CN111163781A

CN111163781A - 用于治疗癌症的mdm2抑制剂与erk抑制剂的组合

Info

Publication number: CN111163781A
Application number: CN201880064287.0A
Authority: CN
Inventors: G·卡波尼格罗; E·哈利洛维奇; K-A·摩纳哥
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2017-10-12
Filing date: 2018-10-11
Publication date: 2020-05-15
Anticipated expiration: 2038-10-11
Also published as: JP2020536890A; US20200281910A1; US11406627B2; CN111163781B; JP7332589B2; WO2019073435A1; EP3694518A1

Abstract

本发明涉及包含(a)MDM2抑制剂和(b)ERK抑制剂的药物组合，所述药物组合用于治疗癌症。本发明涉及这种组合用于制备用于治疗癌症的药物的用途；在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合；包含这种组合的药物组合物；和含有此类组合的试剂盒和/或包装。

Description

用于治疗癌症的MDM2抑制剂与ERK抑制剂的组合

技术领域

本发明涉及包含MDM2抑制剂和ERK抑制剂的药物组合，所述药物组合用于治疗癌症，特别是在KRAS途径中具有突变的癌症。本发明也涉及这些化合物组合用于治疗此类癌症以及用于制备治疗癌症的药物的用途；在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合；包含此类组合的药物组合物；以及包含此类组合的商业包装。

背景技术

癌症的靶向疗法的出现增加了各种恶性肿瘤的患者寿命，并且通过研究抗药性机制帮助了解肿瘤的复杂性。对靶向药剂的临床反应通常是不完全和/或短暂的，这一事实由多种因素导致的，这些因素可以大致分为两类：阻止药物的最佳给药并且因此限制靶标接合的毒性(Brana和Siu 2012；Chapman,Solit等人2014)，以及癌症针对扰动适应和维持其增殖潜力的能力(Druker 2008；Chandarlapaty 2012；Doebele,Pilling等人2012；Duncan,Whittle等人2012；Katayama,Shaw等人2012；Lito,Rosen等人2013；Sullivan和Flaherty2013；Solit和Rosen 2014)。药物的组合可以通过改善总体功效并且同时靶向肿瘤稳健性和复杂性以抵消抗药性来解决这些因素(Robert,Karaszewska等人2015；Turner,Ro等人2015)。然而，尚不清楚需要多少种药物以及需要组合靶向哪些过程或哪些途径的组合才能克服癌症。但是已经发现，在某些情况下，两种或更多种药物的组合(Bozic,Reiter等人2013)可以更有效地治疗癌症，并且可以抵抗在暴露于单个药剂后发生突变和适应，从而有效地发展出对一种治疗剂的耐受性的癌症。

尽管针对患有特定类型癌症的患者有多种治疗选择，但是仍需要有效并且安全的组合疗法，可以施用所述组合疗法用于癌症的有效的长期治疗或用于对具有或倾向于发展对单个药剂疗法的耐受性的癌症的治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物，以改善癌症的治疗，特别是通过抑制细胞生长(增殖)和诱导细胞凋亡来改善癌症的治疗。本发明的一个目的是提供新型组合疗法，其协同作用以更有效地减少肿瘤细胞的增殖和/或诱导其细胞凋亡，并且提供更大的抗癌作用，包括抑制肿瘤生长。

