JP2010522697A - キナーゼタンパク質結合阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年3月16日出願の米国仮特許出願第60/918,615号および2008年3月12日出願の米国仮特許出願第 (「Kinase Protein Binding Inhibitors」、代理人整理番号67850P2(49163)、国際速達郵便番号EM006537897US)に基づく優先権を主張するものであり、これら出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
本研究は、部分的に米国国立衛生研究所米国国立癌研究所、助成金番号:2−R01−CA65910−09−13の支援を受けた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明をさらに説明する前に、本発明をより容易に理解できるようにするために、特定の用語を最初に定義し、便宜上ここにまとめる。
一態様において、本発明は、FAK結合活性を(直接的または間接的に)調節(例、阻害または刺激)することができる化合物を提供する。別の態様では、FAK結合活性を(直接的または間接的に)調節(例、阻害または刺激)することができる化合物と、追加の治療薬(例、化学療法剤)との組み合わせである。
阻害剤:
C1:2−[2−(アニリノカルバモイル)フェニル]安息香酸;
C2:N’−[(4−クロロフェニル)メチル]−N,N−ジメチル−N’−ピリジン−2−イル−エタン−1,2−ジアミン;
C3:ピリジン−2−イルメタンアミン;
C4:N’−[(4−クロロフェニル)メチル]−N,N−ジメチル−N’−ピリジン−2−イル−エタン−1,2−ジアミン(NSC409949;Sigma C1915、スプラスチン;クロロピラミン塩酸塩);
C5:1−(3−フルオロフェニル)−3−ナフタレン−2−イル−尿素(NSC216201);
C6:N−[4−[(3−フルオロフェニル)カルバモイルアミノ]フェニル]アセトアミド;
C7:N−[4−[(4−フルオロフェニル)カルバモイルアミノ]フェニル]アセトアミド;
C8:N−[(6−ニトロベンゾ[l,3]ジオキソール−5−イル)メチリデンアミノ]ベンズアミド;
C10:10−(4−クロロフェニル)−3−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−8−オキサ−1,7,9−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−2,4,9−トリエン;
C11:2−(1,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,6,8−テトラエン−8−イル)酢酸;
C12:2−(4−メチル−1,7−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,6,8−テトラエン−8−イル)酢酸;
C27:ウスニン酸誘導体4,4a−ジヒドロ−4A(フェニルチオ)、ラセミ酸塩(NSC250435);
N2:2−クロロ−10−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]フェノチアジン;
N9:4,6−ジフェニル−1,3,5−チアジアジナン−2−チオン;
N14:(9,9−ジメチルアクリジン−10−イル)−(2−ジメチルアミノエチルスルファニル)メタノン;メタンスルホン酸;
N16:3−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−ナフタレン−1,2−ジオン;
N1:N−ピリジン−4−イルピリジン−4−アミン;
N7:2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
N8:7−オキサ−2,10−ジアザビシクロ[4.4.0]デカ−2,4,11−トリエン−9−オン;
N11:1−(3−チエニルメチル)−1.ラムダ.〜5〜,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカン;
N15:N−(ピリジン−4−イルメチリデンアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン;
ペプチド−35(WHWQWTPWSIQP)(SEQ ID NO:1);
ペプチド−AV3(WHWRPWTPCKMF)(SEQ ID NO:2);
刺激薬:
C9:N−[1−(4−クロロフェニル)プロピル]−N−エチル−ピリジン−2−アミン;
P2:1−ベンジル−15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカン;
P4:1−(4−クロロフェニル)−2−(15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ−1−イル)エタノン;
