KR20200126388A - Chk1 저해제를 포함하는 암의 치료 방법 - Google Patents

Chk1 저해제를 포함하는 암의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200126388A
KR20200126388A KR1020207026214A KR20207026214A KR20200126388A KR 20200126388 A KR20200126388 A KR 20200126388A KR 1020207026214 A KR1020207026214 A KR 1020207026214A KR 20207026214 A KR20207026214 A KR 20207026214A KR 20200126388 A KR20200126388 A KR 20200126388A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
per day
effective amount
cancer
sra737
subject
Prior art date
Application number
KR1020207026214A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스티안 앤드류 해시그
브라이언 윌리엄 스트라우스
라이언 제임스 한센
켄나 린 안데레스
스네자나 밀루티노빅
앤지 제이. 유
바바라 클랜크
마크 코왈스키
Original Assignee
시에라 온코로지, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시에라 온코로지, 인코퍼레이티드 filed Critical 시에라 온코로지, 인코퍼레이티드
Publication of KR20200126388A publication Critical patent/KR20200126388A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본원에는 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 유용한 SRA737을 단일요법 또는 병용요법으로 투여하는 치료 방법이 개시되어 있다.

Description

CHK1 저해제를 포함하는 암의 치료 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 2월 26일자 출원된 미국 가출원 제62/635,459호; 2018년 3월 29일자 출원된 미국 가출원 제62/650,192호; 및 2018년 10월 10일자 출원된 미국 가출원 제62/743,993호를 우선권 주장하며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야
본 발명은 종양 성장을 저해하는 데 유용한 방법, 조성물 및 키트에 관한 것이다. 특히, 본원에는, 종양 성장, 예를 들어 암과 관련된 종양 성장을 저해하는 데 유용한 유효량의 SRA737을 투여하는 방법이 개시되어 있다.
세포는 DNA가 손상되는 경우 신호 전달 경로를 활성화시킨다. 신호는 세포 주기 기구를 활성화시켜 DNA 복구 및/또는 세포 사멸을 유도하여 증식을 완화시킨다. 체크포인트 키나아제 1(Chk1: Checkpoint kinase 1)은 DNA 손상을 감지하는 경우 세포에서 중요한 가교 역할을 한다. 문헌[Cancer Biology & Therapy (2004) 3:3, 305-313] 참조 (상기 문헌은 본원에 참조로서 인용됨). Chk1은 면역 및 염증 반응, 방추체 형성, DNA 손상 신호 전달, 및 일반적으로 세포의 세포자멸사를 포함하는 다양하고 광범위한 세포 기능을 조절하는 역할을 한다. Chk1 저해제는 S 및/또는 G 2/M 단계에서 DNA 손상 유도성 세포 주기 정지를 무효화시킨다. 현재, 종양 성장 저해를 위한 치료제로 승인된 Chk1 저해제는 존재하지 않는다. 하나의 Chk1 저해제는 SRA737이다. SRA737은 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2013/051233에 기재되어 있다.
본원에는 유효량의 SRA737 화합물을 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 유효량이 1일 2000 mg 미만인, 암을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 적어도 연속 28일 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 적어도 연속 7일 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 간헐적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 적어도 십(10)분, 십오(15)분, 이십(20)분, 삼십(30)분, 사십(40)분, 육십(60)분, 두(2)시간, 세(3)시간, 네(4)시간, 여섯(6)시간, 여덟(8)시간, 열(10)시간, 열두(12)시간, 열네(14)시간, 열여덟(18)시간, 이십사(24)시간, 삼십육(36)시간, 사십팔(48)시간, 삼(3)일, 사(4)일, 오(5)일, 육(6)일, 칠(7)일, 팔(8)일, 구(9)일, 십(10)일, 십일(11)일, 십이(12)일, 십삼(13)일, 십사(14)일, 삼(3)주 또는 사(4)주의 투여 간격으로 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 1회 이상의 28일 주기에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 1회 이상의 28일 주기 중 1일 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 1회 이상의 28일 주기 중 2일차, 3일차, 9일차, 10일차, 16일차 및 17일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 1회 이상의 28일 주기의 첫 번째 주기 전 상기 SRA737 화합물의 초기 용량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 초기 용량은 1회 이상의 28일 주기의 첫 번째 주기 4일, 5일, 6일 또는 7일 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 1회 이상의 28일 주기는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 28일 주기를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물은 매주 5일의 투여 후 2일의 비(非)투여; 1주의 매일 투여 후 1주, 2주 또는 3주의 비투여; 2주 또는 3주의 매일 투여 후 1주 또는 2주의 비투여; 및 주간 주기의 2일차 및 3일차에의 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 일정에 따라 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 1회 단일 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 유효량의 절반이 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 1500 mg 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 1300 mg 미만이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 1000 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 900 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 800 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 700 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 600 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 500 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 400 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 600 mg 내지 1일 1300 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 300 mg 내지 1일 1300 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 300 mg 내지 1일 1000 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 300 mg 내지 1일 800 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 500 mg 내지 1일 1300 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 500 mg 내지 1일 1000 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 500 mg 내지 1일 800 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 600 mg, 1일 700 mg, 1일 800 mg, 1일 900 mg, 1일 1000 mg, 1일 1100 mg 및 1일 1200 mg으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 40 mg, 1일 80 mg, 1일 300 mg, 1일 500 mg, 1일 600 mg, 1일 700 mg 및 1일 800 mg으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 300 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 400 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 500 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 600 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 700 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 800 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 900 mg이다. 일부 구현예에서, 상기 유효량은 1일 1000 mg이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 전이암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암, 난소암, 고등급 장액성 난소암(HGSOC), 비(非)소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암, 폐선암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 담관암, 담관암종, 흑색종, 자궁암, 갑상선암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma), 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 편평세포암종, 두경부 편평세포암종(HNSCC), 항문의 편평세포암종(SCCA), 항문생식기암, 직장암, 췌장암, 요로상피세포암종, 육종 및 연조직육종, 전이성 결장직장암(CRC), 백금 저항성 또는 불내성 HGSOC, 진행된 NSCLC, 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC), 삼중음성 유방암, 침습성 유방암, 전이성 유방암, HER2 양성 유방암 및 염증성 유방암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 병태 또는 장애이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 상기 결장직장암은 현미부수체 불안정성(microsatellite instability) 또는 미스매치 복구(MMR: mismatch repair) 결함을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 암은 비소세포폐암이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 HNSCC이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 SCCA이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 항문생식기암이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 난소암이다. 일부 구현예에서, 상기 난소암은 고등급 장액성 난소암(HGSOC)이다. 일부 구현예에서, 상기 HGSOC 관련 종양은 사이클린(Cyclin) E1(CCNE) 유전자의 증가된 발현을 갖는 것으로서 식별된다. 일부 구현예에서, 상기 증가된 발현은 유전자 증폭의 결과이다. 일부 구현예에서, 상기 종양은 체세포 또는 생식선 BRCA1 및 BRCA2 야생형 상태를 갖는 것으로서 식별된다.
일부 구현예에서, 상기 암과 관련된 종양은 적어도 하나의 발암 유전자 또는 Chk1 경로 민감성과 관련된 다른 유전자의 기능 획득 돌연변이, 증폭 또는 과발현을 갖는 것으로서 식별된다. 일부 구현예에서, 상기 발암 유전자는 MYC, MYCN, KRAS 및 CCNE1로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 암과 관련된 종양은 Chk1 경로 민감성과 관련된 적어도 하나의 DNA 손상 복구(DDR) 경로 유전자에서 기능 상실 또는 유해 돌연변이를 갖는 것으로서 식별된다. 일부 구현예에서, 상기 DDR 경로 유전자는 ATM, CDK12, BRCA1, BRCA2, MRE11A, ATR 및 FA 경로 유전자로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 기능 상실 또는 유해 돌연변이는 현미부수체 불안정성 또는 미스매치 복구(MMR) 결함을 확립함으로써 결정된다.
일부 구현예에서, 상기 암과 관련된 종양은 Chk1 경로 민감성과 관련된 적어도 하나의 복제 스트레스 유전자의 기능 획득 돌연변이 또는 증폭을 갖는 것으로서 식별된다. 일부 구현예에서, 상기 복제 스트레스 유전자는 ATR 또는 CHK1이다.
일부 구현예에서, 상기 암과 관련된 종양은 Chk1 경로 민감성과 관련된 종양 억제(TS) 유전자에서 유해 돌연변이를 갖는 것으로서 식별된다. 일부 구현예에서, 상기 암과 관련된 종양 억제 유전자는 RB1, TP53, ATM, RAD50, FBXW7 및 PARK2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 대상은 인간 유두종바이러스(HPV) 양성이다.
일부 구현예에서, 상기 대상은 인간이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 제2 유효량의 추가 치료를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 추가 치료는 화학요법제, 항체 또는 항체 단편, 방사선치료, 복제 스트레스의 외부 유도제 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 추가 치료는 젬시타빈(gemcitabine), 올라파립(olaparib), 니라파립(niraparib), 루카파립(rucaparib), 탈라조파립(talazoparib), 시스플라틴(cisplatin), 리보뉴클레오티드 리덕타아제(ribonucleotide reductase) 저해제, 에토포시드(etoposide), SN-38/CPT-11, 미토마이신 C(mitomycin C) 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 추가 치료는 젬시타빈을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 추가 치료는 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 추가 치료는 주간 일정의 1일차에 투여되고, 상기 SRA737 화합물은 주간 일정의 2일차 및 3일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 추가 치료 및 SRA737 화합물은 1회 이상의 28일 주기에 걸쳐 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 추가 치료는 1회 이상의 28일 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되고, 상기 SRA737 화합물은 1회 이상의 28일 주기의 2일차, 3일차, 9일차, 10일차, 16일차 및 17일차에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 600 mg/m2 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 내지 1일 600 mg/m2이다. 일부 구현예에서, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 내지 1일 300 mg/m2이다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물의 유효량은 1일 80 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물의 유효량은 1일 150 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물의 유효량은 1일 300 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물의 유효량은 1일 500 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물의 유효량은 1일 600 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물의 유효량은 1일 700 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물의 유효량은 1일 800 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물의 유효량은 1일 900 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 SRA737 화합물의 유효량은 1일 1000 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 암은 요로상피세포암종이다. 일부 구현예에서, 상기 요로상피세포암종은 (a) 방광, 상부요로 또는 요도의 절제 불가능한 요로상피세포암종; 및 (b) 방광, 상부요로 또는 요도의 전이성 요로상피세포암종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 HGSOC이다. 일부 구현예에서, 상기 HGSOC 관련 종양은 체세포 또는 생식선 BRCA1 및 BRCA2 야생형 상태를 갖는 것으로서 식별된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 소세포폐암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 연조직육종이다. 일부 구현예에서, 상기 연조직육종은 미분화 다형성 육종, 악성섬유조직구종(MFH)/고등급 방추세포육종, 다형성 지방육종, 평활근육종 및 역분화 지방육종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 자궁경부암 또는 항문생식기암이다. 일부 구현예에서, 상기 자궁경부암 또는 항문생식기암은 항문, 음경, 질 및 외음부의 진행된/전이성 편평세포암종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 암과 관련된 종양의 성장 저해를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 암과 관련된 종양의 성장 저해는 치료되지 않은 종양에 비해 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%의 최소 성장 저해이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 기준선 측정치에 비해 상기 암과 관련된 종양의 퇴행을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 퇴행은 기준선 측정치에 비해 상기 암과 관련된 종양의 30% 퇴행이다. 일부 구현예에서, 상기 퇴행은 기준선 측정치에 비해 상기 암과 관련된 종양의 완전퇴행이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 암과 관련된 종양의 세포독성을 유도한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 기준선 측정치에 비해 상기 대상에서 부분관해(partial response), 완전관해(complete response) 또는 안정병변(stable disease)을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 기준선 측정치에 비해 상기 대상에서 부분관해를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 기준선 측정치에 비해 상기 대상에서 완전관해를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 기준선 측정치에 비해 상기 대상에서 안정병변을 유도한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 적어도 24시간 동안 상기 SRA737 화합물의 적어도 100 ng/ml의 혈장 Cmin를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 적어도 24시간 동안 상기 SRA737 화합물의 적어도 100 nM의 혈장 Cmin를 유도한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 적어도 100 ng·h/mL, 적어도 300 ng·h/mL, 적어도 600 ng·h/mL, 적어도 800 ng·h/mL, 적어도 1000 ng·h/mL, 적어도 1600 ng·h/mL, 적어도 2300 ng·h/mL, 적어도 2500 ng·h/mL, 적어도 3000 ng·h/mL, 적어도 3500 ng·h/mL, 적어도 8000 ng·h/mL, 적어도 12000 ng·h/mL, 적어도 15000 ng·h/mL, 적어도 18000 ng·h/mL, 적어도 20000 ng·h/mL, 적어도 25000 ng·h/mL 또는 적어도 29000 ng·h/mL의 혈장 AUC0-24를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 적어도 400 ng·h/mL, 적어도 500 ng·h/mL, 적어도 600 ng·h/mL, 적어도 1600 ng·h/mL, 적어도 2600 ng·h/mL, 적어도 4500 ng·h/mL, 적어도 5000 ng·h/mL, 적어도 8000 ng·h/mL, 적어도 8000 ng·h/mL, 적어도 1000 ng·h/mL의 혈장 AUC0-12를 유도한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 적어도 500 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 800 ng/mL, 적어도 100 ng/mL, 적어도 150 ng/mL, 적어도 175 ng/mL, 적어도 350 ng/mL, 적어도 990 ng/mL, 적어도 1980 ng/mL, 적어도 2000 ng/mL 또는 적어도 3228 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 미만, 600 ng/mL 미만, 800 ng/mL 미만, 100 ng/mL 미만, 150 ng/mL 미만, 175 ng/mL 미만, 350 ng/mL 미만, 990 ng/mL 미만, 1980 ng/mL 미만, 2000 ng/mL 미만 또는 3228 ng/mL 미만의 혈장 Cmax를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 3200 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 2400 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 650 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 550 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 5500 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 4000 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도한다.
일부 구현예에서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여하기 전 상기 대상은 금식한다. 일부 구현예에서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여하기 전 상기 대상은 30분 이상, 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상 또는 4시간 이상 금식한다. 일부 구현예에서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여하기 전 상기 대상은 2시간 이상 금식한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여한 후 상기 대상이 금식하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여한 후 상기 대상은 30분 이상, 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상 또는 4시간 이상 금식한다. 일부 구현예에서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여한 후 상기 대상은 1시간 이상 금식한다.
본 발명의 이러한 및 다른 특징, 양태 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부 도면과 관련하여 더 잘 이해될 것이다:
도 1은, 웨스턴 블롯팅(western blotting)에 의해 측정 시 마우스에서 HT29 인간 종양 이종이식편의 젬시타빈 유도성 CHK1 S296 자가인산화에 대한 SRA737의 효과를 보여준다.
도 2는, HT29 이종이식편 모델에서 SRA737 용량 비례 혈장 농도 및 종양 농도를 보여준다. 각 용량에 대하여, 컬럼은 좌측에서 우측으로, 각각, 6시간에서 혈장, 24시간에서 혈장, 6시간에서 종양 및 24시간에서 종양의 농도이다.
도 3은, 젬시타빈과 SRA737의 병용요법에 대한 약동학 및 안전성을 확립하기 위한 임상 시험 투여 요법을 예시한다.
본원에는, 유효량의 Chk1저해제 SRA737을 투여함으로써 대상, 예를 들어 인간에서 종양 성장을 저해하는 방법이 개시되어 있다. 본원에는 또한, 병용요법으로 유효량의 Chk1저해제 SRA737을 투여함으로써 대상, 예를 들어 인간에서 종양 성장을 저해하는 방법이 개시되어 있다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 청구범위 및 명세서에 사용된 용어는 하기 제시되는 바와 같이 정의된다.
본 발명의 실시는, 당업계의 기술에 속하는, 유기 화학, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술의 사용을 포함한다.
본 출원에서, 다수의 기술 명칭이 참조될 것이다. 예를 들어 pH, 온도, 시간, 농도 및 중량과 같은 모든 수치 표현(이들 각각의 범위 포함)은, 적절한 경우, 전형적으로 0.1, 1.0 또는 10.0의 증분으로 (+) 또는 (-) 달라질 수 있는 근사치이다. 모든 수치 표현은 "약"이라는 용어가 앞에 오는 것으로 이해될 수 있다. 본원에 기재된 시약은 예시적이며, 이의 등가물이 당업계에 공지되어 있을 수 있다.
본 발명에 이용된 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하며; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 개별 거울상 이성질체)가 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 예를 들어, 비제한적으로, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성 여부에 관계없이, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
"대상"이라는 용어는, 인간을 포함하는 임의의 포유류, 및 비제한적으로, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이 및 설치류를 포함하는 수의학 및 연구 관심 동물과 같은 포유류를 나타낸다.
대상에게 약물 및/또는 요법을 "투여하는" 또는 약물 및/또는 요법의 "투여"라는 용어(및 본 구절의 문법적 등가물)는, 직접 또는 간접 투여 둘 모두를 나타내며, 이는 의료 전문가에 의한 대상에게의 투여이거나 자가 투여일 수 있고/있거나, 대상에게 약물 및/또는 요법을 처방하거나 처방하도록 유도하는 행위일 수 있는 간접 투여일 수 있다.
"병용투여"라는 용어는, 둘 이상의 화합물이 동일한 기간 동안 이들의 약리학적 효과를 발휘하는 방식으로 투여되는 것을 나타낸다. 이러한 병용투여는 둘 이상의 화합물의 동시적, 동반적 또는 순차적 투여에 의해 달성될 수 있다.
장애 또는 질환을 "치료하는" 또는 장애 또는 질환의 "치료"라는 용어는, 상기 장애 또는 질환, 예를 들어 종양 성장 또는 암의 증상을 완화시키거나, 다르게는 대상에 대하여 일부 유익하거나 목적하는 결과(임상 결과 포함)를 얻는 조치를 취하는 것을 나타낸다. 임의의 유익하거나 목적하는 임상 결과는, 비제한적으로, 암 또는 조건부 생존의 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선, 및 종양 부담 또는 종양 부피의 감소; 질환의 정도의 축소; 종양 진행 또는 질환 진행의 지연 또는 저속화; 종양 및/또는 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화; 또는 다른 유익한 결과를 포함할 수 있다.
"제자리" 또는 "시험관내"라는 용어는, 살아있는 유기체와 분리되어 성장한, 예를 들어 조직 배양에서 성장한, 살아있는 세포에서 일어나는 과정을 나타낸다.
"생체내"라는 용어는, 살아있는 유기체에서 일어나는 과정을 나타낸다.
"Chk1" 또는 "CHEK1" 또는 "체크포인트 키나아제 1"이라는 용어는, CHEK1 유전자에 의해 인코딩되는 세린/트레오닌 단백질 키나아제를 나타낸다.
"유효량"이라는 용어는, 목적하는 효과를 생성하는 데 충분한 양, 예를 들어 종양 성장을 저해하는 데 충분한 양을 의미한다.
증상 또는 증상들의 "감소"(및 본 구절의 문법적 등가물)라는 용어는, 증상(들)의 중증도 또는 빈도를 감소시키거나, 증상(들)을 제거하는 것을 나타낸다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수의 언급 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
본 발명의 방법
본원에는, Chk1 저해제 SRA737을 투여함으로써 대상, 예를 들어 인간에서 종양 성장을 저해하는 방법이 개시되어 있다. 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 키트 및 이의 사용 방법에 대한 상세한 설명은 하기에서 확인할 수 있다.
종양 저해
본 개시내용은 종양의 진행을 저해하고, 종양 응집물의 크기를 감소시키고, 종양의 부피를 감소시키고/시키거나, 다르게는 종양의 성장을 저해하기 위해 유효량의 화합물 SRA737을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본원에는 또한, 기저 질환, 예를 들어 암을 치료하고, 대상의 생존을 연장시키는 방법이 제공된다.
일부 양태에서, 종양의 성장 저해를 필요로 하는 대상에서 종양의 성장을 저해하는 방법으로서, 유효량의 SRA737을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 종양의 성장을 저해하기 위해 유효량의 SRA737을 대상에게 투여하는 방법으로서, 여기서 종양 성장이 종양 부피로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 감소되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 종양의 성장을 저해하기 위해 유효량의 SRA737을 대상에게 투여하는 방법으로서, 여기서 종양 성장이 종양의 절대 크기로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 감소되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 종양의 성장을 저해하기 위해 유효량의 SRA737을 대상에게 투여하는 방법으로서, 여기서 종양 성장이 해당 유형의 종양에 대한 종양 마커의 발현 수준으로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 감소되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 유효량의 SRA737 화합물을 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 유효량의 SRA737 화합물을 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법으로서, 종양의 퇴행을 유도하는 방법이 제공된다. 상기 퇴행은, 일반적으로, 기준선 측정치와 비교하여 결정된다. 상기 퇴행은 부분퇴행 또는 완전퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은, 일반적으로, 종양의 크기, 부피 및/또는 성장을 정량화하는 데 유용한 임의의 검정, 예를 들어 당업계에 공지된 의료 영상 기술에 의해 측정될 수 있다. 상기 퇴행은 종양 부피로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은 종양의 절대 크기로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은 해당 유형의 종양에 대한 종양 마커의 발현 수준으로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은 30% 퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은 종양의 크기, 부피 및/또는 성장을 정량화하는 데 유용한 임의의 검정, 예를 들어 당업계에 공지된 의료 영상 기술에 의해 측정 시 30% 퇴행일 수 있다.