小鼠双微体2同源物(MDM2)，也称为E3泛素蛋白连接酶Mdm2，是肿瘤蛋白p3(p53)的负调节剂。MDM2与p53的结合促进p53的降解，这是在健康的非应激细胞中保持低p53水平的关键调节机制。蛋白p53在细胞中具有多种功能，包括肿瘤抑制剂功能。在正常的非应激细胞中，p53的水平较低，但是如果p53的水平增加，它可能被激活并且引起许多细胞变化。在应激或受损细胞中，p53增加并且通过磷酸化被激活：激活的p53可以限制对细胞的损害，如通过触发DNA修复，或者它可以诱导细胞凋亡，从而消除受损的细胞。MDM2(或Mdm2)的抑制剂是干扰MDM2与p53结合的化合物。由于破坏MDM2与p53的相互作用会导致p53的积聚，并且高水平的p53可能导致各种影响(包括细胞死亡)，因此MDM2抑制剂可能潜在地阻止肿瘤生长，并且甚至杀死肿瘤细胞。实际上，到2015年为止，至少有7种MDM2抑制剂已经进入临床试验，用于治疗各种癌症。Zhao,等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]58(3),1038-52(2015)。预期这些化合物治疗过表达MDM2的肿瘤(例如一些脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤和白血病)以及携带野生型p53的肿瘤特别有用。如果突变降低了MDM2抑制剂破坏MDM2与突变的p53结合的能力，则p53中具有突变的肿瘤可能对MDM2抑制剂不太敏感。

MDM2抑制剂和ERK抑制剂作为单独的单一疗法展示了有用的抗癌活性。出人意料地，现在已经发现，将MDM2抑制剂与ERK抑制剂组合使用可以提供协同抗癌活性，如异种移植模型所示。

因此在一方面，本发明提供了药物组合，其包含：

(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(“化合物A(Compound A或COMPOUND A)”)或其药学上可接受的盐，

其披露于WO 2013/111105；以及

(b)ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物B(Compound B或COMPOUND B)”)；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(BVD-523)；以及这些化合物的药学上可接受的盐。

化合物A(Compound A)(在本文中也称为“化合物A(COMPOUND A)”)也被称为替代性名称(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。

可以用多种ERK抑制剂实践本发明的组合。用于本发明的组合和方法中的优选的ERK抑制剂是化合物B(Compound B)(在本文中也称为“化合物B(COMPOUND B)”)，所述化合物B是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺：

此化合物是ERK 1和ERK 2的抑制剂。披露了所述化合物，并且其制备描述于公开的PCT专利申请WO 2015/066188中。在一些实施例中，将此化合物以其盐酸盐使用。

用于本发明的方法和组合物中的另一种优选的ERK抑制剂是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺：

此化合物是ERK 1和ERK 2的抑制剂。披露了所述化合物，并且其制备描述于公开的PCT专利申请WO 2015/066188中。

可以在本发明方法中使用的另一种ERK抑制剂是BVD-523，也称为乌利替尼(ulixertinib)，其是(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺：

在优选的实施例中，还提供了药物组合，其包含：

(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，以及

(b)ERK抑制剂，所述ERK抑制剂是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

还提供了：

·MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，所述MDM2抑制剂用于与ERK抑制剂组合治疗癌症，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐；

·ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；

4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐，所述ERK抑制剂用于与MDM2抑制剂组合治疗癌症，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐；

·MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，所述MDM2抑制剂用于通过与ERK抑制剂共施用治疗癌症，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐；以及

4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐，所述ERK抑制剂用于通过与MDM2抑制剂共施用治疗癌症，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的药物组合以及至少一种药学上可接受的载体。

在一方面，本发明涉及用作药物的本发明的药物组合或药物组合物。

在另一方面，本发明涉及用于治疗癌症的本发明的药物组合或药物组合物。

在另一方面，本发明提供了本发明的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在又另一方面，本发明涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合或本发明的药物组合物。

具体地，本发明分别单独地或组合地提供以下方面和具体实施例，如下文权利要求所列：

下文列出了要通过本发明的组合治疗的癌症。本发明的组合对于治疗患有癌症(例如黑素瘤)的受试者特别有用，所述癌症包含至少一种KRAS突变和/或至少一种BRAF突变。

附图说明

图1：示出了(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物A)和4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(化合物B)的组合的细胞生长抑制活性的体外结果。

图2A：来自使用维拉非尼复发的BRAF-V600E患者(无进展存活期(PFS)为46周，最佳反应稳定疾病)的患者来源异种移植(PDX)模型，所述模型具有另外的激活性MEK突变、TP53 WT和指示对p53再激活的敏感性的生物标志物特征。用每天两次口服管饲ERK抑制剂BVD-523 50mg/kg、每天一次口服管饲MDM2抑制剂CGM097 100mg/kg、或二者的组合治疗小鼠中的PDX肿瘤异种移植物(n＝10/组)。CGM097是(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。

