TW202415378A - Fak抑制劑及誘導免疫原性細胞死亡的物質的藥物組合及用途 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑合併治療腫瘤。本公開還涉及FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質聯合治療腫瘤。
Description
本申請要求於2022年9月30日遞交的中國專利申請202311207394.3的優先權，在此全文引用上述中國專利申請公開的內容以作為本申請的一部分。
本發明屬於藥物化學領域。具體地，本發明涉及黏著斑激酶(Focal Adhesion Kinase, FAK)抑制劑與其它藥物聯用治療腫瘤。
腫瘤是威脅人們健康的第二大殺手。 免疫原性細胞死亡(Immunogenic cell death，ICD)是基於細胞程序性死亡的疊加效應。 癌細胞接觸化療或標靶治療類藥物的同時可能活化細胞內部的壓力訊號，這一類壓力訊號包含內質網壓力(ER stress)和活性氧壓力(oxidative stress)。 在壓力訊號的作用下細胞會先嘗試修復壓力，如果壓力造成的損傷超出了修復的能力，細胞就會啟動程序性死亡過程。 在這個過程中往往伴隨著一類叫做損傷相關分子(Damage associated molecular patterns，DAMPs)的釋放。 這類DAMPs會特異性的被機體內抗原呈現細胞(Antigen-presenting cells，APC)上的模式識別受體識別，誘導APC成熟、分化和激活，並逐級呈現給效應T細胞等免疫細胞，從而 使免疫細胞產生抗原記憶，再次發現相同來源的腫瘤細胞時免疫細胞就會特異性辨識並殺死腫瘤細胞。 ICD啟動的新的針對腫瘤的特異性免疫反應可增加對免疫檢查點抑製劑(Immuno-check point inhibitor，ICI)的敏感，以此增效免疫檢查點類抑製劑的作用，並可產生具有免疫 記憶持久的抗腫瘤的反應。
FAK，又稱蛋白酪胺酸激酶2 (PTK2)，是一種非受體酪胺酸激酶，並且是黏著斑複合體的關鍵組成。 FAK在介導整合素和生長因子訊號以調節腫瘤細胞的侵襲、增殖和存活方面發揮重要作用。
目前，誘導免疫原性細胞死亡的物質在臨床實踐中效果仍有待提高。 因此，仍需要找到一種方法來提高誘導免疫原性細胞死亡的物質單一藥物的療效，並進一步克服抗藥性問題。
本公開一方面提供了FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑在製備用於在對像中治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為 RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在對像中治療腫瘤，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為 RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，所述誘導免疫 原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括：(a)FAK抑制劑；(b)誘導免疫原性細胞死亡的物質；和(c)免疫檢查點抑制 劑，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於在治療腫瘤的藥物中的用途，其中所述FAK抑制劑用於增強所述誘導免疫原性細胞死亡的 物質誘導的免疫原性細胞死亡，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑，其在治療腫瘤中用於增強誘導免疫原性細胞死亡的物質誘導的免疫原性細胞死亡，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II 的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑製劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質，其中所述FAK抑製劑用於增強所述誘導免疫原性細胞死亡的物質誘導的免疫原性細胞死亡，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA 聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為 RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯合藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為 RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質治療腫瘤的聯合藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為 RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA 聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA 聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA 聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用於與誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤， 所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了一種試劑盒，其包括：誘導免疫原性細胞死亡的物質；和說明書，該說明書指出該誘導免疫原性細胞死亡的物質可用於與FAK抑製劑和免疫檢查點抑制 劑合併治療腫瘤，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了一種試劑盒，其包括：免疫檢查點抑制劑；和說明書，該說明書指出該免疫檢查點抑制劑可用於與FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質聯合治療 腫瘤，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括向有需要的對象施用治療有效量的FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質 為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質的藥物組合產品，其用於在有需要的對像中治療腫瘤，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶 II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於治療腫瘤的聯用藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制 劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與誘導免疫原性細胞死亡的物質治療腫瘤的聯用藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制 劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於與FAK抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制 劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑 、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了FAK抑制劑在製備用於與誘導免疫原性細胞死亡的物質聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑 、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於與FAK抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑 、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了一種試劑盒，其包括：FAK抑制劑；和說明書，該說明書指出該FAK抑制劑可用於與誘導免疫原性細胞死亡的物質聯合治療腫瘤，所述誘導免疫原性 細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
本公開另一方面提供了一種試劑盒，其包括：誘導免疫原性細胞死亡的物質；和說明書，該說明書指出該誘導免疫原性細胞死亡的物質可用於與FAK抑製劑聯合治療腫瘤，所 述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945 上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
；所述Defactinib也稱為地法替尼，CAS號為1345713-71-4；所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8。 所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0；所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1；所述APG-2449為亞盛醫藥研發；所述AMP945的CAS號為1393653- 34-3。
可選的，所述所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑。
可選的，所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120或其藥學上可接受的鹽類。
所述魯比卡汀(Lurbinectedin)的CAS號為497871-47-3，SEL-120的CAS號為1609522-33-9。
可選的，所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)。
可選的，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑。
可選的，所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP-3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(PF -06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、恩曲替尼(Entrectinib)、洛普替尼 (Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽。
所述克唑替尼(Crizotinib)的CAS號為877399-52-5，所述SIM-0201為先聲藥業研發，XZP-3621為軒竹生物研發，TQ-B3139為正大天晴研發，復 瑞替尼（SAF-189s）為中國科學院上海藥物研究所與重慶復創醫藥研究有限公司共同研發的，色瑞替尼(Ceritinib)的CAS號為1032900-25-6，勞拉替尼(PF -06463922, Lorlatinib)的CAS號為1454846-35-5，阿來替尼(Alectinib)的CAS號為1256580-46-7，恩沙替尼(Ensartinib)的CAS號為1365267-27-1，APG -2449為亞盛醫藥研發的，布加替尼(Brigatinib)的CAS號為1197953-54-0，TQ-B3101為正大天晴研發的，恩曲替尼(Entrectinib)的CAS號為1108743-60 -7，洛普替尼(Repotrectinib)的CAS號為1802220-02-5。
可選的，所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽類。
可選的，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
可選的，所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)、Adagrasib (MRTX849) 、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，尤其是D-1553、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
所述D-1553為益方生物研發，ARS-3248為Araxes公司研發，GF-105為GenFleet Therapeutics研發，JAB-21822為加科思研發，JDQ-443為諾華公司研發；LY-3537982的CAS號 為2414198-64-2，Sotorasib(索托拉西布/AMG510)的CAS號為2296729-00-3，Adagrasib (MRTX849)的CAS號為2326521-71-3，GDC-6036的CAS號為2417987-4179 45-0。
可選的，所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受的鹽。
可選的，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
可選的，所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可接受的鹽。
所述MRTX1133的CAS編號為2621928-55-8，JAB-22000為加科思研發，HRS-4642為恆瑞醫藥研發。
可選的，所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
可選擇的，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或TIGIT抗體。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠 單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、阿 特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、 JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或MX-10181。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼( Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
可選的，所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體，進一步的，所述TIGIT抗體為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、 替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM -902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為魯比卡汀(Lurbinectedin)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD- 1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為魯比卡汀(Lurbinectedin)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD- 1/PD-L1抗體。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽；所述免疫 檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽；所述免疫 檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為D-1553或其藥學上可接受的鹽；所述免疫檢查點抑制劑 為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為D-1553或其藥學上可接受的鹽；所述免疫檢查點抑制劑 為抗PD-1/PD-L1抗體。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽；所述免疫檢查點抑制劑為抗 PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑。
可選的，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽；所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT 抗體。
可選的，所述FAK抑制劑、所述誘導免疫原性細胞死亡的物質和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依序施用於所述對象。
可選擇的，所述腫瘤為膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食道癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌和非小 細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗 狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移 腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質瘤或惡性血液疾病，如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴性白血病 (ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)。
可選擇的，所述腫瘤優選為乳癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃癌、黑色素瘤或胰腺癌。
可選擇的，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)或乳腺癌。
為使本公開實施例的目的、技術方案和優點更加清楚，以下將結合本公開實施例的附圖，對本公開實施例的技術方案進行清楚、完整地描述。 顯然，所描述的實施例是本公開的一部分實施例，而不是全部的實施例。基於所述的本公開的實施例，本領域普通技術人員在無需創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
本發明可在不偏離本發明基本屬性的情況下以其它具體形式來實施。 應該要理解的是，在不衝突的前提下，本發明的任一和所有實施方案都可與任一其它實施方案或多個其它實施方案中的技術特徵進行組合以獲得另外的實施方案。 本發明包括這樣的組合所得到的另外的實施方案。
本公開中提及的所有出版物和專利在此透過引用以它們的全部內容納入本公開。如果透過引用納入的任何出版物和專利中使用的用途或術語與本公開中使用的用途或術語衝突，那麼以本公開的用途和術語為準。
本文所使用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為所述主題的限制。
除非另有規定，否則本文使用的所有技術術語和科學術語具有要求保護主題所屬領域的通常含義。 倘若對於某項存在多個定義，則以本文定義為準。
除了在工作實施例中或另外指出之外，在說明書和權利要求中陳述的定量性質例如劑量的所有數字應理解為在所有情況中被術語「約」修飾。 還應理解的是，本申請所列舉的任何數字範圍意在包括該範圍內的所有的子範圍和該範圍或子範圍的各個端點的任何組合。
本公開所使用的「包括」、「含有」或「包含」等類似的詞語意指出現該詞前面的要素涵蓋出現在該詞後面列舉的要素及其等同，而不排除未記載的要素。 本文所用的術語「含有」或「包括(包含)」可以是開放式、半封閉式和封閉式的。 換言之，所述術語也包括「基本上由…組成」、或「由…組成」。
定義
本申請中所使用的下列術語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。 本文所使用的術語「FAK抑制劑」是指FAK的有效抑制劑，可適於哺乳動物，特別是人類。 在一些實施方案中，所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，所述IN10018結構如下：
；
所述Defactinib也稱為地法替尼，CAS號為1345713-71-4；所述GSK2256098的CAS號為1224887-10-8。 所述PF-00562271的CAS號為717907-75-0；所述VS-4718的CAS號為1061353-68-1；所述APG-2449為亞盛醫藥研發；所述AMP945的CAS號為1393653- 34-3。 在一些實施方案中，所述FAK抑制劑優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，在一些優選實施方案中，所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽， 尤其是IN10018酒石酸鹽。
本文所用術語「誘導免疫原性細胞死亡的物質」是指在抗腫瘤的免疫反應中誘導免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）的物質。 免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）是調節性細胞死亡(Regulated cell death，RCD)的一個特定變體，由壓力壓力驅動，可以誘導針對死亡細胞抗原的適應性免疫。 本文所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
在一些實施方案中，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質可以為RNA聚合酶II的抑制劑。 在一些實施方案中，所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120或其藥學上可接受的鹽類。 所述魯比卡汀(Lurbinectedin)的CAS號為497871-47-3，SEL-120的CAS號為1609522-33-9。 在一些實施方案中，所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)。
在一些實施方案中，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑。
在一些實施方案中，所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP-3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞替尼(Ceritinib)、勞拉替尼 (PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、恩曲替尼(Entrectinib)、洛普 替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽。
所述克唑替尼(Crizotinib)的CAS號為877399-52-5，所述SIM-0201為先聲藥業研發，XZP-3621為軒竹生物研發，TQ-B3139為正大天晴研發，復 瑞替尼（SAF-189s）為中國科學院上海藥物研究所與重慶復創醫藥研究有限公司共同研發的，色瑞替尼(Ceritinib)的CAS號為1032900-25-6，勞拉替尼(PF -06463922, Lorlatinib)的CAS號為1454846-35-5，阿來替尼(Alectinib)的CAS號為1256580-46-7，恩沙替尼(Ensartinib)的CAS號為1365267-27-1，APG -2449為亞盛醫藥研發的，布加替尼(Brigatinib)的CAS號為1197953-54-0，TQ-B3101為正大天晴研發的，恩曲替尼(Entrectinib)的CAS號為1108743-60 -7，洛普替尼(Repotrectinib)的CAS號為1802220-02-5。
在一些實施方案中，所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽類。
在一些實施方案中，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
在一些實施方案中，所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)、Adagrasib ( MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，尤其是D-1553、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
所述D-1553為益方生物研發，ARS-3248為Araxes公司研發，GF-105為GenFleet Therapeutics研發，JAB-21822為加科思研發，JDQ-443為諾華公司研發；LY-3537982的CAS號 為2414198-64-2，Sotorasib(索托拉西布/AMG510)的CAS號為2296729-00-3，Adagrasib (MRTX849)的CAS號為2326521-71-3，GDC-6036的CAS號為2417987-4179 45-0。
在一些實施方案中，所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
在一些實施方案中，所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可接受的鹽。
所述MRTX1133的CAS編號為2621928-55-8，JAB-22000為加科思研發，HRS-4642為恆瑞醫藥研發。
在一些實施方案中，所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
