékařem nebo než obdrží testovanou medikaci.
i5 Analgetieké skóre
Použití a na I get i k se každé 3 měsíce hodnotí podle analgetiekého skóre.
Skóre bolesti
Skóre bolesti se hodnotí každé 3 měsíce podle krátké formy instrukcí pro soupis bolesti (BPI). Výsledkem BPI mohou být tři skóre bolesti: skóre nejhorší bolesti, složené skóre bolesti a skóre ovlivňované bolesti. V rámci této studie se používá složené skóre bolesti.
Markéry kostní resorpce
V centrální laboratoři se stanovují následující parametry:
- sérový PTH (parathyroidní hormon) (návštěvy 1,6, 10, 14 a 19). Stanovování P I H se provádí pomocí imunochemiluminiscentní analýzy (ICMA-PT11). Vzorek (5 ml) se odebere do 5,0ml zkumavek s červeným vrškem nebo zkumavek pro SST (separátor séra) a odstředí se. Bezprostředně po odstředění se sérum (2 ml) vyjme a vloží se do plastické transportní nádoby a zmrazí se. Zmražené sérum se v plastických nádobách na suchém ledu zašle do centrální laboratoře. Data zůstávají pro místa slepá.
- BAP (každé 3 měsíce). Pro ΒΛΡ (kostní alkalická fosfatáza) sc odebírá žilní krev. Data zůstávají pro studijní monitorovací a výzkumná místa slepá.
- chemie moči (každé 3 měsíce). První vzorek moči pacienta po ranním vstávání sc vyřadí. Sbírá se moč z následného „druhého vyprázdnění“. Pacient nemusí zůstat lačný, avšak ke snížení diurnálního kolísání se sbírá uprostřed rána další vzorek, pokud je to možné. Moč se musí před odebráním alikvot pro stanovení kreatininu, pyridinolinu. deoxypyridinolinu a N-tclopcptidu, důkladně promíchat. Data zůstávají pro studijní monitorovací a výzkumná místa slepá.
Hodnocení bezpečnosti
Hodnocení bezpečnosti spočívá v monitorování a zaznamenávání všech nepříznivých jevů a vážných nepříznivých jevů, pravidelném monitorování hematologie, chemie krve a močových hodnot, a provádění fyzikálních vyšetření. Dále se hodnotí doba do ukončení podávání testová né50 ho léčiva a bude se hodnotit přežití.
Hodnocení hladin léčiva a farmakokinetická hodnocení
Při návštěvě 1 sc odebere krevní vzorek (5 ml) pro stanovení sérové koncentrace alpha-l kyselé55 ho glykoproteinu.
- 10CZ 299756 B6
Při návštěvě 2 se získávají sekvenční krevní vzorky (5 ml) pro stanovení plazmatických koncentrací kyseliny zoledronové, a to následovně: 0 h {před startem infuze), 15 min (během 30 sekund po konci infuze). 45 min. 1,5 h. 3 h, 5 h, 8 h.
Při návštěvě 2A (libovolný okamžik mezi dny 10 a 14 po první dávce Zometa) se získávají sekvenční krevní vzorky (5 ml, 7,5 ml pro vzorek v 0 h) pro stanovení plazmat iekýeh koncentrací imatinibu (imatinibu a kyseliny zoledronové ve vzorku v 0 h), a to následovně: 0 h (před orální dávkou). 1,5 h. 3 h, 5 h. 8 h.
io
Při návštěvě 3 se získávají sekvenční krevní vzorky (7.5 ml) pro stanovení plazmat iekýeh koncentrací imatinibu a kyseliny zoledronové, a to následovně: 0 h (před orálním Glivec a i.v. Zometa), 15 min. 45 min. 1,5 h. 3 h, 5 h. 8 h.
Při návštěvě 6 sc získávají sekvenční krevní vzorky (7,5 mL) pro stanovení plazmatických koncentrací imatinibu a kyseliny zoledronové, a to následovně: 0 h (před orálním Glivec a i.v. Zometa). 15 min, 45 min, 1,5 h. 3 h. 5 h. 8 h.
Tyto vzorky se uchovávají při 20 °C a zasílají se do laboratoře ke stanovení hladin Glivec
2o (imatinib) a Zometa (kyseliny zoledronové).
Při této studii se ukazuje, že profil toxicity kombinace Glivcc/Zometa je lepší než profil jiných kombinací. Dále kombinace Glivec/Zometa vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost. účinnost při paliativní terapii bolestivých kostních metastáz a další příznivé účinky, jak je uvedeno výše v popisné části.
Příklad 4
SOUHRN PROTOKOLU
Cíle studie
Cílem studie je zhodnocení bezpečnosti a účinnosti Glivec (imatinibmesylát, ST1571) a Zometa (kyselina zoledronové) při paliativní terapii bolestivých kostních metastáz kvůli karcinomu prostaty nezávislému na androgenech. Dalším cílem je prokázání skutečnosti, že kombinace Glivec/Zometa vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost, lepší bezpečnost a další příznivé účinky, jak je popsáno výše v popisné části.
