KR20210084555A - 신경모세포종의 치료에 사용하기 위한 오로라 a 키나제 억제제 - Google Patents

신경모세포종의 치료에 사용하기 위한 오로라 a 키나제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경모세포종을 치료하는데 사용하기 위한, 하기 예시된 화학식 (I)의 오로라 A 키나제의 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

Description

신경모세포종의 치료에 사용하기 위한 오로라 A 키나제 억제제
본 발명은 신경모세포종의 치료를 위한, 오로라 A 키나제 억제제 및 그의 염의 용도에 관한 것이다.
신경모세포종은 소아에게 가장 흔한 고형 종양 중 하나이며, 매년 북미에서 650건 초과의 신경모세포종 사례가 진단된다. 신경모세포종은, 일반적으로 저위험 및 고위험으로서 지칭되는 두 부류의 정의된 환자 하위집단으로 세분될 수 있다. 저위험 신경모세포종은 통상적으로 예후가 좋은 제한된 질환 부담을 초래하면서, 생후 18개월 미만의 소아에게서 발견된다. 그러나, 고위험 신경모세포종은 일반적으로 18개월 초과의 소아에게서 발생하며, 빈번하게 골 조직에 전이되어 불량한 예후를 초래한다. 다중모드 치료 전략의 발달로 신경모세포종 환자에게서 개선된 결과를 유도하였지만, 고위험 카테고리 환자의 생존율은 진단 5년 후에 50% 미만의 생존으로 여전히 좋지 못하다.
고위험 신경모세포종은 N-myc 원종양유전자 단백질 (N-MYC)을 코딩하는 MYCN 유전자와 연관된다. 완전히 이해되지는 않았지만, N-MYC와 오로라 A 키나제는 상호작용하는 것으로 보이며, 오로라 A 키나제 발현 및 증폭이 N-MYC를 안정화시키고/거나 그의 분해를 저속화시키며, 이는 결국 N-MYC 수준의 증가를 야기할 것이라고 생각된다. 문헌 [Michaelis, M, et al., "Aurora Kinases as Targets in Drug-Resistant Neuroblastoma Cells", PLOS One, 2014, 9(9) e108758].
오로라 A 키나제 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 (하기 참조)이 개시되어 있는 PCT 특허 출원 공개 WO2016/077191 참조). 오로라 A 선택적 억제제 알리세르팁, 및 범-오로라 억제제 토자세르팁을 포함한 특정 오로라 키나제 억제제의 사용이 허용할 수 없을 정도로 높은 수준의 호중구감소증 및 다른 독성 효과와 연관되어 왔다.
신경모세포종, 특히 고위험 신경모세포종을 치료하기 위한 신규 접근법 및 의약에 대한 요구가 존재한다. 추가로, 오로라 키나제, 특히 오로라 A 키나제를 억제하고, N-MYC의 발현 및/또는 활성을 감소시키는 방법을 제공할 필요가 있다. 본 발명은 이들 요구를 해결하며, 신경모세포종을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 신경모세포종을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에서 고위험 신경모세포종을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 화학식 I로서 하기에 예시된 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산인 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 산으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 염기 부가염으로서 제공된다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ((2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 : 2-메틸-2-프로판아민 (1:1))인 2-메틸프로판-2-암모늄 염 (또한 에르부민 염 또는 tert-부틸아민 염으로서 공지됨)으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 암모늄 염 ((2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 : 아민 (1:1) 염)으로서 제공된다.
Figure pct00001
또 다른 양태에서, 본 발명은 신경모세포종을 치료하는데 사용하기 위한, 바람직하게는 고위험 신경모세포종을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는: 담체, 희석제, 또는 부형제 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 유리 산인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 화학식 I의 화합물을 염기 부가염, 바람직하게는 2-메틸프로판-2-암모늄 염 또는 암모늄 염, 보다 바람직하게는 메틸프로판-2-암모늄 염으로서 포함한다.
