TW202410898A - Fak抑制劑及egfr-tki的藥物組合及用途 - Google Patents
Fak抑制劑及egfr-tki的藥物組合及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202410898A TW202410898A TW112133660A TW112133660A TW202410898A TW 202410898 A TW202410898 A TW 202410898A TW 112133660 A TW112133660 A TW 112133660A TW 112133660 A TW112133660 A TW 112133660A TW 202410898 A TW202410898 A TW 202410898A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cancer
- inhibitor
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- growth factor
- Prior art date
Links
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 192
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 158
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 title claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 180
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 163
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 163
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims abstract description 161
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims abstract description 161
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 201
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 201
- ULMMVBPTWVRPSI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxy-4-[[4-[(2-methyl-3-oxo-1h-isoindol-4-yl)oxy]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical group FC=1C=C(NC=2N=C(OC=3C=4C(=O)N(C)CC=4C=CC=3)C(=CN=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 ULMMVBPTWVRPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 165
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 155
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 142
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 claims description 136
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 117
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 74
- GHKOONMJXNWOIW-UHFFFAOYSA-N CN(CCN(C1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)NC1=NC=CC(=N1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)OCC(F)(F)F)C)C Chemical compound CN(CCN(C1=NC(=C(C=C1NC(C=C)=O)NC1=NC=CC(=N1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)C)OCC(F)(F)F)C)C GHKOONMJXNWOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- DOEOECWDNSEFDN-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-(1-cyclopropylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C2=CC=CC=C12)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCN(C)C)OC DOEOECWDNSEFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 58
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 55
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 46
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 46
- AWJVIOYPZZZYAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)anilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(C2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(C(F)(F)F)C=1CCC1=CC=CC=C1CC(N)=O AWJVIOYPZZZYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 44
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 44
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 32
- 229940125555 TIGIT inhibitor Drugs 0.000 claims description 31
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 27
- 230000037449 immunogenic cell death Effects 0.000 claims description 26
- FWLMVFUGMHIOAA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[[4-[[3-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrazin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C(=NC=CN=2)N(C)S(C)(=O)=O)=N1 FWLMVFUGMHIOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229950008937 defactinib Drugs 0.000 claims description 24
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 22
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 22
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 229940125559 AB154 Drugs 0.000 claims description 20
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 claims description 17
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 claims description 17
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 16
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical group C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940068798 ociperlimab Drugs 0.000 claims description 16
- VHQVOTINPRYDAO-AREMUKBSSA-N (2R)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-[3-oxo-5-(4-piperazin-1-ylphenyl)-1H-isoindol-2-yl]-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)[C@H](C(=O)NC=1SC=CN=1)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1)=O)O VHQVOTINPRYDAO-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 15
- YTUFHOKUFOQRDF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)C(C(=O)NC=1SC=CN=1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)O YTUFHOKUFOQRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IGUBBWJDMLCRIK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylanilino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)OC)=NC=C1C(F)(F)F IGUBBWJDMLCRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BVAHPPKGOOJSPU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-2-[(5-methyl-2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)amino]pyridin-4-yl]amino]-n-methoxybenzamide Chemical compound CONC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(NC=2N(N=C(C)C=2)C(C)C)=NC=C1Cl BVAHPPKGOOJSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 claims description 15
- ZYSKXRAGBGLELB-UHFFFAOYSA-N N1(C)CCN(CC1)C1CCN(CC1)C1=C(C)C=C(C(OC)=C1)NC1=NC=C(Br)C(NC2=C(P(=O)(C)C)C3=C(C=C2)N=CC=N3)=N1 Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1CCN(CC1)C1=C(C)C=C(C(OC)=C1)NC1=NC=C(Br)C(NC2=C(P(=O)(C)C)C3=C(C=C2)N=CC=N3)=N1 ZYSKXRAGBGLELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 14
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 14
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 14
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 14
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 14
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 14
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 claims description 14
- -1 BLU-701 Chemical compound 0.000 claims description 13
- 229940126643 BLU-945 Drugs 0.000 claims description 13
- YWPHBSHEGTZPNS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)C)C=1CCN(CC=1)C1CCOCC1)OC(C)C)NC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C(C)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)C)C=1CCN(CC=1)C1CCOCC1)OC(C)C)NC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C(C)C YWPHBSHEGTZPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LKLWTLXTOVZFAE-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-methyl-n-[3-[[[2-[(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-yl)amino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]methanesulfonamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CS(=O)(=O)N(C)C1=NC=CC=C1CNC1=NC(NC=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=NC=C1C(F)(F)F LKLWTLXTOVZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 13
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 claims description 12
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 12
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 11
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007727 Muscle Tissue Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 11
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 11
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 11
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024305 myofibroblastoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 11
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 11
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 11
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 claims description 11
- 229940121514 toripalimab Drugs 0.000 claims description 11
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 11
- QARLNMDDSQMINK-BVRKHOPBSA-N (3R)-1-[[7-cyano-2-[3-[3-[[3-[[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-1,7-naphthyridin-8-yl]amino]-2-methylphenyl]-2-methylphenyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical group C(#N)C1=CC(=CC=2N=C(OC=21)C=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C(=CC=C1)NC=1N=CC=C2C=C(C=NC=12)CN1C[C@@H](CC1)O)C)C)CN1C[C@@H](CC1)C(=O)O QARLNMDDSQMINK-BVRKHOPBSA-N 0.000 claims description 10
- JODKFOVZURLVTG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1([N+]([O-])=O)CN(C(=O)CBr)C1 JODKFOVZURLVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940125554 ASP-8374 Drugs 0.000 claims description 10
- 229940125556 BGB-A1217 Drugs 0.000 claims description 10
- 229940125558 COM-902 Drugs 0.000 claims description 10
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 claims description 10
- 229940125561 IBI-939 Drugs 0.000 claims description 10
- 229940125562 M-6223 Drugs 0.000 claims description 10
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 10
- 229940115924 etigilimab Drugs 0.000 claims description 10
- 229950009640 lazertinib Drugs 0.000 claims description 10
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 229950007133 tiragolumab Drugs 0.000 claims description 10
- 229940020434 vibostolimab Drugs 0.000 claims description 10
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 229940125557 BMS-986207 Drugs 0.000 claims description 9
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 claims description 9
