KR20180037975A - 포도막 흑색종을 치료하기 위한 mdm2 억제제 - Google Patents
포도막 흑색종을 치료하기 위한 mdm2 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180037975A KR20180037975A KR1020187003995A KR20187003995A KR20180037975A KR 20180037975 A KR20180037975 A KR 20180037975A KR 1020187003995 A KR1020187003995 A KR 1020187003995A KR 20187003995 A KR20187003995 A KR 20187003995A KR 20180037975 A KR20180037975 A KR 20180037975A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- pyridin
- dihydro
- amino
- Prior art date
Links
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 title claims description 56
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 title abstract description 19
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- -1 2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 20
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 18
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 15
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001982 uveitic effect Effects 0.000 claims description 15
- 102100025334 Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Human genes 0.000 claims description 14
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 101000857888 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Proteins 0.000 claims description 9
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 8
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 7
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 claims description 7
- JLXZMLLNPNOODV-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-one Chemical compound O=C1C=NC=N1 JLXZMLLNPNOODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 102000034286 G proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 101710099690 Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 102100036738 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Human genes 0.000 claims description 3
- 101001072407 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Proteins 0.000 claims description 3
- OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N sotrastaurin Chemical group C1CN(C)CCN1C1=NC(C=2C(NC(=O)C=2C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=O)=C(C=CC=C2)C2=N1 OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 15
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 101100236865 Mus musculus Mdm2 gene Proteins 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920003356 PDX® Polymers 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150062673 GNA11 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150041031 Gnaq gene Proteins 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEVRHVMWBKFGLO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC=NC(OC)=N1 KEVRHVMWBKFGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 101100517196 Arabidopsis thaliana NRPE1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100190825 Bos taurus PMEL gene Proteins 0.000 description 2
- 101100291915 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) MP65 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000627861 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-28 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100026799 Matrix metalloproteinase-28 Human genes 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 101100073341 Oryza sativa subsp. japonica KAO gene Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 101150005492 rpe1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- 101100139852 Danio rerio radil gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100035290 Fibroblast growth factor 13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001127470 Homo sapiens p53 apoptosis effector related to PMP-22 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 101100139854 Mus musculus Radil gene Proteins 0.000 description 1
- 101100462520 Mus musculus Tp53 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N [5-[5-[5-(hydroxymethyl)-2-thiophenyl]-2-furanyl]-2-thiophenyl]methanol Chemical compound S1C(CO)=CC=C1C1=CC=C(C=2SC(CO)=CC=2)O1 KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000012578 cell culture reagent Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 102100030898 p53 apoptosis effector related to PMP-22 Human genes 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 개시내용은 특히 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I 또는 화학식 II의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI의 PKC 경로 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 제품에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상응하는 제약 제제, 용도, 방법, 조합물, 데이터 캐리어 및 관련 개시내용 실시양태에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 II의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 단독의 용도에 관한 것이다.
Description
본 개시내용은 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 2종의 표적화 요법, 즉 MDM2 억제제 및 단백질 키나제 C (PKC) 억제제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상응하는 제약 제제, 용도, 방법, 조합물, 데이터 캐리어 및 관련 개시 실시양태에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 II의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 단독의 용도에 관한 것이다.
포도막 흑색종 (UM)은 성인에서 눈의 가장 흔한 암이다 (Singh AD. et al., Ophthalmology. 2011;118: 1881-5). 대부분의 UM 환자에서 전이가 발생하며 이에 대한 어떠한 치유적 치료도 지금까지 확인되지 않았다.
대부분의 UM 종양은 소형 GTPase를 코딩하는 유전자 GNAQ (구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 G(q) 서브유닛 알파) 및 GNA11 (구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 G(q) 서브유닛 11)에서 돌연변이를 갖는다 (Harbour JW. Pigment Cell Melanoma Res. 2012;25:171-81). 이들 돌연변이 둘 다는 단백질 키나제 C (PKC) 경로의 활성화를 일으킨다. PKC 경로의 상향조절은 다수의 증식성 질환에서 비제어된 세포 성장을 유발하는데 연루된 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 신호전달 경로의 구성적 활성화를 일으키는 하류 효과를 갖는다.
항증식 효과가 특정 PKC 경로 억제제에서 관찰된 반면, 지속적인 MAPK 경로 억제는 관찰되지 않았다. 지금까지, PKC 억제제 (PKCi)는 환자에서 단일 작용제로서 제한된 효능을 가지고 있었다 (Mochly-Rosen D et al., Nat Rev Drug Discov. 2012 Dec;11(12):937-57). 더욱이, PKC 단독의 억제는 시험관내 세포 사멸 및/또는 생체내 종양 퇴행을 일으킬 수 없었다 (Chen X, et al., Oncogene. 2014;33:4724-34).
단백질 p53은 모두 종양의 악성 성장에 대항하는 중요한 현상인 DNA 손상 복구, 아폽토시스 및 세포 주기 정지에 관여하는 다수의 표적 유전자의 발현을 제어하는 전사 인자이다. TP53 유전자는 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자 중 하나로, 모든 암 중 대략 절반이 불활성화된 p53을 갖는다. 또한, 비-돌연변이된 TP53 유전자를 갖는 암에서, 전형적으로 p53은 단백질 수준에서 기능적으로 불활성화되어 있다. p53 불활성화의 메카니즘 중 하나는 MDM2 (마우스 이중 미세염색체(Mouse double minute) 2) 단백질의 인간 상동체와의 그의 상호작용을 통하는 것이다. MDM2 단백질은 p53의 프로테아솜 분해를 일으키는 E3 유비퀴틴 리가제 및 p53 전사 활성화의 억제제 둘 다로서 기능한다. 따라서, MDM2는 p53 종양 억제자의 중요한 음성 조절자이다. MDM2 억제제는 MDM2 및 p53 사이의 상호작용을 방지하여 이에 따라 p53 단백질이 그의 이펙터 기능을 발휘하게 할 수 있다. TP53 돌연변이가 UM에서 흔하지는 않지만, p53 경로가 UM 환자에서 MDM2 단백질의 높은 발현 또는 PERP 단백질의 하향조절에 의해 불활성화된다는 것을 시사하는 보고가 있다.
MDM2 억제제 (누틀린-3)의 p53의 재활성화 및 종양 세포 아폽토시스의 유도 (RITA) 및 토포테칸과의 조합이 UM 세포주에서 성장 억제를 유발하는 데 상승작용적으로 작용한다는 것이 밝혀졌다 (De Lange J. et al., Oncogene. 2012;31:1105-16). 그러나, 누틀린-3 및 토포테칸은 오직 제한된 방식으로만 생체내 종양 성장을 지연시켰다.
하기 개시내용은 UM을 치료하기 위해 단독으로 또는 PKC 경로와 조합하여 p53을 이중으로 표적화하는 것에 관한 것이다. 이러한 방식으로 MDM2 억제제는 증식성 질환을 유발하는데 연루되는, 가능하게는 종속적인, 상호의존성인 또는 단순히 공존하는 생화학적 경로를 표적화하는 또 다른 화합물의 유익한 효과를 촉진한다.
따라서, 적어도 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 추가로 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
구체적으로, 본 개시내용은 하기 항목에 나열된 바와 같이, 하기 측면, 유리한 특색 및 구체적 실시양태를 각각 단독으로 또는 조합하여 제공한다:
1. 포도막 흑색종의 치료에 사용하기 위한, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 마우스 이중 미세염색체 2 억제제 (MDM2i).
2. 항목 1에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
3. 항목 1에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
4.
