TW202408528A - 治療腫瘤的藥物組合及用途 - Google Patents

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張寶袁
劉學彬
高家明
張平
龐然
在琪 王
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大陸商應世生物科技（南京）有限公司
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Abstract

本公開涉及IN10018和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑聯合治療腫瘤。

Description

治療腫瘤的藥物組合及用途
本發明屬於藥物化學領域。具體地，本發明涉及粘著斑激酶(Focal Adhesive Kinase, FAK)抑制劑IN10018與其它抗腫瘤藥物聯用治療腫瘤。
EGFR，中文名為表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor， EGFR）。EGFR基因負責編碼並製造一種稱為表皮生長因子受體的受體蛋白。EGFR受體蛋白是一種跨膜蛋白，其分為三部分：蛋白的一端位於細胞外，一部分位於細胞膜，另一端則位於細胞內。這允許EGFR受體與細胞外的其他蛋白（稱為配體）結合，説明細胞接收信號並對其刺激作出反應。而受體與配體的結合如同鑰匙與鎖，因此它們都有特定的結合“夥伴”。當EGFR與配體結合時，它會附著於另一個位於附近的EGFR受體並形成複合物（二聚體），從而進入啟動狀態，並啟動細胞內的信號傳導途徑。EGFR突變主要發生在18~21號外顯子，其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點突變是最常見的突變類型，占所有突變類型的90%。當EGFR發生致病性基因突變時，EGFR受體蛋白便會處於持續啟動狀態，這導致細胞持續接收增生和生存的信號，造成細胞過度生長及存活（不能正常凋亡），導致腫瘤的形成。
目前上市針對腫瘤EGFR突變的靶向藥物包括：一代針對19、21外顯子突變的埃克替尼(icotinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)；二代針對8、20號外顯子突變的阿法替尼(afatinib)及三代針對T790M突變的奧希替尼(osimertinib，在本文中也稱作AZD9291)、阿美替尼（Almonertinib）及艾氟替尼（Alflutinib）。針對ALK突變的靶向藥物包括：一代靶向藥物克唑替尼(crizotinib)，二代靶向藥色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)、布格替尼(brigatinib)及三代的靶向藥物蘿拉替尼(lorlatinib)等。但這些靶向藥物耐藥性多出現於用藥後1年左右。克服靶向藥物的耐藥性，或推遲耐藥時間是抗腫瘤藥物研發的主要目標。
本申請要求於2022年6月24日遞交的中國專利申請第202210730136.2號的優先權，在此全文引用上述中國專利申請公開的內容以作為本申請的一部分。
本公開一方面提供了IN0018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，所述IN10018結構如下： 。
本公開又一方面提供了IN0018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合產品，其用於在對象中治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的IN0018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑。
本公開又一方面提供了一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括：(a) IN0018或其藥學上可接受的鹽；和(b) 表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑。
本公開又一方面提供了IN0018或其藥學上可接受的鹽與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了IN0018或其藥學上可接受的鹽在製備用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於與IN0018或其藥學上可接受的鹽治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：IN0018或其藥學上可接受的鹽；和說明書，該說明書指出該IN0018或其藥學上可接受的鹽可用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒，其包括：表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑；和說明書，該說明書指出該表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑可用於與IN0018或其藥學上可接受的鹽聯合治療腫瘤。
本公開另一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的IN0018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑。
本公開又一方面提供了IN0018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合產品，其用於在有需要的對象中治療腫瘤。
可選的，所述IN10018藥學上可接受的鹽為IN10018酒石酸鹽。
可選的，所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽，優選為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
所述Gefitinib（吉非替尼），CAS號為184475-35-2；Erlotinib（厄洛替尼）CAS號為183321-74-6；Icotinib（埃克替尼），CAS號為610798-31-7；Afatinib（阿法替尼），CAS號為850140-72-6；Crizotinib（克唑替尼），CAS號為877399-52-5；Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)，CAS號為1421373-65-0；Almonertinib（阿美替尼），CAS號為1899921-05-1；Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)），CAS號為1869057-83-9；EAI045，CAS號為1942114-09-1；JBJ-04-125-02，CAS號為2060610-53-7；BLU945，CAS號為2660250-10-0；BLU701是纜圖藥業公司（Blueprint Medicines Corp）和再鼎醫藥聯合開發；TQB3804，CAS號為2267329-76-8；BBT-176是畢利吉生物科技股份有限公司開發；ES-072是由博生醫藥開發；BPI-361175是由貝達藥業研發；CH7233163是由中外製藥株式會社開發。
可選的，所述IN0018或其藥學上可接受的鹽和所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
可選的，所述腫瘤選自膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤以及惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選的，其中所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤食管癌、頭頸癌或結直腸癌；優選的，所述腫瘤為肺癌或結直腸癌。
為使本公開實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將結合本公開實施例的附圖，對本公開實施例的技術方案進行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例是本公開的一部分實施例，而不是全部的實施例。基於所描述的本公開的實施例，本領域普通技術人員在無需創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