Kritéria pro zařazení pacientu
Způsobilí pro zařazení jsou pacienti s ht sto logicky potvrzeným karcinomem prostaty, který při ošetřování standardní hormonální terapií (včetně odejmutí antiandrogenů) progredoval, a se symptomatickými kostními metastázami. Způsobilí pacienti pokračují v primární hormonální terapii, vykazují PSA (prostatický specifický antigen) ve výši > 5 ng/ml. stav tělesné aktivity ECOG < 3 a přiměřené hematologické, hepatické a renální funkce.
Kritéria pro vyřazení pacientů
Pacienti se závažnými onemocněními, druhou aktivní malignitou jinou než non melanomové karcinomy kůže nejsou pro zařazení způsobilí. Pacienti, kteří podstoupili během 30 dnů radioterapii, užívali během 6 měsíců bisfosfonáty. během 60 dnů radiofarmaceutika nebo během 30 dnů testovanou terapii, se ze studie vyloučí.
I .éčebný rozvrh
Zorneta 4 mg i.v. každých 28 dnů a Glivee 600 mg p.o. q.d.
Primární cíle
Odezva bolesti se definuje jako dvoubodové snížení u šestibodovc stupnice intenzity přítomné bolesti z mMcGill-Mclzaekova dotazníku bolesti (Tannoek 1. a kol., Treatment of metastatic proso static cancer with tow-dose prednisone: evaluation of pain and quality of lifc as pragmatie índices of response, J. Clin. Oncol. 1989; 7(5): 590 až 597; Melzack R., The McGill Pain Questionnaire; major properties and scoring methods, Pain. 1975; 1: 277 až 299) zachované při dvou po sobě jdoucích hodnoceních oddělených alespoň 4 týdny bez zvýšení spotřeby analgetik.
i? Sekundární cíle
50% snížení analgetické medikace bez zvýšení bolesti zachované při dvou po sobě jdoucích hodnoceních oddělených alespoň 4 týdny.
Odezva PSA (prostatíeký specifický antigen) definovaná jako 50% snížení PSA zachované při dvou po sobě jdoucích hodnoceních oddělených alespoň 4 týdny.
Vliv terapie na markéry kostního obratu, konkrétně: sérová kostní specifická alkalická fosfatáza, sérový ostcokalcin a močové N-tclopeptidy. a to před léčbou a po 2, 4, 8 a 12 týdnech léčby.
Doba do progrese měřená pomocí výstupů PSA a bolesti.
Vliv na kvalitu života měřený pomocí EORTC dotazníku QLQ-C30 (Aaranson N. K. a kol., The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality--of--life instrument for use in international clinical trials in oncology, Journal of the National Cancer Institute, 1993; 85(5): 365 až 376; Osoba D. a kol., Psyehometric properties and responsiveness of the EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) in patients with breast, ovarian, and bing cancer, Quality of Life Research, 1994; 3 (353 až 364)) a modulu specifického pro karcinom prostaty podle směrnic EORTC.
Toxicita kombinace Glivec/Zomela.
Příklad 5
Cíle
Stanovení dávek Glivee podávaného v kombinaci s letrozolem. které jsou spojeny s ustálenými koncentracemi, které jsou podobné koncentracím dosahovaným u dávek glivee ve výši
600 mg/denně a 800 mg/den podávaných jako jediné činidlo. Tyto dávky budou základem pro další klinické studie.
Prokázat, že kombinace glivee/letrozol vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost, lepší bezpečnost a další příznivé účinky, jak je uvedeno výše v popisné části.
5(1
Stanovení bezpečnosti u souběžného podávání Ictrozolu a glivee.
Popsat odezvy na kombinovanou terapií hodnocené pomocí klinických stanovení nebo sériových radiografických studií a zhodnotit přežití pacientů bez progrese u každé dávkové úrovně.
Změřit úroveň exprese c—kit a PDGF receptorů pomocí imunohistochemického vyšetření na dostupných blocích nádorů a korelovat s klinickou odezvou.
Stanovit farmakokinetické vlastnosti glivee a letrozolu a vztáhnout k funkci CYP3A4. jak je ? hodnocena pomocí erytromycinového dechového testu.