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 claims description 9
- 229940121556 envafolimab Drugs 0.000 claims description 9
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 claims description 9
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 229940126733 belrestotug Drugs 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 30
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims 30
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 claims 26
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 claims 26
- 229960002308 idarucizumab Drugs 0.000 claims 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 claims 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 155
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 49
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 24
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 22
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 20
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 18
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 18
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 17
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 13
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 13
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 13
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 10
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 10
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 10
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 7
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 7
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 7
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 7
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 6
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 6
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 6
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 5
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 4
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 4
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 4
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 4
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102100021246 DDIT3 upstream open reading frame protein Human genes 0.000 description 3
- 102100039328 Endoplasmin Human genes 0.000 description 3
- 108010057666 Transcription Factor CHOP Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 108010017007 glucose-regulated proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical group N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 241000046053 Betta Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018691 Focal Adhesion Kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010091824 Focal Adhesion Kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 2
- 206010070627 Tumour rupture Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNXOACBUMGOPC-HZYVHMACSA-N 5'-hydroxystreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O OFNXOACBUMGOPC-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004145 Annexin A1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010081750 Reticulin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101710151717 Stress-related protein Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OFNXOACBUMGOPC-UHFFFAOYSA-N hydroxystreptomycin Natural products CNC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(C=O)(O)C(CO)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O OFNXOACBUMGOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKPOKMCPHKVCPP-UHFFFAOYSA-N isoorientaline Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC2C3=CC(OC)=C(O)C=C3CCN2C)=C1 OKPOKMCPHKVCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229950001290 lorlatinib Drugs 0.000 description 1
- IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N lorlatinib Chemical compound N=1N(C)C(C#N)=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1[C@@H](C)OC1=CC2=CN=C1N IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- JTQHYPFKHZLTSH-UHFFFAOYSA-N reticulin Natural products COC1CC(OC2C(CO)OC(OC3C(O)CC(OC4C(C)OC(CC4OC)OC5CCC6(C)C7CCC8(C)C(CCC8(O)C7CC=C6C5)C(C)O)OC3C)C(O)C2OC)OC(C)C1O JTQHYPFKHZLTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000006354 stress signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本公開涉及FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。本公開還涉及FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑聯合治療腫瘤。
Description
本發明屬於藥物化學領域。具體地,本發明涉及粘著斑激酶(Focal Adhesion Kinase, FAK)抑制劑與其它藥物聯用治療腫瘤。
腫瘤是威脅人們健康的第二大殺手。免疫原性細胞死亡(Immunogenic cell death,ICD)是基於細胞程序性死亡的疊加效應。癌細胞接觸化療或者靶向治療類藥物的同時可能啟動細胞內部的壓力信號,這一類壓力信號包含內質網壓力(ER stress)和活性氧壓力(oxidative stress)。在壓力信號的作用下細胞會先嘗試修復壓力,如果壓力造成的損傷超出了修復的能力,細胞會啟動程序性死亡過程。在這個過程中往往伴隨著一類叫做損傷相關分子(Damage associated molecular patterns,DAMPs)的釋放,這些分子包括鈣網蛋白(calrectulin)、膜聯蛋白A1 (annexin A1)、高移動組框蛋白1 (High mobility group box 1,HMGB1)等。這類DAMPs會特異性的被機體內抗原呈遞細胞(Antigen-presenting cells,APC)上的模式識別受體識別,誘導APC成熟、分化和啟動,並逐級呈遞給效應T細胞等免疫細胞,從而使免疫細胞產生抗原記憶,再次發現相同來源的腫瘤細胞時免疫細胞就會特異性識別並殺傷腫瘤細胞。ICD啟動的新的針對腫瘤的特異性免疫反應可增加對免疫檢查點抑制劑(Immuno-checkpoint inhibitor,ICI)的敏感,以此增效免疫檢查點類抑制劑的作用,並可產生具有免疫記憶持久的抗腫瘤的反應。
FAK,又稱為蛋白酪胺酸激酶2 (PTK2),是一種非受體酪胺酸激酶,並且是粘著斑複合體的關鍵組分。FAK在介導整合素和生長因子信號以調節腫瘤細胞的侵襲、增殖和存活方面發揮著重要作用。
EGFR,中文名為表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)。EGFR基因負責編碼並製造一種稱為表皮生長因子受體的受體蛋白。EGFR受體蛋白是一種跨膜蛋白,其分為三部分:蛋白的一端位於細胞外,一部分位於細胞膜,另一端則位於細胞內。這允許EGFR受體與細胞外的其他蛋白(稱為配體)結合,説明細胞接收信號並對其刺激作出反應。而受體與配體的結合如同鑰匙與鎖,因此它們都有特定的結合“夥伴”。當EGFR與配體結合時,它會附著於另一個位於附近的EGFR受體並形成複合物(二聚體),從而進入啟動狀態,並啟動細胞內的信號傳導途徑。EGFR突變主要發生在18~21號外顯子,其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點突變是最常見的突變類型,占所有突變類型的90%。當EGFR發生致病性基因突變時,EGFR受體蛋白便會處於持續啟動狀態,這導致細胞持續接收增生和生存的信號,造成細胞過度生長及存活(不能正常凋亡),導致腫瘤的形成。
目前上市針對EGFR突變的靶向藥物包括:一代針對19、21外顯子突變的埃克替尼(Icotinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib);二代針對8、20號外顯子突變的阿法替尼(afatinib)及三代針對T790M突變的奧希替尼(osimertinib,在本文中也稱作AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)及艾氟替尼(Alflutinib)。針對ALK突變的靶向藥物包括:一代靶向藥物克唑替尼(crizotinib),二代靶向藥色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)、布格替尼(brigatinib)及三代的靶向藥物蘿拉替尼(lorlatinib)等。但這些靶向藥物耐藥性多出現於用藥後1年左右。克服靶向藥物的耐藥性,或推遲耐藥時間及提高治癒的可能是藥物研發的主要目標。
因此,仍然需要找到一種方法去提高靶向中單藥的療效,提高應答率,通過聯合用藥為免疫治療創造條件,並進一步克服耐藥,為腫瘤治癒提供可能。
本申請要求於2022年9月5日遞交的中國專利申請202211077426.8、於2022年9月23日遞交的中國專利申請202211166052.7和於2023年8月8日遞交的中國專利申請202310998195.2的優先權,在此全文引用上述中國專利申請公開的內容以作為本申請的一部分。
本公開一方面提供了FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品,其用於在對象中治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種治療腫瘤的方法,該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了一種試劑盒或藥學上可接受的組合物,其包括:(a)FAK抑制劑;(b)表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑;和(c)免疫檢查點抑制劑。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於在治療腫瘤的藥物中的用途,其中所述FAK抑制劑用於增強所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑,其在治療腫瘤中用於增強表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了一種治療腫瘤的方法,該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑,其中所述FAK抑制劑用於增強所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒,其包括:FAK抑制劑;和說明書,該說明書指出該FAK抑制劑可用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒,其包括:表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑;和說明書,該說明書指出該表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑可用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒,其包括:免疫檢查點抑制劑;和說明書,該說明書指出該免疫檢查點抑制劑可用於與FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開另一方面提供了一種治療腫瘤的方法,該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合產品,其用於在有需要的對象中治療腫瘤。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於與FAK抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開又一方面提供了一種試劑盒,其包括:FAK抑制劑;和說明書,該說明書指出該FAK抑制劑可用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑聯合治療腫瘤。
本公開又一方面提供了一種試劑盒,其包括:表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑;和說明書,該說明書指出該表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑可用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤。
可選的,所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib、或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下:
。
所述Defactinib也稱為地法替尼,CAS號為1345713-71-4;所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8。所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0;所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1;所述APG-2449為亞盛醫藥研發;所述AMP945的CAS號為1393653-34-3。
可選的,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。
所述吉非替尼(Gefitinib),CAS號為184475-35-2;厄洛替尼(Erlotinib)CAS號為183321-74-6;埃克替尼(Icotinib),CAS號為610798-31-7;阿法替尼(Afatinib),CAS號為850140-72-6;克唑替尼(Crizotinib),CAS號為877399-52-5;Osimertinib(奧希替尼,AZD9291),CAS號為1421373-65-0;阿美替尼(Almonertinib),CAS號為1899921-05-1;艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib)),CAS號為1869057-83-9;EAI045,CAS號為1942114-09-1;JBJ-04-125-02,CAS號為2060610-53-7;BLU-945,CAS號為2660250-10-0;BLU-701是纜圖藥業公司(Blueprint Medicines Corp)和再鼎醫藥聯合開發;TQB3804,CAS號為2267329-76-8;BBT-176是畢利吉生物科技股份有限公司開發;ES-072是由博生醫藥開發;BPI-361175是由貝達藥業研發;CH7233163是由中外製藥株式會社開發。
可選的,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
可選的,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽。
可選的,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽。
可選的,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
可選的,所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
可選的,所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體,進一步的,所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
可選的,所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑,進一步的,所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