본 발명은 신경모세포종의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 신경모세포종의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 화합물은 유리 산으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 염기 부가염으로서 제공된다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-메틸프로판-2-암모늄 염으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 암모늄 염으로서 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신경모세포종에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 위한 표준 관리 치료와 조합되어 사용될 수 있다. 표준 관리 치료는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 종양의 전체 또는 일부의 수술 또는 절제, 방사선 요법, 줄기 세포 이식, 화학요법제, 분화제의 투여 및 면역요법.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되거나 또는 그와 함께 투여될 수 있는 추가의 화학요법제의 예는 하기를 포함한다: 알킬화제 (시클로포스파미드, 테모졸로미드, 및 멜팔란 히드로클로라이드), 백금 작용제 (카르보플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리플라틴), 안트라시클린 (독소루비신 히드로클로라이드), 토포이소머라제 I 억제제 (이리노테칸 및 토포테칸), 및 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴 술페이트). 분화제는 이소트레티노인 (13-시스-레티노산)을 포함하고, 면역요법제는 모노클로날 항체 예컨대 GD2 모노클로날 항체 (디누툭시맙)를 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 화학요법제, 분화제 및/또는 면역요법제는 신경모세포종을 치료하기 위해 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 그의 제조 방법의 예는 문헌 [Stahl. P, et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", 2nd Revised Edition, Wiley-VCH (2011) 및 Berge, S.,M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19; Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceutics, 1986, 33: 201-217; 및 Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", Organic Process Research and Development, 2000, 4(5) 427-435]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 투여를 위해 제약 조성물의 일부로서 제제화될 수 있다. 바람직한 제약 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 경구 투여를 위한 액제 또는 주사액으로서 제제화될 수 있다. 정제, 캡슐 또는 액제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 치료를 필요로 하는 환자에서 신경모세포종을 치료하기에 유효한 양으로 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 그러므로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 조합되어 존재할 수 있다. 제약 조성물에 대해 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 첨가제(들)"는 하기 중 1종 이상을 지칭한다: 조성물 또는 제제의 다른 첨가제와 상용성이며 환자에게 유해하지 않은 담체, 희석제, 및 부형제. 제약 조성물 및 그의 제조 방법의 예는 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Loyd, V., et al. Eds., 22nd Ed., Mack Publishing Co., (2012)]에서 찾아볼 수 있다. 제약상 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 염수, 물, 전분, 당, 만니톨, 및 실리카 유도체; 결합제 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 및 폴리비닐-피롤리돈; 카올린 및 벤토나이트; 및 폴리에틸 글리콜.
"유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 원하고 있는 조직, 계, 동물, 포유동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응 또는 그에 대한 목적하는 치료 효과를 도출할, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물의 양을 의미한다. 특정 실시양태에서, 유효량은 투여될 때 환자에서 신경모세포종의 진행을 저속화, 중지, 또는 역전시키거나; 또는 신경모세포종 세포의 성장 또는 증식을 저속화 또는 중지시키기에 유효한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 양을 지칭한다.
조직, 계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응 또는 그에 대한 목적하는 치료 효과를 도출할, 실제로 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 본 발명의 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 및 환자의 증상의 중증도를 포함한 관련 상황 하에 의사에 의해 결정될 것이다. 1일 투여량은 통상적으로 약 0.1 내지 약 100 mg의 범위 내에 포함된다. 일부 경우에는 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 충분히 적절할 수 있고, 한편 다른 경우에는 훨씬 더 큰 용량이 이용될 수 있다. 바람직한 투여량은 1 내지 80 mg; 보다 바람직하게는 1 내지 50 mg; 보다 더 바람직하게는 1 내지 30 mg; 훨씬 보다 더 바람직하게는 1 내지 25 mg의 범위 내에 포함된다. 투여량은 1일에 1회, 2회, 3회 또는 그 초과로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 2회 (BID) 경구 투여되는 용량당 15 mg 또는 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 인간 또는 비인간 포유동물을 지칭한다. 보다 특히, 용어 "환자"는 인간을 지칭한다.
용어 "치료하는" (또는 "치료하다" 또는 "치료")은 증상, 장애, 병태, 또는 질환 예컨대 신경모세포종의 진행 또는 중증도를 저속화, 중단, 정지, 제어, 감소 또는 역전시키는 것을 수반하는 과정을 지칭한다.