Plán studie
Studie je otevřená „open-labeL studie fáze I ke zhodnocení bezpečnosti a farmakokinetických io profilů íetrozol a glivee, pokud se podávají v kombinaci. Pro každou dávkovou úroveň se zařazuje deset pacientů. Dávka letrozolu je fixní ve výši 2,5 mg/den, orálně. Pacienti užívají Íetrozol samotný po dobu 2 týdnů. V den 15 pacienti začínají s glivee a pokračují v letrozolu. První dávková úroveň glivee činí 200 mg/den. orálně. Pokud na první dávku připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí druhá dávková úroveň 400 mg/den. Pokud na i? 400 mg/den připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí třetí dávková úroveň 600 mg/den. Pokud na 600 mg/den připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí čtvrtá dávková úroveň 800 mg/den. Pokud na 800 mg/den připadá pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí pátá dávková úroveň 1000 mg/den. Pacienti pokračují ve studií, dokud se nevyskytnou projevy progrese onemocnění, nevykazují nepřijatelnou toxicitu nebo nejsou zvolení k vyřazení ze studie.
Způsobilost pacientů
Kritéria pro zařazení
Pacienti mají h i sto logicky potvrzený metastatický karcinom prsu pozitivní na estrogenové receptory (více než 10% zbarvení jader), který progredoval navzdory terapii tamoxifenem. Progrese na tamoxifenu zahrnuje pacienty, kteří zpočátku na tamoxifen odpovídali (včetně stabilního onemocnění), pacienty, kteří byly na tamoxifen primárně neústupní, a pacienty, kteří by nemohli tamoxifen snášet kvůli vedlejším účinkům.
Pacienti mají následující základní laboratorní hodnoty:
Absolutní počet granulocytů > 1500/mm'
Počet destiček > 100 000/mnf Počet bílých krvinek > 3000/mnr Clearance sérového kreatininu (CrCI) > 40 ml/min (CrCI = hmotnost (kg) x (140—včk)*/72 x hladina Cr. level, *žena x 0,85)
Celkový bilirubin < 2,0 mg/dl
AST < ALT 2,5 x ULN nebo 1,5 x LLN
Pacienti musí být ve věku alespoň 50 let, vykazovat stav tělesné aktivity ECOG ve výši 0, 1 nebo 2, být postmenopauzální (více než jeden rok od poslední menstruační periody nebo FSH nižší nebo rovný 35 HJ/ml), nikoliv jako následek chemoterapie. Pacienti jsou schopní dát informovaný souhlas a nepožaduje se buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Pacienti s metastatickým onemocněním kostí zjištěným pouze při kostním skenu se zařazují jako pacienti s hodnot itelným onemocněním.
Kritéria pro vyřazení
Pacienti s lymfaliekým rozsevem karcinomu do plic nebo anamnézou karcinomatózní meningitidy, pacienti s aktivní infekcí nebo projevy závažného medicínského problému, kteří' dle mínění
- 13 CZ 299756 B6 hlavního výzkumného pracovníka činí pacienta nevhodným kandidátem pro studii, nejsou způsobilí pro účast na této studii.
Plán studie s
Letrozol
Všichni pacienti začínají s dávkou letrozolu ve výši 2,5 mg orálně, denně, v den 1 a pokračují až do konce studie. Dodržování studované medikace se dokumentuje v diáři, který pacienti vedou, ío a který se měsíčně reviduje. Vyžaduje se. aby pacienti nosili lahvičky s pilulkami studované medikace na každou z jejich návštěv.
Glivec i? Všichni pacienti začínají s glivec v jednč z pěti dávkových úrovní v den 15. Počáteční dávková úroveň činí 200 mg orálně, denně. Druhá dávková úroveň činí 400 mg orálně, denně. Třetí dávková úroveň činí 600 mg orálně, denně. Čtvrtá dávková úroveň činí 800 mg orálně, denně. Pátá dávková úroveň činí 1000 mg orálně, denně. Všichni pacienti pokračují s glivec až do konce studie. Dodržování studované medikace se dokumentuje v diáři, který' pacienti vedou, a který se měsíčně reviduje. Vyžaduje sc, aby pacienti nosili lahvičky s pilulkami studované medikace na každou z jejich návštěv.
Larmakokinetícké vzorky
Všem pacientům se odebere krev na farmakokinetické vyšetření před denní dávkou léčiva a hodinu po denní dávce v den 1 a 15. Jediný vzorek se odebírá před denní dávkou v den 22, 28 a 35. Krev sc odebírá do 5ml zkumavek se zelenou zátkou. Ty se odstřeďují při 2500 otáčkách za minutu (rpm) po dobu 3 minut při teplotě místnosti (7 °C). Sérum se přenese do označených polypropylenových zkumavek a zmrazí se při -70 °C. Vzorky se transportují na ledu do labora3o tóře, kde zůstávají zmražené při teplotě -70 °C\ dokud se neprovedou analýzy ke stanovení sérové koncentrace glivec a letrozolu pomocí dříve popsaných metod (Buchdunger a kol., lnhibítion of the abl protcin-tyrosine kinase in vitro and in vivo; Cancer Res 1996 Jan 1; 5ó( t): 100 až 104.
