JP2024502615A - チェックポイント阻害剤抵抗性のがんを治療するためのセネカバレーウイルス併用療法 - Google Patents
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Abstract
【要約】【解決手段】 本明細書で提供されるのは、チェックポイント阻害剤による治療に反応しない(refractive to)がんを治療するための、チェックポイント阻害剤と組み合わせてセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体を使用する組成物および方法である。また、本明細書で提供されるのは、チェックポイント阻害剤による治療に反応しないがんを治療するための、セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤を含むキットである。【選択図】 図2B
Description
本出願は、2021年1月11日付で出願された米国仮特許出願第63/135,914号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
開示された発明は、がんを治療するための組成物および方法に関するものである。より詳細には、開示された発明は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて、腫瘍溶解性ウイルス、特にセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体を使用して、対象におけるがんを治療する分野に関するものである。
がんは、米国において2番目に多い死因である。毎年、4人に1人はがんにより死亡し、100万件以上の新たながんの診断がなされている。この疾患は、異常な形質転換細胞の制御不能な増殖と成長から始まる。しかし、その定義は1つの疾患についての記述で終わるのではなく、何百もの異なる疾患についての記述を含む。同じがんは二つとなく、クローンもない。細胞の形質転換中に生じる突然変異は、類似することもあるが、決して同一ではない。この難問が、対象に現れる症状に複雑性と不均一性を加えている。化学療法や放射線療法を含む現在のがん治療は、免疫調節剤と組み合わせて抗腫瘍微小環境を作り、強化することで最も効果を発揮する。多くの悪性腫瘍では、こうした従来の方法による治療に抵抗性を示すことがある。
腫瘍溶解性ウイルスは、抗がん剤としての大きな可能性を示している。ピコルナウイルスであるセネカバレーウイルス(SVV)は、一本鎖(+)RNAウイルスであり、腫瘍溶解性療法として研究されている。SVVは、小細胞および非小細胞肺がん、ならびに小児固形腫瘍を含む多くの難治性悪性腫瘍を標的とし、退縮を促進できることが示されている。
がん治療に関連する頻繁な問題は、がんが特定のがん治療に対して難治性であることである。「難治性(refractory)」という言葉は一般的に、治りにくい(stubborn)または治りにくい(intractable)ことを意味し、医学においては、特に治療に反応しない疾患に適用される。難治性がんとは、治療開始時に抵抗性を示すがん、または治療中に抵抗性を示すようになるがんを指す。例えば、チェックポイント阻害剤(抗がん剤の一種)は、神経内分泌がんおよび小細胞肺がん(SCLC)腫瘍に対して難治性であることが知られている。
従って、必要とされるのは、単剤療法、例えばチェックポイント阻害剤によるがん治療に対して難治性になる、または難治性であるがんを治療するための、腫瘍溶解性ウイルス、特にSVVを用いる改善された治療アプローチである。
本明細書に提供されるのは、セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体をチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することで、チェックポイント阻害剤による単剤療法で難治性となったがんを治療するための改良方法、組成物、キット、および医薬組成物である。特に、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽腫、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む。また、前記がんは、神経芽細胞腫、メラノーマ、神経内分泌がん、または小細胞肺がん(SCLC)腫瘍を含む。特定の実施形態では、前記SVV誘導体は、チェックポイント阻害剤をコードする。他の実施形態では、前記SVV誘導体は前記チェックポイント阻害剤をコードする。
本発明の一実施形態は、セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体の有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象はまた、少なくとも1つのチェックポイント阻害剤の有効量を投与され、前記がんはチェックポイント阻害剤による単剤療法に対して難治性である、がんを治療する方法。
本発明の他の実施形態は、腫瘍溶解性がんウイルス治療の成功率を向上させる方法であって、がんを有する対象に有効量のセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体を投与する工程を含み、前記対象はまた、少なくとも1つのチェックポイント阻害剤の有効量を投与され、前記がん治療は、前記セネカバレーウイルスまたはSVV誘導体の前記有効量を受けただけの対象と比較した時に改善しており、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である、方法である。
前記方法において、前記チェックポイント阻害剤は、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体の投与の前、同時、または後に投与される。
また、本明細書で提供されるのは、対象におけるがんを治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、チェックポイント阻害剤、SVVまたはSVV誘導体、および薬学的に許容できる担体を含み、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である。
さらに、本明細書で提供されるのは、対象におけるがんを治療するためのキットであって、少なくとも1つのチェックポイント阻害剤と組み合わせたセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体を含み、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である。
加えて、本明細書で提供されるのは、がんの治療のための医薬品の製造において使用するための、少なくとも1つのチェックポイント阻害剤と組み合わせたセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体であって、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である。
特定の実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、またはCTLA-4阻害剤である。他の実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、または抗CTLA-4抗体である。特定の実施形態では、前記チェックポイント阻害剤は、がん細胞上の以下のチェックポイントタンパク質の1つまたはそれ以上を阻害する:PD-1、PD-L1、CTLA-4、B7-1、B7-2。前記チェックポイント阻害剤は、抗体(例えば、モノクローナル抗体)またはナノボディであっても良い。特定の実施形態では、前記SVV誘導体は、チェックポイント阻害剤をコードする。他の実施形態では、前記SVV誘導体は前記チェックポイント阻害剤をコードする。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および実施例から明らかになるだろう。
本発明を図示する目的で、図面には本発明の特定の実施形態が示されている。しかしながら、本発明は、図面に描かれた実施形態の正確な配置および器具に限定されない。
一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的および説明的なものに過ぎず、添付の請求項に定義されるように、本発明を限定するものではない。本発明の他の態様は、本明細書で提供される本発明の詳細な説明を考慮すると当業者には明らかだろう。
本発明は、対象におけるがんを治療するためにセネカバレーウイルス(SVV)またはその誘導体を使用する組成物および方法に関するものである。SVVまたはSVV誘導体は、がんの治療、低減、またはがん細胞の成長の阻害、およびがんに罹患している対象の生存率の増加などの様々な用途に有用である。特に、本発明は、チェックポイント阻害剤による単剤療法に対して難治性のがんを有する患者において、チェックポイント阻害剤と組み合わせてSVVまたはSVV誘導体を使用する組成物および方法に関するものである。
本発明は、チェックポイント阻害剤による治療に対して難治性のがんを治療するために、チェックポイント阻害剤と組み合わせてSVVまたはSVV誘導体を使用すると、がん治療の成功率が向上するという驚くべき発見に基づくものである。また、本発明は、SVVおよびチェックポイント阻害剤単独でがんを治療した場合、がんのモデル動物(マウス)において高い治癒率や良好なアブスコパル効果(abscopal effect)(全身性の抗腫瘍免疫反応)は得られないが、2つを併用した場合には高い治癒率と全身性の抗腫瘍効果の両方が見られるという驚くべき発見に基づいている。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者によって、一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の試験の実施において使用することができるが、好ましい材料および方法は、本明細書に記載される。本発明の説明および請求に際し、以下の用語を使用する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者によって、一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の試験の実施において使用することができるが、好ましい材料および方法は、本明細書に記載される。本発明の説明および請求に際し、以下の用語を使用する。
また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定する意図はないことを理解されたい。
本明細書で使用される場合、冠詞「a」および「an」は、冠詞の文法的目的語が、1つである、または1つより多い(すなわち、少なくとも1つである)ことを指すために使用される。例として、「要素(an element)」は、1つの要素または1つより多い要素を意味する。
本明細書において、量や持続時間などのように測定可能な値について言及する際に使用される場合、「約(about)」という用語は、指定された値から±20%または±10%、より好ましくは±5%、さらに好ましくは±1%、その上好ましくは±0.1%の変動を包含することを意図でき、そのような変動は、開示の方法を実行するのに適切であるものとする。
「生物学的(biological)」または「生物学的試料(biological sample)」という用語は、生物または生物の構成要素(例えば、細胞など)から得られた試料を指す。生物学的試料は、腫瘍細胞または腫瘍組織から得ても良い。試料は、任意の生物学的組織または流体であっても良い。多くの場合、試料は、患者に由来する試料である「臨床試料(clinical sample)」である。このような試料は、これに限定されるものではないが、骨髄、心臓組織、喀痰、血液、リンパ液、血球(例えば、白血球など)、組織もしくは微細針生検試料、尿、腹膜液、および胸水、またはそれらの細胞を含む。生物学的試料はまた、組織学的目的のために採取された凍結切片などの組織切片も含まれる。
本明細書で使用される場合、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含む(containing)」、および「によって特徴付けられる(characterized by)」という用語は、互換的、包括的、オープンエンドであり、追加の、列挙されない要素または方法工程を排除するものではない。特に、組成物の成分に関する記述または装置の要素に関する記述での、「含む(comprising)」という用語に関する本明細書での任意の列挙は、本質的に列挙された成分または要素からなり、またこれらの成分または要素からなる組成物および方法を包含することが理解される。
本明細書で使用される場合、「からなる(consisting of)」という用語は、請求の要素において特定されない任意の要素、工程、または成分を排除する。
本明細書で使用される場合、「セネカバレーウイルス」または「SVV」という用語は、野生型SVVまたはSVV誘導体を包含する。例示的な好適なSSV株には、SVV-001、NTX-010、およびATCC特許寄託番号PTA-5343を有するSVV株が含まれる。本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、ウイルスの誘導体が、鋳型となるウイルスの核酸またはアミノ酸配列に対して、核酸またはアミノ酸配列の違いを有していることを示す。例えば、SVV誘導体は、ATCC特許寄託番号PTA-5343の野生型SVV核酸またはアミノ酸配列に対して異なる核酸またはアミノ酸配列を有するSVVを指すことができる。いくつかの実施形態では、SVV誘導体は、SVV変異体、SVV多様体、または改変SVV(例えば、遺伝子操作されたSVV)を包含する。一実施形態では、SVV誘導体は、治療用タンパク質を発現するように改変されたSVVウイルスである。そのようなSVV誘導体の例は、2021年1月19日に出願された米国仮特許出願第63/138,999号に見出すことができ、その開示は、武装化SVV構成物(armed SVV constructs)に関係する限り、本明細書に組み込まれる。例示的な好適なSVV誘導体は、以下のSVV武装化構成物である:(1)SVV-001/Enhanced IL-2(SVV-024)、(2)SVV-001/Anti-PD-L1(SVV-012)、(3)SVV-001/CXCL9(SVV-037)、(4)SVV-001/TGF beta decoy(SVV-044)、(5)SVV-001/Nitroreductase(SVV-058)、(6)SVV-001/IL2-IL15融合タンパク質(SVV-069)、および(6)SVV-001/Ovalbumin epitope(SVV-077)。これらの武装化SVV構成物は、Seneca Therapeutics,Inc.によって設計された。他の実施形態では、SVV誘導体は、ONCR-788である。いくつかの実施形態では、改変SVV誘導体は、異なる細胞受容体を認識することができるように、または免疫系を回避することができる一方で、目的の細胞(すなわち、がん細胞)に侵入し、複製し、殺すことができるように改変される。他の実施形態では、SVVは、がんを治療するのに有用な化学物質を発現するように改変される。一般的に、SVVまたはSVV誘導体は、より多くのウイルスを生産するために継代された、既存のウイルスストックに由来することができる。SVVまたはSVV誘導体はまた、プラスミドに由来することができる。SVV誘導体は、ナノボディのようなチェックポイント阻害剤をコードしても良い。