P7:1−(4−メトキシフェニル)−2−(15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ−1−イル)エタノン;
P8:1−(4−ヨードフェニル)−2−(15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ−1−イル)エタノンオキシム;
P10:1−(2−ナフチル)−2−(15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ−1−イル)エタノン;
D4:メチルN−[5−(シクロプロパンカルボニル)−3H−ベンゾイミダゾール−2−イル]カルバミン酸塩;
D5:(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−(5−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミン;
D6:1−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−3−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)尿素;
一実施形態において、本発明は、FAKタンパク質−タンパク質結合パートナーとのFAK結合を破壊することができる化合物を有効量で対象に投与することにより細胞増殖性疾患をもつ対象の治療方法を提供する。細胞増殖性疾患には、癌が挙げられる。ある実施形態において、対象は、哺乳類、例えば、霊長類、例えば、ヒトである。
本発明は、有効量の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。別の実施形態において、有効量は、前述のように、細胞増殖性疾患の治療に有効である。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の結合ポケットまたは同様の形状の相同性結合ポケットのいずれか一つあるいは両方の構造座標を含む機械読み取り可能な記憶媒体を提供する。これらのデータをコード化したかかる記憶媒体は、かかる結合ポケットを含む分子または分子複合体の三次元グラフィック表示をコンピュータ画面または同様の視覚装置上に表示することができる。
i)計算手段を用いて、化学物質と分子もしくは分子複合体の結合ポケットとの間の適合操作を行う工程と;
ii)この適合操作の結果を分析して、化学物質と結合ポケットとの間の会合を定量化する工程とを含む。本明細書で使用される「化学物質」という用語は、化学化合物、少なくとも2つの化学化合物の複合体、かかる化合物または複合体の断片のことを言う。
本発明の範囲を限定することなく説明するためのものである以下の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
小分子データベース
NCI/DTPは、非独占物であり、なおかつ、癌、エイズ、または癌またはエイズを患っている対象を苦しめる日和見感染を治療するための創薬および新薬開発の研究団体に提供されているおよそ240,000個の試料(即ち、プレート化した化合物セット)のリポジトリを保持している。NCI/DTPのプレート化した化合物セットの三次元座標は、MDL SDフォーマット(http://www.chm.tu−dresden.de/edv/vamp65/REFERS/vr_03d.htm)で得られ、DOCKユーティリティプログラムSDF2MOL2によりmol2フォーマットに変換される。リガンドに対する部分原子電荷、溶媒和エネルギー、およびファン・デル・ワールスのパラメータは、SYBDBを用いて算出され、プレート化した化合物セットのmol2ファイルに加えられる。
FAKの潜在的な小分子阻害剤を同定するためのデータベーススクリーニング
ハイスループットスクリーニングを行う代わりに、分子ドッキングをin silicoで機能試験と組み合わせた、より高速で経済的な、構造に基づく方式を用いる。
公知の三次元構造をもつ化合物の大量の化学ライブラリーは、ヒトFAKの結晶構造(PDBコード1K05)上のSPHGEN(UCSF)により選択された構造ポケットに配置される。この方式は、NCI/DTPを通じて入手可能なリソース(原子座標および小分子)を、改良された分子ドッキングおよびDOCK5.1(UCSF)に課されたスコアリングアルゴリズムと組み合わせる。薬らしい特性をもつ(リピンスキーの法則に従う)20,000個の小分子化合物を、DOCK5.1を用いて、ヒトFAK結晶構造のFATドメインに100個の異なる配向でドッキングさせた。一例として、かかるドッキングリガンドの1つである、スコアリングが最も高い化合物の、2−[2−(アニリノカルバモイル)フェニル]安息香酸を示す(左)。この場合、小分子は、LDパキシリン結合エピトープに近接しているドメインに配置される。各化合物とヒトFAK FATドメイン間の相互作用の予測結合エネルギーは、−17.7kcal/molのドッキングスコアを得たトップスコアの化合物と評価される。最高スコアをもつ20個の化合物については、NCI/DTPから機能試験が要求される。