本發明可在不偏離本發明基本屬性的情況下以其它具體形式來實施。應該理解的是，在不衝突的前提下，本發明的任一和所有實施方案都可與任一其它實施方案或多個其它實施方案中的技術特徵進行組合以得到另外的實施方案。本發明包括這樣的組合得到的另外的實施方案。
本公開中提及的所有出版物和專利在此通過引用以它們的全部內容納入本公開。如果通過引用納入的任何出版物和專利中使用的用途或術語與本公開中使用的用途或術語衝突，那麼以本公開的用途和術語為准。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。
除非另有規定，本文使用的所有技術術語和科學術語具有要求保護主題所屬領域的通常含義。倘若對於某術語存在多個定義，則以本文定義為准。
除了在工作實施例中或另外指出之外，在說明書和發明申請專利範圍中陳述的定量性質例如劑量的所有數字應理解為在所有情況中被術語“約”修飾。還應理解的是，本申請列舉的任何數字範圍意在包括該範圍內的所有的子範圍和該範圍或子範圍的各個端點的任何組合。
本公開中使用的“包括”、“含有”或者“包含”等類似的詞語意指出現該詞前面的要素涵蓋出現在該詞後面列舉的要素及其等同，而不排除未記載的要素。本文所用的術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…組成”、或“由…組成”。
[定義]
本申請中所用的下列術語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。
本文所用術語“表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑”是可選擇性地、有效地抑制表皮生長因子受體酪胺酸激酶的藥劑。所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的實例包括但不限於Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
所述Gefitinib（吉非替尼），CAS號為184475-35-2；Erlotinib（厄洛替尼）CAS號為183321-74-6；Icotinib（埃克替尼），CAS號為610798-31-7；Afatinib（阿法替尼），CAS號為850140-72-6；Crizotinib（克唑替尼），CAS號為877399-52-5；Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)，CAS號為1421373-65-0；Almonertinib（阿美替尼），CAS號為1899921-05-1；Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)），CAS號為1869057-83-9；EAI045，CAS號為1942114-09-1；JBJ-04-125-02，CAS號為2060610-53-7；BLU945，CAS號為2660250-10-0；BLU701是纜圖藥業公司（Blueprint Medicines Corp）和再鼎醫藥聯合開發；TQB3804，CAS號為 2267329-76-8；BBT-176是畢利吉生物科技股份有限公司開發；ES-072是由博生醫藥開發；BPI-361175是由貝達藥業研發；CH7233163是由中外製藥株式會社開發。
本文所用的“藥物組合”或者“藥物組合產品”既可以指採用一個劑量單位形式的固定組合(例如所有藥物活性成分以一種劑型存在)或者成套藥盒以組合施用的產品的情形，也可以指一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
本文所用的“聯合治療”或者“聯用藥物”是指一種藥物與另外的一種或多種藥物聯合使用來治療疾病，既包括一種藥物與另外的一種或多種藥物的組合的情形，也包括一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
“同時或依次施用”在本申請中是指一個給藥週期內(例如4周內、3周內、2周內、1周內或24小時以內)兩種以上的藥物同時或以一定時間間隔先後施用，藥物施用的方式(例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用等)可以相同或不同，兩種以上的藥物的給藥頻率/週期可以相同或不同。當本公開的治療方法、產品或用途涉及兩種藥物時，兩種藥物可同時或以一定時間間隔分別單獨施用。
本文所用的術語“治療”是指給患有疾病或者具有所述疾病的症狀的對象施用一種或多種藥物物質，用以治癒、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或者所述疾病的症狀。在一些實施方案中，所述疾病是腫瘤或者癌症。
本文所用的術語“腫瘤”是指機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細胞在基因水準上失去對其生長的正常調控，從而導致其克隆型異常增生而形成的異常病變。實施例包括，但不限於：膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，神經膠質瘤以及惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選的，其中所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤食管癌、頭頸癌或結腸癌；優選的，所述腫瘤為肺癌或結腸癌。
本文所用的術語“對象”或“受試者”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“對象”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，對象是人。
本文所用的術語“藥學上可接受的”指的是無毒的、生物學上可耐受的，適合給對象施用的。
本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給對象施用的酸加成鹽，包括但不限於：與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH 2) n-COOH (其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。
此外，藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離堿溶於合適的溶劑並用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的合成方法。在一些實施例中，IN10018藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
本文所用的術語“藥學上可接受的組合物”是指必須在化學和/或毒理學上與包括製劑的其他成分相容，和/或與接受其治療的對象相容。本文所用的術語“治療有效量”是指通常足以對對象產生有益治療效果的量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥方式、化合物的藥代動力學、疾病的嚴重程度和病程、對象的病史、對象的健康狀況、對象對藥物的回應程度等)來確定本發明的治療有效量。
本文所用的術語“抑制”是指生物活動或過程的基線活性的降低。
本文所用的術語“試劑盒”是指用於盛放檢測化學成分、藥物殘留、病毒種類等化學試劑的盒子。本發明所述試劑盒可以是包括(i)IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑中的一種或二種；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i) IN10018或其藥學上可接受的鹽；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i)表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中，試劑盒包括(i) IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑來在對象中治療腫瘤。