本明細書で使用される場合、「より高い(higher)」とは、発現レベルが対照基準より少なくとも10%以上、例えば、20%、30%、40%、または50%、60%、70%、80%、90%以上高いこと、および/または1.1倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8倍、2.0倍以上高いこと、およびそれらの間の任意かつ全ての全体的または部分的な増分を指す。本明細書で開示される基準値より高い発現レベルとは、健常な対象において測定され、もしくは当該技術分野で定義または使用されている発現(mRNAまたはタンパク質)から、正常または対照レベルより高い発現レベル(mRNAまたはタンパク質)を指す。
本明細書で使用される場合、「より低い(lower)」とは、発現レベルが対照基準より少なくとも10%以上、例えば、20%、30%、40%、または50%、60%、70%、80%、90%以上低いこと、および/または1.1倍、1.2倍、1.4倍、1.6倍、1.8倍、2.0倍以上低いこと、およびそれらの間の任意かつ全ての全体的または部分的な減分を指す。本明細書で開示される基準値より低い発現レベルとは、健常な対象において測定され、もしくは当該技術分野で定義または使用されている発現(mRNAまたはタンパク質)から、正常または対照レベルより低い発現レベル(mRNAまたはタンパク質)を指す。
本明細書で使用される場合、「対照(control)」または「参照(reference)」という用語は互換的に使用でき、比較基準として使用される値を指す。
本明細書で使用される場合、「併用療法(combination therapy)」とは、第1の薬剤が別の薬剤と組み合わせて投与されることを意味する。「と組み合わせて(In combination with)」または「と組み合わせて(In conjunction with)」とは、別の治療モダリティに加えて1つの治療モダリティを加えることを指す。このように、「と組み合わせて(In combination with)」とは、別の治療モダリティを個体に送達する前、送達中、または送達した後に、1つの治療モダリティを施すことを指す。このような組み合わせは、単一の治療レジメンまたはレジームの一部であるとみなされる。本明細書の目的のために、併用療法は、同じ腫瘍またはがんなどの同じ過増殖性疾患または状態を治療するための、腫瘍溶解性ウイルスおよび他の抗がん剤の投与をそれぞれ含む治療レジームを含むことができる。好ましい実施形態では、併用療法は、患者における1つまたはそれ以上のチェックポイント阻害剤と組み合わせたSVVまたはSVV誘導体の投与を含む。
本明細書で使用される場合、「ペプチド(peptide)」、「ポリペプチド(polypeptide)」、および「タンパク質(protein)」という用語は互換的に使用され、ペプチド結合によって共有結合したアミノ酸残基で構成される化合物を指す。タンパク質またはペプチドは、少なくとも2つのアミノ酸を含む必要があり、タンパク質またはペプチドの配列を構成するアミノ酸の最大数は制限されない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに結合した2つまたはそれ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、一般的にペプチド、オリゴペプチド、およびオリゴマーとも当該技術分野で呼ばれる短い鎖と、一般的にタンパク質と当該技術分野で呼ばれる長い鎖の両方を指し、その中には多くの種類が存在する。「ポリペプチド(polypeptide)」には、例えば、生物学的に活性な断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモダイマー、ヘテロダイマー、ポリペプチドの変種、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質などがある。ポリペプチドは、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、またはそれらの組み合わせを含む。
本明細書で使用される「RNA」という用語は、リボ核酸と定義される。
本発明の文脈内で使用される「治療(treatment)」という用語は、疾患または障害の治療的処置だけでなく、予防的処置、または抑制的処置も含むことを意味する。本明細書で使用される場合、「治療(treatment)」および「治療する(treat)」や「治療する(treating)」などの関連用語は、病状またはその少なくとも1つの症状の進行、重症度、および/または持続期間を減少させることを意味する。したがって、「治療(treatment)」という用語は、患者に利益をもたらすことができる任意のレジメンを指す。治療は、既存の状態に関するものであっても良いし、予防的なもの(予防的治療)であっても良い。治療には、治癒的効果、緩和的効果、または予防的効果が含まれ得る。本明細書における「治療的(therapeutic)」および「予防的(prophylactic)」治療とは、その最も幅広い文脈で考慮されるものとする。「治療的(therapeutic)」という用語は、患者が完全に回復するまで治療されることを必ずしも意味するものではない。同様に、「予防的(prophylactic)」という用語は、患者が最終的に病状に罹患しないことを必ずしも意味するものではない。したがって、例えば、治療という用語は、疾患または障害の発症前または発症後に薬剤を投与し、それによって疾患または障害のすべての徴候を予防または除去することを含む。別の例として、疾患の臨床症状がでた後に薬剤を投与して疾患の症状に対処することは、疾患の「治療(treatment)」に含まれる。
本明細書で使用される場合、「核酸(nucleic acid)」という用語は、デオキシリボ核酸(DNA)、および必要に応じてリボ核酸(RNA)などのポリヌクレオチドを指す。この用語はまた、等価物として、ヌクレオチド類似体から作られたRNAまたはDNAのいずれかの類似体、および記載される実施形態に適用される場合、一本鎖(センスまたはアンチセンス)および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解すべきである。EST、染色体、cDNA、mRNA、およびrRNAは、核酸と呼ばれ得る分子の代表的な例である。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物(pharmaceutical composition)」という用語は、本発明内で有用な少なくとも1つの化合物と他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、アジュバント、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および/または賦形剤との混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当該技術分野において、化合物を投与する複数の技術は、これに限定されるものではないが、腫瘍内、静脈内、胸膜内、経口、エアロゾル、非経口、眼科、肺、および局所的な投与を含む。
「薬学的に許容される担体(pharmaceutically acceptable carrier)」という文言は、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される材料、組成物または担体、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または、本発明の化合物がその意図する機能を果たすように対象内または対象に運搬または輸送するのに関与するカプセル化材料を含む。典型的には、このような化合物は、ある器官または体の一部から別の器官または体の一部に運搬または輸送される。各塩または担体は、製剤の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容」されなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤用ワックス、油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、グリコール、例えばプロピレングリコール、ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、アガー、緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香料、防腐剤、酸化防止剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、固化剤、懸濁剤、界面活性剤、保湿剤、担体、安定剤、および医薬製剤に用いられる他の無毒性適合物質、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体(pharmaceutically acceptable carrier)」には、化合物の活性に適合し、患者に生理学的に許容される任意のおよび全てのコーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤も含まれる。補助的活性成分も、組成物に含めることができる。
本明細書で使用される場合、「有効量(effective amount)」または「治療上有効量(therapeutically effective amount)」という用語は、特定の病状を予防するために必要な、または病状もしくはその少なくとも1つの症状、もしくはそれに関連する状態の重症度を軽減および/または改善する、本発明のベクターから生成されるウイルス粒子または感染単位の量を意味する。
本明細書で使用される場合、チェックポイント阻害剤による「単剤療法に難治性のがん」という文言は、チェックポイント阻害剤またはSVVによる単剤療法に対して治療開始時に耐性がある、または治療中にチェックポイント阻害剤またはSVVによる単剤療法に対して耐性を獲得する任意のがんを指す。この文言には、チェックポイント阻害剤で治療されたが奏効しなかった(すなわち、がん治療に対して耐性である)がんが含まれる。この文言には、チェックポイント阻害剤で治療され、当初は治療に反応したが、その後、腫瘍が再増殖した(再発/耐性)がんも含まれる。本定義の趣旨から、チェックポイント阻害剤による単剤療法という用語は、唯一の抗がん剤としてチェックポイント阻害剤を用いて治療されたがんを指す。このようながんの例としては、免疫系が認識していない、あるいは免疫系による強い反応を引き起こしていないがんである冷たい腫瘍(Cold tumors)が挙げられる。冷たい腫瘍は、チェックポイント阻害剤および/またはチェックポイント遮断に対して耐性がある。
本明細書で使用される「対象(subject)」または「患者(patient)」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類であっても良い。非ヒト哺乳類としては、例えば、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよびネズミなどの家畜やペットが挙げられる。好ましくは、対象はヒトである。
範囲:本開示を通して、本発明の様々な態様は範囲形式で提示され得る。範囲形式での説明は、単に便宜上および簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲とともに、その範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなすべきである。例えば、1~6は、1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6などの部分範囲と、1、2、2.7、3、4、5、5.3、および6などのその範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなすべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
チェックポイント阻害剤単剤療法に難治性のがんを治療するためのSVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤
本開示は、チェックポイント阻害剤と組み合わせてセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体を利用する、チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性のがんを治療するための方法、組成物、キット、および医薬組成物を提供する。
本開示は、チェックポイント阻害剤と組み合わせてセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体を利用する、チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性のがんを治療するための方法、組成物、キット、および医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本開示は、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を利用する、チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性のがんを治療するための方法、組成物、キット、および医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、単独で、または他のチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される。
本開示の特定の実施形態では、がんは、SVVおよびチェックポイント阻害剤の両方に対して難治性である。
チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはそれらの組み合わせであっても良い。特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、または抗CTLA-4抗体である。特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、がん細胞における以下のチェックポイントタンパク質の1つまたはそれ以上を阻害する:PD-1、PD-L1、CTLA-4、B7-1、B7-2。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、以下のチェックポイントタンパク質の1つまたはそれ以上を阻害する:LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7-H3、BTLA、およびSiglec-15。Qin,S.et al.Mol Cancer 18,155(2019);Gaynor et al.Semin Cancer Biol.2020 Jul 2;S1044-579X(20)30152-8を参照されたい。チェックポイント阻害剤は、例えば、モノクローナル抗体などの抗体であっても良い。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、1つより多いチェックポイント阻害剤をコードする。特定の代替的な実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはそれらの組み合わせをコードする。特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、抗CTLA4抗体をコードする核酸、抗PDL1抗体をコードする核酸、またはその両方を含む。特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、抗CTLA4ナノボディをコードする核酸、および抗PDL1ナノボディをコードする核酸、またはその両方を含む。特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、2021年1月19日に出願された米国仮特許出願第63/138,999号に開示されているSVV誘導体である。
追加の例示的な好適なチェックポイント阻害剤は、これに限定されるものではないが、イピリムマブ(Yervoy(登録商標))、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))、ニボルマブ(Opdivo(登録商標))、およびアテゾリズマブ(Tecentriq(登録商標))を含む。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体またはナノボディである。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗CTLA4抗体またはナノボディである。
SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤との組み合わせによって治療されるがんは、チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である。1つより多いチェックポイント阻害剤が使用される場合、がんは、チェックポイント阻害剤の少なくとも1つによる単剤療法に難治性である。
本明細書で提供されるがんの治療には、固形腫瘍の治療または転移がんの治療が含まれる。転移がんは、形質転換または悪性化した細胞が移動して、ある部位から別の部位にがんを広げているがんの形態である。このようながんは、これに限定されるものではないが、皮膚、乳房、脳、子宮頸部、精巣などのがんを含む。より詳細には、がんは、これに限定されるものではないが、心臓、肺、胃腸、泌尿器系、肝臓、骨、神経系、婦人科系、血液、皮膚、および副腎といった器官またはシステムを含む。さらに詳細には、本明細書の方法は、グリオーマ(シュワンノーマ、グリオブラストーマ、アストロサイトーマ)、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、髄膜腫、副腎皮質がん、腎臓がん、各種血管がん、骨芽細胞性骨がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮平滑筋腫、唾液腺がん、脈絡叢がん、乳腺がん、膵臓がん、大腸がん、および巨核芽球性白血病などの治療に使用され得る。皮膚がんには、悪性メラノーマ、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および乾癬などが含まれる。
いくつかの実施形態では、現在開示されている方法により治療されるがんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、グリオブラストーマ、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む。
他の実施形態では、がんは、神経芽細胞腫またはメラノーマである。さらに別の実施形態では、がんは、神経内分泌がんまたは小細胞肺がん(SCLC)腫瘍である。
特定の実施形態では、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤との組み合わせは、SVVを単独で使用する場合と比較して、改善されたがん治療をもたらす。他の実施形態では、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤との組み合わせは、SVVまたはSVV誘導体またはチェックポイント阻害剤を単独で使用する場合と比較して、改善されたがん治療をもたらす。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、SVVを単独で使用する場合と比較して、改善されたがん治療をもたらす。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、SVVまたはチェックポイント阻害剤を単独で使用する場合と比較して、改善されたがん治療をもたらす。
併用療法
本明細書に記載のSVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤を使用して対象におけるがんを治療するための組成物および方法は、がんの治療に有用な少なくとも1つの追加の化合物と組み合わせても良い。本明細書に記載のチェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を使用して対象におけるがんを治療するための組成物および方法は、がんを治療するために有用な少なくとも1つの追加の化合物と組み合わせても良い。追加化合物は、がんおよび/または転移の症状を治療、予防、または軽減することが知られている、商業的に入手可能な化合物を含む。特定の実施形態では、追加化合物は、別のチェックポイント阻害剤である。
本明細書に記載のSVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤を使用して対象におけるがんを治療するための組成物および方法は、がんの治療に有用な少なくとも1つの追加の化合物と組み合わせても良い。本明細書に記載のチェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を使用して対象におけるがんを治療するための組成物および方法は、がんを治療するために有用な少なくとも1つの追加の化合物と組み合わせても良い。追加化合物は、がんおよび/または転移の症状を治療、予防、または軽減することが知られている、商業的に入手可能な化合物を含む。特定の実施形態では、追加化合物は、別のチェックポイント阻害剤である。
一態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、mTOR阻害剤、SVVまたはSVV誘導体、および薬学的に許容できる担体を含む。医薬組成物は、抗腫瘍剤のような治療剤と組み合わせて使用することができ、これに限定されるものではないが、化学療法剤、抗細胞増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。例えば、以下の非限定的な例示的クラスの任意の従来の化学療法剤が本発明に含まれる:アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物アルカロイド、タキサン、ホルモン剤、および雑剤。別の態様では、本明細書に開示される医薬組成物は、放射線療法と組み合わせて使用される。
ほとんどのアルキル化剤は、細胞周期非特異的である。特定の態様では、アルキル化剤はDNA二重らせん鎖のグアニン塩基を架橋することにより、腫瘍の成長を止める。非限定的な例としては、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、塩酸メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、およびウラシルマスタードを含む。
代謝拮抗剤は、細胞周期の合成(S)期におけるDNAへの塩基の取り込みを阻止し、正常な発生および分裂を阻害する。代謝拮抗剤の非限定的な例としては、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フロクスリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキサート、およびチオグアニンなどを含む。
抗腫瘍抗生物質は、一般的に、細胞分裂に必要な酵素を妨害することによって、または細胞を包む膜を変化させることによって、細胞分裂を阻止する。このクラスに含まれるのは、ドキソルビシンなどのアントラサイクリン系で、DNAの構造を破壊してその機能を停止させることにより、細胞分裂を阻止する作用を持つ。これらの薬剤は、細胞周期非特異的である。抗腫瘍抗生物質の非限定的な例としては、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カルビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシンを含む。
植物アルカロイドは、有糸分裂を阻害もしくは停止させるか、または細胞が細胞増殖に必要なタンパク質を作るのを妨げる酵素を阻害する。頻繁に使用される植物アルカロイドには、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが含まれる。しかし、本発明は、これらの植物アルカロイドにのみ限定して解釈されるべきではない。
タキサンは、細胞機能に重要な微小管と呼ばれる細胞構造に影響を与える。正常な細胞成長において、微小管は、細胞が分裂を開始する時に形成されるが、細胞が分裂を停止すると、微小管は分解または破壊される。タキサンは微小管の分解を阻止するため、がん細胞で微小管が詰まってしまい、増殖や分裂ができなくなる。非限定的な例示的タキサンには、パクリタキセルおよびドセタキセルが含まれる。
ホルモン剤およびホルモン様薬剤は、例えば、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫を含む特定の種類のがんに利用される。これらは、その効果を高めるために、他の種類の化学療法薬と一緒に採用されることが多い。性ホルモンは、女性ホルモンや男性ホルモンの作用や産生を変化させるもので、乳がん、前立腺がん、子宮内膜がんの成長を遅らせるために使用される。これらのホルモンの産生(アロマターゼ阻害剤)または作用(タモキシフェン)を阻害することは、治療の補助としてしばしば使用される。その他の腫瘍の中にも、ホルモン依存性のものがある。タモキシフェンは、乳がん細胞の成長を促進するエストロゲンの活性を妨害するホルモン剤の非限定的な例である。
雑剤としては、ブレオマイシン、ヒドロキシ尿素、L-アスパラギナーゼ、およびプロカルバジンのような化学療法剤を含む。
化学療法剤の他の例としては、これに限定されるものではないが、以下のもの、およびそれらの薬学的に許容される塩、酸および誘導体を含む:MEK阻害剤、例えばこれに限定されるものではないが、レファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、またはコビメチニブ;窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノキタビン、フロクスウリジン、5-FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗アドレナリン剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えば、フロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトレキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エフロルニチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;ポリサッカライド-K(PSK);ラゾキサン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2"-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOLO,Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)およびドセタキセル(TAXOTERE,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;プラチナ類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;プラチナ;エトポサイド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロン酸;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスパラミシン;およびカペシタビン。
抗細胞増殖剤は、さらに、アポトーシス誘導剤または細胞傷害性薬剤と定義することができる。アポトーシス誘導剤は、グランザイム、Bcl-2ファミリーメンバー、シトクロムC、カスパーゼ、またはそれらの組み合わせであっても良い。例示的なグランザイムには、グランザイムA、グランザイムB、グランザイムC、グランザイムD、グランザイムE、グランザイムF、グランザイムG、グランザイムH、グランザイムI、グランザイムJ、グランザイムK、グランザイムL、グランザイムM、グランザイムN、またはそれらの組み合わせを含む。他の特定の態様では、Bcl-2ファミリーメンバーは、例えば、Bax、Bak、Bcl-Xs、Bad、Bid、Bik、Hrk、Bok、またはそれらの組み合わせである。