全てのドッキング計算は、DOCK、v5.1.0で行う。DOCKの一般的特徴としては、リガンドの受容体球体への剛体配向、AMBERエネルギースコアリング、GB/SA溶媒和スコアリング、接触スコアリング、内部非結合エネルギースコアリング、リガンドの柔軟性、および剛体およびねじれ双方のシンプレックス最小化が挙げられる。すでに流通しているバージョンとは異なり、このリリース版では、自動マッチング、内部エネルギー(フレキシブルドッキングで用いられる)、スコアリング機能階層、新しいミニマイザ終了基準が組み込まれている。ヒトFAK FATドメインの分子モデルの座標は、分子ドッキング計算で用いられる。ドッキング部位を調製するため、全水分子を除去する。受容体残基のプロトン化は、Sybyl(Tripos、ミズーリ州セントルイス)で行う。一連の球体を用いて構造を探索し、潜在的な結合ポケットを説明する。1分子当たりの配向数は100である。分子間AMBERエネルギースコアリング(vdw+columbic)、接触スコアリング、およびバンプフィルタリングは、DOCK 5.1.0で実施される。SETORおよびGRASPを用いて、分子グラフィック画像を生成する。
セルベースアッセイ。選択した小分子は、BT474およびMCF7乳癌細胞と、MCF10正常細胞とのモデルシステムにおいて、セルベースの増殖およびアポトーシスアッセイで評価する。研究に関連する他の細胞株は、MIAPACAおよびPANC−1(膵臓癌)、A375(肺癌)、HCT116 p53(−/−)およびHCT116 p53(+/+)(結腸癌)、なおかつC8186(メラノーマ)である。同じ培養ウェルから1つ以上のパラメータを分析するため、マルチプレックス方式を用いる。
最近の独自研究では、FAKのN末端断片(1−423 a.a.)でファージディスプレイアッセイを行い、タンパク質−タンパク質パートナー結合に関するペプチドを同定した。
ファージディスプレイ方式により、FAKのカルボキシ末端に結合し、乳癌細胞でアポトーシスを引き起こすペプチドを同定した。これらのペプチドの1つは、血管内皮増殖因子受容体3(VEGFR−3)タンパク質に相同な配列を含んでいた。VEGFR3がFAKに結合することが最近分かった(Cancer Res.2006;66:3:1446−1454)。VEGFR−3は、ヒト乳房の腫瘍および癌細胞株で過剰発現されることを示した。細胞生存との関わりの他に、VEGFR−3は、リンパ血管形成の主因である。FAKとVEGFR−3との物理的会合を初めて示した。ファージディスプレイにより同定されたペプチドを含むVEGFR−3のN末端と、FAKのC末端との間の会合は、in vitroおよびin vivoの結合試験により検出した。次いで、12アミノ酸VEGFR−3ペプチド(AV3)をTAT細胞浸透配列に結合させ、非対照のスクランブルペプチドであるAV3が接着斑からFAKの特異的置換を引き起こし、FAKおよびVEGFR−3の共局在化に影響を及ぼすことを示した。さらに、AV3ペプチドは、増殖を減少させ、乳癌細胞株で細胞分離およびアポトーシスを引き起こしたが、正常な乳腺細胞では起きなかった。従って、FAK−VEGFR−3の相互作用は、ヒト腫瘍におけるFAKとVEGFR−3間のシグナル伝達を標的にする新規の分子療法の開発に利用できる可能性がある。FAK上の結合部位を決定するために、FAKのC末端焦点接着標的配列(FATドメイン)を大腸菌で高レベルで発現させ、95%を超える均一性に精製した。この精製した断片は、in vitroでペプチドに結合する能力を保持している。NMRケミカルシフトマッピング試験により、FAKのFATドメイン上のペプチドの結合エピトープを同定した。これらの試験は、選択したペプチドがパキシリンが結合するのと同一の構造ポケットの部位でFATに結合することを示している。In silicoモデリングは、ケミカルシフトにより定義されたペプチド結合部位が薬のような小分子結合に適当であることを示している。20,000個のかかる化合物の化学ライブラリーについて予備スクリーニングを行い、FAK機能を阻害する一連の小分子を同定した。
FAKの過剰発現がアポトーシスを抑制することで、ヒト癌細胞に生存シグナルを提供することも示した。FAKは、多数のタンパク質−タンパク質相互作用に関与しており、チロシンキナーゼとしてだけでなく、足場タンパク質としても機能し、かかる相互作用を通じて生存シグナル伝達に影響を及ぼし得る。さらに、FAKのアミノ末端(FAK−NT)が乳癌細胞のアポトーシスを誘発でき、受容体共役タンパク質(RIP)セリンスレオニンキナーゼを含むデスドメインに結合できることをデータは示している。FAK機能に影響を及ぼし、癌細胞のアポトーシスを引き起こすことができるペプチドを見つけるためにファージディスプレイ方式を用いている。FAK−NTに結合した40個以上のペプチド配列を選択した。そのうちのいくつかは、FAK機能に影響を及ぼし、癌細胞の増殖に影響を及ぼすことが分かった。