본원에 사용된 하기 용어들은 지시된 의미를 갖는다: "ATCC"는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture collection)을 지칭하고; "BID"는 1일 2회 투약을 지칭하고; "DMEM"은 둘베코 변형 이글 배지를 지칭하고; "DNA"는 데옥시리보핵산을 지칭하고; "EMEM"은 이글 최소 필수 배지를 지칭하고; "F12"는 햄 F12 배지를 지칭하고; "FBS"는 태아 소 혈청을 지칭하고; "HBSS"는 행크 평형 염 용액을 지칭하고; "HSRRB"는 보건 과학 연구 자원 은행을 지칭하고; "JCRB"는 재패니즈 콜렉션 오브 리서치 바이오리소시스(Japanese Collection of Research Bioresources)를 지칭하고; "MEM"은 최소 필수 배지를 지칭하고; "NBL"은 신경모세포종을 지칭하고; "NEAA"는 비-필수 아미노산을 지칭하고; "PBS"는 포스페이트-완충 염수를 지칭하고; "RPMI"는 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)를 지칭하고; "SCID"는 중증 복합 면역결핍 마우스를 지칭한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 예컨대 2-메틸프로판-2-암모늄 및 암모니아 염은 US 9,637,474에 개시된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
생물학적 검정
단층 항증식 검정
오로라 A 억제제의 효력에 대한 하나의 척도는 세포 주기 정지 및 유사분열 카타스트로피로 인해 배양 암 세포의 증식을 억제하는 그의 능력이다. NBL 세포주에서의 오로라 A 억제제의 항증식 활성은 오로라 A 억제제에 대한 임상 반응의 지표일 수 있다. NBL 종양 세포주를 동결된 스톡으로부터 회수하여, 세포 배양 플라스크에서 1-2 계대 동안 배양한다. NBL 종양 세포주는 하기를 포함한다: 표 1에 상술된 CHP-212, GOTO, IMR-32, NB16, NH-6, SH-SY5Y, SK-N-AS, SK-N-DZ, SK-N-F1, SK-N-MC, SK-N-SH, 및 TGW.
표 1
Figure pct00002
오로라 A 억제제의 항증식 활성을 셀타이터 글로(CellTiter Glo)® 검정에 의해 측정할 수 있다. 화학식 I의 화합물로의 처리 전에, 세포를 백색 벽 투명 바닥 마이크로타이터 플레이트 내 완전 성장 배지 중에 각각의 세포주에 대해 미리 결정된 최적의 밀도로 플레이팅한다. 플레이팅 후 16시간째에, 화학식 I의 화합물을 첨가한다. 화합물 첨가로부터 2 세포 배가 시간 후에, 셀타이터-글로® 시약을 제조업체의 프로토콜에 따라 제조하여, 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 다음, 프로메가(Promega) 카탈로그 #G7571의 셀타이터-글로® 발광 세포 생존율 검정에 대한 제조업체의 프로토콜에 따라 발광 플레이트 판독기로 판독한다.
또한, 오로라 A 억제제의 항증식 활성을 처리 후에 세포를 계수함으로써 측정할 수 있다. 본 검정을 위해, NBL 세포주 SK-N-DZ, SK-N-F1, 및 KELLY를 흑색 벽 투명 바닥 마이크로타이터 플레이트 내 완전 성장 배지 중에 웰당 5,000개 세포로 플레이팅한다. 플레이팅 후 16시간째에, 화학식 I의 화합물을 72시간 동안 첨가한다. 이어서, 세포를 3.7% 포름알데히드 (시그마(Sigma) # F-1268)로 고정시키고, PBS 중 0.1% 트리톤(Triton) X-100 (로슈(Roche) # 92522020)으로 10분 동안 투과처리한 다음, DNA를 PBS로 1:5000 희석된 훽스트(Hoechst) 33342 (몰레큘라 프로브스(Mol. Probes) # H-21492)로 염색한다. 염색된 플레이트를 웰당 세포의 척도로서 필드당 핵을 정량화하기 위해 셀인사이트 NXT(CellInsight NXT)® 스크리닝 플랫폼 (써모 피셔(Thermo Fischer))과 함께 표적 활성화 바이오어플리케이션을 사용하여 스캐닝한다. 검정 둘 다의 경우에, 화학식 I의 10-포인트 연속 희석 곡선으로부터 절대 EC50 값이 기록된다.