(i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 MDM2i;
및,
(ii) 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염; 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 1종의 단백질 키나제 C 경로 억제제 (PKCi)
를 포함하는 제약 조합물.
5. 항목 4에 있어서, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 제약 조합물.
6. 항목 4 또는 항목 5에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조합물.
7. 항목 4 내지 항목 6 중 어느 한 항목에 있어서, 고정 조합물 형태의 제약 조합물.
8. 항목 4 내지 항목 7 중 어느 한 항목에 있어서, 조합 투여를 위한 부분들의 키트 형태이며, 여기서 MDM2i 및 PKCi는 동시에 독립적으로 또는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여되고, 특히 이들 시간 간격은 조합 파트너가 연합 치료 활성이 되도록 하는 것인 제약 조합물.
9. 항목 4 내지 항목 8 중 어느 한 항목에 있어서, MDM2i 및 PKCi가 포도막 흑색종의 치료를 위해 연합 치료상 유효한 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
10. 항목 4 내지 항목 9 중 어느 한 항목에 있어서, 조합물 제품 형태의 제약 조합물.
11. 항목 4 내지 항목 10 중 어느 한 항목에 있어서, 포도막 흑색종의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
12. 항목 1 내지 항목 3, 항목 9 및 항목 11 중 어느 한 항목에 있어서, 포도막 흑색종이 전이성 포도막 흑색종인 MDM2i 또는 제약 조합물.
13. 항목 1 내지 항목 3, 항목 9, 항목 11 및 항목 12 중 어느 한 항목에 있어서, 포도막 흑색종이 포도막 흑색종의 전이를 포함하는 것인 MDM2i 또는 제약 조합물.
14. 항목 1 내지 항목 3, 항목 9, 및 항목 11 내지 항목 13 중 어느 한 항목에 있어서, 포도막 흑색종이 기능적 p53 또는 야생형 TP53을 포함하는 것인 MDM2i 또는 제약 조합물.
15. 항목 9 및 항목 11 내지 항목 14 중 어느 한 항목에 있어서, 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종이 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 G(q) 서브유닛 알파 (GNAQ) 유전자 또는 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 G(q) 서브유닛 11 (GNA11) 유전자의 돌연변이를 특징으로 하는 것인 제약 조합물.
16. 포도막 흑색종의 치료를 위한 항목 4 내지 항목 15 중 어느 한 항목의 제약 조합물을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것 및/또는 항목 4 내지 항목 15 중 어느 한 항목의 제약 조합물을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하도록 지시하는 것에 관한 정보를 포함하는 데이터 캐리어의 용도.
17. 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 앓고 있는 환자에게 항목 4 내지 항목 16 중 어느 한 항목의 제약 조합물을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제약 조합물의 양은 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종의 치료에서 치료상 유효한 것인, 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
18. (i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되며, (ii) 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염; 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 PKCi와의 의약으로서의 조합 사용을 위한 MDM2i.
19. 항목 18에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
20. 항목 18에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
21. 항목 18에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
22. 항목 18에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
23. 항목 18에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
24. 항목 18에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
25. 항목 18에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
26. 항목 18에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
27. 항목 4 내지 항목 16 중 어느 한 항목에 있어서, MDM2i가 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
28. 항목 4 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, MDM2i가 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
29. 항목 4 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, PKCi가 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
30. 항목 4 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
31. 항목 4 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
32. 항목 4 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
도 1: PKC 및 MDM2의 공동-억제는 대부분의 UM 세포주에서 세포 사멸을 유도한다. (A) 화합물 C (PKC의 억제) 및 화합물 A (MDM2의 억제)를 각각 500 nM 및 1 μM의 최종 농도에서 사용하였다. 화합물 A 또는/및 화합물 C로의 처리 하의 성장 곡선. 세포 생존율을 3일 마다 측정하고 제6일에 화합물을 대체하였다. 모든 세포주는 GNAQ/11 돌연변이를 함유하였다. 삼중값 사이의 평균 ± SEM으로 나타낸다. (B) GNAQ/11 돌연변이가 없는 대조군 세포주.
도 2: PKC 및 MDM2의 공동-억제는 대다수의 UM 세포주에서 세포 사멸을 유도한다. 웨스턴 블롯에 의한 분자 분석. 아폽토시스를 cPARP에 의해 평가하였다. pMARCKS 및 pPKCd를 화합물 C 활성에 대한 약역학적 마커로서 사용한 반면, p53 및 p21을 화합물 A 활성에 대한 마커로서 사용하였다.
도 3: 화합물 A 및 화합물 C 조합의 시험관내 평가
모든 시험된 세포주를 그의 상승작용 점수에 따라 히스토그램 등급화하였다. 우측: 모든 시험된 세포주에 대한 Amax 값 (y-축) 및 상승작용 점수 (x-축)를 나타내는 도트 플롯.
도 4: 5종의 UM PDX에서의 화합물 A 및 화합물 C 조합의 생체내 효능. 종양 성장을 군당 RTV (상대 종양 부피)의 평균 ± SD를 플롯팅함으로써 평가하였다.
도 5: 5종의 UM PDX에서의 화합물 A 및 화합물 C의 생체내 효능. 화합물 A 및 화합물 C에 의해 처리된 마우스의 전체 반응률 (ORR)을 하기 식: [(Vt/Vc) - 1]으로부터 계산된 각각의 화합물 A- 및 화합물 C-처리된 마우스의 상대 종양 부피 변화 (RTVV)로서 규정하였으며, 여기서 Vt는 처리된 마우스의 부피이고 Vc는 처리 종료에 상응하는 시점에서의 상응하는 대조군의 중앙 부피이다.
도 6. 화합물 B에 대한 선택된 용량 반응 곡선. 화합물 B를 상이한 UM 세포주에 대하여 시험하였으며, 각각에 대한 용량 반응 곡선이 제시된다.
도 7. UM 92.1 세포주에서의 PKC 억제제 화합물 C와 Mdm2 억제제 화합물 B의 조합의 증식에 대한 시험관내 효과. UM 세포주에서의 화합물 C와의 화합물 B 조합에 대한 성장의 억제 및 로에베(Loewe) (ADD) 초과 억제에 대한 매트릭스가 여기에 제시된다. 조합은 상승작용적 항-증식 효과를 일으켰다 (상승작용 점수 = 2.42).
도 8. UM 92.1 세포주에서의 PKC 억제제 화합물 D와 Mdm2 억제제 화합물 B의 조합의 증식에 대한 시험관내 효과. UM 세포주에서의 화합물 D와의 화합물 B 조합에 대한 성장의 억제 및 로에베 (ADD) 초과 억제에 대한 매트릭스가 여기에 제시된다. 조합은 상승작용적 항-증식 효과를 일으켰다 (상승작용 점수 = 2.24).
도 2: PKC 및 MDM2의 공동-억제는 대다수의 UM 세포주에서 세포 사멸을 유도한다. 웨스턴 블롯에 의한 분자 분석. 아폽토시스를 cPARP에 의해 평가하였다. pMARCKS 및 pPKCd를 화합물 C 활성에 대한 약역학적 마커로서 사용한 반면, p53 및 p21을 화합물 A 활성에 대한 마커로서 사용하였다.
도 3: 화합물 A 및 화합물 C 조합의 시험관내 평가
모든 시험된 세포주를 그의 상승작용 점수에 따라 히스토그램 등급화하였다. 우측: 모든 시험된 세포주에 대한 Amax 값 (y-축) 및 상승작용 점수 (x-축)를 나타내는 도트 플롯.