可選的,所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,進一步的,所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
可選的,所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
可選的,所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
可選的,所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
可選的,所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
可選的,所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
可選的,所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
可選的,所述FAK抑制劑、所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
可選的,所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤胡或血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)。
可選的,所述腫瘤優選為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
可選的,其中所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌)。
可選的,其中所述腫瘤為非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
為使本公開實施例的目的、技術方案和優點更加清楚,下面將結合本公開實施例的附圖,對本公開實施例的技術方案進行清楚、完整地描述。顯然,所描述的實施例是本公開的一部分實施例,而不是全部的實施例。基於所描述的本公開的實施例,本領域普通技術人員在無需創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例,都屬於本發明保護的範圍。
本發明可在不偏離本發明基本屬性的情況下以其它具體形式來實施。應該理解的是,在不衝突的前提下,本發明的任一和所有實施方案都可與任一其它實施方案或多個其它實施方案中的技術特徵進行組合以得到另外的實施方案。本發明包括這樣的組合得到的另外的實施方案。
本公開中提及的所有出版物和專利在此通過引用以它們的全部內容納入本公開。如果通過引用納入的任何出版物和專利中使用的用途或術語與本公開中使用的用途或術語衝突,那麼以本公開的用途和術語為准。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的,而不應被解釋為對所述主題的限制。
除非另有規定,本文使用的所有技術術語和科學術語具有要求保護主題所屬領域的通常含義。倘若對於某術語存在多個定義,則以本文定義為准。
除了在工作實施例中或另外指出之外,在說明書和請求項中陳述的定量性質例如劑量的所有數字應理解為在所有情況中被術語“約”修飾。還應理解的是,本申請列舉的任何數字範圍意在包括該範圍內的所有的子範圍和該範圍或子範圍的各個端點的任何組合。
本公開中使用的“包括”、“含有”或者“包含”等類似的詞語意指出現該詞前面的要素涵蓋出現在該詞後面列舉的要素及其等同,而不排除未記載的要素。本文所用的術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之,所述術語也包括“基本上由…組成”、或“由…組成”。
定義
本申請中所用的下列術語和符號具有如下所述的含義,其所處的上下文中另有說明的除外。本文所用的術語“FAK抑制劑”是指FAK的有效抑制劑,可適於哺乳動物,特別是人。在一些實施方案中,所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,所述IN10018結構如下:
;所述Defactinib也稱為地法替尼,CAS號為1345713-71-4;所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8。所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0;所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1;所述APG-2449為亞盛醫藥研發;所述AMP945的CAS號為1393653-34-3。
在一些實施方案中,所述FAK抑制劑優選為IN10018、AMP945、Defactinib或其藥學上可接受的鹽,在一些優選實施方案中,所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽。
本文所用術語“表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)”是可選擇性地、有效地抑制表皮生長因子受體酪胺酸激酶的藥劑。所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑的實例包括但不限於吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
所述吉非替尼(Gefitinib),CAS號為184475-35-2;厄洛替尼(Erlotinib)CAS號為183321-74-6;埃克替尼(Icotinib),CAS號為610798-31-7;阿法替尼(Afatinib),CAS號為850140-72-6;達克替尼(Dacomitinib),CAS號為1110813-31-4;克唑替尼(Crizotinib),CAS號為877399-52-5;Osimertinib(奧希替尼,AZD9291),CAS號為1421373-65-0;阿美替尼(Almonertinib),CAS號為1899921-05-1;艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib)),CAS號為1869057-83-9;EAI045,CAS號為1942114-09-1;JBJ-04-125-02,CAS號為2060610-53-7;BLU-945,CAS號為2660250-10-0;BLU-701是纜圖藥業公司(Blueprint Medicines Corp)和再鼎醫藥聯合開發;TQB3804,CAS號為 2267329-76-8;BBT-176是畢利吉生物科技股份有限公司開發;ES-072是由博生醫藥開發;BPI-361175是由貝達藥業研發;CH7233163是由中外製藥株式會社開發。
本文所用的術語“免疫檢查點抑制劑”是指能夠通過調控免疫檢查點通路(例如PD-1、TIGIT、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等)來提高免疫系統活性的藥物。在一些實施方案中,免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1(程序性細胞死亡蛋白1)通路的拮抗劑(也稱為“PD-1抑制劑”)或TIGIT抑制劑。PD-1抑制劑在本公開中也稱為PD-1/PD-L1抑制劑。例如,在本公開的治療方法、藥物和用途中所述PD-1/PD-L1抑制劑為PD-1/PD-L1抗體,包括但不限於帕博利珠單抗(可瑞達/Keytruda/K藥)、替雷利珠單抗(Tislelizumab/百澤安)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab/拓益)、度伐單抗(英飛凡/度伐魯單抗/durvalumab)、阿維單抗(Avelumab/Bavencio)、阿替利珠單抗(MPDL3280A/Atezolizumab/Tecentriq/T藥)、BMS-936559(全人源抗PD-L1的IgG4單克隆抗體)、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。在一些優選的實施方案中,PD-1抑制劑為特瑞普利單抗。在一些實施方案中,PD-1抑制劑用於治療人對象。在一些實施方案中,PD-1為人PD-1。PD-1/PD-L1抑制劑也包括PD-1/PD-L1小分子抑制劑,例如INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。TIGIT(也稱為WUCAM、Vstm3、VSIG9)是Ig超家族的一種受體,是繼PD-1/PD-L1之後的新型免疫檢查點。例如,在本公開的治療方法、藥物和用途中,所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,包括但不限於歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、HB0036或IBI-321。在一些實施方案中,TIGIT抑制劑用於治療人對象。為了避免歧義,本文中抗體均包括雙抗。
本文所用的“藥物組合”或者“藥物組合產品”既可以指採用一個劑量單位形式的固定組合(例如所有藥物活性成分以一種劑型存在)或者成套藥盒以組合施用的產品的情形,也可以指一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
本文所用的“聯合治療”或者“聯用藥物”是指一種藥物與另外的一種或多種藥物聯合使用來治療疾病,既包括一種藥物與另外的一種或多種藥物的組合的情形,也包括一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
“同時或依次施用”在本申請中是指一個給藥週期內(例如4周內、3周內、2周內、1周內或24小時以內)兩種以上的藥物同時或以一定時間間隔先後施用,藥物施用的方式(例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用等)可以相同或不同,兩種以上的藥物的給藥頻率/週期可以相同或不同。當本公開的治療方法、產品或用途涉及兩種藥物時,兩種藥物可同時或以一定時間間隔分別單獨施用。當本公開的治療方法、產品或用途涉及三種藥物時,三種藥物可以在同一時間點施用,或者兩種藥物在一個時間點施用而剩下一種藥物在另一個時間點施用,或者所有三種藥物各自在不同時間點施用。
在一些實施方案中,PD-1/PD-L1抑制劑被靜脈(例如,作為靜脈輸注)或皮下施用或口服。優選地,PD-1/PD-L1抑制劑以靜脈輸注施用。
在一些實施方案中,TIGIT抑制劑被靜脈(例如,作為靜脈輸注)或皮下施用或口服。優選地,TIGIT抑制劑以靜脈輸注施用。
免疫檢查點抑制劑治療癌症的能力取決於腫瘤組織內腫瘤抗原特異性T細胞的存在。這要求腫瘤組織表達將自身與其非轉化的對應物區分開來的抗原,例如,通過被稱為新抗原(neoantigen)的新型蛋白產物。腫瘤新抗原負荷與免疫原性和敏感性(例如,對檢查點抑制劑療法的敏感性)密切相關,這意味著免疫原性較差的腫瘤應該在很大程度上對這些藥物耐藥。用於釋放可被APC攝取的腫瘤抗原的療法,如誘導免疫原性細胞死亡(ICD)的那些,可能會促進有效的抗腫瘤免疫,特別是當進一步與檢查點抑制劑聯合時。
本文所用的術語“治療”是指給患有疾病或者具有所述疾病的症狀的對象施用一種或多種藥物物質,用以治癒、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或者所述疾病的症狀。在一些實施方案中,所述疾病是腫瘤或者癌症。
本文所用的術語“腫瘤”是指機體在各種致瘤因素的作用下,局部組織的細胞在基因水準上失去對其生長的正常調控,從而導致其克隆型異常增生而形成的異常病變。所述腫瘤包括,但不限於:膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤,神經膠質瘤以及血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);在一些實施方案中,所述腫瘤優選為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤和胰腺癌;在一些實施方案中,所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌);在一些實施方案中,所述腫瘤為非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
本文所用的術語“對象”或“受試者”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員,其包括但不限於:人;非人靈長類動物,如黑猩猩及其它猿類和猴類物種;農場動物,如牛、馬、綿羊、山羊和豬;家畜,如兔、狗和貓;實驗室動物,包括齧齒類動物,如大鼠、小鼠和豚鼠;等等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“對象”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中,對象是人。
本文所用的術語“藥學上可接受的”指的是無毒的、生物學上可耐受的,適合給對象施用的。
本文所用的術語“藥學上可接受的鹽”指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給對象施用的酸加成鹽,包括但不限於:與無機酸形成的酸加成鹽,例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等;以及與有機酸形成的酸加成鹽,例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH
2)
n-COOH (其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。
此外,藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離堿溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的合成方法。
本文所用的術語“藥學上可接受的組合物”是指必須在化學和/或毒理學上與包括製劑的其他成分相容,和/或與接受其治療的對象相容。本文所用的術語“治療有效量”是指通常足以對對象產生有益治療效果的量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥方式、化合物的藥代動力學、疾病的嚴重程度和病程、對象的病史、對象的健康狀況、對象對藥物的回應程度等)來確定本發明的治療有效量。
本文所用的術語“抑制”是指生物活動或過程的基線活性的降低。
本文所用的術語“試劑盒”是指用於盛放檢測化學成分、藥物殘留、病毒種類等化學試劑的盒子。本發明所述試劑盒可以是包括(i)FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑中的一種、二種或三種;以及(ii)說明書,所述說明書指出可使用FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中,試劑盒包括(i)FAK抑制劑;以及(ii)說明書,所述說明書指出可使用FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中,試劑盒包括(i)表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑;以及(ii)說明書,所述說明書指出可使用FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中,試劑盒包括(i)免疫檢查點抑制劑;以及(ii)說明書,所述說明書指出可使用FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中,試劑盒包括(i)FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑;以及(ii)說明書,所述說明書指出可使用FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中,試劑盒包括(i)FAK抑制劑;以及(ii)說明書,所述說明書指出可使用FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑來在對象中治療腫瘤。在一種實施方案中,試劑盒包括(i)表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑;以及(ii)說明書,所述說明書指出可使用表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和FAK抑制劑在對象中治療腫瘤。
試劑盒的化合物可以包含在分開的容器中。可選地,兩種或更多種化合物包含在同一容器中。例如,試劑盒可以包括第一容器、第二容器、第三容器和包裝插頁,其中第一容器包括至少一個劑量的包括FAK抑制劑的藥物,第二容器包括至少一個劑量的表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑,第三容器包括至少一個劑量的免疫檢查點抑制劑的藥物,且所述包裝插頁包括使用藥物治療對象的腫瘤的說明。第一容器、第二容器和第三容器可以包含相同或不同形狀(例如,小瓶、注射器和瓶)和/或材料(例如,塑膠或玻璃)。試劑盒還可以包括可以有助於施用藥物的其他材料,如稀釋劑、過濾器、IV袋和管線、針和注射器。
給予受試者的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑、或免疫檢查點抑制劑的精確量將取決於各種因素,例如給定的藥物或化合物,藥物製劑,給藥途徑,疾病類型,病症,所治療的受試者或宿主的身份等,但是仍然可以由本領域技術人員常規確定。例如,確定有效量還取決於細胞增殖的程度,嚴重性和類型。技術人員將能夠根據這些和其他因素確定合適的劑量。
FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑、或免疫檢查點抑制劑可選擇合適的方式例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用給藥。
例如,口服給藥時,可以將藥物與藥學上可接受的載體例如惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起口服給藥。它們可以封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中,可以壓制成片劑,或者可以直接與患者的食物混合。例如,藥物可以與一種或多種賦形劑組合,並以可攝取的片劑,口腔片劑,錠劑,膠囊,酏劑,懸浮液,糖漿或糯米紙囊劑等形式使用。片劑,錠劑,丸劑,膠囊劑等可進一步包括:粘合劑,例如黃芪膠,阿拉伯膠,玉米澱粉或明膠;賦形劑,如磷酸二鈣;崩解劑,例如玉米澱粉,馬鈴薯澱粉,海藻酸等;潤滑劑,例如硬脂酸鎂;或甜味劑,例如蔗糖,果糖,乳糖或阿斯巴甜;或調味劑。
例如,輸注或注射靜脈內或腹膜內給藥時,藥物的溶液可以在水中製備,任選地與無毒的表面活性劑混合。
用於注射或輸注的示例性藥物劑型包括:無菌水溶液,分散液,或包含活性成分的無菌粉末,該無菌粉末適合於臨時製備無菌注射或輸注溶液或分散液。無論如何,最終劑型在生產和儲存條件下均應無菌,流動且穩定。
無菌注射溶液可以通過將所需量的藥物與所需的上述各種其他成分摻入適當的溶劑中,然後過濾滅菌來製備。對於用於製備無菌注射溶液的無菌粉末,優選的製備方法可以是真空乾燥和冷凍乾燥技術,其可以產生活性成分加上先前無菌過濾後存在的任何其他所需成分的粉末。
用於治療所需的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑、或免疫檢查點抑制劑的量不僅可以隨所選擇的特定試劑而變化,還可以隨給藥途徑,所治療疾病的性質以及患者的年齡和狀況而變化,並且最終可以由主治醫師或臨床醫生自行決定。然而,一般而言,劑量可以在每天約0.1至約50mg/kg體重的範圍內。
所述FAK抑制劑以成年人中5mg/天-300mg/天的劑量範圍施用。在一種具體的實施方案中,IN10018或其藥學上可接受鹽以成年人中5mg/天-100 mg/天的劑量施用,在一種具體的實施方案中,IN10018或其藥學上可接受鹽以成年人中25mg/天-100 mg/天的劑量施用,所述劑量以游離堿計。
所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑以成年人中每天2-250 mg的劑量範圍施用。在一種具體的實施方式中,Osimertinib或其藥學上可接受鹽以成年人中每天2-250mg,例如80mg的劑量施用,所述劑量Osimertinib計;Almonertinib或其藥學上可接受鹽以成年人中每天2-250mg,例如110mg的劑量施用,所述劑量以Almonertinib計;Alflutinib或其藥學上可接受鹽以成年人中每天2-250mg,例如80mg的劑量施用,所述劑量以Alflutinib計。