試劑盒的化合物可以包含在分開的容器中。可選地，兩種或更多種化合物包含在同一容器中。例如，試劑盒可以包括第一容器、第二容器和包裝插頁，其中第一容器包括至少一個劑量的包括IN10018或其藥學上可接受的鹽的藥物，第二容器包括至少一個劑量的表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑，且所述包裝插頁包括使用藥物治療對象的腫瘤的說明。第一容器和第二容器可以包含相同或不同形狀(例如，小瓶、注射器和瓶)和/或材料(例如，塑膠或玻璃)。試劑盒還可以包括可以有助於施用藥物的其他材料，如稀釋劑、篩檢程式、IV袋和管線、針和注射器。
給予受試者的IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的精確量將取決於各種因素，例如給定的藥物或化合物，藥物製劑，給藥途徑，疾病類型，病症，所治療的受試者或宿主的身份等，但是仍然可以由本領域技術人員常規確定。例如，確定有效量還取決於細胞增殖的程度，嚴重性和類型。技術人員將能夠根據這些和其他因素確定合適的劑量。
IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑可選擇合適的方式例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用給藥。
例如，口服給藥時，可以將藥物與藥學上可接受的載體例如惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起口服給藥。它們可以封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，可以壓制成片劑，或者可以直接與患者的食物混合。例如，藥物可以與一種或多種賦形劑組合，並以可攝取的片劑，口腔片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿或糯米紙囊劑等形式使用。片劑，錠劑，丸劑，膠囊劑等可進一步包括：粘合劑，例如黃芪膠，阿拉伯膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；或甜味劑，例如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜；或調味劑。
例如，輸注或注射靜脈內或腹膜內給藥時，藥物的溶液可以在水中製備，任選地與無毒的表面活性劑混合。
用於注射或輸注的示例性藥物劑型包括：無菌水溶液，分散液，或包含活性成分的無菌粉末，該無菌粉末適合於臨時製備無菌注射或輸注溶液或分散液。無論如何，最終劑型在生產和儲存條件下均應無菌，流動且穩定。
無菌注射溶液可以通過將所需量的藥物與所需的上述各種其他成分摻入適當的溶劑中，然後過濾滅菌來製備。對於用於製備無菌注射溶液的無菌粉末，優選的製備方法可以是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其可以產生活性成分加上先前無菌過濾後存在的任何其他所需成分的粉末。
用於治療所需的IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的量不僅可以隨所選擇的特定試劑而變化，還可以隨給藥途徑，所治療疾病的性質以及患者的年齡和狀況而變化，並且最終可以由主治醫師或臨床醫生自行決定。然而，一般而言，劑量可以在每天約0.1至約50 mg/kg體重的範圍內。
在一些實施方案中，IN10018或其藥學上可接受鹽以成年人中5 mg/天-100 mg/天，例如20 mg/天的劑量施用，所述劑量以游離堿計。
所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑以成年人中每天2-500 mg的劑量範圍施用。在一種具體的實施方式中，Osimertinib或其藥學上可接受鹽以成年人中每天2-500 mg，例如80 mg的劑量施用，所述劑量Osimertinib計；Almonertinib或其藥學上可接受鹽以成年人中每天2-250 mg，例如110 mg的劑量施用，所述劑量以Almonertinib計；Alflutinib或其藥學上可接受鹽以成年人中每天2-250 mg，例如80 mg的劑量施用，所述劑量以Alflutinib計。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
在一些實施方案中，本公開還公開了以下：
1. IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，所述IN10018結構如下： 。
2. IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合產品，其用於在對象中治療腫瘤，所述IN10018結構如下： 。
3. 一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑，所述IN10018結構如下： 。
4. 如實施方案1-3任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述IN10018藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
5. 如實施方案1-4任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽，優選為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
6. 如實施方案1-5任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述IN10018或其藥學上可接受的鹽和所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
7. 如實施方案1-6任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述腫瘤為選自膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤以及惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選的，其中所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤食管癌、頭頸癌或結腸癌；優選的，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌。
8. 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括： (a) IN10018或其藥學上可接受的鹽；和 (b) 表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑， 所述IN10018結構如下： 。
9. 如實施方案8所述的試劑盒或組合物，其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽，優選為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
10. 如實施方案8-9任一項所述的試劑盒或組合物，其用作藥物。
11. 如實施方案8-10任一項所述的試劑盒或組合物，所述IN10018藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
12. 一種在對象中治療腫瘤的方法，其中所述方法包括將根據實施方案8-11任一項所述的試劑盒或組合物中的化合物同時或依次施用至所述對象。
13. 如實施方案12所述的方法，所述腫瘤為選自膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤以及惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選的，其中所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤食管癌、頭頸癌或結腸癌；優選的，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌。
14. 一種在對象中治療腫瘤的方法，其中所述方法包括向所述對象施用治療有效量的IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑；所述IN10018結構如下： 。
15. 如實施方案14所述的方法，其中所述IN10018其藥學上可接受的鹽是IN10018酒石酸鹽。
16. 如實施方案14或15所述的方法，其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽，優選為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