도 4: 5종의 UM PDX에서의 화합물 A 및 화합물 C 조합의 생체내 효능. 종양 성장을 군당 RTV (상대 종양 부피)의 평균 ± SD를 플롯팅함으로써 평가하였다.
도 5: 5종의 UM PDX에서의 화합물 A 및 화합물 C의 생체내 효능. 화합물 A 및 화합물 C에 의해 처리된 마우스의 전체 반응률 (ORR)을 하기 식: [(Vt/Vc) - 1]으로부터 계산된 각각의 화합물 A- 및 화합물 C-처리된 마우스의 상대 종양 부피 변화 (RTVV)로서 규정하였으며, 여기서 Vt는 처리된 마우스의 부피이고 Vc는 처리 종료에 상응하는 시점에서의 상응하는 대조군의 중앙 부피이다.
도 6. 화합물 B에 대한 선택된 용량 반응 곡선. 화합물 B를 상이한 UM 세포주에 대하여 시험하였으며, 각각에 대한 용량 반응 곡선이 제시된다.
도 7. UM 92.1 세포주에서의 PKC 억제제 화합물 C와 Mdm2 억제제 화합물 B의 조합의 증식에 대한 시험관내 효과. UM 세포주에서의 화합물 C와의 화합물 B 조합에 대한 성장의 억제 및 로에베(Loewe) (ADD) 초과 억제에 대한 매트릭스가 여기에 제시된다. 조합은 상승작용적 항-증식 효과를 일으켰다 (상승작용 점수 = 2.42).
도 8. UM 92.1 세포주에서의 PKC 억제제 화합물 D와 Mdm2 억제제 화합물 B의 조합의 증식에 대한 시험관내 효과. UM 세포주에서의 화합물 D와의 화합물 B 조합에 대한 성장의 억제 및 로에베 (ADD) 초과 억제에 대한 매트릭스가 여기에 제시된다. 조합은 상승작용적 항-증식 효과를 일으켰다 (상승작용 점수 = 2.24).
샘플 화합물로의 성공적인 실험에 기초하여 특정한 MDM2 억제제 (Mdm2i)를 PKC 억제제 (PKCi)와 조합하는 것이 포도막 흑색종을 치료하기 위한 효과적인 수단을 제공할 수 있는 것으로 결정되었다. 본 개시내용은 포도막 흑색종의 치료에 사용하기 위한 특정한 MDM2 억제제 (Mdm2i)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 (i) 화학식 I 또는 화학식 II의 MDM2 억제제 (Mdm2i) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 PKC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
본 개시내용은 바람직하게는 UM 환자에서, 단독으로 및 조합하여 사용되는 경우에 항-증식 활성을 나타내는 화합물에 관한 것이다. 적합하게는, 방법은 상기 화합물의 투여 또는 공동-투여에 의해 증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 (i) 화학식 I 또는 화학식 II의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 PKC 억제제 (PKCi) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
단독으로 또는 PKC 경로와 조합하여 p53을 표적화함으로써, 본원에 제공된 제약 조성물 및 제약 조합물은 놀랍게도 UM 또는 전이성 UM을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 제약 조성물 및 제약 조합물 및/또는 약물 요법이 시험관내 세포 사멸, 생체내 종양 안정화 및 심지어 종양 퇴행의 유도를 일으켰으며, 그 중 1종의 조합물에서는 놀랍도록 큰 생체내 종양 수축이 관찰되었다.
MDM2 억제제는 화학식 I의 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (화합물 A)일 수 있다:
화학식 I의 화합물 A는 WO2011/076786에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
MDM2 억제제는 또한 화학식 II의 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 (화합물 B)일 수 있다:
화학식 II의 화합물은 WO2013/111105에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고 심지어 본 발명의 제약 조합물에서 사용될 바람직한 화합물이다.
본 발명의 제약 조합물에서의 조합 파트너로서, PKC 억제제는 화학식 III의 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 (화합물 C)일 수 있다:
화학식 III의 화합물은 WO02/38561에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 사용된 PKC 억제제는 또한 화학식 IV의 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 D)일 수 있다:
Mdm2i와 조합하여 사용하기 위한 또 다른 가능한 PKC 억제제는 화학식 V의 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 E)이다:
본원에 사용된 또 다른 PKC 억제제는 또한 화학식 VI의 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 F)일 수 있다:
화학식 IV, V 및 VI의 화합물은 국제 출원 번호 PCT/IB2015/055951에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 개시내용은 본원에 제공된 개시내용에 따라 유용한 화합물의 모든 제약상 허용되는 염을 포함하는 실시양태를 포괄한다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되며, 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 염은 술페이트 염, 또는 비술페이트 염이다.
화합물, 특히 화합물 D, E 및 F (즉 각각 화학식 IV, V 및 VI의 화합물)는 제약상 허용되는 전구약물의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 그의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 이들 전구약물, 뿐만 아니라 가능한 경우에 본 개시내용의 화합물의 쯔비터이온성 형태를 지칭한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 급속하게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 철저한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 이는 둘 다 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 기재된 화합물, 예를 들어 MDM2 억제제 및/또는 PKC 억제제는, 특히 하기에 규정된 바와 같은 추가의 공동-작용제를 임의로 포함할 수 있는 제약 조합물에서 사용하기 위해, 조합하여 사용되도록 의도된다. 모든 이들 물질은 조합물에서 "활성 성분"으로 지칭될 수 있다. 두 용어 (예를 들어 화합물(들) 및 활성 성분(들))는 모두 이들 물질의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체, N-옥시드, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용을 읽을 때 본 출원의 조합물이 모든 상기 언급된 변이체, 뿐만 아니라 그의 임의의 단일 변이체 또는 2종 이상 내지 전체 미만의 이러한 변이체의 조합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용은 치료가 필요한 환자의 치료에 사용하기 위한 (i) 화학식 I 또는 화학식 II의 MDM2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI의 PKC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 제약 조합물은 포도막 흑색종 (UM)을 갖는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 포도막 흑색종은 또한 전이성 UM일 수 있다. 대안적으로, 조합물은 또한 UM의 전이를 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 특히 조합물은 UM 또는 전이성 UM을 갖는 환자의 치료를 위해 적합하며, 여기서 UM은 기능적 p53 또는 야생형 TP53을 포함한다. 암의 이러한 단백질 또는 유전자 상태는 상기 암을 갖는 환자를 본 개시내용의 조합물에 대해 훨씬 더 반응하게 할 것이라 예상된다. 동일하게, 조합물의 추가로 개선된 효과가 GNAQ 또는 GNA11 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 하는 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종 (그의 전이 포함)에서 예상된다. 기능적 p53 또는 야생형 TP53 및 GNAQ 또는 GNA11 유전자에서의 돌연변이 둘 다를 보유하는 환자에서, 임상 반응은 가장 현저할 것으로 예상된다. 따라서, 본 개시내용의 제약 조합물은 UM 또는 전이성 UM (UM 전이 포함)을 갖는 환자의 치료에 사용하기에 가장 적합하며, 여기서 UM은 기능적 p53 또는 야생형 TP53을 포함하고 GNAQ 또는 GNA11 유전자에서의 돌연변이를 특징으로 한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 1종 이상의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물, 특히 제약 조합물 제품에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 사용 또는 그들의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제품을 의미한다. 본원에 사용된 제약 조합물이 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 조합 파트너가 단일 개체 또는 투여 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 이러한 경우에서의 용어는 1개의 단위 투여 형태 (예를 들어, 캡슐, 정제, 또는 사쉐)에서의 고정 용량 조합물을 지칭한다. 