所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中2-10mg/kg或者50-1200mg的劑量施用,每2周到3周給藥一次。在一種具體的實施方式中,所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中3-10mg/kg或者100-1200mg的劑量施用,每2周到3周給藥一次。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
在一些實施方案中,本公開還公開了以下:
1. FAK抑制劑、所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其用於在對象中治療腫瘤的方法。
2. 如實施方案1所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib、或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下:
。
3. 如實施方案1-2所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。
4. 如實施方案1-3任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
5. 如實施方案1-4任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽。
6. 如實施方案1-4任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽。
7. 如實施方案1-4任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
8. 如實施方案1-7任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
9. 如實施方案1-8任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體,進一步的,所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
10. 如實施方案1-8任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑,進一步的,所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
11. 如實施方案1-8任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,進一步的,所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
12. 如實施方案1-4任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
13. 如實施方案1-4任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
14. 如實施方案1-4任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
15. 如實施方案1-14任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,所述FAK抑制劑、所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
16. 如實施方案1-15任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤,神經膠質瘤以及血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);優選地,所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤和胰腺癌。
17. 如實施方案1-16任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌),尤其是非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
18. 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物,其包括:
(a)FAK抑制劑;
(b)表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑;和
(c)免疫檢查點抑制劑。
19. 如實施方案18所述的試劑盒或組合物,其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib、或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下:
。
20. 如實施方案18-19所述的試劑盒或組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。
21. 如實施方案18-20任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
22. 如實施方案18-21任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽。
23. 如實施方案18-21任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽。
24. 如實施方案18-21任一項所述的組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
25. 如實施方案18-24任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
26. 如實施方案18-25任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體,進一步的,所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
27. 如實施方案18-25任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑,進一步的,所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
28. 如實施方案18-25任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,進一步的,所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
29. 如實施方案18-21任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
30. 如實施方案18-21任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
31. 如實施方案18-21任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
32. 如實施方案18-31任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述組合物用於藥物。
33. 如實施方案32所述的試劑盒或組合物,其中所述藥物用於治療腫瘤,所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);優選地,所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤和胰腺癌。
34. 如實施方案33所述的試劑盒或組合物,其中所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌),尤其是非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
35. 一種在對象中治療腫瘤的方法,其中所述方法包括向所述對象施用治療有效量的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
36. 如實施方案35所述的方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib、或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下:
。
37. 如實施方案35-36所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。
38. 如實施方案35-37任一項所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
39. 如實施方案35-38任一項所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽。
40. 如實施方案35-38任一項所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽。
41. 如實施方案35-38任一項所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
42. 如實施方案35-41任一項所述的方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
43. 如實施方案35-42任一項所述的方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體,進一步的,所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
44. 如實施方案35-42任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑,進一步的,所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
45. 如實施方案35-42任一項所述的方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,進一步的,所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
46. 如實施方案35-38任一項所述的方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
47. 如實施方案35-38任一項所述的方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
48. 如實施方案35-38任一項所述的方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
49. 如實施方案35-48任一項所述的方法,所述FAK抑制劑、所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
50. 如實施方案35-49任一項所述的方法,其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);優選地,所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤和胰腺癌。
51. 如實施方案35-50任一項所述的方法,其中所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌),尤其為非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
52. FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其用於通過在對象中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法。
53. 如實施方案52所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib、或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下:
。
54. 如實施方案52-53所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。
55. 如實施方案52-54任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
56. 如實施方案52-55任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽。
57. 如實施方案52-55任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽。
58. 如實施方案52-55任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
59. 如實施方案52-58任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
60. 如實施方案52-59任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體,進一步的,所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
61. 如實施方案52-59任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑,進一步的,所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
62. 如實施方案52-59任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,進一步的,所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
63. 如實施方案52-55任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
64. 如實施方案52-55任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
65. 如實施方案52-55任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
66. 如實施方案52-65任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,所述FAK抑制劑、所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
67. 如實施方案52-66任一項所述的FAK抑制劑表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);優選地,所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤和胰腺癌。
68. 如實施方案52-67任一項所述的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑,其中所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌),尤其是非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
69. 一種通過在對象中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法,其中所述方法包括向所述對象施用治療有效量的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
70. 如實施方案69所述的方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib、或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下:
。
71. 如實施方案69-70所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。
72. 如實施方案69-71任一項所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
73. 如實施方案69-72任一項所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽。
74. 如實施方案69-72任一項所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽。
75. 如實施方案69-72任一項所述的方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
76. 如實施方案69-75任一項所述的方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
77. 如實施方案69-76任一項所述的方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體,進一步的,所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
78. 如實施方案69-76任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑,進一步的,所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
79. 如實施方案69-76任一項所述的方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,進一步的,所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
80. 如實施方案69-72任一項所述的方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
81. 如實施方案69-72任一項所述的方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
82. 如實施方案69-72任一項所述的方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
83. 如實施方案69-82任一項所述的方法,所述FAK抑制劑、所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
84. 如實施方案69-83任一項所述的方法,其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);優選地,所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤和胰腺癌。
85. 如實施方案69-84任一項所述的方法,其中所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌),尤其是非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
86. FAK抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途,其中將所述FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑施用於所述對象。
87. 表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途,其中將FAK抑制劑,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑施用於所述對象。
88. 免疫檢查點抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途,其中將FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑施用於所述對象。
89. FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
90. FAK抑制劑在製備用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
91.表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
92. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途。
93. FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
94. FAK抑制劑在製備用於與表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
95.表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
96. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途。
97. 如實施方案86-96任一項所述的用途,其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib、或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下:
。
98. 如實施方案86-97任一項所述的用途,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。
99. 如實施方案86-98任一項所述的用途,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
100. 如實施方案86-99任一項所述的用途,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽。
101. 如實施方案86-99任一項所述的用途,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽。
102. 如實施方案86-99任一項所述的用途,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
103. 如實施方案86-102任一項所述的用途,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
104. 如實施方案86-103任一項所述的用途,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體,進一步的,所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
105. 如實施方案86-103任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑,進一步的,所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
106. 如實施方案86-103任一項所述的用途,其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,進一步的,所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
107. 如實施方案86-99任一項所述的用途,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
108. 如實施方案86-99任一項所述的用途,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
109. 如實施方案86-99任一項所述的用途,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
110. 如實施方案86-109任一項所述的用途,所述FAK抑制劑、所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
111. 如實施方案86-110任一項所述的用途,其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);優選地,所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤和胰腺癌。
112. 如實施方案86-111任一項所述的用途,其中所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌),尤其是非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
實施例
提供下面的實施例以進一步闡述本發明。應理解,這些實施例僅用於舉例說明本發明,而不用於限制本發明的範圍。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法均可以按照這類反應的常規條件進行或者按照製造廠商所建議的條件進行。以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
實施例中所用的縮寫含義如下:
英文縮寫 | 中文名稱 |
siRNA | 小干擾RNA |
DMSO | 二甲基亞碸 |
COMBO | 聯用或合用 |
AAALAC | 國際實驗動物管理評鑑及認證協會 |
IACUC | 實驗動物照護及使用委員會 |
SPF | 無特殊病原體 |
BIW | 每週兩次 |
QD | 每天一次 |
BID | 每天兩次 |
BW | 體重 |
EDTA | 乙二胺四乙酸 |
GLP | 非臨床試驗優良操作規範 |
p.o. | 灌胃給藥 |
i.v. | 靜脈注射給藥 |
i.p. | 腹腔注射給藥 |
DPBS | 杜氏磷酸鹽緩衝液 |
DDH 2O | 雙蒸水 |
RT | 室溫 |
SEM | 標準誤 |
TGI | 腫瘤生長抑制率 |
TV | 腫瘤體積 |
TW | 腫瘤重量 |
FBS | 胎牛血清 |
PBS | 磷酸鹽緩衝液 |
MC | 甲基纖維素 |
CO 2 | 二氧化碳 |
CRT | 鈣網蛋白 |
Annexin-V-FITC | 異硫氰酸螢光素標記膜聯蛋白 |
PI | 碘化丙啶 |
實施例
1
:
IN10018
和
AZD9291
在肺癌
KPL
細胞中的研究
KPL細胞(中科院細胞所)用RPMI 1640(上海元培,分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco,分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)培養,繼代兩次,當細胞狀況良好時,將培養液放置在24孔板中。細胞鋪展24小時後,設四組,第一組為陰性對照組,加入培養基,第二組為IN10018,濃度為10μM,第三組為AZD9291,濃度為10 μM,第四組為IN10018和AZD9291聯用組,分別為IN10018(10 μM)和AZD9291(10 μM)。將藥物混合,並在37°C的5%CO
2培養箱中培養48小時。
藥物作用48小時後,對細胞進行顯微鏡觀察和拍照,並保存照片。然後收集細胞進行流動分析,並用流動緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌細胞兩次,將0.5 μl CoraLite®488共軛GRP94多克隆抗體(Proteintech,分類號:CL488-14700,批號:21006579)添加到每個孔中,混合,在4°C且避光的條件下孵育20 min。20 min後,用流動緩衝液(PBS+2%FBS)清洗細胞兩次。然後在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞,AZD9291單藥組細胞狀態較差,雙藥聯合組細胞狀態最差,細胞死亡較多,而陰性對照組和IN10018組細胞狀態較好。流式細胞儀結果顯示,雙藥聯合組的CRT陽性率和Annexin V陽性率高於單藥組。詳見圖1、圖2a和圖2b。
實施例
2
:
IN10018
和
Almonertinib
在肺癌
KPL
細胞中的研究
KPL細胞(中科院細胞所)用RPMI 1640(上海元培,分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco,分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)培養,繼代兩次,當細胞狀況良好時,將培養液放置在24孔板中。細胞鋪展24小時後,設四組,第一組為陰性對照組,加入培養基,第二組為IN10018,濃度為10μM,第三組為Almonertinib,濃度為4.7μM,第四組為IN10018和Almonertinib聯用組,分別為IN10018(10μM)和Almonertinib(4.7μM)。將藥物混合,並在37°C的5%CO
2培養箱中培養48小時。
藥物作用48小時後,對細胞進行顯微鏡觀察和拍照,並保存照片。然後收集細胞進行流動分析,並用流動緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌細胞兩次,將0.5μl CoraLite®488共軛GRP94多克隆抗體(Proteintech,分類號:CL488-14700,批號:21006579)添加到每個孔中,混合,在4°C且避光的條件下孵育20min。20min後,用流動緩衝液(PBS+2%FBS)清洗細胞兩次。然後在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞,Almonertinib單藥組細胞狀態較差,雙藥聯合組細胞狀態最差,細胞死亡較多,而陰性對照組和IN10018組細胞狀態較好。流式細胞儀結果顯示,雙藥聯合組的CRT陽性率和Annexin V陽性率高於單藥組。詳見圖3、圖4a和圖4b。
實施例
3
:
IN10018
和
Alflutinib
在肺癌
KPL
細胞中的研究
KPL細胞(中科院細胞所)用RPMI 1640(上海元培,分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco,分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)培養,繼代兩次,當細胞狀況良好時,將培養液放置在24孔板中。細胞鋪展24小時後,設四組,第一組為陰性對照組,加入培養基,第二組為IN10018,濃度為10μM,第三組為Alflutinib,濃度為4.7μM,第四組為IN10018和Alflutinib聯用組,分別為IN10018(10μM)和Alflutinib(4.7μM)。將藥物混合,並在37°C的5%CO
2培養箱中培養48小時。
藥物作用48小時後,對細胞進行顯微鏡觀察和拍照,並保存照片。然後收集細胞進行流動分析,並用流動緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌細胞兩次,將0.5μl CoraLite®488共軛GRP94多克隆抗體(Proteintech,分類號:CL488-14700,批號:21006579)添加到每個孔中,混合,在4°C且避光的條件下孵育20min。20min後,用流動緩衝液(PBS+2%FBS)清洗細胞兩次。然後在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞,Alflutinib單藥組細胞狀態較差,雙藥聯合組細胞狀態最差,細胞死亡較多,而陰性對照組和IN10018組細胞狀態較好。流式細胞儀結果顯示,雙藥聯合組的CRT陽性率和Annexin V陽性率高於單藥組。詳見圖5、圖6a和圖6b。
實施例
4
:
FAK
靶點抑制增強非小細胞肺癌細胞針對
AZD9291
免疫原性細胞死亡的研究
實驗方案:
1. FAK沉默,聯合AZD9291促進肺癌細胞HCC827凋亡
體外實驗利用siRNA技術降低FAK的表達水準,與AZD9291聯合使用48小時;利用流式細胞儀,檢測對照和FAK沉默的細胞凋亡
2. FAK沉默,聯合AZD9291能夠有效促進肺癌細胞HCC827產生ICD作用
體外實驗利用siRNA技術降低FAK的表達水準,與AZD9291聯合使用48小時;利用流式細胞儀,檢測ICD的主要靶標Calreticulin的表達情況。
實驗抗體:重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin(抗-鈣網蛋白)抗體(Abcam,ab196159),Annexin V細胞凋亡檢測試劑盒(Invitrogen, A35110)。
FAK siRNA由吉瑪基因提供,序列如下表所示:
F:CCUGUAUGCCUAUCAGCUUTT;
R:AAGCUGAUAGGCAUACAGGTT。
實驗儀器:
螢光顯微鏡(Olympus U-HGLGPS)。化學發光成像儀(BIORAD chemidoc touch)
實驗結果:
1. FAK沉默後聯合AZD9291顯著增加HCC827細胞凋亡
分別使用終濃度為50 nM的對照siRNA或FAK siRNA轉染HCC827細胞。轉染24小時後,給予0.3 nM AZD9291處理48小時,使用Annexin V試劑盒進行細胞染色並使用流式細胞儀進行檢測。統計細胞早期和晚期凋亡數值與DMSO對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖。
結果顯示FAK沉默組與對照組比較,經過AZD9291處理後,晚期凋亡被顯著的增強了,如圖7所示。
2. FAK沉默後聯合AZD9291顯著上調了ICD靶點Calreticulin釋放及暴露
分別使用終濃度為50 nM的對照siRNA或FAK siRNA轉染HCC827細胞。轉染24小時後,給予0.3 nM AZD9291處理48小時,用Calreticulin抗體進行螢光染色,流式細胞儀對染色結果經行分析。FlowJo軟體結果統計顯示:FAK沉默後聯合AZD9291,Calreticulin的釋放及暴露均被顯著的增強了,如圖8所示。
實施例
5
:
IN10018
增強非小細胞肺癌細胞針對
AZD9291
免疫原性細胞死亡的研究
實驗方案:
1. IN10018聯合AZD9291產生協同腫瘤殺傷作用,並誘導細胞凋亡
體外實驗檢測AZD9291在肺癌細胞HCC827中的殺傷曲線並確定IC50值。探索不同劑量AZD9291分別與3 μM IN10018和5 μM IN10018合用檢測細胞毒作用。同時利用流式細胞儀,採用Annexin V染色檢測藥物單用與合用細胞凋亡反應。
2. IN10018聯合AZD9291能有效促進肺癌細胞HCC827產生ICD作用
體外實驗IN10018與AZD9291聯用6小時檢測內質網應激信號通路啟動;兩藥聯用48小時檢測ICD的主要靶標Calreticulin的表達情況。
實驗抗體:
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin(抗-鈣網蛋白)抗體(Abcam,ab196159),FAK抗體(CST,3285S),Phospho-eIF2α (Ser51)(CST,3398),eif2α (CST,5324),DDIT3(HUABIO,ET1703-05),HRP標記Alpha tubulin(α-微管蛋白)抗體(Proteintech,HRP-66031),Annexin V細胞凋亡檢測試劑盒(Invitrogen, A35110)
實驗儀器:
螢光顯微鏡(Olympus U-HGLGPS)。化學發光成像儀(BIORAD chemidoc touch)。
實驗結果:
1. IN10018聯合AZD9291產生協同腫瘤殺傷作用
以5000個HCC827細胞/孔鋪設96孔細胞板,24小時後加入定濃度的IN10018聯合不同濃度的AZD9291。IN10018的濃度為3μM和5μM;AZD9291最高濃度為1 μM以3倍濃度梯度稀釋共設9個濃度。藥物與細胞共同孵育72小時後每孔加入10μM CCK8溶液,於37°C、5%二氧化碳孵箱孵育2小時後,使用酶標儀設定吸光度波長為450 nm進行讀值。讀取的數值與DMSO對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖。結果顯示不同劑量下AZD9291分別與3 μM IN10018和5 μM IN10018合用48小時對非小細胞肺癌細胞HCC827的殺傷協同作用,如圖9所示。
2. IN10018聯合AZD9291促進細胞凋亡
使用0.3 nM AZD9291與3 μM IN10018聯合處理HCC827細胞,48小時後收取細胞使用Annexin V試劑盒進行細胞染色並使用流式細胞儀進行檢測。統計細胞早期和晚期凋亡數值與DMSO對照組進行比較並使用Graphpad 8.0進行繪圖。結果顯示合用組與單藥組比較,早期及晚期凋亡均被顯著的增強了,如圖10所示。
3. IN10018聯合AZD9291能夠顯著上調了HCC827的內質網應激
分別用0.1 nM和0.3 nM AZD9291與3 μM IN10018合用處理HCC827細胞,6小時後檢測內質網應激相關蛋白Phospho-eIF2α (Ser51)、DDIT3的蛋白水準表達。結果顯示合用組與單藥組比較,Phospho-eIF2α (Ser51)、DDIT3的表達水準顯著上調,說明兩藥合用內質網壓力顯著上調,如圖11所示。
4. AZD9291與IN10018合用增強了ICD靶點Calreticulin釋放及暴露
0.3 nM AZD9291及3 μM IN10018合用處理HCC827細胞,48小時後使用Calreticulin抗體進行螢光染色,流式細胞儀對染色結果經行分析。FlowJo軟體結果統計顯示合用組與單藥組比較,Calreticulin的釋放及暴露均被顯著的增強了,如圖12所示。
實施例
6
:
AZD9291
在結腸癌
CT26
細胞
BALB/c
小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
試驗材料:
小鼠:6-8周齡的雌性BALB/c小鼠購自上海靈暢生物科技有限責任公司。動物到達後在實驗環境適應性飼養後開始實驗。動物在SPF級動物房以IVC(獨立送風系統)籠具飼養(每籠5只)。所有籠具、墊料及飲水在使用前均需滅菌。所有實驗人員在動物房操作時應穿著防護服和乳膠手套。每籠動物資訊卡應注明籠內動物數目,性別,品系,接收日期,給藥方案,實驗編號,組別以及實驗開始日期。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。飼養環境及光照情況如下:
溫度:20-26
oC
濕度:40-70%
光照週期:12小時光照,12小時無光照
籠具:以聚碳酸酯製成,體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯,每週更換兩次。
食物:實驗動物在整個實驗階段中可自由進食(輻照滅菌,乾顆粒狀食物)。
飲水:實驗動物可自由飲用滅菌水。
動物標識:實驗動物以耳標進行標識。
化合物資訊見表1
表
1.
化合物資訊
藥物名稱 | 濃度 (mg/mL) | 儲存 條件 | 來源 | 溶媒 | 總量 (mg) |
AZD9291 | / | 常溫 | 上海超嵐化工 科技中心 | 5%DMSO+40%PEG300+5%Tween-80+50%PBS | 162 |
IN10018 | / | 4ºC | 按照專利WO 2010058032中的方法合成即可 | DPBS | 135 |
PDL1抗體 | 7.29 | 4ºC | Bioxcell(BE0101) | DPBS | 15 |
聚乙二醇300 (PEG300) | / | 常溫 | 國藥集團(30150728) | / | / |
二甲基亞碸 (DMSO) | / | 常溫 | SIGMA(D2660) | / | / |
吐溫80 (Tween-80) | / | 常溫 | 阿拉丁(T104866) | / | / |
結直腸癌細胞CT26(來源南京科佰生物科技有限公司,貨號:CBP60043)由應世生物科技(南京)有限公司維持繼代。細胞體外單層培養,培養條件為RPMI-1640培養基中加10%胎牛血清,37 ºC 5% CO
2培養箱中培養。一周兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理繼代。當細胞處於指數生長期,飽和度為80%-90%時,收取細胞,計數後接種。
細胞接種及分組
將0.1 mL含有3×10
5個細胞的細胞懸液皮下接種於每只小鼠的右後背。當腫瘤體積達到~63mm
3時(細胞接種後第12天),根據腫瘤體積進行隨機分組給藥,分組資訊見表2。
表 2. 受試物對 CT26 小鼠移植瘤模型的給藥方案
注:1. 每組小鼠數目;
2. 給藥體積:根據小鼠體重10 mL/kg,如果體重下降超過15%,動物停止給藥;待體重恢復至降低10%,再恢復給藥。
組別 | 化合物治療 | 動物只數 1 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥體積參數(mL/kg) 2 | 給藥途徑 | 給藥頻率 |
1 | 對照組 | 6 | N/A | 10 | p.o. | QD*15天 |
2 | AZD9291+IN10018 | 6 | 20+25 | 10 | p.o.+p.o. | QD*15天+QD*15天 |
3 | AZD9291+PD-L1抗體 | 6 | 20+10 | 10 | p.o.+i.p. | QD*15天+第0、3、7、10天 |
4 | AZD9291+IN10018+PD-L1抗體 | 6 | 20+25+10 | 10 | p.o.+p.o. +i.p. | QD*15天+QD*15天+第0、3、7、10天 |
受試物的配製
詳見表3
表
3.