Erylroniyeinový dechový test se provádí jednou na počátku studie.
Nádorové bloky se získají, pokud je to možné, od všech pacientů. Tyto zahrnují vzorky bud1 primárního nebo metastaliekého nádoru odebrané pomocí jehlové biopsie, excizní biopsie a chirurgické resekce.
4o Dávka fáze H se definuje jako dávka glivec, v kombinace s letrozolem, která dosáhne ustálené koncentrace glivec ve výši 1,44 mcg/ml, s přijatelnou standardní odchylkou ve výši 0,40 mcg/ml (přijatelné rozmezí 1,04 až 1,84 mcg/ml). Ustálená koncentrace sc stanovuje, jako střed průběžných sérových hladin glivec měřených 24 hodin po dávce léčiva ve dny 22, 28 a 35.
Maximálně tolerovaná dávka
Maximálně tolerovaná dávka (MTD) se definuje následovně. Toxicita omezující dávku (DUT), připisovaná terapii studovanými i) léčivem(y), se definuje jako toxicita související s terapií lcčivcm(y) vyžadující přerušení podávání studovaného(ýeh) léčiv(a). To zahrnuje alespoň jeden
5o z následujících znaků: I) neutropenie stupně 4, absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 500/mm' trvající déle než pět dnů; 2) stupně 3 nebo 4, absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1000/mm3 $ teplotou vyšší než 101 °F; 3) trombocytopenie stupně 4, počet destiček nižší než 10 000/mnC; 4) nonhematologická toxicita > CTC stupně 3. Maximálně tolerovaná dávka (MTD) se definuje jako jedna dávková úroveň pod dávkou, která vyvolává toxicitu omezující dávku u 4 či více pacientů na této dávkově úrovni. Výskyt DLT u čtyř nebo více pacientů na dané dávkové
- 14 CZ 299756 B6 úrovni proto vede k ukončení studie. MTD se definuje jako dávková úroveň pod úrovní se čtyřmi z deseti pacientů vykazujících DLT, či méně, pokud, dle mínění hlavního výzkumného pracovníka, nepřijatelná toxicita brání v zařazení deseti pacientů této dávkové úrovni.
Parametry studie
Minimální laboratorní hodnoty požadované v den 1 a 15:
Sérový kreatinin < 1,5 mg/dl io Počet destiček > 100 000/mm’
Absolutní počet granulocytů > 1500/mm'
Celkový bilirubin <2,0 mg/dl AST/ALT<2,5 x ULN nebo 1,5 ULN
Klinická a laboratorní hodnocení:
Stav tělesné aktivity, záznam toxicity, CBC s diferencí, BUN/kreatinin, AST, ALT, alkalická fosfatáza, bilirubin, celkový protein, albumin, sodík, draslík, krevní glukóza, vápník, fosfát, měření nádoru. EKG, erytromycinový dechový test.
Nádorové bloky:
Nádorové bloky se získají od všech pacientů, pokud je to možné. Tyto zahrnují vzorky buď primárního nebo metastatického nádoru odebrané pomocí jehlové biopsie. exeizní biopsie a ehirur24 gické resekce. Provede se imunohistochemické vyšetření ke zhodnocení nadměrné exprese c-kit a PDGL-receptorů pomocí schválené metody právě používané na patologickém oddělení nemocníce University of Pennsylvania.
Hodnotící kritéria
Nežádoucí jevy
Pacienti se monitorují kvůli nežádoucím jevům, což zahrnuje laboratorní testy, fyzikální nálezy a sdělení pacienta. Tyto jevy se hodnotí podle stupnice Common Toxicity Criteria seale. Závažné nepříznivé lékové reakce se definují jako 1) dříve neznámé toxicity; 2) život ohrožující nebo fatální toxicity bez ohledu na skutečnost, zda byly či nebyly dříve známé, Pokud se vyskytne podezření na efekt léčiva, podá se zpráva. Kromě těchto závažných nepříznivých lékových reakcí bude též 1RB informovat o nepříznivých jevech, které 1) vyžadují nebo prodlužují hospitalizaci, 2) jsou permanentně poškozující nebo se jedná o 3 ) libovolné předávkování bez ohledu na vztah ke studovanému léčivu.
lodnocení odezvy
Kritéria pro odezvu REC1ST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(viz World Health
Organization): Všechny měřitelné léze až do maximálně 10 příkladných lézí ve všech zasažených orgánech se označí jako cílové léze, a na počátku se zaznamenají a změří. Cílové léze se zvolí na základě jejich velikosti (léze s nejdelším průměrem.) ajejich vhodnosti pro přesná opakovaná měření (buď pomocí zobrazovacích metod nebo klinicky). Vypočítá se součet nejdelších průměrů (LD) pro všechny cílové léze a uvede se jako základní součet LD. Základní součet LD se použije jako reference pro další charakterizaci objektivní nádorové odezvy pomocí měřitelných rozměrů onemocnění. Všechny další léze (nebo lokalizace onemocnění) se označí jako necílové léze a rovněž se na počátku zaznamenají. Měření se nevyžaduje, a tylo léze se sledují jako „přítomné“ či „nepřítomné“. Cílové léze se hodnotí následovně:
- 15 CZ 299756 B6
Kompletní odezva (CR): Zmizení všech cílových lézí.