種々のアッセイにおける化合物C4の調査により、化合物C4がFAKおよびVEGFR−3を特異的に脱リン酸化し、それらの相互作用を妨害することで、細胞内の共局在化を減少させ(免疫蛍光共焦点顕微鏡およびFRET分析により確認)、細胞増殖を遅らせ、G1/S細胞周期移行を遮断し、最終的には癌細胞のアポトーシスを引き起こすことが示されている。in vitro実験により、C4が乳癌、結腸癌、膵臓癌、メラノーマ、肺癌、骨肉腫を含む多くの異なるタイプの癌細胞の生存率を低下させることが示された。さらに、これらの化合物は、化学療法に対して癌細胞を感作させた。C4をドキソルビシンおよびゲムシタビンと組み合わせることにより、細胞生存率の低下における改善効果を有し、これらの薬剤との組み合わせがかなりの低濃度で機能し得ることを示しているが分かる。ヌードマウスにおける乳癌および膵臓癌の皮下異種移植モデルを用いたin vivoのマウス実験により、C4は強力な抗癌作用があり、濃度60mg/kg(連日腹腔内注射)で、未治療腫瘍と比較して、腫瘍増殖を75%まで減少させることが実証された。C4をゲムシタビンと組み合わせることにより、それぞれの薬剤を別々に用いるよりもはるかに強い抗癌作用を有し、治療離脱後に腫瘍増殖の細胞静止作用を延長した。選択された化合物C4は抗ヒスタミン受容体1薬物スプラスチンとして知られるため、in vivoでの腫瘍増殖に対するスプラスチンの効果を、他の抗ヒスタミン受容体1薬物ベナドリルの効果と比較したが、この選択された対照薬物には抗癌特性は何も見られなかった。これは、あらゆる抗ヒスタミン作用は、意外なことにはっきりと、抗癌作用とは無関係であることを示す。図3〜図14を参照されたい。
特定のD化合物(例:D4、D5、D6、D7)を検査し、Y397およびD4の脱リン酸化、特に、PARPダウンレギュレーションを引き起こすことが分かった。従って、これらの化合物は、治療薬として有用である。
1.Xu,L.H.ら、Attenuation of the expression of the focal adhesion kinase induces apoptosis in tumor cells.Cell Growth Differ,1996.7(4):p.413−8。
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Claims (16)
- 焦点接着キナーゼ(FAK)と第二のタンパク質との結合相互作用を阻害することができる化合物をそれを必要とすると同定された対象に投与することを含む、前記対象の癌細胞におけるアポトーシスを誘発する方法。
- 前記第二のタンパク質がVEGFR−3、RIP、またはp53である請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が:
C4:N’−[(4−クロロフェニル)メチル]−N,N−ジメチル−N’−ピリジン−2−イル−エタン−1,2−ジアミン;
C10:10−(4−クロロフェニル)−3−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−8−オキサ−1,7,9−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−2,4,9−トリエン;
C27:ウスニン酸誘導体4,4a−ジヒドロ−4A(フェニルチオ)、ラセミ酸塩(NSC250435);
N2:2−クロロ−10−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]フェノチアジン;
N9:4,6−ジフェニル−1,3,5−チアジアジナン−2−チオン;
N14:(9,9−ジメチルアクリジン−10−イル)−(2−ジメチルアミノエチルスルファニル)メタノン;メタンスルホン酸;
N16:3−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−ナフタレン−1,2−ジオン;
N1:N−ピリジン−4−イルピリジン−4−アミン;
N7:2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール;
N8:7−オキサ−2,10−ジアザビシクロ[4.4.0]デカ−2,4,11−トリエン−9−オン;
N11:1−(3−トリエニルメチル)−1.ラムダ〜5〜,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカン;
N15:N−(ピリジン−4−イルメチリデンアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン;
ペプチド−35(WHWQWTPWSIQP)(SEQ ID NO:1);
ペプチド−AV3(WHWRPWTPCKMF)(SEQ ID NO:2);
P2:1−ベンジル−15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカン;
P4:1−(4−クロロフェニル)−2−(15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ−1−イル)エタノン;
P7:1−(4−メトキシフェニル)−2−(15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ−1−イル)エタノン;
P8:1−(4−ヨードフェニル)−2−(15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ−1−イル)エタノンオキシム;
P10:1−(2−ナフチル)−2−(15,3,5,7−テトラアザトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デカ−1−イル)エタノン;
D4:メチルN−[5−(シクロプロパンカルボニル)−3H−ベンゾイミダゾール−2−イル]カルバミン酸塩
D5:(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−(5−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミン;
D6:1−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−3−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)尿素である請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が焦点接着標的配列(FAT)ドメインでFAK結合を阻害する請求項3に記載の方法。
- 前記第二のタンパク質がp53である請求項2に記載の方法。
- 前記化合物がFAKとヒトp53との結合を調節することができる請求項5に記載の方法。
- 前記化合物がp53のN末端でFAKの結合を調節することができる請求項5に記載の方法。
- 前記癌が乳癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌、またはメラノーマである請求項1に記載の方法。
- FAKタンパク質−タンパク質結合相互作用を阻害することができると同定された化合物を投与することを含む、かかる治療が必要であると同定された対象におけるFAKタンパク質−タンパク質結合相互作用の阻害方法。
- 焦点接着キナーゼ(FAK)と、FAKと相互作用する第二のタンパク質との結合相互作用を阻害することができる化合物をそれを必要とすると同定された対象に投与することを含む、前記対象における癌の治療方法。
- 前記第二のタンパク質とFAKとの結合相互作用により、癌細胞のアポトーシスまたは細胞増殖の調節をもたらす請求項10に記載の方法。
- 前記癌が乳癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌、またはメラノーマである請求項10に記載の方法。
- 追加の治療薬をさらに含む請求項10に記載の方法。
- 前記追加の治療薬がドキソルビシン、シスプラチン、タキソール、5−フルオロウラシル、エトポシド、またはゲムシタビンである請求項13に記載の方法。
- FAK結合の相互作用またはFAKタンパク質−タンパク質の結合相互作用を調節する化合物の同定方法であって、
FAK、FAK結合パートナー、またはそのドメインの結晶構造を得るかあるいは、FAK、FAK結合パートナー、またはそのドメインの結晶構造に関する情報を得る工程と、
試験化合物がFAK、FAK結合パートナー、またはそのドメインの相互作用を調節するかどうか判断するため、FAK、FAK結合パートナー、またはそのドメインの結晶構造の結合部位内で、あるいは、結合部位上で該試験化合物をモデリングする工程と、
を含む方法。 - 分子または分子複合体の三次元表示を生成するコンピュータであって、
前記分子または分子複合体は、FAKのFATドメインまたはFAKタンパク質−タンパク質結合パートナーの構造座標、または、約2.0オングストローム以下の前記アミノ酸の主鎖原子から二乗平均平方根偏差を有する結合ポケットを含む前記分子または分子複合体のホモログの三次元表示により定義される結合ポケットを含み、該コンピュータは、
(i)機械読み取り可能データでコード化されたデータ記憶物を含み、前記データはFAKのFATドメインまたはFAKタンパク質−タンパク質結合パートナーの構造座標を含む、機械読み取り可能データ記憶媒体と;
(ii)前記機械読み取り可能データを処理するための指示を記憶するワーキングメモリと;
(iii)前記機械読み取り可能データを前記三次元表示に処理するため、前記ワーキングメモリおよび前記機械読み取り可能データ記憶媒体に接続された中央演算処理装置と;
(iv)前記三次元表示を表示するための前記中央演算処理装置に接続されたディスプレイと、
を含むコンピュータ。
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