受試物配製方法
藥物名稱 | 劑量 (mg/kg) | 濃度 (mg/mL) | 配製過程 |
對照組 (5%DMSO+40%PEG300+5%Tween-80+50%PBS) | / | / | 分別依次吸取1.5 ml DMSO、12 ml PEG300、1.5 ml Tween-80以及15 ml PBS,渦旋混勻,即可。 |
AZD9291 | 20 | 2 | 稱量162 mg的AZD9291粉末,加入4.05 ml的DMSO,超聲渦旋混勻,即為STOCK溶液。每次使用時,吸取STOCK溶液1.075 ml,依次加入PEG300 8.6 ml、Tween-80 1.075 ml、PBS 10.75 ml,超聲渦旋以製成澄清溶液。每4天配製一次 |
PDL1抗體 | 10 | 1 | 吸取0.48 mL PDL1抗體(7.29 mg/mL),加入3.02 mL DPBS稀釋,充分混合以製成澄清溶液,現配現用。 |
IN10018 | 25 | 2.5 | 稱取36 mg IN10018,加入14.4 mL DPBS稀釋,充分混合以製成澄清溶液,每4天配製一次。 |
實驗動物日常觀察
本實驗方案的擬定及任何修改均通過了雲橋生物IACUC的評估核准。實驗動物的使用及福利遵照AAALAC的規定執行。每天監測動物的健康狀況及死亡情況,例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動,攝食攝水量(僅目測),體重變化,外觀體征或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
實驗終止
若動物健康狀況持續惡化,或瘤體積超過3,000 mm
3,或有嚴重疾病,或疼痛,須處以安樂死。有以下情況者,通知獸醫並處以安樂死:明顯消瘦,體重降低大於20%;不能自由取食和飲水;對照組瘤體積平均值達到2,000 mm
3,實驗終止。動物出現以下臨床表現且持續惡化:立毛,弓背,耳、鼻、眼或足色發白,呼吸倉促,抽搐,連續腹瀉,脫水,行動遲緩,發聲。
腫瘤測量和實驗指標
用遊標卡尺測量腫瘤直徑,每週測量3次。腫瘤體積的計算公式為:V = 0.5 ×
a×
b 2,
a和
b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
參照分組後第一天的腫瘤體積,根據以下公式計算腫瘤生長抑制率TGI(%)。
TGI(%)=[1-(某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始治療時平均瘤體積)/(溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
統計分析
統計分析基於試驗結束時腫瘤體積和腫瘤重量運用Prism Graphpad軟體進行分析。多組間比較,採用Two-way ANOVA,Fisher’s LSD test法檢驗進行分析。
P< 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果
受試物AZD9291和/或PD-L1抗體與IN10018聯用在CT26小鼠結直腸癌細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效。細胞接種後,每天觀察腫瘤生長情況,接種後第12天根據腫瘤體積進行分組,入組平均腫瘤體積約為63mm
3。由於腫瘤負荷,對照組在接種後的第27天,即分組給藥之後的第15天安樂死,整個實驗結束。
分組給藥後第15天,對照組的腫瘤體積為2777.3±705.2 mm
3。AZD9291+IN10018(20+25 mg/kg)、AZD9291+PDL1抗體(20+10 mg/kg)和AZD9291+IN10018+PDL1抗體(20+25+10 mg/kg)各治療組的腫瘤體積分別為1693.4±1207.5 mm
3、1387.6±859.6 mm
3和927.2±627.9 mm
3,詳見表4。綜合腫瘤體積與對照組進行比較,AZD9291+IN10018(20+25 mg/kg)、AZD9291+PDL1抗體(20+10 mg/kg)和AZD9291+IN10018+PDL1抗體(20+25+10 mg/kg)組的抑瘤率TGI分別為40.0% (p < 0.0001)、51.2% (p < 0.0001)和62.7% (
p<0.0001)。詳見表4。綜合腫瘤體積與AZD9291+IN10018+PDL1抗體(20+25+10 mg/kg)三藥聯用組相比較,進行統計學分析,對照組、AZD9291+IN10018(20+25 mg/kg)和AZD9291+PDL1抗體(20+10 mg/kg)各治療組的P值分別為
p< 0.0001、p=0.0032和p=0.0745。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖13所示。
表 4 :受試物對小鼠結腸癌 CT26 細胞的 BALB/c 小鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價 (基於分組給藥後第 15 天數據)
注:1. 按照分組給藥後的天數來計算,資料為平均值±標準誤差。
2. ****:p<0.0001,vs. 對照組,Two-way ANOVA。
3. **:p<0.01,****:p<0.0001,vs. AZD9291+IN10018+PDL1抗體(20+25+10 mg/kg)組,Two-way ANOVA。
組別 | 第0天腫瘤體積(mm 3) 1 | 第15天腫瘤體積(mm 3) | TGI (%) | P值 2 | P值 3 |
對照組 | 63.1±19.7 | 2777.3±705.2 | / | / | <0.0001 **** |
AZD9291+IN10018 | 63.9±18.1 | 1693.4±1207.5 | 40.0 | <0.0001 **** | 0.0032 ** |
AZD9291+PD-L1抗體 | 63.9±18.4 | 1387.6±859.6 | 51.2 | <0.0001 **** | 0.0745 |
AZD9291+IN10018+ PD-L1抗體 | 63.2±16.4 | 927.2±627.9 | 62.7 | <0.0001 **** | / |
實驗按照給藥方案進行,實驗過程中,每天觀察動物攝食飲水等活動,每週記錄3次動物體重,動物體重曲線見圖14。在整個給藥週期中,各組動物體重均無明顯下降且狀態良好。
結論
與空白對照組相比,AZD9291+IN10018(20+25 mg/kg)、AZD9291+PDL1抗體(20+10 mg/kg)和AZD9291+IN10018+PDL1抗體(20+25+10 mg/kg)治療組均有明顯腫瘤生長抑制作用,和對照組相比都有統計學差異。綜合整個給藥週期,AZD9291+IN10018+PDL1抗體(20+25+10 mg/kg)三藥聯用組相對於AZD9291+IN10018(20+25 mg/kg)、AZD9291+PDL1抗體(20+10 mg/kg)兩藥聯用組的腫瘤體積一直都更小,並且和AZD9291+IN10018(20+25 mg/kg)組相比均具有統計學差異,其相對於AZD9291+IN10018(20+25 mg/kg)、AZD9291+PDL1抗體(20+10 mg/kg)兩藥聯用組,具有更好的抑制腫瘤生長的效果。同時,動物體重變化良好,整個給藥週期的活動、飲水進食以及精神狀況也未發現異常,說明動物對AZD9291+IN10018+PDL1抗體(20+25+10 mg/kg)三藥聯用耐受。
實施例
7
:
AZD9291
在結腸癌
MC38
細胞
C57BL/6
小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
試驗材料:
小鼠:6-8周齡的雌性C57BL/6小鼠購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。動物到達後在實驗環境適應性飼養後開始實驗。動物在SPF級動物房以IVC(獨立送風系統)籠具飼養(每籠5只)。所有籠具、墊料及飲水在使用前均需滅菌。所有實驗人員在動物房操作時應穿著防護服和乳膠手套。每籠動物資訊卡應注明籠內動物數目,性別,品系,接收日期,給藥方案,實驗編號,組別以及實驗開始日期。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。飼養環境及光照情況如下:
溫度:20-26
oC
濕度:40-70%
光照週期:12小時光照,12小時無光照
籠具:以聚碳酸酯製成,體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯,每週更換兩次。
食物:實驗動物在整個實驗階段中可自由進食(輻照滅菌,乾顆粒狀食物)。
飲水:實驗動物可自由飲用滅菌水。
動物標識:實驗動物以耳標進行標識。
化合物資訊見表5。
表
5
:化合物資訊
藥物名稱 | 濃度 (mg/mL) | 儲存 條件 | 來源 | 溶媒 | 總量 (mg) |
AZD9291 | / | 常溫 | 上海超嵐化工科技中心 | 5%DMSO+40%PEG300+5%Tween-80+50%PBS | 100 |
IN10018 | / | 4ºC | 按照專利WO2010058032中的方法合成即可 | DPBS | 130 |
PDL1抗體 | 7.29 | 4ºC | Bioxcell(BE0101) | DPBS | 13.5 |
聚乙二醇300 (PEG300) | / | 常溫 | 國藥集團(30150728) | / | / |
二甲基亞碸 (DMSO) | / | 常溫 | SIGMA(D2660) | / | / |
吐溫80 (Tween-80) | / | 常溫 | 阿拉丁(T104866) | / | / |
結直腸癌細胞MC38(來源南京科佰生物科技有限公司,貨號:CBP60825)由應世生物科技(南京)有限公司維持繼代。細胞體外單層培養,培養條件為DMEM培養基中加10%胎牛血清,37 ºC 5% CO
2培養箱中培養。一周兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理繼代。當細胞處於指數生長期,飽和度為80%-90%時,收取細胞,計數後接種。
細胞接種及分組
將0.1 mL含有2×10
5個細胞的細胞懸液皮下接種於每只小鼠的右後背。當腫瘤體積達到~70mm
3時(細胞接種後第15天),根據腫瘤體積進行隨機分組給藥,分組資訊見表6。
表 6 :受試物對 MC38 小鼠移植瘤模型的給藥方案
注:1. 每組小鼠數目;
2. 給藥體積:根據小鼠體重10 mL/kg,如果體重下降超過15%,動物停止給藥;待體重恢復至降低10%,再恢復給藥。
組別 | 化合物治療 | 動物只數 1 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥體積參數(mL/kg) 2 | 給藥途徑 | 給藥頻率 |
1 | 對照組 | 6 | N/A | 10 | p.o. | QD*2周 |
2 | PD-L1抗體 | 6 | 5 | 10 | i.p. | BIW*2周 |
3 | AZD9291 | 6 | 20 | 10 | p.o. | QD*2周 |
4 | IN10018+PD-L1抗體 | 6 | 25+5 | 10 | p.o.+i.p. | QD*2周+BIW*2周 |
5 | AZD9291+IN10018+PD-L1抗體 | 6 | 20+25+5 | 10 | p.o.+p.o.+i.p. | QD*16天+QD*16天+BIW*2周 |
受試物的配製
詳見表7
表
7
:受試物配製方法
藥物名稱 | 劑量 (mg/kg) | 濃度 (mg/mL) | 配製過程 |
對照組 (5%DMSO+40%PEG300+5%Tween-80+50%PBS) | / | / | 分別依次吸取1.5ml DMSO、12ml PEG300、1.5ml Tween-80以及15ml PBS,渦旋混勻,即可。 |
AZD9291 | 20 | 2 | 稱量100mg的AZD9291粉末,加入2.5ml的DMSO,超聲渦旋混勻,即為STOCK溶液。每次使用時,吸取STOCK溶液0.6ml,依次加入PEG300 4.8ml、Tween-80 0.6ml、PBS 6.0ml,超聲渦旋以製成澄清溶液。每4天配製一次 |
IN10018 | 25 | 2.5 | 稱取 32.5 mg IN10018,加入13.0mL DPBS 稀釋,充分混合以製成澄清溶液,每4天配製一次。 |
PD-L1 抗體 | 5 | 0.5 | 吸取0.463 mL PDL1抗體(7.29 mg/mL),加入6.287 mL DPBS稀釋,充分混合以製成澄清溶液,現配現用。 |
實驗動物日常觀察
本實驗方案的擬定及任何修改均通過了雲橋生物IACUC的評估核准。實驗動物的使用及福利遵照AAALAC的規定執行。每天監測動物的健康狀況及死亡情況,例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動,攝食攝水量(僅目測),體重變化,外觀體征或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
實驗終止
若動物健康狀況持續惡化,或瘤體積超過3,000 mm
3,或有嚴重疾病,或疼痛,須處以安樂死。有以下情況者,通知獸醫並處以安樂死:明顯消瘦,體重降低大於20%;不能自由取食和飲水;對照組瘤體積平均值達到2,000 mm
3,實驗終止。動物出現以下臨床表現且持續惡化:立毛,弓背,耳、鼻、眼或足色發白,呼吸倉促,抽搐,連續腹瀉,脫水,行動遲緩,發聲。
腫瘤測量和實驗指標
用遊標卡尺測量腫瘤直徑,每週測量3次。腫瘤體積的計算公式為:V = 0.5 ×
a×
b 2,
a和
b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
參照分組後第一天的腫瘤體積,根據以下公式計算腫瘤生長抑制率TGI(%)。TGI(%)=[1-(某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始治療時平均瘤體積)/(溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
統計分析
統計分析基於試驗結束時腫瘤體積和腫瘤重量運用Prism Graphpad軟體進行分析。多組間比較,採用Two-way ANOVA,Fisher’s LSD test法檢驗進行分析。
P< 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果
受試物AZD9291和IN10018與PD-L1抗體聯用在MC38小鼠結直腸癌細胞C57BL/6小鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效。細胞接種後,每天觀察腫瘤生長情況,接種後第15天根據腫瘤體積進行分組,入組平均腫瘤體積約為70mm
3。由於腫瘤負荷,對照組在接種後的第29天,即分組給藥之後的第14天安樂死,整個實驗結束。
分組給藥後第14天,對照組的腫瘤體積為1984.4±537.8 mm
3。PD-L1抗體(5mg/kg)、AZD9291(20 mg/kg)、IN10018+PD-L1抗體(25+5mg/kg)和AZD9291+IN10018+PD-L1抗體(20+25+5 mg/kg)各治療組的腫瘤體積分別為1974.8±1629.9mm
3,1518.1±728.8 mm
3,1425.2±889.6 mm
3和1292.9±934.6 mm
3,詳見表8。綜合腫瘤體積與對照組進行比較,PD-L1抗體(5mg/kg)、AZD9291(20 mg/kg)、IN10018+PD-L1抗體(25+5mg/kg)和AZD9291+IN10018+PD-L1抗體(20+25+5 mg/kg)組的抑瘤率TGI分別為0.5 % (
p=0.9728)、24.4 % (
p=0.1012)、29.2 % (
p=0.0498)和36.1 % (
p= 0.0205)。詳見表8。綜合腫瘤體積與AZD9291+IN10018+PD-L1抗體(20+25+5 mg/kg)聯用組相比較,進行統計學分析,對照組、PD-L1抗體(5mg/kg)、AZD9291(20 mg/kg)和IN10018+PD-L1抗體(25+5mg/kg)各組的P值分別為
p=0.0205、
p=0.0170、p=0.4274和p=0.6408。各劑量組在不同時間段的腫瘤體積如圖15所示。
表 8 :受試物對小鼠結腸癌 MC38 細胞的 C57BL/6 小鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價 (基於分組給藥後第 14 天數據)
注:1. 按照分組給藥後的天數來計算,資料為平均值±標準誤差。
2. *:p<0.05,vs. 對照組,Two-way ANOVA。
3. *:p<0.05,vs. AZD9291+IN10018+PD-L1抗體(20+25+5 mg/kg)組,Two-way ANOVA。