图2B：BVD-523+CGM097治疗组的单只小鼠生长曲线突出显示了PDX模型中反应的异质性。虽然大多数肿瘤显示稳定疾病，但是两只小鼠发生早期复发，并且两只小鼠具有完全反应(CR)。全组在第38天停止给药，并且两只CR小鼠显示残留疾病再生长。

具体实施方式

在一方面，本发明涉及包含与ERK抑制剂组合使用的MDM2抑制剂的药物组合，其中所述两种化合物可以分开、依次或一起施用，包括作为单个药物组合物施用。本发明提供了使用与ERK抑制剂组合的MDM2抑制剂治疗癌症的方法，并且提供了用于这些组合和方法的具体的MDM2和ERK抑制剂。

已经发现，本发明的组合可以用于有效治疗癌症。具体而言，已经确定了，由于MDM2抑制剂和ERK抑制剂的组合使用导致的在抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡方面的协同效应，所述组合可用于治疗癌症。因此，本发明允许使用较低剂量的一种或两种化合物施用至用本发明的组合治疗的受试者，或者本发明产生比基于单独化合物的有效性所预期的更大的治疗益处。

除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是下文权利要求的上下文中)，术语“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”和“所述(the)”以及相似的指示语应解释为包括单数和复数两者。当复数形式用于化合物、患者、癌症等时，这也意指单数的化合物、患者等。

如本文所用，术语“协同效应”是指两种治疗剂(例如，本发明的至少一种MDM2抑制剂化合物和本发明的至少一种ERK抑制剂化合物)的作用，其产生效果(例如，减缓增殖性疾病特别是癌症或其症状的进展)，所述效果大于单独施用的每种药物的效果的简单加和。可以例如使用合适的方法计算协同效应，所述合适的方法如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.[临床药代动力学]6:429-453(1981))、Loewe可加性方程(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.[实验病理学与药理学档案]114:313-326(1926))以及中效方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.EnzymeRegul.[酶调控研究进展]22:27-55(1984))。上文提到的每个方程都可以应用于实验数据以生成相应的图以帮助评估药物组合的效果。与上文提到的方程相关的相应的图分别是浓度-效果曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。

具体而言，已经证明MDM2和ERK在TP53野生型黑素瘤细胞系中的组合抑制提供了优于根据所述抑制剂作为单独的单个药剂疗法使用时的加和活性所预期的协同活性。因此，本发明的组合提供与每种单个药剂相比能够改善反应的有效治疗选择，并且可以导致在临床上比基于单个药剂活性所预期的更持久的反应。

如本文所用，术语“MDM2抑制剂”或“HDM2抑制剂”或“Mdm2抑制剂”是指抑制HDM2/p53(Mdm2/p53)相互作用关联的任何化合物。HDM2(鼠双微体2的人同源物)是p53的负调节剂。Mdm2抑制剂可用于人或兽医用途的药物组合物，其中例如在肿瘤和/或癌性细胞生长的治疗中指示对Mdm2/p53关联的抑制。具体而言，Mdm2抑制剂可用于治疗人癌症，因为这些癌症的进展可能至少部分取决于克服p53的“守门人”功能，例如Mdm2的过表达。

根据本发明，所述Mdm2抑制剂是化合物

(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐。

MDM2抑制剂在本文中也称为化合物A。此Mdm2抑制剂属于咪唑并吡咯烷酮化合物的新型种类，并且示出了对MDM2/p53相互作用(此术语特别包括Hdm2/p53相互作用)的有效抑制。具体而言，此化合物通过与MDM2结合作为MDM2与p53相互作用的抑制剂发挥作用。MDM2抑制剂(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮，