追加の態様では、カスパーゼは、カスパーゼ-1、カスパーゼ-2、カスパーゼ-3、カスパーゼ-4、カスパーゼ-5、カスパーゼ-6、カスパーゼ-7、カスパーゼ-8、カスパーゼ-9、カスパーゼ-10、カスパーゼ-11、カスパーゼ-12、カスパーゼ-13、カスパーゼ-14、またはそれらの組み合わせである。特定の態様では、細胞傷害性薬剤は、TNF-α、ゲロニン、プロジギオシン、リボソーム阻害タンパク質(RIP)、緑膿菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、クロストリディウム・ディフィシル毒素B(Clostridium difficile Toxin B)、ヘリコバクター・ピロリVacA(Helicobacter pylori VacA)、エルシニア・エンテロコリチカYopT(Yersinia Enterocolitica YopT)、ビオラセイン、ジエチレントリアミン五酢酸、イロフルベン、ジフテリア毒素、ミトギリン、リシン、ボツリヌス毒素、コレラ毒素、サポリン6、またはそれらの組み合わせである。
免疫療法剤は、これに限定されるものではないが、インターロイキン2または他のサイトカイン、PD-1に結合するモノクローナル抗体であるイピリムマブのようなプログラム細胞死タンパク質1(PD-1)シグナル伝達の阻害剤である。免疫療法剤は、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原A-4(CTLA-4)シグナル伝達を妨げることもでき、がんワクチンおよび樹状細胞ベースの療法に関連することもできる。
一実施形態では、がんに罹患している対象は、以下から成る群から選択される少なくとも1つの抗がん治療薬も投与される:チェックポイント阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、サイトカイン、成長因子、光増感剤、毒素、siRNA分子、シグナル伝達調節剤、抗がん抗生物質、抗がん抗体、血管新生阻害剤、化学療法化合物、抗転移化合物、免疫療法化合物、CAR療法、樹状細胞ベースの療法、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、人工抗がんウイルスまたはウイルス誘導体、およびそれらの任意の組み合わせ。一実施形態では、少なくとも1つの抗がん治療薬は、SVVまたはSVV誘導体の投与の前、同時、または後に投与される。
一実施形態では、対象はまた、IFN-I阻害剤を投与される。本明細書で使用されるIFN-I阻害剤は、部分的または完全に、および一時的または永久的に、IFN-I経路を阻害、抑制、または低減するための当該分野で既知の任意の薬剤を包含する。いくつかの実施形態では、IFN-I阻害剤の阻害効果は可逆的であることができる。他の実施形態では、IFN-Iの阻害は逆転する。
阻害剤は、siRNA、リボザイム、アンチセンス分子、アプタマー、ペプチド模倣体、低分子、mTOR阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、IFN阻害剤、IFN抗体、IFN-α受容体1抗体、IFN-α受容体2抗体、およびウイルスペプチド、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む。ウイルスペプチドは、これに限定されるものではないが、インフルエンザウイルス由来のNS1タンパク質またはデングウイルス由来のNS2B3プロテアーゼ複合体であることができる。
mTOR経路およびその阻害は、がんなどの様々な疾患に関与していることが知られている。ラパマイシンは、細菌ストレプトミセス・ヒグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)によって生産される天然物であり、細胞内受容体FK-506結合タンパク質12(FKBP12)との会合を通じてmTORを阻害することができる。FKBP12-ラパマイシン複合体は、mTORのFKBP12-ラパマイシン結合ドメインに直接結合する。mTORは、mTOR複合体1(mTORC1)およびmTOR複合体2(mTORC2)という二つの異なる分子複合体の触媒サブユニットとして機能する。mTORC1は、mTORの制御関連タンパク質(Raptor)と哺乳類LST8/Gタンパク質βサブユニット様タンパク質(mLST8/GβL)から構成される。この複合体は、栄養/エネルギー/酸化還元センサーとして機能し、タンパク質合成を制御する役割を担っている。mTORC1の活性は、インスリン、成長因子、血清、ホスファチジン酸、アミノ酸(特にロイシン)、および酸化ストレスによって刺激される(Hay and Sonenberg,Genes Dev.18(16):1926-1945,2004;Wullschleger et al.,Cell 124(3):471-484)。一方、mTORC1は、低栄養レベル、成長因子欠乏、還元ストレス、カフェイン、ラパマイシン、ファルネシルチオサリチル酸、およびクルクミンによって阻害されることが知られている(Beevers et al.,Int.J.Cancer 119(4):757-764,2006;McMahon et al.,Mol.Endocrinol.19(1):175-183).mTORC2の構成要素は、mTORのラパマイシン非感受性コンパニオン(Rictor)、GβL、哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質1、およびmTORである。mTORC2は、F-アクチンストレス線維、パキシリン、RhoA、Rac1、Cdc42、およびタンパク質キナーゼCαの刺激を通じて細胞骨格を制御するものとして機能すると示されてきた(Sarbassov et al.,Curr.Biol.14(14):1296-302,2004;Sarbassov et al.,Science 307(5712):1098-101,2005).mTORC1とは異なり、mTORC2はラパマイシンに対して非感受性である。
多くのmTOR阻害剤が当該技術分野で知られており、強力な免疫抑制活性および抗腫瘍活性を有する。ラパマイシン、ラパマイシン類似体、またはラパマイシン誘導体などのmTOR阻害剤は、免疫抑制性および抗増殖性を示すことが知られている。他のmTOR阻害剤としては、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス(ABT-578)、ピメクロリムス、ビオリムス、FK-506、PP242(2-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-5-オール)、KuPP242(2-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン3-イル)-1H-インドール-5-オール)、Ku-0063794(rel-5-[2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]-4-(4モルホリニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-2-メトキシベンゼンメタノール)、PI-103(3-(4-(4モルホリニル)ピリド[3’,2":4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-2-yl)フェノール)、PKI-179(N-[4-[4-(4モルホリニル)-6-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェニル]-N’-4ピリジニル尿素塩酸塩)、AZD8055(5-[2,4-ビス[(3S)-3-メチル-4-モルホリニル]ピリド[2,3d]ピリミジン-7-イル]-2-メトキシベンゼンメタノール)、WYE-132/WYE-125132(1-{4-[1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-4-(8-オキサ-3-アザ-バイシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]フェニル}-3-メチル-尿素)、WYE-23(4-{6-[4-(3-シクロプロピル-ウレイド)-フェニル]-4-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル)、WYE-28(4-(6-{4-[3(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-ウレイド]-フェニル}-4-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル)、WYE-354(4-[6-[4[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル]-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1ピペリジンカルボン酸メチルエステル)、C20-メタリルラパマイシン、およびC16-(S)-ブチルスルホニルラパマイシン、C16-(S)-3-メチルインドールラパマイシン(C16-iRap)、C16-(S)-7-メチルインドールラパマイシン(AP21967/C16-AiRap)、CCI-779(テムシロリムス)、RAD001(40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン)、AP-23575、AP-23675、AP-23573、20-チアラパマイシン、15-デオキソ-19-スルホキシルラパマイシン、WYE-592、ILS-920、(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,2-1,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-ヘキサデカヒドロ-9,27-ジヒドロキシ-3-[(1R)-2-[(-1S,3R,4R)-3-メトキシ-4-テトラゾール-1-イル]シクロへキシル-1-メチルエチル]-10,21-ジメトキシ-6,8,12,14,20,26-ヘキサメチル-23,27-エポキシ-3H-ピリド[2,1-c][1,4]オキサアザシクロヘントリアコンチン-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-ペントン)23,27-エポキシ-3Hピリド[2,1-c][1,4]オキサアザシクロヘントリアコンチン-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-ペントン(米国特許第6,015,815号)、A-94507、デフォロリムス、AP-23675、AP-23841、ゾタロリムス、CC1779/テムシロリムス、RAD-001/イベロリムス、7-エピ-ラパマイシン、7-チオメチル-ラパマイシン、7-エピ-トリメトキシ-ラパマイシン、2-デスメチル-ラパマイシン、および42-O-(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン、AP-23841、7-エピ-ラパマイシン、7-チオメチル-ラパマイシン、7-エピ-トリメトキシフェニル-ラパマイシン、7-エピ-チオメチル-ラパマイシン、7-デメトキシ-ラパマイシン、32-デメトキシ-ラパマイシン、2-デスメチル-ラパマイシン、42-O-(2-ヒドロキシ)エチルラパマイシン、リダフォロリムス、ABI-009、MK8669、TOP216、TAFA93、TORISEL(商標)(prodrug)、CERTICAN(商標)、Ku-0063794、PP30、トリン1、トリン2、ECO371、AP23102、AP23573、AP23464、AP23841;40-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシン、40-[3-ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)メチルプロパノエート]-ラパマイシン(別名CC1779)、32-デオキソラパマイシン、および16-ペンチニルオキシ-32(S)-ジヒドロラパマイシンを含む。非ラパマイシン類似体mTOR阻害剤としては、これに限定されるものではないが、LY294002、ウォルトマンニン、ケルセチン、ミリセチン、スタウロスポリン、およびATP競合阻害剤を含む。適切なmTOR阻害剤の他の例は、米国特許第6,329,386号、米国公開第2003/129215号、および米国公開第2002/123505号に記載されている。
いくつかの実施形態では、開示されるmTOR阻害剤は、mTORC1およびmTORC2の少なくとも1つを阻害する。他の実施形態では、開示されるmTOR阻害剤は、トリン1またはトリン2である。
当該技術分野において、多数のHDAC阻害剤が知られており、使用されている。最も一般的なHDAC阻害剤は、HDACの亜鉛を含む触媒ドメインに結合する。これらのHDAC阻害剤は、その化学構造および亜鉛イオンに結合する化学部分に従って名付けられたいくつかのグループに分類することができる。いくつかの例としては、これに限定されるものではないが、ヒドロキサム酸またはヒドロキサメート(トリコスタチンA、またはボリノスタット/SAHA(FDA承認)など)、アミノベンズアミド エンティノスタット(MS-275)、タケシナリン(C1994)、モセチノスタット(MGCD0103)、環状ペプチド(アピシジン,ロミデプシン(FDA承認))、環状テトラペプチドまたはエポキシケトン(トラポキシンBなど)、デプシペプチド、ベンズアミド、求電子ケトン、カルボン脂肪酸化合物(酪酸、フェニルブチレート、バルプロ酸、バルプロ酸など)を含む。他のHDAC阻害剤としては、これに限定されるものではないが、ベリノスタット(PXD101)、LAQ824、およびパノビノスタット(LBH589)を含む。臨床試験中のHDCA阻害剤の例としては、パノビノスタット(LBH-589)、ベリノスタット(PXD101)、エンティノスタット(MS275)、モセチノスタット(MGCD01030)、ジビノスタット(ITF2357)、プラクチノスタット(SB939)、チダミド(CS055/HBI-8000)、キシノスタット(JNJ-26481585)、アベキシノスタット(PCI-24781)、CHR-3996、およびAR-Z2を含む。一実施形態では、HDAC阻害剤は、トリコスタチンAである。
JAK阻害剤(別名JAK/SAT阻害剤)は、ヤヌスキナーゼファミリーの酵素(例えば、JAK1、JAK2、JAK3および/またはTYK2など)の1つまたはそれ以上の活性を阻害し、それによってJAK-STATシグナル伝達経路を妨害するものである。当該技術分野では様々なJAK阻害剤が知られており、炎症性疾患またはがんの治療のため用いられている。JAK阻害剤の非限定的な例としては、FDAで承認されている化合物として、ルキソリチニブ(Jakafi/Jakavi)、トファシチニブ(Jakvinus、以前はタソシチニブおよびCP-690550として知られていた)、オクラシチニブ(アポケル)、バリシティニブ(オルミエント、LY3009104)、デセルノチニブ(VX-509)を含む。その他のJAK阻害剤は臨床試験中および/または実験薬として使用されている。例えば、フィルゴチニブ(G-146034、GLPG-0634)、セルデュラチニブ(PRT062070)、ガンドチニブ(LY-2784544)、レスタウルチニブ(CEP-701)、モメロチニブ(GS-0387、CYT-387)、パクルチニブ(SB1518)、PF-04965842、ウパダシチニブ(ABT494)、ペフィシチニブ(ASPO15K、JNJ-54781532)、フェドラチニブ(SAR302503)、ククルビタシンI、CHZ868、ABT-494、ジメチルフマレート(DMF、テクフィデラ)、GLPG0634、およびCEP-33779が含まれる。一実施形態では、JAK/STAT阻害剤は、プロテインキナーゼC(PKC)の阻害剤であるスタウロスポリン(STS;抗生物質AM-2282)である。