본 개시내용은 또한 종양의 진행을 저해하고, 종양 응집물의 크기를 감소시키고, 종양의 부피를 감소시키고/시키거나, 다르게는 종양의 성장을 저해하기 위해 유효량의 화합물 SRA737 및 제2 유효량의 추가 치료를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본원에는 또한, 기저 질환, 예를 들어 암을 치료하고, 대상의 생존을 연장시키는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 종양의 성장 저해를 필요로 하는 대상에서 종양의 성장을 저해하는 방법으로서, 유효량의 화합물 SRA737 및 제2 유효량의 추가 치료를 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 종양의 성장을 저해하기 위해 유효량의 SRA737 및 제2 유효량의 추가 치료를 상기 대상에게 투여하는 방법으로서, 여기서 종양 성장이 종양 부피로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 감소되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 종양의 성장을 저해하기 위해 유효량의 SRA737 및 제2 유효량의 추가 치료를 상기 대상에게 투여하는 방법으로서, 여기서 종양 성장이 종양의 절대 크기로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 감소되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 종양의 성장을 저해하기 위해 유효량의 SRA737 및 제2 유효량의 추가 치료를 상기 대상에게 투여하는 방법으로서, 여기서 종양 성장이 해당 유형의 종양에 대한 종양 마커의 발현 수준으로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 감소되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 유효량의 SRA737 화합물 및 제2 유효량의 추가 치료를 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 유효량의 SRA737 화합물 및 제2 유효량의 추가 치료를 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법으로서, 종양의 퇴행을 유도하는 방법이 제공된다. 상기 퇴행은, 일반적으로, 기준선 측정치와 비교하여 결정된다. 상기 퇴행은 부분퇴행 또는 완전퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은, 일반적으로, 종양의 크기, 부피 및/또는 성장을 정량화하는 데 유용한 임의의 검정, 예를 들어 당업계에 공지된 의료 영상 기술에 의해 측정될 수 있다. 상기 퇴행은 종양 부피로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은 종양의 절대 크기로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은 해당 유형의 종양에 대한 종양 마커의 발현 수준으로 측정 시 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 26%, 28%, 30%, 32%, 34%, 36%, 38%, 40%, 42%, 44%, 46%, 48%, 50%, 52%, 54%, 56%, 58%, 60%, 62%, 64%, 66%, 68%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 82%, 84%, 86%, 88%, 90%, 92%, 94%, 96%, 98% 또는 100% 퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은 30% 퇴행일 수 있다. 상기 퇴행은 종양의 크기, 부피 및/또는 성장을 정량화하는 데 유용한 임의의 검정, 예를 들어 당업계에 공지된 의료 영상 기술에 의해 측정 시 30% 퇴행일 수 있다.
종양의 유형
일부 양태에서, 본 개시내용은 종양의 성장을 저해하는 방법으로서, 상기 종양이 결장직장암, 난소암, 고등급 장액성 난소암(HGSOC), 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암, 폐선암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 담관암, 담관암종, 흑색종, 자궁암, 갑상선암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 편평세포암종, 두경부 편평세포암종(HNSCC), 항문의 편평세포암종(SCCA), 항문생식기암(예를 들어, 항문암), 직장암, 췌장암, 요로상피세포암종, 육종 및 연조직육종, 전이성 결장직장암(CRC), 백금 저항성 또는 불내성 HGSOC, 진행된 NSCLC, 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC), 삼중음성 유방암, 침습성 유방암, 전이성 유방암, HER2 양성 유방암 및 염증성 유방암인 암에서 유래한 것인 방법을 제공한다.
따라서, 본 개시내용은 또한 암의 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의 SRA737을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 암을 치료하는 방법으로서, 상기 암이 결장직장암, 난소암, 고등급 장액성 난소암(HGSOC), 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암, 폐선암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 담관암, 담관암종, 흑색종, 자궁암, 갑상선암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 편평세포암종, 두경부 편평세포암종(HNSCC), 항문의 편평세포암종(SCCA), 항문생식기암(예를 들어, 항문암), 직장암, 췌장암, 요로상피세포암종, 육종 및 연조직육종, 전이성 결장직장암(CRC), 백금 저항성 또는 불내성 HGSOC, 진행된 NSCLC, 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC), 삼중음성 유방암, 침습성 유방암, 전이성 유방암, HER2 양성 유방암 및 염증성 유방암인 방법이 개시된다.
임상 종점(Clinical Endpoint)
본원에는 대상 및/또는 세포에서 종양의 성장을 저해하는 방법으로서, 여기서 상기 방법의 조건이 상기 방법이 임상적으로 관련이 있는 종점을 유도하도록 하는 것인 방법이 제공된다.
종양 성장은, 하나 이상의 생물학적 세포가 정상적이고 건강한 세포 분열 과정에 비해 훨씬 더 빠르게 성장하고 분열하여 세포수의 증가를 유도할 때 일어난다. 이러한 현상은, 세포가 암 또는 전암(pre-cancer)과 같은 질환 상태에 있다는 지표이다. 나아가, 종양 성장은 종종 응집된 세포가 종양을 형성하기 전 별개의 단계에서 발생한다.
당업자가 세포 복제율을 측정하는 데 사용할 수 있는 몇 가지 방법이 존재한다. 세포 내부의 전반적인 대사 활성은 표지된 생물학적 생성물을 통해 측정될 수 있다. 예를 들어, 세포에 침투하여, 특정 효소 및 다른 인자와 상호작용하여 검출 가능한 생성물을 생성할 수 있는, 몇 가지 상업적으로 입수 가능한 염료(예를 들어 MTT)가 존재한다. 또한, 세포 바이오마커가 세포에서 측정될 수 있다. 예를 들어, BrdU 검정은 티미딘 유도체를 세포 DNA에 혼입시키고, 항체로 검출할 수 있다. 증식세포핵항원(PCNA: proliferating cell nuclear antigen)은 검출을 위한 또 다른 바이오마커이다. 태깅(tagging) 기술 이외에, 당업자는 또한, 예를 들어 현미경 또는 유세포분석기를 사용하여 세포를 계수할 수 있다.
하나의 양태에서, 세포 복제는 삶의 질(QOL: quality of life) 점수, 반응의 지속기간(DOR:duration of response), 임상적 이득률(CBR: clinical benefit rate), 환자 자기평가 결과(PRO: patient reported outcome), 객관적 반응률(ORR: objective response rate) 점수, 무병생존기간(DFS: disease-free survival) 또는 무진행생존기간(PFS: progression-free survival), 진행까지 걸린 시간(TTP: time to progression), 전체생존기간(OS: Overall Survival), 치료실패까지 걸린 시간(TTF: time-to-treatment failure), RECIST 기준 및/또는 완전관해를 포함하는 임상 종점에 의해 측정된다. 상기 임상 종점은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 투여 후, 종양의 성장이 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9% 이하로 감소되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 감소%가 하나 이상의 임상 종점의 측정치(들)을 기준으로 계산되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 투여 후, 종양의 성장이 MTT 검정에서 총 세포수의 증가 또는 감소로 측정 시, 또는 ctDNA 검정에 의해 측정된 유전자 프로파일의 변화에 의해, 최대 또는 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9% 감소되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 투여 후, 종양의 성장이 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9% 감소되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 투여 후, 종양의 성장이 MTT 검정에서 총 세포수의 증가 또는 감소로 측정 시, 또는 ctDNA 검정에 의해 측정된 유전자 프로파일의 변화에 의해, 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9% 감소되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 10 μM 미만의 IC50 값 및/또는 1 μM 미만의 GI50 값을 유도하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 투여 후 이십사(24)시간에 투여가 10 μM 미만의 IC50 값 및/또는 1 μM 미만의 GI50 값을 유도하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 투여 후 사십팔(48)시간에 투여가 10 μM 미만의 IC50 값 및/또는 1 μM 미만의 GI50 값을 유도하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 적어도 1, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 또는 1000의 AUC를 유도하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 1, 3, 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 350 또는 400 μM 이하의 IC50 값을 유도하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 적어도 0.01, 0.1, 1, 3, 5, 10, 20, 40, 50, 60, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 350 또는 400 μM의 EC50 값을 유도하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 약 1.001:1 내지 약 50:1, 약 1.1:1 내지 약 15:1, 약 1.2:1 내지 약 12:1, 약 1.2:1 내지 약 10:1, 약 1.2:1 내지 약 5:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 3:1 범위의 치료 지수(TI) 값을 유도하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 적어도 0.1 μM, 0.3 μM, 0.5 μM, 0.7 μM, 1 μM, 1.5 μM, 2 μM, 2.5 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM 또는 10 μM의 GI50 값을 유도하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 투여가 0.1 μM, 0.5 μM, 1 μM, 2 μM, 2.5 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM 또는 10 μM 이하의 관찰된 최대 반응(최대 반응) 값을 유도하는 방법을 제공한다.
종양 성장은 전체 종양 부피 또는 전체 종양 크기의 용어로 표현될 수 있다. 당업자가 고형 종양이 대략 구형이라는 가정을 기반으로 종양 부피를 계산하는 데 사용할 수 있는, 일반적으로 및 특정 종양 모델에 대하여 특정화된, 공식이 존재한다. 이와 관련하여, 당업자는 종양 부피를 측정하기 위해 초음파 영상, 수동 또는 디지털 캘리퍼, 초음파검사, 컴퓨터 단층촬영(CT: computed tomographic), 마이크로CT, 18F-FDG-마이크로PET 또는 자기 공명 영상(MRI: magnetic resonance imaging)과 같은 실험 도구를 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Monga SP, Wadleigh R, Sharma A, et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am. J. Clin. Oncol. 2000;23(4):386-392]; 문헌[Mary M. Tomayko C., Patrick Reynolds, 1989. Determination of subcutaneous tumor size in athymic (nude) mice. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Volume 24, Issue 3, pp 148-154]; 문헌[E Richtig, G Langmann, K Mullner, G Richtig and J Smolle, 2004. Calculated tumour volume as a prognostic parameter for survival in choroidal melanomas. Eye (2004) 18, 619-623]; 문헌[Jensen et al. BMC Medical Imaging 2008. 8:16; Tomayko et al. Cancer Chemotherapy and Pharmacology September 1989, Volume 24, Issue 3, pp 148-154]; 및 문헌[Faustino-Rocha et al. Lab Anim (NY). 2013 Jun; 42(6):217-24] 참조 (상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨). 예시적인 예에서, 종양 성장 및/또는 크기는 모든 표적 병변에 대한 직경(비(非)결절성 병변의 경우 최장 길이, 결절성 병변의 경우 단축)의 합으로 측정될 수 있으며, 이는, 일반적으로, 기준선 합계 직경으로 계산되고 보고될 수 있다. 상기 기준선 합계 직경은, 일반적으로, 질환의 측정 가능한 차원에서 임의의 객관적인 종양 퇴행을 추가로 특징분석하기 위한 참조로서 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 투여 후, 투여가 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9%의 종양 크기 감소를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 투여 후, 투여가 적어도 30%의 종양 크기 감소를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 투여 후, 투여가 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 97, 99 또는 99.9%의 종양 부피 감소를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 투여 후, 투여가 적어도 30%의 종양 부피 감소를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 일(1), 이(2), 삼(3), 사(4), 육(6), 팔(8), 십이(12), 십육(16), 이십(20), 이십사(24), 삼십육(36) 또는 오십이(52)주 후, 투여가 종양 부피 또는 종양 크기 감소를 유도하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 일(1), 이(2), 삼(3), 사(4), 육(6), 팔(8), 십이(12), 십육(16), 이십(20), 이십사(24), 삼십육(36) 또는 오십이(52)주 후, 투여가 적어도 30%의 종양 부피 또는 종양 크기 감소를 유도하는 방법을 제공한다. 종양 부피 또는 종양 크기의 감소는 의료 영상 기술에 의해 측정될 수 있다. 종양 부피 또는 종양 크기의 감소는, 일반적으로, 기준선 측정치와 비교하여 결정된다.
대상
본 개시내용은 유효량의 SRA737을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 제공한다. 본 개시내용은 추가 치료와의 병용요법으로 유효량의 SRA737을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 대상으로부터의 종양은 투여 전 유전자 검사 및/시퀀싱(sequencing)을 이용하여 스크리닝된다. 일부 양태에서, 상기 대상으로부터의 종양은 투여 후 유전자 검사 및/시퀀싱을 이용하여 스크리닝된다. 일부 양태에서, 상기 대상으로부터의 종양은 투여 전후 모두 스크리닝된다. 일부 양태에서, 상기 대상으로부터의 건강한 세포는 투여 전, 투여 후 또는 둘 모두에서 유전자 검사 및/시퀀싱을 이용하여 스크리닝된다. 일부 양태에서, 상기 대상으로부터의 종양은 특정 바이오마커의 발현 수준을 결정하기 위해 다른 생물학적 시험 또는 검정을 이용하여 스크리닝된다. 일부 양태에서, 상기 대상으로부터의 종양은 유전자 검사 및/시퀀싱, 및 다른 바이오마커 시험 또는 검정 둘 모두를 이용하여 스크리닝된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 대상이 포유류인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 대상이 영장류인 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 대상이 마우스인 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 대상이 인간인 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 대상이 종양 억제 유전자, DNA 손상 복구 유전자, 복제 스트레스 유전자 또는 발암 유전자 중 하나 이상에서 유전자 돌연변이를 갖는 종양을 갖는 인간인 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 대상이 암을 앓고 있으며, 여기서 암 세포가 종양 억제 유전자, DNA 손상 복구 유전자, 복제 스트레스 유전자 또는 발암 유전자 중 하나 이상에서 유전자 돌연변이를 갖는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 종양이 결장직장암, 난소암, 고등급 장액성 난소암(HGSOC), 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암, 폐선암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 담관암, 담관암종, 흑색종, 자궁암, 갑상선암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 편평세포암종, 두경부 편평세포암종(HNSCC), 항문의 편평세포암종(SCCA), 항문생식기암(예를 들어, 항문암), 직장암, 췌장암, 요로상피세포암종, 육종 및 연조직육종, 전이성 결장직장암(CRC), 백금 저항성 또는 불내성 HGSOC, 진행된 NSCLC, 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC), 삼중음성 유방암, 침습성 유방암, 전이성 유방암, HER2 양성 유방암 및 염증성 유방암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암을 앓고 있는 인간에 있는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 대상은 하기와 같다:
a. 하기 유형의 조직학적으로 또는 세포학적으로 입증된 진행된 악성종양, 다른 종래의 요법이 적절한 것으로 간주되지 않은 경우:
i. 고등급 장액성 난소암(HGSOC)
1. 조직학적으로 확인된 고등급 장액성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암
2. 백금 저항성 또는 불응성 질환, 또는 대상이 백금 요법에 불내성인 경우
ii. 소세포폐암
1. 의뢰자가 달리 승인하지 않는 한, 일반적으로, 진행된 질환에 대하여 적어도 1회, 3회 이하의 이전 요법을 받았던 대상
iii. 연조직육종
1. 미분화 다형성 육종/악성섬유조직구종(MFH) (고등급 방추세포육종/다형성 지방육종 포함), 평활근육종 및 역분화 지방육종 포함. 다른 유형의 STS는 의뢰자의 승인을 받을 수 있음
2. 의뢰자가 달리 승인하지 않는 한, 일반적으로, 진행된 질환에 대하여 적어도 1회, 3회 이하의 이전 요법을 받았던 대상
iv. 자궁경부암/항문생식기암
1. 모든 자궁경부암종, 및 항문, 음경, 질 및 외음부의 진행된/전이성 편평세포암종 포함
2. 의뢰자가 달리 승인하지 않는 한, 일반적으로, 진행된 질환에 대하여 적어도 1회, 3회 이하의 이전 요법을 받았던 대상
v. 요로상피세포암종
1. 방광, 상부요로 또는 요도의 조직학적으로 확인된 국소적으로 진행된, 및 절제 불가능한 또는 전이성 요로상피세포암종
2. 일반적으로, 진행된 질환에 대하여 적어도 1회, 3회 이하의 이전 요법을 받았던 대상
b. RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질환(하기 참조)
c. 종양 조직 또는 ctDNA의 유전자 프로파일링, HPV 상태, 및 생식선 BRCA1 및 BRCA2 유전자 상태를 포함하는 인자를 기반으로 Chk1 저해에 대한 민감성을 대상에서 예측하였음. 모든 대상은 종양 조직 또는 ctDNA로부터 유전자 프로파일링을 가지며; 프로파일링은 Chk1 민감성을 평가하는 데 필요한 경우 전향적으로 수행되거나, 그렇지 않으면 후향적으로 수행됨.
i. HGSOC를 앓고 있는 대상의 경우, 문서화된 체세포 또는 생식선 BRCA1 및 BRCA2 야생형 상태는 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구사항 없이 적격성을 부여함. 문서화된 BRCA 상태가 이용 가능하지 않은 경우, 유전자 프로파일링이 적격성을 결정하기 위해 전향적으로 수행될 수 있음.
ii. SCLC를 앓고 있는 대상은 이러한 집단의 종양 억제 유전자(예를 들어, TP53 및 RB1)에서 암 관련 변경의 매우 높은 유병률을 기반으로 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구사항 없이 적격함.
iii. STS를 앓고 있는 대상 및 유전자 프로파일링이 전향적으로 수행된 임의의 다른 대상의 경우, 적격성은 하기 범주의 유전자에서 검출된 유전자 이상에 대한 의뢰자의 검토에 따라 결정됨:
RB1, TP53 등과 같은, G1 세포 주기 진행/정지를 조절하는 핵심 종양 억제 유전자. 관련 암의 경우, 양성 인간 유두종바이러스(HPV) 상태가 또한 적격한 것으로 간주됨.
a. ATM, BRCA1, BRCA2, 미스매치 복구 유전자 변경 및/또는 높은 현미부수체 불안정성을 포함하는 DNA 손상 반응 경로.
b. Chk1 또는 ATR 또는 다른 관련 유전자의 기능 획득/증폭과 같은 복제 스트레스의 유전적 지표.
c. MYC, CCNE1 등과 같은 발암 유전자.
iv. 항문생식기암을 앓고 있는 대상의 경우, 공지된 HPV 양성 상태가 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구사항 없이 적격성을 부여할 것임. HPV 상태가 공지되어 있지 않거나 양성이 아닌 경우, 유전자 프로파일링(또는 적절한 경우 HPV 검사)이 적격성을 결정하기 위해 전향적으로 수행될 수 있음. 자궁경부암 또는 항문의 편평세포암종을 앓고 있는 대상은 이러한 집단에서 HPV 양성의 매우 높은 유병률을 기반으로 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구사항 없이 적격함.
일부 양태에서, 대상은 상기 기재된 조직학적으로 또는 세포학적으로 입증된 진행된 악성종양 중 하나, 및 이의 종양이 Chk1 저해에 대한 민감성을 부여할 것으로 예상되는 하나 이상의 돌연변이를 보유한다는 종양 조직 또는 ctDNA 증거를 갖고 있다. 적격성은 하기 범주의 유전자에서 검출된 유전자 이상에 대한 의뢰자의 검토에 따라 결정될 수 있다:
a. RB1, TP53 등과 같은, G1 세포 주기 진행/정지를 조절하는 핵심 종양 억제 유전자. 관련 암의 경우, 양성 인간 유두종바이러스(HPV) 상태가 또한 적격한 것으로 간주됨.
b. ATM, BRCA1, BRCA2, 미스매치 복구 유전자 변경 및/또는 높은 현미부수체 불안정성을 포함하는 DNA 손상 반응 경로.
c. Chk1 또는 ATR 또는 다른 관련 유전자의 기능 획득/증폭과 같은 복제 스트레스의 유전적 지표.
d. MYC, KRAS 등과 같은 발암 유전자.
일부 양태에서, 대상은 하기 기준에 따라 배제된다:
a. SRA737을 투여받기 전 명시된 기간 내에 하기와 같은 이전 또는 현재 항암 요법을 받았으며, 독성으로부터 회복된 경우:
i. 2주 이내 방사선요법, 화학요법, PARP 저해제, 다른 표적치료제 또는 다른 IMP
ii. 6주 이내 니트로소우레아 또는 미토마이신 C
iii. 6개월 이내 ATR 저해제로의 치료 전 또는 임의의 시점에서의 Chk1 저해제로의 임의의 이전 치료
b. 진행된 질환에 대한 3회 이하의 이전 치료 요법(HGSOC 확장 코호트에는 적용 가능하지 않음)
c. 적절하게 치료된 종양을 제외하고, 지난 2년 내 다른 악성종양
d. 연구자의 의견에 따라, 대상이 임상적으로 유의한 골수억제를 경험할 가능성이 높은 경우
e. NCI-CTCAE 1등급보다 큰 이전 치료의 진행 중인 독성 증상
f. 젬시타빈에 대한 알레르기 병력
g. 새로운 또는 진행 중인 뇌 전이. 8주에 걸쳐 무증상이며 방사선학적으로 안정하였던 뇌 전이가 있고, 상기 기간 동안 스테로이드로 치료받지 않았던 대상은 의뢰자의 승인에 포함될 수 있음.
h. 비(非)악성 전신 질환으로 인한 높은 의학적 위험
i. B형 간염, C형 간염 또는 HIV에 대한 혈청학적 양성
j. 의뢰자가 승인하지 않는 한, 중증 심장 병태, 기준선의 45% 미만인 좌심실 구축률, 지난 6개월 이내 심장 허혈 병력 또는 치료를 필요로 하는 심장부정맥의 이전 병력
k. 지난 8주 이내 골수의 25% 초과에 대한 이전 골수 이식 또는 광범위한 방사선요법
l. 땅콩 알레르기
m. 성인 남성에서 450 msec 초과의 QTcF 및 성인 여성에서 470 msec 초과의 QTcF
n. SRA737의 흡수를 유의하게 변경할 수 있는 위장 (GI) 기능 장애 또는 GI 질환
o. 씹거나 으깨지 않고 캡슐을 삼킬 수 없음
p. 또 다른 중재적 임상 시험의 참가자이거나 이에 참여할 계획이 있음
q. 연구자의 의견에 따라 대상을 양호한 후보자로 만들지 못하는 임의의 다른 조건
투여
본원에 개시된 바와 같이, 본 발명의 방법은 유효량의 SRA737을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 유효량의 SRA737은 단일요법으로 투여된다.