용어 "비-고정 조합물" 또는 "부분들의 키트"는 둘 다 활성 성분, 예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상의 조합 파트너 및/또는 1종 이상의 공동-작용제가 구체적 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 개별 개체로서 독립적으로 환자에게 투여되거나 공동-투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 화합물의 치료상 효과적인 수준을 제공하며, 특히 여기서 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협동, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타내도록 한다. 용어 "비-고정 조합물"은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다. 따라서 용어 "비-고정 조합물"은 본원에 기재된 화합물이 서로 독립적으로, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 관점에서 특히 투여, 용도, 조성물 또는 제제를 규정한다. 용어 "비-고정 조합물"은 또한 1종 이상의 고정 조합 제품과 함께 단일 작용제를 사용하는 것을 포괄하며, 각각의 독립적인 제제는 그에 함유된 별개의 양의 활성 성분을 갖는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 조합 제품뿐만 아니라 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분 (본원에 기재된 화합물 포함)을 포괄하며, 여기서 조합 파트너는 또한 서로 독립적으로 판매되는 완전 개별 제약 투여 형태로서 또는 제약 제제로서 투여되는 것으로 추가로 이해되어야 한다. 비-고정 조합물의 사용에 대한 지침서는 포장, 예를 들어 리플렛 등, 또는 의사 및/또는 의료진에게 제공되는 다른 정보에서 제공되거나 제공될 수 있다. 이어서 독립적인 제제 또는 제제, 제품, 또는 조성물의 부분들은 동시에 또는 시차를 두고 투여될 수 있으며, 즉 부분들의 키트의 개별 부분들은 각각 상이한 시점에 및/또는 부분들의 키트의 임의의 부분에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 특히, 투여를 위한 시간 간격은 부분들의 조합 사용으로 치료된 질환에 대한 효과가 화합물 I - IV 중 오직 1종만의 사용에 의해 수득되는 효과보다 많고/크고; 따라서 본원에 기재된 제약 조합물에서 사용된 화합물은 연합 활성이 되도록 선택된다. 제약 조합물로서 투여될 화학식 I 또는 II의 화합물 대 화학식 III- VI의 화합물의 총량의 비는 치료될 특정한 환자 하위집단의 요구 또는 예를 들어, 환자의 연령, 성별, 체중 등에 인한 것일 수 있는, 단일 환자의 요구에 더 잘 부응하기 위해 달라지거나 조정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너와 함께 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 그를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어 환자 또는 대상체)에게 투여하는 것을 포괄하는 것을 의미하고, 화합물이 반드시 동일한 투여의 경로에 의해 및/또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "제약 조성물"은 온혈 동물에 이환되는 특정한 질환 또는 상태를 예방하거나 치료하기 위해, 온혈 동물, 예를 들어, 포유동물 또는 인간에게 투여될 적어도 1종의 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액 (에멀젼은?)을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "부분들의 키트"는 특히 상기에 규정된 바와 같은 조합 파트너 (i) 및 (ii), 즉 (i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 MDM2i, 및 (ii) 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염; 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 1종의 단백질 키나제 C 경로 억제제 (PKCi)를 지칭하는 것으로 본원에 정의되며, 이들은 독립적으로 또는 구별되는 양의 조합 파트너 (i) 및 (ii)를 포함하는 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉, 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다. 이어서 부분들의 키트의 부분들은 예를 들어, 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에 및 부분들의 키트의 임의의 부분에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 제제로 투여될 조합 파트너 (i) 대 조합 파트너 (ii)의 총량의 비는, 예를 들어 치료될 환자 하위-집단의 요구 또는 단일 환자의 요구에 대처하기 위해 달라질 수 있다.
임의의 개시 실시양태에서 조합 파트너 I 내지 VI은 바람직하게는 연합 (예방 또는 특히 치료) 활성이 되도록 제제화되거나 사용된다. 이는 특히 적어도 하나의 유익한 효과, 예를 들어 조합 파트너 I 내지 VI의 효과의 상호 증진, 특히 상승작용, 예를 들어 상가 초과의 효과, 추가의 유리한 효과 (예를 들어 추가의 치료 효과는 단일 화합물 중 임의의 것에 대해 발견되지 않음), 더 적은 부작용, 조합 파트너 I 내지 VI 중 하나 또는 둘 다의 비-유효 투여량에서의 조합 치료 효과, 및 매우 바람직하게는 조합 파트너 I 내지 VI의 명백한 상승작용이 있다는 것을 의미한다.
용어 "연합 치료 활성" 또는 "연합 치료 효과"는 치료제, 예를 들어 활성 성분이 치료될 온혈 동물, 특히 인간에서 시차를 두는 방식으로, 특히 바람직한 시간 간격의 순서-특이적 방식으로 투여될 때, 바람직하게는 상승작용적 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타내는 것을 의미한다. 이것이 그러한 경우인지 여부는 특히, 화합물 둘 다가 적어도 특정 시간 간격 동안 치료될 인간의 혈액 중에 존재하는 것을 보여주는 혈액 수준을 추적함으로써 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 환자는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 환자는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "담체" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합물을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 개시내용에 따른 제약 조합물 제품은 (고정 조합물, 또는 비-고정 조합물로서, 또는 부분들의 키트로서, 예를 들어 하나 또는 둘 다의 조합 파트너에 대한 고정 조합물 및/또는 개별 제제의 조합물로서 또는 조합 파트너의 개별 제제의 키트로서) 본 개시내용의 조합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질 (담체, 부형제)을 포함한다. 제약 조합물 또는 이를 구성하는 조합 파트너는 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 개시내용의 조합 제품은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 조합 제품 및/또는 그의 조합 파트너 (화합물, 활성 성분)는 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
따라서 본 개시내용은 동시 또는 순차적 사용을 위한 조합 제품, 예컨대 조합 제제 또는 제약 고정 조합물, 또는 이러한 제제 및 조합물의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용의 조합 요법에서, 본 개시내용에 따라 유용한 화합물은 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 조합 파트너는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 전에 (예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에 의해 조합 요법으로 함께 합쳐질 수 있다.
상기 및 하기 기재된 바와 같은 포도막 흑색종의 치료에서의 본 발명의 조합물 또는 그의 용도에 대한 정보는 데이터 캐리어, 예컨대 예를 들어 제품 정보 리플렛, 제품 특징의 요약, 브로셔, 마케팅 자료, 웹 페이지, 또는 이러한 정보가 데이터 캐리어 예컨대 예를 들어 컴퓨터 상에 저장되거나 사용되는 경우 USB 스틱 또는 CD에 제시될 수 있다. (i) 화학식 I 또는 화학식 II의 MDM2i 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 또는 화학식 VI의 PKCi 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 동시에 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 정보를 포함하는 데이터 캐리어가 개시되어 있다. 예를 들어 제품 정보 리플렛 또는 라벨, 포장, 브로셔 또는 웹 페이지 지침서 형태의 데이터 캐리어는 (i) 화학식 I 또는 화학식 II의 MDM2i 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 또는 화학식 VI의 PKCi 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 위해 동시에 또는 순차적으로 투여하도록 지시하는데 사용될 수 있다. 데이터 캐리어는 특히 조합물의 두 파트너가 함께 제제화되지 않고, 개별적으로 공급되거나 판매되는 경우에 유용하다. 파트너 각각은 본 개시내용의 제약 조합물에서 조합 파트너를 사용하는 가능성에 대해 통지하거나 지시하는 데이터 캐리어와 함께 공급될 수 있거나, 심지어 데이터 캐리어는 분리되거나 개별적으로 제공될 수 있다. 데이터 캐리어는 또한 파트너 둘 다가 함께 공급되거나 판매되는 고정 조합물 또는 상황에서 동일한 목적을 위해 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 제약 조합물, 용도, 투여, 조성물, 방법, 제품 또는 제제 중 임의의 것은 1종 이상의 다른 (예를 들어 제3) 공동-작용제를 추가로 투여하는 것을 수반한다.
