KR20210106484A

KR20210106484A - Hdm2-p53 상호작용 억제제와 bcl2 억제제의 조합 및 암 치료를 위한 이의 용도

Info

Publication number: KR20210106484A
Application number: KR1020217022092A
Authority: KR
Inventors: 넬슨 귀레이로; 엔사르 할리로빅; 아스트리드 줄리온; 크리스토프 마일; 유전 왕
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-08-30
Also published as: AU2019402151B2; CA3123356A1; EP3897647A1; IL283900A; WO2020128894A1; AU2019400978A1; CN113226320A; IL283859A; KR20210106483A; US20210386763A1; US20220281970A1; AU2019402151A1; JP2022513255A; EP3897647B1; AU2023200038A1; WO2020128898A1; JP2022514280A; KR20210106491A; CA3122727A1; EP3897648A1

Abstract

본 발명은 HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온[HDM201] 및 BCL2 억제제 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(옥산-4일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드[베네토클락스]의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 특히 혈액 종양의 치료에서 상기 조합의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조합 암 치료와 관련된 용량 및 투약 요법에 관한 것이다.

Description

HDM2-P53 상호작용 억제제와 BCL2 억제제의 조합 및 암 치료를 위한 이의 용도

HDM201

p53은 비정상적인 성장 신호, DNA 손상, 자외선 및 단백질 키나제 억제제(문헌[Millard M, et al. Curr Pharm Design 2011;17:536-559])를 포함하는 다수의 잠재적인 종양생성 과정에 의해 유도 및 활성화되고, 세포 성장 억제, DNA 복구, 아폽토시스, 및 혈관신생을 조절하는 유전자를 조절한다(문헌[Bullock AN & Fersht AR. Nat Rev Cancer 2001;1:68-76]; 문헌[Vogelstein B, et al. Nature Education 2010;3(9):6]).

인간 이중 미세체-2(Human Double Minute-2, HDM2)는 p53의 가장 중요한 조절인자 중 하나이다. 이는 p53에 직접적으로 결합하여, 이의 전사촉진을 억제하고, 이어서 이를 세포질 분해를 향해 지시한다(문헌[Zhang Y, et al. Nucleic Acids Res 2010;38:6544-6554]).

p53은 TP53 유전자의 직접적인 돌연변이(모든 인간 암의 대략 50%에서 발견됨)(문헌[Vogelstein, B et al. Nature 2000;408:307-310]) 또는 HDM2의 과발현과 같은 억제 메커니즘(문헌[Zhao Y, et al. BioDiscovery 2013;8:4])을 통해 인간 암에서 가장 빈번하게 비활성화되는 단백질 중 하나이다.

HDM2-p53 상호작용의 강력하고 선택적인 억제제(HDM2 억제제 또는 MDM2 억제제로도 지칭됨), 예를 들어 NVP-HDM201(HDM201로도 지칭됨)은 전임상 세포에서와 생체내 모델에서 p53 기능을 회복시키는 것으로 나타났다(문헌[Holzer P, et al. Poster presented at AACR 2016, Abstract #4855, Holzer P, Chimia 2017, 71(10), 716-721]). HDM2 억제제 HDM201, 즉, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 및 이를 제조하는 방법이 예를 들어 WO2013/111105에 개시되어 있다.

HDM2 억제제에 대한 상이한 투약 요법이 기술되었고 임상 연구에서 시험되었다. 예를 들어, US2013/0245089에서는 환자에게 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 약 800 내지 약 3000 mg/일의 양으로 28일 치료 주기의 제1일 내지 제7일에서 약 7일까지의 투여 기간 동안 투여하고, 이어서 약 21 내지 약 23일의 휴약 기간을 갖는 것에 의해 암으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 개시한다.

B. Higgins 등에 의한 2014년 5월자 Clinical Cancer Research의 논문(Higgins B. et al, Preclinical Optimisation of MDM2 Antagonist Scheduling for Cancer Treatment by Using a Model-Based Approach. Clin Cancer Research 2014; 20:3742-3752)에서는 28일 주기 계획을 개시하는데, 여기에서는 RG7388을 주 1회로 3회 투여한 다음 13일 휴약하거나(28일 주기 계획), 약물을 28일 계획의 5연속일 동안 투여한다.

HDM2 억제제에 대한 추가 투약 요법, 예를 들어 간헐적인 고용량 요법 및 확장된 저용량 요법이 WO 2015/198266, WO 2018/092020, 및 WO 2018/178925에 개시되어 있다.

그러나, 장기적인 혈소판 고갈 및/또는 이후 치료 주기에서 골수 모세포에 대한 약물 효과를 한정하는 질환 내성은 HMD2 억제제를 포함하는 치료법에서 일반적인 어려움이다. 따라서, 부작용을 최소화하기 위해 이러한 항암제의 용량과 요법을 최적화할 필요가 있다.