본원에 개시된 바와 같이, 본 발명의 방법은 또한 유효량의 SRA737을 투여하면서 제2 유효량의 추가 치료를 병용투여하는 병용요법을 포함한다. 추가 치료에는, 비제한적으로, 화학요법제의 투여, 항체 또는 항체 단편(예컨대, 면역 체크포인트 저해제)의 투여, 방사선치료의 투여, 복제 스트레스의 외부 유도제의 투여 및 이들의 조합의 투여가 포함된다. 추가 치료는 또한, 비제한적으로, 젬시타빈, 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립, 시스플라틴, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, 에토포시드, SN-38/CPT-11, 미토마이신 C 및 이들의 조합 중 임의의 것을 투여하는 것을 포함한다. 병용투여는 SRA737 및 추가 치료가 동시에 제공되는 경우, SRA737 및 추가 치료가 순차적으로 제공되는 경우, 및 SRA737 및 추가 치료 중 어느 하나 또는 둘 모두가 간헐적으로 또는 연속적으로, 또는 동시에, 순차적으로, 간헐적으로 및/또는 연속적으로의 임의의 조합으로 제공되는 경우의 방법을 포함한다. 간헐적 투여는 작용제의 첫 번째 투여를 포함하고, 이후에 동일한 작용제의 또 다른 투여를 또한 포함하기 때문에, 당업자는 간헐적 투여가 반드시 순차적 투여와 동일하지 않음을 인지할 것이다. 나아가, 간헐적 투여는 첫 번째 작용제가 다시 투여되기 전, 작용제의 첫 번째 투여 후 상이한 작용제의 투여가 개재되는 것을 포함하기 때문에, 당업자는 일부 양태에서 간헐적 투여가 또한 순차적 투여를 포함한다는 것을 이해한다. 나아가, 당업자는 또한 연속 투여가 링거(i.v. drip) 또는 공급 튜브 등을 포함하는 다수의 경로에 의해 달성될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.
추가로, 및 보다 일반적인 방식으로, "병용투여"라는 용어는, 대상에게의 SRA737의 개별 투여 및 추가 치료의 개별 투여가 임의의 기간 동안 중첩되는 임의의 및 모든 방법을 포함한다.
하나의 양태에서, 대상에게의 SRA737 또는 추가 치료의 투여 빈도는, 비제한적으로, Q1d, Q2d, Q3d, Q4d, Q5d, Q6d, Q7d, Q8d, Q9d, Q10d, Q14d, Q21d, Q28d, Q30d, Q90d, Q120d, Q240d 또는 Q365d를 포함한다. "QnD 또는 qnd"라는 용어는, "n"일 마다 1회의 약물 투여를 나타낸다. 예를 들어, QD(또는 qd)는 매일 1회 또는 1일 1회 투여를 나타내고, Q2D(또는 q2d)는 2일에 1회 투여를 나타내고, Q7D는 7일에 1회 또는 주 1회 투여를 나타내고, Q5D는 5일에 1회 투여 등을 나타낸다. 하나의 양태에서, SRA737 및 추가 치료는 상이한 일정으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 대상에게의 SRA737 또는 추가 치료의 투여 빈도는, 비제한적으로, 매주 5일의 투여 후 2일의 비투여; 1주의 매일 투여 후 1주, 2주 또는 3주의 비투여; 2주 또는 3주의 매일 투여 후 1주 또는 2주의 비투여; 1일 2회 투여; 또는 주간 주기의 2일차 및 3일차에의 투여를 포함한다. 하나의 양태에서, SRA737 및 추가 치료는 상이한 일정으로 투여된다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 SRA737 및/또는 추가 치료 중 어느 하나, 둘 모두 또는 이들의 조합이 간헐적으로 투여되는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 개시내용은 SRA737 및/또는 추가 치료 중 어느 하나, 둘 모두 또는 이들의 조합을, 대상에게, 적어도 십(10)분, 십오(15)분, 이십(20)분, 삼십(30)분, 사십(40)분, 육십(60)분, 두(2)시간, 세(3)시간, 네(4)시간, 여섯(6)시간, 여덟(8)시간, 열(10)시간, 열두(12)시간, 열네(14)시간, 열여덟(18)시간, 이십사(24)시간, 삼십육(36)시간, 사십팔(48)시간, 삼(3)일, 사(4)일, 오(5)일, 육(6)일, 칠(7)일, 팔(8)일, 구(9)일, 십(10)일, 십일(11)일, 십이(12)일, 십삼(13)일, 십사(14)일, 삼(3)주 또는 사(4)주의 투여 간격으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 양태에서, 상기 투여 간격은 SRA737 및/또는 추가 치료 중 어느 하나, 둘 모두 또는 이들의 조합이, 약 십(10)분 내지 약 삼백육십오(365)일의 주어진 기간 동안 연속적으로 투여된 후, 약 십(10)분 내지 약 삼십(30)일의 주어진 기간 동안 투여되지 않는 패턴을 따른다. 하나의 양태에서, 본 개시내용은 다른 것들은 연속적으로 제공되면서, SRA737 및/또는 추가 치료 중 어느 하나 또는 이의 임의의 조합은 간헐적으로 투여되는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737의 조합이 제2 유효량의 추가 치료와 순차적으로 투여되는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 SRA737 및 추가 치료가 동시에 투여되는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737의 조합이 제2 유효량의 추가 치료와 순차적으로 투여되는 방법을 제공한다. 이러한 양태에서, 상기 조합은 또한 "병용투여"라고 지칭되는 데, 이는 상기 용어가 대상이 상기 조합의 두 가지 성분에 모두 노출되는 임의의 및 모든 방법을 포함하기 때문이다. 하지만, 이러한 양태는 상기 조합이 단지 하나의 제형 또는 조성물로 제공되는 것에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 특정 농도의 SRA737 및 추가 치료가 특정 간격으로 전달되는 것이 보다 유리하며, 이와 같이, 유효량의 SRA737 및 제2 유효량의 추가 치료는 투여되는 제형에 따라 변경될 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 SRA737 및 추가 치료가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 제2 유효량의 추가 치료 후 유효량의 SRA737이 순차적으로 투여되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 후 제2 유효량의 추가 치료가 순차적으로 투여되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 조합이 하나의 제형으로 투여되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 상기 조합이 두(2)개의 조성물로 투여되는, 즉 유효량의 SRA737이 제2 유효량의 추가 치료의 제형과 별개의 제형으로 투여되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 제2 유효량의 추가 치료 후 유효량의 SRA737이 순차적으로 투여되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 후 제2 유효량의 추가 치료가 순차적으로 투여되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, SRA737 및 추가 치료가 투여되고; 후속으로 SRA737 및 추가 치료가 모두 적어도 이십사(24)시간 동안 간헐적으로 투여된다. 일부 양태에서, SRA737 및 추가 치료는 중첩되지 않는 격일 일정으로 투여된다. 일부 양태에서, 추가 치료는 주간 일정의 1일차에 투여되고, SRA737은 주간 일정의 2일차 및 3일차에 투여된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 제2 유효량의 추가 치료 후 유효량의 SRA737이 네(4)시간 이상 투여되는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 개시내용은 제2 유효량의 추가 치료 후 유효량의 SRA737이 십(10)분 이상, 십오(15)분 이상, 이십(20)분 이상, 삼십(30)분 이상, 사십(40)분 이상, 육십(60)분 이상, 한(1)시간 이상, 두(2)시간 이상, 네(4)시간 이상, 여섯(6)시간 이상, 여덟(8)시간 이상, 열(10)시간 이상, 열두(12)시간 이상, 이십사(24)시간 이상, 이(2)일 이상, 사(4)일 이상, 육(6)일 이상, 팔(8)일 이상, 십(10)일 이상, 십이(12)일 이상, 십사(14)일 이상, 이십일(21)일 이상 또는 삼십(30)일 이상 투여되는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 개시내용은 유효량의 SRA737 후 제2 유효량의 추가 치료가 십(10)분 이상, 십오(15)분 이상, 이십(20)분 이상, 삼십(30)분 이상, 사십(40)분 이상, 육십(60)분 이상, 한(1)시간 이상, 두(2)시간 이상, 네(4)시간 이상, 여섯(6)시간 이상, 여덟(8)시간 이상, 열(10)시간 이상, 열두(12)시간 이상, 이십사(24)시간 이상, 이(2)일 이상, 사(4)일 이상, 육(6)일 이상, 팔(8)일 이상, 십(10)일 이상, 십이(12)일 이상, 십사(14)일 이상, 이십일(21)일 이상 또는 삼십(30)일 이상 투여되는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 SRA737 및/또는 추가 치료 중 어느 하나, 둘 모두 또는 이의 임의의 조합이, 정맥내, 피하, 피부, 경구, 근육내 및 복강내로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경로로 투여되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 SRA737 및/또는 추가 치료 중 어느 하나, 둘 모두 또는 이들의 조합이 정맥내로 투여되는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 SRA737 및/또는 추가 치료 중 어느 하나, 둘 모두 또는 이들의 조합이 경구로 투여되는 방법을 제공한다.
당업자는, 본 개시내용의 단위 투여 형태가 동일하거나 상이한 물리적 형태, 즉 캡슐 또는 정제를 통해 경구로 및/또는 정맥 주입을 통해 액체 등으로 투여될 수 있음을 이해한다. 나아가, 각 투여의 단위 투여 형태는 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. SRA737 및 추가 치료 중 어느 하나 또는 둘 모두에 대한 몇 가지 다양한 투여 형태가 존재할 수 있다. 상이한 의학적 병태가 상이한 투여 경로를 보장할 수 있기 때문에, 상기 기재된 SRA737 및 추가 치료의 조합의 동일한 구성요소는 조성 및 물리적 형태가 정확하게 유사할 수 있지만, 병태를 완화시키기 위해 상이한 방식으로 아마도 상이한 시간에 제공되어야 할 수도 있다. 예를 들어, 특히 구토를 동반한 지속적인 메스꺼움과 같은 병태는 경구 투여 형태를 사용하는 것이 곤란할 수 있으며, 이러한 경우, 흡입, 협측, 설하 또는 좌제 경로를 이용하여, 아마도 이전 또는 이후에 사용된 다른 투여 형태와 동일할 수도 있는 또 다른 단위 투여 형태를 대신 또는 마찬가지로 투여해야 할 수도 있다. 화학적 안정성 또는 약동학과 같은 다양한 인자와 관련된 문제가 있을 수 있기 때문에, 특정 투여 형태는 SRA737 및 추가 치료의 특정 조합에 대한 요건일 수 있다.
치료적 유효량 및 단위 투여 형태
본 개시내용은 유효량의 SRA737이 대상에게 투여되는 치료 방법을 제공한다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 용어는, 질환의 증상을 개선하는 데 효과적인 양, 예를 들어 종양의 성장을 저해하는 데 효과적인 양을 나타낸다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 최대내약용량(MTD: maximum tolerated dose) 이하, 심각한 독성을 유발하지 않는 최고 용량(HNSTD: highest non-severely toxic dose) 이하 또는 무영향관찰용량(NOAEL: No-observed-adverse-effect-level) 이하이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 경구로 1일 2000 mg 미만이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 경구로 1일 1500 mg 미만이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 경구로 1일 1300 mg 미만이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 경구로 1일 600 mg 초과이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 경구로 1일 600 내지 2000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 경구로 1일 600 내지 1500 mg이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 경구로 1일 600 내지 1300 mg이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 경구로 1일 600 내지 1000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 경구로 1일 600 mg, 1일 700 mg, 1일 800 mg, 1일 900 mg, 1일 1000 mg, 1일 1100 mg, 1일 1200 mg, 1일 1300 mg, 1일 1500 mg 또는 1일 2000 mg이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 유효량의 SRA737은 단일요법으로 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 최대내약용량(MTD) 이하, 심각한 독성을 유발하지 않는 최고 용량(HNSTD) 이하 또는 무영향관찰용량(NOAEL) 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 경구로 1일 2000 mg 미만이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 경구로 1일 1500 mg 미만이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 경구로 1일 1300 mg 미만이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 경구로 1일 600 mg 초과이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 경구로 1일 600 내지 2000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 경구로 1일 600 내지 1500 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 경구로 1일 600 내지 1300 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 경구로 1일 600 내지 1000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 경구로 1일 600 mg, 1일 700 mg, 1일 800 mg, 1일 900 mg, 1일 1000 mg, 1일 1100 mg, 1일 1200 mg, 1일 1300 mg, 1일 1500 mg 또는 1일 2000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 600 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 700 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 800 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 900 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 1000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 1100 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 1200 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 1300 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 1500 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 단일요법의 유효량은 1일 2000 mg이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 유효량의 SRA737은 병용요법으로 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 최대내약용량(MTD) 이하, 심각한 독성을 유발하지 않는 최고 용량(HNSTD) 이하 또는 무영향관찰용량(NOAEL) 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 SRA737 단일요법의 유효량보다 적다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 2000 mg 미만이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 1500 mg 미만이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 1300 mg 미만이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 600 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 적어도 1일 300 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 적어도 1일 100 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 적어도 1일 600 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 100 내지 2000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 300 내지 2000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 600 내지 2000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 300 내지 1500 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 300 내지 1300 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 300 내지 1000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 100 mg, 1일 150 mg, 1일 200 mg, 1일 300 mg, 1일 600 mg, 1일 700 mg, 1일 800 mg, 1일 900 mg, 1일 1000 mg, 1일 1100 mg, 1일 1200 mg, 1일 1300 mg, 1일 1500 mg 또는 1일 2000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 경구로 1일 300 mg, 1일 400 mg, 1일 500 mg, 1일 600 mg, 1일 700 mg, 1일 800 mg, 1일 900 mg, 1일 1000 mg, 1일 1100 mg, 1일 1200 mg, 1일 1300 mg, 1일 1500 mg 또는 1일 2000 mg이다.
일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 300 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 400 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 500 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 600 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 700 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 800 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 900 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1100 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1200 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 300 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 400 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 500 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 600 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 700 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 800 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 900 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1000 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1100 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1200 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 300 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 400 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 500 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 600 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 700 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 800 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 900 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1000 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1100 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1200 mg 이하이다.
일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 350 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 450 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 550 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 650 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 750 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 850 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 950 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1050 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1150 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1250 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 350 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 450 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 550 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 650 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 750 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 850 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 950 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1050 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1150 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1250 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 350 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 450 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 550 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 650 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 750 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 850 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 950 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1050 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1150 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1250 mg 이하이다.
일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 325 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 425 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 525 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 625 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 725 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 825 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 925 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1025 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1125 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1225 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 325 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 425 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 525 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 625 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 725 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 825 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 925 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1025 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1125 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1225 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 325 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 425 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 525 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 625 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 725 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 825 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 925 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1025 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1125 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1225 mg 이하이다.
일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 375 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 475 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 575 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 675 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 775 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 875 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 975 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1075 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1175 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1275 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 375 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 475 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 575 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 675 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 775 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 875 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 975 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1075 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1175 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 적어도 1일 1275 mg이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 375 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 475 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 575 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 675 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 775 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 875 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 975 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1075 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1175 mg 이하이다. 일부 양태에서, SRA737 병용요법의 유효량은 1일 1275 mg 이하이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 유효량의 SRA737은 제2 유효량의 추가 치료와 병용요법으로 대상에게 투여된다. 일부 양태에서, 상기 제2 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양이다. 일부 구현예에서, 추가 치료의 제2 유효량은 0.001, 0.005, 0.010, 0.020, 0.050, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 10.0 또는 15.0 mg/kg이다. 일부 구현예에서, 추가 치료의 제2 유효량은 1일 10 내지 2000 mg/m2이다. 일부 구현예에서, 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2 내지 1일 1250 mg/m2이다. 일부 구현예에서, 추가 치료의 제2 유효량은 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2, 1일 300 mg/m2, 1일 350 mg/m2, 1일 400 mg/m2, 1일 450 mg/m2, 1일 500 mg/m2, 1일 550 mg/m2, 1일 600 mg/m2, 1일 650 mg/m2, 1일 700 mg/m2, 1일 750 mg/m2, 1일 800 mg/m2, 1일 850 mg/m2, 1일 900 mg/m2, 1일 950 mg/m2, 1일 1000 mg/m2, 1일 1050 mg/m2, 1일 1100 mg/m2, 1일 1150 mg/m2, 1일 1200 mg/m2 또는 1일 1250 mg/m2이다.
일반적으로, 본 기술의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대하여 허용된 임의의 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 본 기술의 화합물의 실제량, 즉 활성 성분은, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 관련 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 당업자에게 공지된 다른 인자와 같은 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 상기 약물은 적어도 1일 1회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
이러한 작용제의 유효량은 통상의 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 투여의 가장 효과적이고 편리한 경로 및 가장 적절한 형태도 마찬가지일 수 있다. 당업계의 다양한 제형 및 약물 전달 시스템이 이용 가능하다. 예를 들어, 문헌[Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutica Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.] 참조.
치료적 유효 용량은 당업계에 널리 공지된 다양한 기술을 사용하여 초기에 추정될 수 있다. 동물 연구에 사용되는 초기 용량은 세포 배양 검정에서 확립된 유효 농도를 기반으로 할 수 있다. 인간 대상에 적절한 투여량 범위는, 예를 들어 동물 연구 및 세포 배양 검정으로부터 수득된 데이터를 사용하여 결정될 수 있다.
작용제, 예를 들어 본 기술의 화합물의 유효량, 치료적 유효량 또는 용량은, 대상에서 증상의 개선 또는 생존 연장을 유도하는 작용제 또는 화합물의 양을 나타낸다. 이러한 분자의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 최대내약용량(MTD), 심각한 독성을 유발하지 않는 최고 용량(HNSTD), 무영향관찰용량(NOAEL), 또는 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과에 대한 독성의 용량 비율이 치료 지수이며, 이는 ED50에 대한 MTD, HNSTD, NOAE 또는 LD50의 비율로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 작용제가 바람직하다.
유효량 또는 치료적 유효량은, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고자 하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 화합물 또는 약학적 조성물의 양이다. 투여량은 특히 독성이 없거나 거의 없는 ED50를 포함하는 순환 농도의 범위에 속한다. 투여량은 이용되는 투여 형태 및/또는 이용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 대상의 병태의 특성을 고려하여, 정확한 제형, 투여 경로, 투여량 및 투여 간격이 당업계에 공지된 방법에 따라 선택될 수 있다.
투여량 및 간격은 목적하는 효과, 즉 최소 유효 농도(MEC)를 달성하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다를 수 있지만, 예를 들어 시험관내 데이터 및 동물 실험으로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개체의 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.
투여되는 작용제 또는 조성물의 양은 치료되는 대상의 성별, 연령 및 체중, 병세의 중증도, 투여 방식 및 처방의의 판단을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
치료적 유효량은 SRA737의 유효량 및 추가 치료의 제2 유효량 중 어느 하나 또는 둘 모두와 동일하거나 상이할 수 있다. 이는, 본 개시내용이, 본원에 기재된 바와 같이, SRA737의 유효량도 추가 치료의 제2 유효량도, 단독으로는, 질환의 증상을 개선시킬 양이 아니어야 하는 경우(예를 들어, SRA737 및/또는 추가 치료의 양은, 개별 요법으로서 투여되는 경우, "치료용량 이하의(sub-therapeutic)" 양으로 간주될 수 있음)에도 효과적인 방법을 제공하기 때문이다. 하지만, 본 개시내용은 치료적 유효량의 조합이 제공되어야 하며, 즉 상기 조합은 질환의 증상의 치료에 적어도 영향을 미친다는 것을 제공한다.
단위 투여 형태는 당업자가 일반적으로 이해하는 용어이다. 단위 투여 형태는 특정 용도로 판매되는 제약 의약품이다. 상기 의약품은 활성 성분(들), 및 대부분의 경우 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제의 형태인 임의의 불활성 구성요소를 포함한다. 다중 단위 투여 형태는 별개의 의약품인 것으로 이해된다. 따라서, 하나의 단위 투여 형태는, 예를 들어 각각의 구성요소의 특정 비로, 250 mg의 SRA737 및 추가 치료의 조합일 수 있는 반면, 완전히 다른 별개의 단위 투여 형태는, 예를 들어 상기 언급된 각각의 구성요소의 동일한 특정 비로, 750 mg의 SRA737 및 추가 치료의 조합일 수 있다. 따라서, 단위 투여 형태에 따라, SRA737의 유효량과 추가 치료의 제2 유효량은 모두 동일하게 유지될 수 있다. 물론, SRA737의 유효량 또는 추가 치료의 제2 유효량 중 어느 하나가 변하는 경우, 단위 투여 형태는 별개이다.
일부 양태에서, 상기 유효량은 SRA737 화합물에 고유하며, 즉 추가 치료의 제2 유효량과 상이하다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 "치료적 유효량"과 동등한 양, 또는 치료적 및/또는 유익한 효과를 야기하는 양이다. 일부 양태에서, SRA737의 유효량은 "치료적 유효량"이다. 일부 양태에서, 추가 치료의 제2 유효량은 "치료적 유효량"이다. 일부 양태에서, 유효량의 SRA737의 유효량 및 추가 치료의 제2 유효량은 모두 "치료적 유효량"이 아니다. 일부 양태에서, 상기 제2 유효량은 상기 추가 치료에 고유하며, 즉 상기 제2 유효량은 상이한 추가 치료와 상이한 양이다.
일부 양태에서, SRA737 및 추가 치료의 조합은 한(1)개의 단위 투여 형태로 제형화된다. 일부 양태에서, 동일한 단위 투여 형태는 적어도 네(4)시간, 여섯(6)시간, 여덟(8)시간, 열두(12)시간, 이십사(24)시간, 일(1)일, 이(2)일, 삼(3)일, 칠(7)일, 십(10)일, 십사(14)일, 이십일(21)일 또는 삼십(30)일 동안 투여된다.
일부 양태에서, SRA737 및 추가 치료의 조합은 적어도 두(2)개의 별도의 개별 단위 투여 형태로 제형화된다. 일부 양태에서, 제1 유효량은 제1 단위 투여 형태에서 제2 단위 투여 형태에서와 상이하다. 일부 양태에서, 유효량의 SRA737은 제2 단위 투여 형태에서와 같이 제1 단위 투여 형태에서 동일하다.
일부 양태에서, 제1 단위 투여 형태는 제2 단위 투여 형태와 동일하다. 일부 양태에서, 제1 단위 투여 형태는 제2 및 제3 단위 투여 형태와 동일하다. 일부 양태에서, 제1 단위 투여 형태는 제2, 제3 및 제4 단위 투여 형태와 동일하다.