따라서, 본 개시내용은 추가 실시양태에서, 제약 조합물, 특히 치료 유효량의 (i) MDM2i 및 (ii) PKCi 또는 각각 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제3 치료 활성제 (본원에서 "추가의 공동-작용제"로 지칭됨), 예를 들어 또 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 또는 제품에 관한 것이다. 추가의 공동-작용제는 바람직하게는 항암제 및 항염증제, 특히 항암제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에 따라 상응하는 제약 조합물을 함께 형성하는 조합 파트너 (예를 들어 본원에 기재된 개별 화합물)는 고정 제약 조성물을 형성하기 위해 혼합될 수 있거나 이들은 개별적으로 또는 대략 동시에 (즉 다른 약물 물질(들) 이전에, 그와 동시에 또는 그 이후에) 투여될 수 있다.
본 출원의 제약 조합물을 포함하는 제약 조성물은 활성 성분을 1종 이상의 통상적으로 공지된 담체, 예를 들어
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 담체와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 특히 유효량의 1종 이상의 또는 고정 조합 제제의 경우에는 각각의 조합 파트너 (활성 성분)를 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분(들)을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들어 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 또는 활석이다. 정제는 비코팅되거나 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다. 조성물에 사용된 Mdm2 억제제의 용량은 달라질 수 있고, 예를 들어 투여 경로, 환자의 성별, 체중, 질환의 진행 단계 등에 의존적이다.
비경구 조성물 및 다른 것은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하고 구체적 실시양태를 제공하지만, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 화합물 A 및 화합물 C의 단독요법 및 화합물 C와의 화합물 A의 조합 요법
포도막 흑색종 전임상 모델
UM 질환을 대표하는 5개의 PDX를 사용하였다: MP42, MP46, MP55, MM33 및 MM52 (표 1). 이들 PDX의 주요 분자 특색을 표 1에 기재하였다.
생체내 발견을 확증하기 위해, 원발성 종양 또는 전이로부터 단리된 15개의 세포 모델을 본 연구에 사용하였다. MP38, MP41, MP46, MP65, MM28 및 MM66 세포주를 기재된 바와 같이 본 발명자들의 실험실에서 확립하였다. 92.1 및 Mel202 세포주를 유럽 검색가능 종양 세포주 데이터베이스(The European Searchable Tumour Line Database) (독일 튜빙겐 대학교)로부터 구입하였고, MRC5 및 RPE1 세포주를 ATCC로부터 구입하였다. OMM1, OMM2.5, Mel285 및 Mel290 세포는 P.A. 반 데르 발덴(Van Der Velden) (네덜란드 라이덴 대학교)에 의해 현물로 제공받았다. 세포주를 페니실린 100U/ml 및 스트렙토마이신 100μg/ml (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))로 보완되고, 10% FBS (92.1, Mel202, OMM1, OMM2.5, Mel285, Mel290, MRC5, RPE1) 또는 20% FBS (MP38, MP41, MP46, MP65, MM28, MM66)가 보충된 RPMI-1640에서 배양하였다. 인간 맥락막으로부터 단리된 정상 멜라닌세포의 2개의 1차 배양물은 지. 리오트(G. Liot) (프랑스 퀴리 연구소)에 의해 현물로 제공받았다. 이들 세포를 10% FBS, 페니실린/스트렙타비딘, 10ng/ml의 FGF2, 0.1mM의 IBMX 및 10ng/ml의 콜레라 독소가 보충된 햄/F12 배지에서 배양하였다. IBMX 및 콜레라 독소를 PKC 경로와의 간섭을 피하기 위해 약물 시험 동안 배지에서 제거하였다. 이들 배양물을 그의 멜라닌세포 기원 및 GNAQ/11 돌연변이의 부재를 검증하기 위해 서열분석하였다. 모든 세포에 미코플라스마가 없다는 것이 증명되었으며 5% CO2를 사용하는 가습 분위기에서 37℃로 유지하였다.
화합물
화합물 A: (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 (MDM2 억제제)
화합물 B: (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 (MDM2 억제제)
화합물 C: 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 (PKC 억제제)
화합물 D: 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (PKC 억제제)
본 연구에 사용된 모든 약물 (화합물 A 및 화합물 C)을 노파르티스 생명의학 연구소(Novartis Institutes for Biomedical Research) (NIBR, 미국 캠브리지)로부터 입수하였다. 화합물 C는 또한 신규 (δ, ε, η, θ) PKC 이소형에 대한 활성을 갖는 전형적 (α, β) 단백질 키나제 C (PKC)의 선택적 억제제이다. 화합물 A는 MDM2의 선택적 억제제이다. 생체내 투여를 위해, 모든 화합물을 20% 프로필렌 글리콜 + 50% 솔루톨 (20%) + 30% PBS에서 희석하였다. 대조군을 이 용액 (비히클)으로 처리하였다. 화합물 C를 생체내 실험 설계에 따라 120 또는 240 mg/kg의 1일 용량으로 1주에 5일, 1일 2회 경구로 투여하였다. 화합물 A를 100mg/kg의 1일 용량으로 1주에 5일, 경구로 투여하였다.
시험관내 실험을 위해, 화합물 분말을 DMSO에 최종 10mM로 용해시키고, 분취하고 -20℃에서 저장하였다. 추가의 희석물을 각 실험 설계에 따라 제조하였다.
생체내 약물 시험 실험
퀴리 연구소에서 사육한 4 내지 6주령 SCID 마우스를 사용하였다. 30-60mm3의 종양 단편을 견갑간 지방 패드 내로 피하로 이식하였다. 종양이 약 50-150mm3의 크기에 도달했을 때, 마우스를 대조군 또는 치료군에 무작위로 배정하였다. 그룹당 6 내지 9마리 사이의 마우스가 각 실험에 포함되었다. 이종이식된 마우스를 그의 종양이 2500mm3의 부피에 도달했을 때 희생시켰다.
종양 성장을 1주 2회 캘리퍼로 2 수직 종양 직경을 측정함으로써 평가하였다. 개별 종양 부피, 상대 종양 부피 (RTV) 및 종양 성장 억제 (TGI)를 표준 방법에 따라 계산하였다. 종양 안정성 또는 수축을 실험 종료 시에 RTV ≤ 1로 규정하였다. 개별 마우스 변동성에 따른 각각의 화합물 및 조합물에 대한 반응을 평가하기 위해, 본 발명자들은 각각의 마우스를 1종의 종양-보유 개체로 간주하였다. 본 발명자들은 각 처리된 마우스의 상대 종양 부피 변화 (RTVV)를 규정하였다: RTVV=Vt/Vc, 여기서 Vt는 처리된 마우스의 부피이고 Vc는 처리 종료 시의 상응하는 대조군의 중앙 종양 부피이다. 각각의 마우스에 대하여, 본 발명자들은 식: ORR=[(RTVV)-1]을 사용하여 전체 반응률 (ORR)을 계산하였다. ORR이 -0.5 미만일 때 종양이 요법에 반응한 것으로 간주하였다. 데이터를 각 대조군에 대해 정규화하였기 때문에, 독립적인 생체내 실험의 결과를 병합할 수 있었다.