組別 | 第 0 天腫瘤體積( mm 3 ) 1 | 第 14 天腫瘤體積( mm 3 ) | TGI ( % ) | P 值 2 | P 值 3 |
對照組 | 70.3±34.8 | 1984.4±537.8 | / | / | 0.0205 * |
PD-L1抗體 | 70.6±32.3 | 1974.8±1629.9 | 0.5 | 0.9728 | 0.0170 * |
AZD9291 | 71.0±24.8 | 1518.1±728.8 | 24.4 | 0.1012 | 0.4274 |
IN10018+PD-L1抗體 | 70.7±25.9 | 1425.2±889.6 | 29.2 | 0.0498 * | 0.6408 |
AZD9291+IN10018+PD-L1抗體 | 70.6±26.1 | 1292.9±934.6 | 36.1 | 0.0205 * | / |
實驗按照給藥方案進行,實驗過程中,每天觀察動物攝食飲水等活動,每週記錄3次動物體重,動物體重曲線見圖16。對照組有1只小鼠,由於腫瘤破潰,在分組給藥後的第11天發現死亡;AZD9291+IN10018+PD-L1抗體(20+25+5 mg/kg)組有1只小鼠,由於灌胃給藥的失誤導致在分組給藥後的第8天死亡,其餘各組的動物在整個給藥週期中,體重均無明顯下降且狀態良好,顯示出對不同給藥方式的耐受。
結論
與空白對照組相比,IN10018+PD-L1抗體(25+5 mg/kg)和AZD9291+IN10018+PD-L1抗體(20+25+5 mg/kg)組均有明顯腫瘤生長抑制作用,和對照組相比都有統計學差異。綜合整個給藥週期,AZD9291+IN10018+PD-L1抗體(20+25+5 mg/kg)組相對於其餘各治療組的腫瘤體積一直都更小,並且和PD-L1抗體(5 mg/kg)單藥組相比具有統計學差異,雖然三藥聯用組和AZD9291(20 mg/kg)和IN10018+PD-L1抗體(25+5 mg/kg)組相比沒有統計學差異,但是其平均瘤體積相對其餘各治療組而言一直較小,也顯示AZD9291+IN10018+PD-L1抗體(20+25+5 mg/kg)三藥聯用組具有更好的抑制腫瘤生長的效果。同時,除去因腫瘤破潰而自然死亡以及人為操作失誤死亡的動物之外,其餘各組動物體重變化良好,整個給藥週期的活動、飲水進食以及精神狀況也未發現異常,說明動物對AZD9291+IN10018+PD-L1抗體(20+25+5 mg/kg)三藥聯用耐受。
實施例
8
:
AZD9291
和
AMP945
對小鼠乳腺癌
4T1
細胞體外免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
實驗材料:
1)本實驗所用藥物
AZD9291由上海超嵐化工科技中心提供, Lot No.: 202012-02
AMP945由MCE提供, Lot No.: 143253
2)本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體(Abcam,Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin V-凋亡檢測試劑盒(Beyotime, Cat No.: C1062L, Lot No.: 122221220706)。
實驗方法:
4T1細胞(來源南京科佰生物科技有限公司,貨號:CBP60352)用RPMI 1640(上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916)+10%FBS(Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp)培養,培養條件為37 ºC、5% CO
2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化繼代處理。當細胞處於指數生長期,貼壁匯合至80%-90%時,收取細胞並進行鋪板。4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數,根據計數結果,用RPMI1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋,稀釋濃度為5萬個細胞每毫升,然後進行12孔細胞培養板鋪板,每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後,將細胞放於37 ºC、5% CO
2培養箱中培養。細胞鋪展24小時後,設立六組,第一組為對照組,添加培養基,第二組為AMP945,濃度為3 μM,第三組為AMP945,濃度為6 μM,第四組為AZD9291,濃度為10μM,第五組為AMP945(3 μM)與AZD9291(10 μM)聯用,第六組為AMP945(6 μM)與AZD9291(10 μM)聯用。將藥物混合,並在37°C下在5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後,收集細胞進行流動分析,並使用流動緩衝液(PBS + 2%FBS)和0.5 μl AF647清洗細胞兩次,每個孔中加入抗鈣網蛋白抗體(abcam),混合。在4℃且避光的條件下孵育,孵育20 min後加入流動緩衝液,使用膜聯蛋白染色試劑盒(Beyotime),加入195 μl Annexin-V-FITC結合物,與細胞進行吹打混合後,加入5 μl Annexin-V-FITC抗體,輕輕混合,最後加入10 μl PI染料混合,室溫避光孵育15 min,將樣品送至流式細胞儀上進行信號測定。流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組,見圖17a和圖17b。
實施例
9
:
Alflutinib
和
AMP945
對小鼠乳腺癌
4T1
細胞體外免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
實驗材料:
1)本實驗所用藥物
Alflutinib由上海MCE提供, Lot No.: 33805
AMP945由MCE提供, Lot No.: 143253
2)本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體(Abcam,Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin V-凋亡檢測試劑盒 (Beyotime, Cat No.: C1062L, Lot No.: 122221220706)。
實驗方法:
4T1細胞(來源南京科佰生物科技有限公司,貨號:CBP60352)用RPMI 1640(上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916)+10%FBS(Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp)培養,培養條件為37 ºC、5% CO
2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化繼代處理。當細胞處於指數生長期,貼壁匯合至80%-90%時,收取細胞並進行鋪板。4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數,根據計數結果,用RPMI1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋,稀釋濃度為5萬個細胞每毫升,然後進行12孔細胞培養板鋪板,每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後,將細胞放於37 ºC、5% CO
2培養箱中培養。細胞鋪展24小時後,設立六組,第一組為對照組,添加培養基,第二組為AMP945,濃度為3 μM,第三組為AMP945,濃度為6 μM,第四組為Alflutinib,濃度為10μM,第五組為AMP945(3 μM)與Alflutinib(10 μM)聯用,第六組為AMP945(6 μM)與Alflutinib(10 μM)聯用。將藥物混合,並在37°C下在5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後,收集細胞進行流動分析,並使用流動緩衝液(PBS + 2%FBS)和0.5 μl AF647清洗細胞兩次,每個孔中加入抗鈣網蛋白抗體(abcam),混合。在4℃且避光的條件下孵育,孵育20 min後加入流動緩衝液,使用膜聯蛋白染色試劑盒(Beyotime),加入195 μl Annexin-V-FITC結合物,與細胞進行吹打混合後,加入5 μl Annexin-V-FITC抗體,輕輕混合,最後加入10 μl PI染料混合,室溫避光孵育15 min,將樣品送至流式細胞儀上進行信號測定。流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組,見圖18a和圖18b。
實施例
10
:
Almonertinib
和
AMP945
對小鼠乳腺癌
4T1
細胞體外免疫原性細胞死亡靶點誘導的研究
實驗材料:
1)本實驗所用藥物
Almonertinib由上海MCE提供, Lot No.: 65966
AMP945由MCE提供, Lot No.: 143253
2)本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體(Abcam,Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin V-凋亡檢測試劑盒 (Beyotime, Cat No.: C1062L, Lot No.: 122221220706)。
實驗方法:
4T1細胞(來源南京科佰生物科技有限公司,貨號:CBP60352)用RPMI 1640(上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916)+10%FBS(Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp)培養,培養條件為37 ºC、5% CO
2。一周兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化繼代處理。當細胞處於指數生長期,貼壁匯合至80%-90%時,收取細胞並進行鋪板。4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數,根據計數結果,用RPMI1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋,稀釋濃度為5萬個細胞每毫升,然後進行12孔細胞培養板鋪板,每孔鋪2 ml細胞懸液即10萬個細胞。鋪板完成後,將細胞放於37 ºC 、5% CO
2培養箱中培養。細胞鋪展24小時後,設立六組,第一組為對照組,添加培養基,第二組為AMP945,濃度為3 μM,第三組為AMP945,濃度為6 μM,第四組為Almonertinib,濃度為2μM,第五組為AMP945(3 μM)與Almonertinib(2 μM)聯用,第六組為AMP945(6 μM)與Almonertinib(2 μM)聯用。將藥物混合,並在37°C下在5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後,收集細胞進行流動分析,並使用流動緩衝液(PBS + 2%FBS)和0.5 μl AF647清洗細胞兩次,每個孔中加入抗鈣網蛋白抗體(abcam),混合。在4℃且避光的條件下孵育,孵育20 min後加入流動緩衝液,使用膜聯蛋白染色試劑盒(Beyotime),加入195 μl Annexin-V-FITC結合物,與細胞進行吹打混合後,加入5 μl Annexin-V-FITC抗體,輕輕混合,最後加入10 μl PI染料混合,室溫避光孵育15 min,將樣品送至流式細胞儀上進行信號測定。流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率和Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組,見圖19a和圖19b。
通過引用將本發明中所提及的所有參考文獻均完整合併入本文,就如同每一篇文獻均單獨列出一樣。應理解,在閱讀了本發明的公開內容之後,本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改,這些等價形式同樣落入本申請所附申請專利範圍所限定的範圍內。
無
為了更清楚地說明本公開實施例的技術方案,下面將對實施例的附圖作簡單地介紹,顯而易見地,下面描述中的附圖僅僅涉及本公開的一些實施例,而非對本發明的限制。
圖1顯示了實施例1肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後,拍攝細胞的白光顯微鏡照片。
圖2a顯示了實施例1肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後,CRT陽性KPL細胞的百分比;圖2b顯示了實施例1肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後,Annexin V陽性KPL細胞的百分比。
圖3顯示了實施例2肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後,拍攝細胞的白光顯微鏡照片。
圖4a顯示了實施例2肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後,CRT陽性KPL細胞的百分比;圖4b顯示了實施例2肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後,Annexin V陽性KPL細胞的百分比。
圖5顯示了實施例3肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後,拍攝細胞的白光顯微鏡照片。
圖6a顯示了實施例3肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後,CRT陽性KPL細胞的百分比;圖6b顯示了實施例3肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後,Annexin V陽性KPL細胞的百分比。
圖7顯示了FAK沉默後聯合0.3nM AZD9291處理48小時後細胞早期及晚期凋亡情況。
圖8顯示了FAK沉默後聯合0.3nM AZD9291處理48小時後增強了Calreticulin釋放及暴露。
圖9顯示了不同劑量下AZD9291分別與3 μM IN10018和5 μM IN10018合用48小時對非小細胞肺癌細胞HCC827的殺傷協同作用。
圖10顯示了0.3 nM AZD9291與3 μM IN10018合用48小時後檢測細胞凋亡。
圖11顯示了AZD9291與IN10018合用顯著上調了HCC827的內質網應激。
圖12顯示了AZD9291與IN10018合用增強了Calreticulin釋放及暴露。
圖13顯示了在結腸癌CT26細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中給予不同受試物後的腫瘤體積的變化。
圖14顯示了在結腸癌CT26細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型中給予不同受試物後小鼠體重的變化。
圖15顯示了在結腸癌MC38細胞C57BL/6小鼠皮下同種移植瘤模型中給予不同受試物後的腫瘤體積的變化。
圖16顯示了在結腸癌MC38細胞C57BL/6小鼠皮下同種移植瘤模型中給予不同受試物後小鼠體重的變化。
圖17a顯示了實施例8乳腺癌4T1細胞與藥物孵育48小時後,CRT陽性4T1細胞的百分比;圖17b顯示了實施例8乳腺癌4T1與藥物孵育48小時後,Annexin V陽性4T1細胞的百分比。
圖18a顯示了實施例9乳腺癌4T1細胞與藥物孵育48小時後,CRT陽性4T1細胞的百分比;圖18b顯示了實施例9乳腺癌4T1與藥物孵育48小時後,Annexin V陽性4T1細胞的百分比。
圖19a顯示了實施例10乳腺癌4T1細胞與藥物孵育48小時後,CRT陽性4T1細胞的百分比;圖19b顯示了實施例10乳腺癌4T1與藥物孵育48小時後,Annexin V陽性4T1細胞的百分比。
TW202410898A_112133660_SEQL.xml
Claims (42)
- 一種FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑在製備用於在對象中治療腫瘤的藥物中的用途。
- 一種FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品,其用於在對象中治療腫瘤。