本文所使用的術語「免疫檢查點抑制劑」是指能夠透過調控免疫檢查點路徑(例如PD-1、PDL-1、TIGIT、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等)來提高免疫系統活性 的藥物。 在一些實施方案中，免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1(程序性細胞死亡蛋白1)路徑的拮抗劑(也稱為「PD-1抑制劑」)或TIGIT抑制劑。 PD-1抑制劑在本公開中也稱為PD-1/PD-L1抑制劑。 例如，在本揭露的治療方法、藥物和用途中，所述PD-1/PD-L1抑制劑為PD-1/PD-L1抗體，包括但不限於帕博利珠單抗(可瑞達/Keytruda /K藥)、替雷利珠單抗(Tislelizumab/百澤安)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab/拓益)、阿替珠單抗(Atezolizumab/泰聖 奇)、度伐單抗(英飛凡/度伐魯單抗/durvalumab)、阿維單抗(Avelumab/Bavencio)、阿特珠單抗(MPDL3280A/Atezolizumab/Tecentriq/T藥)、BMS-936559 (全人源抗PD-L1的IgG4單株抗體)、GS-4224、AN-4005或MX-10181。 在一些優選的實施方案中，PD-1抑制劑為特瑞普利單抗。 在一些實施方案中，PD-1抑制劑用於治療人對象。 在一些實施方案中，PD-1為人PD-1。 PD-1/PD-L1抑制劑也包括PD-1/PD-L1小分子抑制劑，如INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
TIGIT(又稱WUCAM、Vstm3、VSIG9)是Ig超家族的一種受體，是繼PD-1/PD-L1之後的新免疫檢查點。 例如，在本揭露的治療方法、藥物和用途中，所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抑制劑，包括但不限於歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab )、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M- 6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。 在一些實施方案中，TIGIT抑制劑用於治療人對象。 為了避免歧義，本文抗體均包括雙抗。
本文所使用的「藥物組合」或「藥物組合產品」既可以指採用一個劑量單位形式的固定組合(例如所有藥物活性成分以一種劑型存在)或者成套藥盒以組合施用的產品的情形，也可以 指一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物合併使用的說明書的組合情形。
本文所使用的「合併治療」或「聯用藥物」是指一種藥物與另外的一種或多種藥物合併使用來治療疾病，既包括一種藥物與另外的一種或多種藥物的組合的 情形，也包括一種藥物與指示該藥物可與另外的一種或多種藥物聯合使用的說明書的組合情形。
「同時或依序施用」在本申請中是指一個給藥週期內(例如4週內、3週內、2週內、1週內或24小時以內)兩種以上的藥物同時或以一定時間間隔 先後施用，藥物施用的方式(例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用等)可以相同或不同，兩種以上的藥物的給藥頻率/週期可以相同或不同。 當本揭露的治療方法、產品或用途涉及兩種藥物時，兩種藥物可同時或以一定時間間隔分別單獨施用。 當本揭露的治療方法、產品或用途涉及三種藥物時，三種藥物可以在同一時間點施用，或者兩種藥物在一個時間點施用而剩下一種藥物在另一個時間點施用，或者所有 三種藥物各自在不同時間點施用。
在一些實施方案中，PD-1/PD-L1抑制劑被靜脈(例如，作為靜脈輸注)或皮下施用或口服。 優選地，PD-1/PD-L1抑制劑以靜脈輸注施用。
在一些實施方案中，TIGIT抑制劑被靜脈(例如，作為靜脈輸注)或皮下施用或口服。 優選地，TIGIT抑制劑以靜脈輸注施用。
免疫檢查點抑制劑治療癌症的能力取決於腫瘤組織內腫瘤抗原特異性T細胞的存在。這要求腫瘤組織表達將自身與其非轉化的對應物區分開來的抗原，例如，透過被稱為新抗原(neoantigen)的新型蛋白質產物。腫瘤新抗原負荷與免疫原性和敏感性(例如，對檢查點抑制劑療法的敏感性)密切相關，這意味著免疫原性較差的腫瘤應該在很大程度上對這些藥物具有抗藥性。用於釋放可被APC攝取的腫瘤抗原的療法，如誘導免疫原性細胞死亡(ICD)的那些，可能會促進有效的抗腫瘤免疫，特別是當進一步與檢查點抑制劑聯合時。
本文所使用的術語「治療」是指給患有疾病或具有所述疾病的症狀的對象施用一種或多種藥物物質，用以治癒、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述 疾病或所述疾病的症狀。 在一些實施方案中，所述疾病是腫瘤或癌症。
本文所使用的術語「腫瘤」是指機體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細胞在基因層面上失去對其生長的正常調控，從而導致其克隆型異常增生而形成的異常病變。 所述腫瘤包括，但不限於：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(包括大腸直腸癌)、食道癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非 小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌、腎癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括 鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的 轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質瘤或惡性血液疾病，如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴球 白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)。在一些實施方案中，所述腫瘤優選為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃癌、黑色素瘤或胰腺癌；在一些實施 方案中，所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括大腸癌)或乳癌。
本文所用的術語「對象」或「受試者」是指哺乳動物和非哺乳動物。 哺乳動物是指哺乳動物的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括囓齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。 非哺乳類的例子包括但不限於鳥等。術語「對象」並不限定特定的年齡或性別。 在一些實施方案中，對像是人。
本文所使用的術語「藥學上可接受的」指的是無毒的、生物學上可耐受的，適合給對象施用的。
本文所使用的術語「藥學上可接受的鹽」指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給對象施用的酸加成鹽，包括但不限於：與無機酸形成的酸加成鹽 ，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙 酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽 、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH
2)
n-COOH(其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。
此外，藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將遊離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。 本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽的合成方法。
本文所使用的術語「藥學上可接受的組合物」是指必須在化學和/或毒理學上與包括製劑的其他成分相容，和/或與接受其治療的對象相容。 本文所使用的術語「治療有效量」是指通常足以對對象產生有益治療效果的量。可以透過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥方式、化合物的藥物動力學、疾病的嚴重程度和病程、對象的病史、對象的健康狀況、對象 對藥物的反應程度等)來決定本發明的治療有效量。
本文所使用的術語「抑制」是指生物活動或過程的基線活性的降低。
本文所使用的術語「試劑盒」是指用於盛裝檢測化學成分、藥物殘留、病毒種類等化學試劑的盒子。本發明所述試劑盒可以是包括(i)FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑中的一種、二種或三種；以及(ii)說明書，所述說明書 指出可使用FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑來在對像中治療腫瘤；誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑 、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。在一個實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑來在對象 中治療腫瘤。 在一個實施方案中，試劑盒包括(i) 誘導免疫原性細胞死亡的物質；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點 抑制劑來在對像中治療腫瘤。 在一個實施方案中，試劑盒包括(i)免疫檢查點抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑來 在對像中治療腫瘤。 在一個實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑、誘導免疫 原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑來在對像中治療腫瘤。 在一種實施方案中，試劑盒包括(i)FAK抑制劑；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質來在對像中治療腫瘤。 在一個實施方案中，試劑盒包括(i) 誘導免疫原性細胞死亡的物質；以及(ii)說明書，所述說明書指出可使用誘導免疫原性細胞死亡的物質和FAK抑制劑在對像中治療腫瘤。
試劑盒的化合物可以包含在分開的容器中。可選地，兩種或更多化合物包含在同一容器中。例如，試劑盒可以包括第一容器、第二容器、第三容器和包裝插頁，其中第一容器包括至少一個劑量的包括FAK抑制劑的藥物，第二容器包括至少一個劑量的誘導免疫原性細胞 死亡的物質，第三容器包括至少一個劑量的免疫檢查點抑制劑的藥物，且所述包裝插頁包括使用藥物治療對象的腫瘤的說明。第一容器、第二容器和第三容器可以包含相同或不同形狀(例如，小瓶、注射器和瓶)和/或材料(例如，塑膠或玻璃)。 試劑盒還可以包括可以有助於施用藥物的其他材料，如稀釋劑、過濾器、IV袋和管線、針和注射器。
給予受試者的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質、或免疫檢查點抑制劑的精確量將取決於各種因素，例如給定的藥物或化合物，藥物製劑，給藥途徑，疾病 類型，病症，所治療的受試者或宿主的身份等，但是仍然可以由本領域技術人員常規確定。 例如，確定有效量也取決於細胞增殖的程度，嚴重性和類型。 技術人員將能夠根據這些和其他因素確定合適的劑量。
FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質、或免疫檢查點抑制劑可選擇適當的方式例如口服、靜脈、肌肉或皮下施用給藥。
例如，口服給藥時，可以將藥物與藥學上可接受的載體例如惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起口服給藥。 它們可以封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，可以壓製成片劑，或者可以直接與患者的食物混合。 例如，藥物可以與一種或多種賦形劑組合，並以可攝取的片劑，口腔片劑，錠劑，膠囊，酏劑，懸浮液，糖漿或糯米紙囊劑等形式使用。片劑，錠劑，丸劑，膠囊劑等可進一步包括：黏合劑，例如黃耆膠，阿拉伯膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；或甜味劑，例如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜；或調味劑。
例如，輸注或註射靜脈或腹腔內給藥時，藥物的溶液可以在水中製備，選擇性地與無毒的界面活性劑混合。
用於注射或輸注的示例性藥物劑型包括：無菌水溶液，分散液，或包含活性成分的無菌粉末，此無菌粉末適合於暫時製備無菌注射或輸注溶液或分散液。 無論如何，最終劑型在生產和儲存條件下均應無菌，流動且穩定。
無菌注射溶液可以透過將所需量的藥物與所需的上述各種其他成分摻入適當的溶劑中，然後過濾滅菌來製備。 對於用於製備無菌注射溶液的無菌粉末，優選的製備方法可以是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其可以產生活性成分加上先前無菌過濾後存在的任何其他所需成分的粉末。
用於治療所需的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質、或免疫檢查點抑制劑的量不僅可以隨所選的特定試劑而變化，還可以隨給藥途徑，所治療疾病的性質以及 患者的年齡和狀況而變化，最終可以由主治醫師或臨床醫生自行決定。 然而，一般而言，劑量可以在每天約0.1至約50mg/kg體重的範圍內。
所述FAK抑制劑以成年人中5mg/天-500mg/天的劑量範圍施用。 在一個具體的實施方案中，IN10018或其藥學上可接受鹽以成年人中5mg/天-100 mg/天的劑量施用，例如，IN10018或其藥學上可接受鹽以成年人中25mg/天-100 mg/天的劑量施用，所述劑量以遊離鹼計。
所述誘導免疫原性細胞死亡的物質在成年人的劑量範圍施用中依據每個藥物而定。 在一些實施方案中，RNA聚合酶II的抑制劑以成年人中每21天（治療週期） 1-25 mg/m
2的劑量範圍施用。 在一些特定實施方案中，魯比卡汀(Lurbinectedin)以成年人中每21天1-5 mg/m
2的劑量範圍施用。 在一些實施方案中，ALK/ROS1抑制劑以成年人中每天2 -1000 mg的劑量範圍施用。 在一些具體實施方案中，克唑替尼(Crizotinib)以成年人中每天50 - 500 mg的劑量範圍施用。在一些具體實施方案中，KRAS G12C抑制劑以成年人中每天10 - 500 mg的劑量範圍施用。 在一些具體實施方案中，D-1553以成年人中每天10 - 250 mg的劑量範圍施用。 在一些實施方案中，KRAS G12D抑制劑以成年人中每天25 - 800 mg的劑量範圍施用。 在一些特定實施方案中，MRTX1133以成年人中每天25-600 mg的劑量範圍施用。 以上用量均以遊離鹼計。
所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中2-10mg/kg或50-1200mg的劑量施用，每2週到3週給藥一次。 在一個具體的實施方式中，所述免疫檢查點抑制劑每次給藥以成年人中3-10mg/kg或100-1200mg的劑量施用，每2週到3週給藥一次。
本文所使用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
在一些實施方案中，本揭露也公開了以下：
1. FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其用於在對像中治療腫瘤的方法，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑 、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
2. 如實施方案1所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG -2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽， 所述IN10018結構如下：
。
3. 如實施方案1或2所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑。
4. 如實施方案1-3任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin )、SEL-120或其藥學上可接受的鹽分。
5. 如實施方案3-4任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin )。
6. 如實施方案1-2任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑 。
7. 如實施方案6所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP -3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449 、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、恩曲替尼(Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其 藥學上可接受的鹽。
8. 如實施方案6-7任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)或 其藥學上可接受的鹽。
9. 如實施方案1-2任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
10. 如實施方案9所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB- 21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)、Adagrasib (MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，尤其是D-1553、Sotorasib(索托拉西 布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
11. 如實施方案9-10任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受 的鹽。
12. 如實施方案1-2任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
13. 如實施方案12所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可 接受的鹽。
14. 如實施方案12-13任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
15. 如實施方案1-14任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1 抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或TIGIT抗體。
16. 如實施方案1-15任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1 抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗 (Toripalimab)、阿替珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪 利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或MX-10181。
17. 如實施方案1-15任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質及免疫檢查點抑制劑，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子 抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
18. 如實施方案1-15任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體，進一步的，所述 TIGIT抗體為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab) 、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT -6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
19. 如實施方案1所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原 性細胞死亡的物質為魯比卡汀(Lurbinectedin)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫 檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
20. 如實施方案1所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原 性細胞死亡的物質為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制 劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
21. 如實施方案1所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原 性細胞死亡的物質為D-1553或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是 ，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
22. 如實施方案1所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原 性細胞死亡的物質為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽類；所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體。
23. 如實施方案1-22任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，所述FAK抑制劑、所述誘導免疫原性細胞死亡的物質和 所述免疫檢查點抑制劑同時或依序施用於所述對象。
24. 如實施方案1-23任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質及免疫檢查點抑制劑，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌 (包括大腸直腸癌)、食道癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎肌纖維母細胞瘤、 成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌、腎臟癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、 膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤 、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質瘤或惡性血液疾病，如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤 (FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和 非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰臟癌。
25. 如實施方案24所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)或乳癌。
26. 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括：
(a)FAK抑制劑；
(b)誘導免疫原性細胞死亡的物質；和
(c)免疫檢查點抑制劑；
所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
27. 如實施方案26所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的 鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
28. 如實施方案26-27任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑。
29. 如實施方案28所述的試劑盒或組合物，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120或其藥學上可接受的鹽類。
30. 如實施方案28-29任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)。
31. 如實施方案26-27任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑。
32. 如實施方案31所述的試劑盒或組合物，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP-3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞 替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、 恩曲替尼(Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽。
33. 如實施方案31-32任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽。
34. 如實施方案26-27任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