본 발명의 화합물
하나의 양태에서, 본 개시내용은 화합물 SRA737의 사용 방법을 제공한다.
SRA737
화합물 SRA737은 또한 화학명 5-[[4-[[모르폴린-2-일]메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라진-2-카르보니트릴로 식별된다. SRA737의 각각의 거울상 이성질체는 본원에 개시된 조성물, 방법 및 키트에 유용하다.
SRA737은 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2013/051233에 개시되어 있는 화합물이며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 당업자는 국제 특허 출원 번호 PCT/GB2013/051233에서 SRA737을 합성하는 방법을 확인할 수 있다.
하나의 양태에서, SRA737 구조는 하기 표에 제시된 바와 같다.
Figure pct00001
병용요법
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 추가 치료와의 병용요법으로 화합물 SRA737을 사용하는 방법을 제공한다.
추가 치료에는, 비제한적으로, 화학요법제의 투여, 항체 또는 항체 단편(예컨대, 면역 체크포인트 저해제)의 투여, 방사선치료의 투여, 복제 스트레스의 외부 유도제의 투여 및 이들의 조합의 투여가 포함된다.
"화학요법"이라는 용어는, 암의 치료 또는 예방을 위한, 통상적이거나 통상적이지 않은 화학요법제를 포함하는 임의의 유전독성물질(예를 들어, DNA 손상제)의 투여를 나타낸다. 화학요법제는 개질된(예를 들어, 항체 또는 다른 표적화제에 융합된) 작용제를 포함한다. 화학요법제의 예에는, 비제한적으로, 백금 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin)), 알킬화제(예를 들어, 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 클로람부실(chlorambucil), 질소 머스타드, 티오테파(thiotepa), 멜팔란(melphalan), 부설판(busulfan), 프로카르바진(procarbazine), 스트렙토조신(streptozocin), 테모졸로미드(temozolomide), 다카르바진(dacarbazine), 벤다무스틴(bendamustine), 미토마이신 C), 항종양 항생제(예를 들어, 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 이다루비신(idarubicin), 에피루비신(epirubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 블레오마이신(bleomycin), 플리카마이신(plicamycin), 닥티노마이신(dactinomycin)), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel), 납-파클리탁셀(nab-paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)), 대사길항물질(예를 들어, 5-플루오로우라실, 시타라빈(cytarabine), 프레메트렉세드(premetrexed), 티오구아닌(thioguanine), 플록수리딘(floxuridine), 카페시타빈(capecitabine) 및 메토트렉세이트(methotrexate)), 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 플루다라빈(fludarabine), 클로파라빈(clofarabine), 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin), 네랄라빈(nelarabine), 젬시타빈, 5-플루오로우라실), 토포이소머라아제 저해제(예를 들어, 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), SN-38, CPT-11), 메틸화 억제제(예를 들어, 아자시티딘(azacitidine) 및 데시타빈(decitabine)), 프로테아좀 저해제(예를 들어, 보르테조밉(bortezomib)), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin) (예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드(teniposide)), DNA 합성 저해제(예를 들어, 히드록시우레아) 및 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 비노렐빈(vinorelbine) 및 빈블라스틴(vinblastine))가 포함된다. 화학요법제는 DNA 삽입제(예를 들어, 피롤로벤조디아제핀)를 포함한다.
"복제 스트레스의 외부 유도제"라는 용어는, 정지된 복제 포크 증가, 게놈 불안정성 증가, 돌연변이 및/또는 돌연변이율 증가, DNA 손상 복구 경로의 활성화, DNA 손상 반응(DDR)의 활성화, 복제 스트레스 유전자(들)의 활성화 또는 발현 증가, 또는 이들의 조합을 야기하는 임의의 작용제를 나타낸다. 복제 스트레스 유도제의 예에는, 비제한적으로, 유전독성 화학요법제(예를 들어, 젬시타빈 및 다른 뉴클레오시드 유사체, 알킬화제, 예컨대 테모졸로미드, 시스플라틴, 미토마이신 C 등, 토포이소머라아제 저해제, 예컨대 캄프토테신 및 에토포시드 등)이 포함된다. 세포 스트레스의 외부 유도제는 세포에서 뉴클레오티드의 농도를 감소시키는 작용제(예를 들어, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제 등)를 포함한다. 세포 스트레스의 외부 유도제는 또한 PARP 저해제를 포함하는 작용제를 포함한다.
"DNA 손상 복구(DDR) 유전자" 또는 "DNA 손상 복구 경로 유전자"라는 용어는, DNA 돌연변이, 파손 또는 다른 DNA 손상 또는 구조적 변화의 복구를 직접 또는 간접적으로 촉진시키는 임의의 유전자를 나타낸다. DNA 손상 복구 유전자에는, 비제한적으로, ATM, CDK12, BRCA1, BRCA2, MRE11A, ATR 및 Rad50 유전자가 포함된다. DDR 유전자는 또한 판코니 빈혈(FA: Fanconi anemia) 경로의 유전자를 포함한다. FA 경로의 유전자에는, 비제한적으로, 판코니 빈혈 상보군(FANC) 유전자가 포함된다.
"면역 체크포인트 저해제"라는 용어는, 면역억제 단백질을 저해하는 하나 이상의 면역 체크포인트 분자 또는 약물에 결합하여, 이의 활성을 차단 또는 저해하는 결합 분자를 나타낸다. 예시적인 면역 체크포인트 저해제에는, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049 및 IDO1 중 하나 이상을 표적으로 하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 포함된다.
"PARP 저해제" 또는 "PARPi"라는 용어는, PARP의 저해제를 나타낸다. PARPi는 소분자, 항체 또는 핵산일 수 있다. PARPi는 세포에서 PARP의 발현을 감소시키거나, PARP의 활성을 감소시키거나 또는 이들 조합의 기능을 할 수 있다. PARPi는 DNA에 대한 PARP의 결합을 변경하거나 변경하지 않는 저해제를 포함한다. PARPi는 PARP 패밀리의 임의의 구성원을 저해할 수 있다. PARPi에는, 비제한적으로, 올라파립, 루카파립, 벨리파립(veliparib), 니라파립, 이니파립(iniparib), 탈라조파립, 벨리파립, 플루조파립(fluzoparib), BGB-290, CEP-9722, BSI-201, EZ449, PF-01367338, AZD2281, INO-1001, MK-4827, SC10914 및 3-아미노벤즈아민이 포함된다.
특정 양태에서, 추가 치료는, 비제한적으로, 젬시타빈, 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립, 시스플라틴, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, 에토포시드, SN-38/CPT-11, 미토마이신 C 및 이들의 조합 중 임의의 것을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물
종양의 성장을 저해하거나, 암의 진행을 저해하거나 또는 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 상기 본 발명의 방법은 유효량의 SRA737 및 제2 유효량의 추가 치료를 투여하는 것을 포함한다. SRA737 및 추가 치료는 각각 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 활성 화합물(들)에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 완충제, 안정화제 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비독성이어야 하고, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 성질은, 예를 들어 경구, 정맥내, 피부 또는 피하, 비강, 근육내, 복강내 경로의 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
경구 투여용 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 젤라틴과 같은 고체 담체를 포함할 수 있다. 액체 약학적 조성물은 일반적으로 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함하는 오일 또는 물과 같은 액체 담체를 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로오스 또는 다른 당류 용액, 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함될 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 병소 부위에의 주사의 경우, 활성 성분은 발열원을 함유하지 않고, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태일 것이다. 당업자는 또한, 예를 들어 염화나트륨 주사, 링거 주사, 젖산화된 링거 주사와 같은 등장성 비히클을 사용하여 적합한 용액을 제조할 수 있다. 요구되는 경우, 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 다른 첨가제가 포함될 수 있다.
조성물은 치료하고자 하는 병태에 따라, 단독으로 또는 다른 치료와 조합으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 기술은 임의의 특정 조성물 또는 약학적 담체에 제한되지 않으며, 가변적일 수 있다. 일반적으로, 본 기술의 화합물은 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌제에 의해) 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여 경로 중 임의의 것에 의해 약학적 조성물로서 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 병세의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 요법을 사용한 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 본 기술의 화합물을 투여하는 또 다른 바람직한 방식은 흡입이다.
제형의 선택은 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 흡입을 통한 전달의 경우, 상기 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로 제형화되어, 투여에 적합한 분배기에 로딩될 수 있다. 몇 가지 유형의 약학적 흡입 장치인 분무기 흡입기, 정량식 흡입기(MDI: metered dose inhaler) 및 건조 분말 흡입기(DPI: dry powder inhaler)가 존재한다. 분무기 장치는 치료제(액체 형태로 제형화됨)가 대상의 기도로 운반되는 미스트로서 분사되도록 하는 고속의 공기 스트림을 생성한다. MDI는 전형적으로 압축 공기와 함께 포장된 제형이다. 작동 시, 상기 장치는 소정의 양의 치료제를 압축 가스에 의해 방출함으로써, 정해진 양의 작용제를 투여하는 신뢰할 수 있는 방법을 제공한다. DPI는 상기 장치로 호흡하는 동안 대상의 흡기 스트림에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 락토오스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 소정의 양의 치료제가 캡슐 형태로 저장되며, 매번 작동과 함께 분배된다.
본 기술의 화합물의 약학적 투여 형태는 당업계에 널리 공지된 임의의 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 체질, 용해, 용융, 과립화, 드라제(dragee) 제조, 타정, 현탁, 압출, 분무 건조, 분쇄, 유화, (나노/마이크로)캡슐화 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 기술의 조성물은 활성 분자를 약학적 사용을 위한 제제로 가공하는 것을 유리하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 포함할 수 있다.
최근, 약학적 제형은 생체이용률이 표면적이 증가함에 따라, 즉 입자 크기가 감소함에 따라 증가될 수 있다는 원리를 기반으로, 특히 불량한 생체이용률을 나타내는 약물에 대하여 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제4,107,288호에는, 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 지지되어 있는, 입자 크기가 10 내지 1,000 nm 범위인 약학적 제형이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,145,684호에는, 약물 물질을 표면 개질제의 존재 하에서 나노입자(평균 입자 크기 400 nm)로 분쇄한 후, 액체 매질에 분산시켜, 현저하게 높은 생체이용률을 나타내는 약학적 제형을 제공하는 약학적 제형의 제조가 기재되어 있다.
상기 조성물은, 일반적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합된 본 기술의 화합물로 구성되어 있다. 허용 가능한 부형제는 비독성이며, 투여를 돕고, 청구된 화합물의 치료적 유익에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체이거나, 에어로졸 조성물의 경우에는, 일반적으로 당업자에게 이용 가능한 가스 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제에는, 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 탈지유 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 특히 주사 용액에 바람직한 액체 담체에는, 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜이 포함된다.
압축 가스는 본 기술의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin 편집 (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄, 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트를 포함하는, 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온에서 유도된 염을 나타낸다. 적합한 염에는, 문헌[Stahl and Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것들이 포함된다.
본 발명의 조성물은, 목적하는 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 분배기에 존재할 수 있다. 이러한 팩 또는 장치는, 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일, 또는 바이알에서와 같은 유리와 고무 마개를 포함할 수 있다. 상기 팩 및 분배 장치에는 투여를 위한 설명서가 동봉되어 있을 수 있다. 상용 가능한 약학적 담체에 제형화된 본 기술의 화합물을 포함하는 조성물을 또한 제조하고, 적절한 용기에 넣고, 지시된 병태의 치료를 위한 것으로 표지할 수 있다.
제형에서 상기 화합물의 양은 당업자가 사용하는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 상기 제형은 전체 제형을 기준으로 본 기술의 화합물을 중량 백분율(중량%) 기준으로 약 0.01 내지 99.99 중량% 함유할 것이며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제일 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다. 대표적인 약학적 제형이 하기 기재된다.
제형예
하기는 SRA737 및 추가 치료를, 단독으로 또는 조합으로, 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.
조성물은 치료하고자 하는 병태에 따라, 단독으로 또는 다른 치료와 조합으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
키트
본 개시내용은 또한 SRA737 및 추가 치료의 조합, 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 본 개시내용은 나아가 하나 이상의 약학적 조성물을 포함하는 키트로서, 상기 약학적 조성물(들)이 SRA737 및 추가 치료, 및 사용 설명서를 포함하고, 선택적으로 상기 조합이 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 키트를 제공한다.
상기 키트의 개별 구성요소는 별개의 용기에 및 이러한 용기와 결합되어 포장될 수 있으며, 이는 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형태의 통지일 수 있고, 이러한 통지는 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다. 상기 키트는 선택적으로 항원 결합 구조체에 대한 사용 방법 또는 투여 요법을 설명하는 설명서 또는 지시사항을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 SRA737 및 추가 치료의 조합, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 키트를 제공한다.
상기 키트의 하나 이상의 구성요소가 용액, 예를 들어 수용액 또는 멸균 수용액으로 제공되는 경우, 상기 용기 수단은 그 자체가 흡입제, 시린지, 피펫, 점안기 또는 다른 유사한 장치일 수 있으며, 상기 용액은 대상에게 투여되거나, 키트의 다른 구성요소에 적용되어 이와 혼합될 수 있다.
상기 키트의 구성요소는 또한 건조 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있으며, 상기 키트는 동결건조된 구성요소의 재구성에 적합한 용매를 추가로 함유할 수 있다. 용기의 수 또는 유형에 관계없이, 본원에 기재된 키트는 또한 상기 조성물을 환자에게 투여하는 것을 돕는 기구를 포함할 수 있다. 이러한 기구는 흡입제, 비강 분무 장치, 시린지, 피펫, 집게, 계량 스푼, 점안기 또는 의료용으로 승인된 유사한 전달 비히클일 수 있다.
본원에 기재된 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단, 예를 들어 종양 성장의 저해에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 상기 제조 물품은 용기, 및 상기 용기 상에 또는 용기와 결합된 표지 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기에는, 예를 들어 병, 바이알, 시린지, 정맥 주사용 수액백(iv. solution bag) 등이 포함된다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 상기 용기(들)은 조성물 그 자체로, 또는 상기 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 상기 용기는 정맥 주사용 수액백, 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통 가능한 마개를 가진 바이알일 수 있음).
본원에 기재된 이러한 구현예에서 상기 제조 물품은, 상기 조성물이 특정 병태를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타내는 표지 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 상기 제조 물품은 주사용 정균수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로오스 용액과 같은 약학적으로 허용 가능한 완충제를 포함하는 제2(또는 제3)의 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 포함하는, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
폴리펩티드 및 핵산
본원에는, 본 발명에 유용한 유전자, 예를 들어 CHK1에 대한 유전자의 폴리펩티드 및 핵산 서열이 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 유용한 폴리펩티드 및 핵산 서열은 본원에 기재된 또는 데이터베이스 수탁 번호로 본원에 언급된 서열과 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일하다. 일부 구현예에서, 본 발명에 유용한 폴리펩티드 및 핵산 서열은 본원에 기재된 또는 데이터베이스 수탁 번호로 본원에 언급된 서열과 100% 동일하다.
둘 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 "동일성 백분율(%)"이라는 용어는, 하기 기재되는 서열 비교 알고리즘(예를 들어, BLASTP 및 BLASTN 또는 당업자가 이용 가능한 다른 알고리즘) 중 하나를 사용하거나 육안 감사로 측정 시, 최대 대응에 대하여 비교 및 정렬될 때, 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 명시된 백분율을 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 나타낸다. 본 출원에 따르면, "동일성" 백분율(%)은 비교되는 서열의 영역에 걸쳐, 예를 들어 관능성 도메인에 걸쳐 존재하거나, 또는 대안적으로 비교하고자 하는 2개의 서열의 전체 길이에 걸쳐 존재할 수 있다. 서열 비교의 경우, 전형적으로 하나의 서열은 시험 서열에 대하여 비교되는 참조 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 참조 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요한 경우, 서열 좌표를 지정하고, 서열 알고리즘 프로그램 매개변수를 지정한다. 이어서, 상기 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 매개변수를 기반으로, 참조 서열과 비교하여 시험 서열(들)에 대한 서열 동일성 백분율(%)을 계산한다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어 문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)]의 국부 상동성 알고리즘, 문헌[Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]의 상동성 정렬 알고리즘, 문헌[Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)]의 방법과 유사한 검색, 이러한 알고리즘의 컴퓨터화된 실행(Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA), 또는 육안 검사(일반적으로 Ausubel 등의 상기 문헌 참조)에 의해 수행될 수 있다. 서열 동일성 및 서열 유사성 백분율(%)을 결정하는 데 적합한 알고리즘 중 하나의 예는, BLAST 알고리즘이며, 이는 문헌[Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)]에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립생물정보센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 입수 가능하다(www.ncbi.nlm.nih.gov/).
실시예
본 발명을 수행하기 위한 특정 구현예의 실시예가 하기에 제시된다. 이러한 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 어느 정도의 실험 오차 및 편차는 당연히 허용되어야 한다.
본 발명의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 기술에 속하는 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌[T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993)]; 문헌[A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989)]; 문헌[Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.)]; 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]; 문헌[Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3 rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992)] 참조.
약어
Figure pct00002
실시예 1: 비(非)임상 약리학의 요약
SRA737은 다른 키나아제에 대하여 제한된 표적외(off-target) 활성을 갖는 Chk1의 강력하고 선택적인 저해제로 이전에 확인되었으며, 이는, 예를 들어 문헌[Walton et al., Oncotarget. 2016 Jan 19; 7(3): 2329-2342]에 보다 상세하게 기재되어 있다(상기 문헌의 전체 교시내용은 본원에 참조로서 인용됨). 시험관 내에서, SRA737은 강력하게 유전독성 화학요법 유도성 Chk1 자가인산화를 저해하고, 다운스트림 신호 전달을 막았다(데이터는 제시되지 않음). 이러한 Chk1 저해는 유전독성 유도성 체크포인트 정지의 예상되는 용량 의존적 저해, 및 유전독성 화학요법제 및 표적화제의 세포독성에 대한 SRA737 용량 의존적 강화를 생성하였다.
SRA737의 활성을 유전독성 화학요법제 및 표적화제와 조합으로, 및 단일요법으로서 평가하기 위해 생체내 효능 연구의 프로그램을 수행하였다.
HT29 인간 결장암, SJSA-1 인간 골육종, SW620 마우스 결장암, Calu6 인간(NSCLC), KPC-1 췌장암 및 환자 유래 방광암종을 포함하는 다수의 암 이종이식편 모델에서, 표준 용량 젬시타빈과 조합된 SRA737의 유의한 용량 의존적 항종양 활성이 확인되었다(데이터는 제시되지 않음). 또한, HT29, OVCAR3 및 SJSA-1 CDX 모델뿐 아니라 TNBC의 PDX 모델에서 저용량 젬시타빈과, Calu6 모델에서 젬시타빈 및 카르보플라틴과, 및 HT29 모델에서 이리노테칸과의 시너지 효과가 관찰되었다(데이터는 제시되지 않음). 또한, PD1/PD-L1 저해제와 조합된 3가지 동계 마우스 모델(mTmG, MC38 및 Pan02)에서도 유의한 항종양 활성이 관찰되었다(데이터는 제시되지 않음). TP53 돌연변이를 수반하는 CCNE1 증폭을 포함하는 몇몇 HGSOC PDX 모델에서는 단일 작용제로서 제시된 SRA737의 유의한 항종양 활성이 관찰되었다(데이터는 제시되지 않음). 이러한 모델 중 하나는 또한 MYCN 증폭을 포함하였다. PARPi에 대한 부분 내성이 있는 4번째 HGSOC PDX 모델은 또한 고용량 SRA737 단일요법에 대하여 민감하였다. SRA737은 또한 HGSOC의 OVCAR3 모델, B세포 림프종의 Eμ-Myc 모델, AML의 MOLM-13 모델, 신경모세포종의 TH-MYC 모델, TNBC의 MDA-MB-231 모델, 및 신장암 및 폐암의 2가지 동계 모델(각각, Renca 및 LL/2)에서 단일 작용제 효능을 입증하였다(데이터는 제시되지 않음).
젬시타빈 유도성 CHK1 S296 자가인산화에 대한 SRA737의 효과는 문헌[Walton et al., Oncotarget. 2016 Jan 19; 7(3): 2329-2342]에 기재된 바와 같이 평가하였다(상기 문헌의 전체 교시내용은 본원에 참조로서 인용됨). 간략하게, HT29 종양 이종이식편을 갖는 마우스에게 (i) 비히클 대조군, (ii) 젬시타빈(염수 중 100 mg/kg, IV) 또는 (iii) SRA737(DTPW 중 12.5, 25, 50 또는 100 mg/kg, 경구) 및 젬시타빈(100 mg/kg)의 조합을 투여하였으며, 여기서 SRA737은 젬시타빈 투여 24시간 후에 투여하였다(치료 당 시점 당 n = 3). 12.5 mg/kg 이상의 SRA737 용량에서 pS296 Chk1의 저해가 관찰되었으며 (도 1), 이는 24 시간에서 약 100 nM(실제값 78 ± 27 nM, 약 40 ng/mL)의 최소 (총) 혈장 농도에 해당하였다(도 2 및 표 2). 종양의 노출은 혈장보다 10배 초과로 높았다. 이러한 24시간 시점에서의 순환 혈장 농도는 마우스에서 94%의 혈장 단백질 결합을 기준으로 약 6 nM(2 ng/mL)의 유리 약물 농도에 해당하였다.
PK/PD 데이터는, 유효 농도 초과로 유지된 SRA737(예를 들어, 24시간 동안 100 nM 혈장 농도를 초과하는 SRA737)의 비교적 낮은 혈장 농도가 마우스에서 유의한 항종양 활성을 유도하였고, 이는 임상 설정에의 적용을 위한 PK/PD 벤치마크를 제공함을 보여주었다.
Figure pct00003
실시예 2: 약동학 연구의 요약
SRA737의 흡수(IV 및 경구 투여 후, 시험관내 투과성 검정 및 생체내 PK), 분포(생체내 조직 분포 및 시험관내 혈장 단백질 결합) 및 대사(시험관내 간세포와 CYP 저해 및 유도 연구)와 같은, SRA737의 PK 특성을 평가하기 위해 몇 가지 연구가 수행되어 왔다.