描述于WO 2013/111105的实例102中，所述文献通过引用以其整体特此并入。

在WO 2013/111105中，将(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的晶型描述为EX6、EX7和EX8。本发明涵盖(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮化合物的琥珀酸共晶体。所述化合物也可以是乙醇溶剂化物的形式。

CGM097是MDM2抑制剂并且是(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮，并且描述于WO 2011/076786的实例106

WO 2012/066095描述了硫酸氢盐及其晶型。

在一个实施例中，制备用于本发明的组合和方法中的ERK抑制剂用于经由口服递送施用，并且可以以其盐酸盐使用。在一些实施例中，将所述化合物或其HCl盐简单地包封在药学上可接受的容器(如硬或软囊形片)中用于口服施用。能以多种剂量生产囊形片，用于灵活施用；例如，可以制备含有约5mg、约20mg、约50mg、或约100mg化合物B或其HCl盐的囊形片。

术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和特性并且典型地在生物学或其他方面并非不合意的盐。由于氨基基团的存在，所述化合物可能能够形成酸加成盐。

除非文中另有说明或明确指出，否则提及本发明的药物组合中有用的治疗剂包括化合物的游离碱和化合物的所有药学上可接受的盐。

“术语组合”或“药物组合”在本文中定义为是指呈一个剂量单位形式的固定组合、非固定组合或用于组合施用的部分的试剂盒，其中治疗剂可以同时独立地或在时间间隔内分开地一起施用，这优选地允许组合配偶体显示协作，例如协同效应。因此，本发明的药物组合的单个化合物可以同时或依次施用。

此外，本发明的药物组合可以呈固定组合的形式，或者呈非固定组合的形式。

术语“固定组合”意指治疗剂(例如组合中的单个化合物)呈单个实体或剂型的形式。

术语“非固定组合”意指将治疗剂(例如，组合中的单个化合物)作为分开的实体或剂型同时或者依次施用至患者，无具体时间限制，其中优选地，这种施用在受试者例如有需要的哺乳动物或人的体内提供治疗有效水平的两种治疗剂。

药物组合可以进一步包含至少一种药学上可接受的载体。因此，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的药物组合以及至少一种药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“载体”或“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员可了解的(参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学],第18版,马克印刷公司(Mack Printing Company),1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗或药物组合物中。

本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，与合理的受益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

通常，术语“药物组合物”在本文中定义为是指含有待施用受试者(例如，哺乳动物或人)的至少一种治疗剂的混合物或溶液。本发明的药物组合可以配制成适用于肠内或肠胃外施用的药物组合物，例如是呈单位剂型的那些，例如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂或安瓿剂。如果未另外指明，那么这些以本身已知的方式进行制备，例如借助各种常规的混合、粉碎、直接压片、制粒、包糖衣、溶解、冻干方法或对本领域技术人员来说显而易见的制造技术。应当理解，包含在每种剂型的单独剂量中的组合配偶体的单位含量本身不必构成有效量，因为必需的有效量可以通过施用多个剂量单位达到。药物组合物可以含有从约0.1％至约99.9％，优选地从约1％至约60％的一种或多种治疗剂。本领域普通技术人员可以通过常规实验且无需任何不当负担关于剂型的特定所需特性来选择前述载体中的一种或多种。所使用的每种载体的量可以在本领域的常规范围内变化。以下参考文献披露了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册],第4版,Rowe等人,编辑,美国医药协会(American Pharmaceuticals Association)(2003)；和Remington:the Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第20版,Gennaro,编辑,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins)(2003)。可以通过在制粒之前或期间将一种或多种常规载体掺入初始混合物中，或通过将一种或多种常规载体与包含口服剂型中的药剂组合或药剂组合的单独药剂的颗粒剂合并，将这些任选的另外的常规载体掺入口服剂型中。在后一个实施例中，可以将组合的混合物例如通过V型共混器进一步共混，然后压制或模塑成片剂(例如单块式片剂)，用胶囊包封，或填充到小袋中。明显地，本发明的药物组合可以用于制造药物。

