KR20130092617A - 암 치료에 사용하기 위한 베무라페닙 및 인터페론을 포함하는 병용 요법 - Google Patents

암 치료에 사용하기 위한 베무라페닙 및 인터페론을 포함하는 병용 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 증식성 질환, 특히 고형 종양, 예컨대 대장암, 흑색종 및 갑상선암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐-2,4-다이플루오로-페닐]-아미드} 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 인터페론의 병용 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인터페론이 페그인터페론 알파-2a이고 질환이 V600E b-Raf 돌연변이를 포함하는 흑색종인, 상기 요법에 관한 것이다.

Description

암 치료에 사용하기 위한 베무라페닙 및 인터페론을 포함하는 병용 요법{COMBINATION THERAPY COMPRISING VEMURAFENIB AND AN INTERFERON FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 환자에게 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 및 인터페론을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환, 특히 고형 종양, 예컨대 대장암, 흑색종 및 갑상선암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 병용 요법에 관한 것이다.
정상적으로 작용하는 b-Raf는 세포막으로부터 핵으로의 신호 릴레이(relay)에 수반되는 키나제이고, 이러한 신호에 의존할 필요가 있을 때에만 활성화된다. 그러나, V600E 돌연변이를 갖는 돌연변이 b-Raf는 지속적으로 활성이며, 따라서 종양 발달에 한 몫을 한다. 이러한 돌연변이 b-Raf는 다양한 종양, 예컨대, 대장암, 흑색종 및 갑상선암에 관련되어 있다.
프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드(이하에서는 "화합물 I"로도 지칭함)는 V600E 돌연변이를 갖는 돌연변이 b-Raf를 특이적으로 표적화하는 b-raf 키나제 억제제이다. 상기 화합물은 국제특허공개 제 2007/002325 호에 기술되어 있다. 따라서, 상기 억제제는 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양, 특히 고형 종양, 예컨대 대장암, 흑색종 및 갑상선암의 억제에 사용된다.
인터페론(IFN)은 항바이러스, 항증식 및 면역 조절 활성을 갖는 천연적으로 발생하는 단백질이다. 인터페론 알파(INFα) 계열은 자극된 말초 혈액 백혈구, 및 림프구 및 골수아 세포주에 의해 생산되는 IFN의 주된 부류를 나타낸다. 인터페론은 bFGF의 발현을 하향 조절한다. 이러한 약물은 이에 따른 우수한 약동학으로 피하 주사를 통해 환자에 의해 스스로 투여될 수 있다. 본 명세서의 목적에서, 용어 "인터페론"은 또한 변형된 인터페론 및/또는 재조합적으로 생산된 인터페론, 예컨대 페그인터페론(peginterferon) 알파-2a를 나타낸다.
페그인터페론 알파-2a(미국 남샌프란시스코 소재 제넨테크(Genentech)에서 페가시스(Pegasys)(등록상표)로 시판)는 재조합 알파-2a 인터페론(약 20,000 달톤의 분자량을 가짐)과 단일 분지형 비스-모노메톡시 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 쇄(약 40,000 달톤의 분자량을 가짐)의 공유결합체이다. PEG 잔기는 인터페론 알파 잔기에 대한 단일 부위에서 안정한 아미드 결합을 통해 리신에 연결된다. 페그인터페론 알파-2a는 약 60,000 달톤의 분자량을 갖는다. PEG 잔기를 함유하지 않은 인터페론에 비해 페그인터페론 알파-2a의 이점은 페그인터페론 알파-2a가 보다 긴 반감기를 나타내어 덜 잦은 투여를 요구한다는 것이다.
본 발명은 환자에게 (A) 활성 약제로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성 약제로서 인터페론을 포함하는 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 활성 약제의 양은 이의 병용이 상기 증식성 질환의 치료에서 치료 효과적으로 되게 하는 양이다.
또한, 본 발명은 (A) 활성 약제로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성 약제로서 인터페론을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (A) 활성 약제로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성 약제로서 인터페론을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 인터페론의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 추가의 실시양태는 증식성 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 인터페론의 용도이다.
도 1은 화합물 I 75mg/kg bid의 단일 요법, 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk의 단일 요법, 및 화합물 I 75mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk의 병용 요법의, 체중 변화율%로 나타낸 내약성(tolerability)을 예시한 것이다.
도 2는 화합물 I 75mg/kg bid의 단일 요법, 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk의 단일 요법, 및 화합물 I 75mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk의 병용 요법의, 종양 부피로 나타낸 항종양 활성을 예시한 것이다.
도 3은 화합물 I 75mg/kg bid의 단일 요법, 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk의 단일 요법, 및 화합물 I 75mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk의 병용 요법의, 시간 경과에 따른 생존 마우스의 백분율로 나타낸 생존에 대한 효과를 예시한 것이다.
도 4는 화합물 I 25mg/kg bid의 단일 요법, 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk의 단일 요법, 및 화합물 I 25mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk의 병용 요법의, 체중 변화율%로 나타낸 내약성을 예시한 것이다.
도 5는 화합물 I 25mg/kg bid의 단일 요법, 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk의 단일 요법, 및 화합물 I 25mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk의 병용 요법의, 종양 부피로 나타낸 항종양 활성을 예시한 것이다.
도 6은 화합물 I 25mg/kg bid의 단일 요법, 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk의 단일 요법, 및 화합물 I 25mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk의 병용 요법의, 시간 경과에 따른 생존 마우스의 백분율로 나타낸 생존에 대한 효과를 예시한 것이다.
상기 언급한 바와 같이, "화합물 I"은 본원에서 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐-2,4-다이플루오로-페닐]-아미드}를 나타낸다. 이는 하기 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00001
화합물 I은 b-Raf의 V600E 돌연변이를 특이적으로 표적화하는 b-Raf 키나제 억제제이다.