Parciální odezva (PR): Alespoň 30% snížení součtu LD cílových lézí ve vztahu k základnímu součtu LD.
Progrese (PD): Alespoň 20% zvýšení součtu LD cílových lézí ve vztahu k nej nižšímu součtu LD zaznamenanému od počátku léčení nebo objevení jedné nebo více nových lézí.
Stabilní onemocnění (SD): Ani snížení dostatečné pro kvalifikaci jako PR, ani zvýšení dostatečné pro kvalifikaci jako PD, vztaženo k nej menšímu součtu LD od počátku léčby.
Pacienti, kteří vykazují parciální odezvu nebo stabilitu onemocnění po dvou cyklech terapie, mají možnost pokračovat v terapii za pokračování hodnocení odezvy po dalších cyklech. Odpovídající pacienti pokračují v terapii až do progrese onemocnění, dokud toxicita nezabrání dalšímu podálí vání nebo dokud pacient nepřestane dobrovolně.
Pacienti s měřitelným nebo hodnotitelným onemocněním se hodnotí na počátku studie, každé tři měsíce během studie a při ukončení studie, za účelem získání jakýchkoliv předběžných dat o odezvě. Indikačním nádorem může byl primární nebo metastatická léze nalezená na diagnosticko kém snímku. Metoda měření použitá na počátku studie se používá ke sledování odezvy pacientů během studie. U pacientů pouze s kostním onemocněním jako diagnostický test k hodnocení odezvy používá kostní snímek. Všichni pacienti se hodnotí pomocí CT snímků bez ohledu na lokalizaci indikačního nádoru.
U všech odpovídajících pacientů (CR/PR) se jejich odezva potvrzuje 4 až 6 týdnů po prvním zaznamenáním odezvy.
Korelace s imunohistochemickým vyšetřením
Pro účely korelace klinické odezvy s imunohistochemickým vyšetřením nadměrné exprese c-kit a PDGL receptorů se pacienti klasifikují jako pacienti s žádnou klinickou odezvou a s klinickou odezvou. Progresivní onemocnění se klasifikuje jako neodpovídající. Klinická odezva zahrnuje CR, PR nebo stabilní onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců; nadměrná exprese c-kit a PDGF receptorů se při imunohistoehemikém vyšetření hodnotí jako 0. I+, 2+ nebo 3+.
Analýza bezpečnosti
Bezpečnost a toxicita se hodnotí u všech pacientů. Na každou dávkovou úroveň připadá maximálně 10 pacientů. Pokud se u čtyř pacientů na libovolné dávkové úrovni objeví DLT, pak se •to MTD definuje jako nejbližší nižší dávková úroveň. Analýza bezpečnosti zahrnuje přehledy stupňů CTC, úpravy dávky, tníru nepříznivých jevů. laboratorní změny, kumulativní toxicitu, DLT, doba do a trvání neutropenie a trom bocy topen ie u každé dávkové úrovně.
Analýzy účinnosti
Zaznamenávají se pozorované klinické protinádorové účinky. Pro každého pacienta se vypočítá přežití prosté progrese, a to jako doba od počátku do nejčasnějšího projevu progrese onemocnění, jak se hodnotí při měření nádorů. Měření nádorů lze v případě kožních a podkožních lézí prováděl pomocí fyzikálního vyšetření. Jinak sc měření nádorů provádí pomocí vhodné radíografické metody (např. CT snímek, MRI nebo kostní snímek). Tato studie není oprávněna zjišťovat statisticky významné rozdíly v přežití prostém progrese mezi léčebnými skupinami nebo v porovnání s historickými kontrolami. Tato data se používají pro popisné účely a vyslovení dalších hypotéz. Kaplan-Meierovy odhady přežití prostého progrese se vypočítají s 95% intervaly spolehlivosti.