17. 如實施方案14-16任一項所述的方法，其中所述IN10018或其藥學上可接受的鹽和所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
18. 如實施方案14-17任一項所述的方法，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤以及惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選的，其中所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤食管癌、頭頸癌或結腸癌；優選的，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌。
19. IN10018或其藥學上可接受的鹽在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將所述IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑施用於所述對象，所述IN10018結構如下： 。
20. 如實施方案19所述的用途，其中所述IN10018藥學上可接受的鹽是IN10018酒石酸鹽。
21. 如實施方案19或20所述的用途，其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽，優選為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
22. 如實施方案19-21任一項所述的用途，其中所述IN10018或其藥學上可接受的鹽和所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
23. 如實施方案19-22任一項所述的用途，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，神經膠質瘤以及惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選的，其中所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤食管癌、頭頸癌或結直腸癌；優選的，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌。
24. 表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和IN10018或其藥學上可接受的鹽施用於所述對象，所述IN10018結構如下： 。
25. 如實施方案24所述的用途，其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（伏美替尼、Furmonertinib、艾氟替尼）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽，優選為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
26. 如實施方案24或25所述的用途，其中所述IN10018其藥學上可接受的鹽是IN10018酒石酸鹽。
27. 如實施方案24-26任一項所述的用途，其中所述IN10018或其藥學上可接受的鹽和所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
28. 如實施方案24-27任一項所述的用途，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，神經膠質瘤以及惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選的，其中所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤食管癌、頭頸癌或結腸癌；優選的，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌。
29. IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途；所述IN10018結構如下： 。
30. IN10018或其藥學上可接受的鹽在製備用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途；所述IN10018結構如下： 。
31. 表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於與IN10018或其藥學上可接受的鹽聯合治療腫瘤的藥物中的用途；所述IN10018結構如下： 。
32. 如實施方案29-31任一項所述的用途，其中所述IN10018或其藥學上可接受的鹽是IN10018酒石酸鹽，
33. 如實施方案29-32任一項所述的用途，其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（伏美替尼、Furmonertinib、艾氟替尼）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽，優選為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
34. 如實施方案29-33任一項所述的用途，其中所述IN10018或其藥學上可接受的鹽和所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
35. 如實施方案29-34任一項所述的用途，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，神經膠質瘤以及惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選的，其中所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤食管癌、頭頸癌或結腸癌；優選的，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌。
實施例
提供下面的實施例以進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於舉例說明本發明，而不用於限制本發明的範圍。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法均可以按照這類反應的常規條件進行或者按照製造廠商所建議的條件進行。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
實施例中所用的縮寫含義如下：
英文縮寫 中文名稱
DMSO 二甲基亞碸
SPF 無特殊病原體
BW 體重
EDTA 乙二胺四乙酸
GLP 藥物非臨床試驗優良操作規範
p.o. 灌胃給藥
annexin V 膜聯蛋白
i.v. 尾靜脈注射
Qd 一天一次
DPBS 杜氏磷酸鹽緩衝液
RT 室溫
SEM 測量值之標準誤差
TGI 腫瘤生長抑制率
TV 腫瘤體積
TW 腫瘤重量
FBS 胎牛血清
PBS 磷酸鹽緩衝液
CO 2 二氧化碳
實施例 1 ： IN10018 和 AZD9291 在肺癌 KPL 細胞中的研究
KPL細胞（中科院細胞所）用RPMI 1640（上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916）+10%FBS（Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp）培養，傳代兩次，當細胞狀況良好時，將培養液放置在24孔板中。細胞鋪展24小時後，設四組，第一組為陰性對照組，加入培養基，第二組為IN10018，濃度為10 μM，第三組為AZD9291，濃度為10 μM，第四組為IN10018和AZD9291聯用組，分別為IN10018（10 μM）和AZD9291（10 μM）。將藥物混合，並在37°C的5%CO 2培養箱中培養48小時。
藥物作用48 h後，對細胞進行顯微鏡觀察和拍照，並保存照片。然後收集細胞進行流動分析，並用流動緩衝液（PBS+2%FBS）洗滌細胞兩次，將0.5 μl CoraLite®488共軛GRP94多克隆抗體（Proteintech，分類號：CL488-14700，批號：21006579）添加到每個孔中，混合，在4℃且避光的條件下孵育20 min。20 min後，用流動緩衝液（PBS+2%FBS）清洗細胞兩次。然後在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞，AZD9291單藥組和兩藥聯合組細胞狀態較差，兩藥聯合組最差，細胞死亡較多，而陰性對照組和IN10018組細胞狀態較好。詳見圖1和圖2。