35. 如實施方案34所述的試劑盒或組合物，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索 托拉西布/AMG510)、Adagrasib (MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，尤其是D-1553、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
36. 如實施方案34-35任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受的鹽。
37. 如實施方案26-27任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
38. 如實施方案37所述的試劑盒或組合物，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可接受的鹽。
39. 如實施方案37-38任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
40. 如實施方案26-39任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑 或TIGIT抗體。
41. 如實施方案26-40任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD -L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替珠單抗(Atezolizumab)、 度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗 (Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或MX-10181。
42. 如實施方案26-40任一項所述的試劑盒或組合物，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD -L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
43. 如實施方案26-40任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體，進一步的，所述TIGIT抗體為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB -A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、AZD-2936、 HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS- 986207、HB0036或IBI-321。
44. 如實施方案26所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為魯比卡汀(Lurbinectedin) ；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，特別是所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
45. 如實施方案26所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為克唑替尼(Crizotinib) 或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為 抗PD-1/PD-L1抗體。
46. 如實施方案26所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為D-1553或其藥學上 可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1 /PD-L1抗體。
47. 如實施方案26所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為MRTX1133或其藥學上可接受 的鹽類；所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體。
48. 如實施方案26-47任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述組合物用於藥物。
49. 如實施方案48所述的試劑盒或組合物，其中所述藥物用於治療腫瘤，所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食道癌、 食道鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌 、腎臟癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻 咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質 腫瘤或惡性血液疾病，如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病( CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
50． 如實施方案49所述的試劑盒或組合物，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括大腸直腸癌)或乳癌。
51. 在物件中治療腫瘤的方法，其中所述方法包括向所述對象施用治療有效量的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
52. 如實施方案51所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為 IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
53. 如實施方案51-52任一項所述的方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑。
54. 如實施方案53所述的方法，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120或其藥學上可接受的鹽。
55. 如實施方案53-54任一項所述的方法，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)。
56. 如實施方案51-52任一項所述的方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑。
57. 如實施方案56所述的方法，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP-3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞替尼(Ceritinib )、勞拉替尼(PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、恩曲替尼 (Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽。
58. 如實施方案56-57任一項所述的方法，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽。
59. 如實施方案51-52任一項所述的方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
60. 如實施方案59所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索托拉西布 /AMG510)、Adagrasib (MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，特別是D-1553、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
61. 如實施方案59-60任一項所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受的鹽。
62. 如實施方案51-52任一項所述的方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
63. 如實施方案62所述的方法，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可接受的鹽。
64. 如實施方案62-63任一項所述的方法，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
65. 如實施方案51-64任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或TIGIT抗體。
66. 如實施方案65所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗 (pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿 維單抗(Avelumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗 (envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或MX-10181。
67. 如實施方案65所述的方法，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB- 086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
68. 如實施方案65所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體，進一步的，所述TIGIT抗體為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗( Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M -6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
69. 如實施方案51所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為魯比卡汀(Lurbinectedin)；所述免疫 檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
70. 如實施方案51所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上 可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1 /PD-L1抗體。
71. 如實施方案51所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為D-1553或其藥學上可接受的鹽 ，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，特別是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1 抗體。
72. 如實施方案51所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽；所 述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體。
73. 如實施方案51-72任一項所述的方法，所述FAK抑制劑、所述誘導免疫原性細胞死亡的物質和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
74. 如實施方案51-73任一項所述的方法，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食道癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸 癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌、腎癌、腎細胞癌 、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、 卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質瘤或惡性血液疾病，如 急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病 (CML)；優選地，所述腫瘤為乳癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
75. 如實施方案74所述的方法，其中所述腫瘤為乳癌、卵巢癌或結腸癌(包括結直腸癌)。
76. FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其用於透過在對像中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合 酵素II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
77. 如實施方案76所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG -2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽， 所述IN10018結構如下：
。
78. 如實施方案76-77任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的 抑制劑。
79. 如實施方案78所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120 或其藥學上可接受的鹽。
80. 如實施方案78-79任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin )。
81. 如實施方案76-77任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑 。
82. 如實施方案81所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP -3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449 、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、恩曲替尼(Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其 藥學上可接受的鹽。
83. 如實施方案81-82任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)或 其藥學上可接受的鹽。
84. 如實施方案76-77任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
85. 如實施方案84所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB- 21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)、Adagrasib (MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，尤其是D-1553、Sotorasib(索托拉西 布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
86. 如實施方案84-85任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受 的鹽。
87. 如實施方案76-77任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
88. 如實施方案87所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可 接受的鹽。
89. 如實施方案87-88任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
90. 如實施方案76-89任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1 抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或TIGIT抗體。
91. 如實施方案76-90任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1 抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗 (Toripalimab)、阿替珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪 利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或MX-10181。
92. 如實施方案76-90任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子 抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
93. 如實施方案76-90任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體，進一步的，所述 TIGIT抗體為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab) 、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT -6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
94. 如實施方案76所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原 性細胞死亡的物質為魯比卡汀(Lurbinectedin)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫 檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
95. 如實施方案76所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原 性細胞死亡的物質為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制 劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
96. 如實施方案76所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原 性細胞死亡的物質為D-1553或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是 ，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
97. 如實施方案76所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原 性細胞死亡的物質為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽類；所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體。
98. 如實施方案76-97任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，所述FAK抑制劑、所述誘導免疫原性細胞死亡的物質和 所述免疫檢查點抑制劑同時或依序施用於所述對象。
99. 如實施方案76-98任一項所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌 (包括大腸直腸癌)、食道癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎肌纖維母細胞瘤、 成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌、腎臟癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、 膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤 、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質瘤或惡性血液疾病，如急性髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤 (FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和 非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰臟癌。
100. 如實施方案99所述的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)或乳癌。
101. 一種透過在物件中增加免疫原性細胞死亡來治療腫瘤的方法，其中所述方法包括向所述對象施用治療有效量的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點 抑制劑，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
102. 如實施方案101所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽優選為 IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
103. 如實施方案101-102任一項所述的方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑。
104. 如實施方案103所述的方法，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120或其藥學上可接受的鹽。
105. 如實施方案103-104任一項所述的方法，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)。
106. 如實施方案101-102任一項所述的方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑。
107. 如實施方案106所述的方法，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP-3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞替尼(Ceritinib )、勞拉替尼(PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、恩曲替尼 (Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽。
108. 如實施方案106-107任一項所述的方法，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽。
109. 如實施方案101-102任一項所述的方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
110. 如實施方案109所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索托拉西布 /AMG510)、Adagrasib (MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，特別是D-1553、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
111. 如實施方案109-110任一項所述的方法，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受的鹽。
112. 如實施方案101-102任一項所述的方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
113. 如實施方案112所述的方法，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可接受的鹽。
114. 如實施方案112-113任一項所述的方法，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
115. 如實施方案101-114任一項所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或TIGIT抗體。
116. 如實施方案115所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗 (pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿 維單抗(Avelumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗 (envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或MX-10181。
117. 如實施方案115所述的方法，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB- 086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
118. 如實施方案115所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體，進一步的，所述TIGIT抗體為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗( Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M -6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