- 16CZ 29975b B6
Dostupné nádorové bloky se pomocí iniunohisloehemiekého vyšetření ohodnotí z hlediska nadměrné exprese c-kit a PDGF receptorů. Hodnotícím systémem pro každou analyzuje stupnice 0, l+« 2+ nebo 3+. Klinická odezva pacientů se hodnotí jako žádná odezva (progresivní onemocnění) a kladná odezva (stabilní onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců, mírná odezva, parciál? ní odezva a kompletní odezva). Vytvoří se kontingenční tabulka klinické odezvy (ano/ne) proti ordinálním hodnotám z imunohistochemiekého vyšetření, primárně pro vyslovení hypotézy, avšak na předběžném základě, a ke zhodnocení významných souvislostí se použijí testy trendu. Tyto testy se provádějí samostatně pro každou dávku a celkově pro všechny dávky.
i o Při této studii se potvrzuje, že profil toxicity kombinace Glivec/letrozol je lepší než profil jiných kombinací neobsahujících glivec. Kombinace Glivec/letrozol dále vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost a další příznivé účinky, jak se uvádí výše v popisné části.
Claims (5)
- 20 1. Kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (a) N- }5 ýHIniethGpipcrazino-mcthyl)benzoylamidoj-2-methylfenyl} -4-(3-py ridy 1)- 2-pyrim id i n- arni n a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané ze skupiny sestávající z bisfosfonátů, přičemž účinné látky jsou v každém případě přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu.
- 2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina (a) je použita ve formě její monomethan-sulfonátové soli.
- 3. Kombinace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že ji je kombinovaný prí30 pravěk nebo farmaceutická kompozice.
- 4. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ehemotcrapeuiiekým činidlem (b) je kyselina zoledronová.55 5. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím. že je určena pro souběžné, oddělené nebo postupné použití.6. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 5, vyznačující se tím. že jí je fixní kombinace.7. Kombinace podle libovolného z nároků 1 až 6 pro použití při léčení lidského nebo živočišného těla.8. Použití kombinace podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva k oddálení progrese45 nebo léčení proliterativního onemocnění.9. Použití kombinace podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva k oddálení progrese nebo léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu.
- 5o 10. Použití kombinace podle libovolného z nároků 1 až 7 k přípravě léčiva k paliativnímu ošetřování bolestivých kostních metastáz.- 17C/. B611. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle libovolného z nároků 1 až 7 v množství, které je společné terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění nebo akutní nebo chronické rejekci transplantátu, a alespoň jeden farmaceuticky5 přijatelný nosič.12. Obchodní balení, vyznačující se tím, že obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methylpipera7ino meth\l)benzoylaniido|-2-metlnlťcn\l5 1-{3-pynd\l) 2 pyrmiidin amin a (b) ehemolerapeutické činidlo vybrané z bisfosfonátů, přičemž účinné látky jsou v každém případě o přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu, společně s pokyny pro jejich souběžně, oddělené nebo postupné použití,13. Obchodní balení podle nároku 12. vyznačující se tím. že chemoterapeutickým činidlem (b) je kyselina zoledronová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29142701P | 2001-05-16 | 2001-05-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033098A3 CZ20033098A3 (cs) | 2004-02-18 |
| CZ299756B6 true CZ299756B6 (cs) | 2008-11-12 |
Family
ID=23120246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033098A CZ299756B6 (cs) | 2001-05-16 | 2002-05-15 | Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040167134A1 (cs) |
| EP (2) | EP1392313B1 (cs) |
| JP (2) | JP4477303B2 (cs) |
| KR (2) | KR20080091866A (cs) |
| CN (1) | CN1700917B (cs) |
| AT (1) | ATE359790T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002342335B2 (cs) |
| BR (1) | BR0209647A (cs) |
| CA (1) | CA2444867C (cs) |
| CO (1) | CO5540315A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ299756B6 (cs) |
| DE (1) | DE60219617T2 (cs) |
| DK (1) | DK1392313T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034823A (cs) |
| ES (1) | ES2283570T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400038A3 (cs) |
| IL (1) | IL158274A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010401A (cs) |
| NO (2) | NO325453B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ529145A (cs) |
| PL (2) | PL368068A1 (cs) |
| PT (1) | PT1392313E (cs) |
| RU (1) | RU2318517C2 (cs) |
| SI (1) | SI1392313T1 (cs) |
| SK (1) | SK14042003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002092091A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200307665B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60126997T2 (de) | 2000-10-20 | 2007-10-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stickstoff-enthaltende aromatische ringverbindungen zur behandlung von tumorerkrankungen |
| GB0201882D0 (en) * | 2002-01-28 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2007201056B2 (en) * | 2002-01-28 | 2010-06-10 | Hyks-Instituutti Oy | Treatment of rheumatoid arthritis using imatinib |
| GB0202874D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003248813A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-23 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
| JPWO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤 |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| GB0311971D0 (en) * | 2003-05-23 | 2003-06-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005044788A1 (ja) | 2003-11-11 | 2005-05-19 | Eisai Co., Ltd. | ウレア誘導体およびその製造方法 |
| KR20070053205A (ko) | 2004-09-17 | 2007-05-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
| US20060235006A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Lee Francis Y | Combinations, methods and compositions for treating cancer |