實施例 2 ： IN10018 和 Almonertinib 在肺癌 KPL 細胞中的研究
KPL細胞（中科院細胞所）用RPMI 1640（上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916）+10%FBS（Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp）培養，傳代兩次，當細胞狀況良好時，將培養液放置在24孔板中。細胞鋪展24小時後，設四組，第一組為陰性對照組，加入培養基，第二組為IN10018，濃度為10 μM，第三組為Almonertinib，濃度為4.7 μM，第四組為IN10018和Almonertinib聯用組，分別為IN10018（10 μM）和Almonertinib（4.7 μM）。將藥物混合，並在37°C的5%CO 2培養箱中培養48小時。
藥物作用48 h後，對細胞進行顯微鏡觀察和拍照，並保存照片。然後收集細胞進行流動分析，並用流動緩衝液（PBS+2%FBS）洗滌細胞兩次，將0.5 μl CoraLite®488共軛GRP94多克隆抗體（Proteintech，分類號：CL488-14700，批號：21006579）添加到每個孔中，混合，在4℃且避光的條件下孵育20 min。20 min後，用流動緩衝液（PBS+2%FBS）清洗細胞兩次。然後在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞，Almonertinib單藥組和兩藥聯合組細胞狀態較差，兩藥聯合組最差，細胞死亡較多，而陰性對照組和IN10018組細胞狀態較好。詳見圖3和圖4。
實施例 3 ： IN10018 和 Alflutinib 在肺癌 KPL 細胞中的研究
KPL細胞（中科院細胞所）用RPMI 1640（上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916）+10%FBS（Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp）培養，傳代兩次，當細胞狀況良好時，將培養液放置在24孔板中。細胞鋪展24小時後，設四組，第一組為陰性對照組，加入培養基，第二組為IN10018，濃度為10 μM，第三組為Alflutinib，濃度為4.7 μM，第四組為IN10018和Alflutinib聯用組，分別為IN10018（10 μM）和Alflutinib（4.7 μM）。將藥物混合，並在37°C的5%CO 2培養箱中培養48小時。
藥物作用48 h後，對細胞進行顯微鏡觀察和拍照，並保存照片。然後收集細胞進行流動分析，並用流動緩衝液（PBS+2%FBS）洗滌細胞兩次，將0.5 μl CoraLite®488共軛GRP94多克隆抗體（Proteintech，分類號：CL488-14700，批號：21006579）添加到每個孔中，混合，在4℃且避光的條件下孵育20 min。20 min後，用流動緩衝液（PBS+2%FBS）清洗細胞兩次。然後在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞，Alflutinib單藥組和兩藥聯合組細胞狀態較差，兩藥聯合組最差，細胞死亡較多，而陰性對照組和IN10018組細胞狀態較好。詳見圖5和圖6。
實施例 4 ： AZD9291 在結腸癌 CT-26 細胞 BALB/c 小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
[實驗材料]
小鼠：6-8周齡的雌性BALB/c小鼠購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。動物到達後在實驗環境適應性飼養後開始實驗。動物在SPF級動物房以IVC（獨立送風系統）籠具飼養（每籠5只）。所有籠具、墊料及飲水在使用前均需滅菌。所有實驗人員在動物房操作時應穿著防護服和乳膠手套。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。飼養環境及光照情況如下：
溫度：20-26oC
濕度：40-70%
光照週期：12小時光照，12小時無光照
籠具：以聚碳酸酯製成，體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次。
食物：實驗動物在整個實驗階段中可自由進食（輻照滅菌，幹顆粒狀食物）。
飲水：實驗動物可自由飲用滅菌水。
籠具標識：每籠動物資訊卡應注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。
動物標識：實驗動物以耳標進行標識。
化合物資訊見表1
表 1. 化合物資訊
藥物名稱 濃度 (mg/mL) 儲存條件 來源 溶媒 總量
AZD9291 / 常溫 上海超嵐化工科技中心 5%DMSO+40%PEG300+5%Tween-80+50%PBS 130 mg
IN10018 / 4 oC 按照專利WO2010058032中的方法合成 DPBS 144 mg
聚乙二醇300 (PEG300) / 常溫 國藥集團（30150728） / /
二甲基亞碸 (DMSO) / 常溫 SIGMA（D2660） / /
吐溫80 (Tween-80) / 常溫 阿拉丁（T104866） / /
結腸癌細胞CT-26（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60043）由應世生物科技（南京）有限公司維持傳代。細胞體外單層培養，培養條件為RPMI-1640培養基中加10%胎牛血清，37 ºC 5% CO 2培養箱中培養。一周兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞處於指數生長期，飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數後接種。
[細胞接種及分組]
將0.1 mL含有3×10 5個細胞的細胞懸液皮下接種於每只小鼠的右後背。當腫瘤體積達到~59 mm 3時（細胞接種後第12天），根據腫瘤體積進行隨機分組給藥，分組資訊見表2。
表 2. 受試物對 CT-26 小鼠移植瘤模型的給藥方案
組別 化合物治療 動物 只數 1 給藥劑量 (mg/kg) 給藥體積參數 (mL/kg) 2 給藥途徑 給藥頻率
1 對照組 6 N/A 10 p.o. QD*16天
2 IN10018 6 25 10 p.o. QD*16天
3 AZD9291 6 20 10 p.o. QD*16天
4 AZD9291+IN10018 6 20+25 10 p.o.+ p.o.. QD*16天+QD*16天
注：1. 每組小鼠數目； 2. 給藥體積：根據小鼠體重10 mL/kg，如果體重下降超過15%，動物停止給藥；待體重恢復至降低10%，再恢復給藥。
[受試物的配製]
詳見表3
表 3. 受試物配製方法
藥物名稱 劑量 (mg/kg) 濃度 (mg/mL) 配製過程
對照組 (5%DMSO + 40%PEG300 + 5%Tween-80 + 50%PBS ) / / 分別依次吸取1.5 ml DMSO，12 ml PEG300，1.5 ml Tween-80以及15 ml PBS，渦旋混勻，即可。
AZD9291 20 2 稱量130 mg的AZD9291粉末，加入3.25 ml的DMSO，超聲渦旋混勻，即為母液。每次使用時，吸取STOCK溶液0.75 ml，依次加入PEG300 6 ml，Tween-80 0.75 ml，PBS 7.5 ml，超聲渦旋以製成澄清溶液。每4天配製一次
IN10018 25 2.5 稱取 36 mg IN10018酒石酸鹽，加入14.4mL DPBS 稀釋，充分混合以製成澄清溶液，每4天配製一次。
[實驗動物日常觀察]
每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量（僅目測），體重變化，外觀體徵或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
[實驗終止]
若動物健康狀況持續惡化，或瘤體積超過3,000 mm 3，或有嚴重疾病，或疼痛，須處以安樂死。有以下情況者，通知獸醫並處以安樂死：明顯消瘦，體重降低大於20%；不能自由取食和飲水；對照組瘤體積平均值達到2,000 mm 3，實驗終止。動物出現以下臨床表現且持續惡化：立毛，弓背，耳、鼻、眼或足色發白，呼吸倉促，抽搐，連續腹瀉，脫水，行動遲緩，發聲。
[腫瘤測量和實驗指標]
用遊標卡尺測量腫瘤直徑，每週測量3次。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 × a× b 2， a和 b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
參照分組後第一天的腫瘤體積，根據以下公式計算腫瘤生長抑制率TGI（%）。TGI（%）=[1-（某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始治療時平均瘤體積）/（溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積）]×100%。
[統計分析]
統計分析基於試驗結束時腫瘤體積和腫瘤重量運用Prism Graphpad軟體進行分析。多組間比較，採用Two-way ANOVA，Fisher’s LSD test法檢驗進行分析。 P＜ 0.05認為有顯著性差異。
[實驗結果]
受試物AZD9291與IN10018聯用在CT-26小鼠結腸癌細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效。細胞接種後，每天觀察腫瘤生長情況，接種後第11天根據腫瘤體積進行分組，入組平均腫瘤體積約為38mm 3。由於腫瘤負荷，對照組在接種後的第26天，即分組給藥之後的第15天安樂死，整個實驗結束。
分組給藥後第15天，對照組的腫瘤體積為1546.6±1038.8 mm 3。IN10018（25 mg/kg）、AZD9291（20 mg/kg）和AZD9291+IN10018（20+25 mg/kg）各治療組的腫瘤體積分別為1766.9±732.5 mm 3, 1046.3±407.8 mm 3和540.4±218.0 mm 3，詳見表4。綜合腫瘤體積與對照組進行比較，IN10018（25 mg/kg）、AZD9291（20 mg/kg）和AZD9291+IN10018（20+25 mg/kg）組的抑瘤率TGI分別為-14.5 % （ p=0.3079），33.2 % （ p=0.0216）和66.6 % （ p＜ 0.0001）。詳見表4。綜合瘤體積與AZD9291+IN10018（20+25 mg/kg）聯用組相比較，進行統計學分析，對照組，IN10018（25mpk）單藥和AZD9291（20mpk）單藥各組的P值分別為 p＜ 0.0001， p＜ 0.0001和p=0.0202。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖7所示。
表 4 受試物對小鼠結腸癌 CT-26 細胞的 BALB/c 小鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價 （基於分組給藥後第 15 天數據）
組別 第 0 天腫瘤體積 (mm 3) 1 第 15 天腫瘤體積 (mm 3) TGI (%) P 值 2 P 值 3
對照組 37.9±15.6 1546.6±1038.8 / / ＜0.0001 ****
IN10018 39.2±17.9 1766.9±732.5 -14.5 0.3079 ＜0.0001 ****
AZD9291 37.9±12.9 1046.3±407.8 33.2 0.0216 * 0.0202 *
AZD9291+IN10018 37.0±9.34 540.4±218.0 66.6 ＜0.0001**** /
注：1. 按照分組給藥後的天數來計算，資料為平均值±標準誤差。 2. *：p＜0.05，****：p＜0.0001，vs. 對照組，Two-way ANOVA。 3. *：p＜0.05，****：p＜0.0001，vs. AZD9291+IN10018 (20+25 mg/kg)組，Two-way ANOVA。
實驗按照給藥方案進行，實驗過程中，每天觀察動物攝食飲水等活動，每週記錄3次動物體重，動物體重曲線見圖8。在整個給藥週期中，各組組動物體重均無明顯下降且狀態良好。
[結論]
與空白對照組相比，AZD9291（20 mg/kg）和AZD9291+IN10018（20+25 mg/kg）組均有明顯腫瘤生長抑制作用，和對照組相比都有統計學差異。綜合整個給藥週期，AZD9291+IN10018（20+25 mg/kg）組相對於IN10018（25 mg/kg）組和AZD9291（20 mg/kg）組的腫瘤體積一直都更小，並且和這兩組相比均具有統計學差異，其相對於IN10018（25 mg/kg）和AZD9291（20 mg/kg）單藥組，具有更好的抑制腫瘤生長的效果。同時，動物體重變化良好，整個給藥週期的活動、飲水進食以及精神狀況也未發現異常，說明動物對AZD9291+IN10018（20+25 mg/kg）兩藥聯用耐受。
實施例 5 ： AZD9291 和 IN10018 在人非小細胞肺癌 HCC827 細胞 BALB/c-nude 小鼠皮下異種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
[實驗材料]
品系 BALB/c-nude小鼠
體重 / 周齡 5-6周齡
性別 雌性
數量 54只（包括分組剩餘鼠）
供應商 維通利華
實驗設施 南京雲橋璞瑞生物科技有限公司SPF級別動物房
動物檢疫 動物到達後在實驗環境適應性飼養至少3天後開始實驗
溫度 20-26℃
濕度 40-70%
光照週期 12小時光照，12小時無光照
籠具信息 以聚碳酸酯製成，體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次。所有籠具及墊料在使用前均需滅菌。
籠具標識 每籠動物資訊卡注明籠內動物數目、性別、品系、接收日期、給藥方案、實驗編號、組別以及實驗開始日期。
食物及飲水 實驗動物在整個實驗階段中可自由進食（輻照滅菌，幹顆粒狀食物）及飲用滅菌水
飼養密度 5只/籠
動物標識 實驗動物以耳標進行標識。
名稱 AZD9291 IN10018
供應商 上海超嵐化工科技中心 按照按照專利WO2010058032中的方法合成即可
批號 / 貨號 Lot：202012-02 Lot：CR-C18091729-B19001
性狀 黃色粉末 白色粉末
溶媒 5%DMSO+40%PEG300+ 5%Tween-80+50%PBS DPBS
儲存條件 4℃ 常溫
本次使用量 42.75 mg 618.75 mg
名稱 代號 來源 儲存條件
聚乙二醇300 PEG300 國藥集團（30150728） 常溫
二甲基亞碸 DMSO SIGMA（D2660） 常溫
吐溫80 Tween-80 阿拉丁（T104866） 常溫
Dulbecco’s磷酸鹽緩衝溶液 DPBS 上海源培生物（B210KJ） 4℃
名稱 劑量 (mg/kg) 濃度 (mg/ml) 配製方法 儲存條件及配製頻率
對照組 N/A N/A 分別依次吸取1.5ml DMSO，12ml PEG300，1.5ml Tween-80以及15ml PBS，渦旋混勻即可。 4℃保存。
AZD9291 3 0.3 稱量33.3mg的AZD9291粉末，加入5.55ml的DMSO，超聲渦旋混勻即為STOCK溶液。每次使用時，吸取STOCK溶液0.6ml，依次加入PEG300 4.8ml，Tween-80 0.6ml，PBS 6.0ml，超聲渦旋以製成澄清溶液。 4℃保存，每4天配製一次。
IN10018 25 2.5 稱取75 mg IN10018，加入30.0mL DPBS稀釋，充分混合渦旋以製成澄清溶液。 4℃保存，每4天配製一次。
[實驗方法與步驟]
人非小細胞肺癌細胞HCC827（來源上海細胞庫，貨號：TCHu153）由南京雲橋璞瑞生物科技有限公司維持傳代。細胞體外單層培養，培養條件為RPMI-1640培養基+10%FBS，37℃，5% CO 2中培養。一周兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞處於指數生長期，飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數後接種。將0.1 mL含有5×10 6個細胞的細胞懸液皮下接種於每只小鼠的右後背。當腫瘤體積達到~147 mm 3左右時（細胞接種後的第16天），根據腫瘤體積進行隨機分組並給藥，分組資訊見表5。
表 5. 體內藥效實驗動物分組及給藥方案
組別 N 1 受試藥物 劑量 (mg/kg) 給藥體積參數 (mL/kg) 2 給藥途徑 給藥 頻次
1 5 對照組 N/A 10 PO QD x 32
2 5 IN10018 25 10 PO QD x 37
3 5 AZD9291 3 10 PO QD x 37
4 5 AZD9291 + IN10018 3+25 10+10 PO+PO QD x 37 + QD x 37
注：1. N為每組小鼠數目 2. 給藥體積根據小鼠體重為10 mL/kg，如果體重下降超過15%，動物停止給藥；待體重恢復至降低10%，再恢復給藥
[實驗動物日常觀察]
實驗動物的使用及福利遵照AAALAC的規定執行。每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動、攝食攝水量(僅目測)、體重變化、外觀體徵或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
[實驗終止]
若動物健康狀況持續惡化，或瘤體積超過3,000 mm 3，或有嚴重疾病，或疼痛，須處以安樂死。有以下情況者，通知獸醫並處以安樂死：明顯消瘦，體重降低大於20%；不能自由取食和飲水；對照組瘤體積平均值達到2,000 mm 3，實驗終止。動物出現以下臨床表現且持續惡化：立毛，弓背，耳、鼻、眼或足色發白，呼吸倉促，抽搐，連續腹瀉，脫水，行動遲緩，發聲。
[腫瘤測量和實驗指標]
實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。用遊標卡尺測量腫瘤直徑，每週測量3次。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 × a × b 2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI(%)評價，反映腫瘤生長抑制率。參照分組後第一天的腫瘤體積，根據以下公式計算腫瘤生長抑制率TGI（%）。TGI（%）=[1-（某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始時平均瘤體積）/（溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積）]×100%。
[統計分析]
統計分析基於試驗結束時腫瘤體積運用Prism Graphpad軟體進行分析。多組間比較，採用Two-way ANOVA，Fisher’s LSD test法檢驗進行分析，P ＜ 0.05認為有顯著性差異。兩組之間比較，採用t-test，Mann Whitney test法檢驗進行分析，P ＜ 0.05認為有顯著性差異。
[實驗結果]
細胞接種後，每天觀察腫瘤生長情況，接種後第16天根據腫瘤體積進行分組，入組平均腫瘤體積約為147mm 3。由於腫瘤負荷，對照組在接種後的第48天，即分組給藥之後的第32天安樂死；AZD9291高劑量（3mg/kg）以及和IN10018 25mg/kg組別相關的聯用組在對照組在接種後的第53天，即分組給藥之後的第37天安樂死整個實驗結束。
分組給藥後第32天，對照組的腫瘤體積為1805.6±722.8 mm 3。AZD9291（3 mg/kg）、IN10018（25 mg/kg）和AZD9291+IN10018（3+25 mg/kg）各治療組的腫瘤體積分別為20.3±4.7 mm 3, 79.2±51.8 mm 3和9.0±7.0 mm 3。綜合腫瘤體積與對照組進行比較，AZD9291（3 mg/kg）、IN10018（25 mg/kg）和AZD9291+IN10018（3+25 mg/kg）組的抑瘤率TGI分別為107.7 %（p ＜ 0.0001），104.1 %（p ＜ 0.0001）和108.4 %（p ＜ 0.0001）。詳見表5-1。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖9所示。
分組給藥後第32天，對照組腫瘤體積過大進行安樂死，AZD9291（3 mg/kg）、IN10018（25 mg/kg）和AZD9291+IN10018（3+25 mg/kg）組繼續給藥觀察至第37天。結合分組給藥後第37天的腫瘤體積的資料，AZD9291（3 mg/kg）和IN10018（25 mg/kg）單藥組的腫瘤體積分別為17.0±6.7 mm 3和69.6±46.6 mm 3。AZD9291+IN10018（3+25 mg/kg）兩藥聯用組的腫瘤體積為5.8±6.5mm 3。綜合腫瘤體積與AZD9291+IN10018（3+25 mg/kg）兩藥聯用組進行比較，AZD9291（3 mg/kg）和IN10018（25 mg/kg）各單藥組的P值分別是p=0.0317和p=0.0079，均具有統計學差異。詳見表5-2。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖9所示。各劑量組在實驗終點的腫瘤體積如圖10所示。
表5-1 受試物對人非小細胞肺癌HCC827細胞的BALB/c-nude小鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價（基於分組給藥後第32天數據）
組別 第 0 天腫瘤體積 (mm 3) 1 第 32 天腫瘤體積 (mm 3) 1 TGI (%) P 值 2
對照組 147.6±53.5 1805.6±722.8 / /
AZD9291 3mpk 148.6±59.6 20.3±4.7 107.7 ＜0.0001 ****
IN10018 25mpk 147.7±56.3 79.2±51.8 104.1 ＜0.0001 ****
AZD9291+IN10018 3+25mpk 147.6±61.3 9.0±7.0 108.4 ＜0.0001 ****
注：1. 按照分組給藥後的天數來計算，資料為平均值±標準差（mean±SD）； 2. ****：p＜0.0001，vs. 對照組，Two-way ANOVA；
表5-2 受試物對人非小細胞肺癌HCC827細胞的BALB/c-nude小鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價（基於分組給藥後第37天數據）
組別 第 0 天腫瘤體積 （ mm 3 ） 1 第 37 天腫瘤體積（ mm 3 ） 1 P 值 2
AZD9291 3mpk 148.6±59.6 17.0±6.7 0.0317 *
IN10018 25mpk 147.7±56.3 69.6±46.6 0.0079 **
AZD9291+IN10018 3+25mpk 147.6±61.3 5.8±6.5 /
注：1. 按照分組給藥後的天數來計算，資料為平均值±標準差（mean±SD）； 2. *：p＜0.05，**：p＜0.01，vs. AZD9291+IN10018 (3+25 mg/kg)，t-test，Mann Whitney test
實驗按照給藥方案進行，實驗過程中，每天觀察動物攝食飲水等活動，每週記錄3次動物體重。分組給藥28天之後，對照組的平均體重從分組給藥當天（Day0）的20.0g，變化至19.4g，體重增長率為-3.3%；IN10018（25 mg/kg）治療組的平均體重從Day0的21.3g變化至Day28的20.7g體重變化率為-2.6%；
分組給藥37天之後，AZD9291（3 mg/kg）和IN10018（25 mg/kg）單藥組的平均體重分別從Day0的19.9g和21.3g變化至Day37的19.4g和20.3g，體重變化率分別為-2.2%和-4.5%；AZD9291+IN10018（3+25 mg/kg）組的平均體重從Day0的20.0g變化至Day37的19.5g，體重變化率為-2.3%。
在整個給藥週期中，各組組動物體重均無明顯下降且狀態良好。詳見表5-3。AZD9291（3mg/kg）和IN10018聯用的相關組別在不同時間段的體重變化以及變化率如圖11。
表5-3. 受試物對人非小細胞肺癌HCC827細胞的BALB/c-nude小鼠移植瘤模型的體重變化評價（基於分組給藥後第28/ 37天數據）
組別 動物存活 1 第 0 天體重 (g) 2 第 28 天體重 (g) 2 第 37 天體重 (g) 2 體重變化率 (%) 3
對照組 5/5 20.0±0.2 19.4±1.2 -3.3
IN10018 25mg/kg 5/5 21.3±1.6 20.7±1.6 -2.6
AZD9291 3mg/kg 5/5 19.9±0.9 19.4±1.4 -2.2
AZD9291+IN10018 3+25mg/kg 5/5 20.0±0.5 19.5±0.8 -2.3
注：1. 按照分組給藥後的天數來計算，第0天的動物存活數目/第15天的動物存活數目； 2. 資料為平均值±標準差（mean±SD）； 3. 體重變化率=[1- (Wt-W0) / W0]*100%。
[實驗結論]
與空白對照組相比，AZD9291（3 mg/kg）、IN10018（25 mg/kg）和AZD9291+IN10018（3+25 mg/kg）組均有明顯腫瘤生長抑制作用，和對照組相比都有統計學差異。綜合整個給藥週期，AZD9291+IN10018（3+25 mg/kg）兩藥聯用組相對於AZD9291（3 mg/kg）和IN10018（25 mg/kg）單藥治療組的腫瘤體積一直都更小，且和該兩個單藥治療組相比也均有統計學差異，顯示出AZD9291+IN10018（3+25 mg/kg）兩藥聯用組具有更好的抑制腫瘤生長的效果。
實施例 6：IN10018聯合AZD-9291產生協同腫瘤殺傷作用
體外實驗檢測AZD9291在肺癌細胞HCC827中的殺傷曲線並確定IC50值。探索不同劑量AZD-9291分別與3μM IN10018和5μM IN10018合用檢測細胞毒作用。同時利用流式細胞儀，採用Annexin V染色檢測藥物單用與合用細胞凋亡反應。
實驗抗體：重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin（抗-鈣網蛋白）抗體（Abcam，ab196159），FAK抗體（CST，3285S），Phospho-eIF2α (Ser51)（CST，3398），eif2α (CST, 5324)，DDIT3（HUABIO，ET1703-05），HRP標記Alpha tubulin（α-微管蛋白）抗體（Proteintech，HRP-66031）。
1、IN10018聯合AZD9291產生協同腫瘤殺傷作用
以5000個HCC827細胞/孔鋪設96孔細胞板，24小時後加入定濃度的IN10018聯合不同濃度的AZD9291。IN10018的濃度為3μM和5μM；AZD9291最高濃度為1 μM以3倍濃度梯度稀釋共設9個濃度。藥物與細胞共同孵育72小時後每孔加入10 μL CCK8溶液，於37℃5%二氧化碳孵箱孵育2小時後，使用酶標儀設定吸光度波長為450 nm進行讀值。讀取的數值與DMSO對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖。詳見附圖12。
2、IN10018聯合AZD9291促進細胞凋亡
使用0.3nM AZD9291與3μM IN10018聯合處理HCC827細胞，48小時後收取細胞使用Annexin V試劑盒進行細胞染色並使用流式細胞儀進行檢測。統計細胞早期和晚期凋亡數值與DMSO對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖。詳見附圖13。結果顯示合用組與單藥組比較，早期及晚期凋亡均被顯著的增強了。
通過引用將本發明中所提及的所有參考文獻均完整合併入本文，就如同每一篇文獻均單獨列出一樣。應理解，在閱讀了本發明的公開內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落入本申請所附發明申請專利範圍所限定的範圍內。
無
為了更清楚地說明本公開實施例的技術方案，下面將對實施例的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅涉及本公開的一些實施例，而非對本發明的限制。 圖1顯示了實施例1肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後，拍攝細胞的白光顯微鏡照片。 圖2顯示了實施例1肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後，annexin V陽性KPL細胞的百分比。 圖3顯示了實施例2肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後，拍攝細胞的白光顯微鏡照片。 圖4顯示了實施例2肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後，annexin V陽性KPL細胞的百分比。 圖5顯示了實施例3肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後，拍攝細胞的白光顯微鏡照片。 圖6顯示了實施例3肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後，annexin V陽性KPL細胞的百分比。 圖7顯示了實施例4小鼠結腸癌CT-26的BALB/c小鼠同種移植瘤模型中荷瘤鼠在給予不同受試物後的腫瘤生長的變化。 圖8顯示了實施例4給予不同受試物後CT-26荷瘤小鼠體重變化情況。 圖9顯示了實施例5給予不同受試物後小鼠腫瘤生長曲線，資料點代表組內平均腫瘤體積，誤差線代表標準誤(SEM)。 圖10顯示實施例5實驗終點各治療組腫瘤資料，資料點代表組內每只動物的腫瘤體積，誤差線代表標準誤(SEM)。 圖11顯示實施例5給予不同受試物後小鼠體重變化情況，資料點代表組內平均體重，誤差線代表標準誤(SEM)。 圖12顯示實施例6中不同劑量下AZD9291分別與3μM IN10018和5μM IN10018合用48小時對非小細胞肺癌細胞HCC827的殺傷協同作用。 圖13顯示實施例6中0.3nM AZD9291與3μM IN10018合用處理HCC827細胞48小時後檢測細胞凋亡。

Claims (11)

  1. 一種IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途，所述IN10018結構如下： 。
  2. 一種IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合產品，其用於在對象中治療腫瘤，所述IN10018結構如下： 。
  3. 一種治療腫瘤的方法，所述方法包括向有需要的對象同時或依次施用治療有效量的IN10018或其藥學上可接受的鹽和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑，所述IN10018結構如下： 。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述IN10018藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽，優選為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述IN10018或其藥學上可接受的鹽和所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法，其中所述腫瘤為選自膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤以及惡性血液病，例如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)；優選的，其中所述腫瘤為肺癌、乳腺癌、神經膠質瘤、食管癌、頭頸癌或結腸癌；優選的，所述腫瘤為肺癌或結腸癌。
  8. 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括： (a) IN10018或其藥學上可接受的鹽；和 (b) 表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑， 所述IN10018結構如下： 。
  9. 如請求項8所述的試劑盒或組合物，其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Icotinib（埃克替尼）、Afatinib（阿法替尼）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib（奧希替尼，AZD9291)、Almonertinib（阿美替尼）、Alflutinib（艾氟替尼，又名Furmonertinib (伏美替尼)）、EA1045、JBJ-25-02、BLU945、BLU701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽，優選為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
  10. 如請求項8-9中任一項所述的試劑盒或組合物，其用作藥物。
  11. 如請求項8-10中任一項所述的試劑盒或組合物，所述IN10018藥學上可接受的鹽為酒石酸鹽。
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