一実施形態では、対象は、以下から成る群から選択される少なくとも1つのIFN-I阻害剤をさらに投与される:HDAC阻害剤、JAK/STAT阻害剤、IFN阻害剤、IFN抗体、IFN-α受容体1抗体、IFN-α受容体2抗体、およびウイルスペプチド、ならびにそれらの任意の組み合わせ。別の実施形態では、少なくとも1つのIFN-I阻害剤が、SVVまたはSVV誘導体の投与前、投与中、もしくは投与後に投与される。いくつかの実施形態では、SVVまたはSVV誘導体が腫瘍細胞内で複製された後、抗がん剤(例えば、チェックポイント阻害剤など)を添加する前に、少なくとも1つのIFN-I阻害剤が除去される。
一実施形態では、抗がん剤は、少なくとも1つのIFN-I阻害剤の投与の前、同時、または後に投与される。一実施形態では、抗がん剤は、少なくとも1つのIFN-I阻害剤の投与に続いて投与される。別の実施形態では、抗がん剤は、少なくとも1つのIFN-I阻害剤およびSVVまたはSVV誘導体の投与に続いて投与される。
一実施形態では、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤による治療は、IFN-I阻害剤の投与に先立ち行われる。一実施形態では、SVVまたはSVV誘導体の複製およびがん細胞の死が確認されると、IFN-I阻害剤の投与は終了される。例えば、がん細胞は、IFN-I阻害剤、(例えば、(5-(テトラデシルオキシ)-2-フロン酸)、アセチル-CoAカルボキシラーゼ阻害剤:TOFA)を、SVVまたはSVV誘導体治療の24時間前に投与し、その後、SVVまたはSVV誘導体の強固な複製が観察され、細胞死のマーカーが検出されるまで両治療を数週間にわたって続けることができる。その後、IFN-I阻害剤による治療を終了し、抗がん剤による治療を開始することができる。SVVまたはSVV誘導体の複製に伴い、様々な核酸および細胞破片が生成され、これが免疫細胞(T細胞、NK細胞、APCなど)の流入の活性化を引き起こし、がん細胞の抑制、減少、および/または排除/殺傷を進行させる。この免疫反応のプロセスは、IFN-I阻害の終了によってさらに強化される。
医薬組成物
特定の実施形態では、本発明は、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤を含む別の医薬組成物を含む医薬組成物を対象とする。さらに別の実施形態では、本発明は、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を含む医薬組成物であって、選択的にさらなるチェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を対象とする。
特定の実施形態では、本発明は、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤を含む別の医薬組成物を含む医薬組成物を対象とする。さらに別の実施形態では、本発明は、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を含む医薬組成物であって、選択的にさらなるチェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を対象とする。
本明細書に提供されるのは、それを必要とする対象においてがんを治療するための医薬組成物である。医薬組成物は、チェックポイント阻害剤、SVVまたはSVV誘導体、および薬学的に許容される担体を含み、がんはチェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である。
また、本明細書では、それを必要とする対象においてがんを治療するための医薬組成物が提供される。医薬組成物は、チェックポイント阻害剤、SVVまたはSVV誘導体、および薬学的に許容される担体を含み、がんはチェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である。
このような医薬組成物は、対象への投与に適した形態であり、または医薬組成物は、1つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体、1つまたはそれ以上の追加成分、またはそれらのいくつかの組み合わせをさらに含んでいても良い。医薬組成物の様々な成分は、当該技術分野でよく知られているように、生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンと組み合わせたような、生理学的に許容される塩の形態で存在しても良い。
本明細書で提供される一実施形態では、本発明の方法を実施するのに有用な医薬組成物は、1ng/kg/日~100mg/kg/日の間の用量を送達するように投与される。別の実施形態では、本発明の実施に有用な医薬組成物は、1ng/kg/日~500mg/kg/日の間の用量を送達するように投与される。本発明の医薬組成物における活性成分、薬学的に許容される担体、および任意の追加成分の相対量は、処置される対象の同一性、サイズ、および状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて、変化することになる。例として、組成物は、0.1%~100%(w/w)の活性成分を含む。
本発明の方法に有用な医薬組成物は、吸入、経口、直腸、膣内、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、経眼、髄腔内、静脈内または別の投与経路に好適に開発することができる。他の想定される製剤としては、放出型(projected)ナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含有する再封入赤血球、および免疫学的に基づく製剤を含む。投与経路は当業者に容易に明らかであり、治療される疾患の種類および重症度、治療される動物またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬学の技術分野において既知または今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般的に、このような調製方法は、活性成分と担体または1つ以上のその他の追加成分とを関連させ、次に、必要または望ましい場合には、製品を所望の単回または複数回の投与単位へと成形または包装することを含む。いくつかの実施形態では、SVVまたはSVV誘導体は、天然カプシド、改変カプシド、裸のRNAとして、または保護コート中にカプセル化された状態で製剤化することができる。
活性成分の量は、一般的に、対象に投与される活性成分の投与量、もしくは例えばこうした投与量の1/2または1/3のような、こうした投与量の便宜的な画分に等しい。単位投与形態は、1日1回投与であっても良いし、1日複数回投与(例えば、1日あたり約1~4回またはそれ以上)の1つであっても良い。1日複数回投与の場合、単位投与形態は、各投与量について同じであっても異なっていても良い。
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、原則、ヒトに対する倫理的投与に適した医薬組成物に向けられるが、このような組成物が一般的にあらゆる種類の動物への投与に適していることが当業者により理解される。様々な動物への投与に適した組成物にするために、ヒトへの投与に適した医薬組成物を改変することは十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬学者は、たとえあるとしても、単なる通常の実験によってそのような改変を設計および実施することができる。本発明における医薬組成物の投与が想定される対象としては、これに限定されるものではないが、ヒトおよび他の霊長類や、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に関連する哺乳類を含む。一実施形態では、対象は、ヒト、またはこれに限定されるものではないが、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびネズミのような非ヒト哺乳類である。一実施形態では、対象はヒトである。
一実施形態では、組成物は、1つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて製剤化される。一態様では、対象におけるがんを治療するための医薬組成物が開示される。この医薬組成物は、チェックポイント阻害剤、SVVまたはSVV誘導体、および薬学的に許容される担体を含む。一実施形態では、医薬組成物は、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体および薬学的に許容される担体を含む。有用な薬学的に許容される担体は、これに限定されるものではないが、グリセロール、水、生理食塩水、エタノール、およびリン酸塩や有機酸塩などの薬学的に許容される塩溶液を含む。担体は、溶媒または分散媒体であっても良く、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、これらの適切な混合物、および植物油を含む。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用により、分散系の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により、維持される。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成される。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム、ポリアルコール(例えば、マンニトールおよびソルビトールなど)を組成物中に含むことが好ましい。注入可能組成物の長期の吸収は、組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含ませることによってもたらされる。
製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、経腸、または当該技術分野において既知である任意の他の好適な投与方式に適した薬学的に許容される有機または無機担体物質と混合して使用しても良い。医薬製剤は滅菌しても良く、所望であれば補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与えるための塩、着色料、香料および/または芳香物質などと混合しても良い。また所望であれば、他の活性剤、例えば、他の鎮痛剤と組み合わせても良い。
組成物は、組成物の全重量の約0.005%~2.0%の防腐剤を含んでも良い。防腐剤は環境中の汚染物質に晒された場合の腐敗を防止するために用いられる。本発明に従った有用な防腐剤の例は、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素およびそれらの組み合わせから成る群から選択されるものを非限定的に含む。特に好ましい防腐剤は、約0.5%~2.0%のベンジルアルコールおよび0.05%~0.5%のソルビン酸との組み合わせである。
組成物は、化合物の分解を阻害する酸化防止剤およびキレート剤を含んでも良い。いくつかの化合物に対する好ましい酸化防止剤は、組成物の全重量に対して重量で約0.01%~0.3%の好ましい範囲のBHT、BHA、α-トコフェロール、およびアスコルビン酸、ならびに、より好ましくは0.03%~0.1%の範囲のBHTである。好ましくは、キレート剤は組成物の全重量に対して重量で0.01%~0.5%の量で存在する。特に好ましいキレート剤は、組成物の全重量に対して重量で約0.01%~0.20%の範囲、ならびに、より好ましくは、0.02%~0.10%の範囲のエデト酸塩(例えば、エデト酸二ナトリウムなど)およびクエン酸を含む。キレート剤は製剤の保存期間に悪影響をもたらすことがある組成物中の金属イオンをキレート化するのに有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムがそれぞれいくつかの化合物にとって特に好ましい酸化防止剤およびキレート剤である一方で、当業者には既知のように、他の適切かつ同等の酸化防止剤およびキレート剤を代用しても良い。
本明細書に開示された医薬組成物は、これに限定されるものではないが、化学療法剤、抗細胞増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、抗腫瘍剤のような追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、以下の非限定的な例示的クラスの任意の従来の化学療法剤が本発明に含まれる:アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物アルキロイド、タキサン、ホルモン剤、および雑剤。別の態様において、本明細書に開示される医薬組成物は、放射線療法と組み合わせて使用される。
投与/投薬
本発明の特定の実施形態では、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は、同時に投与される。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、SVVまたはSVV誘導体が投与される前に投与される。別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、SVVまたはSVV誘導体投与の後に投与される。代替の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、別のチェックポイント阻害剤なしで投与される。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体の前、後、または同時に投与される別のチェックポイント阻害剤とともに投与される。