本发明涉及特别用作药物的此类药物组合或药物组合物。

具体而言，本发明的组合或组合物可以应用于治疗癌症。

本发明还涉及本发明的药物组合或药物组合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途，并且涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本发明的药物组合或根据本发明的药物组合物。

如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或缓和受试者中至少一种症状、增加无进展存活期、总体存活期、延长反应持续时间或延缓疾病进展的治疗。例如，治疗可以是减弱障碍的一种或几种症状或者完全根除障碍(如癌症)。在本发明的含义范围内，术语“治疗”还表示在患者(例如哺乳动物，特别地患者是人)中阻止、延迟疾病的发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。如本文所用，术语“治疗”包括对肿瘤生长的抑制，其包含对原发性肿瘤生长的直接抑制和/或对转移性癌细胞的全身性抑制。

“受试者”、“个体”或“患者”在本文可互换使用，它们是指脊椎动物，优选地哺乳动物，更优选地人。哺乳动物包括但不限于小鼠、猿、人、农场动物、竞技动物和宠物。

术语本发明的化合物(例如化学实体或生物药剂)的“治疗有效量”是指本发明的化合物将引起受试者的生物或医学反应(例如，酶或蛋白质活性的减小或抑制)，或改善症状，缓解病症，减慢或延迟疾病进展，或预防疾病等的量。在一个实施例中，体内治疗有效量可以根据施用途径在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间的范围内。

用于治疗癌症的每种组合配偶体的最佳剂量可以使用已知方法针对每个个体根据经验确定，并且将取决于多种因素，所述因素包括但不限于：疾病的发展程度；个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用的时间和途径；以及个体正在服用的其他药物。可以使用本领域熟知的常规测试和程序来确定最佳剂量。可以与载体材料组合以产生单个剂型的每种组合配偶体的量将根据所治疗的个体和具体的施用方式而变化。在一些实施例中，含有如本文所述的药剂组合的单位剂型将含有典型地当单独施用药剂时施用的量的组合中的每种药剂。

剂量的频率可以根据所使用的化合物和待治疗或预防的具体病症而变化。通常，使用足以提供有效疗法的最小剂量是优选的。通常可以使用适合于正在治疗或预防的病症的测定来监测患者的治疗有效性，所述测定将是本领域普通技术人员所熟悉的。

当口服施用时，(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的治疗量或剂量可以在每三周100与1500mg之间，特别是每三周100与800mg之间，或每天50与600mg之间的范围内。对于每28天周期的前21天的每天施用，(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的治疗量或剂量可以是400mg，更优选地是300mg。替代性地，(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮的总治疗量或总剂量是每周期560mg(每日40mg，2周给药/2周停药，或每日80mg，1周给药/3周停药)。此外，用于本发明的组合的剂量典型地将低于上文适合于将此化合物作为单个药剂使用的那些剂量。因此，在每三周100与500mg之间的剂量可能是合适的，或者每天50至400mg的剂量可能适合口服施用，并且对于28天周期的前21天可以使用较低的剂量(如每天200mg或300mg)。静脉内剂量将需要相应地降低。

应理解，可以例如以一个单独的剂量单位或分成多个剂量单位方便地施用每种治疗剂。还应理解，可以以每天一次的剂量或多达一天四次的剂量方便地施用每种治疗剂。

术语“癌症”在本文中用于意指广谱的肿瘤，具体而言是实体瘤。此类肿瘤的实例包括但不限于以下的良性或恶性肿瘤：肺(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、支气管、前列腺、乳房(包括散发性乳腺癌和考登病患者)、胰腺、胃肠道、结肠、直肠、结肠癌、结直肠癌、甲状腺、肝、胆道、肝内胆管、肝细胞、肾上腺、胃(stomach)、胃(gastric)、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜、肾脏、肾盂、膀胱、子宫、子宫颈、阴道、卵巢、多发性骨髓瘤、食道、颈部或头部、脑、口腔和咽、喉、小肠、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、肉瘤、瘤形成、上皮性瘤形成、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病和骨髓性白血病)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)、伴有髓样化生的骨髓纤维化，瓦尔登斯特伦氏病(Waldenstroem disease)和巴雷特腺癌(Barret's adenocarcinoma)。