- 一種治療腫瘤的方法,所述方法包括向對象施用治療有效量的FAK抑制劑、表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項1-3中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述FAK抑制劑和所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑誘導免疫原性細胞死亡(ICD)。
- 如請求項1-4中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib、或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下: 。
- 如請求項1-5中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1-6中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1-7中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1-8中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1-8中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1-10中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
- 如請求項1-11中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體,進一步的,所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
- 如請求項1-11中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑,進一步的,所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
- 如請求項1-11中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,進一步的,所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
- 如請求項1-4中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項1-4中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項1-4中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項1-17中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,所述FAK抑制劑、所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
- 如請求項1-18中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);優選地,所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
- 如請求項1-19中任一項所述的用途、藥物組合產品或者方法,其中所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌),尤其是非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
- 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物,其包括: (a)FAK抑制劑; (b)表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑;和 (c)免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項21所述的試劑盒或組合物,其中所述FAK抑制劑和所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑誘導免疫原性細胞死亡(ICD)。
- 如請求項21或22所述的試劑盒或組合物,其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib、或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下: 。
- 如請求項21-23中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項21-24中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項21-25中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項21-25中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項21-25中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項21-28中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或者TIGIT抑制劑。
- 如請求項21-29中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體,進一步的,所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或者MX-10181。
- 如請求項21-29中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑,進一步的,所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或者RRx-001。
- 如請求項21-29中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑,進一步的,所述TIGIT抑制劑為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
- 如請求項21或22所述的試劑盒或組合物,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項21或22所述的試劑盒或組合物,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Almonertinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項21或22所述的試劑盒或組合物,其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Alflutinib或其藥學上可接受的鹽;所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑,尤其是抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項21-35中任一項所述的試劑盒或組合物,其用作藥物。
- 如請求項21-36中任一項所述的試劑盒或組合物,其中所述藥物用於腫瘤,所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);優選地,所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
- 如請求項37所述的試劑盒或組合物,其中所述腫瘤為肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)或結腸癌(包括結直腸癌),尤其是非小細胞肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
- 一種FAK抑制劑,其在治療腫瘤中用於增強表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑誘導的免疫原性細胞死亡。
- 如請求項39所述的FAK抑制劑,其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽,優選為IN10018、AMP945、Defactinib或其藥學上可接受的鹽,進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽,尤其是IN10018酒石酸鹽,所述IN10018結構如下: 。
- 如請求項39或40所述的FAK抑制劑,其中所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、阿法替尼(Afatinib)、達克替尼(Dacomitinib)、克唑替尼(Crizotinib)、Osimertinib(奧希替尼,AZD9291)、阿美替尼(Almonertinib)、艾氟替尼(Alflutinib,又名伏美替尼(Furmonertinib))、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、TQB3804、BBT-176、ES-072、BPI-361175、CH7233163或其藥學上可接受的鹽;優選地,所述表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑為Osimertinib、Almonertinib、Alflutinib或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項39-41中任一項所述的FAK抑制劑,其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食管癌、食管鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、神經膠質瘤或者血液惡性疾病,例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML);優選地,所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2022110774268 | 2022-09-05 | ||
CN202211077426 | 2022-09-05 | ||
CN2022111660527 | 2022-09-23 | ||
CN202211166052 | 2022-09-23 | ||
CN2023109981952 | 2023-08-08 | ||
CN202310998195 | 2023-08-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202410898A true TW202410898A (zh) | 2024-03-16 |
Family
ID=90192053
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW112133660A TW202410898A (zh) | 2022-09-05 | 2023-09-05 | Fak抑制劑及egfr-tki的藥物組合及用途 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TW202410898A (zh) |
WO (1) | WO2024051679A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108289892B (zh) * | 2015-06-29 | 2021-11-23 | 维瑞斯特姆股份有限公司 | 治疗组合物、组合和使用方法 |
TW202021617A (zh) * | 2018-08-10 | 2020-06-16 | 國立大學法人岐阜大學 | 用於預測免疫檢查點阻礙藥之有效性之生物標記 |
WO2020092924A1 (en) * | 2018-11-02 | 2020-05-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination therapy for the treatment of egfr tyrosine kinase inhibitor resistant cancer |
CA3158585A1 (en) * | 2019-11-18 | 2021-05-27 | Inxmed (Nanjing) Co., Ltd. | Use of fak inhibitor in preparation of drug for treating tumors having nras mutation |
EP4066837A4 (en) * | 2019-11-28 | 2023-12-06 | Inxmed (Nanjing) Co., Ltd. | USE OF BI853520 IN THE TREATMENT OF CANCER |
-
2023
- 2023-09-05 WO PCT/CN2023/116969 patent/WO2024051679A1/zh unknown
- 2023-09-05 TW TW112133660A patent/TW202410898A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2024051679A1 (zh) | 2024-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023503897A (ja) | Nras変異を有する腫瘍を治療するための医薬品の調製におけるfak阻害剤の使用 | |
KR102088469B1 (ko) | Mek 억제제 및 igf1r 억제제의 병용 요법 | |
CN103533961A (zh) | 以表皮生长因子受体为靶向的治疗癌症的组合方法 | |
CN105339009A (zh) | 用于治疗癌症的包括tor激酶抑制剂和5-取代喹唑啉酮化合物的组合疗法 | |
CN103347511B (zh) | 化学治疗剂的抗肿瘤活性的增强剂 | |
JP2020517696A (ja) | Her2陽性がんの処置 | |
AU2019388843B2 (en) | An Aurora A kinase inhibitor for use in the treatment of neuroblastoma | |
JP2021505571A (ja) | 末梢t細胞リンパ腫および皮膚t細胞リンパ腫を治療するための組成物および方法 | |
WO2023138630A1 (zh) | 治疗肿瘤的药物组合及用途 | |
WO2023104151A1 (zh) | 治疗肿瘤的药物组合及用途 | |
TW202410898A (zh) | Fak抑制劑及egfr-tki的藥物組合及用途 | |
WO2024041527A1 (zh) | Fak抑制剂及微管抑制剂的药物组合及用途 | |
WO2024067631A1 (zh) | Fak抑制剂及诱导免疫原性细胞死亡的物质的药物组合及用途 | |
US20220387362A1 (en) | Compositions comprising a dhodh inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia | |
US11986477B2 (en) | Drug combination and use for treating tumors | |
TW202412766A (zh) | Fak抑制劑及拓撲異構酶抑制劑的藥物組合及用途 | |
US20230046904A1 (en) | Combination of small molecule inhibitor of the pd-1/pd-l1 interaction and anti-pd-1 antibody for treating cancer | |
WO2024140295A1 (zh) | 治疗肿瘤的药物组合及用途 | |
JP2020537655A (ja) | 食道癌の処置のためのcracチャネルモジュレーター | |
US20230165862A1 (en) | Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor | |
JP2014009218A (ja) | 細胞融合阻害剤及びその用途 | |
WO2021136523A1 (zh) | 一种用于治疗肿瘤的药物组合及其应用 | |
JP2024523861A (ja) | がんを処置するための併用療法におけるegfr阻害剤およびperk活性化剤、ならびにこれらの使用 |