119. 如實施方案101所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為魯比卡汀(Lurbinectedin)；所述免疫 檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
120. 如實施方案101所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上 可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1 /PD-L1抗體。
121. 如實施方案101所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為D-1553或其藥學上可接受的鹽 ，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑；特別是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1 抗體。
122. 如實施方案101所述的方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽；所 述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體。
123. 如實施方案101-122任一項所述的方法，所述FAK抑制劑、所述誘導免疫原性細胞死亡的物質和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
124. 如實施方案101-123任一項所述的方法，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食道癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸 癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌、腎癌、腎細胞癌 、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、 卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質瘤或惡性血液疾病，如 急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病 (CML)；優選地，所述腫瘤為乳癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
125. 如實施方案124所述的方法，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)或乳癌。
126. FAK抑制劑在製備用於在對像中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將所述FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑施用於所述對象，所述 誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
127. 誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於在對像中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將FAK抑製劑，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑製劑施用於所 述對象，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
128. 免疫檢查點抑制劑在製備用於在對像中治療腫瘤的藥物中的用途，其中將FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和所述免疫檢查點抑制劑施用於所述對象， 所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
129. FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑在製備用於治療腫瘤的聯合藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的 抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
130. FAK抑制劑在製備用於與誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的 抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
131. 誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的聯用藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的 抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
132. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質治療腫瘤的聯用藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的 抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
133. FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑在製備用於合併治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制 劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
134. FAK抑制劑在製備用於與誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制 劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
135. 誘導免疫原性細胞死亡的物質在製備用於與FAK抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制 劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
136. 免疫檢查點抑制劑在製備用於與FAK抑制劑和誘導免疫原性細胞死亡的物質聯合治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制 劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
137. 如實施方案126-136任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受 的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下：
。
138. 如實施方案126-137任一項所述的用途，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑。
139. 如實施方案138所述的用途，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120或其藥學上可接受的鹽。
140. 如實施方案138-139任一項所述的用途，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)。
141. 如實施方案126-137任一項所述的用途，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑。
142. 如實施方案141所述的用途，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP-3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞替尼(Ceritinib )、勞拉替尼(PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、恩曲替尼 (Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽。
143. 如實施方案141-142任一項所述的用途，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽。
144. 如實施方案126-137任一項所述的用途，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
145. 如實施方案144所述的用途，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索托拉西布 /AMG510)、Adagrasib (MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，特別是D-1553、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
146. 如實施方案144-145任一項所述的用途，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受的鹽。
147. 如實施方案126-137任一項所述的用途，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
148. 如實施方案147所述的用途，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可接受的鹽。
149. 如實施方案147-148任一項所述的用途，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
150. 如實施方案126-149任一項所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑或TIGIT抗體。
151. 如實施方案150所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD-L1抗體為帕博利珠單抗 (pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替珠單抗(Atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿 維單抗(Avelumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗 (envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或MX-10181。
152. 如實施方案150所述的用途，所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD-L1小分子抑制劑為INCB- 086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
153. 如實施方案150所述的用途，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體，進一步的，所述TIGIT抗體為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB-A1217)、維博利單抗( Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、HLX-301、SEA-TGT、M -6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS-986207、HB0036或IBI-321。
154. 如實施方案126-136任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為魯比卡汀(Lurbinectedin )；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD- L1抗體。
155. 如實施方案126-136任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為克唑替尼(Crizotinib )或其藥學上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑 為抗PD-1/PD-L1抗體。
156. 如實施方案126-136任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為D-1553或其藥學 上可接受的鹽，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD- 1/PD-L1抗體。
157. 如實施方案126-136任一項所述的用途，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為MRTX1133或其藥學上可 接受的鹽類；所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體。
158. 如實施方案126-157任一項所述的用途，所述FAK抑制劑、所述誘導免疫原性細胞死亡的物質和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次施用於所述對象。
159. 如實施方案126-158任一項所述的用途，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食道癌、食道鱗狀細胞癌、頭頸 癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌、腎癌、腎細胞癌 、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、 卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質瘤或惡性血液疾病，如 急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病 (CML)；優選地，所述腫瘤為乳癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、黑色素瘤或胰腺癌。
160. 如實施方案159所述的用途，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括大腸癌)或乳癌。
實施例
提供下面的實施例以進一步闡述本發明。應瞭解，這些實施例僅用於舉例說明本發明，而不用於限製本發明的範圍。
下列實施例中未註明特定條件的實驗方法均可依照這類反應的常規條件進行或依照製造廠商所建議的條件進行。 以下實施例所使用的實驗材料和試劑如無特別說明均可向市售管道取得。
實施例中所用的縮寫意義如下：
實施例 1 ： IN10018 和魯比卡汀在結腸癌 CT26 細胞中的協同作用
| 英文縮寫 | 中文名稱 |
| siRNA | 小干擾RNA |
| DMSO | 二甲基亞碸 |
| COMBO | 聯用或合用 |
| HMGB1 | 高遷移率族蛋白1 |
| AAALAC | 國際實驗動物評估和認可委員會 |
| IACUC | 實驗動物管理與使用委員會 |
| SPF | 無特殊病原體 |
| BIW | 每週兩次 |
| BID | 每天兩次 |
| QD | 每天一次 |
| BW | 體重 |
| EDTA | 乙二胺四乙酸 |
| GLP | 藥物非臨床研究質量管理規範 |
| p.o. | 灌胃給藥 |
| i.v. | 靜脈注射給藥 |
| i.p. | 腹腔注射給藥 |
| DPBS | 杜氏磷酸鹽緩衝液 |
| DDH2O | 雙蒸水 |
| RT | 室溫 |
| SEM | 標準誤 |
| TGI | 腫瘤生長抑制率 |
| TV | 腫瘤體積 |
| TW | 腫瘤重量 |
| FBS | 胎牛血清 |
| PBS | 磷酸鹽緩衝液 |
| MC | 甲基纖維素 |
| CO 2 | 二氧化碳 |
| CRT | 鈣網蛋白 |
| Annexin-V-FITC | 異硫氰酸熒光素標記膜聯蛋白 |
| PI | 碘化丙啶 |
小鼠結腸癌CT26細胞(中科院細胞所)用RPMI-1640(上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)， 兩次，當細胞狀況良好時，將其放置在96孔板中，3000個細胞/孔。 細胞鋪展24小時後，加入含有魯比卡汀(DC chemicals，分類號：DC12502，批號：DC1250203)的培養基，設定10個藥物作用濃度，第一個濃度為0.1 μM，4倍稀釋，最後一個 為對照，藥物濃度為0，每個藥物濃度設定為3個複合孔。 同時，以與上述方法相同的藥物濃度建立另一組細胞。 不同之處在於，每孔加入6μM IN10018，將藥物混合，並在37°C下在5%CO2培養箱中培養72小時。
藥物作用72小時後，顯微鏡下觀察細胞，在每個孔中加入10μl CCK8檢測試劑(Cellorlab，分類號：CX001M，批號：2571100)，37°C的5%CO2培養箱培養2-4小時 ，然後用微孔板讀取器OD450(化學發光法)讀取孔板。
分析結果發現，魯比卡汀組的IC50為0.71nM；魯比卡汀+6μM IN10018組的IC50為0.30nM。 含有IN10018的組別的IC50小於不含IN10018的組別，顯示兩種藥物合併治療組的療效優於單藥治療組，如圖1所示。
實施例 2 ： IN10018 和魯比卡汀在結腸癌 CT26 細胞的研究
小鼠結腸癌CT26細胞(中科院細胞所)用RPMI-1640(上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)， 兩次，當細胞狀況良好時，將培養液放置在24孔板中。 細胞鋪展24小時後，設四組，第一組為對照組，加入培養基，第二組為IN10018，濃度為5μM，第三組為魯比卡汀(DC chemicals，分類號：DC12502，批號： DC1250203)，濃度為0.00142μM，第四組為IN10018 (5μM)及魯比卡汀(0.00142μM)聯用組。將藥物混合，並在37°C的5%CO2培養箱中培養48小時。
藥物作用48小時後，對細胞進行顯微鏡觀察拍照，並保存照片。然後收集細胞進行流動分析，並用流式緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌細胞兩次，將0.5μl AF647抗鈣網蛋白抗體(abcam，分類號：ab196159，批號：CR33676773)加入每個孔 中，充分混合，在4℃且避光的條件下培養20分鐘。20分鐘後，以流式緩衝液(PBS+2%FBS)清洗細胞兩次。細胞凋亡檢測試劑盒(Beyotime，目錄編號：CL062L，批號：021921210811)，加入195μl膜聯蛋白-V-FITC結合物，輕輕混合細胞，然後加入5μl膜聯蛋白-V-FITC抗體，輕輕混合。 加入10μl PI染料，輕輕混合，室溫避光培養15分鐘，然後在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞，魯比卡汀單藥組和兩藥聯合組細胞狀態較差，兩藥聯合組最差，細胞死亡較多，而對照組和IN10018組細胞狀態良好，詳見圖2。 結果顯示，雙藥合併組的CRT陽性率和Annexin V陽性率高於單藥組，詳見圖3。
實施例 3 ： IN10018 和 MRTX1133 在結腸癌 CT26 細胞的協同作用
小鼠結腸癌CT26細胞(中科院細胞所)用RPMI-1640(上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)， 兩次，當細胞狀況良好時，將其放置在96孔板中，3000個細胞/孔。 細胞鋪展24小時後，加入含有MRTX1133(上海超嵐化工科技中心，分類號：P2621928-55-8，批號：131005)的培養基，設定10個藥物作用濃度，第一個濃度為30 μM，5 倍稀釋，最後一個為對照，藥物濃度為0，每個藥物濃度設定為3個複合孔。 同時，以與上述方法相同的藥物濃度建立另一組細胞。 不同之處在於，每孔加入5μM IN10018，將藥物混合，並在37°C下在5%CO2培養箱中培養72小時。
藥物作用72h後，顯微鏡下觀察細胞，在每個孔中加入10μl CCK8檢測試劑(Cellorlab，分類號：CX001M，批號：2571100)，37°C的5%CO2培養箱培養2-4小時， 然後用微孔板讀取器OD450(化學發光法)讀取孔板。
分析結果發現，MRTX1133組的IC50為0.28μM；MRTX1133+5μM IN10018組的IC50為0.02μM。 含有IN10018的組別的IC50顯著小於不含IN10018的組別，顯示兩種藥物合併治療組的療效優於單藥治療組，如圖4所示。
實施例 4 ： IN10018 和 MRTX1133 在結腸癌 CT26 細胞的研究
小鼠結腸癌CT26細胞(中科院細胞所)用RPMI-1640(上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)， 兩次，當細胞狀況良好時，將培養液放置在24孔板中。 細胞鋪展24小時後，設四組，第一組為對照組，加入培養基，第二組為IN10018，濃度為5μM，第三組為MRTX1133(上海超嵐化工科技中心，分類號：P2621928-55 -8，批號：131005)，濃度為6μM，第四組為IN10018 (5μM)和MRTX1133 (6μM)聯用組。 將藥物混合，並在37°C的5%CO2培養箱中培養48小時。
藥物作用48小時後，對細胞進行顯微鏡觀察拍照，並保存照片。 然後收集細胞進行流動分析，並用流式緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌細胞兩次，將0.5μl AF647抗鈣網蛋白抗體(abcam，分類號：ab196159，批號：CR33676773)加入每個孔 中，充分混合，在4℃且避光的條件下培養20分鐘。 20分鐘後，以流式緩衝液(PBS+2%FBS)清洗細胞兩次。 細胞凋亡檢測試劑盒(Beyotime，目錄編號：CL062L，批號：021921210811)，加入195μl膜聯蛋白-V-FITC結合物，輕輕混合細胞，加入5μl膜聯蛋白-V-FITC抗體，輕輕混合 ，加入10μl PI染料混合，室溫避光培養15分鐘，再在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞，MRTX1133單藥組和兩藥聯合組細胞狀態較差，兩藥聯合組最差，細胞死亡較多，而對照組和IN10018組細胞狀態良好，詳見圖5。 結果顯示，雙藥合併組的CRT陽性率和Annexin V陽性率高於單藥組，詳見圖6。
實施例 5 ： IN10018 和 MRTX1133 在肺癌 KPL 細胞中的協同作用
小鼠肺癌KPL（中科院細胞所）用RPMI-1640(上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)培養，傳代兩次 ，當細胞狀況良好時，將其放置在96孔板中，3000個細胞/孔。 細胞鋪展24小時後，加入含有MRTX1133(上海超嵐化工科技中心，分類號：P2621928-55-8，批號：131005)的培養基，設定10個藥物作用濃度，第一個濃度為30 μM，5 倍稀釋，最後一個為對照，藥物濃度為0，每個藥物濃度設定為3個複合孔。 同時，以與上述方法相同的藥物濃度建立另一組細胞。 不同之處在於，每孔加入10μM IN10018，將藥物混合，並在37°C下在5%CO2培養箱中培養72小時。
藥物作用72h後，顯微鏡下觀察細胞，在每個孔中加入10μl CCK8檢測試劑(Cellorlab，分類號：CX001M，批號：2571100)，37°C的5%CO2培養箱培養2-4小時， 然後用微孔板讀取器OD450(化學發光法)讀取孔板。
分析結果發現，MRTX1133組的IC50為1.76μM；MRTX1133+10μM IN10018組的IC50為0.008μM。 含有IN10018的組別的IC50顯著小於不含IN10018的組別，顯示兩種藥物合併治療組的療效優於單藥治療組，如圖7所示。
實施例 6 ： IN10018 和 MRTX1133 在肺癌 KPL 細胞的研究
小鼠肺癌KPL（中科院細胞所）用RPMI-1640(上海元培，分類號: L210KJ, 批號: F210916)+10%FBS(Gibco，分類號: 10099-141c, 批號: 2158737cp)培養，傳代兩次 ，當細胞狀況良好時，將培養液放置在24孔板中。 細胞鋪展24小時後，設四組，第一組為對照組，加入培養基，第二組為IN10018，濃度為10μM，第三組為MRTX1133(上海超嵐化工科技中心，分類號：P2621928-55 -8，批號：131005)，濃度為15μM，第四組為IN10018 (10μM)及MRTX1133 (15μM)併用組。 將藥物混合，並在37°C的5%CO2培養箱中培養48小時。
藥物作用48h後，將細胞進行顯微鏡觀察拍照，並保存照片。 然後收集細胞進行流動分析，並用流式緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌細胞兩次，將0.5μl AF647抗鈣網蛋白抗體(abcam，分類號：ab196159，批號：CR33676773)加入每個孔中，充分混合，在4℃且避光的條件下培養20分鐘。20分鐘後，以流式緩衝液(PBS+2%FBS)清洗細胞兩次。 細胞凋亡檢測試劑盒(Beyotime，目錄編號：CL062L，批號：021921210811)，加入195μl膜聯蛋白-V-FITC結合物，輕輕混合細胞，加入5μl膜聯蛋白-V-FITC抗體，輕輕混合，加入10μl PI染料混合，室溫避光培養15分鐘，再在流式細胞儀上進行分析。
顯微鏡下觀察細胞，MRTX1133單藥組和兩藥聯合組細胞狀態較差，兩藥聯合組最差，細胞死亡較多，而對照組和IN10018組細胞狀態良好，詳見圖8。 結果顯示，雙藥合併組的CRT陽性率和Annexin V陽性率高於單藥組，詳見圖9。
實施例 7 ：克唑替尼和 IN10018 在小鼠結腸癌 CT26 細胞中對免疫原性細胞死亡標靶誘導的研究
化合物資訊見表1：
表1.