SRA737의 PK는 경구 및 IV 투여 후 마우스, 래트, 개 및 원숭이에서 결정되었다(표 3). 매우 유리한 절대 경구 생체이용률(%F)이, 특히 마우스(105%) 및 원숭이(90 내지 104%)에서 확인되었으며, 이는 시험관내 모델에서 확인된 중간 정도의 대사 및 유리한 투과성과 일치하였다. 허용 가능한 말단 제거 t1/2가 또한 각각의 종에서 관찰되었다. 또한, SRA737 임상 의약품 캡슐 제시의 PK에 대한 식사 상태의 영향을 개에서 평가하였다. 경구 생체이용률에 대한 식사 상태의 유의한 영향은 없었다(표 4). 마우스, 미니피그, 원숭이 및 인간 혈장에서는 초원심분리를 사용하고, 개 혈장(10 μM)에서는 신속 평형 투석을 사용하여, 1 및 10 μM에서 SRA737의 혈장 단백질 결합을 조사하였다. 인간(약 87%) 및 비(非)설치류 독성종(미니피그 및 원숭이에 대하여, 각각, 약 80% 및 87%)에서는 중간 정도의 혈장 단백질 결합이 관찰된 반면, 마우스에서는 높은 혈장 단백질 결합(약 94%)이 관찰되었다(표 5).
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
병렬식 인공막 투과성 검정(PAMPA) 및 Caco-2 검정으로 SRA737의 막 투과성을 평가하였다. PAMPA 검정에서의 투과성은 낮음으로 분류되었다. Caco-2 검정에서 10 μM 투과성은 0.8의 유출 비율(A>B / B>A)로 20.7 ± 9.1 x 10-6 cm/s였으며, 이는 SRA737이 비교적 높은 수동적 투과성 및 낮은 유출 가능성을 가짐을 나타내었다.
인간, 마우스, 래트, 개, 미니피그 및 원숭이 샘플의 동결보존된 간세포에서, 10 μM의 공칭 농도에서 최대 4시간 동안 SRA737과 함께 인큐베이션 후 SRA737 관련 대사산물의 형성을 결정하였다. 상기 종에 있어서 가장 안정한 것에서 가장 덜 안정한 것으로의 안정성의 순위 순서는 하기와 같았다: 래트
Figure pct00007
마우스 > 원숭이
Figure pct00008
인간 >> 개 >> 미니피그. 인간 간세포 제제에서는 4시간의 인큐베이션 후 모세포의 약 67%가 남아있었으며, 래트 및 미니피그 제제에서는, 각각, 75% 및 7%가 남아있었다. 8개의 인간 SRA737 대사산물을 관찰하였다. 인간 간세포에 의해 형성된 모든 SRA737 대사산물을 또한 원숭이 간세포로 형성하였다. 원숭이에서 6개의 대사산물이 동일하거나 더 많이 존재하였다. 인간 특이적 대사산물은 관찰되지 않았지만, 인간 대사산물 중 2개는 임의의 다른 종에서 동일하거나 더 많이 형성되지 않았다.
IV로 5 mg/kg 또는 경구로 10 mg/kg의 SRA737를 투여한 마우스 및 래트에서 SRA737의 배출을 연구하였다. 투여 후 24시간 동안 소변 및 대변을 수집하였다. 마우스에서, 온전한 SRA737의 신장 배출은 경구 및 IV 투여 후 모두 일관되게 낮았다(용량의 10% 미만). SRA737의 IV 투여 후, 용량의 8% 미만이 대변에서 온전한 약물로서 회수되었으며, 경구 투여의 경우에는, 이러한 특징이 3% 미만이었다. 온전한 SRA737의 배출은 마우스보다 래트에서 더 낮았으며, 여기서 24시간에 걸쳐 신장으로 배출된 용량은 1% 미만이었고, 24시간에 걸쳐 대변으로 배출된 용량은 1.5% 미만이었다.
조사된 SRA737의 최고 농도(IC50 > 10 내지 50 μM)에서 주요 CYP 효소(1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4)의 유의한 저해는 관찰되지 않았으며, 이는 상기 화합물이 유의한 대사 약물-약물 상호작용을 매개할 가능성이 없음을 시사한다. CYP1A2의 최소 농도 의존적 유도(< 10% 양성 대조군, 오메프라졸(omeprazole))가 시험관 내에서 관찰되었으며, 이는 일부 경우에 SRA737이 CYP1A2에 의해 주로 대사되는 병용투여된 약물의 대사에 최소한으로 영향을 미침을 시사한다.
종합하면, 전임상 종에서 관찰된 투과성, 대사 안정성 및 입증 가능한 경구 생체이용률은 인간에서의 유리한 경구 흡수를 시사한다.
실시예 3: 독성학 결과의 요약
마우스, 미니피그 및 원숭이에서의 우수실험실관리기준(GLP: Good Laboratory Practice) 28일 반복 경구 용량 연구, 및 마우스에서의 젬시타빈 및 시스플라틴을 이용한 3주기 조합 연구로 SRA737의 독성을 평가하였다.
단일요법으로 투여된 SRA737에 대한 독성동태 데이터는 표 6에 요약되어 있다. 마우스, 미니피그 및 원숭이에서의 중추적 임상연구(pivotal study)에서 관찰된 독성학 결과의 패턴은 대체로 유사하고 SRA737의 작용 메커니즘과 일치하였지만, 일반적으로 원숭이가 가장 덜 민감한 독성종인 것으로 나타났다. 원숭이에 대한 연구의 데이터는 마우스 및 미니피그 데이터에서 예측될 수 있는 것보다 인간에서 더 높은 노출이 용인될 수 있음을 시사한다. 혈장 단백질 결합, 간세포에서의 안정성 및 다른 ADMET 데이터에 대한 원숭이와 인간 데이터 사이의 유사성을 기반으로, 원숭이가 잠재적인 인간 독성 결정에 가장 적합한 비임상 모델로서 확인되었다.
증가된 수질 또는 수질외 조혈, 및 흉선을 포함한 림프 기관의 위축과 함께 다양하게 감소된 적혈구 및 백혈구 매개변수를 포함하는 골수 독성과 관련된 용량 의존적 독성학 결과가 마우스 및 미니피그 중추적 임상연구에서 확인되었다. 이러한 연구 결과는 약물 투여의 중단 시 가역적일 수 있었다. 위장관에서의 독성학 결과가 또한 미니피그, 및 이전 마우스 및 원숭이 연구에서 관찰되었으며, 생식 기관, 특히 고환에서의 변화가 또한 미니피그 및 마우스에서 관찰되었지만, 원숭이에서는 관찰되지 않았다. 이러한 후자의 변화는 마우스에서 가역적이지 않았지만, 성적으로 미성숙한 동물에서의 이러한 연구 결과와 성인 암 환자에서의 연구 결과의 관련성은 제한적인 것으로 보인다.
MTD는 마우스에서 1일 75 mg/kg(1일 225 mg/m2)이었고, HNSTD는 미니피그에서 1일 10 mg/kg(1일 350 mg/m2)이었다. 중추적 원숭이 독성 연구에서는 독성학 결과가 확인되지 않았기 때문에, 1일 20 mg/kg(1일 240 mg/m2)의 NOAEL가 시험된 최고 용량이었다.
마우스에서의 3중 조합 연구(18일에 걸친 간헐적 일정에 따라 IV 젬시타빈 및 시스플라틴과 조합으로 투여된 SRA737)로부터의 결과는 이러한 종에서의 단일요법 독성 연구에서 확인된 바와 동일하였지만, 가역적 장상피 변성이 또한 고용량의 3중 조합 연구에서 확인되었다. 가역적 골수 독성, 결과적인 비장비대 및 고용량 장 관찰만 시스플라틴/젬시타빈 대조군 단독의 투여 후 관찰된 것보다 SRA737의 투여에 의해 악화된 것으로 간주되었다. 따라서, 일부 경우에 SRA737 및 젬시타빈의 임상 조합은 악화된 혈액학적 및 위장 독성을 유발하였다.
Figure pct00009
실시예 4: SRA737 단일요법에서 최대내약용량 및 혈장 농도를 확립하기 위한 임상 1상 연구
임상 1상 시험을 '참가자 전원(all comers)'에서 수행하였으며, 즉 안전성, 내약성 및 약동학을 확립하기 위해 유전자 선별을 수행하지 않았다("용량 증량 단계(Dose Escalation Phase)"). 초기에 단일 대상으로 이루어진 코호트는, 코호트 1에서 28일 주기의 지속적인 1일 투여 일정에 따라 경구 투여되는 1일 20 mg으로 시작하여, 증가하는 용량의 SRA737을 투여받았다. 최대내약용량(MTD)이 확인될 때까지 용량을 증량하였다.
용량 증량 단계에서, 18명의 대상은 9개의 용량 수준 코호트에서, 20 내지 1300 mg QD로 SRA737을 투여받았으며; 평균 치료 기간은 62.5일(1 내지 226일 범위)이었다. 임의의 용량 제한 독성(DLT: dose-limiting toxicity) 없이 최대 1000 mg의 SRA737의 용량 수준 코호트를 완료하였다. 3명의 대상 중 2명이 1일 1회 1300 mg에서 DLT를 경험하였고, 이들은 각각 GI 불내성으로 인해 계획된 SRA737 용량의 75%를 투여받을 수 없었으며, 여기서 개별 GI 효과는 낮은 등급이었다. 따라서, 1300 mg은 1일 1회 투여 요법의 최대내약용량을 초과하였다. SRA737의 반감기가 약 10시간으로 주어지는 경우, 1일 2회 투여 일정이 GI 내약성을 개선시킬 수 있는 지를 결정하기 위해 1일 2회 500 mg를 투여받는 코호트를 추가하였다. 6명의 대상 중 1명이 500 mg의 1일 2회 코호트에서 DLT를 경험하였고; 이는 3등급 백혈구감소증 및 빈혈증과 함께 4등급 혈소판감소증으로 인해 계획된 SRA737 용량의 75%를 투여받을 수 없었다. 전체적인 내약성 및 GI 사례(메스꺼움, 구토 및 설사)를 기반으로, 대상은 또한 1일 1회 800 mg의 용량 수준으로 등록되었으며, 전반적으로 1000 mg보다 내약성이 우수하였다(대상은 더 적은 용량 감소를 필요로 하였고, 더 약한 중증도(G3/4)의 AE 및 유의하게 더 적은 피로 AE를 경험하였음). 최대내약용량(MTD)은 1000 mg QD 또는 500 mg BID에서 확립되었다.
단일요법 코호트에 대한 약동학 매개변수를 모니터링하고, 표 7에 요약하였다. 1000 mg QD에서 Cmax 및 AUC0-24는, 각각, 2391 ng/mL 및 26795 ng·h/mL였다. Cmin는 1000 mg QD(411 ng/mL)에서 계산되었으며, 전임상 모델에서 효과적인 것으로 결정된 값을 초과하였다. 300 mg QD 이상의 용량은 또한 전임상 모델에서 효과적인 값을 초과하였다.
Figure pct00010
실시예 5: SRA737 병용요법에서 최대내약용량 및 혈장 농도를 확립하기 위한 임상 1상 연구
임상 1상 시험을 '참가자 전원'에서 수행하였으며, 즉 젬시타빈과 조합으로 투여된 SRA737에 대한 안전성, 내약성 및 약동학을 확립하기 위해 유전자 선별을 수행하지 않았다("용량 증량 단계"). 초기에 단일 대상으로 이루어진 코호트는, 코호트 1에서 각 28일 주기의 2일차, 3일차, 9일차, 10일차, 16일차 및 17일차에 경구 투여되는 1일 40 mg으로 시작하여, 증가하는 용량의 SRA737을 투여받았다. 코호트는 또한, 코호트 1에서 각 28일 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 30분에 걸쳐 IV 투여되는 1일 300 mg/m2으로 시작하여, 다양한 용량의 젬시타빈을 투여받았다.
도 3은 시험된 코호트에 대한 투여량의 요약을 나타낸다. 용량 증량 단계에서, 총 55명의 대상은 50 내지 300 mg/m2의 LDG 용량과 조합된 40 내지 600 mg의 SRA737 용량으로 13개의 용량 증가 코호트에서 SRA737를 투여받았다. 프로토콜 규정 용량 제한 독성(DLT)은 관찰되지 않았다.
단일요법 코호트에 대한 약동학 매개변수를 모니터링하고, 표 8에 요약하였다. SRA737의 약동학 프로파일은 150 mg SRA737에서 3550 ng·h/mL 및 548 ng/mL의 AUC0-24 및 Cmax를 나타냈다. 이러한 용량에서, Cmin(52 ng/mL)는 전임상 모델에 효과적인 것으로 결정된 값을 초과하였다.
Figure pct00011
최대내약용량(MTD)이 확인될 때까지, 젬시타빈과의 조합 투여를 최적화하기 위해 SRA737의 용량을 증량시키면서 추가의 코호트를 모니터링하였다. 적어도 1회 용량의 SRA737을 투여받고, 적어도 1회 평가 가능한 PK 농도를 제공하거나, 각각의 특정 PDn 평가에 대하여 평가 가능한 데이터를 가진 모든 등록된 대상은, PK 및 PDn에 대하여, 각각, 평가 가능하였다. 이전 동의 일자에서 시작하여 중증 이상사례(SAE)를 수집하였다. SRA737(또는 PK에 대한 SRA737 용량이 생략된 경우에는 젬시타빈)의 첫 번째 투여로부터 4주 이내에 방사선학적 평가를 수행하였으며, 1단계에서 6주마다 반복하였다. 2단계에서는 8주마다 평가를 수행하였으며, 장기 추적조사에서는 16주마다 수행하였다. 임상적으로 지시되는 경우, 평가를 더 빈번하게 수행하였다. 심장 평가(심장초음파상 [ECHO] 및 심전도 [ECG])를 수행하였다. 일부 경우에, 선택적 삼중항 종양 생검을 첫 번째 SRA737 용량을 투여받기 전 28일 이내에 수집하였다. SRA737(또는 PK에 대한 SRA737 용량이 생략된 경우에는 젬시타빈)의 첫 번째 투여 후 7일 이내에, 하기 평가를 완료하였다: 완전한 신체 검사, 임상 질환 평가, SAE 및 병용 약물, WHO 활동도 및 혈액의 지역 실험실 평가(혈액학, 생화학 및 임신 검사용). -7일차에서 -4일차 방문 시 단일 용량 PK 실행에서, 병용 약물, 활력 징후(체온, 혈압 및 맥박 포함), 키, 체중, 체표면적(BSA) 및 WHO 활동도를 수집하였다. 혈액학, 생화학, 임신 검사, 트로포닌(troponin) I 또는 T뿐 아니라, 종양 마커 및 종양 프로파일링을 위해 투여 전 혈액 샘플을 수집하였다. SRA737의 투여 시부터 이상사례(AE)를 수집하였다. 종양 프로파일링을 위해 보관 조직을 제출하였다. -7일차에서 -4일차 기간 동안 48시간에 걸쳐 최대 10개의 시점에서 PK 샘플을 수집하였다(PK용 SRA737의 첫 번째 용량). SRA737의 단일 용량 PK를 평가하기에 충분한 데이터가 일단 수집 및 분석되면, 의뢰자는 일부 경우에 -7일차에서 -4일차 방문의 변경 또는 제거를 포함하여 PK 샘플링을 위한 요구사항이 감소된다. 투여는 1일차에 시작하여, 정기적인 간격으로 하기 절차가 이루어진다:
ㆍ 이상사례 및 병용 약물: 지속적으로
ㆍ 증상 지향적 신체 검사(의학적으로 지시되는 경우): 각 주기의 1일차
ㆍ 방사선학적 질환 평가: 1단계의 경우 1일차 후 6주마다 및 2단계의 경우 1일차 후 8주마다
ㆍ 임상 질환 평가: 1단계의 경우 1일차 후 6주마다 및 2단계의 경우 1일차 후 4주마다
ㆍ 종양 마커(혈청 또는 소변) (이용 가능한 경우): 1단계의 경우 1주기 1일차부터 6주마다 및 2단계의 경우 1주기 1일차부터 4주마다
ㆍ WHO 활동도 및 체중/BSA: 각 주기의 1일차
ㆍ 활력 징후: 1단계의 경우 1일차 및 8일차, 및 2단계의 경우 1일차, 8일차 및 15일차
ㆍ 혈액의 지역 실험실 평가(혈액학, 생화학, 트로포닌 I 또는 T의 경우) 및 소변(소변검사) - 상세한 일정은 섹션 7.2.2 참조
ㆍ ECHO: 2주기의 1일차
ㆍ ECG: 1주기 및 2주기의 1일차, 이후 각각의 세 번째 후속 주기의 투여 1일 전 및 대상내 용량 증량이 있는 임의의 주기의 1일차
ㆍ PK용 약동학 샘플은 1주기의 하기 시점에서 취하였음: 투여 1일 전, 투여 10일 전, 투여 10일 후 최대 6회의 시점. 2단계의 경우만, 투여 8일전 및 투여 15일전에 추가의 샘플을 취하였음. 대상 일지 카드의 준수 검토.
실시예 6: Chk1 민감성을 부여하는 유전자 변경을 갖는 선택된 종양에서 SRA737 단일요법의 효능을 확인하기 위한 임상 1상/2상 연구
종양을 Chk1 저해에 대하여 민감하게 만들 것으로 예상되는 게놈 변경의 높은 유병률을 갖는 것으로 공지된 종양 유형을 갖고 있는 전향적으로 선택된 유전적으로 정의된 대상에 대하여, SRA737 단일요법 치료 방법의 효능 및 환자 선별 전략을 확인하기 위해 인간내 임상 시험을 수행한다("코호트 확장 단계"). 상기 코호트 확장 단계는 약 20명의 전향적으로 선택된 유전적으로 정의된 각 대상의 6개의 적응증 특이적 확장 코호트로 이루어진다. 상기 코호트는 이전에 치료된 전이성 결장직장암 [CRC], CCNE1 유전자 증폭이 없는 고등급 장액성 난소암 [HGSOC], CCNE1 유전자 증폭이 없는 HGSOC(또는 유사한 기능적 효과를 갖는 대안적인 유전자 변경), 전이성 거세 저항성 전립선암 [mCRPC], 진행된 비소세포폐암 [NSCLC], 두경부의 편평세포암종 [HNSCC] 또는 항문의 편평세포암종 [SCCA]을 앓고 있는 대상이다. 실시예 4에 확립된 투여 요법에 따라, 대상에게 초기에 SRA737을 투여한다. 일부 경우에 투여 요법은 시험 과정 동안 변경된다.
대상은, 이의 종양이 Chk1 저해에 대한 민감성을 부여할 것으로 예상되는 돌연변이의 조합을 보유한다는 종양 조직 또는 ctDNA 증거를 갖고 있다. NGS를 사용하여, 전향적 종양 조직 유전자 프로파일링을 기반으로 대상을 선택한다.
확장 코호트 대상은 하기 범주 (a) 내지(e) 중 최소 2가지에서 Chk1 저해에 대한 민감성을 부여할 것으로 예상되는 게놈 변경을 보유하는 종양을 갖고 있다:
a. RB1, TP53 등과 같은, G1 세포 주기 진행/정지를 조절하는 핵심 종양 억제 유전자. NHSCC 또는 SCCA를 앓고 있는 환자의 경우, 양성 HPV 상태 또한 적격한 것으로 간주됨.
b. ATM, CDK12, BRCA1 및 BRCA2를 포함하는 DDR 경로. CRC를 앓고 있는 환자의 경우, 미스매치 복구(MMR) 유전자 변경 및/또는 높은 현미부수체 불안정성이 또한 적격한 것으로 간주됨.
c. Chk1 또는 ATR 또는 다른 관련 유전자의 기능 획득/증폭과 같은 복제 스트레스의 유전적 지표.
d. MYC, KRAS 등과 같은 발암 유전자.
e. CCNE1 유전자 증폭(또는 유사한 기능적 효과를 갖는 대안적인 유전자 변경)은 CCNE1 유전자 증폭 특이적 HGSOC 코호트에 대한 요건임.
일부 양태에서, 대상은 하기 기준 (a 내지 e) 중 하나를 충족시킨다:
a. 전이성 CRC
i. 조직학적으로 및/또는 세포학적으로 확인된 CRC
ii. 일반적으로, 진행된/전이성 질환에 대하여 적어도 1회의 이전 요법을 받은 경우
b. HGSOC
i. 조직학적으로 확인된 고등급 장액성 난소, 나팔관 또는 원발성 복막암
ii. 백금 기반 화학요법을 마지막으로 받은 후 6개월 이내에 질환 진행의 방사선학적 증거로서 정의된, 백금 저항성 질환을 앓고 있는 대상 또는 재발성 백금 불내성 대상. 백금 불응성 질환을 앓고 있는 환자(유럽종양학회(European Society for Medical oncology) [ESMO] 지침에 의해 정의됨)는 적격하지 않음.
c. 진행된 NSCLC
i. 국소적으로 진행된 및 재발성 또는 전이성의, 조직학적으로 확인된 NSCLC
ii. 일반적으로, 진행된/전이성 질환에 대하여 적어도 1회의 이전 요법을 받은 경우
d. mCPRC
i. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된, 안드로겐 박탈 요법 후 진행된 전립선 선암종
e. HNSCC 또는 SCCA
i. 임의의 원발 부위에서 조직학적으로 확인된 HNSCC, 또는 SCCA
ii. HNSCC의 경우: 국소적으로 진행된 질환(즉, 치료 의도 방사선 후 지속성 또는 진행성 질환, 불치성 또는 이환률로 인해 외과적 구제 대상이 아님), 또는 전이성 질환
iii. SCCA의 경우: 치료 의도 요법이 이용 가능하지 않은 국소적으로 진행된 질환 또는 전이성 질환
iv. 대상은 진행된/전이성 질환에 대하여 적어도 1회의 이전 요법을 받았음
대상은, 일반적으로, 측정 가능한 질환(고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), 버전 1.1 [RECIST v1.1]에 따라) 또는 mCRPC의 경우, 하기 중 임의의 것에 따라 평가 가능한 질환을 앓고 있다: RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질환; 전립선 특이적 항원(PS) 증가; 또는 혈액 7.5ml 당 5개 이상의 세포의 순환 종양 세포(CTC) 수.
