JP2020536890A - 癌を治療するためのmdm2阻害剤とerkの阻害剤との組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
(a)国際公開第2013/111105号パンフレットに開示されている(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン(「化合物A(Compound A)」又は「化合物A(COMPOUND A)」)、
又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2阻害剤;並びに
(b)4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド(「化合物B(Compound B)」又は「化合物B(COMPOUND B)」);4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;及び(S)−4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(BVD−523);及びこれらの化合物の薬学的に許容できる塩から選択されるERK阻害剤
を含む医薬組合せを提供する。
である化合物B(本明細書で「化合物B」とも称される)である。
である。
であるBVD−523、別名ウリキセルチニブである。
(a)(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2阻害剤、及び
(b)4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容できる塩であるERK阻害剤
を含む医薬組合せも提供される。
・4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド;4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;及び(S)−4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド又はこれらの化合物の1つの薬学的に許容できる塩から選択されるERK阻害剤と組み合わせて癌を治療することに使用するための、(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2阻害剤;
(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩である。
は、参照により本明細書に全体として組み込まれる国際公開第2013/111105号パンフレットの実施例102に記載されている。
この試験は、BRAF変異を発現するメラノーマモデルに対する、MDM2阻害剤をERK阻害剤と組み合わせることのインビトロの効果を研究するために設計した。MDM2阻害剤(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン(「化合物A」)を、ある範囲の濃度でERK阻害剤4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド(「化合物B」)と組み合わせて使用した。2種のBRAF変異メラノーマ細胞株、WM−266−4及びA−375を試験した。
相乗効果スコア
SS約0→用量相加的
SS>2→相乗効果
SS>1→弱い相乗効果
BRAF阻害剤であるベムラフェニブによる治療にもかかわらずメラノーマが進行した患者から誘導した異種移植片モデルを、免疫不全マウス中に確立した(Hidalgo et al.,2014)。異種移植片組織が、BRAF V600E変異及び野生型p53を有し、並びに追加の未特定の活性化MEK変異も有することを確認した。バイオマーカーシグナチャーは、組織がp53再活性化に対して感受性があるだろうことを示唆した。予測通り、この異種移植片を有するマウスはBRAF阻害剤に反応しなかった。
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Claims (24)
- (a)(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2阻害剤、
並びに
(b)4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド;4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;及び(S)−4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(BVD−5)又はこれらの化合物の1つの薬学的に許容できる塩から選択されるERK阻害剤
を含む医薬組合せ。 - 前記ERK阻害剤が、4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の医薬組合せ。
- 前記ERK阻害剤が、4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド又はその薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の医薬組合せ。
- 前記ERK阻害剤が、(S)−4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の医薬組合せ。
- (a)(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2阻害剤、及び
(b)4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容できる塩であるERK阻害剤
を含む医薬組合せ。 - 共同で治療上有効である量の前記MDM2阻害剤及び前記ERK阻害剤を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 前記量の前記MDM2阻害剤及び前記ERK阻害剤が、BRAF変異を発現する癌の治療に共同で治療上有効である、請求項6に記載の医薬組合せ。
- 前記量の前記MDM2阻害剤及び前記ERK阻害剤が、BRAF変異を発現するメラノーマの治療に共同で治療上有効である、請求項7に記載の医薬組合せ。
- 同時又は連続的な使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 固定された組合せの形態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 固定されていない組合せの形態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の(a)(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2阻害剤、並びに
(b)治療上有効な量の、4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド;4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;及び(S)−4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド又はこれらの化合物の1つの薬学的に許容できる塩から選択されるERK阻害剤
を投与することを含む方法。 - 前記治療上有効な量の前記MDM2阻害剤と前記治療上有効な量の前記ERK阻害剤が、野生型p53を発現している癌の治療に共同で有効である、請求項12に記載の方法。
- 前記治療上有効な量の前記MDM2阻害剤と前記治療上有効な量の前記ERK阻害剤が、前記MDM2阻害剤及び前記ERK阻害剤による相乗的な有効性により共同で有効である、請求項12又は13に記載の方法。
- 前記癌がBRAF変異を発現している、請求項14に記載の方法。
- 前記癌がメラノーマである、請求項12〜15のいずれか一項に記載の方法。
- (a)(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2阻害剤、
(b)4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド;4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;及び(S)−4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド又はこれらの化合物の1つの薬学的に許容できる塩から選択されるERK阻害剤;並びに
(c)少なくとも1種の薬学的に許容できる担体又は賦形剤
を含む医薬組成物。 - 共同で治療上有効である量の前記MDM2阻害剤及び前記ERK阻害剤を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド;4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;及び(S)−4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド又はこれらの化合物の1つの薬学的に許容できる塩から選択されるERKの阻害剤と組み合わせる、(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2の阻害剤の療法における使用。
- 癌の治療のための、請求項19に記載のERKの阻害剤と組み合わせたMDM2の阻害剤の使用。
- BRAF変異を発現している癌、且つ任意選択で野生型p53を発現している癌の治療のための、請求項20に記載のERKの阻害剤と組み合わせたMDM2の阻害剤の使用。
- メラノーマの治療のための、請求項19〜21のいずれか一項に記載のERKの阻害剤と組み合わせたMDM2の阻害剤の使用。
- 4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド;4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;及び(S)−4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド又はこれらの化合物の1つの薬学的に許容できる塩から選択されるERK阻害剤と組み合わせて癌を治療することに使用するための、(6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2阻害剤。
- (6S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシピリミジン−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]イミダゾール−4(1H)−オン又はその薬学的に許容できる塩であるMDM2阻害剤と組み合わせて癌を治療することに使用するための、4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−N−((S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−(メチルアミノ)エチル)−2−フルオロベンズアミド;4−(3−アミノ−6−((1S,3S,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロ−N−((S)−1−(3−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド;及び(S)−4−(5−クロロ−2−(イソプロピルアミノ)ピリジン−4−イル)−N−(1−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド又はこれらの化合物の1つの薬学的に許容できる塩から選択されるERK阻害剤。
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