| 藥物名稱 | 儲存條件 | 來源 | 溶媒 |
| 克唑替尼 | 4°C | MCE | DMSO |
| IN10018 | 4°C | 按照專利WO2010058032中的方法合成 | DMSO |
實驗主要試劑資訊如表2：
表2.
| 試劑名稱 | 生產廠家 | 貨號 | 批號 |
| DPBS | 上海源培 | B210KJ | B210902 |
| RPMI-1640 | 上海源培 | L210KJ | F210916 |
| FBS | GIBCO | 10099-141c | 2158737cp |
| 胰蛋白酶 | 上海源培 | S310KJ | C210903 |
| Annexin V-調亡檢測試劑盒 | Beyotime | C1062L | 021921210811 |
| AF647 Anti-Calreticulin Antibody | Abcam | ab196159 | CR33676773 |
實驗設計見表3：
表3：
| 編號 | 藥物 |
| 1 | 對照組 |
| 2 | IN10018 (5μM) |
| 3 | 克唑替尼(3μM) |
| 4 | 克唑替尼(3μM)+IN10018 (5μM) |
細胞培養：
CT26細胞體外單層培養，培養條件為：RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，37 ºC、5% CO
2。一週兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。 當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。
CT26細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI-1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行24孔細胞培養板鋪板，每孔鋪1ml細胞懸浮液即5萬個細胞。鋪板完成後，將細胞放於37 ºC、5% CO2培養箱中培養。
加入待測化合物：
鋪板24小時後，在不同孔內分別加入待測化合物IN10018及克唑替尼，分組及藥物濃度如表3所示。
收集細胞進行流式檢測：
藥物作用48小時後，使用顯微鏡對細胞拍照，然後胰蛋白酶消化細胞並收集細胞進行流式染色。
細胞以流式緩衝液(DPBS + 2% FBS)清洗兩遍後，每組細胞平均分成兩份，其中一份每孔加入0.5μL AF647 Anti-Calreticulin Antibody抗體，混勻後4ºC避光孵育20 分鐘。此後加入流式緩衝液清洗一遍後加入195μL Annexin-V-FITC結合液，輕輕混勻細胞後加入5μL Annexin-V-FITC抗體，進一步混勻後加入10μL PI染料並進行混勻，室溫避光 孵育15分鐘後進行流式檢測。
數據分析：實驗結束後，以Flowjo(V10)軟體進行細胞陽性率的分析。
實驗結果：
各組在藥物作用後48小時後，在顯微鏡下觀察細胞狀態，克唑替尼單藥組細胞死亡明顯，合併用藥組細胞死亡最為顯著，對照組及IN10018組細胞活力較好。流式細胞分析結果顯示，合併用藥組CRT及Annexin-V陽性率均明顯高於單一藥物組。相關檢測結果如圖10所示。
實施例 8 ： 受試藥對小鼠結腸癌 CT26-KRAS G12C 細胞皮下同種移植腫瘤 BALB/c 鼠模型的體內藥效學研究
實驗材料：
種屬：小鼠；品系：BALB/c小鼠；週齡及體重：6－8週齡，體重18-22公克；性別：雌性；數量：49隻（不包括分組剩餘鼠）；供應商：上海靈暢生物科技有限公司
動物到達後在實驗環境飼養3-7天後方開始實驗。 動物在SPF級動物房以IVC（獨立送風系統）籠具飼養（每籠3~4隻）。 每籠動物資訊卡註明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。所有籠具、墊料及飲水在使用前均滅菌。籠具、飼料及飲水每週更換兩次。飼養環境及光照狀況如下：溫度：20~26ºC；濕度：40~70%；光照週期：12小時光照，12小時無光照（上午8點開燈～下午8點關燈）；籠具：以聚 碳酸酯製成，體積300 mm x 180 mm x 150 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次；食物：實驗動物在整個實驗階段中可自由進食（照射滅菌，乾顆粒狀食物）；飲水：實驗動物可自由飲用滅菌水；動物標識：實驗 動物以耳標進行標示。
供試品及對照品資訊如表4。
表4：
註：（INX0082為PD1抗體）
| 藥物名稱 | 儲存條件 | 來源 |
| IN10018 | 4°C | 按照專利WO2010058032中的方法合成 |
| D-1553 | 4°C | 益方生物 |
| INX0082 | 4°C | Bioxcell |
實驗方法與步驟：
小鼠結腸癌CT26-KRAS G12C細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10％胎牛血清，1%青黴素/鏈黴素/兩性黴素B，37ºC 5%CO2孵箱培養。 一週兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。 當細胞飽和度為80%-90%，數量到達要求時，收取細胞，計數，接種。
將0.1 mL（0.3×106個）CT26-KRAS G12C細胞皮下接種於每隻小鼠的右後背，腫瘤平均體積達到約55 mm3時開始分組給藥，分組資訊見表5。
表5：
註：1. N：每組小鼠數目；
2. 給藥容積：根據小鼠體重10 μl/g。如果體重下降超過15%，給藥方案應做出相應調整。
| 組別 | N 1 | 化合物治療 | 劑量 (mg/kg) | 給藥體積參數 (µL/g) 2 | 給藥途徑 | 給藥頻次 |
| 1 | 7 | 溶媒對照 | -- | 10 | PO | QD X 28天 |
| 2 | 7 | D-1553 | 5 | 10 | PO | QD X 28天 |
| 3 | 7 | IN10018 | 25 | 10 | PO | QD X 28天 |
| 4 | 7 | D-1553+IN10018 | 5+25 | 10 | PO; PO | QD X 28天; QD X 28天 |
| 5 | 7 | INX0082 | 10 | 10 | IP | BIW X 4周 |
| 6 | 7 | D-1553+INX0082 | 5+10 | 10 | PO; IP | QD X 28天; BIW X 4週 |
| 7 | 7 | D-1553+IN10018+INX0082 | 5+25+10 | 10 | PO; PO; IP | QD X 28天; QD X 28天; BIW X 4週 |
受試物的配製如表6。
表6：受試物配製方法
註：在給予動物給藥前需要輕輕將藥物充分混合。
| 化合物 | 包裝 | 配製方法 | 濃度(mg/mL) | 儲存條件 |
| 溶媒 | -- | 10% DMAC + 10% Solutol HS 15 + 80% HPβCD (10% HPβCD水溶液) | -- | 4°C |
| D-1553 | 250.11mg | 稱量59.62 mg D-1553，加入5.88 ml DMAC，渦旋並超聲得到均勻的混懸液, 再加入5.88 ml Solutol HS 15渦旋並超聲得到均勻的混懸液, 最後加入47.04 mL 10% HPβCD水溶液，渦旋並超聲得到均勻的混懸液。供一周使用。 | 1 mg/ml | 4°C |
| IN10018 | 601.84mg | 稱量116.09 mg IN10018，加入44.1 ml PBS，渦旋並超聲得到均勻的混懸液，供一周使用。 | 2.5 mg/ml | 4°C |
| INX0082 | 9.28mg/mL | 取0.679 mL的9.28 mg/mL的INX0082至配藥瓶中，加入5.622 ml 的PBS稀釋得到濃度為1 mg/ml 的工作溶液。 | 1 mg/ml | 4°C |
實驗動物日常觀察：
每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量（僅目測），體重變化（每週測量三次體重），外觀 體徵或其它不正常。 基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
腫瘤測量與實驗指標：
每週三次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。 腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 ×
a×
b 2，
a和
b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI（%）或相對腫瘤增殖率T/C（%）評價。 相對腫瘤增殖率T/C（%）= T
RTV/ C
RTV× 100 %（T
RTV：治療組RTV；C
RTV：陰性對照組RTV）。 根據腫瘤測量的結果計算出相對腫瘤體積（relative tumor volume，RTV），計算公式為RTV = V
t/ V
0，其中V
0是分組給藥時（即D0）測量所得平均腫瘤體積，V
t為某一次測量時 的平均腫瘤體積，T
RTV與C
RTV取同一天數據。
TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。 TGI(%)=[1-（某處理組給藥結束時平均瘤體積－此處理組開始給藥時平均瘤體積）/（溶劑對照組治療結束時平均瘤體積－溶劑對照組開始治療時平均 瘤體積）] × 100%。
統計分析：
統計分析，包括每組的每個時間點的腫瘤體積的平均值和標準誤（SEM）（具體數據見表7）。基於給藥後第19天的腫瘤體積數據進行統計學分析評估組間差異。兩組間比較用T-test進行分析，三組或多組間比較用one-way ANOVA進行分析，如果F值有顯著差異，應用Games-Howell法進行檢定。若F值無顯著差異，應用Dunnet (2-sided)法進行分析。以SPSS 17.0進行所有數據分析。 p ＜ 0.05認為有顯著差異。
實驗結果：
實驗動物的體重作為間接測定藥物毒性的參考指標。 此模型中所有給藥組均未顯示有顯著性體重下降(如圖11所示)，小鼠無發病或死亡現象。
受試物對小鼠結腸癌CT26-KRAS G12C細胞皮下同種移植腫瘤雌性BALB/c小鼠模型的體重影響如圖11及圖12所示。
在本實驗中，我們評價了受試物單藥及合併給藥在小鼠結腸癌CT26-KRAS G12C同種移植瘤模型中的體內藥效。 開始給藥後19天，溶劑對照組荷瘤鼠的平均瘤體積達到1746mm
3，受試物D-1553, 5 mg/kg給藥組的平均瘤體積為995mm
3（T/C為57.0%，TGI為 44.4%，p值為0.251），與溶劑對照相比具有一定的抑瘤作用；受試物IN10018, 25 mg/kg給藥組的平均瘤體積為1352mm
3（T/C為74.7%，TGI為23.4 %，p值為0.938），與溶劑對照組相比無抑瘤作用；受試物INX0082, 10 mg/kg給藥組的平均瘤體積為920mm
3（T/C是54.7%，TGI是48.9%，p是0.348），與溶劑對照組相比同樣具有一定的抑瘤作用。受試物D-1553, 5 mg/kg與IN10018, 25 mg/kg合併給藥組的平均瘤體積為650mm
3（T/C為36.2%，TGI是64.8%，p為0.063），與溶劑對照組 相較有較好的抑瘤作用；受試物D-1553, 5 mg/kg與INX0082, 10 mg/kg合併給藥組的平均瘤體積為668mm
3（T/C為39.2%，TGI是63.8% ，p為0.053），與溶劑對照組相比同樣具有較好的抑瘤作用；受試物D-1553, 5 mg/kg與IN10018, 25 mg/kg與INX0082, 10 mg/kg合併給藥組 的平均瘤體積為412mm
3（T/C是22.9%，TGI是78.9%，p是0.016），與溶劑對照組相比有顯著的抑瘤作用。如表7和圖13所示。
表7：
註：a. 平均值 ± SEM，n=7。
b.