本発明の特定の実施形態では、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は、同時に投与される。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、SVVまたはSVV誘導体が投与される前に投与される。別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、SVVまたはSVV誘導体投与の後に投与される。代替の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、別のチェックポイント阻害剤なしで投与される。他の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体は、チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体の前、後、または同時に投与される別のチェックポイント阻害剤とともに投与される。
投与レジメンは有効量に影響する場合がある。例えば、治療用製剤は、がんに関連した外科的処置の前または後、もしくは患者ががんと診断された直後のいずれかで患者対象に投与される。さらに、いくつかの分割投与量や、異なる投与量が毎日もしくは逐次的に投与されても良いし、投与量は連続的に注入されても良いし、もしくはボーラス注射であっても良い。さらに、治療用製剤の投与量は、治療的または予防的状況の切迫度に比例して増減させても良い。
一般的に、SVVまたはSVV誘導体は、107~1×1011vp/kgの量で投与される。投与量は、患者の年齢、体重、性別、治療する腫瘍の大きさや重症度など様々な要因に依存する。
SVVまたはSVV誘導体は、通常、治療上有効量で投与される。治療上有効量とは、患者の症状の改善または生存期間の延長をもたらすウイルスの量を指す。ウイルスの毒性および治療効果は、細胞培養物または実験動物における標準的な方法によって決定することができる。例えば、LD50(動物または細胞集団の50%に致死的な用量;ウイルスの場合、用量はvp/kg単位)、およびED50(動物または細胞集団の50%に治療上有効量、vp/kg)、もしくはTC10(腫瘍細胞の50%を阻害できる治療濃度または用量、PFUに関連することができる)、またはEC50(動物または細胞集団の50%に有効な濃度、vp/cell)の測定である。毒性と治療効果の間の用量比は治療指数であり、LD50とED50またはEC50の比として表される。ウイルスの投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を示さないED50またはEC50を含む循環濃度範内である。投与量は、この範囲内で、使用される剤形や投与経路に依存して変化する。
SVVまたはSVV誘導体は、多剤量および単剤量で組成物中に存在しても良く、これに限定されるものではないが、約1×105~1×1012pfu、1×106~1×1010pfu、もしくは1×107~1×1010pfuの間、例えば少なくとも、または約少なくとも1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、2×109、3×109、4×109、5×109、6×109、7×109、8×109、9×109、1×1010、1×1011、もしくは1×1012pfuをそれぞれ包括して含む。
組成物の体積は、任意の体積とすることができ、単回または複数回投与することができ、これに限定されるものではないが、約0.01mL~100mL、約0.1mL~100mL、1mL~100mL、10mL~100mL、0.01mL~10mL、0.1mL~10mL、1mL~10mL、0.02mL~20mL、0.05mL~5mL、0.5mL~50mL、または0.5mL~5mLをそれぞれ包括して含む。
SVVまたはSVV誘導体の感染性は、例えば、血液または血清などの体液に曝露した時の腫瘍溶解性ウイルスの力価や半減期の増加によって明示することができる。感染性は、これに限定されるものではないが、少なくとも1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、または10倍を含む任意の量で増加することができる。
患者対象、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの本発明の組成物の投与は、対象におけるがんの治療に有効な投与量および期間において、既知の手順を用いて実施され得る。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、採用する特定の化合物の活性;投与のタイミング;化合物の排出速度;治療の長さ;化合物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物または物質;治療される患者の疾患または障害の状態、年齢、性別、体重、状態、健康状態全般および過去の病歴などの要因、ならびに医学分野で周知の同様の要因に応じて変化し得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節しても良い。例えば、1日に数回に分けて投与しても良いし、治療状況の切迫度に比例して投与量を低減しても良い。本発明の治療用化合物の有効用量範囲の非限定的な例は、約0.01~50mg/kg体重/日である。
SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は、1日に数回という頻度で対象に投与しても良く、またはより少ない頻度、例えば、1日に1回、1週間に1回、2週間に1回、1ヶ月に1回、またはさらに少ない頻度、例えば、数ヶ月に1回または1年に1回以下投与しても良い。1日に投与される化合物の量は、非限定的な例では、毎日、1日おき、2日おき、3日おき、4日おき、または5日おきに、投与しても良いと理解される。例えば、隔日投与では、月曜日に1日当たり5mgの用量が開始され、水曜日に1回目の1日当たり5mgの後続用量が投与され、金曜日に2回目の1日当たり5mgの後続用量が投与される等でも良い。投与の頻度は、当業者には容易に明らかであり、任意の数の要因、例えば、これに限定されるものではないが、治療される疾患の種類および重症度、ならびに動物の種類および年齢などに依存する。本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、および投与様式について、患者に対して毒性がなく、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように、変化させることができる。当該技術分野で通常の技術を有する医学博士、例えば、医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物中に用いられる本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができるだろう。
特定の実施形態では、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、化合物を投与単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投薬単位形態とは、治療される患者のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬ビヒクルとの関連において所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の治療用化合物を含む。本発明の投薬単位形態は、(a)治療用化合物の固有の特性および達成されるべき特定の治療効果、および(b)患者のがんを治療するためのそのような治療用化合物を配合/製剤化する技術に固有の制限によって規定され、直接依存するものである。
投与経路
当業者は、投与のために複数の経路を使用することができるが、特定の経路は、別の経路よりも即時的でより効果的な反応を提供できることを認識するだろう。本発明の特定の実施形態では、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は、同じ投与経路を介して投与される。他の実施形態では、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は、異なる投与経路を介して投与される。
当業者は、投与のために複数の経路を使用することができるが、特定の経路は、別の経路よりも即時的でより効果的な反応を提供できることを認識するだろう。本発明の特定の実施形態では、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は、同じ投与経路を介して投与される。他の実施形態では、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は、異なる投与経路を介して投与される。
一実施形態では、SVVまたはSVV誘導体は、腫瘍内投与される。別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、全身投与される。代替の実施形態では、SVVまたはSVV誘導体は腫瘍内投与され、およびチェックポイント阻害剤は全身投与される。
開示された組成物(SVVまたはSVV誘導体および/またはチェックポイント阻害剤を含む)の投与経路は、吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)頬側、(経)尿道、膣(例えば、経膣および膣周囲など)、(経)鼻、および(経)直腸など)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮膚内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与を含む。好適な組成物および剤形は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、貼布、ローション、ディスク、坐剤、経鼻または経口投与用液体スプレー、吸入用のドライパウダーまたはエアロゾル製剤、静脈内投与用組成物および製剤などを含む。本発明で有用と考えられる製剤および組成物は、本明細書において記載される特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。一実施形態では、SVVまたはSVV誘導体治療および/またはチェックポイント阻害剤による治療は、吸入、経口、直腸、経膣、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、眼内、肝動脈内、胸膜内、髄腔内、腫瘍内、静脈内およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される投与経路を含む。
キット
本発明は、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤を含むキットも含み、キットは、チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性のがんを治療するために使用される。
本発明は、SVVまたはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤を含むキットも含み、キットは、チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性のがんを治療するために使用される。
さらなる実施形態では、本明細書の他の箇所に記載されるように、がんを治療または改善するためのキットが提供され、キットは、a)SVVもしくはSVV誘導体またはSVVもしくはSVV誘導体を含む組成物、b)チェックポイント阻害剤、および選択的に、c)本明細書に記載の追加の薬剤または治療法を含む。キットは、がんを治療または改善するためにキットを使用するための指示書またはラベルをさらに含むことができる。キットはまた、がんがチェックポイント阻害剤に対して実際に難治性であることを確認するためのアッセイを含むことができる。さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるような、所定のがん(非限定的な例として、小細胞肺がんまたはトリプルネガティブ乳がんなど)に対するキットのアッセイに及ぶ。このようなキットは、例えば、PCRまたは他の核酸ハイブリダイゼーション技術(マイクロアレイ)の試薬、または免疫学に基づく検出技術(例えば、ELISpot、ELISA)のための試薬を含む。
実施例
次に、本発明を、以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、例示の目的のみのために提供され、本発明は、決してこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意のおよびすべての変形を包含するものと解釈されるべきである。
次に、本発明を、以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、例示の目的のみのために提供され、本発明は、決してこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意のおよびすべての変形を包含するものと解釈されるべきである。
これ以上説明しなくとも、当業者であれば、先の説明および以下の例示的な実施例を用いて、本発明の化合物を製造および利用し、請求する方法を実施することができるだろう。したがって、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に指摘するものであり、本開示の残りの部分をいかなる形でも限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例1:チェックポイント阻害剤に難治性のがんにおけるSVVおよびチェックポイント阻害剤を用いた併用療法。
セネカバレーウイルス(SVV-001)は、ピコルナウイルス科の腫瘍溶解性ウイルスであり、今日まで、神経内分泌特性を有するがん(例えば、NET、NEC)を有する患者の初期臨床試験において、単回投与静脈内単剤療法としてのみ試験されている。腫瘍溶解療法と免疫療法の分野における最近のデータでは、チェックポイント阻害剤(CPI)の全身投与と組み合わせて腫瘍内に腫瘍溶解性ウイルス剤を注入すると、前臨床モデルや臨床試験で効果が高まることが示されている。CPI療法に耐性を持つ神経芽細胞腫およびメラノーマ由来の2つのマウス合成腫瘍モデルを試験した。これらの免疫能動物モデルにおいて腫瘍内に注射すると、SVV-001はCPIに対する耐性を逆転させ、両方の腫瘍モデルにおいてチェックポイント阻害剤の有効性を高めた。
セネカバレーウイルス(SVV-001)は、ピコルナウイルス科の腫瘍溶解性ウイルスであり、今日まで、神経内分泌特性を有するがん(例えば、NET、NEC)を有する患者の初期臨床試験において、単回投与静脈内単剤療法としてのみ試験されている。腫瘍溶解療法と免疫療法の分野における最近のデータでは、チェックポイント阻害剤(CPI)の全身投与と組み合わせて腫瘍内に腫瘍溶解性ウイルス剤を注入すると、前臨床モデルや臨床試験で効果が高まることが示されている。CPI療法に耐性を持つ神経芽細胞腫およびメラノーマ由来の2つのマウス合成腫瘍モデルを試験した。これらの免疫能動物モデルにおいて腫瘍内に注射すると、SVV-001はCPIに対する耐性を逆転させ、両方の腫瘍モデルにおいてチェックポイント阻害剤の有効性を高めた。