优选地，癌症是黑素瘤、脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、淋巴瘤或白血病。在优选的实施例中，癌症是黑素瘤。在一个实施例中，本发明涉及黑素瘤，其具有赋予对RAF抑制剂的抗性的突变，如BRAF的V600E突变。在一些此类实施例中，黑素瘤的的特征进一步在于野生型p53。

预期所述组合在功能性p53或p53野生型癌症中获得优异的效果。TP53基因是人癌症中最常突变的基因之一。因此，在近50％的人癌症中，抑癌基因p53因突变或缺失而在功能上受损。在其余的人癌症中，p53保持野生型状态，但是其功能受到其主要的细胞抑制剂鼠双微体2(Mdm2，MDM2；HDM2(鼠双微体2的人同源物))的抑制。Mdm2是p53抑癌基因的负调节剂。Mdm2蛋白质既作为E3泛素连接酶发挥功能导致p53的蛋白酶体降解，也作为p53转录激活的抑制剂发挥功能。通常在p53野生型肿瘤中发现Mdm2扩增。由于Mdm2和p53之间的相互作用是在保留野生型p53的癌症中抑制p53功能的主要机制，因此包含MDM2抑制剂的本发明组合对于功能性p53或p53野生型癌症的治疗特别有用。

另外，预期在特征为NRAS或KRAS突变和/或BRAF突变中的一种或多种的癌症中，所述组合的功效会提高。

患有具有KRAS或BRAF突变的黑素瘤的患者通常与较差预后相关(Arrington,Heinrich等人2012；Safaee Ardekani,Jafarnejad等人2012)。本发明的组合对于治疗患有包含至少一种KRAS突变和/或至少一种BRAF突变的黑素瘤的受试者特别有用。

BRAF突变的实例包括但不限于V600E、R461I、I462S、G463E、G463V、G465A、G465E、G465V、G468A、G468E、N580S、E585K、D593V、F594L、G595R、L596V、T598I、V599D、V599E、V599K、V599R、V600K、A727V。大多数这些突变聚集在两个区域：N叶的富含甘氨酸的P环以及激活区段和侧接区域。在多种癌症中已经检测到V600E突变，并且所述突变归因于在核苷酸1799处用腺嘌呤取代胸腺嘧啶。这导致在密码子600处缬氨酸(V)被谷氨酸(E)取代(现在称为V600E)。

具体而言，本发明的组合可用于治疗BRAF突变型黑素瘤，例如，BRAF-V600E突变型黑素瘤。这些黑素瘤也可能对维拉非尼有抗性。

以下实例说明上文所描述的本发明，但是不旨在以任何方式限制本发明的范围。同样，相关领域中的技术人员已知如此的其他测试模型也可以确定所要求保护的发明的有益效果。

实例

以下实例展示了当ERK抑制剂与MDM2抑制剂组合用于治疗具有BRAF突变的癌症时的协同活性。实例1展示了体外协同作用，并且实例2展示了使用ERK和MDM2抑制剂的不同组合在体内异种移植模型中的协同作用。

实例1：组合Mdm2抑制剂化合物A与ERK抑制剂化合物B对黑素瘤细胞系WM-266-4和A-375增殖的体外作用。

这项研究旨在探讨组合MDM2抑制剂和ERK抑制剂对表达BRAF突变的黑素瘤模型的体外作用。测试在一定浓度范围内，与ERK抑制剂4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺(“化合物B”)组合的MDM2抑制剂(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(“化合物A”)。测试了两种BRAF突变的黑素瘤细胞系，WM-266-4和A-375。

将化合物以10mM的原液浓度溶解于100％DMSO(西格玛公司(Sigma)，目录号D2438-50ML)中，并且储存在-20℃直至使用。对于组合，在Dilux稀释容器中(化学玻璃生命科学公司(Chemglass Life Sciences)，目录号CLS-3796-001)，将化合物稀释于3倍连续稀释液中。以超过0.0-4.0μM的浓度范围使用化合物A。以超过0.0-10.0μM的浓度范围使用化合物B。