프랑스 윤리 위원회의 추천에 따라 및 권한이 부여된 조사자의 감독 하에 연구를 수행하였다. 실험 프로토콜 및 동물 하우징은 프랑스 윤리 위원회 (협정 C75-05 -18, 프랑스) 및 퀴리 연구소의 윤리 위원회에 의해 제시된 바와 같은 제도적 가이드라인을 따랐다.
생체내 실험을 위한 통계적 시험
RTVV를 기초로 하는 양측 만-휘트니 검정(Mann-Whitney test)을 사용하여 TGI의 쌍별 비교를 수행하였다. 특정한 RTV 또는 ORR을 갖는 종양의 비율을 기초로 하는 모든 쌍별 비교를 위해, 양측 피셔 정확 검정(Fisher's exact test)을 사용하였다. 모든 통계적 시험을 양측 p 값을 계산하여 양측으로 실행하였다. p ≤ 0.05 (95% 신뢰 구간)일 때 결과를 통계적으로 유의하다고 간주하였다.
약물 조합물 세포 생존율 검정
세포를 6x6 매트릭스 설계를 따라 96-웰 플레이트에서 적절한 농도로 시딩하였다. 삼중값을 생성하기 위해 세포주당 3개의 플레이트를 제조하였다. 그 다음날, 각 약물을 매트릭스 희석 포맷을 따라 첨가하였다. DMSO 대조군을 포함하여 총 6개의 연속 희석물이 생성되도록 1:3 연속 희석물을 시험하였다. 각 화합물에 대한 가장 높은 약물 농도를 2개의 약물의 최종 농도가 2개의 가장 높은 용량에서의 단독요법에서 완전한 효능을 갖도록 조정하였다. 세포 생존율을 MTT 검정 (시그마(Sigma))을 사용하여 약물 치료 5일 후에 측정하였다. 비색 결과를 분광광도계를 사용하여 판독하였다. 결과를 DMSO-처리된 대조군에 비한 대사적 불활성 세포의 상대 백분율로 나타냈다 (성장 억제의 백분율). 모든 상이한 조합물을 각 실험 절차에 대한 세포주의 전체 패널 상에서 시험하였다. 시험을 각 약물 조합에 대한 적어도 독립적인 이중값을 수득할 때까지 반복하였다.
시험관내 조합물 활성의 평가
본 발명자들은 로에베 알고리즘으로 수득한 데이터를 사용하였으며, 이는 용량 샘플링 및 적용범위를 조정하고 높은 억제 수준에서의 유리한 조합 효과에 가중치를 두는 용량 매트릭스에 걸쳐 가중된 "상승작용 점수"를 계산한다 (Lehar et al. 2009). 상승작용 점수 및 이소볼로그램을 조합 강도를 정량화하기 위해 생성하였다. 자체-교차에서 관찰되는 상승작용 점수의 변화에 비교할 때 2 보다 높은 상승작용 점수를 유의한 것으로 간주하였다 (자체-함유-약물; 0의 이론적 상승작용 점수) (Lehar et al. 2009).
세포 증식 검정 및 세포 사멸의 평가
제0일에, 세포를 96-웰 플레이트에 적절한 농도로 삼중으로 플레이팅하였다. 4개의 조건을 각 세포주에 대해 시험하였다: DMSO, 약물 A, 약물 C 및 약물 A+C. 제1일에, 각 약물을 각 웰에 첨가하였다. 최적 약물 농도를 조합 실험으로부터 선택하였다: 화합물 C를 500nM로 사용하였고, 화합물 A를 1μM로 사용하였다. DMSO의 양을 각각의 처리 조건에 대해 동일한 백분율의 DMSO를 수득하기 위해 각 혼합물에서 조정하였다. 화합물을 제6일에 보충하였다. 제3일, 제6일 및 제9일에, 생존율을 셀타이터글로(CellTiterGlo) 검정 (프로메가(Promega))을 사용하여 측정하였다. 발광을 분광광도계를 사용하여 판독하였다. 삼중값 사이의 평균을 구하여 ± SEM으로 나타냈다. 모든 세포주를 동시에 시험하고 결과 재현성을 확인하기 위해 적어도 2개의 독립적인 실험을 수행하였다.
웨스턴 블롯 분석
세포를 10 cm-직경 접시에서 배양하고 72시간 동안 DMSO 또는 단일 작용제 또는 조합물로서의 각 약물로 처리하였다. 웨스턴 블롯 분석을 표준 절차를 사용하여 수행하였다. GAPDH를 샘플 사이의 정규화에 사용하였다. 1차 항체를 TBST + 0.5% BSA에서 적절한 희석으로 희석하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 본 연구에 사용된 모든 항체는 보충 물질(Supplementary Materials)에 나열되어 있다. 신호를 HRP (잭슨 래보러토리(Jackson laboratory))와 커플링된 2차 항체를 사용하여 검출하였다. 발광 신호를 LAS-3000 발광 이미지 분석기(Luminescent Image analyzer) 및 이미지 게이지 소프트웨어(Image Gauge software)를 사용하여 검출하였다.
표 1: 본 연구에서 사용된 모든 세포주에 대한 UM에서의 공지된 변경된 유전자의 유전자 상태
P (원발성 종양), M (전이), - (야생형), + (돌연변이체), N/A (해당 없음)
결과는 화합물 A 및 화합물 C 사이의 조합 활성을 확인하였으며, 이는 PKC 및 MDM2의 공동-억제가 GNAQ/11 돌연변이를 보유하는 UM 환자를 위한 가치있는 치료 접근법을 갖는다는 것을 나타낸다 (도 1- 5).
시험관내 발견은 PKC 및 MDM2의 공동-억제가 GNAQ/11 돌연변이된 UM 모델에 대한 효과적인 조합 전략이라는 것을 보여주었다. 공동-치료 둘 다는 80% 초과의 시험된 세포 모델에서 아폽토시스의 유도를 일으켰다 (도 1-3).
생체내 발견은 PKC 및 MDM2의 공동-억제가 GNAQ/11 돌연변이된 UM PDX에 대한 효과적인 조합 전략이었음을 보여주었고, PKC 및 MDM2 억제 후에 특히 강한 종양 수축을 나타냈다 (도 4-5).
실시예 2: 화합물 B 또는 화합물 A의 단독요법 및 화합물 B의 화합물 C 또는 화합물 D와의 조합 요법
본 발명자들은 총 6종의 UM 세포주에서 MDM2 억제제의 효능을 시험하였다 (도 6). MDM2 및 PKC 억제제의 조합물의 효능을 1종의 UM 세포주에서 시험하였다. 단일 작용제로서의 화합물 B는 나노몰 IC50 값에 의해 분명하게, 6종 중 5종의 세포주의 성장을 강하게 억제하였다 (표 2). PKC 억제제 둘 다는 화합물 B와의 조합물에서 유사하게 거동한 반면에, 화합물 D는 단일 작용제로서 보다 효과적이었다는 점에 유의해야 한다. 상승작용을 문헌 [Lehar et al. 2009]에 기재된 로에베 모델을 사용하여 계산하였으며, 2 초과의 점수가 상승작용을 나타낸다 (도 7 및 8).