본원에서 사용된 b-Raf의 "V600E" 돌연변이는 b-Raf의 잔기 위치 600에서 발린 잔기가 글루탐산으로 대체된 b-Raf 단백질에서의 돌연변이를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 언급된 담체가 상당히 신중한 의사가 치료될 질환 또는 질병 및 각각의 투여 경로를 고려하여 환자에 대한 이의 투여를 배제하게 하는 성질을 갖지 않는 것을 나타낸다.
본원에서 사용된, 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 화합물의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고 적절한 무독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 임의의 통상적인 염 또는 염기 부가염을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "치료 효과적"은, 예를 들면, 암성(cancerous) 종양의 성장을 저지하거나 암성 종양의 축소를 야기하거나, 또는 환자의 수명을 증가시키기 위해, 환자에게 투여시 목적하는 치료 효과를 산출하기에 효과적인 약물, 또는 혼합물 또는 조성물의 양을 의미한다.
용어 "세포 증식성 질환" 및 "증식성 질환"은 어느 정도의 비정상적 세포 증식과 관련된 질환을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장/증식을 특징으로 하는, 포유동물에서의 생리학적 상태를 나타내거나 기술한다. 암의 예로는 대장암, 흑색종 및 갑상선암이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "대장 종양" 또는 "대장암"은, 예를 들면, 선암 및 덜 일반적인 형태, 예를 들어 림프종 및 편평세포암종을 포함하여, 결장(맹장으로부터 직장까지의 대장) 및 직장을 포함하는 대장의 임의의 종양 또는 암을 나타낸다.
"세포 성장 또는 증식을 억제하는"은 세포의 성장 또는 증식을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 이상 감소시키는 것을 의미하며, 세포 사멸을 유도하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 "실질적으로 감소된" 또는 "실질적으로 상이한"이란 어구는, 당해 분야의 숙련자가 두 값 사이의 차이를 상기 값들에 의해 측정된 생물학적 특성의 맥락에서 통계적 유의성을 갖는 것으로 간주하는 두 수치(일반적으로 한 분자와 관련된 한 값 및 참조/비교 분자와 관련된 다른 값) 사이의 충분히 높은 정도의 차이를 나타낸다.
용어 "종양"은 악성이든 양성이든, 모든 신생 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성(pre-cancerous) 및 암성 세포 및 조직을 나타낸다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 질환", "증식성 질환" 및 "종양"은 본원에서 언급될 때 상호 배타적이지 않다.
치료후 상기 종양의 부피가 감소될 때 종양의 "퇴축(regression)"이 일어난다고 말한다. 종양이 존재하여 남아있지만(종양 부피 > 0 mm3), 그 부피가 치료 초기때로부터 감소된 경우, "부분 퇴축(PR)"이 일어났다고 말한다. 종양이 치료 후에 명백히 부재하는 경우, "완전 퇴축(CR)"이 일어났다고 말한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암, 보다 특히 V600 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 대장암, 흑색종 및 갑상선암의 치료에 동시 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서, (A) 활성 약제로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성 약제로서 인터페론을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 약학 제품에 관한 것이다.
증식성 질환의 치료는 종양 크기를 유지하거나 감소시키고, 종양 퇴축(부분 또는 완전)을 유도하고, 종양 성장을 억제하고/하거나, 상기 질환을 앓고 있는 환자의 수명을 증가시키는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명은 (A) 활성 약제로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성 약제로서 인터페론을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트 또는 조성물에 관한 것이다. 상기 키트 또는 조성물은 예컨대, 증식성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 인터페론의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 증식성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 인터페론의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 증식성 질환은 V600E b-Raf 돌연변이를 포함하는 종양이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 종양은 대장암, 흑색종 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 고형 종양이고, 암은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 고형 종양이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 종양은 V600E b-Raf 돌연변이를 포함하는 고형 종양이고, 상기 종양은 대장암, 흑색종 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 종양은 흑색종이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 종양은 V600E b-Raf 돌연변이를 포함하는 흑색종이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 인터페론은 페그인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b 및 인터페론 알파-2b로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 인터페론은 페그인터페론 알파-2a이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파-2b이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 (A) 활성 약제로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성 약제로서 인터페론, 바람직하게는 페그인터페론 알파-2a를 포함하는 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는, V600E b-Raf 돌연변이를 포함하는 흑색종을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 활성 약제의 양은 이의 병용이 상기 흑색종의 치료에서 치료 효과적으로 되게 하는 양이다.
본 발명의 방법에 따라 투여되는 각 성분의 양은 그 자체로 치료 효과적일 수 있으나, 반드시 그래야 하는 것은 아니다. 즉, 본 발명은 특히 병용시 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양 및/또는 인터페론의 양이 상기 약제를 단일 요법으로 투여할 때 각 활성 약제에 대해 치료 효과적인 양보다 적을 수 있는 병용을 고려한다.
화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대, 경구로 투여될 수 있다. 페그인터페론 알파-2a는, 예컨대, 피하로 투여될 수 있다.
본 발명의 제 1 성분 및 제 2 성분은 이의 병용량이 증식성 질환을 치료하는데 치료 효과적인 임의의 양으로 임의의 기간 동안 투여된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화합물 I은 약 200mg/일 내지 약 3000mg/일, 약 800mg/일 내지 약 2500mg/일, 약 1400mg/일 내지 약 2100mg/일, 약 960mg/일, 약 1440mg/일 또는 약 1920mg/일의 투여량으로 매일 투여된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화합물 I의 전술한 양은 매일 단일 용량으로 투여되거나, 예컨대 동일 용량으로 분할되어(필요하지 않을지라도) 하루에 2회(bid) 투여될 수 있다. 예컨대, 화합물 I은 약 100mg 내지 약 1500mg bid, 약 400mg 내지 약 1250mg bid, 약 700mg 내지 약 1050mg bid, 약 480mg bid, 약 720mg bid 또는 약 960mg bid의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화합물 I 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여는 질환의 진행 또는 허용될 수 없는 독성이 나타날 때까지 이루어진다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 페그인터페론 알파-2a는 약 1㎍/주 내지 약1,000㎍/주, 약 50㎍/주 내지 약 800㎍/주 또는 약 90㎍/주 내지 약 630㎍/주의 투여량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 약 180㎍/주이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 페그인터페론 알파-2a의 투여는 질환의 재발, 질환의 진행 또는 허용될 수 없는 독성이 나타날 때까지 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 페그인터페론 알파-2a는 12개월까지, 24개월까지, 36개월까지 또는 60개월까지 상기된 투여량으로 투여된다.