细胞系购自美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)。在杜氏改良伊格尔培养基(生命技术公司(Life Technologies)，目录号11995-065)中培养A-375细胞，以及在最低基础培养基α(生命技术公司，目录号12561-056)中培养WM-266-4细胞。两种细胞系均补充有10％FBS(塞拉迪姆公司(Seradigm)，目录号1500-500)。通过在Idexx Radil(美国密苏里州哥伦比亚)进行的PCR检测测定，确定所有细胞系均无支原体污染，并且通过SNP分析进行验证。从冻存原液中解冻细胞，通过≥1次传代扩增，并且在37℃下在5％CO₂中生长。将细胞扩增至T-75烧瓶，并且在铺板前使用贝克曼库尔特有限公司(Beckman-Coulter)的ViCell计数器评估活力。为了分裂和扩增细胞系，使用0.25％胰蛋白酶-EDTA(康宁科斯塔公司(Corning Costar)，目录号25-053-CL)将细胞从烧瓶中移出。

对于组合测定，以80μL/孔的最终体积和以2500个细胞/孔(对于A-375)或4000个细胞/孔(对于WM-266-4)的密度，将细胞添加到96孔板(康宁科斯塔公司，目录号3904)中。铺板12-24小时后，将10μL的每种化合物稀释液系列以一式三份转移到板上，得到以上指定的化合物浓度范围。另外，此时使用

发光细胞活力测定来测定第0天的板，如下所述。化合物处理72小时后，使用CellTiter-Glo^TM发光细胞活力测定(普洛麦格公司(Promega)，目录号G7573)确定化合物对细胞增殖的影响。这是基于对存在的ATP的定量确定培养物中活细胞数量的均相方法，所述ATP发信号表示代谢活性细胞的存在。此方法详细描述于Technical Bulletin[技术公报],TB288普洛麦格公司中。简而言之，将100μl的CTG试剂添加到板中，并将板在定轨振荡器上孵育20-30分钟。然后在珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)的Victor^TM X4读板仪上读取板。

使用Loewe协同作用模型(如Lehar等人2009中所述)，使用Combo module软件计算生长抑制百分比、过度抑制和生长抑制，所述模型测量高于两种药物以剂量加和方式作用时所预期的对生长的影响。正数代表增强协同作用的区域。相对于DMSO的生长抑制百分比在标有“抑制”的面板中显示。超出预期量的抑制的量位于标有“ADD过量抑制”的面板中。针对第0天归一化的抑制的量显示在标有“生长抑制”的面板中。化合物A的浓度沿着底行从左至右显示，并且增加的化合物B的浓度沿着最左列从底部至顶部显示。网格中的所有其余点显示来自对应于两条轴上表示的单个药剂浓度的两种抑制剂的组合的结果。通过找到计算曲线越过50％活性标记处的化合物浓度来确定绝对AC50。如Lehar等人(2009)所述，在Combo module软件中计算绝对AC50和协同作用得分。

协同作用得分

SS～0→剂量加和性

SS>2→协同作用

SS>1→弱协同作用

图1示出了在黑素瘤细胞系中化合物B与化合物A的组合的抑制、Loewe(ADD)过量抑制和生长抑制的矩阵。

下表示出了使用Lehar J,Krueger AS,Avery W,等人(2009)所述的方法评估协同作用，每种化合物的单个药剂IC50值和化合物A+化合物B的组合的协同作用得分测量。协同药物组合倾向于改善治疗相关的选择性。Nat Biotechnol[自然生物技术]27:659-666)。当观察到得分≥2.0时，认为相互作用是协同的。数据证明在含有BRAF抗性突变的两种不同的黑素瘤细胞系中，化合物A和化合物B之间具有协同活性。