p（one-way ANOVA）值依腫瘤體積計算。
實施例 9 ： 受試物 MRTX1133 、抗鼠 TIGIT 抗體與 IN10018 之間的配伍治療在小鼠結腸癌 CT26 細胞 BALB/c 鼠皮下 同種移植瘤模型中的體內抗腫瘤藥效研究
| 組別 | 腫瘤體積 (mm 3) (第0天) | 腫瘤體積 (mm3) a(第19天) | TGI (%) (第19天) | T/C (%) (第19天) | p值 b |
| 溶媒 | 55±4 | 1746±261 | - | - | - |
| D-1553, 5 mg/kg | 55±3 | 995±143 | 44.4 | 57.0 | 0.251 |
| IN10018, 25 mg/kg | 55±3 | 1352±284 | 23.4 | 74.7 | 0.938 |
| D-1553, 5 mg/kg + IN10018, 25 mg/kg | 55±4 | 650±187 | 64.8 | 36.2 | 0.063 |
| INX0082, 10 mg/kg | 55±4 | 920±264 | 48.9 | 54.7 | 0.348 |
| D-1553, 5 mg/kg + INX0082, 10 mg/kg | 55±4 | 668±139 | 63.8 | 39.2 | 0.053 |
| D-1553, 5 mg/kg + IN10018, 25 mg/kg + INX0082, 10 mg/kg | 55±4 | 412±109 | 78.9 | 22.9 | 0.016 |
實驗材料:
實驗動物資訊見表8。
表8：
| 品系 | BALB/c小鼠 |
| 體重/周齡 | 6-9周齡 |
| 性別 | 雌性 |
| 數量 | 85只（包括分組剩餘鼠） |
| 供應商 | 北京維通利華實驗動物技術有限公司 |
飼養環境如表9。
表9：
| 動物檢疫 | 動物到達後在實驗環境適應性飼養至少3天后後開始實驗 |
| 溫度 | 20-26°C |
| 濕度 | 40-70% |
| 光照週期 | 12小時光照，12小時無光照 |
| 籠具信息 | 以聚碳酸酯製成，體積300 mm × 180 mm × 150 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次。所有籠具及墊料在使用前均需滅菌。 |
| 籠具標識 | 每籠動物信息卡注明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，給藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。 |
| 食物及飲水 | 實驗動物在整個實驗階段中可自由進食（輻照滅菌，幹顆粒狀食物）及飲用滅菌水， |
| 飼養密度 | 5隻/籠 |
| 動物標識 | 實驗動物以耳標進行標識。 |
供試品資訊如表10。
表10：
| 名稱 | MRTX1133 | IN10018 | 抗鼠TIGIT抗體 |
| 代號 | MRTX | IN10018 | TIGIT，TIGIT抗體 |
| 供應商 | 上海超嵐化工科技中心 | 按照專利WO2010058032中的方法合成 | BIOINTRON |
| 批號/貨號 | Lot：131005 | Lot：CR-C18091729-B19001 | Lot：20220501X305 |
| 性狀 | 白色粉末 | 白色粉末 | 澄清透明液體 |
| 濃度 | 9.48 mg/ml | ||
| 溶媒 | 10% DMSO+5% Tween 80+40% PEG300 +45% PBS | DPBS | DPBS |
| 儲存條件 | 常溫 | 常溫 | -80°C |
| 本次使用量 | 56mg | 210mg | 10mg |
相關輔料資訊如表11。
表11：
| 名稱 | 代號 | 來源 | 儲存條件 |
| 聚乙二醇300 | PEG300 | 國藥集團（30150728） | 常溫 |
| 二甲基亞碸 | DMSO | SIGMA（D2660） | 常溫 |
| 吐溫80 | Tween-80 | 阿拉丁（T104866） | 常溫 |
| Dulbecco’s磷酸鹽緩衝溶液 | DPBS | 上海源培生物（B210KJ） | 4°C |
實驗方法與步驟:
小鼠結直腸癌細胞CT26（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60043）由應世生物科技（南京）有限公司維持傳代。 細胞體外單層培養，培養條件為RPMI-1640培養基中加10％胎牛血清，37 ºC 5% CO2培養箱中培養。 一週兩到三次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。 當細胞處於指數生長期，飽和度為80%-90%時，收取細胞，計數後接種。
將0.1 mL含有3×105個細胞的細胞懸浮液皮下接種於每隻小鼠的右後背。 當腫瘤體積達到~57 mm3左右時（細胞接種後的第13天)，根據腫瘤體積進行隨機分組並給藥，分組資訊見表12。
表12：
註：
1. N：每組小鼠數目；
2. 給藥體積：根據小鼠體重10 mL/kg，若體重下降超過15%，動物停止給藥；待體重恢復至初始值，再恢復給藥。
| 組別 | N 1 | 受試藥物 | 劑量 (mg/kg) | 給藥體積參數(mL/kg) 2 | 給藥 途徑 | 給藥頻次 |
| 1 | 6 | 對照組 | N/A | 10 | IP | QD x 14天 |
| 2 | 6 | MRTX1133 | 5 | 10 | IP | QD x 16天 |
| 3 | 6 | TIGIT | 3 | 10 | IP | BIW x 16天 |
| 4 | 6 | MRTX1133+IN10018 | 5+25 | 10 | IP+ PO | QD x 16天+QD x 16天 |
| 5 | 6 | MRTX1133+TIGIT | 5+3 | 10 | IP+IP | QD x 16天+BIW x 16天 |
| 6 | 6 | IN10018+TIGIT | 25+3 | 10 | PO+IP | QD x 16天+BIW x 16天 |
| 7 | 6 | MRTX1133+IN10018+TIGIT | 5+25+3 | 10 | IP+ PO+IP | QD x 16天+QD x 16天+BIW x 16天 |
試體及對照溶媒配製資訊如表13。
表13：
| 名稱 | 劑量(mg/kg) | 濃度(mg/ml) | 配製方法 | 儲存條件及配製頻率 |
| 對照組 | N/A | N/A | 分別依次吸取2.4 ml DMSO，9.6 ml PEG300，1.2 ml Tween-80及10.8 ml PBS，渦旋混勻，即可。 | 4°C保存，每4天配製一次。 |
| MRTX1133 | 5 | 0.5 | 稱取MRTX1133粉末12.0 mg，加入2.4 ml DMSO，超聲混勻，再依次加入9.6 ml PEG-300，1.2 ml Tween-80及10.8 ml DPBS，吹打混勻，以製成澄清溶液。 | 4°C保存，每4天配製一次。 |
| IN10018 | 25 | 2.5 | 稱取 45 mg IN10018，加入18 mL DPBS稀釋，充分混合以製成澄清溶液。 | 4°C保存，每3~4天配製一次。 |
| TIGIT | 3 | 0.3 | 吸取0.19 mL TIGIT抗體（9.48 mg/mL），加入5.81 mL DPBS稀釋，充分混合以製成澄清溶液。 | 現配現用。 |
實驗動物日常觀察：
每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量（僅目測），體重變化，外觀體徵或其它不正常情況。 基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
實驗終止：
若動物健康狀況持續惡化，或腫瘤體積超過3,000 mm3，或有嚴重疾病，或疼痛，須處以安樂死。有以下情況者，通知獸醫並處以安樂死：明顯消瘦，體重降低大於20%；不能自由取食和飲水；對照組瘤體積平均值達到3,000 mm
3，實驗終止。 動物出現以下臨床表現且持續惡化：立毛，弓背，耳、鼻、眼或足色發白，呼吸倉促，抽搐，連續腹瀉，脫水，行動遲緩，發聲。
腫瘤測量與實驗指標：
實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。 用遊標卡尺測量腫瘤直徑，每週測量2~3次。 腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 × a × b
2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI(%)評價，反映腫瘤生長抑制率。 參照分組後第一天的腫瘤體積，依下列公式計算腫瘤生長抑制率TGI（%）。TGI（%）=[1-（某給藥組的平均瘤體積-該給藥組開始治療時平均瘤體積）/（溶劑對照組的平均瘤體積-溶劑對照組開始治療時平均瘤體積）] ×100%。
統計分析：
統計分析是根據試驗結束時腫瘤體積運用Prism Graphpad軟體進行分析。 多組間比較，採用Two-way ANOVA，Fisher’s LSD test法檢定進行分析。 P ＜ 0.05認為有顯著差異。
實驗結果：
受試物MRTX1133和IN10018之間的配伍治療在小鼠結直腸癌CT-26 BALB/c鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效研究
細胞接種後，每天觀察腫瘤生長情況，接種後第13天依腫瘤體積分組，入組平均腫瘤體積約57 mm
3。由於腫瘤負荷，對照組在接種後的第27天，即分組給藥之後的第14天安樂死；其餘各治療組在在接種後的第29天，即分組給藥之後的第16天安樂死，整個 實驗結束。
分組給藥後第14天，對照組的腫瘤體積為2799.4±687.0 mm
3。MRTX1133（5 mg/kg）單一藥物組的腫瘤體積為1067.8±302.1 mm
3；MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）兩藥組合組的腫瘤體積為674.9±189.0 mm3。綜合第14天腫瘤體積與對照組比較，MRTX1133（5 mg/kg）單一藥物組的抑瘤率TGI為63.2%（p ＜ 0.0001）；MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）兩藥聯 用組的抑瘤率TGI為77.5% （p ＜ 0.0001），皆有顯著的統計學差異，參見圖14。
分組給藥後第14天，對照組因腫瘤過大而安樂死，其餘給藥組繼續給藥觀察至第16天，MRTX1133（5 mg/kg）單一藥物組的腫瘤體積為1672.1±548.1 mm
3；MRTX1133；MRTX1133； +IN10018（5+25 mg/kg）兩藥組合組的腫瘤體積為1013.5±351.8 mm
3。兩組間進行統計學比較，P值為p ＜ 0.0001，有顯著的統計學差異，參見圖14。
各組的抑瘤效果評價詳見表14。 各劑量組在不同時段的腫瘤體積如圖14所示。綜合整個給藥週期，MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）兩藥聯合治療組的腫瘤體積均小於MRTX1133（5 mg/kg）單藥治療組，且均有統計學差異。說明MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）合併給藥有較好的抑制腫瘤生長的效果，IN10018 25 mg/kg可以明顯的增效MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）的配伍治療。
表14：受試物對小鼠結腸癌CT26細胞BALB/c鼠移植瘤模型的抑瘤效果
評價（基於分組給藥後第14/16天數據）
註：
1. 依照分組給藥後的天數計算，數據為平均值±標準差（mean±SD）；
2. TGI (%) = [1-(T14-T0)/ (V14-V0)] ×100%；
3. ****：p＜0.0001，vs. 對照組，Two-way ANOVA；
4. ****：p＜0.0001，vs. MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）組，Two-way ANOVA；
| 組別 | 第0天腫瘤體積(mm 3) 1 | 第14天腫瘤體積(mm 3) 1 | TGI (%) 2 | P值 3 | 第16天腫瘤體積(mm 3) 1 | P值 4 |
| 對照組 | 57.1±12.1 | 2799.4 ± 687.0 | / | / | / | / |
| MRTX1133 | 57.4±10.8 | 1067.8 ± 302.1 | 63.2 | ＜0.0001 **** | 1672.1 ± 548.1 | ＜0.0001 **** |
| MRTX1133+IN10018 | 56.7±10.0 | 674.9 ± 189.0 | 77.5 | ＜0.0001 **** | 1013.5±351.8 | / |
受試物MRTX1133、TIGIT和IN10018之間的配伍治療在CT26小鼠結直腸癌BALB/c鼠皮下同種移植瘤模型中的體內藥效研究
細胞接種後，每天觀察腫瘤生長情況，和上述一樣，在接種後第13天依腫瘤體積進行分組，入組平均腫瘤體積約為57 mm
3。 由於腫瘤負荷，對照組在接種後的第27天，即分組給藥之後的第14天安樂死；其餘各治療組在在接種後的第29天，即分組給藥之後的第16天安樂死，整個 實驗結束。
分組給藥後第14天，對照組的腫瘤體積為2799.4±687.0 mm3。 MRTX1133（5 mg/kg）和TIGIT（3 mg/kg）單一藥物組的腫瘤體積分別為1067.8±302.1 mm3和976.8±640.4 mm
3；MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）和IN10018+TIGIT（258+TIGIT（258+TIGIT（258+TIGIT（258+TIGIT（25 +3 mg/kg）兩藥併用組的腫瘤體積分別為674.9±189.0 mm
3和1315.6±870.2 mm
3；MRTX1133+IN10018+TIGIT（5+25+3 mg/kg）三藥聯合組的腫瘤體積為 535.5±288.9 mm
3。將綜合腫瘤體積與對照組進行比較，MRTX1133（5 mg/kg）和TIGIT（3 mg/kg）單藥組的抑瘤率TGI分別為63.2% （p ＜ 0.0001）和66.5% （p ＜ 0.0001）； MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）和IN10018+TIGIT（25+3 mg/kg）兩藥聯合組的抑瘤率TGI分別為77.5% （p ＜ 0.0001）和54.1% （p ＜ 0.0001） ；MRTX1133+IN10018+TIGIT（5+25+3 mg/kg）三藥組合組的抑瘤率TGI為82.5% （p ＜ 0.0001），皆有顯著的統計學差異。
分組給藥後第14天，對照組因腫瘤過大而安樂死，其餘給藥組繼續給藥觀察至第16天，MRTX1133（5 mg/kg）及TIGIT（3 mg/kg）單一藥物組的腫瘤 體積分別為1672.1±548.1 mm
3和1225.8±814.5 mm
3；MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）和IN10018+TIGIT（25+3 mg/kg）兩藥聯合組的腫瘤體積分別為1013.5353 mm
3和1857±1240.4 mm
3；MRTX1133+IN10018+TIGIT（5+25+3 mg/kg）三藥聯用組的腫瘤體積為809.3±511.4 mm
3。 綜合瘤體積與MRTX1133+IN10018+TIGIT（5+25+3 mg/kg）三藥聯用組相比較，進行統計學分析，MRTX1133（5 mg/kg）和TIGIT（3 mg/kg）單藥組 的P值分別為p ＜ 0.0001和p =0.0339；MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）和IN10018+TIGIT（25+3 mg/kg）兩藥聯合組的P值分別為p =0.2965和 p ＜ 0.0001，與MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）以外的配伍治療組相比均有統計學差異。
各組的抑瘤效果評價詳見表15。 各劑量組在不同時段的腫瘤體積如圖15所示。綜合整個給藥週期，MRTX1133+IN10018+TIGIT（5+25+3 mg/kg）三藥聯合治療組的瘤體積也是相對最小的一組之一。
表15：受試物對小鼠結腸癌CT26細胞BALB/c鼠移植瘤模型的抑瘤效果評價（基於分組給藥後第14/16天數據）
註：
1. 依照分組給藥後的天數計算，數據為平均值±標準差（mean±SD）；
2. TGI (%) = [1-(T14-T0)/ (V14-V0)] ×100%；
3. ****：p＜0.0001，vs. 對照組，Two-way ANOVA；
4. *：p＜0.05，****：p＜0.0001，vs. MRTX1133+IN10018+TIGIT（5+25+3 mg/kg）組，Two-way ANOVA；
| 組別 | 第0天腫瘤體積(mm 3) 1 | 第14天腫瘤體積(mm 3) 1 | TGI (%) 2 | P值 3 | 第16天腫瘤體積(mm 3) 1 | P值 4 |
| 對照組 | 57.1±12.1 | 2799.4 ± 687.0 | / | / | / | / |
| MRTX1133 | 57.4±10.8 | 1067.8 ± 302.1 | 63.2 | ＜0.0001 **** | 1672.1 ± 548.1 | ＜0.0001**** |
| TIGIT | 56.7±11.6 | 976.8±640.4 | 66.5 | ＜0.0001 **** | 1225.8±814.5 | 0.0339* |
| MRTX1133+IN10018 | 56.7±10.0 | 674.9 ± 189.0 | 77.5 | ＜0.0001 **** | 1013.5±351.8 | 0.2965 |