일부 경우에 확장 코호트에 대한 등록은 용량 증량 단계와 함께 일어난다(실시예 5 참조). 코호트 확장 단계에 적합한 대상을 가능할 때마다 증량 코호트에 등록시킨다. 임의의 이러한 대상은 두 가지 단계에 동시에 등록된 것으로 간주한다.
질환은 고형 종양을 갖고 있는 대상의 경우 RECIST v1.1 기준에 따라, NHL을 앓고 있는 대상의 경우 개정된 IWG 기준(Cheson 2007)에 따라 측정되며, mCRPC를 앓고 있는 대상의 경우에는, 하기 중 어느 하나의 조합을 사용하여 측정된다: A) RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질환; B) PSA 증가; 또는 C) 혈액 7.5ml 당 5개 이상의 세포의 CTC 계수.
기준선 평가는 악성종양의 특성에 적합한 병변의 방사선학적 측정을 포함한다. 일부 경우에, 이에는 하기가 포함된다: CT 스캔, 간 CT 스캔, 복부 CT 스캔, MRI, X-선, 뼈 스캔 및/또는 임상적으로 지시된 다른 방사선 측정, 또는 적절한 경우 임상 측정(예를 들어, 만질 수 있는 병변의 평가 또는 종양 마커의 측정). 존재하는 모든 영역의 질환을 문서화하고(특정 병변이 반응을 위해 추적되지 않는 경우에도), 모든 측정 가능한 병변의 치수를 스캔 보고서에 명확하게 기록한다. 임의의 측정 불가능한 병변은 존재하는 것으로 표시한다. 임상 측정의 경우, 병변의 크기를 추정하기 위한 눈금자를 포함하는 컬러 사진으로 문서화하는 것이 강력하게 권장되는데, 이는 반응의 독립적인 외부 검토를 수월하게 하기 때문이다.
종양 평가는, 임상적으로 지시되는 경우, 8주 또는 그 이상마다 반복한다. 뼈 스캔에 의해 추적된 뼈 전이를 갖는 대상은, 처음 6개월 동안 8주마다(± 1주), 그 후 16주마다(± 2주) 스캔한다. 장기 추적조사 동안, 아직 진행되지 않았고, 대안적인 항암 요법을 개시하지 않은 대상에 대한 평가는, 의뢰자 또는 연구자가 더 빈번하게 요청하지 않는 한, 16주마다 수행한다. 기준선에서 측정된 모든 병변을 모든 후속 질환 평가에서 측정하며, 스캔 보고서에 명확하게 기록한다. 기준선에서 확인된 모든 측정 불가능한 병변은 존재 또는 부재로서 스캔 보고서에 기록한다. 진행성 질환(PD) 이외의 이유로 연구 치료로부터 제외된 모든 대상은, 종양 평가가 이전 4주 이내에 수행되지 않는 한, 치료 중단 시점에서 재평가해야 한다. 질환이 진행되거나 임상에서 철회될 때까지, 대상을 PD에 대하여 추적한다.
측정 가능한 질환을 앓고 있고, 적어도 1회의 주기의 SRA737을 투여받고, 기준선 + 적어도 1회의 질환의 기준선 후 평가를 받은 모든 대상을 반응에 대하여 평가할 수 있다. 공식적인 질환 평가 없이 PD의 명백한 증거가 발생한 대상 및 연구 철회 전 공식적인 질환 평가가 없는 대상은, 무반응자(non-responder)로 간주한다. 완전관해 및 PR은 적어도 4주 후 후속 평가로 확인해야 한다. 안정병변(SD) 결정을 위해서는, 초기 용량의 SRA737을 제공받고 최소 6주 후 적어도 한번 관련 기준을 충족해야 한다.
4주의 치료 완료 전 급속한 종양 진행이 발생하는 경우, 대상을 조기 진행으로 분류한다.
또 다른 반응 범주로 분류할 수 없는 경우, 예를 들어 기준선 및/또는 추적조사 평가를 수행하지 않거나 적절하게 수행하지 않은 경우, 종양 반응은 "평가 불가" (NE)로 분류해야 한다.
반응 평가는 하기와 같이 정의된다:
a. 완전관해(CR): 모든 표적 병변의 소멸. 일반적으로, 임의의 병리학적 림프절(표적이든지 비표적이든지)의 단축이 10 mm 미만으로 감소함.
b. 부분관해(PR): 기준선 합계 직경을 기준으로, 표적 병변의 직경의 합계가 적어도 30% 감소함.
c. 진행성 질환(PD): 연구에서 최소 합계를 기준으로, 표적 병변의 직경의 합계가 적어도 20% 감소함(이것이 연구에서 최소인 경우, 기준선 합계를 포함함). 20% 상대적 증가에 더하여, 상기 합계는, 일반적으로, 또한 적어도 5 mm의 절대 증가를 입증함. (참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현은 또한 진행으로 간주됨).
d. 안정병변(SD): 최소 합계 직경을 기준으로, 연구 동안 PR에 적합한 충분한 수축도 PD에 적합한 충분한 증가도 없는 경우.
이러한 연구의 결과는, Chk1 저해에 대한 민감성을 부여할 것으로 예상된 공지된 유전자 변경을 갖는 종양의 치료를 위한 SRA737 단일요법의 효능을 확인시켜 준다.
실시예 7: Chk1 민감성을 부여하는 유전자 변경을 갖는 선택된 종양에서 SRA737 병용요법의 효능을 확인하기 위한 임상 1상/2상 연구
종양을 Chk1 저해에 대하여 민감하게 만들 것으로 예상되는 게놈 변경의 높은 유병률을 갖는 것으로 공지된 종양 유형을 갖고 있는 전향적으로 선택된 유전적으로 정의된 대상에 대하여, SRA737 병용요법 치료 방법의 효능 및 환자 선별 전략을 확인하기 위해 인간내 임상 시험을 수행한다("코호트 확장 단계"). 상기 코호트 확장 단계에서, 약 20명의 전향적으로 선택된 유전적으로 정의된 대상을 하기 4개의 적응증 특이적 코호트에 각각 등록한다: 고등급 장액성 난소암(HGSOC), 소세포폐암(SCLC), 연조직육종(STS) 및 자궁경부암/항문생식기암. SRA737의 유효 농도를 생성하는 투여량이 확립된 PK 데이터를 기반으로 (실시예 5 참조), 500 mg의 SRA737 및 100 mg/m2의 젬시타빈의 시작 용량 수준을 사용한다. 일부 경우에 투여 요법은 시험 과정 동안 변경된다. 다른 지시가 없는 한, SRA737 캡슐은 공복에 복용한다(대상은 투여 전 적어도 2시간 및 투여 후 1시간 금식함).
대상은 하기를 앓고 있다:
a. 하기 유형의 조직학적으로 또는 세포학적으로 입증된 진행된 악성종양, 다른 종래의 요법이 적절한 것으로 간주되지 않은 경우:
i. 고등급 장액성 난소암(HGSOC)
1. 조직학적으로 확인된 고등급 장액성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암
2. 백금 저항성 또는 불응성 질환, 또는 대상이 백금 요법에 불내성인 경우
ii. 소세포폐암
1. 일반적으로, 의뢰자가 달리 승인하지 않는 한, 진행된 질환에 대하여 적어도 1회, 3회 이하의 이전 요법을 받은 경우
iii. 연조직육종
1. 미분화 다형성 육종/악성섬유조직구종(MFH) (고등급 방추세포육종/다형성 지방육종 포함), 평활근육종 및 역분화 지방육종 포함. 일부 경우에 다른 유형의 STS는 의뢰자의 승인을 받을 수 있음.
2. 일반적으로, 의뢰자가 달리 승인하지 않는 한, 진행된 질환에 대하여 적어도 1회, 3회 이하의 이전 요법을 받은 경우
iv. 자궁경부암/항문생식기암
1. 모든 자궁경부암종, 및 항문, 음경, 질 및 외음부의 진행된/전이성 편평세포암종 포함
2. 일반적으로, 의뢰자가 달리 승인하지 않는 한, 진행된 질환에 대하여 적어도 1회, 3회 이하의 이전 요법을 받은 경우
v. 요로상피세포암종
1. 방광, 상부요로 또는 요도의 조직학적으로 확인된 국소적으로 진행된, 및 절제 불가능한 또는 전이성 요로상피세포암종
2. 일반적으로, 진행된 질환에 대하여 적어도 1회, 3회 이하의 이전 요법을 받은 경우
b. RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질환(하기 참조)
c. 종양 조직 또는 ctDNA의 유전자 프로파일링, HPV 상태, 및 생식선 BRCA1 및 BRCA2 유전자 상태를 포함하는 인자를 기반으로 Chk1 저해에 대한 민감성을 대상에서 예측하였음. 모든 대상은 종양 조직 또는 ctDNA로부터 유전자 프로파일링을 가지며; 프로파일링은 Chk1 민감성을 평가하는 데 필요한 경우 전향적으로 수행되거나, 그렇지 않으면 후향적으로 수행됨.
i. HGSOC를 앓고 있는 대상의 경우, 문서화된 체세포 또는 생식선 BRCA1 및 BRCA2 야생형 상태는 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구사항 없이 적격성을 부여함. 문서화된 BRCA 상태가 이용 가능하지 않은 경우, 일부 경우에 유전자 프로파일링이 적격성을 결정하기 위해 전향적으로 수행됨.
ii. SCLC를 앓고 있는 대상은 이러한 집단의 종양 억제 유전자(예를 들어, TP53 및 RB1)에서 암 관련 변경의 매우 높은 유병률을 기반으로 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구사항 없이 적격함.
iii. STS를 앓고 있는 대상 및 유전자 프로파일링이 전향적으로 수행된 임의의 다른 대상의 경우, 적격성은 하기 범주의 유전자에서 검출된 유전자 이상에 대한 의뢰자의 검토에 따라 결정됨:
RB1, TP53 등과 같은, G1 세포 주기 진행/정지를 조절하는 핵심 종양 억제 유전자. 관련 암의 경우, 양성 인간 유두종바이러스(HPV) 상태가 또한 적격한 것으로 간주됨.
a. ATM, CDK12, BRCA1, BRCA2, 미스매치 복구 유전자 변경 및/또는 높은 현미부수체 불안정성을 포함하는 DNA 손상 반응 경로.
b. Chk1 또는 ATR 또는 다른 관련 유전자의 기능 획득/증폭과 같은 복제 스트레스의 유전적 지표.
c. MYC, CCNE1 등과 같은 발암 유전자.
iv. 항문생식기암을 앓고 있는 대상의 경우, 일부 경우에 공지된 HPV 양성 상태가 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구사항 없이 적격성을 부여함. HPV 상태가 공지되어 있지 않거나 양성이 아닌 경우, 일부 경우에 유전자 프로파일링(또는 적절한 경우 HPV 검사)이 적격성을 결정하기 위해 전향적으로 수행됨. 자궁경부암 또는 항문의 편평세포암종을 앓고 있는 대상은 이러한 집단에서 HPV 양성의 매우 높은 유병률을 기반으로 전향적 유전자 프로파일링에 대한 요구사항 없이 적격함.
대안적으로, 대상은 상기 기재된 조직학적으로 또는 세포학적으로 입증된 진행된 악성종양 중 하나, 및 이의 종양이 Chk1 저해에 대한 민감성을 부여할 것으로 예상되는 하나 이상의 돌연변이를 보유한다는 종양 조직 또는 ctDNA 증거를 갖고 있다. 적격성은 하기 범주의 유전자에서 검출된 유전자 이상에 대한 의뢰자의 검토에 따라 결정될 것이다:
a. RB1, TP53 등과 같은, G1 세포 주기 진행/정지를 조절하는 핵심 종양 억제 유전자. 관련 암의 경우, 양성 인간 유두종바이러스(HPV) 상태가 또한 적격한 것으로 간주됨.
b. ATM, CDK12, BRCA1, BRCA2, 미스매치 복구 유전자 변경 및/또는 높은 현미부수체 불안정성을 포함하는 DNA 손상 반응 경로.
c. Chk1 또는 ATR 또는 다른 관련 유전자의 기능 획득/증폭과 같은 복제 스트레스의 유전적 지표.
d. MYC, KRAS 등과 같은 발암 유전자.
대상은 하기 기준에 따라 배제된다:
a. SRA737을 투여받기 전 명시된 기간 내에 하기와 같은 이전 또는 현재 항암 요법을 받았으며, 독성으로부터 회복된 경우:
i. 2주 이내 방사선요법, 화학요법, PARP 저해제, 다른 표적치료제 또는 다른 IMP
ii. 6주 이내 니트로소우레아 또는 미토마이신 C
iii. 6개월 이내 ATR 저해제로의 치료 전 또는 임의의 시점에서의 Chk1 저해제로의 임의의 이전 치료
b. 진행된 질환에 대한 3회 이하의 이전 치료 요법(HGSOC 확장 코호트에는 적용 가능하지 않음)
c. 적절하게 치료된 종양을 제외하고, 지난 2년 내 다른 악성종양
d. 연구자의 의견에 따라, 대상이 임상적으로 유의한 골수억제를 경험할 가능성이 높은 경우
e. NCI-CTCAE 1등급보다 큰 이전 치료의 진행 중인 독성 증상
f. 젬시타빈에 대한 알레르기 병력
g. 새로운 또는 진행 중인 뇌 전이. 8주에 걸쳐 무증상이며 방사선학적으로 안정하였던 뇌 전이가 있고, 일부 경우에 상기 기간 동안 스테로이드로 치료받지 않았던 대상은 의뢰자의 승인에 포함됨.
h. 비악성 전신 질환으로 인한 높은 의학적 위험
i. B형 간염, C형 간염 또는 HIV에 대한 혈청학적 양성
j. 의뢰자가 승인하지 않는 한, 중증 심장 병태, 기준선의 45% 미만인 좌심실 구축률, 지난 6개월 이내 심장 허혈 병력 또는 치료를 필요로 하는 심장부정맥의 이전 병력
k. 지난 8주 이내 골수의 25% 초과에 대한 이전 골수 이식 또는 광범위한 방사선요법
l. 땅콩 알레르기
m. 성인 남성에서 450 msec 초과의 QTcF 및 성인 여성에서 470 msec 초과의 QTcF
n. 일부 경우에 SRA737의 흡수를 유의하게 변경시키는 위장 (GI) 기능 장애 또는 GI 질환
o. 씹거나 으깨지 않고 캡슐을 삼킬 수 없음
p. 또 다른 중재적 임상 시험의 참가자이거나 이에 참여할 계획이 있음
q. 연구자의 의견에 따라 대상을 양호한 후보자로 만들지 못하는 임의의 다른 조건
측정 가능한 질환을 앓고 있고, 1주기에서 SRA737의 적어도 75%(1단계) 또는 83%(2단계) (또는 의뢰자가 대안적인 투여 일정을 평가하기로 선택한 경우 이와 동등한 것)를 투여받고, 질환의 기준선 평가 + 적어도 1회의 질환의 기준선 후 평가를 받은 모든 대상을 반응에 대하여 평가한다. 코호트 확장 단계에 등록한 모든 대상이 측정 가능한 질환을 앓고, 상기 정의된 바와 같은 연구 약물을 적어도 1주기 투여받고, 질환의 기준선 평가 + 적어도 1회의 질환의 기준선 후 평가를 받고, 유전자 선별 요건을 충족하는 것으로 확인된 경우, 이러한 대상을 반응에 대하여 평가한다.
또한, 측정 가능한 질환을 앓고 있고, 1주기에서 SRA737의 적어도 83%(의뢰자가 대안적인 투여 일정을 평가하기로 선택한 경우)를 투여받았지만, 기준선 후 평가 전에 PD, 견딜 수 없는 독성을 발달시키거나 또는 사망에 이른 대상도 평가 가능하며, 무응답자로 분류한다.
모든 효능 종점의 분석은 반응 평가 가능 집단을 기준으로 하며, 이는 하기 기재되는 바와 같은 RECIST v1.1 기준을 사용하여 평가될 것이다.
다른 종점에는, 반응지속기간(DOR: Duration of response), 질환제어율(DCR: Disease control rate), 반응까지 걸린 시간(TTR: Time to response), PFS, 진행까지 걸린 시간(TTP: Time to Progression), OS가 포함된다. 다른 탐구 목적은 표 9에 기재되어 있다.
Figure pct00012
화학요법제의 투여, 항체 또는 항체 단편의 투여, 방사선치료의 투여, 복제 스트레스의 외부 유도제의 투여 또는 이들의 조합의 투여를 포함하는 다른 요법과 조합으로 SRA737을 이용하여 추가 시험을 수행한다. 다른 시험은 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립, 시스플라틴, 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제, 에토포시드, SN-38/CPT-11, 미토마이신 C 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 포함하는 다른 요법과 조합으로 SRA737을 이용하여 수행한다.
이러한 연구의 결과는, Chk1 저해에 대한 민감성을 부여할 것으로 예상된 공지된 유전자 변경을 갖는 종양의 치료를 위한 SRA737 병용요법의 효능을 확인시켜 준다.
RECIST 기준
이러한 연구에서 질환 반응의 평가는 개정된 RECIST 기준 v1.1에 따라 수행한다. RECIST 기준은 문헌[Eisenhauer et. al. New response evaluation criteria in solid tumours: 개정된 RECIST 지침 (버전 1.1). Eur J Cancer [인터넷]. 2009]에 보다 상세하게 기재되어 있다(상기 문헌의 전체 교시내용은 본원에 참조로서 인용됨).
기준선에서, 종양 병변/림프절은 일반적으로 하기와 같이 측정 가능 또는 측정 불가능으로 분류된다:
측정 가능
종양 병변: 일반적으로 하기의 최소 크기로 적어도 하나의 차원(기록되는 측정 평면에서의 최장 직경)에서 정확하게 측정됨:
- CT 스캔으로 10 mm(CT 스캔 슬라이스 두께 5 mm 이하; 영상화 지침에 대한 문헌[Eisenhauer et. al., Appendix II [Eisenhauer, 2009]] 참조)
- 임상 시험으로 10 mm 캘리퍼 측정(캘리퍼로 정확하게 측정할 수 없는 병변은 측정 불가능으로 기록해야 함)
- 흉부 X-선으로 20 mm
악성 림프절: 병리학적으로 확대되고 측정 가능한 것으로 간주되기 위해서, 림프절은 일반적으로 CT 스캔으로 평가 시 단축이 15 mm임(CT 스캔 슬라이스 두께는 5 mm 이하로 권장됨). 기준선 및 추적조사에서, 일반적으로 단축만 측정하고 추적한다.
측정 불가능
작은 병변(최장 직경 10 mm 미만, 또는 단축이 10 mm 이상 내지 15 mm 미만인 병리학적 림프절) 및 진정으로 측정 불가능한 병변을 포함하는 모든 다른 병변. 일반적으로 진정으로 측정 불가능한 것으로 간주되는 병변에는, 재현 가능한 영상 기술에 의해 측정 가능하지 않은 신체 검사로 확인된, 연수막 질환, 복수, 흉막 또는 심장막 삼출, 염증성 유방 질환, 피부 또는 폐의 림프관 병발, 복부 종괴/복부 장기종대가 포함된다.
뼈 병변, 낭성 병변 및 국소 요법으로 이전에 치료된 병변은 특정한 설명이 필요하다:
뼈 병변:
- 뼈 스캔, PET 스캔 또는 일반 필름은 일반적으로 뼈 병변을 측정하는 데 적합한 영상 기술로 간주되지 않는다. 하지만, 이러한 기술은 뼈 병변의 존재 또는 소멸을 확인하는 데 사용될 수 있다.
- CT 또는 MRI와 같은 단면 영상 기술에 의해 평가될 수 있는 용해성 뼈 병변, 또는 식별 가능한 연조직 구성요소를 갖는 혼합 용해성-분생형 병변은, 연조직 구성요소가 상기 기재된 측정 가능성의 정의를 충족하는 경우, 일반적으로 측정 가능한 병변으로 간주된다.
- 분생형 뼈 병변은 일반적으로 측정 불가능하다.
낭성 병변:
- 방사선학적으로 정의된 단순 낭종에 대한 기준을 충족하는 병변은, 정의에 따라 단순 낭종이기 때문에, 일반적으로 악성 병변(측정 가능도 측정 불가능도 아님)으로 간주되지 않는다.
- 낭성 전이를 나타내는 것으로 여겨지는 '낭성 병변'은, 상기 기재된 측정 가능성의 정의를 충족하는 경우, 일반적으로 측정 가능한 병변으로 간주된다. 하지만, 비(非)낭성 병변이 동일한 대상에 존재하는 경우, 이를 표적 병변으로 선택하는 것이 바람직하다.
이전 국소 치료를 받은 병변:
- 이전에 방사선조사된 부위 또는 다른 국소 요법을 받은 부위에 위치한 종양 병변은, 병변에서 진행이 입증되지 않는 한, 통상적으로 측정 가능한 것으로 간주되지 않는다. 연구 프로토콜은 일반적으로, 이러한 병변이 일반적으로 측정 가능한 것으로 간주되는 조건을 상세하게 설명한다.
평가 방법
모든 측정치는, 임상적으로 평가되는 경우, 캘리퍼를 사용하여 미터 표기법으로 기록된다. 모든 기준선 평가는 일반적으로 치료 시작에 가능한 가깝고, 치료 시작 전 4주를 넘지 않게 수행된다.
기준선 및 추적조사 동안 확인되고 보고된 각각의 병변을 특징분석하기 위해, 일반적으로 동일한 평가 방법 및 동일한 기술이 사용된다. 영상 기반 평가는, 추적하는 병변(들)을 영상화할 수 없지만 임상 시험에 의해 평가할 수 있는 경우를 제외하고, 일반적으로 임상 시험보다 항상 수행된다.