SVV-001は、ヒトの腫瘍に対して極めて腫瘍選択性が高く、強力な腫瘍溶解性ウイルスとして同定されている。最近、SVVの受容体が、固形腫瘍内の複数の細胞タイプで高度かつ特異的に発現するタンパク質である、TEM8であることが発見された。興味深いことに、TEM8は悪性腫瘍細胞やがん幹細胞、また血管新生内皮細胞、がん関連線維芽細胞、周皮細胞などの腫瘍微小環境における「正常」細胞でも発現している。SVVはがん細胞やがん幹細胞に感染するが、腫瘍微小環境のこれらの重要な細胞種に感染するか、あるいは成長を阻害するかは不明である。SVV-001は、模範的な腫瘍溶解性ウイルスとなる多くの特徴を有している。すなわち、非常に小さい(27nM)ため固形腫瘍を標的にして侵入する能力、TEM8発現による腫瘍細胞への特異性、簡単に製造可能なこと、および、抗腫瘍遺伝子でSVV-001を武装可能であり、このウイルスでは挿入型変異誘発が不可能なことである。SVV-001は、安全性(腫瘍の痛みにより76人の患者で報告された1つのDLT)を報告する小児および成人の両方の初期段階試験で研究され、患者における有効性の有望な兆候を示す。
免疫チェックポイント阻害剤(CPI)療法の追加は、様々ながんにおいて抗腫瘍効果を大幅に増強することができるが、神経内分泌がんや小細胞肺がん(SCLC)腫瘍はCPI単剤療法に難治性であることが証明されている。そこで、TEM8受容体を発現するように操作したマウスN1E-115神経芽細胞腫およびB16F10転移性メラノーマモデルを用いて、SVV-001とチェックポイント阻害剤(抗PD-1抗体)を用いたCPI療法の併用効果を評価した。いずれのマウス系統も抗PD-1治療に対して抵抗性を示す。N1E-115細胞は内因的にTEM8を高レベルで発現しているが、B16F10は発現していないため、SVVに対して耐性がある。B16F10にTEM8を遺伝子導入すると、この細胞はSVVに感染しやすくなる。
SVV-001を単剤療法として、または週2回投与されるマウス抗PD1との組み合わせで、週2回注射した。感染した細胞の種類、免疫浸潤、SVVの複製、および免疫応答を有効性とともに調べた。SVVはCPI単剤療法に比べて3~6倍(p<0.01)、SVV-001単剤療法に比べて6倍(p<0.01)奏効率を高め、併用療法を行った動物では生存率が向上した。このようにして、SVV-001免疫療法のための2つの同系マウスモデルが開発された。
本実施例はまた、SVV-001および抗PD-1の併用が、抗腫瘍反応の著しい改善をもたらすことを示す。本実施例の研究は、神経内分泌腫瘍の患者において、抗PD-1抗体と組み合わせたSVV-001腫瘍溶解性ウイルス療法を実用化するための基礎となる可能性がある。したがって、本実施例は、神経内分泌腫瘍およびメラノーマのマウスモデルにおいて、SVVがチェックポイント阻害剤治療に対する抵抗性を克服することを立証する。
実施例2:SVVおよびチェックポイント阻害剤を用いた併用療法
SVVおよび様々なチェックポイント阻害剤の併用療法を調査するさらなる研究を実施した。この研究のPan02腫瘍モデル治療スケジュールを、図1に示す。
SVVおよび様々なチェックポイント阻害剤の併用療法を調査するさらなる研究を実施した。この研究のPan02腫瘍モデル治療スケジュールを、図1に示す。
研究の概要:
Pan02膵臓同系腫瘍細胞を、同系C57BL/6マウスの右脇腹に移植した。腫瘍が100mm3になった時、SVV+/-抗PD-1;抗CTLA4で4回注射する治療を開始した(1~12日)。26日目に、Pan02腫瘍細胞を左脇腹に注射し、またナイーブコントロールマウスにも注射した。腫瘍の増殖および生存をモニターした。この研究では、マウス抗体抗PD-1(RMP1-14)および抗CTLA-4(9D9)、ニボルマブおよびイピリムマブ(BMS)の類似体を使用した。
Pan02膵臓同系腫瘍細胞を、同系C57BL/6マウスの右脇腹に移植した。腫瘍が100mm3になった時、SVV+/-抗PD-1;抗CTLA4で4回注射する治療を開始した(1~12日)。26日目に、Pan02腫瘍細胞を左脇腹に注射し、またナイーブコントロールマウスにも注射した。腫瘍の増殖および生存をモニターした。この研究では、マウス抗体抗PD-1(RMP1-14)および抗CTLA-4(9D9)、ニボルマブおよびイピリムマブ(BMS)の類似体を使用した。
本試験の結果を図2A、2B、3A、3B、3Cおよび4に示す。原発性腫瘍にSVV、チェックポイント阻害剤、ならびにSVVおよびチェックポイント阻害剤を投与した場合の効果を、図2に示す。SVV+aPD1+aCTLA4群で5/6の治癒が観察された。
対側腫瘍腫瘍においてSVV、チェックポイント阻害剤、ならびにSVVおよびチェックポイント阻害剤を投与した効果を、図2Bに示している。ここでも、SVV+aPD1+aCTLA4群において、5/6の治癒が観察された。図2Bに示すように、対側腫瘍において、SVV、抗PD-1および抗CTLA4の組み合わせは、83%の治癒をもたらす。コントロールまたはチェックポイント阻害剤を単独で投与した場合には、治癒はなかった。
SVV、チェックポイント阻害剤、またはそれらの組み合わせによる治療後の時間の関数として、細胞の生存率を描いたカプランマイヤープロットを、図3Aおよび図3Bに示す。図3Aは、115日目までの結果を示す。図3Bおよび図3Cは、165日までの結果を示す。残りの動物は全て165日目に殺処分した。図3A~3Cに示すように、SVV+aPD1+aCTLA4は長期的な治癒をもたらす。
プロットから明らかなように、SVV+抗PD-1および抗CTL4の組み合わせは、最も長い生存期間をもたらした。時間の関数として、SVV、チェックポイント阻害剤、またはそれらの組み合わせによる治療後の腫瘍体積を図4に示す。SVV-001の治療は、12日目に中止した。抗PD1/抗CTLA4治療は、23日目に中止した。
考察:
SVV単剤療法およびSVV+抗PD1は、治療期間中(13日目まで)効果を示す;この後、これらの腫瘍はPBS処置マウスと同様に成長する(すなわち、腫瘍はウイルス治療に対して反応しなくなってしまった)。
SVV単剤療法およびSVV+抗PD1は、治療期間中(13日目まで)効果を示す;この後、これらの腫瘍はPBS処置マウスと同様に成長する(すなわち、腫瘍はウイルス治療に対して反応しなくなってしまった)。
抗PD1+抗CTLA4の組み合わせは、約16~20日間腫瘍成長制御を示し、その後腫瘍は成長するが、PBSコントロールよりも遅い。SVV+抗PD1+抗CTLA4(S+P+C)の組み合わせは、20日目までに腫瘍の退縮と治癒を示す。4匹のマウスは33日目までに腫瘍の成長を示し、その後3匹が退縮して治癒に至った。全体として、5~6匹のマウスが120日目まで持続的な治癒を示した。抗PD1+抗CTLA4(P+C)群では、腫瘍の成長が遅れたが、長期的な治癒は見られなかった。対側腫瘍では、S+P+C群では5~6匹が完全退縮を示したが、P+C群では6匹中1匹しか退縮を示さなかった。S+P+C群のマウスは、145日目以降も生存しており、腫瘍もない。
実施例3:SVVおよびチェックポイント阻害剤を用いた併用療法
実施例2のプロトコルを用いたさらなる研究を行った。図5Aおよび図5Bは、SVV、チェックポイント阻害剤、またはそれらの組み合わせの治療後の腫瘍体積を示す。図5Aは、17日目までのデータを示す。図5Bは、34日目までのデータを示す。
実施例2のプロトコルを用いたさらなる研究を行った。図5Aおよび図5Bは、SVV、チェックポイント阻害剤、またはそれらの組み合わせの治療後の腫瘍体積を示す。図5Aは、17日目までのデータを示す。図5Bは、34日目までのデータを示す。
この研究の有効性は、実施例2に示した研究と同様であった。S+P+Cは腫瘍の退縮/治癒を引き起こすが、P+Cは腫瘍の減少しか示さない。SVV+抗CTLA4は、治癒をもたらさず、抗CTLA4単独と同様の効果を有する。抗PD1+抗CTLA4は、8匹中2匹の治癒をもたらした。S+P+Cは、8匹中5~7匹の治癒をもたらす(治療群により異なる)。
例示的実施形態
ここに提供されるのは、開示された技術の例示的実施形態である。これらの実施形態は単なる例示的なものであり、本開示の範囲または添付の請求項の範囲を限定するものではない。
ここに提供されるのは、開示された技術の例示的実施形態である。これらの実施形態は単なる例示的なものであり、本開示の範囲または添付の請求項の範囲を限定するものではない。
実施形態1.それを必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体の有効量およびチェックポイント阻害剤の有効量を前記対象に投与する工程を含み、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である、方法。
実施形態2.実施形態1記載の方法において、前記がんはSVVによる単剤療法にも難治性である、方法。
実施形態3.実施形態1記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはそれらの組み合わせである、方法。
実施形態4.実施形態2記載の方法において、前記方法は、PDL-1阻害剤およびCTLA-4阻害剤を投与する工程を含む、方法。
実施形態5.実施形態1記載の方法において、前記方法は、前記チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を投与する工程を含む、方法。
実施形態6.実施形態4記載の方法において、前記SVV誘導体は、PD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはその両方をコードする、方法。
実施形態7.実施形態4記載の方法において、前記方法は、追加のチェックポイント阻害剤を投与する工程を含む、方法。
実施形態8.実施形態3記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は、抗体またはナノボディである、方法。
実施形態9.実施形態1記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体である、方法。
実施形態10.実施形態1記載の方法において、前記方法は、抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体を投与する工程を含む、方法。
実施形態11.実施形態1~10のいずれか1つに記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体の投与の前、同時、または後に投与される、方法。
実施形態12.実施形態1~11のいずれか1つに記載の方法において、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体は腫瘍内投与される、方法。
実施形態13.実施形態1~12のいずれか1つに記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は全身投与される、方法。
実施形態14.実施形態1~12のいずれか1つに記載の方法において、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体は腫瘍内投与され、および前記チェックポイント阻害剤は全身投与される、方法。
実施形態15.実施形態1~14のいずれか1つに記載の方法において、セネカバレーウイルス(SVV)もしくはSVV誘導体または前記チェックポイント阻害剤による単剤療法と比較して、前記治療が改善される、方法。
実施形態16.実施形態1~15のいずれか1つに記載の方法において、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は同じ投与間隔で投与される、方法。
実施形態17.実施形態11記載の方法において、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は毎週投与される、方法。
実施形態18.実施形態1~18のいずれか1つに記載の方法において、前記がんは神経芽細胞腫またはメラノーマである、方法。
実施形態19.実施形態1~18のいずれか1つに記載の方法において、前記がんは神経内分泌がんまたは小細胞肺がん(SCLC)腫瘍である、方法。
実施形態20.実施形態1~18のいずれか1つに記載の方法において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽腫、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む、方法。
実施形態21.対象におけるがんを治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物はチェックポイント阻害剤、SVVまたはSVV誘導体、および薬学的に許容される担体を含み、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である、医薬組成物。
実施形態22.実施形態21記載の医薬組成物において、前記がんはSVVによる単剤療法にも難治性である、医薬組成物。
実施形態23.実施形態21または22記載の医薬組成物において、前記チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、またはCTLA-4阻害剤である、医薬組成物。
実施形態24.実施形態23記載の医薬組成物において、前記チェックポイント阻害剤は、抗体またはナノボディである、医薬組成物。
実施形態25.実施形態21記載の医薬組成物において、前記チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体である、医薬組成物。
実施形態26.実施形態21~23のいずれか1つに記載の医薬組成物において、前記組成物は、前記チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を含む、医薬組成物。
実施形態27.実施形態26記載の医薬組成物において、前記SVV誘導体は、PD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはその両方をコードする、医薬組成物。
実施形態28.実施形態21~26のいずれか1つに記載の医薬組成物において、前記組成物は、抗PD-1抗体および抗CTLA-4を含む、医薬組成物。
実施形態29.実施形態21~28のいずれか1つに記載の医薬組成物において、前記がんは神経芽細胞腫またはメラノーマである、医薬組成物。
実施形態30.実施形態21~21のいずれか1つに記載の医薬組成物において、前記がんは神経内分泌がんまたは小細胞肺がん(SCLC)腫瘍である、医薬組成物。
実施形態31.実施形態21~28のいずれか1つに記載の医薬組成物において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽腫、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む、医薬組成物。
実施形態32.対象におけるがんを治療するためのキットであって、チェックポイント阻害剤と組み合わせたセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体を含み、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である、キット。
実施形態33.実施形態32記載のキットにおいて、前記チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、またはCTLA-4阻害剤である、キット。
実施形態34.実施形態32記載のキットにおいて、前記チェックポイント阻害剤は、抗体またはナノボディである、キット。
実施形態35.実施形態32記載のキットにおいて、前記キットは、前記チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を含む、キット。
実施形態36.実施形態32記載のキットにおいて、前記SVV誘導体は、PD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはその両方をコードする、キット。
実施形態37.実施形態32~36のいずれか1つに記載のキットにおいて、前記がんは、神経芽細胞腫、メラノーマ、神経内分泌がん、または小細胞肺がん(SCLC)腫瘍である、キット。
実施形態38.実施形態32~36のいずれか1つに記載のキットにおいて、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽腫、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む、キット。
実施形態39.がんの治療のための医薬の製造において使用するための、チェックポイント阻害剤と組み合わせたセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体(SVV)であって、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である、セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体(SVV)。
実施形態40.実施形態39記載の組み合わせにおいて、前記チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、またはCTLA-4阻害剤である、組合せ。
実施形態41.実施形態39記載の組み合わせにおいて、前記チェックポイント阻害剤は、抗体またはナノボディである、組み合わせ。
実施形態42.実施形態39記載の組み合わせにおいて、前記SVV誘導体は前記チェックポイント阻害剤をコードする、組合せ。
実施形態43.実施形態42記載の組み合わせにおいて、前記SVV誘導体は、PD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはその両方をコードする、組合せ。
実施形態44.実施形態39~43のいずれか1つに記載の組み合わせにおいて、前記がんは神経芽細胞腫、メラノーマ、神経内分泌がん、または小細胞肺がん(SCLC)腫瘍である、組み合わせ。
実施形態45.実施形態39~43のいずれか1つに記載の組み合わせにおいて、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽腫、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む、組み合わせ。
本開示は、その好ましい具体的な実施形態と併せて説明されてきたが、前述の説明および後に続く例は、本開示の範囲を説明するためのものであり、限定するものではないことが理解されるだろう。当業者には、本開示の範囲を逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、等価物を代用することができ、さらに、本開示が属する技術分野の当業者には、他の態様、利点、および修正が明らかであることが理解されるだろう。本明細書に記載される実施形態に加えて、本開示は、本明細書に引用される開示の特徴と、本開示の特徴を補完する引用される先行技術文献の特徴との組み合わせから生じる発明を企図し、請求する。同様に、任意の記載された材料、特徴、または物品が、任意の他の材料、特徴、または物品と組み合わせて使用されることができ、そのような組み合わせは、本開示の範囲内とみなされることが理解されるだろう。
本明細書で引用または説明した各特許、特許出願、および刊行物の開示は、すべての目的のために、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (45)
- それを必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体の有効量およびチェックポイント阻害剤の有効量を前記対象に投与する工程を含み、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記がんはSVVによる単剤療法にも難治性である、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはそれらの組み合わせである、方法。
- 請求項2記載の方法において、前記方法は、PDL-1阻害剤およびCTLA-4阻害剤を投与する工程を含む、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記方法は、前記チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を投与する工程を含む、方法。
- 請求項4記載の方法において、前記SVV誘導体は、PD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはその両方をコードする、方法。
- 請求項4記載の方法において、前記方法は、追加のチェックポイント阻害剤を投与する工程を含む、方法。
- 請求項3記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は、抗体またはナノボディである、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体である、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記方法は、抗PD-1抗体および抗CTLA-4抗体を投与する工程を含む、方法。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体の投与の前、同時、または後に投与される、方法。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の方法において、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体は腫瘍内投与される、方法。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の方法において、前記チェックポイント阻害剤は全身投与される、方法。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の方法において、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体は腫瘍内投与され、および前記チェックポイント阻害剤は全身投与される、方法。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の方法において、セネカバレーウイルス(SVV)もしくはSVV誘導体または前記チェックポイント阻害剤による単剤療法と比較して、前記治療が改善される、方法。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の方法において、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は同じ投与間隔で投与される、方法。
- 請求項11記載の方法において、前記セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体およびチェックポイント阻害剤は毎週投与される、方法。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の方法において、前記がんは神経芽細胞腫またはメラノーマである、方法。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の方法において、前記がんは神経内分泌がんまたは小細胞肺がん(SCLC)腫瘍である、方法。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の方法において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽腫、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む、方法。
- 対象におけるがんを治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物はチェックポイント阻害剤、SVVまたはSVV誘導体、および薬学的に許容される担体を含み、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である、医薬組成物。
- 請求項21記載の医薬組成物において、前記がんはSVVによる単剤療法にも難治性である、医薬組成物。
- 請求項21記載の医薬組成物において、前記チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、またはCTLA-4阻害剤である、医薬組成物。
- 請求項23記載の医薬組成物において、前記チェックポイント阻害剤は、抗体またはナノボディである、医薬組成物。
- 請求項21記載の医薬組成物において、前記チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体である、医薬組成物。
- 請求項21記載の医薬組成物において、前記組成物は、前記チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を含む、医薬組成物。
- 請求項26記載の医薬組成物において、前記SVV誘導体は、PD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはその両方をコードする、医薬組成物。
- 請求項21記載の医薬組成物において、前記組成物は、抗PD-1抗体および抗CTLA-4を含む、医薬組成物。
- 請求項21~28のいずれか1つに記載の医薬組成物において、前記がんは神経芽細胞腫またはメラノーマである、医薬組成物。
- 請求項21~28のいずれか1つに記載の医薬組成物において、前記がんは神経内分泌がんまたは小細胞肺がん(SCLC)腫瘍である、医薬組成物。
- 請求項21~28のいずれか1つに記載の医薬組成物において、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽腫、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む、医薬組成物。
- 対象におけるがんを治療するためのキットであって、チェックポイント阻害剤と組み合わせたセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体を含み、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である、キット。
- 請求項32記載のキットにおいて、前記チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、またはCTLA-4阻害剤である、キット。
- 請求項32記載のキットにおいて、前記チェックポイント阻害剤は、抗体またはナノボディである、キット。
- 請求項32記載のキットにおいて、前記キットは、前記チェックポイント阻害剤をコードするSVV誘導体を含む、キット。
- 請求項32記載のキットにおいて、前記SVV誘導体は、PD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはその両方をコードする、キット。
- 請求項32~36のいずれか1つに記載のキットにおいて、前記がんは、神経芽細胞腫、メラノーマ、神経内分泌がん、または小細胞肺がん(SCLC)腫瘍である、キット。
- 請求項32~36のいずれか1つに記載のキットにおいて、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽腫、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む、キット。
- がんの治療のための医薬の製造において使用するための、チェックポイント阻害剤と組み合わせたセネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体(SVV)であって、前記がんは前記チェックポイント阻害剤による単剤療法に難治性である、セネカバレーウイルス(SVV)またはSVV誘導体(SVV)。
- 請求項39記載の組み合わせにおいて、前記チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、またはCTLA-4阻害剤である、組み合わせ。
- 請求項39記載の組み合わせにおいて、前記チェックポイント阻害剤は、抗体またはナノボディである、組み合わせ。
- 請求項39記載の組み合わせにおいて、前記SVV誘導体は前記チェックポイント阻害剤をコードする、組み合わせ。
- 請求項42記載の組み合わせにおいて、前記SVV誘導体は、PD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤、またはその両方をコードする、組み合わせ。
- 請求項39~43のいずれか1つに記載の組み合わせにおいて、前記がんは神経芽細胞腫、メラノーマ、神経内分泌がん、または小細胞肺がん(SCLC)腫瘍である、組み合わせ。
- 請求項39~43のいずれか1つに記載の組み合わせにおいて、前記がんは、トリプルネガティブ乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、非小細胞扁平上皮がん、腺がん、膠芽腫、皮膚がん、肝細胞がん、大腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、骨がん、食道がん、または軟部組織がんを含む、組み合わせ。
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