| IN10018+TIGIT | 55.7±11.7 | 1315.6 ± 870.2 | 54.1 | ＜0.0001 **** | 1857±1240.4 | ＜0.0001**** |
| MRTX1133+IN10018+TIGIT | 55.7±10.9 | 535.5 ± 288.9 | 82.5 | ＜0.0001 **** | 809.3±511.4 | / |
受試物MRTX1133、TIGIT及IN10018之間的配伍治療在CT26小鼠結直腸癌BALB/c鼠皮下同種移植瘤模型中的體重變化及臨床狀況研究
實驗依照給藥方案進行，實驗過程中，每天觀察動物攝食飲水等活動，每週記錄2~3次動物體重。 各組動物在安樂死的當天，即對照組在分組給藥之後的第14天，其餘各給藥組在分組給藥後的第16天，對照組體重從分組給藥當天（Day 0）的19.4 g變化至第14天的23.7g，體重變化率22.0%；MRTX1133（5 mg/kg）和TIGIT（3 mg/kg）單藥組的平均體重分別從分組給藥當天（Day 0）的19.4g 和19.6g變化至第16天22.3g和23.1g，體重變化率分別為15.1%和18.2%；MRTX1133+IN10018（5+25 mg/kg）和IN10018+TIGIT（25+3 mg/kg）兩藥 聯用組的體重分別從Day 0的19.4g和19.0g變化至第16天的21.4g和22.8g，體重變化率分別為10.7%和19.6%；MRTX1133+IN10018+TIGIT（5+25+3 mg /kg）三藥共用組的體重從分組給藥當天（Day 0）的19.5g變化至第16天的21.2g，體重變化率8.5%。
綜合整個給藥週期，各組動物體重均無明顯下降，且動物的精神狀況良好，攝食運動正常。各組體重數據如表16，各劑量組在不同時段的體重變化以及變化率如圖16所示。各組動物體重均無明顯下降，且動物的精神狀況良好，攝食運動正常，表現出對MRTX1133（5 mg/kg）、TIGIT（3 mg/kg）和IN10018（25 mg/kg）之間的 配伍治療的耐受性。
表16：. 受試物對小鼠結腸癌CT26細胞的BALB/c鼠移植瘤模型的體重變化評價（基於分組給藥後第14/16天數據）
註：
1. 依分組給藥後的天數來計算，第0天的動物存活數目/第14天（對照組）或16天（其餘各給藥組）的動物存活數目；
2. 數據為平均值±標準差（mean±SD）；
3. 對照組則是根據分組給藥後第14天數據，其餘各給藥組則是根據分組給藥後第16天數據計算；
4. 體重變化率=[1- (W14/16-W0) / W0]*100%；
實施例 10 ：待測化合物 Lurbinectedin 和 AMP945 對小鼠乳癌 4T1 細胞體外免疫原性細胞死亡標靶誘導的研究
| 組別 | 動物存活 1 | 第0天體重(g) 2 | 第14/16天體重(g) 3 | 體重變化率(%) 4 |
| 對照組 | 6/6 | 19.4±0.8 | 23.7±1.9 | 22.0 |
| MRTX1133 | 6/6 | 19.4±0.8 | 22.3±0.8 | 15.1 |
| TIGIT | 6/6 | 19.6±0.9 | 23.1±1.6 | 18.2 |
| MRTX1133+IN10018 | 6/6 | 19.4±0.5 | 21.4±0.9 | 10.7 |
| IN10018+TIGIT | 6/6 | 19±0.3 | 22.8±2.0 | 19.6 |
| MRTX1133+IN10018+TIGIT | 6/6 | 19.5±0.8 | 21.2±1.5 | 8.5 |
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
Lurbinectedin由DC Chemicals提供, Lot No.: DC12502
AMP945由MCE提供, Lot No.: 143253
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin V-調亡檢測試劑盒 (Beyotime, Cat No.: C1062L, Lot No.: 122221220706)。
實驗方法：
4T1細胞（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60352）用RPMI 1640（上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916）+10%FBS（Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp）培養，培養條件為37ºC、5% CO2。一週兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。 當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。4T1細胞用胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI 1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2 ml細胞懸浮液即10萬個細胞。 鋪板完成後，將細胞放於37°C、5% CO
2培養箱中培養。 細胞鋪展24小時後，設立六組：第一組為對照組，添加培養基；第二組為AMP945，濃度為3 μM；第三組為AMP945，濃度為6 μM；第四組為Lurbinectedin，濃度 為0.002μM；第五組為AMP945（3 μM）與Lurbinectedin（0.002μM）聯用；第六組為AMP945（6 μM）與Lurbinectedin（0.002μM）併用。 將藥物混合，並在37°C、5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，收集細胞進行流動分析，並使用流式緩衝液（PBS + 2%FBS）清洗細胞兩次，每個孔中加入0.5 μl AF647抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。 在4℃且避光的條件下孵育，孵育20 min後加入流式緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合物，與細胞進行吹打混合後， 加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光孵育15 min，送樣品送至流式細胞儀上進行訊號測定。
流式細胞儀分析結果顯示兩藥組合組的CRT陽性率及Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖17。
實施例 11 ：待測化合物 Crizotinib 和 AMP945 對小鼠乳癌 4T1 細胞體外免疫原性細胞死亡標靶誘導的研究
實驗材料：
1）本實驗所用藥物
Crizotinib由MCE提供, Lot No.: 06049
AMP945由MCE提供, Lot No.: 143253
2）本實驗所用抗體
重組Alexa Fluor® 647螢光Anti-Calreticulin抗體（Abcam，Cat No.: ab196159, Lot No.: CR33676773)。Annexin V-調亡檢測試劑盒 (Beyotime, Cat No.: C1062L, Lot No.: 122221220706)。
實驗方法：
4T1細胞（來源南京科佰生物科技有限公司，貨號：CBP60352）用RPMI 1640（上海元培, Cat No.: L210KJ, Lot No.: F210916）+10%FBS（Gibco, Cat No.: 10099-141c, Lot No.: 2158737cp）培養，培養條件為37 ºC、5% CO2。一週兩到三次用胰蛋白酶進行常規消化傳代處理。 當細胞處於指數生長期，貼壁匯合至80%-90%時，收取細胞並進行鋪板。4T1細胞以胰蛋白酶進行消化後收取細胞並進行計數，根據計數結果，用RPMI1640 + 10%FBS對細胞進行稀釋，稀釋濃度為5萬個細胞每毫升，然後進行12孔細胞培養板鋪板，每孔鋪2 ml細胞懸浮液即10萬個細胞。 鋪板完成後，將細胞放於37 °C、5% CO
2培養箱中培養。 細胞鋪展24小時後，設立六組：第一組為對照組，添加培養基；第二組為AMP945，濃度為3 μM；第三組為AMP945，濃度為6 μM；第四組為Crizotinib，濃度為 3μM；第五組為AMP945（3 μM）與Crizotinib（3μM）併用；第六組為AMP945（6 μM）與Crizotinib（3μM）併用。將藥物混合，並在37°C、5% CO
2培養箱中培養48小時。
實驗結果
藥物作用48h後，收集細胞進行流動分析，並使用流式緩衝液（PBS + 2%FBS）清洗細胞兩次，每個孔中加入0.5 μl AF647抗鈣網蛋白抗體（abcam），混合。在4℃且避光的條件下孵育，孵育20 min後加入流式緩衝液，使用膜聯蛋白染色試劑盒（Beyotime），加入195 μl Annexin-V-FITC結合液，與細胞進行吹打混合後，加入5 μl Annexin-V-FITC抗體，輕輕混合，最後加入10 μl PI染料混合，室溫避光孵育15 min，送樣品送至流式細胞儀上進行信號測定。
流式細胞儀分析結果顯示兩藥合用組的CRT陽性率及Annexin-V陽性率顯著優於單藥組及對照組，見圖18。
透過引用將本發明中所提及的所有參考文獻均完整合併入本文，就如同每一篇文獻均單獨列出一樣。應瞭解，在閱讀了本發明的公開內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落入本申請所附權利要求書所限定的範圍內。
無
為了更清楚地說明本公開實施例的技術方案，以下將對實施例的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，以下描述中的附圖僅涉及本公開的一些實施例，而非對本發明的限制 。
圖1顯示了Lurbinectedin及其聯合IN10018對小鼠結腸癌CT26細胞的增殖的抑製作用相對於藥物濃度的曲線。
圖2顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後拍攝細胞的白光顯微鏡照片。
圖3顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後CRT陽性細胞的百分比(3a)和小鼠結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後Annexin V陽性細胞的百分比(3b)。
圖4顯示了MRTX1133及其聯合IN10018對小鼠結腸癌CT26細胞的增殖的抑製作用相對於藥物濃度的曲線。
圖5顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後拍攝細胞的白光顯微鏡照片。
圖6顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後CRT陽性細胞的百分比(6a)和小鼠結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後Annexin V陽性細胞的百分比(6b)。
圖7顯示了MRTX1133及其聯合IN10018對小鼠肺癌KPL細胞的增殖的抑製作用相對於藥物濃度的曲線。
圖8顯示了小鼠肺癌KPL細胞與藥物孵育48小時後拍攝細胞的白光顯微鏡照片。
圖9顯示了小鼠肺癌細胞KPL細胞與藥物孵育48小時後CRT陽性細胞的百分比(9a)和小鼠肺癌細胞KPL細胞與藥物孵育48小時後Annexin V陽性細胞的百分比(9b)。
圖10顯示了小鼠結腸癌CT26細胞與藥物孵育48小時後Calreticulin (CRT)陽性細胞百分比(10a)和小鼠結腸癌CT26細胞與藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比(10b)。
圖11顯示了小鼠結腸癌CT26-KRAS G12C同種移植瘤模型中，荷瘤鼠在給予受試物後的體重變化。數據點代表組內平均體重，誤差線代表標準誤(SEM)。
圖12顯示了小鼠結腸癌CT26-KRAS G12C同種移植瘤模型中，荷瘤鼠在給予受試物後的相對體重變化（%）。 相對體重變化是基於開始給藥時動物體重計算。數據點代表組內平均體重變化百分比，誤差線代表標準誤(SEM)。
圖13顯示了小鼠結腸癌CT26-KRAS G12C同種移植瘤模型中，荷瘤鼠在給予受試藥物後的腫瘤生長曲線。數據點代表組內平均腫瘤體積，誤差線代表標準誤(SEM)。
圖14顯示了小鼠結直腸癌CT26細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型給藥後的腫瘤生長曲線。數據點代表組內平均腫瘤體積，誤差線代表標準誤(SEM)。
圖15顯示了小鼠結直腸癌CT26細胞BABL/c小鼠皮下同種移植瘤模型給藥後的腫瘤生長曲線。數據點代表組內平均腫瘤體積，誤差線代表標準誤(SEM)。
圖16顯示了小鼠大腸直腸癌CT26細胞BALB/c小鼠皮下同種移植瘤模型給藥後的體重變化曲線。數據點代表組內平均體重，誤差線代表標準誤(SEM)。
圖17顯示了小鼠乳癌4T1細胞與藥物孵育48小時後Calreticulin (CRT)陽性細胞百分比(17a)和小鼠乳癌4T1細胞與藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比(17b)。
圖18顯示了小鼠乳癌4T1細胞與藥物孵育48小時後Calreticulin (CRT)陽性細胞百分比(18a)和小鼠乳癌4T1細胞與藥物孵48小時後Annexin-V陽性細胞百分比(18b)。
Claims (67)
- FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑在製備用於在對像中治療腫瘤的藥物中的用途，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制 劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
- FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑的藥物組合產品，其用於在對像中治療腫瘤，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑 、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
- 一種治療腫瘤的方法，該方法包括向對象施用治療有效量的FAK抑制劑、誘導免疫原性細胞死亡的物質和免疫檢查點抑制劑，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶 II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
- 如請求項1至3中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其 藥學上可接受的鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑。
- 如請求項5所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120或其藥學上可接受的鹽類。
- 如請求項5至6中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑。
- 如請求項8所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP-3621、TQ-B3139、SAF-189s、 色瑞替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449、布加替尼(Brigatinib)、TQ- B3101、恩曲替尼(Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項8或9所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
- 如請求項11所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib (索托拉西布/AMG510)、Adagrasib(MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，尤其是D-1553、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項11或12所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
- 如請求項14所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項14或15所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1至16中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子 抑制劑或TIGIT抗體。
- 如請求項1至17中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1 /PD-L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替珠單抗(Atezolizumab )、度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利 單抗(Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或MX-10181。
- 如請求項1至17中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD- 1/PD-L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