표 2에 예시된 바와 같이, 소아 NBL 세포주는 화학식 I의 화합물로의 시험관내 처리에 대해 고도로 민감하다. 이는 화학식 I의 화합물이 다양한 신경모세포종 세포주의 세포 성장을 억제하는데 효과적일 수 있다는 것을 나타낸다.
표 2
Figure pct00003
*CTG는 HD바이오사이언시스(HDBiosciences)에서 수행된 셀타이터-글로® 발광 세포 생존율 검정을 지칭함; † ABS는 절대값을 의미함; ‡영상화 = 세포 계수 (핵 염색)에 의한 항증식 검정
신경모세포종 이종이식편 종양 모델에서의 단일 작용제 효능
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 신경모세포종의 생체내 마우스 모델에서 평가할 수 있다. 2-메틸-2-프로판아민 염으로서의 화학식 I의 화합물 (34.5 mg/kg)을 28일 BID 투약 스케줄을 사용하여 세포-유래 이종이식편 (CDX)을 보유하는 누드 또는 C.B-17 SCID 마우스에 경구 투여할 수 있다. 종양 부피 및 체중을 1주에 2회 측정할 수 있다.
하기 프로토콜을 사용하여 활성 제약 성분에 대한 반응으로, 종양 부피의 감소를 측정할 수 있다. 인간 NBL 암 세포를 배양물 중에서 증식시키고, 수거 사이클을 거쳐, 암컷 마우스 (20-24 g, 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories))의 우측 후방 측복부에 HBSS 및 매트리겔(Matrigel)®의 1:1 용액 200 μL 중 5x106개 세포를 피하 주사한다. 하기 세포주/마우스 계통 조합이 사용된다: 무흉선 누드 마우스 내 SH-SY5Y (ATCC, #CRL-2226), C.B.-17 SCID 마우스 내 KELLY (시그마-#92110411), 및 C.B.-17 SCID 마우스 내 IMR-32 (ATCC, #CCL-127).
2-메틸-2-프로판아민 염으로서의 화학식 I의 화합물을 pH 2의 25 mM 포스페이트 완충제 중 20% 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 중에 제제화하고, 34.5 mg/kg으로 28일 동안 BID 경구 투약한다. 체중 및 종양 부피를 1주에 2회 측정한다.
2-메틸-2-프로판아민 염으로서의 화학식 I의 화합물은 표 3에 제공된 바와 같은 % 퇴행 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 3
신경모세포종 이종이식편 모델에서의 2-메틸-2-프로판아민 염으로서의 화학식 I의 화합물의 평가
Figure pct00004
CDX는 세포 유래 이종이식편 유형을 지칭한다.
N은 반복 횟수를 지칭한다.
이들 결과는 2-메틸-2-프로판아민 염으로서의 화학식 I의 화합물이 인간 NBL 이종이식편 모델에서 유의한 항종양 활성을 입증한다는 것을 나타낸다. 2-메틸-2-프로판아민 염으로서의 화학식 I의 화합물은 안정 질환 내지 완전 반응에 이르는 결과로, 시험된 소아 NBL 생체내 마우스 모델의 100% (3/3)에서 단일 작용제로서 효과적이다.

Claims (16)

  1. 환자에서 신경모세포종을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 : 2-메틸프로판-2-아민 (1:1) 염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 : 아민 (1:1) 염인 방법.
  5. 환자에서 신경모세포종을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 조성물이 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산인 화합물을 포함하는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 조성물이 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 : 2-메틸프로판-2-아민 (1:1) 염인 화합물을 포함하는 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 조성물이 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 : 아민 (1:1) 염인 화합물을 포함하는 것인 방법.
  9. 신경모세포종의 치료에 사용하기 위한, (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 : 2-메틸프로판-2-아민 (1:1) 염인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 : 아민 (1:1)인 화합물.
  13. 신경모세포종의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 화합물이 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산인 용도.
  15. 제13항에 있어서, 화합물이 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 2-메틸프로판-2-아민 (1:1) 염인 용도.
  16. 제13항에 있어서, 화합물이 (2R,4R)-1-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-[[3-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-피리딜]메틸]-2-메틸-피페리딘-4-카르복실산 아민 (1:1) 염인 용도.
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