또한, 본 발명은 상기 성분 (A)가 약 200mg/일 내지 약 3000mg/일, 약 800mg/일 내지 약 2500mg/일, 약 1400mg/일 내지 약 2100mg/일, 약 960mg/일, 약 1440mg/일 또는 약 1920mg/일의 양으로 투여되고; 상기 성분 (B)가 약 1㎍/주 내지 약 1,000㎍/주, 약 50㎍/주 내지 약 800㎍/주, 약 90㎍/주 내지 약 630㎍/주 또는 약 180㎍/주의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 증식성 질환의 치료를 위한 상기 개시된 바와 같은 약학 제품을 제공한다. 본 발명의 이러한 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양, 특히 대장암, 흑색종 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환이다. 보다 특히, 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 흑색종이다.
또한, 본 발명은 상기 성분 (A)가 약 200mg/일 내지 약 3000mg/일, 약 800mg/일 내지 약 2500mg/일, 약 1400mg/일 내지 약 2100mg/일, 약 960mg/일, 약 1440mg/일 또는 약 1920mg/일의 양으로 투여되고; 상기 성분 (B)가 약 1㎍/주 내지 약 1,000㎍/주, 약 50㎍/주 내지 약 800㎍/주, 약 90㎍/주 내지 약 630㎍/주 또는 약 180㎍/주의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 증식성 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 개시된 바와 같은 임의의 약학 제품의 용도를 제공한다. 본 발명의 이러한 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양, 특히 대장암, 흑색종 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환이다. 보다 특히, 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 흑색종이다.
또한, 본 발명은 환자에게 (A) 약 200mg/일 내지 약 3000mg/일, 약 800mg/일 내지 약 2500mg/일, 약 1400mg/일 내지 약 2100mg/일, 약 960mg/일, 약 1440mg/일 또는 약 1920mg/일의 양의 활성 약제로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 약 1㎍/주 내지 약 1,000㎍/주, 약 50㎍/주 내지 약 800㎍/주, 약 90㎍/주 내지 약 630㎍/주 또는 약 180㎍/주의 양의 활성 약제로서 페그인터페론 알파-2a를 포함하는 제 2 성분을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양, 특히 대장암, 흑색종 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 수반한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 흑색종이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에 전술된 성분은 방사선 요법과 함께 및/또는 또 다른 활성 약제와 함께 투여된다.
화합물 I은 이의 천연 상태에서 결정형으로 존재한다. 그러나, 상기 화합물의 무정형은 상기 결정형과 비교했을 때 더 큰 수중 용해도를 가지며, 따라서 개선된 용해 속도를 가지므로 상기 결정형과 비교했을 때 개선된 생체 이용률을 갖는다. 따라서, 상기 화합물의 무정형이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화합물 I은 실질적으로 무정형이고, 보다 바람직하게는 무정형이다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 무정형" 물질은 약 10% 이하의 결정성을 갖는 물질을 포함하고, "무정형" 물질은 약 2% 이하의 결정성을 갖는 물질을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화합물 I은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)와 함께 형성된 고체 분자 착물내에 함유된다. 본원에 사용된 용어 "고체 분자 착물"은 화합물 I이 HPMC-AS에 의해 형성된 매트릭스내에 무작위로 분포된("분자적으로 분산된") 조성물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 최종 세분 상태에서 중합체로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화합물 I은 무정형으로 고정화되도록 HPMC-AS 매트릭스내에 분자적으로 분산된다. "고정화"란 화합물 I의 분자가 상기 언급한 매트릭스내에 유지되고 이동성의 결여로 인해 결정 핵형성이 방지되는 방식으로 HPMC-AS의 분자와 상호작용하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 2개 이상의 화합물 I의 분자 사이에서의 분자간 수소 결합 또는 약한 분산력을 방지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 분자 착물 내의 화합물 I의 중량을 기준으로 한 양 대 이 안의 HPMC-AS의 중량을 기준으로 한 양의 비는 약 1:9 내지 약 5:5이다. 하나의 실시양태에서, 상기 비는 약 2:8 내지 약 4:6이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 비는 약 3:7이다.
본 발명의 방법 및 키트의 특정 실시양태에서, 제 1 성분은 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드와 블렌딩된 화합물 I 및 HPMC-AS의 전술한 고체 분자 착물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 블렌드는 실리콘 다이옥사이드의 0.5 중량% 이상이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 블렌드는 약 97%의 착물 및 약 3%의 실리콘 다이옥사이드이다.
또 다른 실시양태에서, 제 1 성분은 전술한 바와 같은 실리콘 다이옥사이드와 블렌딩되거나 블렌딩되지 않은 전술된 고체 분자 착물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전술된 착물 또는 이를 포함하는 블렌드는 담체에서 현탁된다. 담체의 예는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)이다. 하나의 실시양태에서, 비히클은 약 2 중량%의 HPC를 함유한다.
각각의 성분은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 및 산화 방지제와 같은 추가의 약제를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제 1 성분은 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈(Crospovidone)(붕해제), 마그네슘 스테아레이트(정제 및 캡슐화 작업에 사용될 수 있는 윤활제) 및/또는 크로스카멜로스 나트륨(붕해제)과 블렌딩된 화합물 I 및 HPMC-AS의 고체 분자 착물을 포함할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 제 1 성분은 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 하이드록시프로필셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 크로스카멜로스 나트륨과 블렌딩된 화합물 I 및 HPMC-AS의 고체 분자 착물을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐이다.