베네토클락스

베네토클락스는 항아폽토시스 단백질인 B-세포 림프종(BCL)-2의 강력한 선택적 억제제이다. 베네토클락스는 BCL-2의 BH3-결합 홈에 직접 결합하여, BIM과 같은 BH3 모티프-함유 전-아폽토시스(pro-apoptotic) 단백질을 대체하여, 미토콘드리아 외막 투과(MOMP), 카스파제 활성화 및 프로그램된 세포 사멸을 개시한다. Bcl-2는 특히 Mcl-1 및 Bcl-xL을 포함하는 단백질의 Bcl-2 계열의 항-아폽토시스 단백질이다. Mcl-1 및 Bcl-xL과 마찬가지로, Bcl-2는 Bax/Bak과 같은 전-아폽토시스 이펙터 분자에 결합하여, 올리고머화 및 미토콘드리아 막에서의 막관통 기공의 형성을 방지할 수 있다. 이렇게 함으로써 Bcl-2는 사이토크롬 C의 방출을 막아 카스파제의 활성화를 차단하고 그에 따라 아폽토시스를 억제한다. 아폽토시스의 회피는 암의 특징 중 하나이므로 이러한 회피를 촉진하는 Bcl-2와 같은 항-아폽토시스 단백질은 강력한 치료 표적을 나타낸다(Certo et al. 2006). 베네토클락스는 Bcl-2 의존성 백혈병 및 림프종 세포주에서 활성을 보인 Bcl-2의 고도로 선택적인 경구로 생체 이용가능한 소분자 억제제이다(Souers et al. 2013). 베네토클락스는 AML/MDS 세포주, 1차 AML/MDS 대상체 샘플 모두 시험관내, 및 마우스 이종이식 모델에서 아폽토시스 세포사멸을 유도한다(Pan et al. 2014).

베네토클락스 단독요법은 적어도 한 번의 사전 요법을 받은 17p 결실이 있거나 없는 CLL/SLL(만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종)의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다[베네토클락스 US PI]. 유럽에서, 베네토클락스는 B-세포 수용체 경로 억제제에 적합하지 않거나, 실패한 성인 대상체에서 17p 결실 또는 TP53 돌연변이의 존재하에 CLL의 치료를 위해; 화학-면역요법 및 B-세포 수용체 경로 억제제 모두 실패한 성인 대상체에서 17p 결실 또는 TP53 돌연변이의 부재하에 CLL의 치료를 위해 EMA에 의해 승인되었다[베네토클락스 EU SmPC].

베네토클락스는 AML/MDS, I/II 상 및 III 상 임상 시험에서, 표준 유도 화학요법에 적합하지 않거나 재발성/불응성일 뿐만 아니라 고위험 MDS인 AML 대상체 둘다에서, 단일 요법 뿐만 아니라 표준 치료 및/또는 표적 치료법들과의 조합 둘 다에서 연구되고 있다([NCT01994837], [NCT02670044], [NCT03214562], [NCT02287233], [NCT03069352], [NCT02993523], [NCT02966782], [NCT02942290], 및 [NCT03404193]).

단일요법으로서, 베네토클락스는 화학요법 AML 대상체에 대한 R/R 또는 부적합한 19%(32명 중 6명의 대상체)의 CR/CRi 비율을 갖는 적당한 활성을 갖는다(Konopleva et al. 2016). 저메틸화제 또는 저용량 아라시틴(LDAC)과 조합하여, 59~62%의 CR/CRi 비율이 화학요법에 부적합한 AML 대상체에서 보고된다.

조합

암 단일요법은 종종 지속적인 효능의 부족 및/또는 안전성 문제에 의해 영향을 받는다. 시너지 효과를 보여주는 조합 파트너를 기반으로 한 조합 암 요법은 실질적으로 증가된 장기 효능과 개선된 안전성 프로파일이라는 이점을 제공한다. 이러한 이유로, 항암제 조합에 대한 연구가 여전히 요구되고 있다.

암 치료를 위한 새로운 조합이 발견되었다: HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201 및 BCL2 억제제 베네토클락스.

또한, 한 유형의 투약 요법이 베네토클락스와 조합된 HDM2 억제제 HDM201로 혈액 종양을 치료하는 데 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다.

특히, 본 발명은 하기의 실시형태에 수록된 바와 같이, 다음의 양태, 유리한 특징 및 특정 실시형태를 각각 단독으로, 또는 조합으로 제공한다:

1. HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온[HDM201] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함), 및 BCL2 억제제 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(옥산-4일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드[베네토클락스], 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)의 조합.

2. 실시형태 1에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한, 조합.

3. 실시형태 2에 있어서, 상기 암은 혈액 종양인, 조합.

4. 실시형태 3에 있어서, 상기 혈액 종양이 급성 골수성 백혈병(AML), 바람직하게는 재발성/불응성 AML 또는 제1 라인(1L) AML(신규 및 2차 AML 모두 포함)인, 조합.

5. 실시형태 3에 있어서, 상기 혈액 종양이 골수이형성 증후군(MDS), 바람직하게는 고위험 MDS(rIPSS(개정된 국제 예후 점수 시스템)에 따른 고위험 및 초고위험 MDS 포함)인, 조합.

6. 실시형태 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 TP53 야생형 종양인, 조합.