임상 병변은, 캘리퍼를 사용하여 평가 시 피상적이고 직경이 10 mm 이상인 경우(예를 들어 피부 결절) 일반적으로 측정 가능한 것으로 간주된다. 피부 병변의 경우, 병변의 크기를 추정하기 위한 눈금자를 포함하는 컬러 사진으로 문서화하는 것이 권장된다. 상기 언급된 바와 같이, 병변이 임상 시험 및 영상화 둘 모두에 의해 평가될 수 있는 경우, 영상 평가가 더 객관적이고 일부 경우에 또한 연구의 종결 시 검토되기 때문에, 일반적으로 수행된다.
흉부 CT는 일반적으로 특히 진행이 중요한 종점인 경우 흉부 X-선보다 바람직한데, 이는 CT가, 특히 새로운 병변을 식별하는 데 X-선보다 더 민감하기 때문이다. 하지만, 일부 경우에, 흉부 X-선 상의 병변이 명백하게 정의되고 폭기된 폐로 둘러싸인 경우, 이는 측정 가능한 것으로 간주된다.
CT는 일반적으로 반응 평가를 위해 선택된 병변을 측정하는 데 현재 이용 가능하며 재현 가능한 최상의 방법이다. 이러한 지침은, CT 슬라이스 두께가 5 mm 이하라는 가정 하에 CT 스캔 상의 병변의 측정 가능성을 정의하였다. CT 스캔의 슬라이스 두께가 5 mm 초과인 경우, 측정 가능한 병변의 최소 크기는 슬라이스 두께의 2배이다. 특정한 경우(예를 들어 신체 스캔), MRI가 또한 허용 가능하다. 객관적 종양 반응 평가를 위해 CT 및 MRI 둘 모두를 사용하는 것에 관한 보다 상세한 설명은 Eisenhauer 등의 문헌에 제공되어 있다.
초음파는 일반적으로 병변 크기의 평가에 유용하지 않으며, 일반적으로 측정 방법으로 사용되지 않는다. 초음파 검사는, 일반적으로, 조작자에 따라 달라지기 때문에, 이후의 독립적인 검토를 위해 이를 온전하게 재현할 수 없으며, 일반적으로 평가마다 동일한 기술 및 측정이 취해질 것이라는 것을 보장할 수 없다(Eisenhauer 등의 문헌 (2009)에 보다 상세하게 기재됨). 새로운 병변이 연구 과정에서 초음파로 식별되는 경우, CT 또는 MRI에 의한 확인이 일반적으로 권장된다. CT에서 방사선 노출에 대한 우려가 있는 경우, 일부 경우에 선택된 사례에서 CT 대신 MRI가 사용된다.
객관적인 종양 평가를 위한 내시경 및 복강경 기술의 이용은 일반적으로 권장되지 않는다. 하지만, 이는, 생검을 얻을 때 완전 병리학적 반응을 확인하거나, 또는 완전관해 또는 수술적 절제 후 재발이 종점인 시험에서 재발을 결정하는 데 일반적으로 유용하다.
종양 마커 단독은 일반적으로 객관적 종양 반응을 평가하는 데 사용되지 않는다. 하지만, 마커가 초기에 상한 정상 한계를 초과하는 경우, 이는 일반적으로 대상이 완전관해로 간주되도록 정규화된다.
세포학 및 조직학은 일반적으로 프로토콜에 의해 요구되는 경우 드물게 PR과 CR 사이를 구별하는 데 사용된다(예를 들어, 알려진 잔류 양성 종양이 남아있을 수 있는, 생식세포 종양과 같은 종양 유형의 잔류 병변). 삼출이 (예를 들어 특정한 탁산 화합물 또는 혈관형성 저해제를 이용한) 치료의 잠재적인 부작용인 것으로 공지된 경우에, 관해 또는 안정병변의 기준을 충족하는 경우, 측정 가능한 종양이 관해(또는 안정병변)와 진행성 질환을 구별하기 위해 치료 동안 나타나거나 악화되는 임의의 삼출의 신생물 기원의 세포학적 확인이 고려된다.
종양 반응 평가
객관적 반응 또는 향후 진행을 평가하기 위해, 기준선에서의 전체 종양 부담이 일반적으로 추정되고, 후속 측정을 위한 비교기로서 사용된다. 측정 가능한 질환은 일반적으로 적어도 하나의 측정 가능한 병변의 존재로 정의된다.
하나 초과의 측정 가능한 병변이 기준선에 존재하는 경우, 모든 관련 기관을 대표하는 최대 총 5개의 병변(및 기관 당 최대 2개의 병변)이 일반적으로 표적 병변으로서 식별되고, 기준선에서 기록 및 측정된다(이는, 대상이 1개 또는 2개의 기관 부위만을 갖는 경우, 각각, 최대 2개 및 4개의 병변이 기록됨을 의미함). 표적 병변은 일반적으로 이의 크기(최장 직경을 갖는 병변)를 기반으로 선택되고, 일반적으로 모든 관련 기관을 대표하지만, 또한 재현 가능한 반복 측정에 적합한 것들이다. 일부 경우에, 가장 큰 병변이 재현 가능한 측정에 적합하지 않으며, 이러한 경우에는 Eisenhauer 등의 문헌 (2009)의 도 3에 예시된 바와 같이, 재현 가능하게 측정될 수 있는 다음으로 가장 큰 병변이 일반적으로 선택된다.
림프절은 일부 경우에 종양에 관여하지 않더라도 영상화에 의해 가시화 가능한 정상적인 해부학적 구조체이기 때문에, 이의 가치가 특별히 언급된다. 측정 가능한 것으로 정의되고, 일부 경우에 표적 병변으로 식별되는 병리학 결절은, 일반적으로, CT 스캔으로 단축이 15 mm 이상인 기준을 충족한다. 일반적으로 이러한 결절의 단축만 기준선 합계에 기여한다. 상기 결절의 단축은 일반적으로 결절이 고형 종양에 관여하는 지를 판단하기 위해 방사선사에 의해 일반적으로 사용되는 직경이다. 결절 크기는 일반적으로 영상이 얻어지는 평면에서 2개의 치수로 보고된다(CT 스캔의 경우, 이는 거의 항상 축 평면이며, MRI의 경우 획득 평면은 일부 경우에 축, 시상 또는 관상임). 이러한 측정치 중 더 작은 값이 단축이다. 예를 들어, 20 mm × 30 mm로 보고된 복부 결절은 단축이 20 mm이고, 악성의 측정 가능한 결절로 분류된다. 이러한 예에서, 20 mm는 결절 측정치로 기록되어야 한다. 모든 다른 병리학 결절(단축이 10 mm 이상 15 mm 미만인 것)은 일반적으로 비표적 병변으로 간주된다. 단축이 10 mm 미만인 결절은 일반적으로 비(非)병리학적인 것으로 간주되어, 일반적으로 기록되지도 추적되지도 않는다.
모든 표적 병변에 대한 직경의 합계(비결절성 병변의 경우 최장 길이, 결절성 병변의 경우 단축)가 일반적으로 계산되고, 기준선 합계 직경으로 보고된다. 림프절이 합계에 포함되어야 하는 경우, 상기 언급된 바와 같이, 단축만이 합계에 포함된다. 기준선 합계 직경은 일반적으로 질환의 측정 가능한 차원에서 임의의 객관적 종양 퇴행을 추가로 특징분석하기 위한 기준으로 사용된다.
병리학 림프절을 포함하는 모든 다른 병변(또는 질환 부위)은 일반적으로 비표적 병변으로 식별되고, 일반적으로 기준선에서 기록된다. 일반적으로 측정이 필요하지 않으며, 이러한 병변은 일반적으로 '존재', '부재', 또는 드물게 '명백한 진행' (하기에 보다 상세하게 기재됨)으로 추적된다. 또한, 동일한 기관에 관여하는 다수의 비표적 병변을 증례기록서(case record form) 상에 단일 항목으로 기록할 수 있다(예를 들어 '다수의 확장된 골반 림프절' 또는 '다수의 간 전이').
반응 기준
완전관해(CR): 모든 표적 병변의 소멸. 임의의 병리학 림프절(표적이든지 비표적이든지)의 단축이 10 mm 미만으로 감소함.
부분관해(PR): 기준선 합계 직경을 기준으로, 표적 병변의 직경의 합계가 적어도 30% 감소함.
진행성 질환(PD): 최소 합계를 기준으로, 표적 병변의 직경의 합계가 적어도 20% 감소함(이것이 연구에서 최소인 경우, 기준선 합계를 포함함). 20% 상대적 증가에 더하여, 상기 합계는 일반적으로 적어도 5 mm의 절대 증가를 입증함. (참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현은 일반적으로 또한 진행으로 간주됨).
안정병변(SD): 최소 합계 직경을 기준으로, PR에 적합한 충분한 수축도 PD에 적합한 충분한 증가도 없는 경우.
일반적으로 결절이 10 mm 미만으로 퇴행하더라도, 표적 병변으로 식별된 림프절은 일반적으로 실제 단축 측정을 기록한다(기준선 검사와 동일한 해부학적 평면에서 측정됨). 이는, 림프절이 표적 병변으로 포함되는 경우, 정상 림프절은 일반적으로 단축이 10 mm 미만인 것으로 정의되기 때문에, 완전관해 기준을 충족시키는 경우라도 일부 경우에 병변의 '합계'가 0이 아님을 의미한다. 따라서, 일부 경우에 증례기록지 또는 다른 데이터 수집 방법은, CR을 충족하기 위해, 각각의 결절이 일반적으로 10 mm 미만의 단축을 달성하는 별개의 섹션에 기록된 표적 결절성 병변을 갖는 것으로 설계된다. PR, SD 및 PD의 경우, 결절의 실제 단축 측정치는 바람직하게는 표적 병변의 합계에 포함된다.
연구 중에, 기준선에서 기록된 모든 병변(결절성 및 비결절성)은 일반적으로 매우 작은(예를 들어 2 mm) 경우라도, 각각의 후속 평가에서 이의 실제 측정치를 기록한다. 하지만, 때때로 기준선에서 표적 병변으로 기록된 병변 또는 림프절은 방사선사가 일부 경우에 정확한 측정을 지정하는 것이 수월하다고 느끼지 않을 정도로 CT 스캔 상에서 희미해지기 때문에, 일부 경우에 '너무 작아서 측정 불가'로 기록한다. 이러한 경우, 일반적으로, 증례기록지에 값을 기록하는 것이 중요하다. 병변이 사라졌을 가능성이 있다는 것이 방사선사의 의견인 경우, 측정치는 일반적으로 0 mm로 기록된다. 병변이 존재하는 것으로 여겨지며, 희미하게 보이지만 너무 작아서 측정 불가능한 경우, 일반적으로 5 mm가 기본값으로 지정된다. (참고: 일반적으로, 림프절은 통상적으로 정상일 때 정의 가능한 크기를 갖고, 흔히 후복막강에서와 같이 지방으로 둘러싸여 있기 때문에, 이러한 규칙은 림프절에 사용되는 경우가 적지만; 림프절이 존재하다고 여겨지며, 희미하게 보이지만 너무 작아서 측정 불가능한 경우, 이러한 경우에도 마찬가지로 일반적으로 5 mm가 기본값으로 지정된다). 이러한 기본값은 5 mm CT 슬라이스 두께에서 유도된 것이다(하지만, 이는 일반적으로 다양한 CT 슬라이스 두께에 따라 변하지 않음). 이러한 병변의 측정은 잠재적으로 재현 불가능하기 때문에, 이러한 기본값을 제공하는 것은 일반적으로 측정 오차에 따른 거짓 반응 또는 진행을 방지한다. 하지만, 다시 말하면, 방사선사가 실제 측정을 제공할 수 있는 경우, 이는 일반적으로 5 mm 미만인 경우라도 기록된다.
비결절성 병변 '단편'의 경우, 표적 병변 합계를 계산하기 위해 일반적으로 단편화된 부분의 최장 직경이 함께 추가된다. 유사하게, 병변이 합쳐짐에 따라, 이들 사이의 평면은 일반적으로 유지되는데, 이는 각각의 개별 병변의 최대 직경 측정치를 수득하는데 도움을 줄 수 있다. 병변이 더 이상 분리할 수 없을 정도로 진정으로 합쳐진 경우, 이러한 경우의 최장 직경의 벡터는 일반적으로 '합쳐진 병변'에 대한 최대 최장 직경이다.
일부 경우에 일부 비표적 병변은 실제 측정 가능하지만, 일반적으로 측정되지 않으며, 대신 일반적으로 프로토콜에서 지정된 시점에서 정량적으로만 평가된다.
완전관해(CR): 모든 비표적 병변의 소멸 및 종양 마커 수준의 정규화. 모든 림프절의 크기가 비병리학적임(단축 10 mm 미만).
비CR/비PD: 하나 이상의 비표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계 초과로의 종양 마커 수준의 유지.
진행성 질환(PD): 기존 비표적 병변의 명백한 진행(하기 설명 참조). (참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현은 또한 진행으로 간주됨).
대상이 또한 측정 가능한 질환을 앓고 있는 경우, 비표적 질환을 기준으로 '명백한 진행'을 달성하기 위해서는, 일반적으로 표적 질환에서 SD 또는 PR의 존재 하에서도 전체적인 종양 부담이 요법을 중단할 만큼 충분히 증가하도록, 비표적 질환에서 실질적인 악화의 전반적인 수준이 존재한다. 하나 이상의 비표적 병변의 크기에서 중간정도의 '증가'는 일반적으로 명백한 진행 상태로 지정되기에는 충분하지 않다. 따라서, 표적 질환의 SD 또는 PR에도 불구하고 비표적 질환에서의 변화만으로 전체 진행을 지정하는 것은 일반적으로 매우 드물다.
측정 가능한 질환을 앓고 있는 것이 연구 항목의 기준이 아닌 경우, 측정 불가능한 질환만을 앓고 있는 대상이 일부 임상3상 시험에서 발생한다. 동일한 일반적인 개념이 상기 언급된 바와 같이 여기에 적용되지만, 이러한 경우 측정 불가능한 질환 부담의 증가를 해석할 수 있는 측정 가능한 질환 평가가 존재하지 않는다. 비표적 질환의 악화는 일반적으로 용이하게 정량화되지 않기 때문에(정의에 따라, 모든 병변이 진정으로 측정 불가능한 경우), 명백한 진행으로 대상을 평가할 때 일반적으로 적용될 수 있는 유용한 시험은, 측정 불가능한 질환에서의 변화를 기준으로 전체적인 질환 부담의 증가가 측정 가능한 질환에 대한 PD를 선언하는 데 필요한 증가의 정도, 즉 '부피'의 추가적인 73% 증가를 나타내는 종양 부담의 증가(이는 측정 가능한 병변에서 직경의 20% 증가와 동등함)와 비슷한지를 고려하는 것이다. 이의 예는 흉막 삼출액의 '미량'에서 '큰' 정도로의 증가, 림프관성 질환의 국소에서 광범위로의 증가를 포함하며, 또는 일부 경우에 '치료 변경이 필요한 정도로 충분함'으로 프로토콜에 기재된다. '명백한 진행'이 확인된 경우, 대상은 일반적으로 해당 지점에서 전반적인 PD를 갖는 것으로 간주된다. 측정 불가능한 질환에 적용하기 위한 객관적인 기준을 갖는 것이 이상적이지만, 질환의 특성상 이는 매우 곤란하며, 따라서 상기 증가가 일반적으로 실질적이다.
새로운 악성 병변의 출현은 일반적으로 질환 진행을 나타내기 때문에, 새로운 병변의 검출에 대한 몇 가지 언급이 일반적으로 중요하다. 일반적으로 새로운 방사선학적 병변의 식별을 위한 특정한 기준이 존재하지 않지만; 새로운 병변의 발견은 일반적으로 명백하며, 즉, 일반적으로 스캔 기술의 차이, 영상화 방식의 변화 또는 종양 이외의 다른 것을 나타내는 것으로 여겨지는 발견에 기인하지 않는다(예를 들어, 일부 경우에 일부 '새로운' 뼈 병변은 기존 병변의 단순한 치유 또는 발적임). 이는, 대상의 기준 병변이 부분관해 또는 완전관해를 나타내는 경우, 특히 중요하다. 예를 들어, 간 병변의 괴사는 종종 CT 스캔 보고서 상에, 일반적이지 않은 것인, '새로운' 낭성 병변으로 보고된다.
기준선에서 스캔되지 않았던 해부학적 위치의 추적조사 연구에서 식별된 병변은 일반적으로 새로운 병변으로 간주되며, 일반적으로 질환 진행을 나타낸다. 이의 예는, 기준선에서 내장 질환이 있고, 연구 중에 전이를 나타내는 CT 또는 MRI 뇌 모양을 가진 대상이다. 대상의 뇌 전이는, 기준선에서 대상의 뇌 영상이 없는 경우에도, 일반적으로 PD의 증거로 간주된다.
예를 들어 작은 크기로 인해 새로운 병변이 모호한 경우, 지속된 요법 및 추적조사 평가는 일반적으로 진정으로 새로운 질환을 나타내는 지를 명확하게 한다. 반복 스캔으로 새로운 병변이 확실히 확인되면, 진행은 일반적으로 초기 스캔 일자를 사용하여 선언된다.
FDG-PET 반응 평가가 추가 연구를 필요로 하는 경우, 진행(특히 가능한 '새로운' 질환)의 평가에서 CT 스캔을 보완하기 위해 FDG-PET 스캔의 사용을 통합하는 것이 때때로 합리적이다. FDG-PET 영상을 기반으로 한 새로운 병변은 일반적으로 하기 알고리즘에 따라 식별된다:
a. 기준선에서 음성 FDG-PET 및 추적조사에서 양성* FDG-PET는, 일반적으로 새로운 병변에 기반한 PD의 징후이다 (* '양성' FDG-PET 스캔 병변은 일반적으로 감쇠 보정된 영상에서 주변 조직의 2배 초과의 흡수율을 갖는 FDG 결합성임을 의미함)
b. 기준선에서 FDG-PET 없음 및 추적조사에서 양성 FDG-PET:
- 추적조사에서 양성 FDG-PET가 CT로 확인된 질환의 새로운 부위에 해당하는 경우, 이는 일반적으로 PD이다.
- 추적조사에서 양성 FDG-PET가 CT 상에서 질환의 새로운 부위로 확인되지 않는 경우, 해당 부위에서 발생하는 진행이 진정으로 존재하는 지를 결정하기 위해 일반적으로 추가의 추적 CT 스캔이 수행된다(만약 그러한 경우, PD의 날짜는 초기 비정상 FDG-PET 스캔의 날짜일 것임). '양성' FDG-PET 스캔 병변은 일반적으로 감쇠 보정된 영상에서 주변 조직의 2배 초과의 흡수율을 갖는 FDG 결합성임을 의미한다.
- 추적조사에서 양성 FDG-PET가 해부학 영상을 기준으로 진행되지 않는 CT 상에서 기존 질환 부위에 해당하는 경우, 이는 일반적으로 PD가 아니다.
최적의 전반적인 반응(Best Overall Response)의 평가
최적의 전반적인 반응은 일반적으로 연구 치료의 시작에서 치료가 종결될 때까지 기록된 최적의 반응이다. 이러한 시험에서 요법의 종결 후까지 반응이 문서화되지 않은 경우, 치료 후 평가는 일반적으로 대안적인 항암 요법이 제공되지 않는 한 최적의 전반적인 반응을 결정하는 데 고려된다. 대상의 최적의 전반적인 반응 지정은 일반적으로 표적 및 비표적 질환의 발견에 따라 달라지며, 일반적으로 또한 새로운 병변의 출현을 고려한다.
일반적으로 각각의 프로토콜 지정 시점에서 반응 평가가 이루어지는 것으로 가정된다. 표 10은, 기준선에서 측정 가능한 질환을 앓고 있는 대상에 대한 각각의 시점에서의 전반적인 반응 상태 계산의 요약을 제공한다.
대상이 측정 불가능한(따라서 비표적) 질환만을 앓고 있는 경우, 일반적으로 표 11이 사용된다.
특정 시점에서 영상화/측정이 전혀 이루어지지 않은 경우, 일반적으로 대상은 해당 시점에서 평가 불가능(NE)이다. 평가에서 병변 측정의 서브세트만 측정되는 경우, 개별 누락 병변(들)의 기여가 지정된 시점에서의 반응을 변경하지 않는다는 설득력 있는 주장이 이루어지지 않는 한, 이러한 경우는 일반적으로 또한 해당 시점에서 NE로 간주된다. 이는 PD의 경우에서 일어날 가능성이 가장 높을 것이다. 예를 들어, 대상이 3개의 측정된 병변으로 50 mm의 기준선 합계를 갖고, 추적조사에서 2개의 병변만 평가되었지만, 합계가 80 mm인 경우, 누락 병변의 기여에 관계없이, 대상은 일반적으로 PD 상태를 달성했다.
최적의 전반적인 반응은 일반적으로 대상에 대한 모든 데이터가 알려지면 결정된다.
완전관해 또는 부분관해의 확인이 일반적으로 필요하지 않는 시험에서 최적의 반응 결정: 이러한 시험에서 최적의 반응은 일반적으로 모든 시점에 걸친 최적의 반응으로 정의된다(예를 들어, 첫 번째 평가에서 SD, 두 번째 평가에서 PR, 및 마지막 평가에서 PD를 갖는 대상은 PR의 최적의 전반적인 반응을 가짐). SD가 최적의 반응으로 여겨지는 경우, 이는 일반적으로 또한 기준선으로부터 지정된 프로토콜 최소 시간을 충족한다. SD가 다르게 최적 시점 반응일 때 최소 시간이 충족되지 않는 경우, 대상의 최적 반응은 일반적으로 후속 평가에 따라 달라진다. 예를 들어, 첫 번째 평가에서 SD, 두 번째 평가에서 PD를 갖고, SD에 대하여 최소 지속기간을 충족시키지 못한 대상은, PD의 최적의 반응을 가질 것이다. 첫 번째 SD 평가 후 추적조사에서 손실된 동일한 대상은 일반적으로 평가 불가능으로 간주된다.