표 2: 다수의 UM 세포주에 대한 화합물 A 및 B의 IC50 단일 작용제 활성
방법
모든 화합물을 100% DMSO (시그마, 카탈로그 번호 D2650)에 10mM 농도로 용해시키고 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 화합물을 300ul 딥 384-웰 플레이트 (브랜드테크(BrandTech), 카탈로그 번호 701355)에 배열하고 4X 농도에서 2-배로 연속 희석하였다. 이어서, 10uL의 4X 화합물 플레이트가 30uL의 세포로 스탬핑되어 최종 1X 농도를 생성하였다. 화합물 B를 0.0 - 2uM의 농도 범위에 걸쳐 사용하였다. 화합물 C를 0.0 - 1uM의 농도 범위에 걸쳐 사용하고, 화합물 D를 0.0 - 1uM의 농도 범위에 걸쳐 사용하였다.
세포주를 37℃에 5% CO2 인큐베이터에서 배양하고 T-75 플라스크에서 확장시켰다. 모든 경우에, 세포를 동결된 스톡으로부터 해동시키고, 1:3 희석을 사용하여 ≥1 계대를 통해 확장시키고, 바이셀(ViCell) 계수기 (베크만-쿨터(Beckman-Coulter))를 사용하여 계수하고 생존율에 대해 평가한 후에, 384-웰에 플레이팅하였다. 세포주를 분할하고 확장시키기 위해, 0.25% 트립신-EDTA (깁코(GIBCO), 카탈로그 번호 25200)를 사용하여 플라스크로부터 세포를 제거하였다. 모든 세포주는 이덱스 라딜(Idexx Radil) (미국 미주리주 콜롬비아)에서 수행된 PCR 검출 방법에 의해 결정된 바와 같이 미코플라스마 오염이 없는 것으로 결정되었고 SNP의 패널의 검출에 의해 정확하게 확인되었다.
세포 증식을 72시간 셀타이터-글로™ (CTG) 검정에서 측정하였고, 제시된 모든 결과는 적어도 삼중 측정의 결과이다. 셀타이터-글로™ 검정을 위해, 세포를 30 μL의 최종 부피의 배지 및 웰당 1000개의 세포 밀도로, 조직 배양물 처리된 384-웰 플레이트 (코스타(Costar), 카탈로그 번호 3707)에 분배하였다. 플레이팅하고 12 내지 24시간 후에, 10 μl의 각 화합물 희석 시리즈를 세포를 함유하는 플레이트로 옮겨, 상기 언급된 화합물 농도 범위 및 0.16%의 최종 DMSO 농도를 생성하였다. 플레이트를 72시간 동안 인큐베이션하고, 셀타이터-글로™ 발광 세포 생존율 검정 (프로메가) 및 빅터(Victor)™ X4 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 세포 증식에 대한 화합물의 효과를 결정하였다.
셀타이터-글로® 발광 세포 생존율 검정은 대사적 활성 세포의 존재를 신호로 알리는, 존재하는 ATP의 정량화에 기초하여, 배양물 중 생존가능한 세포의 수를 결정하는 균일 방법이다. 방법을 TB288 프로메가 기술 회보에 상세히 기재하였다. 간략하게, 세포를 상기 기재된 바와 같이 배양 배지의 불투명-벽 다중웰 플레이트에 플레이팅하였다. 또한 배경 발광에 대한 값을 얻기 위해 세포가 없는 배지를 함유하는 대조군 웰을 제조하였다. 이어서 각 웰에 존재하는 세포 배양 배지의 부피와 동일한 부피의 셀타이터-글로® 시약을 첨가하고 내용물을 세포 용해를 유도하기 위해 오비탈 진탕기에서 60분 동안 혼합하였다. 다음에, 발광을 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다.
퍼센트 성장 억제 및 초과 억제를 챌리스 소프트웨어(Chalice software) (콤비네이토알엑스(CombinatoRx), 매사추세츠주 캠브리지)를 사용하여 분석하였다. DMSO에 비한 성장 억제의 백분율이 억제 라벨링된 패널에 제시되고, 예상되는 양을 초과하는 억제의 양은 패널 (ADD 초과 억제 라벨링됨)에 제시된다. 화합물 C의 농도는 하단 행을 따라 좌측에서 우측으로 제시되고 화합물 B의 증가하는 농도는 최좌측 열을 따라 하부에서 상부로 제시된다. 격자에서의 모든 남은 포인트는 2개의 축에 표시된 단일 작용제 농도에 상응하는 2종의 억제제의 조합으로부터의 결과를 나타낸다. 문헌 [Lehar et al. 2009]에 기재된 바와 같은 챌리스 애널라이저(Chalice Analyser)를 사용하여 세포 증식의 데이터 분석을 수행하였다. 초과 억제를 2종의 약물이 용량 상가적 방식으로 거동하는 경우에 예측되는 것에 비한 성장에 대한 효과를 측정하는 로에베 상승작용 모델을 사용하여 계산하였다. 양수는 증가하는 상승작용의 영역을 나타낸다.
IC50은 CTG 신호의 50%를 50%만큼 억제하는 화합물 농도이다. IC50을 XL피트 마이크로소프트 엑셀(XLfit Microsoft Excel)™ 애드-인 버전 5.2.0.0 (IDBS 인애이블링 사이언스(IDBS Enabling Science))으로부터의 모델 번호 203을 사용하여 계산하였다. 상승작용 점수 및 IC50 계산을 문헌 [Lehar et al. 2009]에 기재된 바와 같이 결정하였다.
Claims (32)
- 포도막 흑색종의 치료에 사용하기 위한, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 마우스 이중 미세염색체 2 억제제 (MDM2i).
- 제1항에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- 제1항에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- (iii) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 MDM2i,
및,
(iv) 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 1종의 단백질 키나제 C 경로 억제제 (PKCi)
를 포함하는 제약 조합물. - 제4항에 있어서, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 제약 조합물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조합물.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고정 조합물 형태의 제약 조합물.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 투여를 위한 부분들의 키트 형태이며, 여기서 MDM2i 및 PKCi는 동시에 독립적으로 또는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여되고, 특히 이들 시간 간격은 조합 파트너가 연합 치료 활성이 되도록 하는 것인 제약 조합물.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2i 및 PKCi가 포도막 흑색종의 치료를 위한 연합 치료상 유효한 양으로 존재하는 것인 제약 조합물.
- 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물 제품 형태의 제약 조합물.
- 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막 흑색종의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제1항 내지 제3항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막 흑색종이 전이성 포도막 흑색종인 MDM2i 또는 제약 조합물.
- 제1항 내지 제3항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막 흑색종이 포도막 흑색종의 전이를 포함하는 것인 MDM2i 또는 제약 조합물.
- 제1항 내지 제3항, 제9항, 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막 흑색종이 기능적 p53 또는 야생형 TP53을 포함하는 것인 MDM2i 또는 제약 조합물.
- 제9항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종이 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 G(q) 서브유닛 알파 (GNAQ) 유전자 또는 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질 G(q) 서브유닛 11 (GNA11) 유전자의 돌연변이를 특징으로 하는 것인 제약 조합물.
- 포도막 흑색종의 치료를 위한 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항의 제약 조합물을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것, 및/또는 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항의 제약 조합물을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하도록 지시하는 것에 관한 정보를 포함하는 데이터 캐리어의 용도.
- 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 앓고 있는 환자에게 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항의 제약 조합물을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제약 조합물의 양은 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종의 치료에서 치료상 유효한 것인, 포도막 흑색종 또는 전이성 포도막 흑색종을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
- (i) (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되며, (ii) 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 PKCi와의 의약으로서의 조합 사용을 위한 MDM2i.
- 제18항에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- 제18항에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- 제18항에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- 제18항에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- 제18항에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- 제18항에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- 제18항에 있어서, (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- 제18항에 있어서, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 의약으로서의 조합 사용을 위한 PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MDM2i.
- 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2i가 (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
- 제4항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2i가 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
- 제4항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PKCi가 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
- 제4항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
- 제4항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
- 제4항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PKCi가 3-아미노-N-(3-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 제약 조합물, 데이터 캐리어의 용도, 환자를 치료하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562205033P | 2015-08-14 | 2015-08-14 | |
| US62/205,033 | 2015-08-14 | ||
| PCT/IB2016/054841 WO2017029588A2 (en) | 2015-08-14 | 2016-08-11 | Pharmaceutical combinations and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180037975A true KR20180037975A (ko) | 2018-04-13 |
Family
ID=56851653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187003995A KR20180037975A (ko) | 2015-08-14 | 2016-08-11 | 포도막 흑색종을 치료하기 위한 mdm2 억제제 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20180243293A1 (ko) |
| EP (1) | EP3334426A2 (ko) |
| JP (1) | JP2018522936A (ko) |
| KR (1) | KR20180037975A (ko) |
| CN (1) | CN107921028A (ko) |
| AU (1) | AU2016308704B2 (ko) |
| BR (1) | BR112018000496A2 (ko) |
| CA (1) | CA2991276A1 (ko) |
| CL (1) | CL2018000391A1 (ko) |
| HK (1) | HK1249408A1 (ko) |
| IL (1) | IL256537A (ko) |
| MX (1) | MX2018001903A (ko) |
| PH (1) | PH12018500096A1 (ko) |
| RU (1) | RU2018108804A (ko) |
| WO (1) | WO2017029588A2 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102325778B1 (ko) | 2016-11-15 | 2021-11-12 | 노파르티스 아게 | HDM2-p53 상호작용 억제제에 대한 용량 및 요법 |
| US11413284B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-08-16 | Novartis Ag | Protein kinase C inhibitors for treatment of uveal melanoma |
| AU2020386903A1 (en) * | 2019-11-18 | 2022-06-09 | Ideaya Biosciences, Inc. | Dosing regimens for a protein kinase C inhibitor |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL155618A0 (en) | 2000-11-07 | 2003-11-23 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| ITCO20110027A1 (it) * | 2011-07-21 | 2013-01-22 | Nuovo Pignone Spa | Turbomacchina centrifuga multistadio |
| JO3357B1 (ar) * | 2012-01-26 | 2019-03-13 | Novartis Ag | مركبات إيميدازوبيروليدينون |
| RU2684106C2 (ru) * | 2013-12-23 | 2019-04-04 | Новартис Аг | Фармацевтические комбинации |
| RU2016129953A (ru) * | 2013-12-23 | 2018-01-30 | Новартис Аг | Фармацевтические комбинации |
| JO3589B1 (ar) * | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
-
2016
- 2016-08-11 BR BR112018000496A patent/BR112018000496A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-08-11 EP EP16758285.7A patent/EP3334426A2/en not_active Withdrawn
- 2016-08-11 KR KR1020187003995A patent/KR20180037975A/ko unknown
- 2016-08-11 MX MX2018001903A patent/MX2018001903A/es unknown
- 2016-08-11 WO PCT/IB2016/054841 patent/WO2017029588A2/en active Application Filing
- 2016-08-11 CN CN201680047789.3A patent/CN107921028A/zh active Pending
- 2016-08-11 CA CA2991276A patent/CA2991276A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-11 RU RU2018108804A patent/RU2018108804A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-08-11 JP JP2018507614A patent/JP2018522936A/ja active Pending
- 2016-08-11 US US15/751,954 patent/US20180243293A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-11 AU AU2016308704A patent/AU2016308704B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-12-25 IL IL256537A patent/IL256537A/en unknown
-
2018
- 2018-01-11 PH PH12018500096A patent/PH12018500096A1/en unknown
- 2018-02-13 CL CL2018000391A patent/CL2018000391A1/es unknown
- 2018-06-22 HK HK18108028.9A patent/HK1249408A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-08 US US16/535,214 patent/US20200246331A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH12018500096A1 (en) | 2018-07-23 |
| AU2016308704B2 (en) | 2019-06-20 |
| US20180243293A1 (en) | 2018-08-30 |
| AU2016308704A1 (en) | 2018-02-08 |
| CL2018000391A1 (es) | 2018-07-13 |
| MX2018001903A (es) | 2018-06-20 |
| RU2018108804A (ru) | 2019-09-16 |
| CA2991276A1 (en) | 2017-02-23 |
| US20200246331A1 (en) | 2020-08-06 |
| JP2018522936A (ja) | 2018-08-16 |
| WO2017029588A2 (en) | 2017-02-23 |
| WO2017029588A3 (en) | 2017-04-20 |
| CN107921028A (zh) | 2018-04-17 |
| IL256537A (en) | 2018-02-28 |
| EP3334426A2 (en) | 2018-06-20 |
| HK1249408A1 (zh) | 2018-11-02 |
| BR112018000496A2 (pt) | 2018-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6532878B2 (ja) | 組合せ医薬 | |
| ES2362898T3 (es) | Nuevo uso combinado de un compuesto de sulfonamina en el tratamiento de cáncer. | |
| JP2022003080A (ja) | 血小板由来成長因子受容体アルファの遺伝的異常に関連する癌の治療のための、１−［４−ブロモ−５−［１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２−フルオロフェニル］−３−フェニルウレアおよびアナログの使用 | |
| JP2016535756A (ja) | ブロモドメインおよびエクストラターミナル（ｂｅｔ）タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法 | |
| US20080188524A1 (en) | Methods of treating pain | |
| KR20160126984A (ko) | 아필리모드 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법 | |
| US20190290627A1 (en) | Pim kinase inhibitor combinations | |
| EA030808B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1Н)-ОНА В ЛЕЧЕНИИ МУЛЬТИФОРМНОЙ ГЛИОБЛАСТОМЫ | |
| JP2010522697A (ja) | キナーゼタンパク質結合阻害剤 | |
| KR20160047521A (ko) | 세포 증식성 질환의 치료를 위한 alk 억제제 및 cdk 억제제의 조합물 | |
| US20200246331A1 (en) | Pharmaceutical combinations and their use | |
| JP2022508183A (ja) | 神経芽細胞腫の治療における使用のためのオーロラａキナーゼ阻害剤 | |
| JP2018510134A (ja) | 組合せがん治療法 | |
| TW201909921A (zh) | 治療組合 | |
| EP3880207B1 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| TW202116301A (zh) | 藥物組合及其用途 | |
| KR20200135743A (ko) | 암의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도 | |
| JP2020536890A (ja) | 癌を治療するためのｍｄｍ２阻害剤とｅｒｋの阻害剤との組合せ | |
| WO2013059548A9 (en) | Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor | |
| JP2018528949A (ja) | Ｐｉ３ｋ阻害剤およびｍｄｍ２阻害剤を使用する組み合わせ療法 | |
| WO2023182298A1 (ja) | 脆弱ｘ症候群の治療または予防薬 | |
| US20070135444A1 (en) | Treatment of neuroblastoma | |
| WO2023242099A1 (en) | Novel ras inhibitors | |
| WO2018093065A1 (ko) | 튜불로신을 포함하는 암 예방 및 치료용 약제학적 조성물 | |
| WO2023242100A1 (en) | Novel ras inhibitors |