| US20100105031A1 (en) * | 2005-08-01 | 2010-04-29 | Esai R & D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
| EP2281901B1 (en) | 2005-08-02 | 2013-11-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors |
| SI1912640T1 (sl) * | 2005-08-03 | 2015-10-30 | Novartis Ag | Uporaba inhibitorja hdac panobinostata za zdravljenje mieloma |
| CA2626326C (en) * | 2005-11-04 | 2021-02-16 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
| US20090053236A1 (en) | 2005-11-07 | 2009-02-26 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR |
| CA2652442C (en) | 2006-05-18 | 2014-12-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
| CN1899616A (zh) * | 2006-07-20 | 2007-01-24 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 非受体酪氨酸激酶c－Abl特异性抑制剂的新用途 |
| KR101472600B1 (ko) | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
| WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
| US8952035B2 (en) * | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| KR101506062B1 (ko) * | 2008-01-29 | 2015-03-25 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 저해 물질과 탁산의 병용 |
| ES2835349T3 (es) * | 2008-06-17 | 2021-06-22 | Wyeth Llc | Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina |
| US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| EP2700403B1 (en) | 2011-04-18 | 2015-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| ES2705950T3 (es) | 2011-06-03 | 2019-03-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
| EP2937337A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-06-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| RU2658601C2 (ru) | 2013-05-14 | 2018-06-21 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Биомаркер для прогнозирования и оценки чувствительности субъектов с раком эндометрия к соединениям ленватиниба |
| EP3825305A1 (en) | 2014-08-28 | 2021-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for preparing lenvatinib |
| DK3263106T3 (da) | 2015-02-25 | 2024-01-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat |
| CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| CN107801379B (zh) | 2015-06-16 | 2021-05-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 抗癌剂 |
| JP6553726B2 (ja) | 2015-08-20 | 2019-07-31 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
| CN110072528B (zh) | 2017-02-08 | 2022-04-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 治疗肿瘤的药物组合物 |
| JP2020519576A (ja) | 2017-05-16 | 2020-07-02 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝細胞癌の治療 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999003854A1 (en) * | 1997-07-18 | 1999-01-28 | Novartis Ag | Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| WO2002000024A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-03 | The Regents Of The University Of California | New strategy for leukemia therapy |
| WO2002028409A2 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Effects of combined administration of farnesyl transferase inhibitors and signal transduction inhibitors |
| WO2002067941A2 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Novartis Ag | Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative |
Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1978-09-13 | Ici Ltd | Polypeptide |
| ATE28864T1 (de) | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
| GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| ATE72816T1 (de) | 1986-11-21 | 1992-03-15 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
| IL86632A0 (en) | 1987-06-15 | 1988-11-30 | Ciba Geigy Ag | Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen |
| US5010099A (en) | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| TW225528B (cs) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| DE69233739D1 (de) | 1992-10-28 | 2008-08-07 | Genentech Inc | Verwendung von Antagonisten des Zellwachstumsfaktors VEGF |
| US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| CA2224435C (en) | 1995-07-06 | 2008-08-05 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
| US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| WO1997030174A1 (en) * | 1996-02-20 | 1997-08-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers |
| SI0892789T2 (sl) | 1996-04-12 | 2010-03-31 | Warner Lambert Co | Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz |
| WO1997039135A1 (en) * | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Enhanced expression of transgenes |
| BR9709959A (pt) | 1996-06-24 | 2000-05-09 | Pfizer | Derivados tricìclicos de fenilamino substituìdo para o tratamento de doenças hiperproliferativas |
| DE19638745C2 (de) | 1996-09-11 | 2001-05-10 | Schering Ag | Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) |
| CA2265630A1 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Gerald Mcmahon | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| US20020128240A1 (en) * | 1996-12-30 | 2002-09-12 | Bone Care International, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
| US20010051628A1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-12-13 | H.-J. Su Huang | Methods to modulate the resistance of cells to apoptosis mediated by mutant epidermal growth factor receptors |
| BR9912938B1 (pt) | 1998-08-11 | 2011-06-28 | derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos. | |
| UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
| GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1579871A1 (en) | 1998-12-22 | 2005-09-28 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof |
| US6833373B1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE329596T1 (de) | 1999-03-30 | 2006-07-15 | Novartis Pharma Gmbh | Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen |
| GB9907908D0 (en) * | 1999-04-07 | 1999-06-02 | Bataille Regis | Organic compounds |
| GB9911582D0 (en) * | 1999-05-18 | 1999-07-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound |
| WO2001019399A2 (en) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | American Home Products Corporation | Method of potentiating chemotherapy and treating solid tumors |
| EP2266607A3 (en) * | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| ATE290865T1 (de) * | 1999-10-19 | 2005-04-15 | Merck & Co Inc | Tyrosin kinase inhibitoren |
| TWI310684B (en) * | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
| US20020119502A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-08-29 | Moran Mark Stanford | Combination therapy for the treatment of estrogen-sensitive disease |
| WO2002034727A2 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Novartis Ag | Treatment of gastrointestinal stromal tumors |
| AU2003272007A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Use of n-5-4-(4-methylpiperaziomethyl)-benzoylamido!-2-methylphenyl!-4-(3-pyridyl)2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension |
| US8168621B2 (en) * | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| TW200740776A (en) * | 2006-02-06 | 2007-11-01 | Osi Pharm Inc | N-phenylbenzotriazolyl c-kit inhibitors |
| US20110105529A1 (en) * | 2008-05-15 | 2011-05-05 | University Of Southern California | ERCC-1 Gene Expression Predicts Chemotherapy Outcome |
-
2002
- 2002-05-15 CZ CZ20033098A patent/CZ299756B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 IL IL15827402A patent/IL158274A0/xx unknown
- 2002-05-15 RU RU2003135786/14A patent/RU2318517C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 PL PL02368068A patent/PL368068A1/xx unknown
- 2002-05-15 US US10/476,817 patent/US20040167134A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-15 DE DE60219617T patent/DE60219617T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 CN CN028093623A patent/CN1700917B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 JP JP2002589008A patent/JP4477303B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 MX MXPA03010401A patent/MXPA03010401A/es active IP Right Grant
- 2002-05-15 NZ NZ529145A patent/NZ529145A/en unknown
- 2002-05-15 SK SK1404-2003A patent/SK14042003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-15 KR KR1020087023228A patent/KR20080091866A/ko not_active Ceased
- 2002-05-15 DK DK02743024T patent/DK1392313T3/da active
- 2002-05-15 SI SI200230560T patent/SI1392313T1/sl unknown
- 2002-05-15 KR KR10-2003-7014844A patent/KR20030094415A/ko not_active Abandoned
- 2002-05-15 BR BR0209647-1A patent/BR0209647A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 CA CA2444867A patent/CA2444867C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 ES ES02743024T patent/ES2283570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 EP EP02743024A patent/EP1392313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 HU HU0400038A patent/HUP0400038A3/hu unknown
- 2002-05-15 AU AU2002342335A patent/AU2002342335B2/en not_active Ceased
- 2002-05-15 PL PL392652A patent/PL392652A1/pl unknown
- 2002-05-15 EP EP10173158A patent/EP2253319A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-15 PT PT02743024T patent/PT1392313E/pt unknown
- 2002-05-15 AT AT02743024T patent/ATE359790T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 WO PCT/EP2002/005362 patent/WO2002092091A1/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-10-01 ZA ZA200307665A patent/ZA200307665B/en unknown
- 2003-10-21 NO NO20034713A patent/NO325453B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 EC EC2003004823A patent/ECSP034823A/es unknown
- 2003-11-06 CO CO03098325A patent/CO5540315A2/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-07 NO NO20076323A patent/NO20076323L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-04-14 US US12/423,079 patent/US20090202541A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-11 JP JP2009281667A patent/JP2010059202A/ja not_active Ceased
-
2012
- 2012-07-17 US US13/551,079 patent/US20120283206A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999003854A1 (en) * | 1997-07-18 | 1999-01-28 | Novartis Ag | Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| WO2002000024A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-03 | The Regents Of The University Of California | New strategy for leukemia therapy |
| WO2002028409A2 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Effects of combined administration of farnesyl transferase inhibitors and signal transduction inhibitors |
| WO2002067941A2 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Novartis Ag | Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299756B6 (cs) | Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení | |
| JP6800750B2 (ja) | 固形腫瘍の処置方法 | |
| RU2662298C2 (ru) | Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана | |
| AU2002342335A1 (en) | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
| JP2020500190A (ja) | ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤の用量およびレジメン | |
| KR20210084555A (ko) | 신경모세포종의 치료에 사용하기 위한 오로라 a 키나제 억제제 | |
| MX2013014151A (es) | Metodos para tratar el mesotelioma con un compuesto inhibidor de la pi3k. | |
| KR20240104138A (ko) | 니로가세스타트를 사용한 조성물 및 치료 | |
| AU2020381240C1 (en) | Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat B-cell malignancies | |
| AU2005246965B2 (en) | Combination comprising N-{5-[4(4-methyl-piperazino-methyl)-bezoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
| US20250049807A1 (en) | Combination of cisplatin and elimusertib for the treatment of pediatric liver cancers | |
| AU2008203201A1 (en) | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
| HK1062895B (en) | Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a biphosphonate | |
| EA045670B1 (ru) | Терапевтические комбинации акалабрутиниба и капивасертиба для лечения в-клеточных злокачественных образований | |
| EP1704863A2 (en) | Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
| HK1098343A (en) | Combination comprising n-5-4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylphenyl-4-(3-pyridyl)-2phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090515 |