- 如請求項1至17中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體，進一步的，所述TIGIT抗體為歐司珀利單抗(Ociperlimab /BGB-A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD- 2936、HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、 BMS-986207、HB0036或IBI-321。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為 魯比卡汀(Lurbinectedin)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑為抗 PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為 克唑替尼Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽類；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，特別是，所述 免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為 D-1553或其藥學上可接受的鹽分；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點 抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項1至4中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為 MRTX1133或其藥學上可接受的鹽分；所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體。
- 如請求項1至24中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，所述FAK抑制劑、所述誘導免疫原性細胞死亡的物質和所述免疫檢查點抑制劑被同時或依次 施用於所述對象。
- 如請求項1至25中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述腫瘤為膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食道癌、食道 鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌、 腎臟癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻咽 癌症、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質瘤 或惡性血液疾病，如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL )、慢性骨髓性白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃癌、黑色素瘤或 胰臟癌。
- 如請求項1至26中任一項所述的用途、藥物組合產品或方法，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)或乳癌。
- 一種試劑盒或藥學上可接受的組合物，其包括： (a)FAK抑制劑； (b)誘導免疫原性細胞死亡的物質；和 (c)免疫檢查點抑制劑， 所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK/ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
- 如請求項28所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的 鹽，優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
- 如請求項28或29所述的試劑盒或組合物，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑。
- 如請求項30所述的試劑盒或組合物，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120或其藥學上可接受的鹽類。
- 如請求項30或31所述的試劑盒或組合物，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)。
- 如請求項28或29所述的試劑盒或組合物，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑。
- 如請求項33所述的試劑盒或組合物，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP-3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞 替尼(Ceritinib)、勞拉替尼(PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、 恩曲替尼(Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項33或34所述的試劑盒或組合物，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽類。
- 如請求項28或29所述的試劑盒或組合物，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
- 如請求項36所述的試劑盒或組合物，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索 托拉西布/AMG510)、Adagrasib (MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，尤其是D-1553、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項36或37所述的試劑盒或組合物，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項28或29所述的試劑盒或組合物，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
- 如請求項39所述的試劑盒或組合物，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項39或40所述的試劑盒或組合物，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項28至41中任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體、PD-1/PD-L1小分子抑制劑 或TIGIT抗體。
- 如請求項28至42中任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體，進一步的，所述抗PD-1/PD -L1抗體為帕博利珠單抗(pembrolizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、尼伏單抗(Nivolumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、阿替珠單抗(Atezolizumab)、 度伐單抗(durvalumab)、阿維單抗(Avelumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、西米普利單抗 (Cemiplimab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、JS003、SHR-1316、GS-4224、AN-4005或MX-10181。
- 如請求項28至42中任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為PD-1/PD-L1小分子抑制劑，進一步的，所述PD-1/PD- L1小分子抑制劑為INCB-086550、拉澤替尼(Lazertinib)、IMMH-010、CA-170、ABSK043或RRx-001。
- 如請求項28至42中任一項所述的試劑盒或組合物，其中所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體，進一步的，所述TIGIT抗體為歐司珀利單抗(Ociperlimab/BGB -A1217)、維博利單抗(Vibostolimab)、domvanalimab(AB154)、替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、Belrestotug、艾替利單抗(Etigilimab)、ONO-4686、JS-006、AZD-2936、AZD-2936、 HLX-301、SEA-TGT、M-6223、IBI-939、COM-902、AB-308、AGEN-1777、AK-127、BAT-6021、BAT-6005、ASP-8374、PM-1022、BMS- 986207、HB0036或IBI-321。
- 如請求項28或29所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為魯比卡汀 (Lurbinectedin)；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，特別是，所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/ PD-L1抗體。
- 如請求項28或29所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為克唑 替尼(Crizotinib)或其藥學上可接受的鹽類；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫 檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項28或29所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為D- 1553或其藥學上可接受的鹽分；所述免疫檢查點抑制劑為抗PD-1/PD-L1抗體或PD-1/PD-L1小分子抑制劑，尤其是，所述免疫檢查點抑制劑 為抗PD-1/PD-L1抗體。
- 如請求項28或29所述的試劑盒或組合物，其中所述FAK抑制劑為IN10018或其藥學上可接受的鹽，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為MRTX1133或 其藥學上可接受的鹽類；所述免疫檢查點抑制劑為TIGIT抗體。
- 如請求項28至49中任一項所述的試劑盒或組合物，其用作藥物。
- 如請求項50所述的試劑盒或組合物，其中所述藥物用於治療腫瘤，所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食道癌、 食道鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺癌 、腎臟癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、鼻 咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經膠質 腫瘤或惡性血液疾病，如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病( CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃癌、黑色素瘤 或胰臟癌。
- 如請求項51所述的試劑盒或組合物，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)或乳腺癌。
- FAK抑制劑，其在治療腫瘤中用於增強誘導免疫原性細胞死亡的物質誘導的免疫原性細胞死亡，所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑、ALK /ROS1抑制劑、KRAS G12C抑制劑或KRAS G12D抑制劑。
- 如請求項53所述的FAK抑制劑，其中所述FAK抑制劑為IN10018、Defactinib、GSK2256098、PF-00562271、VS-4718、APG-2449、AMP945、AMP886或其藥學上可接受的鹽， 優選為IN10018、Defactinib、AMP945或其藥學上可接受的鹽，進一步優選為IN10018或其藥學上可接受的鹽，尤其是IN10018酒石酸鹽，所述IN10018結構如下： 。
- 如請求項53或54所述的FAK抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為RNA聚合酶II的抑制劑。
- 如請求項55所述的FAK抑制劑，其中所述RNA聚合酶II的抑制劑為魯比卡汀(Lurbinectedin)、SEL-120或其藥學上可接受的鹽，尤其是魯比卡汀(Lurbinectedin )。
- 如請求項53或54所述的FAK抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為ALK/ROS1抑制劑。
- 如請求項57所述的FAK抑制劑，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)、SIM-0201、XZP-3621、TQ-B3139、SAF-189s、色瑞替尼 (Ceritinib)、勞拉替尼(PF-06463922, Lorlatinib)、阿來替尼(Alectinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、APG-2449、布加替尼(Brigatinib)、TQ-B3101、恩曲 替尼(Entrectinib)、洛普替尼(Repotrectinib)或其藥學上可接受的鹽，尤其是克唑替尼、恩曲替尼或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項57或58所述的FAK抑制劑，其中所述ALK/ROS1抑制劑為克唑替尼(Crizotinib)。
- 如請求項53或54所述的FAK抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12C抑制劑。
- 如請求項60所述的FAK抑制劑，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553、ARS-3248、GF-105、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、Sotorasib(索托拉 西布/AMG510)、Adagrasib(MRTX849)、GDC-6036或其藥學上可接受的鹽，尤其是D-1553、Sotorasib(索托拉西布/AMG510)或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項60或61所述的FAK抑制劑，其中所述KRAS G12C抑制劑為D-1553或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項53或54所述的FAK抑制劑，其中所述誘導免疫原性細胞死亡的物質為KRAS G12D抑制劑。
- 如請求項63所述的FAK抑制劑，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133、HRS-4642、JAB-22000或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項63或64所述的FAK抑制劑，其中所述KRAS G12D抑制劑為MRTX1133或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項53至65中任一項所述的FAK抑制劑，其中所述藥物用於治療腫瘤，所述腫瘤為膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結腸癌(包括結直腸癌)、食道癌 、食道鱗狀細胞癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成神經細胞瘤、胰臟癌、攝護腺 癌症、腎臟癌、腎細胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮瘤、膽管癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、 鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形細胞癌引起的轉移性腫瘤、間變性大細胞淋巴瘤、甲狀腺未分化癌、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、神經膠 質瘤或惡性血液疾病，如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病 (CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)；優選地，所述腫瘤為乳癌、卵巢癌、結腸癌(包括結直腸癌)、肺癌(包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胃癌、黑色素 瘤或胰臟癌。
- 如請求項66所述的FAK抑制劑，其中所述腫瘤為肺癌或結腸癌(包括結直腸癌)或乳癌。
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