하나의 실시양태에서, 제 1 성분은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 정제이다. 하나의 실시양태에서, 상기 정제는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HPMC-AS의 고체 분자 착물을 포함한다. 예컨대, 착물은 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 하이드록시프로필셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 크로스카멜로스 나트륨과 블렌딩될 수 있다. 상기 정제는, 예컨대, 필름 코팅제로 코팅될 수 있다. 필름 코팅제는, 예컨대, 폴리비닐 알콜, 티타늄 다이옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜 3350, 활석 및 산화철 레드를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제 2 성분은 주사액으로서 페그인터페론 알파-2a를 포함할 수 있다.
페가시스(등록상표)는 바이알내에 주사액 및 사전충전형 주사기(prefilled syringe)로서 사용할 수 있다. 180㎍/1.0ml의 바이알 각각은 1.0ml의 약물을 전달하기 위한 약 1.2ml의 용액을 함유한다. 1.0ml의 피하(sc) 투여는 180㎍의 약물(인터페론 알파-2a의 양으로서 표현됨), 8.0mg의 나트륨 클로라이드, 0.05mg의 폴리소르베이트 80, 10.0mg의 벤질 알콜, 2.62mg의 나트륨 아세테이트 트라이하이드레이트 및 0.0462mg의 아세트산을 전달한다. 상기 용액은 무색 내지 연황색이고, pH는 6.0±0.5이다. 180㎍/0.5ml의 사전충전형 주사기 각각은 0.5ml의 약물을 전달하기 위한 0.6ml의 용액을 함유한다. 0.5ml의 피하(sc) 투여는 180㎍의 약물(인터페론 알파-2a의 양으로서 표현됨), 4.0mg의 나트륨 클로라이드, 0.025mg의 폴리소르베이트 80, 5.0mg의 벤질 알콜, 1.3085mg의 나트륨 아세테이트 트라이하이드레이트 및 0.0231mg의 아세트산을 전달한다. 상기 용액은 무색 내지 연황색이고, pH는 6.0±0.5이다.
본 출원인은 인간 흑색종 이종이식편(xenograft)을 함유하는 마우스를 사용한 연구를 수행하였다.
본 출원인은 75mg/kg bid의 화합물 I 및 900㎍ 1x/wk의 페그인터페론 알파-2a의 병용이 900㎍ 1x/wk의 페그인터페론 알파-2a의 단일 요법으로 달성된 결과에 비해 마우스에서 증가된 수명(ILS)을 유의하게 산출하고, 상기 ILS 결과는 75 mg/kg bid의 화합물 I의 단일 요법으로 달성된 결과와 통계적으로 동등했음을 밝혔다.
병용 요법의 효과를 밝히기 위하여, 본 출원인은 화합물 I이 25mg/kg bid로 투여되고 페그인터페론 알파-2a가 450㎍ 1x/wk로 투여되는 연구를 수행하였다. 마우스에서, 25mg/kg bid의 화합물 I은 321%의 증가된 수명(ILS)을 달성했고, 450㎍ 1x/wk의 페그인터페론 알파-2a는 114%의 ILS를 달성하였다. 이와 반대로, 25mg/kg bid의 화합물 I 및 450㎍ 1x/wk의 페그인터페론 알파-2a의 병용 요법이 마우스에 투여되었을 때, 2843%의 ILS가 달성되었다. 이와 같이, 병용 요법에 의해 달성된 ILS는 p<0.05에서 상관되는 단일 요법 결과보다 유의하게 더 우수하다.
병용 군에서 독성이 증가함이 나타나지 않은 것과 두 약제 사이에서 길항작용이 없었다는 것을 주목하는 것이 중요하다.
상기 연구는 환자를 화합물 I 및 페그인터페론 알파-2a의 병용으로 치료하는 것이 각각의 약제 단독으로 치료하는 것보다 우수함을 나타내고, 두 약제의 병용이 상당하거나 보다 좋은 결과를 얻기 위해 필요한 각각의 약제의 투여를 감소시킨다는 것을 보여준다.
실시예
본 발명은 하기 실시예와 관련하여 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본원에 사용되는 약어는 다음과 같다:
x: 배
po: 경구적으로
ps: 피하적으로
bid: 1일 2회
wk: 1주일
BWL: 체중 감소
실시예 1
본 실시예는 화합물 I을 포함하는 현탁액의 제조를 기술한다.
화합물 I 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)를 포함하는 고체 분자 착물을 먼저 제조하였다.
약 3:7 비의 화합물 I 및 HPMC-AS 각각을 다이메틸아세트아미드(DMA)에 용해시켰다. 이어서 생성된 용액을 교반하에 매우 차가운 묽은 염산에 첨가하여 화합물 I 및 HPMC-AS의 공-침전물을 고체 분자 착물로 수득하였으며, 상기 착물에서 화합물 I은 나노입자 크기 범위로 존재하였다. DMA 대 산의 비는 1:5 내지 1:10이었다.
이어서, 상기 공-침전물을 물로 세척하여 DMA를 제거하고, 여과하고, 2% 미만의 수분 함량으로 건조시키고, 평가하기 전에 #30 메시 체에 통과시켰다. 생성된 고체 분자 착물은 30 중량%의 화합물 I 및 70 중량%의 HPMC였다.
이어서, 블렌드 100g 당 97g이 착물이고 3g이 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드가 되도록 상기 착물을 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드(독일 에센 소재의 에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)로부터 에어로실(Aerosil, 등록상표) 200으로 시판)와 블렌딩하였다.
이어서, pH 조정을 위해 2% 하이드록시프로필셀룰로스(미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 아쿠알론(Aqualon)에서 클루셀(Klucel, 등록상표) LF로 시판) 및 1N HCl을 pH 4가 되기에 적정한 양으로 함유하는 수성 비히클을 제조하였다. 23.2ml의 비히클을 실온에서 평형화하고 773.2mg의 전술한 블렌드로 서서히 옮겼다. 이어서, 생성된 제조물을 균질한 현탁액이 수득될 때까지 서서히 혼합하였다. 상기 현탁액을 2 내지 8℃에서 저장하고 빛으로부터 보호하였다.
상기 현탁액은 9.375mg/ml의 화합물 I을 함유하였다.
실시예 2
본 실시예는 페그인터페론 알파-2a의 주사액을 기술한다.
Figure pct00002
상기 용액을 2 내지 8℃에서 저장하였다.
실시예 3
마우스에 인간 LOX-IMVI 흑색종 세포 이종이식편을 이식하였다. 마우스, 사용된 세포주 및 이식을 하기에 기술한다.
암컷 무흉선증(athymic) Crl:NU-Foxn1nu 마우스(찰스 리버(Charles River), 미국 매사추세츠주 윌밍턴)를 효능 시험에 사용하였다. 마우스는 10 내지 12주령이었으며 23 내지 25g으로 계량되었다. 마우스의 건강을 공유 선반 랙(shared shelf racks)상의 센티넬(sentinel) 동물로부터 취한 혈액 샘플의 관찰 및 분석에 의해 매일 평가하였다. 모든 동물을 1주일 동안 이동-관련 스트레스에 순응시키고 회복시켰다. 고압멸균수 및 방사선 조사된 식품(5058-ms 피코 랩(Pico Lab) 마우스 먹이, 퓨리나 밀스(Purina Mills), 미국 인디애나주 리치몬드)을 무제한으로 제공하였으며, 동물을 12시간 명암 주기로 유지시켰다. 우리, 깔짚 및 물병은 사용 전에 고압멸균시키고 매주 교체하였다. 모든 동물 실험은 AAALAC 공인 시설에서 로슈 동물 관리 및 이용 위원회(Roche Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 실험실 동물의 관리 및 이용에 대한 가이드(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), 지역 법규 및 프로토콜에 따라 수행하였다.
LOX-IMVI 세포(LOX라고도 알려짐, 미국 메릴랜드주 베데스다 소재 국립 암 연구소)를 10%의 소 태아 혈청(FBS) 및 1%의 200nM L-글루타민으로 보충된 RPMI-1640 배지에서 성장시키고, 규모를 증대시키고, 회수하고, 각각의 마우스가 0.2ml의 칼슘 및 마그네슘 비함유 포스페이트 완충 용액(PBS)중의 2 x 106의 세포를 수용하도록 준비하였다. 세포를 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다.
인간 이종이식편을 이식한 마우스를, 모든 군이 유사한 출발 평균 종양 부피를 갖도록 종양 부피에 따라 각각 10 마리 마우스의 8개 군으로 무작위분류하였다. 상기 연구의 경우 출발 평균 종양 부피는 약 130mm3이었다.
실시예 4
화합물 I을 실시예 1에 기술된 바와 같이 현탁액으로 제형화하였다. 페그인터페론 알파-2a를 실시예 2에 기술된 바와 같이 주사액으로 제형화하였다.
처치는 세포 이식후 제 5 일에 시작하였으며, 세포 이식후 제 18 일에 종료하였다. 실시예 3에서 준비한 4개의 마우스 군을 사용하였다. 하기와 같이 상이한 치료를 각 군에 적용하였다:
(1) 화합물 I 비히클 bid po 및 페그인터페론 알파-2a 비히클 1x/wk sc 투여한 마우스;
(2) 화합물 I 75mg/kg bid bid po 투여한 마우스;
(3) 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk sc 투여한 마우스; 및
(4) 화합물 I 75mg/kg bid bid po 및 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk sc 투여한 마우스.
화합물 I 현탁액 및 이의 상응하는 비히클을 멸균 1cc 주사기 및 18-게이지 위관영양(gavage) 바늘(0.2ml/동물)을 사용하여 1일 2회 투여하였다. 페그인터페론 알파-2a 용액 및 이의 상응하는 비히클을 멸균 1cc 주사기 및 26-게이지 바늘(0.2ml/동물)을 사용하여 세포 이식후 제 5 일 및 제 12 일에 1주일에 1회 총 2회의 주사로 투여하였다.
종양 측정치는 1주일에 1회 또는 2회 취하였다. 모든 동물을 실험 전체에 걸쳐 개별적으로 추적하였다.
체중 감소를 하기 수학식 1을 사용하여 평균 군 체중의 변화율%로서 그래프로 나타냈다:
Figure pct00003
상기 식에서,
W는 특정일에 처리군의 평균 체중을 나타내고;
W0은 처리 초기에 동일 처리군의 평균 체중을 나타낸다.
또한, 상기 식을 사용하여 최대 체중 감소를 나타냈으며, 특정 군에 대한 전체의 실험 동안 임의의 시점에서 관찰된 최대 체중 감소율%를 나타냈다.
효능 데이터를 평균 종양 부피 ± 평균의 표준 오차(SEM)로서 그래프로 나타냈다. 또한, 처리군의 종양 부피를 하기 수학식 2를 사용하여 대조군의 종양 부피의 백분율(%T/C)로 나타냈다:
Figure pct00004
상기 식에서,
T는 실험 동안 특정일에 처리군의 평균 종양 부피를 나타내고;
T0은 처리 첫날에 동일 처리군의 평균 종양 부피를 나타내고;
C는 실험 동안 특정일에 대조군의 평균 종양 부피를 나타내고;
C0은 처리 첫날에 동일 처리군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
종양 부피(mm3)를 하기 수학식 3으로 표시되는 타원 공식(ellipsoid formula)을 사용하여 산출했다:
Figure pct00005
상기 식에서,
D는 종양의 대직경을 나타내고;
d는 소직경을 나타낸다.
또한, 종양 퇴축 및/또는 종양 부피 변화율%를 하기 수학식 4를 사용하여 산출했다:
Figure pct00006
상기 식에서,
T는 특정일에 처리군의 평균 종양 부피를 나타내고;
T0은 처리 초기에 동일 처리군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
통계적 분석을 순위합 검정(rank sum test) 및 일원분산분석(One Way Anova) 및 사후 본페로니 t-검정(post-hoc Bonferroni t-test)(시그마스타트(SigmaStat), 버전 2.0, 쟌델 사이언티픽(Jandel Scientific), 미국 캘리포니아주 샌프란시스코)에 의해 측정했다. 군 사이의 차이는 확률값(p)이 0.05 이하였을 때 유의성인 것으로 간주했다.
생존 평가를 위해, 증가된 수명(ILS)의 변화율%를 하기 수학식 5로 산출했다:
Figure pct00007
중간 생존을 카플란 메이어(Kaplan Meier) 생존 분석을 사용하여 측정했다. 처리군의 생존을 비히클 군과 통계적으로 비교했으며, 생존 비교는 로그-순위 검정(log-rank test)(그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism), 미국 캘리포니아주 라 졸라)을 사용하여 군 사이에서 수행했다. 군 사이의 차이는 확률값(p)이 0.05 이하였을 때 유의성인 것으로 간주했다.
독성
개개 동물의 체중의 변화 측정 및 전체적 관찰에 의해 평가할 때 기술된 임의의 본 연구의 어떠한 투약군에서도 독성의 징후는 주목되지 않았다. 이러한 결과가 표 1 및 도 1에 나타나있다.

군
빈도
경로		 연구 종료제18일에 체중 변화% 최대
체중
감소%		 최대
체중
증가%		 동물수
≥
20% BWL
사망률
혼합 비히클 bid, 1x/wk po, sc 13.5 5.3 13.5 0 0
화합물 I
75mg/kg		 bid po -7.0 -7.0 -3.6 0 0
페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk sc 2.7 0.7 2.7 0 0
화합물 I
75mg/kg +
페그인터페론 알파-2a 900㎍
bid, 1x/wk
po, sc
-1.1
-1.1
0.5
0
0
종양 성장 억제( TGI )
화합물 I 75mg/kg bid 단일 요법으로 처리된 군은 10 마리중 10 마리의 완전 퇴축(CR)을 갖는 100% 초과의 TGI를 나타냈다. 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk 단일 요법으로 처리된 군은 10 마리중 2 마리의 부분 퇴축(PR) 및 3 마리의 CR을 갖는 98%의 TGI를 나타냈다. 화합물 I 75mg/kg bid 및 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk 병용 요법으로 처리된 군은 10 마리중 10 마리의 CR을 갖는 100% 초과의 TGI를 나타냈다(표 2 및 3, 및 도 2 참조).

군
빈도
경로		 연구 개시 평균
종양 부피(mm3):제5일
SEM
SD		 연구 종료 평균
종양 부피(mm3):제18일
SD
SEM
혼합 비히클 bid, 1x/wk po, sc 132.83 ±2.65 ±8.38 3918.69 ±914.15 ±289.08
화합물 I
75mg/kg		 bid po 134.36 ±2.52 ±7.98 0.00 ±0.00 ±0.00
페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk sc 131.77 ±2.84 ±8.98 193.98 ±220.41 ±69.70
화합물 I
75mg/kg +
페그인터페론 알파-2a 900㎍
bid, 1x/wk
po, sc
131.79
±1.68
±5.32
0.00
±0.00
±0.00

군		 연구
종료
%T/C
:제18일		 연구
종료
억제%
:제18일		 연구
종료
P값
:제18일		 군당
평균
퇴축%
부분
퇴축
완전
퇴축
군당
동물수		 종양
성장
억제%
혼합 비히클 --- --- --- --- 0 0 10 ---
화합물 I
75mg/kg bid		 -4 퇴축 < 0.001 100 0 10 10 > 100
페그인터페론
알파-2a 900㎍ 1x/wk		 2 98 < 0.001 --- 2 3 10 98
화합물 I
75mg/kg bid +
페그인터페론
알파-2a 900㎍ 1x/wk
-3
퇴축
< 0.001
100
0
10
10
> 100
생존 평가
화합물 I 75mg/kg bid 단일 요법으로 처리된 군은 3500%의 증가된 수명(ILS)을 나타냈다. 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk 단일 요법으로 처리된 군은 143%의 ILS를 나타냈다. 화합물 I 75mg/kg bid 및 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk 병용 요법으로 처리된 군은 3400%의 ILS를 나타냈다(표 4 및 도 3 참조).
ILS 계산
군 50% 처리 일수 50% 비히클 일수 % ILS p값
혼합 비히클 --- --- --- ---
화합물 I
75mg/kg bid		 504 14 3500 < 0.0001
페그인터페론
알파-2a 900㎍ 1x/wk		 34 14 143 < 0.0001
화합물 I
75mg/kg bid+
페그인터페론
알파-2a 900㎍ 1x/wk
490
14
3400
< 0.0001
통계적 분석
화합물 I 75mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk 병용 요법 군의 %TGI는 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk 단일 요법 군의 %TGI보다 통계적으로 우수했지만, 화합물 I 75mg/kg bid 단일 요법 군의 %TGI와는 동등했다. 화합물 I 75mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk 병용 요법 군의 %ILS는 페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk 단일 요법 군의 %ILS보다 통계적으로 우수했지만, 화합물 I 75mg/kg bid 단일 요법 군의 %ILS와는 동등했다(표 5 참조).
처리 대 처리 TGI
p값* 		ILS
p값**
화합물 I
75mg/kg bid		 페그인터페론
알파-2a 900㎍ 1x/wk		 < 0.05 < 0.0001
화합물 I
75mg/kg bid		 화합물 I 75mg/kg bid +
페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk		 > 0.05 0.1343
페그인터페론
알파-2a 900㎍ 1x/wk		 화합물 I 75mg/kg bid +
페그인터페론 알파-2a 900㎍ 1x/wk		 < 0.05 < 0.0001
* 일원분산분석, 사후 본페로니
** 브레스로우-게한-윌콕슨
실시예 5
화합물 I을 실시예 1에 기술된 바와 같이 현탁액으로 제형화하였다. 페그인터페론 알파-2a중의 2.0g의 클루셀 LF인 화합물 I 비히클을 실시예 2에 기술된 바와 같이 주사액으로 제형화하였다.
처치는 세포 이식후 제 6 일에 시작하였으며, 세포 이식후 제 19 일에 종료하였다. 실시예 3에서 준비한 4개의 마우스 군을 사용하였다. 하기와 같이 상이한 치료를 각 군에 적용하였다:
(1) 화합물 I 비히클 bid po 및 페그인터페론 알파-2a 비히클 1x/wk sc 투여한 마우스;
(2) 화합물 I 25mg/kg bid po 투여한 마우스;
(3) 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk sc 투여한 마우스; 및
(4) 화합물 I 25mg/kg bid po 및 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk sc 투여한 마우스.
화합물 I 현탁액 및 이의 상응하는 비히클을 멸균 1cc 주사기 및 18-게이지 위관영양 바늘(0.2ml/동물)을 사용하여 1일 2회 투여하였다. 페그인터페론 알파-2a 용액 및 이의 상응하는 비히클을 멸균 1cc 주사기 및 26-게이지 바늘(0.2ml/동물)을 사용하여 세포 이식후 제 6 일 및 제 13 일에 1주일에 1회 총 2회의 주사로 투여하였다.
종양 측정치는 1주일에 1회 또는 2회 취하였다. 모든 동물을 실험 전체에 걸쳐 개별적으로 추적하였다.
체중 감소를 하기 수학식 1을 사용하여 평균 군 체중의 변화율%로서 그래프로 나타냈다:
수학식 1
((W-W0)/W0) x 100
상기 식에서,
W는 특정일에 처리군의 평균 체중을 나타내고;
W0은 처리 초기에 동일 처리군의 평균 체중을 나타낸다.
또한, 상기 식을 사용하여 최대 체중 감소를 나타냈으며, 특정 군에 대한 전체의 실험 동안 임의의 시점에서 관찰된 체중 감소율%를 나타냈다.
효능 데이터를 평균 종양 부피 ± 평균의 표준 오차(SEM)로서 그래프로 나타냈다. 또한, 처리군의 종양 부피를 하기 수학식 2를 사용하여 대조군의 종양 부피의 백분율(%T/C)로 나타냈다:
수학식 2
100 x ((T-T0)/(C-C0))
상기 식에서,
T는 실험 동안 특정일에 처리군의 평균 종양 부피를 나타내고;
T0은 처리 첫날에 동일 처리군의 평균 종양 부피를 나타내고;
C는 실험 동안 특정일에 대조군의 평균 종양 부피를 나타내고;
C0은 처리 첫날에 동일 처리군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
종양 부피(mm3)를 하기 수학식 3으로 표시되는 타원 공식을 사용하여 산출했다:
수학식 3
(D x (d2))/2
상기 식에서,
D는 종양의 대직경을 나타내고;
d는 소직경을 나타낸다.
또한, 종양 퇴축 및/또는 종양 부피 변화율%를 하기 수학식 4를 사용하여 산출했다:
수학식 4
((T-T0)/T0) x 100
상기 식에서,
T는 특정일에 처리군의 평균 종양 부피를 나타내고;
T0은 처리 초기에 동일 처리군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
통계적 분석을 순위합 검정 및 일원분산분석 및 사후 본페로니 t-검정(시그마스타트, 버전 2.0, 쟌델 사이언티픽, 미국 캘리포니아주 샌프란시스코)에 의해 측정했다. 군 사이의 차이는 확률값(p)이 0.05 미만이었을 때 유의성인 것으로 간주했다.
생존 평가를 위해, 증가된 수명(ILS)의 변화율%를 하기 수학식 5로 산출했다:
수학식 5
100 x [(처리군의 중간 생존 일수 - 대조군의 중간 생존 일수)/대조군의 중간 생존 일수]
중간 생존을 카플란 메이어 생존 분석을 사용하여 측정했다. 처리군의 생존을 비히클 군과 통계적으로 비교했으며, 생존 비교는 로그-순위 검정(그래프 패드 프리즘, 미국 캘리포니아주 라 졸라)을 사용하여 군 사이에서 수행했다. 군 사이의 차이는 확률값(p)이 0.05 이하였을 때 유의성인 것으로 간주했다.
독성
개개 동물의 체중의 변화 측정 및 전체적 관찰에 의해 평가할 때 기술된 임의의 본 연구의 어떠한 투약군에서도 독성의 징후는 주목되지 않았다. 이러한 결과가 표 6 및 도 4에 나타나있다.

군
빈도
경로		 연구 종료 제18일에
체중 변화%		 최대
체중
감소%		 최대
체중
증가%		 동물수
≥
20% BWL
사망률
혼합 비히클 bid, 1x/wk po, sc 15.1 3.3 15.1 0 0
화합물 I
25mg/kg		 bid po 1.3 -1.0 1.3 0 0
페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk sc 8.1 3.7 8.1 0 0
화합물 I
25mg/kg +
페그인터페론 알파-2a 450㎍
bid, 1x/wk
po, sc
2.1
0.1
2.1
0
0
종양 성장 억제( TGI )
화합물 I 25mg/kg bid 단일 요법으로 처리된 군은 10 마리중 10 마리의 CR을 갖는 100% 초과의 TGI를 나타냈다. 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk 단일 요법으로 처리된 군은 10 마리중 6 마리의 PR 및 1 마리의 CR을 갖는 100% 초과의 TGI를 나타냈다. 화합물 I 25mg/kg bid 및 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk 병용 요법으로 처리된 군은 10 마리중 10 마리의 CR을 갖는 100% 초과의 TGI를 나타냈다(표 7 및 8, 및 도 5 참조).

군
빈도
경로		 연구 개시 평균
종양 부피(mm3):제6일
SEM
SD		 연구 종료 평균
종양 부피(mm3):제19일
SD
SEM
혼합 비히클 bid, 1x/wk po, sc 130.71 ±1.46 ±4.63 2906.48 ±463.14 ±146.46
화합물 I
25mg/kg		 bid po 131.02 ±2.06 ±6.52 0.00 ±0.00 ±0.00
페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk sc 131.12 ±1.19 ±3.77 122.93 ±117.57 ±37.18
화합물 I
25mg/kg +
페그인터페론 알파-2a 450㎍
bid, 1x/wk
po, sc
132.29
±1.53
±4.84
0.00
±0.00
±0.00

군		 연구
종료
%T/C
:제19일		 연구
종료
억제%
:제19일		 연구
종료
P값
:제19일		 군당
평균
퇴축%
부분
퇴축
완전
퇴축
군당
동물수		 종양
성장
억제%
혼합 비히클 --- --- --- --- 0 0 10 ---
화합물 I
25mg/kg bid		 -5 퇴축 < 0.001 100 0 10 10 > 100
페그인터페론
알파-2a 450㎍ 1x/wk		 0 퇴축 < 0.001 6 6 1 10 > 100
화합물 I
25mg/kg bid+
페그인터페론
알파-2a 450㎍ 1x/wk		 -5
퇴축
< 0.001
100
0
10
10
> 100
생존 평가
화합물 I 25mg/kg bid 단일 요법으로 처리된 군은 321%의 증가된 수명(ILS)을 나타냈다. 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk 단일 요법으로 처리된 군은 114%의 ILS를 나타냈다. 화합물 I 25mg/kg bid 및 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk 병용 요법으로 처리된 군은 2843%의 ILS를 나타냈다(표 9 및 도 6 참조).
ILS 계산
군 50% 처리 일수 50% 비히클 일수 % ILS p값
혼합 비히클 --- --- --- ---
화합물 I
25mg/kg bid		 59 14 321 < 0.0001
페그인터페론
알파-2a 450㎍ 1x/wk		 30 14 114 < 0.0001
화합물 I
25mg/kg bid+
페그인터페론
알파-2a 450㎍ 1x/wk
412
14
2843
< 0.0001
화합물 I 25mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk 병용 요법 군의 %TGI는 페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk 단일 요법 군의 %TGI보다 통계적으로 우수했지만, 화합물 I 25mg/kg bid 단일 요법 군의 %TGI와는 동등했다. 화합물 I 25mg/kg bid/페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk 병용 요법 군의 %ILS는 각각의 단일 요법 군의 %ILS보다 통계적으로 우수했다(표 10 참조).
처리 대 처리 TGI
p값* 		ILS
p값**
화합물 I
25mg/kg bid		 페그인터페론
알파-2a 450㎍ 1x/wk		 < 0.05 < 0.0001
화합물 I
25mg/kg bid		 화합물 I 25mg/kg bid +
페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk		 > 0.05 0.0464
페그인터페론
알파-2a 450㎍ 1x/wk		 화합물 I 25mg/kg bid +
페그인터페론 알파-2a 450㎍ 1x/wk		 < 0.05 < 0.0001
* 일원분산분석, 사후 본페로니
** 브레스로우-게한-윌콕슨

Claims (23)

  1. 증식성 질환, 특히 암, 보다 특히 V600 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 대장암, 흑색종 및 갑상선암의 치료에 동시 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서,
    (A) 활성 약제로서 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐-2,4-다이플루오로-페닐]-아미드} 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
    (B) 활성 약제로서 인터페론을 포함하는 제 2 성분
    을 포함하는 약학 제품.
  2. 제 1 항에 있어서,
    증식성 질환, 특히 암, 보다 특히 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 대장암, 흑색종 및 갑상선암의 치료에 동시 또는 순차적 사용을 위한 약학 제품.
  3. 제 1 항에 있어서,
    V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 흑색종의 치료에 동시 또는 순차적 사용을 위한 약학 제품.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐-2,4-다이플루오로-페닐]-아미드} 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 200mg/일 내지 약 3000mg/일의 양으로 투여되는 약학 제품.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐-2,4-다이플루오로-페닐]-아미드} 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1700mg/일 내지 약 2100mg/일의 양으로 투여되는 약학 제품.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    인터페론이 페그인터페론 알파-2a인 약학 제품.
  7. 제 6 항에 있어서,
    페그인터페론 알파-2a가 약 1㎍/주 내지 약 1000㎍/주의 양으로 투여되는 약학 제품.
  8. 제 7 항에 있어서,
    페그인터페론 알파-2a가 약 90㎍/주 내지 약 630㎍/주의 양으로 투여되는 약학 제품.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐-2,4-다이플루오로-페닐]-아미드} 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 실질적으로 무정형인 약학 제품.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐-2,4-다이플루오로-페닐]-아미드} 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 무정형인 약학 제품.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이, 무정형으로 고정화되도록 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트에 의해 형성된 고체 분자 착물에 함유된 약학 제품.
  12. 제 11 항에 있어서,
    착물내의 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 양이 각각 약 1:9 내지 약 5:5의 비율인 약학 제품.
  13. 제 11 항에 있어서,
    착물내의 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 양이 각각 약 3:7의 비율인 약학 제품.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 성분(A)이 블렌드의 중량을 기준으로 약 97%가 제 11 항에 따른 고체 분자 착물이고, 블렌드의 중량을 기준으로 약 3%가 실리콘 다이옥사이드인 블렌드를 포함하는 약학 제품.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 성분(A)이 약학적으로 허용되는 담체내에 제 11 항에 따른 고체 분자 착물의 현탁액을 포함하는 약학 제품.
  16. (A) 활성 약제로서 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
    (B) 활성 약제로서 인터페론을 포함하는 제 2 성분
    을 포함하는 키트.
  17. 제 16 항에 있어서,
    증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 키트.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 제품.
  19. 제 1 항에 있어서,
    제 1 성분(A)이 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)의 고체 분자 착물을 포함하는 정제를 포함하는 약학 제품.
  20. 제 19 항에 있어서,
    제 2 성분(B)이 페그인터페론 알파-2a를 포함하는 용액을 포함하는 약학 제품.
  21. 증식성 질환의 치료를 위한 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 인터페론의 용도.
  22. 증식성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 인터페론의 용도.
  23. 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 신규 제품, 방법 및 용도.
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