实例2：在BRAF抑制剂抗性黑素瘤的异种移植物中的活性。

在免疫缺陷小鼠中建立了衍生自患者的异种移植模型，所述患者尽管用BRAF抑制剂维拉非尼治疗但其黑素瘤仍进展(Hidalgo等人,2014)。确定异种移植组织具有BRAFV600E突变和野生型p53，以及另外的未确定的激活MEK突变。生物标志物特征表明所述组织将对p53再激活敏感。如所预期，具有这种异种移植物的小鼠对BRAF抑制剂没有反应。

将具有这种异种移植物的小鼠用CGM097(100mg/kg，每天一次通过口服管饲)或BVD-523(50mg/kg，每天两次通过口服管饲)或两者一起(每种治疗10只动物)治疗。图2A示出了每种治疗的平均肿瘤生长曲线。接受单个药剂治疗的动物中肿瘤的生长速率与对照没有太大差异。然而，CGM097加BVD-523的组合在38天的时间段期间在很大程度上阻止了肿瘤的生长。因此，用BVD-523和CGM097一起治疗产生协同效应，从而在此时间段期间导致稳定疾病。

图2B示出了组合治疗组中每只单独动物的肿瘤生长曲线。两只动物对组合治疗的反应不佳，但是6只动物展现出稳定疾病到38天，并且另外两只动物展现出明显的肿瘤缩小，因此10只动物中有8只对所述组合有反应。在第38天(图2B中的箭头)停止治疗，并且在治疗期间肿瘤几乎消失的两只动物中都发生了肿瘤再生长。

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Claims

1.一种药物组合，所述药物组合包含：

(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，

以及

(b)ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自

4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(BVD-5)或这些化合物之一的药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述ERK抑制剂是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述ERK抑制剂是4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述ERK抑制剂是(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

5.一种药物组合，所述药物组合包含：

(b)ERK抑制剂，所述ERK抑制剂是

4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺

或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，所述药物组合包含联合治疗有效的量的所述MDM2抑制剂和所述ERK抑制剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合，其中所述MDM2抑制剂和所述ERK抑制剂的量对于表达BRAF突变的癌症的治疗是联合治疗有效的。

8.根据权利要求7所述的药物组合，其中所述MDM2抑制剂和所述ERK抑制剂的量对于表达BRAF突变的黑素瘤的治疗是联合治疗有效的。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其用于同时或依次使用。

10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合，其呈固定组合的形式。

11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合，其呈非固定组合的形式。

12.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(a)MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，以及(b)治疗有效量的ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述MDM2抑制剂的治疗有效量和所述ERK抑制剂的治疗有效量对于治疗表达野生型p53的癌症是联合有效的。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中由于所述MDM2抑制剂和所述ERK抑制剂的协同功效，所述MDM2抑制剂的治疗有效量和所述ERK抑制剂的治疗有效量是联合有效的。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症表达BRAF突变。

16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。

17.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

(b)ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐；以及

(c)至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，所述药物组合物包含联合治疗有效的量的所述MDM2抑制剂和所述ERK抑制剂。

19.MDM2抑制剂与ERK抑制剂组合在疗法中的用途，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐。

20.根据权利要求19所述的MDM2抑制剂与ERK抑制剂组合的用途，用于治疗癌症。

21.根据权利要求20所述的MDM2抑制剂与ERK抑制剂组合的用途，用于治疗表达BRAF突变的癌症，并且任选地其中所述癌症表达野生型p53。

22.根据权利要求19-21中任一项所述的MDM2抑制剂与ERK抑制剂组合的用途，用于治疗黑素瘤。

23.一种MDM2抑制剂，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐，所述MDM2抑制剂用于与ERK抑制剂组合治疗癌症，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐。

24.一种ERK抑制剂，所述ERK抑制剂选自4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-2-氟苯甲酰胺；4-(3-氨基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-((S)-1-(3-氟-5-碘苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺；和(S)-4-(5-氯-2-(异丙基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺或这些化合物之一的药学上可接受的盐，所述ERK抑制剂用于与MDM2抑制剂组合治疗癌症，所述MDM2抑制剂是(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮或其药学上可接受的盐。