결절성 질환이 표적 병변의 합계에 포함되고, 결절이 '정상' 크기(10 mm 미만)로 감소되는 경우, 일부 경우에 이는 여전히 스캔 상에 보고된 측정치를 가질 것이다. 이러한 측정치는, 일반적으로 결절의 크기 증가를 기반으로 하는 경우, 진행을 과장하지 않도록 결절이 정상인 경우에도 기록된다. 상기 언급된 바와 같이, 이는 CR을 갖는 대상이 일부 경우에 증례기록지(CRF) 상에 총 합계가 '0(zero)'이 아님을 의미한다.
당시에 질환 진행의 객관적 증거 없이 치료의 중단이 필요한 건강 상태의 전반적인 악화를 갖는 대상은 일반적으로 '증상 악화'로 보고된다. 치료의 중단 후에도 객관적인 진행을 문서화하기 위해 일반적으로 모든 노력을 기울인다. 증상 악화는 일반적으로 객관적 반응에 대한 설명이 아니며, 연구 요법의 중단에 대한 이유이다. 이러한 대상의 객관적 반응 상태는 일반적으로 표 10 및 11에 제시된 바와 같이 표적 및 비표적 질환의 평가에 의해 결정된다.
'EP, 조기 사망(early death) 및 평가 불가능'을 정의하는 조건은 연구 특이적이며, 일반적으로 각각의 프로토콜에 명백하게 기재되어 있다(치료 기간, 치료 주기에 따라 달라짐).
일부 경우에, 잔류 질환을 정상 조직과 구분하는 것이 어렵다. 완전관해의 평가가 이러한 결정에 의존하는 경우, 일반적으로 완전관해의 상태를 지정하기 전 잔류 병변을 조사하는 것이 권장된다(미세 바늘 흡인/생검). 일부 경우에, 잔류 방사선학적 이상이 섬유증 또는 흉터를 나타내는 것으로 여겨지는 경우, FDG-PET는 생검과 유사한 방식으로 CR에 대한 반응을 업그레이드하는 데 사용된다.
진행의 모호한 발견(예를 들어, 매우 작고 불확실한 새로운 병변; 기존 병변에서 낭성 변화 또는 괴사)에 대하여, 일부 경우에 치료는 다음 예정된 평가까지 지속된다. 다음 예정된 평가에서, 진행이 확인된 경우, 진행 날짜는 일반적으로 진행이 의심되었던 이전 날짜이다.
Figure pct00013
Figure pct00014
반응 지속기간
전반적인 반응의 지속기간은 일반적으로 CR/PR(둘 중 먼저 기록되는 것)에 대해 측정 기준이 처음 충족된 시간부터 재발성 또는 진행성 질환이 연구에서 기록되는 첫 번째날까지 측정된다.
전반적인 완전관해의 지속기간은 CR에 대해 측정 기준이 처음 충족된 시간부터 재발성 질환이 객관적으로 문서화된 첫 번째날까지 측정된다.
안정병변은 일반적으로 치료의 시작으로부터(무작위화 시험에서, 무작위화 날짜로부터) 진행의 기준이 충족될 때까지 연구에서 최소 합계를 기준으로(기준선 합계가 최소인 경우, 이는 PD의 계산을 위한 기준임) 측정된다.
참고문헌
ㆍ T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993)
ㆍ A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition)
ㆍSambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989)
ㆍMethods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.)
ㆍ Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)
ㆍ Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3 rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992)
ㆍ U.S. Patent No. 5,145,684
ㆍ U.S. Pat. No. 4,107,288
ㆍ Monga SP, Wadleigh R, Sharma A, et al. Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am. J. Clin. Oncol. 2000;23(4):386-392
ㆍ Mary M. Tomayko C., Patrick Reynolds, 1989. Determination of subcutaneous tumor size in athymic (nude) mice. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Volume 24, Issue 3, pp 148-154
ㆍ E Richtig, G Langmann, K Mullner, G Richtig and J Smolle, 2004. Calculated tumour volume as a prognostic parameter for survival in choroidal melanomas. Eye (2004) 18, 619-623
ㆍ Jensen et al. BMC Medical Imaging 2008. 8:16
ㆍ Tomayko et al. Cancer Chemotherapy and Pharmacology September 1989, Volume 24, Issue 3, pp 148-154
ㆍ Faustino-Rocha et al. Lab Anim (NY). 2013 Jun;42(6):217-24

Claims (125)

  1. 유효량의 SRA737 화합물을 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 유효량이 1일 2000 mg 미만인, 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 경구 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 매일 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 적어도 연속 28일 동안 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 적어도 연속 7일 동안 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 간헐적으로 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 적어도 십(10)분, 십오(15)분, 이십(20)분, 삼십(30)분, 사십(40)분, 육십(60)분, 두(2)시간, 세(3)시간, 네(4)시간, 여섯(6)시간, 여덟(8)시간, 열(10)시간, 열두(12)시간, 열네(14)시간, 열여덟(18)시간, 이십사(24)시간, 삼십육(36)시간, 사십팔(48)시간, 삼(3)일, 사(4)일, 오(5)일, 육(6)일, 칠(7)일, 팔(8)일, 구(9)일, 십(10)일, 십일(11)일, 십이(12)일, 십삼(13)일, 십사(14)일, 삼(3)주 또는 사(4)주의 투여 간격으로 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 1회 이상의 28일 주기에 걸쳐 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 1회 이상의 28일 주기 중 1일 이상 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 1회 이상의 28일 주기 중 2일차, 3일차, 9일차, 10일차, 16일차 및 17일차에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 28일 주기의 첫 번째 주기 전 상기 SRA737 화합물의 초기 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 초기 용량이 1회 이상의 28일 주기의 첫 번째 주기 4일, 5일, 6일 또는 7일 전에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1회 이상의 28일 주기가 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 28일 주기를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물이 매주 5일의 투여 후 2일의 비(非)투여; 1주의 매일 투여 후 1주, 2주 또는 3주의 비투여; 2주 또는 3주의 매일 투여 후 1주 또는 2주의 비투여; 및 주간 주기의 2일차 및 3일차에의 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 일정에 따라 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 1회 단일 용량으로 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 절반이 1일 2회 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 1500 mg 미만인, 암을 치료하는 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 1300 mg 미만인, 암을 치료하는 방법.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 1000 mg 이하인, 암을 치료하는 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 900 mg 이하인, 암을 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 800 mg 이하인, 암을 치료하는 방법.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 700 mg 이하인, 암을 치료하는 방법.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 600 mg 이하인, 암을 치료하는 방법.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 500 mg 이하인, 암을 치료하는 방법.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 400 mg 이하인, 암을 치료하는 방법.
  26. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 600 mg 내지 1일 1300 mg 인, 암을 치료하는 방법.
  27. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 300 mg 내지 1일 1300 mg 인, 암을 치료하는 방법.
  28. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 300 mg 내지 1일 1000 mg 인, 암을 치료하는 방법.
  29. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 300 mg 내지 1일 800 mg 인, 암을 치료하는 방법.
  30. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 500 mg 내지 1일 1300 mg 인, 암을 치료하는 방법.
  31. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 500 mg 내지 1일 1000 mg 인, 암을 치료하는 방법.
  32. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 500 mg 내지 1일 800 mg 인, 암을 치료하는 방법.
  33. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 600 mg, 1일 700 mg, 1일 800 mg, 1일 900 mg, 1일 1000 mg, 1일 1100 mg 및 1일 1200 mg으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  34. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 40 mg, 1일 80 mg, 1일 300 mg, 1일 500 mg, 1일 600 mg, 1일 700 mg 및 1일 800 mg으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  35. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 300 mg인, 암을 치료하는 방법.
  36. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 400 mg인, 암을 치료하는 방법.
  37. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 500 mg인, 암을 치료하는 방법.
  38. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 600 mg인, 암을 치료하는 방법.
  39. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 700 mg인, 암을 치료하는 방법.
  40. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 800 mg인, 암을 치료하는 방법.
  41. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 900 mg인, 암을 치료하는 방법.
  42. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 1일 1000 mg인, 암을 치료하는 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전이암인, 암을 치료하는 방법.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 난소암, 고등급 장액성 난소암(HGSOC), 비(非)소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암, 폐선암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 담관암, 담관암종, 흑색종, 자궁암, 갑상선암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma), 골수종, 뇌암, 신경모세포종, 편평세포암종, 두경부 편평세포암종(HNSCC), 항문의 편평세포암종(SCCA), 항문생식기암, 직장암, 췌장암, 요로상피세포암종, 육종 및 연조직육종, 전이성 결장직장암(CRC), 백금 저항성 또는 불내성 HGSOC, 진행된 NSCLC, 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC), 삼중음성 유방암, 침습성 유방암, 전이성 유방암, HER2 양성 유방암 및 염증성 유방암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 병태 또는 장애인, 암을 치료하는 방법.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 결장직장암인, 암을 치료하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 결장직장암이 현미부수체 불안정성(microsatellite instability) 또는 미스매치 복구(MMR: mismatch repair) 결함을 갖는 것을 특징으로 하는, 암을 치료하는 방법.
  47. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 비소세포폐암인, 암을 치료하는 방법.
  48. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 HNSCC인, 암을 치료하는 방법.
  49. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 SCCA인, 암을 치료하는 방법.
  50. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 항문생식기암인, 암을 치료하는 방법.
  51. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전립선암인, 암을 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 전립선암이 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)인, 암을 치료하는 방법.
  53. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 난소암인, 암을 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 난소암이 고등급 장액성 난소암(HGSOC)인, 암을 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 HGSOC 관련 종양이 사이클린(Cyclin) E1 (CCNE) 유전자의 증가된 발현을 갖는 것으로서 식별되는, 암을 치료하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 증가된 발현이 유전자 증폭의 결과인, 암을 치료하는 방법.
  57. 제54항에 있어서, 상기 종양이 체세포 또는 생식선 BRCA1 및 BRCA2 야생형 상태를 갖는 것으로서 식별되는, 암을 치료하는 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암과 관련된 종양이 적어도 하나의 발암 유전자 또는 Chk1 경로 민감성과 관련된 다른 유전자의 기능 획득 돌연변이, 증폭 또는 과발현을 갖는 것으로서 식별되는, 암을 치료하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 발암 유전자가 MYC, MYCN, KRAS 및 CCNE1로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암과 관련된 종양이 Chk1 경로 민감성과 관련된 적어도 하나의 DNA 손상 복구(DDR) 경로 유전자에서 기능 상실 또는 유해 돌연변이를 갖는 것으로서 식별되는, 암을 치료하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 DDR 경로 유전자가 ATM, CDK12, BRCA1, BRCA2, MRE11A, ATR 및 FA 경로 유전자로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 기능 상실 또는 유해 돌연변이가 현미부수체 불안정성 또는 미스매치 복구(MMR) 결함을 확립함으로써 결정되는, 암을 치료하는 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암과 관련된 종양이 Chk1 경로 민감성과 관련된 적어도 하나의 복제 스트레스 유전자의 기능 획득 돌연변이 또는 증폭을 갖는 것으로서 식별되는, 암을 치료하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 복제 스트레스 유전자가 ATR 또는 CHK1인, 암을 치료하는 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암과 관련된 종양이 Chk1 경로 민감성과 관련된 종양 억제(TS) 유전자에서 유해 돌연변이를 갖는 것으로서 식별되는, 암을 치료하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 암과 관련된 종양 억제 유전자가 RB1, TP53, ATM, RAD50, FBXW7 및 PARK2로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간 유두종바이러스(HPV) 양성인, 암을 치료하는 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인, 암을 치료하는 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 유효량의 추가 치료를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 추가 치료는 화학요법제, 항체 또는 항체 단편, 방사선치료, 복제 스트레스의 외부 유도제 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 추가 치료가 젬시타빈(gemcitabine), 올라파립(olaparib), 니라파립(niraparib), 루카파립(rucaparib), 탈라조파립(talazoparib), 시스플라틴(cisplatin), 리보뉴클레오티드 리덕타아제(ribonucleotide reductase) 저해제, 에토포시드(etoposide), SN-38/CPT-11, 미토마이신 C(mitomycin C) 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 추가 치료가 젬시타빈을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  72. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료가 매일 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  73. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료가 주간 일정의 1일차에 투여되고, 상기 SRA737 화합물이 주간 일정의 2일차 및 3일차에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  74. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료 및 SRA737 화합물이 1회 이상의 28일 주기에 걸쳐 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 추가 치료가 1회 이상의 28일 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되고, 상기 SRA737 화합물이 1회 이상의 28일 주기의 2일차, 3일차, 9일차, 10일차, 16일차 및 17일차에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  76. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  77. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 600 mg/m2 이하인, 암을 치료하는 방법.
  78. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2 내지 1일 600 mg/m2인, 암을 치료하는 방법.
  79. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2 내지 1일 300 mg/m2인, 암을 치료하는 방법.
  80. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물의 유효량이 1일 80 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  81. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물의 유효량이 1일 150 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  82. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물의 유효량이 1일 300 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  83. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물의 유효량이 1일 500 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  84. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물의 유효량이 1일 600 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  85. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물의 유효량이 1일 700 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  86. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물의 유효량이 1일 800 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  87. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물의 유효량이 1일 900 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  88. 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SRA737 화합물의 유효량이 1일 1000 mg이고, 상기 추가 치료의 제2 유효량이 1일 50 mg/m2, 1일 100 mg/m2, 1일 150 mg/m2, 1일 200 mg/m2, 1일 250 mg/m2 및 1일 300 mg/m2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  89. 제69항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 요로상피세포암종인, 암을 치료하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 요로상피세포암종이 (a) 방광, 상부요로 또는 요도의 절제 불가능한 요로상피세포암종; 및 (b) 방광, 상부요로 또는 요도의 전이성 요로상피세포암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  91. 제69항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 HGSOC인, 암을 치료하는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 HGSOC 관련 종양이 체세포 또는 생식선 BRCA1 및 BRCA2 야생형 상태를 갖는 것으로서 식별되는, 암을 치료하는 방법.
  93. 제69항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 소세포폐암인, 암을 치료하는 방법.
  94. 제69항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 연조직육종인, 암을 치료하는 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 연조직육종이 미분화 다형성 육종, 악성섬유조직구종(MFH)/고등급 방추세포육종, 다형성 지방육종, 평활근육종 및 역분화 지방육종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  96. 제69항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 자궁경부암 또는 항문생식기암인, 암을 치료하는 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 자궁경부암 또는 항문생식기암이 항문, 음경, 질 및 외음부의 진행된/전이성 편평세포암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암과 관련된 종양의 성장 저해를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 상기 암과 관련된 종양의 성장 저해가, 치료되지 않은 종양에 비해 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%의 최소 성장 저해인, 암을 치료하는 방법.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 기준선 측정치에 비해 상기 암과 관련된 종양의 퇴행을 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  101. 제100항에 있어서, 상기 퇴행이 기준선 측정치에 비해 상기 암과 관련된 종양의 30% 퇴행인, 암을 치료하는 방법.
  102. 제100항에 있어서, 상기 퇴행이 기준선 측정치에 비해 상기 암과 관련된 종양의 완전퇴행인, 암을 치료하는 방법.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암과 관련된 종양의 세포독성을 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 기준선 측정치에 비해 상기 대상에서 부분관해(partial response), 완전관해(complete response) 또는 안정병변(stable disease)을 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  105. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 기준선 측정치에 비해 상기 대상에서 부분관해를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  106. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 기준선 측정치에 비해 상기 대상에서 완전관해를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  107. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 기준선 측정치에 비해 상기 대상에서 안정병변을 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 적어도 24시간 동안 상기 SRA737 화합물의 적어도 100 ng/ml의 혈장 Cmin를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  109. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 적어도 24시간 동안 상기 SRA737 화합물의 적어도 100 nM의 혈장 Cmin를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 적어도 100 ng·h/mL, 적어도 300 ng·h/mL, 적어도 600 ng·h/mL, 적어도 800 ng·h/mL, 적어도 1000 ng·h/mL, 적어도 1600 ng·h/mL, 적어도 2300 ng·h/mL, 적어도 2500 ng·h/mL, 적어도 3000 ng·h/mL, 적어도 3500 ng·h/mL, 적어도 8000 ng·h/mL, 적어도 12000 ng·h/mL, 적어도 15000 ng·h/mL, 적어도 18000 ng·h/mL, 적어도 20000 ng·h/mL, 적어도 25000 ng·h/mL 또는 적어도 29000 ng·h/mL의 혈장 AUC0-24를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  111. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 적어도 400 ng·h/mL, 적어도 500 ng·h/mL, 적어도 600 ng·h/mL, 적어도 1600 ng·h/mL, 적어도 2600 ng·h/mL, 적어도 4500 ng·h/mL, 적어도 5000 ng·h/mL, 적어도 8000 ng·h/mL, 적어도 8000 ng·h/mL, 적어도 1000 ng·h/mL의 혈장 AUC0-12를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 적어도 500 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 800 ng/mL, 적어도 100 ng/mL, 적어도 150 ng/mL, 적어도 175 ng/mL, 적어도 350 ng/mL, 적어도 990 ng/mL, 적어도 1980 ng/mL, 적어도 2000 ng/mL 또는 적어도 3228 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  113. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 미만, 600 ng/mL 미만, 800 ng/mL 미만, 100 ng/mL 미만, 150 ng/mL 미만, 175 ng/mL 미만, 350 ng/mL 미만, 990 ng/mL 미만, 1980 ng/mL 미만, 2000 ng/mL 미만 또는 3228 ng/mL 미만의 혈장 Cmax를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  114. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 3200 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  115. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 2400 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  116. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 650 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  117. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 550 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  118. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 5500 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  119. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 대상에서 상기 SRA737 화합물의 500 ng/mL 내지 4000 ng/mL의 혈장 Cmax를 유도하는, 암을 치료하는 방법.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여하기 전 상기 대상이 금식하는, 암을 치료하는 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여하기 전 상기 대상이 30분 이상, 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상 또는 4시간 이상 금식하는, 암을 치료하는 방법.
  122. 제120항에 있어서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여하기 전 상기 대상이 2시간 이상 금식하는, 암을 치료하는 방법.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여한 후 상기 대상이 금식하는 것을 추가로 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  124. 제123항에 있어서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여한 후 상기 대상이 30분 이상, 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상 또는 4시간 이상 금식하는, 암을 치료하는 방법.
  125. 제123항에 있어서, 상기 유효량의 SRA737 화합물을 투여한 후 상기 대상이 1시간 이상 금식하는, 암을 치료하는 방법.
KR1020207026214A 2018-02-26 2019-02-26 Chk1 저해제를 포함하는 암의 치료 방법 KR20200126388A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862635459P 2018-02-26 2018-02-26
US62/635,459 2018-02-26
US201862650192P 2018-03-29 2018-03-29
US62/650,192 2018-03-29
US201862743993P 2018-10-10 2018-10-10
US62/743,993 2018-10-10
PCT/US2019/019643 WO2019165458A1 (en) 2018-02-26 2019-02-26 Methods of treatment of cancer comprising chk1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200126388A true KR20200126388A (ko) 2020-11-06

Family

ID=67687903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207026214A KR20200126388A (ko) 2018-02-26 2019-02-26 Chk1 저해제를 포함하는 암의 치료 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20200397796A1 (ko)
EP (1) EP3758678A4 (ko)
JP (2) JP2021514979A (ko)
KR (1) KR20200126388A (ko)
CN (1) CN112469391A (ko)
AU (1) AU2019224164A1 (ko)
CA (1) CA3092079A1 (ko)
MX (1) MX2020008881A (ko)
WO (1) WO2019165458A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018191277A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Sierra Oncology, Inc. Chk1 (sra737)/parpi combination methods of inhibiting tumor growth
JP2022532597A (ja) * 2019-05-14 2022-07-15 シエラ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｃｈｋ１阻害剤を使用してがんを治療する方法
CN116368243A (zh) 2020-08-12 2023-06-30 无界生物公司 复制应激通路剂组合物和用于治疗癌症的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8481557B2 (en) * 2009-04-11 2013-07-09 Array Biopharma Inc. Method of treatment using checkpoint kinase 1 inhibitors
US9345705B2 (en) * 2011-09-15 2016-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
JP6027230B2 (ja) * 2012-05-15 2016-11-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ５−［［４−［［モルホリン−２−イル］メチルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピラジン−２−カルボニトリルおよびその治療上の使用
WO2018191277A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 Sierra Oncology, Inc. Chk1 (sra737)/parpi combination methods of inhibiting tumor growth
WO2018222970A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Sierra Oncology, Inc. Biomarkers and patient selection strategies

Also Published As

Publication number Publication date
US20200397796A1 (en) 2020-12-24
JP2021514979A (ja) 2021-06-17
CN112469391A (zh) 2021-03-09
EP3758678A1 (en) 2021-01-06
MX2020008881A (es) 2021-01-08
JP2024012649A (ja) 2024-01-30
EP3758678A4 (en) 2022-01-12
WO2019165458A1 (en) 2019-08-29
AU2019224164A1 (en) 2020-10-01
CA3092079A1 (en) 2019-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7273791B2 (ja) 腫瘍成長を阻害するＣＨＫ１（ＳＲＡ７３７）／ＰＡＲＰｉ組み合わせ方法
JP2022082565A (ja) がんを処置するための方法
JP2024012649A (ja) Ｃｈｋ１阻害剤を含む癌の治療方法
US20220387618A1 (en) Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate
WO2019165473A1 (en) Methods of treatment of cancer comprising cdc7 inhibitors
KR20210084555A (ko) 신경모세포종의 치료에 사용하기 위한 오로라 a 키나제 억제제
US20220184091A1 (en) Methods of Treating Cancer with Chk1 Inhibitors
US20210393620A1 (en) Methods of Treatment of Cancer Comprising CDC7 Inhibitors
JP2022532597A (ja) Ｃｈｋ１阻害剤を使用してがんを治療する方法
WO2024076633A1 (en) Methods of treating estrogen receptor-mediated disorders
Koutcher et al. Phase II Study of Buparlisib in Metastatic Transitional Cell Carcinoma of the Urothelium
Jones et al. of Protocol: The Effect of Antiangiogenic Therapy with Pazopanib Prior to Preoperative Chemotherapy for Subjects with Extremity Soft Tissue Sarcomas: A Randomized Study to Evaluate Response by Imaging Investigator List: Principal Investigator Professional Title Phone Number

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal