KR20220101677A

KR20220101677A - Nras 돌연변이를 갖는 종양을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 fak 억제제의 용도

Info

Publication number: KR20220101677A
Application number: KR1020227020144A
Authority: KR
Inventors: 짜이치 왕; 장웨이 장; 쥔 장
Original assignee: 인엑스메드 (난징) 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2019-11-18
Filing date: 2020-11-17
Publication date: 2022-07-19
Also published as: EP4062914A4; PE20221259A1; CA3158585A1; WO2021098679A1; US20230145356A1; JP2023503897A; BR112022009571A2; MX2022005994A; CN114667144A; EP4062914A1; US20230364088A1; AU2020388848A1

Abstract

본 발명은 NRAS 돌연변이를 갖는 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 FAK 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 FAK 억제제의 유효 용량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, NRAS 돌연변이를 경험한 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NRAS 돌연변이를 갖는 종양을 치료하기 위한 FAK 억제제에 관한 것이다. 상기 FAK 억제제는 BI853520, 데팍티닙, GSK2256098, PF-00562271, VS-4718 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

Description

NRAS 돌연변이를 갖는 종양을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 FAK 억제제의 용도

본 발명은 제약 화학 분야에 속하며, 특히 NRAS 돌연변이를 갖는 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 FAK 억제제의 용도에 관한 것이다.

단백질 티로신 키나제 2(protein tyrosine kinase 2: PTK2)로도 알려진 FAK는 비수용체 티로신 키나제이며, 국소 접착 복합체(focal adhesion complex)의 핵심 구성요소이다. FAK는 종양 세포의 침습, 증식 및 생존을 조절하기 위해 인테그린 및 성장 인자 시그널링을 매개하는 데 중요한 역할을 한다. FAK는 광범위하게 발현되고, 진화적으로 보존되어 있다. 지난 20년 동안의 연구에 따르면, FAK는 다양한 고형 종양에서 과발현되며, 발현 수준은 종양 예후와 음의 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 최근 연구에서도 FAK가 종양 미세환경을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며, 이는 FAK가 면역요법 및 항종양 요법에 대한 적응 내성(adaptive resistance)에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 시험관 내 및 생체 내 전임상 연구 모두 FAK 차단이 항종양 효과가 있음을 보여주었다. 그러나, 종양에 대한 FAK 억제제의 억제 활성은 매우 다양하다.

BI853520은 FAK 억제제이다. 37종의 서로 다른 종양의 인간 종양 CDX(세포주 유래 이종이식편) 마우스 모델에서, BI853520은 다른 항종양 활성을 보였고, 이의 TGI(종양 성장 억제) 범위는 0 내지 107%이다. 보다 표적화된 방식으로 BI853520을 사용하여 종양 성장을 억제하는 것은 이 분야에서 시급히 해결되어야 하는 기술적인 문제이다.

일 측면에서, 본 발명은 NRAS 돌연변이를 갖는 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 FAK 억제제의 용도를 제공한다.

선택적으로, FAK 억제제는 BI853520, 데팍티닙(defactinib), GSK2256098, PF-00562271, VS-4718, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

대안적으로, FAK 억제제는 BI853520 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 BI853520 주석산염이다.

BI 853520은 하기 구조를 갖는다:

.

선택적으로, 상기 약제는 유효량의 제2 치료제와 함께 사용된다.

선택적으로, 상기 약제는 방사선 요법 또는 세포 요법과 함께 사용된다.

선택적으로, 상기 종양은 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암, 간세포 암종, 담관암종(cholangiocarcinoma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 갑상선암, 신경교종(glioma), 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 지방육종(liposarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 혈관육종(angiosarcoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 신세포암(renal cell carcinoma), 두경부암(head and neck cancer), 위암, 식도암, 위식도 접합부 암(gastroesophageal junction cancer), 흉선암(thymic cancer), 췌장암, 자궁내막암, 자궁경부암, 흑색종, 피부암, 생식 세포 암종(germ cell carcinoma), 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma), 구인두 암종(oropharyngeal carcinoma) 또는 후두 암종(laryngeal carcinoma)이고; 더 나아가 상기 종양은 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 갑상선 암종, 결장직장 암종, 식도 암종, 간세포 암종, 난소 암종, 섬유육종 또는 담관암종이다.

선택적으로, 상기 제2 치료제는 화학요법제(chemotherapeutic agent), 표적 치료제(targeted therapeutic agent) 및 면역요법제(immunotherapy agent)로부터 선택되는 하나 이상의 치료제이다.

선택적으로, 제2 치료제는 니무스틴(nimustine), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 테모졸로미드(temozolomide), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이소사이클로포스파미드, 글리포스핀(glyfosfin), 독시플루리딘(doxifluridine), 퍼툴론(Furtulon), 플루오로우라실(fluorouraeil), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 아자티오프린(azathioprine), 티오구아닌(tioguanine), 플록수리딘(floxuridine), 테가푸르(tegafur), 젬시타빈(gemcitabine), 데시타빈(decitabine), 카모푸르(carmofur), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 메토트렉세이트(methotrexate), UFT, 카페시타빈(capecitabine), 안시타빈(ancitabine), 티오테파(thiotepa), 악티노마이신 D(actinomycin D), 아드리아마이신(adriamycin), 리포솜 독소루비신(liposomal doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 미토마이신(mitomycin), 핑양마이신(pingyangmycin), 피라루비신(pirarubicin), 발루비신(valrubicin), 이다루비신(idarubicin), 이리노테칸(irinotecan), 해링턴닌(harringtonine), 캄프토테신(camptothecin), 하이드록시캄프토테신(hydroxycamptothecine), 토포테칸(topotecan), 비노렐빈(vinorelbine)(나벨빈(navelbine)), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 하이캄틴(hycamtin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 빈데신 설페이트, 빈카류코블라스틴(vincaleukoblastine), 테니포시드(teniposide), 에토포시드(etoposide), 엘레멘(elemene), 아타메스탄(atamestane), 아나스트로졸(anastrozole), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 레트로졸(letrozole), 포르메스탄(formestane), 메게스트롤(megestrol), 타목시펜(tamoxifen), 아스파라기나제(asparaginase), 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 다카르바진(dacarbazine), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 엘록사틴(eloxatin), 미톡산트론(mitoxantrone), 프로카바진(procarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 게피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 이코티닙(icotinib), 아파티닙(afatinib), 오시머티닙(osimertinib), 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib), 알렉티닙(alectinib), 라파티닙(lapatinib), 에베로리무스(everolimus), 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib), 아파티닙(apatinib), 레고라페닙(regorafenib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 템시롤리무스(temsirolimus), 렌바티닙(lenvatinib), 파조파닙(pazopanib), 알렉티닙, 악시티닙(axitinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 트라메티닙(trametinib), 비니메티닙(binimetinib), 베무라페닙(vemurafenib), 다브라페닙(dabrafenib), 코비메티닙(Cobimetinib), 반데타닙(vandetanib), 보르테조밉(bortezomib), 팔보시클립, 레날리도마이드(lenalidomide), 익사조밉(ixazomib), 이마티닙(imatinib), 다사티닙(dasatinib), 보수티닙(bosutinib), 포나티닙(ponatinib), 이브루티닙(ibrutinib), 이델라리십(idelalisib), 벨리노스타트(belinostat), 로미뎁신(romidepsin), 보리노스타트(vorinostat), 올라파립(olaparib), 니라파립(niraparib), 데노수맙(denosumab), 비스모데깁(vismodegib), 소니데깁(sonidegib), 루카파립(rucaparib), 브리가티닙(brigatinib), 비칼루타미드(bicalutamide), 엔잘루타미드(enzalutamide), 아비라테론(abiraterone), 아베마시클립(abemaciclib), 아팔루타미드(apalutamide), 아플리버셉트(aflibercept), 아자시티딘(azacitidine), 블레오마이신(bleomycin), 클로람부실(chlorambucil), 시타라빈(cytarabine), 아스파라기나제, 에포틸론(epothilone), 플루다라빈(fludarabine), 플루타미드(flutamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 파클리탁셀(paclitaxel), 페메트렉세드(pemetrexed), 랄티트렉세드(raltitrexed), 네시투무맙(necitumumab), 베바시주맙(bevacizumab), 라무시루맙(ramucirumab), 아도-트라스투주맙(Ado-trastuzumab), 퍼투주맙(pertuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 알리로쿠맙(alirocumab), 더발루맙(durvalumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 다라투무맙(daratumumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 신틸리맙(sintilimab), 토리팔리맙(toripalimab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 티슬레리주맙(tislelizumab), 더발루맙, 니볼루맙(nivolumab) 및 펨브롤리주맙(pembrolizumab)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제이다.

선택적으로, 상기 제2 치료제는 데시타빈, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 탁솔, 도세탁셀, 트라메티닙, 비니메티닙, 코비메티닙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 니볼루맙, 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

선택적으로, 상기 제2 치료제는 도세탁셀, 리포솜 독소루비신, 코비메티닙, 펨브롤리주맙, 또는 데시타빈이다.

선택적으로, 상기 제2 치료제는 코비메티닙이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 개체에게 유효량의 FAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, NRAS 돌연변이를 갖는 종양을 치료하는 방법을 제공한다.

선택적으로, 상기 FAK 억제제는 BI853520 또는 데팍티닙, GSK2256098, PF-00562271, VS-4718 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 대안적으로, 상기 FAK 억제제는 BI853520 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 BI853520 주석산염이다.

선택적으로, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

선택적으로, 상기 방법은 방사선 요법 또는 세포 요법을 추가로 포함한다.

선택적으로, 상기 종양은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간세포 암종, 담관암종, 골수이형성 증후군, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 갑상선암, 신경교종, 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 지방육종, 섬유육종, 횡문근육종, 평활근육종, 혈관육종, 신경모세포종, 신세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 위식도 접합부 암, 흉선암, 췌장암, 자궁내막암, 자궁경부암, 흑색종, 피부암, 생식 세포 암종, 비인두 암종, 구인두 암종 또는 후두 암종이고; 더 나아가 상기 종양은 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 갑상선 암종, 결장직장 암종, 식도 암종, 간세포 암종, 난소 암종, 섬유육종 또는 담관암종이다.

선택적으로, 상기 제2 치료제는 화학요법제, 표적 치료제 및 면역요법제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제이다.

선택적으로, 상기 제2 치료제는 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 이소사이클로포스파미드, 글리포스핀, 독시플루리딘, 퍼툴론, 플루오로우라실, 머캅토퓨린, 아자티오프린, 티오구아닌, 플록수리딘, 테가푸르, 젬시타빈, 데시타빈, 카모푸르, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, UFT, 카페시타빈, 안시타빈, 티오테파, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미토마이신, 핑양마이신, 피라루비신, 발루비신, 이다루비신, 이리노테칸, 해링턴닌, 캄프토테신, 하이드록시캄프토테신, 토포테칸, 비노렐빈(나벨빈), 탁솔, 탁소테레, 하이캄틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈데신 설페이트, 빈카류코블라스틴, 테니포시드, 에토포시드, 엘레멘, 아타메스탄, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 레트로졸, 포르메스탄, 메게스트롤, 타목시펜, 아스파라기나제, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 엘록사틴, 엘록사틴, 미톡산트론, 프로카바진, 도세탁셀, 게피티닙, 엘로티닙, 이코티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 라파티닙, 에베로리무스, 팔보시클립, 리보시클립, 아파티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 렌바티닙, 파조파닙, 알렉티닙, 악시티닙, 카보잔티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 코비메티닙, 반데타닙, 보르테조밉, 팔보시클립, 레날리도마이드, 익사조밉, 이마티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 벨리노스타트, 로미뎁신, 보리노스타트, 올라파립, 니라파립, 데노수맙, 비스모데깁, 소니데깁, 루카파립, 브리가티닙, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아비라테론, 아베마시클립, 아팔루타미드, 아플리버셉트, 아자시티딘, 블레오마이신, 클로람부실, 시타라빈, 아스파라기나제, 에포틸론, 플루다라빈, 플루타미드, 메클로레타민, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 네시투무맙, 베바시주맙, 라무시루맙, 아도-트라스투주맙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 알리로쿠맙, 더발루맙, 니모투주맙, 다라투무맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 더발루맙, 니볼루맙, 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제이다

선택적으로, 상기 제2 치료제는 코비메티닙이다.

선택적으로, 상기 제2 치료제는 동시에, 교대로 또는 순차적으로 투여된다.

선택적으로, 상기 FAK 억제제 및 방사선 요법 또는 세포 요법은 동시에, 교대로 또는 순차적으로 수행된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 NRAS 돌연변이를 갖는 종양의 치료를 위한 FAK 억제제를 제공한다.

선택적으로, 상기 FAK 억제제는 BI853520, 데팍티닙, GSK2256098, PF-00562271, VS-4718 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 대안적으로, 상기 FAK 억제제는 BI853520 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 BI853520 주석산염이다.

선택적으로, 상기 FAK 억제제는 유효량의 제2 치료제와 함께 추가로 사용된다.

선택적으로, 상기 FAK 억제제는 방사선 요법 또는 세포 요법과 함께 추가로 사용된다.

선택적으로, 상기 제2 치료제는 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 이소사이클로포스파미드, 글리포스핀, 독시플루리딘, 퍼툴론, 플루오로우라실, 머캅토퓨린, 아자티오프린, 티오구아닌, 플록수리딘, 테가푸르, 젬시타빈, 데시타빈, 카모푸르, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, UFT, 카페시타빈, 안시타빈, 티오테파, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미토마이신, 핑양마이신, 피라루비신, 발루비신, 이다루비신, 이리노테칸, 해링턴닌, 캄프토테신, 하이드록시캄프토테신, 토포테칸, 비노렐빈(나벨빈), 탁솔, 탁소테레, 하이캄틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈데신 설페이트, 빈카류코블라스틴, 테니포시드, 에토포시드, 엘레멘, 아타메스탄, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 레트로졸, 포르메스탄, 메게스트롤, 타목시펜, 아스파라기나제, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 엘록사틴, 엘록사틴, 미톡산트론, 프로카바진, 도세탁셀, 게피티닙, 엘로티닙, 이코티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 라파티닙, 에베로리무스, 팔보시클립, 리보시클립, 아파티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 렌바티닙, 파조파닙, 알렉티닙, 악시티닙, 카보잔티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 코비메티닙, 반데타닙, 보르테조밉, 팔보시클립, 레날리도마이드, 익사조밉, 이마티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 벨리노스타트, 로미뎁신, 보리노스타트, 올라파립, 니라파립, 데노수맙, 비스모데깁, 소니데깁, 루카파립, 브리가티닙, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아비라테론, 아베마시클립, 아팔루타미드, 아플리버셉트, 아자시티딘, 블레오마이신, 클로람부실, 시타라빈, 아스파라기나제, 에포틸론, 플루다라빈, 플루타미드, 메클로레타민, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 네시투무맙, 베바시주맙, 라무시루맙, 아도-트라스투주맙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 알리로쿠맙, 더발루맙, 니모투주맙, 다라투무맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 더발루맙, 니볼루맙, 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제이다.

선택적으로, 상기 제2 치료제는 코비메티닙이다.

정의

본 출원에 사용된 다음 용어 및 기호는 문맥상 달리 지시하지 않는 한 아래에 설명된 의미를 갖는다.

본 명세서에 사용된 용어 "FAK 억제제"는 포유동물, 특히 인간에게 적합할 수 있는 FAK의 강력한 억제제를 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "NRAS"는 2개의 다른 유전자: KRAS 및 HRAS를 또한 포함하는 RAS 종양유전자(oncogene) 패밀리의 구성원인 종양유전자를 지칭한다. 이 유전자는 세포 분열, 세포 분화 및 아폽토시스에서 중요한 역할을 한다.

본 명세서에 사용된 용어 "NRAS 돌연변이"는 NRAS 유전자에 병원성 돌연변이가 발생하는 경우, 이에 의해 인코딩된 N-Ras 단백질이 지속적인 활성화 상태에 있게 되어 제어되지 않은 세포 증식 및 종양 형성을 초래함을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료하는(treating)"은 하나 이상의 약물, 특히 본 명세서에 기재된 FAK 억제제, 특히 BI853520 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 질병 또는 상기 질병의 증상이 있는 개체에게 투여하여 상기 질병 또는 상기 질병의 증상을 치유(cure), 경감, 감소, 변경, 치료, 개선, 향상시키거나 또는 상기 질병 또는 상기 질병의 증상에 영향을 미치는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 질병은 종양 또는 암이다. 추가 구현예에서, 상기 질병은 NRAS 돌연변이를 갖는 암 또는 종양이다.

본 명세서에 사용된 용어 "종양"은 다양한 종양형성 인자의 작용 하에 유전자 수준에서의 성장에 대한 정상적인 조절을 상실하는 국소 조직 세포의 비정상적 클론 증식에 의해 형성된 비정상적인 병변을 지칭한다. 예로는 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간세포 암종, 담관암종, 골수이형성 증후군, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 갑상선암, 신경교종, 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 지방육종, 섬유육종, 횡문근육종, 평활근육종, 혈관육종, 신경모세포종, 신세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 위식도 접합부 암, 흉선암, 췌장암, 자궁내막암, 자궁경부암, 흑색종, 피부암, 생식 세포 암종, 비인두 암종, 구인두 암종 또는 후두 암종이 포함되지만, 이에 제한되지는 않으며; 더 나아가 상기 종양은 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 갑상선 암종, 결장직장 암종, 식도 암종, 간세포 암종, 난소 암종, 섬유육종 및 담관암종이다.

본 명세서에 사용된 용어 "개체(individual)"는 포유동물 및 비포유동물을 지칭한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 비인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물; 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포유류 부류의 모든 구성원을 의미한다. 비포유동물의 예로는 조류 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. "개체"라는 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 개체는 인간이다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 무독성이고, 생물학적으로 허용가능하며, 개체에게 투여하기에 적합한 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무독성이고, 생물학적으로 허용가능하며, 개체에게 투여하기에 적합한 BI853520의 산부가염을 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 염산염, 브롬화수소산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 황산염, 아황산염, 질산염 등과 같은 무기산과 BI853520에 의해 형성된 산부가염; 및 포름산염, 아세트산염, 말산염, 말레산염, 푸마르산염, 주석산염, 석신산염, 시트르산염, 젖산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 2-하이드록시에탄설폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 및 스테아르산염과 같은 유기산과 BI853520에 의해 형성된 산부가염, 및 화학식 HOOC-(CH₂)_n-COOH(여기서, n은 0-4임)의 알칸-디카복실산과의 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 상기 염은 주석산염이다.

또한, 염기성 화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 용매에 용해시키고, 상기 용액을 산으로 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조할 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이, 무독성의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 방법을 결정할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 일반적으로 개체에게 유리한 효과를 가져오기에 충분한 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 유효량은 통상적인 영향 인자(예를 들어 투여 방식, 화합물의 약동학, 질병의 중증도 및 경과, 개인의 병력, 개인의 건강 상태 및 약물에 대한 개인의 반응)를 고려하여 통상적인 방법(예를 들어 모델링, 용량 증량 연구 또는 임상 시험)에 의해 확인할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "제2 치료제"는 질병을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 약물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 제2 치료제는 화학요법제, 표적 치료제 및 면역요법제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제이다. 일부 구현예에서, 상기 제2 치료제는 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 이소사이클로포스파미드, 글리포스핀, 독시플루리딘, 퍼툴론, 플루오로우라실, 머캅토퓨린, 아자티오프린, 티오구아닌, 플록수리딘, 테가푸르, 젬시타빈, 데시타빈, 카모푸르, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, UFT, 카페시타빈, 안시타빈, 티오테파, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미토마이신, 핑양마이신, 피라루비신, 발루비신, 이다루비신, 이리노테칸, 해링턴닌, 캄프토테신, 하이드록시캄프토테신, 토포테칸, 비노렐빈(나벨빈), 탁솔, 탁소테레, 하이캄틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈데신 설페이트, 빈카류코블라스틴, 테니포시드, 에토포시드, 엘레멘, 아타메스탄, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 레트로졸, 포르메스탄, 메게스트롤, 타목시펜, 아스파라기나제, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 엘록사틴, 엘록사틴, 미톡산트론, 프로카바진, 도세탁셀, 게피티닙, 엘로티닙, 이코티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 라파티닙, 에베로리무스, 팔보시클립, 리보시클립, 아파티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 렌바티닙, 파조파닙, 알렉티닙, 악시티닙, 카보잔티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 코비메티닙, 반데타닙, 보르테조밉, 팔보시클립, 레날리도마이드, 익사조밉, 이마티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 벨리노스타트, 로미뎁신, 보리노스타트, 올라파립, 니라파립, 데노수맙, 비스모데깁, 소니데깁, 루카파립, 브리가티닙, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아비라테론, 아베마시클립, 아팔루타미드, 아플리버셉트, 아자시티딘, 블레오마이신, 클로람부실, 시타라빈, 아스파라기나제, 에포틸론, 플루다라빈, 플루타미드, 메클로레타민, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 네시투무맙, 베바시주맙, 라무시루맙, 아도-트라스투주맙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 알리로쿠맙, 더발루맙, 니모투주맙, 다라투무맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 더발루맙, 니볼루맙, 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제이다. 선택적으로, 상기 제2 치료제는 데시타빈, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 탁솔, 도세탁셀, 트라메티닙, 비니메티닙, 코비메티닙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 니볼루맙, 및 펨브롤리주맙으로부터 선택된다. 선택적으로, 상기 제2 치료제는 도세탁셀, 리포솜 독소루비신, 코비메티닙, 펨브롤리주맙, 또는 데시타빈이다. 선택적으로, 상기 제2 치료제는 코비메티닙이다.

또한, 상기 제2 치료제가 선택되는 약물 물질(drug substance)은 번역에 따라 이름이 약간 다를 수 있지만, 여전히 하나의 약물 물질을 지칭하며, 예를 들어, 코비메티닙은 중국어로

또는

로 번역될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "억제(inhibition)"는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 감소를 지칭한다.

본 명세서에서 구체적으로 정의되지 않고 사용되는 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.

도 1은 Ba/F3-NRAS^G12D 세포주에서 BI 853520의 항증식 효과에 미치는 IL-3의 영향을 보여준다. 이는 BI853520의 경우, NRAS^G12D로 형질감염된 Ba/F3 세포주에 IL-3을 첨가한 후 IC₅₀이 3.4에서 15 μM로 증가했음(4배 이상 증가)을 보여준다. GraphPad Prism 6 소프트웨어와 스튜던트 t-테스트가 통계 데이터 분석에 사용되었다. 통계적 유의차 임계값은 P = 0.05로 설정되었다.
도 2는 체중 변화를 나타낸다. 이는 대조 그룹의 동물에서 체중이 1.9% 감소했고; BI 853520을 6 mg/kg으로 처리한 동물은 체중 증가 중앙값이 4.9%(대조 그룹과 비교하여 p = 0.9966)였으며; BI 853520을 12.5 mg/kg으로 처리한 동물은 체중 증가 중앙값이 5.7%(대조 그룹과 비교하여 p = 0.9996)였고; BI 853520을 25 mg/kg으로 처리한 동물은 체중 증가 중앙값이 9.4%(대조 그룹과 비교하여 p = 1.0000)였으며; BI 853520을 50 mg/kg으로 처리한 동물은 체중 증가 중앙값이 8.3%(대조 그룹과 비교하여 p = 0.999)였음을 보여준다.
도 3은 HT-1080 종양 성장 동역학을 나타낸다. 이는 13일째에, 대조 그룹의 종양 부피 중앙값이 823 mm³였고; BI 853520을 6 mg/kg으로 처리한 그룹의 종양 부피 중앙값이 322 mm³였으며; BI 853520을 12.5 mg/kg으로 처리한 그룹의 종양 부피 중앙값은 149 mm³였고; BI 853520을 25 mg/kg으로 처리한 그룹의 종양 부피 중앙값은 15 mm³였으며; BI 853520을 50 mg/kg으로 처리한 그룹의 종양 부피 중앙값은 322 mm³였음을 보여준다.
도 4는 대조 그룹에서 179 mm³에서 1032 mm³로 증가된 종양 부피 중앙값을 보여주는 KYSE-270 종양 성장 동역학을 나타낸다. 대조 그룹과 비교하여, 1일 50 mg/kg BI 853520으로 처리된 그룹의 종양 부피 중앙값은 175 mm³ 에서 126 mm³로 감소했다. 주 1회 10 mg/kg 파클리탁셀을 사용한 치료는 종양 성장에 영향을 미치지 않았으며, 이때 종양 부피 중앙값은 190 mm³에서 1033 mm³로 증가했다. 1일 1회 50 mg/kg BI 853520과 주 1회 10 mg/kg 파클리탁셀의 병용 요법은 종양 성장을 유의하게 지연시켰으며, 이때 종양 부피 중앙값은 173 mm³에서 87 mm³로 감소했다.
도 5는 체중 변화를 나타낸다. 이는 대조 그룹의 동물에서 체중 중앙값이 10.3% 감소했으며, 대조 그룹과 비교하여, 매일 50 mg/kg BI 853520으로 처리된 동물은 체중 중앙값이 2.8% 증가했고, 주 1회 10 mg/kg 파클리탁셀로 처리된 동물은 체중 중앙값이 9.7% 감소했으며, 1일 1회 50 mg/kg BI 853520과 주 1회 10 mg/kg 파클리탁셀을 병용 요법으로 처리한 동물은 체중 중앙값이 3.5% 증가했음을 보여준다.
도 6은 GAK 종양 성장 동역학을 보여준다. 이는 GAK 모델에서, BI 853520으로 매일 치료하면 대조 그룹과 비교하여 종양 성장이 지연됨을 보여준다.
도 7은 HMVII 종양 성장 동역학을 보여준다. 이는 HMVII 모델에서, BI 853520으로 매일 치료하면 대조 그룹과 비교하여 종양 성장이 지연됨을 보여준다.

하기 실시예는 본 발명을 더 예시하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위해서만 사용되며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

하기 실시예에서 구체적인 조건이 없는 실험 방법은 이러한 반응 유형에 통상적인 조건 또는 제조사가 제안하는 조건에 따라 수행될 수 있다.

다음 실시예에 사용된 실험 물질 및 시약은 달리 명시되지 않는 한 상업적 공급처에서 입수할 수 있다.

실시예에서 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:

ATCC 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)

CO₂ 이산화탄소

d 일

FCS 태아 송아지 혈청

FBS 소태아 혈청

g 그램

kg 킬로그램

l 리터

mg 밀리그램

ml 밀리리터

μl 마이크로리터

mM 밀리몰

mm³ 세제곱 밀리미터

GLP 우수 실험실 규칙(Good Laboratory Practice)

h 시간

MCB 마스터 세포 은행(Master Cell Bank)

mean 산술 평균

MTD 최대 허용 용량

n 샘플 번호

PBS 인산염 완충 식염수

RPMI 1640 RPMI 1640 배지

p.o. 경구

qd 매일

q7d 7일마다(주 1회)

s.c. 피하

SD 표준 편차

TGI 종양 성장 억제

WCB 작업 세포 은행(Working Cell Bank)

V_rel 상대 종양 부피(1일차 기준)

실시예 1: BI853520과 NRAS의 항종양 효과 사이의 상관관계

1. 재료 및 방법

1.1. DNA 구축 및 레트로바이러스 생산

N-말단 GFP 융합 단백질로서 NRAS-G12D, KRAS4A-G12D, KRAS4B-G12D, 및 NRAS-G12D-C181S를 발현시키는 레트로바이러스 작제물을 문헌(참조: Cuiffo B, Ren R. Palmitoylation of oncogenic NRAS is essential for leukemogenesis. Blood., 2010, 115: 3598 - 605, and Parikh C, Subrahmanyam R, Ren R. Oncogenic NRAS, KRAS, and HRAS exhibit different leukemogenic potentials in mice. Cancer Res., 2007, 67: 7139 - 46)에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 레트로바이러스는 Bosc23 세포를 사용하여 제조되었으며, 역가 결정은 문헌(참조: Parikh C, Subrahmanyam R, Ren R. Oncogenic NRAS, KRAS, and HRAS exhibit different leukemogenic potentials in mice. Cancer Res., 2007, 67: 7139-46)에 기재된 방법으로 수행되었다.

1.2. 세포 배양 및 레트로바이러스 형질도입

Ba/F3 세포주는 2009년에 ATCC에서 입수하고, 문헌(참조: Zhang X, Ren R. Bcr-abl efficiently induces a myeloproliferative disease and production of excess interleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in mice: A novel model for chronic myelogenous leukemia. Blood., 1998, 92: 3829-40)에 기재된 방법에 따라 배양하였다. 성장 인자 의존적 BA/F3 세포를, 1 ng/ml의 최종 농도로 IL-3의 공급원으로서 15% WEHI-3 조정 배지(conditioned medium) 또는 재조합 IL-3(Roche)이 보충된, 10% FBS를 포함하는 RPMI 1640에서 배양하였다. BA/F3 세포는 문헌(참조: Parikh C, Subrahmanyam R, Ren R. Oncogenic NRAS, KRAS, and HRAS exhibit different leukemogenic potentials in mice. Cancer Res., 2007, 67: 7139-46 and Fredericks J, Ren R. The role of RAS effectors in BCR/ABL induced chronic myelogenous leukemia. Front Med China., 2013, 7: 452-61)에 기재된 방법에 따라 레트로바이러스로 형질도입되었다. 최초 스톡을 수령하면, 세포를 확장하고 낮은 계대율(passage rate)(<3)로 동결시켰다. 동결된 세포를 해동하여 이 연구에 사용했으며, 모든 실험 절차에 대해 세포 계대를 15회로 제한했다. 모든 세포는 마이코플라스마의 정상 상태에서의 자유와 유지를 보장하기 위해 정기적으로 테스트되었다.

1.3. 재료

BI853520: 특허 WO2010058032의 방법에 따른 합성.

1.4. 항증식성 검사

NRAS^G12D-형질감염된 Ba/F3(Ba/F3-N) 또는 KRAS^G12D -형질감염된 Ba/F3(Ba/F3-N) 세포를 배지 100 μL에서 웰당 5,000개의 세포 밀도로 96웰 세포 배양 클러스터 플레이트에 접종했다. BI853520을, 10 μmol/L에서 시작하여 3배 농도 구배(최종 용매 농도 ＜1/1000)에 도달하도록 9개 지점에서 RPMI 1640으로 3배 희석하고, 각 웰의 부피에 따라 첨가했다. PD0325901을 양성 대조군으로 사용했다. 48시간 인큐베이션 후, CellTiter Glo(Promega)를 사용하여 세포 생존율(cell viability)을 측정했다. Envision 플레이트 리더(PerkinElmer)를 사용하여 발광을 검출했다. Z 인자의 계산 방법은 문헌(참조: Zhang JH, Chung TDY, Oldenburg KR. A simple statistical parameter for use in evaluation and validation of high throughput screening assays. J Biomol Screen., 1999, 4: 67-73)에 기재된 바와 같았고, 다음 분석에서는 Z 인자 ＞ 0.6인 데이터만을 사용했다. GraphPad Prism 6 소프트웨어(http://www.graphpad.com/scientific-software/prism/)를 사용하여 비선형 적합성(nonlinear fitness)(곡선 피팅)에서 생존 세포의 상대 백분율을 기준으로 용량-반응 곡선을 피팅했다. 내부 소프트웨어 분석 "비선형 회귀(곡선 피팅)" 및 방정식 "log(억제제) 대 반응 변수의 기울기"를 데이터 분석 및 IC₅₀ 계산에 사용했다.

2. 통계 분석:

GraphPad Prism 6 소프트웨어와 스튜던트 t-테스트가 통계 데이터 분석에 사용되었다. 통계적 유의차 임계값은 P = 0.05로 설정되었다.

3. 결과:

Ba/F3은 생존 및 증식을 위한 IL-3에 의존하는 뮤린 골수 유래 세포주로, 키나제 약물 발견을 위한 고처리량 검정(high-throughput assay)에 성공적으로 사용되었다. 본 발명자들은 이 시스템을 발암성(oncogenic) RAS로 테스트했으며, 발암성 NRAS(NRAS^G12D)가 Ba/F3 세포를 IL-3에 독립적인 것으로 전환시킬 수 있음을 발견하였다. 도 1 및 표 1은 3.4 μM의 IC₅₀ 값으로 Ba/F3-NRAS^G12D 세포주에 대한 BI853520의 항증식 효과를 보여준다. IC₅₀은 IL-3을 첨가한 후 4배 이상 증가했고, 이는 억제 효과가 NRAS와 관련이 있었음을 나타낸다.

실시예 2: 인간 섬유육종의 마우스 모델(세포주 HT-1080)에서 BI853520의 효과

1. 재료 및 방법

1.1. 연구 설계

종양 부피 중앙값이 70 내지 130 mm³였을 때 치료를 시작했다.

대조 그룹에는 10마리의 마우스, 처리 그룹에는 7마리의 마우스.

1일 1회 경구 위관영양(oral gavage).

대조군: 0.5% 하이드록시에틸 셀룰로오스

BI 853520: 50 mg/kg, 25 mg/kg, 12.5 mg/kg, 6 mg/kg,

종양 부피를 주 3회 측정하고, 체중을 매일 모니터링했다.

치료 결과의 평가는 개별 종양의 절대 부피를 기반으로 수행되었다.

내약성은 체중 변화를 기반으로 평가되었다.

1.2. 재료

BI853520: 특허 WO2010058032의 방법에 따라 합성했다. 건조 분말을 0.5% 하이드록시에틸 셀룰로오스에 현탁시켜 각 검정에 대해 원하는 농도를 얻었다. 이 제형의 pH는 3.5였다.

HT-1080 세포: NRAS, CDKN2A 및 IDH1 유전자 돌연변이를 갖는 HT-1080 세포는 ATCC(CRL-121)로부터 입수하였다. 세포를 배지로서 10% 열-불활성화 소태아 혈청이 보충된 DMEM+Glutamax가 포함된 T175 조직 배양 플라스크에서 성장시켰다. 세포를 가습 공기 중에서 37℃ 및 5% CO₂에서 배양하였다.

마우스: 무흉선 암컷 BomTac, 약 6주령 NMRI-Foxn1^nu마우스를 Taconic(덴마크)에서 구입했다. 마우스가 동물실에 도착하면, 검정에 사용하기 전에 적어도 3일 동안 새로운 환경에 적응시켰다. 동물은 각 그룹에 5마리의 마우스로 표준 조건(온도 21.5±1.5℃ 및 55±10% 습도) 하에 수용되었다. 표준 식이와 오토클레이브 처리된 수돗물이 무제한으로 공급되었다. 목 부위에 피하 이식된 Datamars T-IS 8010 FDX-B 트랜스폰더(transponder)와 LabMax II 고정 판독기를 사용하여 각 마우스를 식별했다. 케이지 카드에는 연구 번호, 동물 식별 번호, 화합물 및 투여 수준, 투여 경로, 및 검정 전반에 걸쳐 동물에 대한 투여 일정이 표시되었다.

1.3. 종양의 무작위 확립:

피하 종양을 확립하기 위해, 트립신 처리에 의해 HT-1080 세포를 수거하고, 원심분리하고, 세척하고, 빙냉 PBS + 1 × 10⁸ 세포/ml에 현탁시켰다. 이어서, 1 × 10⁷개의 세포를 포함하는 세포 현탁액 100 μl를 누드 마우스의 오른쪽 옆구리(마우스당 1개 부위)에 피하 주사하였다. 종양이 확립되고, 직경이 5 내지 8 mm에 도달하면(세포 주입 후 7일), 마우스를 처리 그룹과 대조 그룹으로 무작위 배정하였다.

1.4. 투여:

BI853520을 0.5% 하이드록시에틸 셀룰로오스에 현탁시켜 위관영양 바늘(gavage needle)을 통해 매일 위내 투여하였으며, 투여량은 10 ml/kg이었다.

1.5. 종양 성장 및 부작용 모니터링:

종양 직경은 일주일에 세 번(월요일, 수요일, 금요일) 캘리퍼스로 측정되었다. 각 종양의 부피[mm³]는 "종양 부피 = 길이 × 직경² × π/6" 방정식에 따라 계산되었다. 치료의 부작용을 모니터링하기 위해, 마우스의 이상 여부를 매일 확인하고, 체중을 매일 측정했다. 연구 종료 시(치료를 시작하고 약 2주 후) 동물을 희생시켰다. 연구 기간 동안, 종양 괴사 또는 2000 mm³보다 큰 종양이 있는 동물은 윤리적인 이유로 예정보다 일찍 희생시켰다.

2. 통계 분석:

13일째에 검정 종료 시, 종양 부피 및 체중 파라미터의 통계적 평가를 수행했다. 절대 종양 부피 및 체중의 백분율 변화(1일차 초기 체중 기준)를 사용했다. 비모수적(nonparametric) 접근 방식을 사용하여 관찰 횟수, 중앙값, 최소값 및 최대값을 계산했다. 가능한 치료 효과에 대한 빠른 개요를 위해, 각 치료 그룹 T에 대한 종양 부피 중앙값과 대조 그룹 C에 대한 종양 부피 중앙값을 사용하여 1일부터 d일까지 TGI를 계산했다:

상기 식에서, C₁, T₁ = 검정 시작 시(1일차) 대조 그룹 및 처리 그룹에서의 종양 부피 중앙값.

C_d, T_d = 검정 종료 시(13일차) 대조 그룹 및 처리 그룹에서 종양 부피 중앙값.

종양 부피의 감소를 치료 효과로, 체중 감소를 부작용으로 하는 단측 하강 윌콕슨 검정(one-sided descending wilcoxon test)을 사용하여 시험 화합물의 각 용량을 대조 그룹과 비교하였다. 종양 부피에 대한 P값(효능 파라미터)은 Bonferroni-Holm에 따라 여러 번 비교 및 조정되었지만, 체중에 대한 P값(내성 파라미터(tolerance parameter))은 가능한 부작용을 간과하지 않도록 조정되지 않았다. 유의 수준은 α=5%로 고정되었다. p값(조정)이 0.05 미만이면 그룹들 간에 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 간주되었고, 0.05≤p값＜0.10은 지시적 차이(indicative difference)로 간주되었다. 소프트웨어 패키지 SAS 버전 9.2(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) 및 Proc StatXact 버전 8.0(Cytel Software, Cambridge, MA, USA)을 사용하여 통계적 평가를 수행했다.

3. 결과:

3.1. 테스트 기간 동안, 대조 그룹의 동물은 체중이 1.9% 감소했고(도 2, 표 2), 13일째에, 종양 부피 중앙값은 823 mm³에 도달했다(도 3, 표 3).

3.2. BI 853520을 50 mg/kg으로 하루에 한 번 처리한 결과, TGI는 107%(p=0.0002)였으며, 모든 동물에서 종양 축소가 관찰되었다(도 3, 표 3). 동물의 체중 중앙값은 8.3% 증가했다(대조 그룹에 비해, p = 0.999)(도 2, 표 2).

3.3. BI 853520을 25 mg/kg으로 매일 한 번 처리한 결과, TGI는 113%(p = 0.0002)였으며, 6마리의 동물에서 종양 축소가 나타났다(도 3, 표 3). 동물의 체중 중앙값은 9.4% 증가했다(대조 그룹에 비해 , p = 1.0000)(도 2, 표 2).

3.4. BI 853520을 12.5 mg/kg으로 하루에 한 번 처리한 결과, TGI는 94%(p = 0.0002)였으며, 2마리의 동물에서 종양 축소가 나타났다(도 3, 표 3). 동물의 체중 중앙값은 5.7% 증가했다(대조 그룹에 비해, p=0.9996)(도 2, 표 2).

3.5. BI 853520을 6 mg/kg으로 매일 한 번 처리한 결과, TGI는 70%(p = 0.0004)였으며, 1마리의 동물에서 종양 축소가 나타났다(도 5, 표 3). 동물의 체중 중앙값은 4.9% 증가했다(대조 그룹에 비해, p=0.9966)(도 2, 표 2).

4. 결론:

인간 HT-1080 섬유육종 모델에서, BI 853520은 모든 투여 수준에서 통계적으로 유의한 항종양 활성을 나타냈고, 모든 치료 그룹에서 퇴행(regression)이 관찰되었으며; 종양 부피의 감소는 최고 용량 수준에서 모든 동물에서 관찰되었다. 이전 연구에서, 최대 1일 용량은 독성 제한 없이 100 mg/kg이었다. 따라서, MTD(6 mg/kg)보다 적어도 16배 더 낮은 용량에서 유의한 효능이 얻어졌다.

1. 재료 및 방법

1.1. 모델: NMRI 누드 마우스에서 인간 식도암 세포주 KYSE-270의 피하 이종이식.

1.2. 테스트 화합물: BI853520: 특허 WO2010058032의 방법에 따라 합성했다.

1.3. 세포: KYSE-270은 식도암 세포주(Public Health England, 카탈로그 번호: 94072021)이다. 세포를 37℃에서 5% CO₂를 함유하는 T175 조직 배양 플라스크에서 배양하였다. 배지는 2% FCS 및 2 mM Glutamax가 보충된 RPMI 1640+HAM F12(1:1)였다. 계대접종은 1:2의 비율로 일주일에 세 번 수행되었다.

1.4. 마우스: 마우스는 Taconic(덴마크)에서 구입한 8 내지 10주령의 암컷 마우스(BomTac: NMRI-Foxn1^nu)였다. 마우스가 동물실에 도착하면, 검정에 사용하기 전에 적어도 5일 동안 적응시켰다. 동물은 각 그룹에 대해 7 내지 10마리의 마우스로 표준 조건(온도: 21.5±1.5℃, 습도: 55+10%) 하에 수용되었다. 표준 식이와 오토클레이브 처리된 수돗물이 무제한으로 공급되었다. 이소플루란 마취 하에 이식된 피하 마이크로칩을 사용하여 각 마우스를 식별했다. 케이지 카드에는 연구 번호, 동물 식별 번호, 화합물 및 투여 수준, 투여 경로, 및 검정 전반에 걸쳐 동물에 대한 투여 일정이 표시되었다.

1.5. 종양의 무작위 확립: 피하 종양을 확립하기 위해, KYSE-270 세포를 원심분리에 의해 수거하고, 세척하고, 5 × 10⁷ 세포/ml의 농도로 PBS + 5% FCS에 재현탁시켰다. 이어서, 5 × 10⁶개의 세포를 포함하는 세포 현탁액 100 μL를 마우스의 오른쪽 옆구리(마우스당 1개 부위)에 피하 주사하였다. 종양이 잘 확립되고, 부피가 94 내지 252 mm³에 도달하면, 마우스를 처리 그룹과 대조 그룹으로 무작위 배정하였다(세포 주입 후 13일).

1.6. 투여: BI 853520을 0.5% 하이드록시에틸 셀룰로오스에 현탁시켜 위관영양 바늘을 통해 매일 위내 투여하였으며, 투여량은 10 ml/kg 체중이었다. 파클리탁셀을 식염수(0.9% NaCl)에 용해시키고, 체중 1 kg당 10 ml의 부피로 정맥내 투여하였다. BI853520의 현탁액은 최대 7일 동안 사용할 수 있었다. 파클리탁셀 용액은 6℃에서 보관했고, 최대 14일 동안 사용했다.

1.7. 종양 성장 및 부작용 모니터링: 종양 직경은 일주일에 세 번 캘리퍼스로 측정되었다. 각 종양의 부피[mm³]는 "종양 부피 = 길이 × 직경² × π/6" 방정식에 따라 계산되었다. 치료의 부작용을 모니터링하기 위해, 마우스의 이상 여부를 매일 확인하고, 체중을 주 3회 측정했다. 윤리적인 이유로, 직경이 1.5 cm 이상인 종양, 궤양성 종양, 또는 20% 체중 감소가 있는 동물을 안락사시켰다.

2. 통계 분석:

13일째에 종양 부피 및 체중의 통계적 평가를 수행하였다. 1번 동물(대조 그룹)은 체중 감소로 인해 통계적 평가에서 제외되었으며, 조기에 안락사시켜야 했다(9일째). 측정된 종양 부피는 통계적 분석에서 목표 변수(target variable)로 사용되었다. 각 그룹에서 동물의 수와 중앙값, 최소 및 최대 종양 부피를 계산했다. 가능한 치료 효과에 대한 빠른 개요를 위해, 각 치료 그룹 T에 대한 종양 부피 중앙값과 대조 그룹 C에 대한 종양 부피 중앙값을 사용하여 TGI를 계산했다:

C_d, T_d = 검정 종료 시(13일차) 대조 그룹 및 처리 그룹에서의 종양 부피 중앙값.

비교를 위해 Wilcoxon 테스트를 사용했다. 체중의 경우, 1일차 초기 체중 대비 퍼센트 변화를 통계적 분석을 위한 목표 변수로 사용하였다. 동물의 수와 각 그룹의 중앙값, 최소 및 최대 체중 변화를 계산했다.

다음을 관찰하기 위해 모든 처리 그룹을 대조 그룹과 비교하는 단측 검정을 수행했다:

종양 부피 감소(종양 성장 억제, 효능 파라미터) 및

체중 변화 감소(체중 감소, 내성 파라미터).

각 서브토픽(subtopic) 내에서, 효능 파라미터에 대한 p값은 Bonferroni-Holm에 따라 여러 번 비교 및 조정되었다. 내성 파라미터에 대한 p값은 가능한 부작용을 간과하지 않도록 일정하게 유지되었다. 유의 수준은 α=5%로 고정되었다. p값(조정)이 0.05 미만이면 그룹들 간에 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 간주되었고, 0.05≤p값＜0.10은 지시적 차이로 간주되었다. 통계적 평가는 SAS 소프트웨어 패키지 버전 9.4(SAS Institute Inc., Cary NC, USA)를 사용하여 수행되었다.

3. 결과

종양 부피 및 체중:

13일째까지, 대조 그룹의 종양 부피 중앙값은 179 mm³에서 1032 mm³로 증가했다(도 4). 대조 동물의 체중 중앙값은 10.3% 감소했다(도 5, 표 4). 9일째에 심각한 체중 감소로 인해 한 마리의 동물을 안락사시켜야 했다.

50 mg/kg BI 853520으로 매일 치료하면 대조 그룹과 비교하여 종양 성장이 유의하게 지연되었다(TGI 중앙값 = 106%, p = 0.0003)(도 5, 표 4). 13일째에 종양 7개 중 6개가 축소되었다(표 4). 동물의 체중 중앙값은 2.8% 증가했으며, 이는 대조 그룹과 유의한 차이가 없었다(p = 0.9999)(도 5, 표 4).

주 1회 10 mg/kg 파클리탁셀을 사용한 치료는 대조 그룹과 비교하여 종양 성장에 어떠한 영향도 미치지 않았다(TGI 중앙값 = 2%, p = 0.3788)(도 4, 표 4). 13일째에 어떤 동물도 종양 축소를 나타내지 않았다(표 4). 동물의 체중 중앙값은 9.7% 감소했으며, 이는 대조 그룹과 유의한 차이가 없었다(p = 0.7320)(도 5, 표 4).

1일 1회 50 mg/kg의 BI 853520 및 주 1회 10 mg/kg 파클리탁셀의 병용 요법은 대조 그룹에 비해 종양 성장을 유의하게 지연시켰다(TGI 중앙값 =110%, p=0.0003)(도 4, 표 4). 13일째에 모든 동물은 종양이 축소되었다(표 4). 동물의 체중 중앙값은 3.5% 증가했으며, 이는 대조 그룹과 유의한 차이가 없었다(p=1.0000)(도 5, 표 4).

4. 결론

인간 식도암 세포주 KYSE-270의 피하 이종이식 모델에서, 통계적으로 유의한 종양 성장 억제가 50 mg/kg BI 853520을 사용한 처리 그룹, 및 10 mg/kg 파클리탁셀과 함께 50 mg/kg BI 853520을 사용한 처리 그룹에서 관찰되었으며, 둘 다 내약성이 우수했다.

실시예 4: HMVII 및 GAK CDX 모델(NRAS 돌연변이가 있는 흑색종 모델)에 대한 BI 853520의 종양 성장 억제 효과

1. 재료 및 방법

1.1. 테스트 화합물: 특허 WO2010058032의 방법에 따라 합성된 BI853520. BI853520은 0.5% 하이드록시에틸 셀룰로오스(Ashland)로 제형화되었다.

1.2. 세포: 흑색종 세포주 GAK는 JCRB Cell Bank에서 구입했으며, HMVII 세포는 Sigma에서 구입했다. GAK는 질 흑색종 환자의 서혜부 림프절에서 유래한 반면, HMVII는 원발성 질 흑색종에서 유래했다. GAK 및 HMVII 세포를 37℃에서 5% CO₂를 함유하는 조직 배양 플라스크에서 배양하였다. 배지는 각각 10% 열불활성화 FBS를 함유한 Ham's F12와 15% FBS를 함유한 Ham's F10이었다. 모든 배지에는 100 U/mL 페니실린, 100 mg/mL 스트렙토마이신, 및 2 mM GlutaMAX가 보충되었다. 모든 세포 배양 시약은 GIBCO에서 구입했다.

HMVII 및 GAK 세포주 모두 Q61 위치에서 NRAS 돌연변이를 가지고 있었다. HMVII (NRAS^Q61K) 및 GAK (NRAS^Q61L).

1.3. 마우스: 4주령 암컷 balb/c 누드 마우스(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입함). 마우스가 동물실에 도착하면, 검정에 사용하기 전에 적어도 2주 동안 새로운 환경에 적응시켰다. 동물을 표준 조건(온도: 21.5±1.5℃, 습도: 55±10%) 하에 수용했다. 표준 식이 및 오토클레이브 처리된 수돗물을 무제한으로 제공했다. 모든 동물 관리 및 실험 절차는 베이징 암 병원 및 연구소(Beijing Cancer Hospital and Research Institute)의 의료 윤리 위원회(Medical Ethics Committee)에서 승인한 동물 관리 윤리 지침에 따라 수행되었다.

1.4. 종양의 무작위 확립:

피하 종양을 확립하기 위해, 트립신 처리에 의해 HMVII 및 GAK 세포를 수거하고, 원심분리하고, 세척하고, 빙냉 PBS+5% FCS에 재현탁시켰다. 이어서, 5 × 10⁶개의 세포를 포함하는 세포 현탁액 100 μl를 누드 마우스의 오른쪽 옆구리(마우스당 1개 부위)에 피하 주사하였다. 종양이 잘 확립되고, 부피 중앙값이 대략 400 내지 600 mm³에 도달하면, 마우스를 처리 그룹과 대조 그룹으로 무작위 배정하였다.

1.5. 투여: BI 853520을 0.5% 하이드록시에틸 셀룰로오스로 제형화하여 위관영양 바늘을 통해 매일 위내 투여하였으며, 투여량은 10 ml/kg 체중이었다.

1.6. 종양 성장 모니터링:

종양 직경은 일주일에 두 번 캘리퍼스로 측정되었다. 각 종양의 부피[mm³]는 "종양 부피 = 길이 × 직경² × π/6" 방정식에 따라 계산되었다. 연구 종료 시(치료를 시작하고 약 2주 후) 동물을 희생시켰다. 연구 기간 동안, 괴사성 종양 또는 크기가 2000 mm³를 초과하는 종양이 있는 동물은 윤리적인 이유로 희생시켰다.

2. 통계 분석:

종양 부피는 검정 종료 시 통계적으로 평가되었다. 종양 부피에 대해서는 상대 값을 사용했다.

관찰 횟수, 중앙값, 최소 및 최대 종양 부피를 계산했다. 가능한 치료 효과에 대한 빠른 개요를 위해, 다음의 메트릭(metrics)이 계산되었다:

상대적 종양 부피: (T/C)

;

1일부터 d일까지의 TGI:

상기 식에서, C₁, T₁ = 검정 시작 시(1일차) 대조 그룹 및 처리 그룹에서의 평균 상대 종양 부피;

C_d, T_d = 검정 종료 시(d일차) 대조 그룹 및 처리 그룹에서의 평균 상대 종양 부피.

통계적 평가는 양측 분포 및 2-표본 등분산 유형을 사용하여 Microsoft Excel의 스튜던트 t-테스트 함수를 사용하여 수행되었다.

유의 수준은 α=5%로 고정되었다. p값(조정)이 0.05 미만이면 처리 그룹들 간에 유의한 차이가 있는 것으로 간주되었고, 0.05≤p값＜0.10은 지시적 차이로 간주되었다.

3. 결과

GAK 모델에서, BI 853520으로 매일 치료하면 대조 그룹과 비교하여 종양 성장이 지연되었다(TGI 중앙값 = 80%, p = 0.03)(도 6, 표 5).

HMVII 모델에서, BI 853520으로 매일 치료하면 대조 그룹과 비교하여 종양 성장이 지연되었다(TGI 중앙값 = 60%, p = 0.17)(도 7, 표 5).

4. 결론

BI853520은 HMVII 및 GAK의 CDX 모델(NRAS 돌연변이가 있는 2개의 흑색종 모델)에서 종양 성장을 억제할 수 있다.

본 명세서에 언급된 모든 참고문헌은 마치 각각이 개별적으로 나열된 것처럼 그 전문이 참조로 포함된다. 본 발명의 개시내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 본 출원의 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 범위 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

NRAS 돌연변이를 갖는 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 FAK 억제제의 용도.
제1항에 있어서, 상기 FAK 억제제는 BI853520, 데팍티닙(defactinib), GSK2256098, PF-00562271, VS-4718 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 대안적으로, 상기 FAK 억제제는 BI853520 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 BI853520 주석산염인 것인, 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제는 유효량의 제2 치료제와 함께 사용되는 것인, 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 방사선 요법 또는 세포 요법과 함께 사용되는 것인, 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암, 간세포 암종, 담관암종(cholangiocarcinoma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 갑상선암, 신경교종(glioma), 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 지방육종(liposarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 혈관육종(angiosarcoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 신세포암(renal cell carcinoma), 두경부암(head and neck cancer), 위암, 식도암, 위식도 접합부 암(gastroesophageal junction cancer), 흉선암(thymic cancer), 췌장암, 자궁내막암, 자궁경부암, 흑색종, 피부암, 생식 세포 암종(germ cell carcinoma), 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma), 구인두 암종(oropharyngeal carcinoma) 또는 후두 암종(laryngeal carcinoma)이고; 더 나아가 상기 종양은 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 갑상선 암종, 결장직장 암종, 식도 암종, 간세포 암종, 난소 암종, 섬유육종 또는 담관암종인 것인, 용도.
제3항에 있어서, 상기 제2 치료제는 화학요법제(chemotherapeutic agent), 표적 치료제(targeted therapeutic agent) 및 면역요법제(immunotherapeutic agent)로부터 선택되는 하나 이상의 치료제인 것인, 용도.
제3항에 있어서, 상기 제2 치료제는 니무스틴(nimustine), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 테모졸로미드(temozolomide), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이소사이클로포스파미드, 글리포스핀(glyfosfin), 독시플루리딘(doxifluridine), 퍼툴론(Furtulon), 플루오로우라실(fluorouraeil), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 아자티오프린(azathioprine), 티오구아닌(tioguanine), 플록수리딘(floxuridine), 테가푸르(tegafur), 젬시타빈(gemcitabine), 데시타빈(decitabine), 카모푸르(carmofur), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 메토트렉세이트(methotrexate), UFT, 카페시타빈(capecitabine), 안시타빈(ancitabine), 티오테파(thiotepa), 악티노마이신 D(actinomycin D), 아드리아마이신(adriamycin), 리포솜 독소루비신(liposomal doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 미토마이신(mitomycin), 핑양마이신(pingyangmycin), 피라루비신(pirarubicin), 발루비신(valrubicin), 이다루비신(idarubicin), 이리노테칸(irinotecan), 해링턴닌(harringtonine), 캄프토테신(camptothecin), 하이드록시캄프토테신(hydroxycamptothecine), 토포테칸(topotecan), 비노렐빈(vinorelbine)(나벨빈(navelbine)), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 하이캄틴(hycamtin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 빈데신 설페이트, 빈카류코블라스틴(vincaleukoblastine), 테니포시드(teniposide), 에토포시드(etoposide), 엘레멘(elemene), 아타메스탄(atamestane), 아나스트로졸(anastrozole), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 레트로졸(letrozole), 포르메스탄(formestane), 메게스트롤(megestrol), 타목시펜(tamoxifen), 아스파라기나제(asparaginase), 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 다카르바진(dacarbazine), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 엘록사틴(eloxatin), 엘록사틴(
), 미톡산트론(mitoxantrone), 프로카바진(procarbazine), 도세탁셀(docetaxel), 게피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 이코티닙(icotinib), 아파티닙(afatinib), 오시머티닙(osimertinib), 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib), 알렉티닙(alectinib), 라파티닙(lapatinib), 에베로리무스(everolimus), 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib), 아파티닙(apatinib), 레고라페닙(regorafenib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 템시롤리무스(temsirolimus), 렌바티닙(lenvatinib), 파조파닙(pazopanib), 알렉티닙(
), 악시티닙(axitinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 트라메티닙(trametinib), 비니메티닙(binimetinib), 베무라페닙(vemurafenib), 다브라페닙(dabrafenib), 코비메티닙(Cobimetinib)(
), 반데타닙(vandetanib), 보르테조밉(bortezomib), 팔보시클립, 레날리도마이드(lenalidomide), 익사조밉(ixazomib), 이마티닙(imatinib), 다사티닙(dasatinib), 보수티닙(bosutinib), 포나티닙(ponatinib), 이브루티닙(ibrutinib), 이델라리십(idelalisib), 벨리노스타트(belinostat), 로미뎁신(romidepsin), 보리노스타트(vorinostat), 올라파립(olaparib), 니라파립(niraparib), 데노수맙(denosumab), 비스모데깁(vismodegib), 소니데깁(sonidegib), 루카파립(rucaparib), 브리가티닙(brigatinib), 비칼루타미드(bicalutamide), 엔잘루타미드(enzalutamide), 아비라테론(abiraterone), 아베마시클립(abemaciclib), 아팔루타미드(apalutamide), 아플리버셉트(aflibercept), 아자시티딘(azacitidine), 블레오마이신(bleomycin), 클로람부실(chlorambucil), 시타라빈(cytarabine), 아스파라기나제(
), 에포틸론(epothilone), 플루다라빈(fludarabine), 플루타미드(flutamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 파클리탁셀(paclitaxel), 페메트렉세드(pemetrexed), 랄티트렉세드(raltitrexed), 네시투무맙(necitumumab), 베바시주맙(bevacizumab), 라무시루맙(ramucirumab), 아도-트라스투주맙(Ado-trastuzumab), 퍼투주맙(pertuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 알리로쿠맙(alirocumab), 더발루맙(durvalumab), 니모투주맙(nimotuzumab), 다라투무맙(daratumumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 신틸리맙(sintilimab), 토리팔리맙(toripalimab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 티슬레리주맙(tislelizumab), 더발루맙, 니볼루맙(nivolumab) 및 펨브롤리주맙(pembrolizumab)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 더 나아가 데시타빈, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 탁솔, 도세탁셀, 트라메티닙, 비니메티닙, 코비메티닙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙으로부터 선택되고; 더욱 더 나아가 도세탁셀, 리포솜 독소루비신, 코비메티닙, 펨브롤리주맙, 또는 데시타빈으로부터 선택되고; 한층 더 나아가 코비메티닙으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제인 것인, 용도.
개체에게 유효량의 FAK 억제제를 투여하는 것을 포함하는, NRAS 돌연변이를 갖는 종양을 치료하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 FAK 억제제는 BI853520, 데팍티닙, GSK2256098, PF-00562271, VS-4718 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 대안적으로, 상기 FAK 억제제는 BI853520 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 특히 BI853520 주석산염인 것인, 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 방사선 요법 또는 세포 요법을 추가로 포함하는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 종양은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간세포 암종, 담관암종, 골수이형성 증후군, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 갑상선암, 신경교종, 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 지방육종, 섬유육종, 횡문근육종, 평활근육종, 혈관육종, 신경모세포종, 신세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 위식도 접합부 암, 흉선암, 췌장암, 자궁내막암, 자궁경부암, 흑색종, 피부암, 생식 세포 암종, 비인두 암종, 구인두 암종 또는 후두 암종이고; 더 나아가 상기 종양은 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 갑상선 암종, 결장직장 암종, 식도 암종, 간세포 암종, 난소 암종, 섬유육종 또는 담관암종인 것인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 제2 치료제는 화학요법제, 표적 치료제 및 면역요법제로부터 선택되는 하나 이상 치료제인 것인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 제2 치료제는 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 이소사이클로포스파미드, 글리포스핀, 독시플루리딘, 퍼툴론, 플루오로우라실, 머캅토퓨린, 아자티오프린, 티오구아닌, 플록수리딘, 테가푸르, 젬시타빈, 데시타빈, 카모푸르, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, UFT, 카페시타빈, 안시타빈, 티오테파, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미토마이신, 핑양마이신, 피라루비신, 발루비신, 이다루비신, 이리노테칸, 해링턴닌, 캄프토테신, 하이드록시캄프토테신, 토포테칸, 비노렐빈(나벨빈), 탁솔, 탁소테레, 하이캄틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈데신 설페이트, 빈카류코블라스틴, 테니포시드, 에토포시드, 엘레멘, 아타메스탄, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 레트로졸, 포르메스탄, 메게스트롤, 타목시펜, 아스파라기나제, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 엘록사틴, 엘록사틴(
), 미톡산트론, 프로카바진, 도세탁셀, 게피티닙, 엘로티닙, 이코티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 라파티닙, 에베로리무스, 팔보시클립, 리보시클립, 아파티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 렌바티닙, 파조파닙, 알렉티닙(
), 악시티닙, 카보잔티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 코비메티닙(
), 반데타닙, 보르테조밉, 팔보시클립, 레날리도마이드, 익사조밉, 이마티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 벨리노스타트, 로미뎁신, 보리노스타트, 올라파립, 니라파립, 데노수맙, 비스모데깁, 소니데깁, 루카파립, 브리가티닙, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아비라테론, 아베마시클립, 아팔루타미드, 아플리버셉트, 아자시티딘, 블레오마이신, 클로람부실, 시타라빈, 아스파라기나제(
), 에포틸론, 플루다라빈, 플루타미드, 메클로레타민, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 네시투무맙, 베바시주맙, 라무시루맙, 아도-트라스투주맙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 알리로쿠맙, 더발루맙, 니모투주맙, 다라투무맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 더발루맙, 니볼루맙, 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 더 나아가 데시타빈, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 탁솔, 도세탁셀, 트라메티닙, 비니메티닙, 코비메티닙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙으로부터 선택되고; 더욱 더 나아가 도세탁셀, 리포솜 독소루비신, 코비메티닙, 펨브롤리주맙, 또는 데시타빈으로부터 선택되고; 한층 더 나아가 코비메티닙으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제인 것인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 FAK 억제제 및 상기 제2 치료제는 동시에, 교대로 또는 순차적으로 투여되는 것인, 방법.
제11항에 있어서, 상기 FAK 억제제 및 방사선 요법 또는 세포 요법은 동시에, 교대로 또는 순차적으로 수행되는 것인, 방법.
NRAS 돌연변이를 갖는 종양을 치료하기 위한 FAK 억제제.
제17항에 있어서, 상기 FAK 억제제는 BI853520, 데팍티닙, GSK2256098, PF-00562271, VS-4718 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 대안적으로, 상기 FAK 억제제는 BI853520 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 특히 BI853520 주석산염인, FAK 억제제.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 FAK 억제제는 추가로 유효량의 제2 치료제와 함께 사용되는, FAK 억제제.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FAK 억제제는 추가로 방사선 요법 또는 세포 요법과 함께 사용되는, FAK 억제제.
제17항에 있어서, 상기 종양은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간세포 암종, 담관암종, 골수이형성 증후군, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 갑상선암, 신경교종, 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 유방암, 지방육종, 섬유육종, 횡문근육종, 평활근육종, 혈관육종, 신경모세포종, 신세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 위식도 접합부 암, 흉선암, 췌장암, 자궁내막암, 자궁경부암, 흑색종, 피부암, 생식 세포 암종, 비인두 암종, 구인두 암종 또는 후두 암종이고; 더 나아가 상기 종양은 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 갑상선 암종, 결장직장 암종, 식도 암종, 간세포 암종, 난소 암종, 섬유육종 또는 담관암종인 것인, FAK 억제제.
제19항에 있어서, 상기 제2 치료제는 화학요법제, 표적 치료제 및 면역요법제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제인 것인, FAK 억제제.
제19항에 있어서, 상기 제2 치료제는 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 이소사이클로포스파미드, 글리포스핀, 독시플루리딘, 퍼툴론, 플루오로우라실, 머캅토퓨린, 아자티오프린, 티오구아닌, 플록수리딘, 테가푸르, 젬시타빈, 데시타빈, 카모푸르, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, UFT, 카페시타빈, 안시타빈, 티오테파, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미토마이신, 핑양마이신, 피라루비신, 발루비신, 이다루비신, 이리노테칸, 해링턴닌, 캄프토테신, 하이드록시캄프토테신, 토포테칸, 비노렐빈(나벨빈), 탁솔, 탁소테레, 하이캄틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈데신 설페이트, 빈카류코블라스틴, 테니포시드, 에토포시드, 엘레멘, 아타메스탄, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 레트로졸, 포르메스탄, 메게스트롤, 타목시펜, 아스파라기나제, 카보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 엘록사틴, 엘록사틴(
), 미톡산트론, 프로카바진, 도세탁셀, 게피티닙, 엘로티닙, 이코티닙, 아파티닙, 오시머티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 라파티닙, 에베로리무스, 팔보시클립, 리보시클립, 아파티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 렌바티닙, 파조파닙, 알렉티닙(
), 악시티닙, 카보잔티닙, 트라메티닙, 비니메티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 코비메티닙(
), 반데타닙, 보르테조밉, 팔보시클립, 레날리도마이드, 익사조밉, 이마티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 벨리노스타트, 로미뎁신, 보리노스타트, 올라파립, 니라파립, 데노수맙, 비스모데깁, 소니데깁, 루카파립, 브리가티닙, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아비라테론, 아베마시클립, 아팔루타미드, 아플리버셉트, 아자시티딘, 블레오마이신, 클로람부실, 시타라빈, 아스파라기나제(
), 에포틸론, 플루다라빈, 플루타미드, 메클로레타민, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 네시투무맙, 베바시주맙, 라무시루맙, 아도-트라스투주맙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 알리로쿠맙, 더발루맙, 니모투주맙, 다라투무맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 더발루맙, 니볼루맙, 및 펨브롤리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 더 나아가 데시타빈, 젬시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 아드리아마이신, 리포솜 독소루비신, 탁솔, 도세탁셀, 트라메티닙, 비니메티닙, 코비메티닙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 신틸리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 티슬레리주맙, 니볼루맙, 또는 펨브롤리주맙으로부터 선택되고; 더욱 더 나아가 도세탁셀, 리포솜 독소루비신, 코비메티닙, 펨브롤리주맙, 또는 데시타빈으로부터 선택되고; 한층 더 나아가 코비메티닙으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제인 것인, FAK 억제제.