7. 실시형태 3 내지 6 중 어느 하나에 있어서,

여기서 HDM201은 28일 치료 주기중 처음 3 내지 7일 각각, 바람직하게는 처음 4 내지 6일 각각, 더욱 바람직하게는 처음 5일 각각에 투여되고;

HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,

제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 HDM201 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 60 mg 내지 80 mg, 더욱 더 바람직하게는 60 mg이며, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 HDM201 용량은 10 mg 내지 45 mg, 바람직하게는 20 mg 내지 40 mg, 더욱 바람직하게는 30 mg 내지 40 mg, 더욱 더 바람직하게는 40 mg인, 조합.

8. 실시형태 3 내지 6 중 어느 하나에 있어서,

HDM201은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고,

HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,

상기 유도 주기(주기 1 및 2)의 일일 HDM201 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 통합 주기(주기 3 및 후속 주기)의 일일 HDM201 용량은 40 mg인, 조합.

9. 실시형태 3 내지 8 중 어느 하나에 있어서,

상기 베네토클락스는 20 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 600 mg, 더욱 바람직하게는 300 mg 내지 600 mg, 더욱 더 바람직하게는 400 mg 내지 600 mg, 더욱 더 바람직하게는 400 mg 또는 600 mg의 일일 용량으로 투여되는, 조합.

10. 실시형태 3 내지 6 중 어느 하나에 있어서,

HDM201은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고, HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고, 유도 주기(주기 1 및 2)의 일일 HDM201 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 상기 통합 주기(주기 3 및 후속 주기)의 일일 HDM201 용량은 40 mg이고,

베네토클락스는 400 mg 또는 600 mg의 일일 용량으로 투여되는, 조합.

11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, HDM201은 비공유 유도체로서 존재하고, 바람직하게는 상기 비공유 유도체는 염, 용매화물, 수화물, 착물 및 공-결정으로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 비공유 유도체는 공-결정이며, 더욱 더 바람직하게는 숙신산 공-결정으로 존재하고, 더욱 더 바람직하게는 1:1(몰비율) 숙신산:HDM201 공-결정으로서 존재하는, 조합.

12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합은 하나 이상의 다른 항암제를 추가로 포함하며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, TIM-3[예를 들어, MBG453(Novartis)], GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])으로부터 선택되는, 조합.

13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합은 하나 이상의 다른 항암제를 추가로 포함하며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택되는, 조합.

본 발명의 조합 요법은 실질적으로 증가된 장기 효능 및 개선된 안전성 프로파일의 이점을 제공한다.

위에 기술된 바와 같은 본 발명의 투약 요법은, 치료적으로 적절한 노출, p53 경로 활성화(GDF-15 상향조절), 및 임상적 활성을 달성하면서, 매우 유리한 치료 지수, 등급 3/4 혈소판감소증의 낮은 발생을 제공한다.

특히, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 투약 요법은 처음 2개의 치료 주기 내에서 우수한 골수(BM) 모세포 반응을 제공하는 동시에 후속 치료 주기(주기 3 및 후속)에서 효과적으로 안전성을 관리한다(도 3, 변형 2 및 도 6~7을 참고).

이하에서는 첨부된 도면을 참고로 본 발명이 구체적으로 기술된다:
도 1은 임상 연구 CHDM201X2101로부터의 개별 혈소판(PLT) 프로파일(요법 2C, 즉, d1-7q28d, 45 mg)의 예를 보여준다.
도 2는 PLT 프로파일에 대한 투약 요법 2C(d1-d7q28d, 일일 투여량 45 mg HDM201)의 영향이 회복없이 제한됨을 보여준다. 장기 혈소판 고갈, PLT(G/L) 대 시간(d), 중앙값 및 사분위수 범위. 도 2는 추가로 투약 요법이 모세포 역학에 미치는 영향을 보여준다: 45 mg 일일 투여량 HDM201에 의한 요법 2C는 양호한 BM 모세포 고갈을 달성한다. 초기 및 낮은 천저. BM 모세포(%) 대 시간(d).
도 3은 요법 2C 변형 1, 2, 및 3에 대한 시뮬레이션된 프로파일을 보여준다. 변형 1: 60 mg(4주기); 변형 2: 60 mg(2주기) → 30 mg(2주기); 변형 3: 60 mg(2주기) → 0. 변형 2~3은 첫 2주기내에 BM 모세포 반응을 최대화하는 동시에, 후속 주기(주기 3 및 4)에서 안전성을 관리하기 위한 용량을 제공한다.
도 4~7은 첫 2주기 내에 BM 모세포 반응을 최대화하는 동시에 후속 주기(주기 3~5)에서 안전성을 관리하기 위한 HDM201X2101 용량의 혈소판(PLT) 및 골수(BM) 모세포 측정항목 시뮬레이션을 보여준다.
도 8: HDM201 및 베네토클락스 조합의 항-백혈병 효과 요약:
HDM201은 AML 환자 유래 동소성 모델에서 선택적 Bcl-2 억제제 베네토클락스의 항종양 활성을 향상시킨다. NVP-HDM201은 단일 작용제로서, 또는 베네토클락스(ABT-199)와 함께 20 mg/kg으로, 매주 1회 투여일에 3회 po 투여되고, 100 mg/kg으로, 매주 5회 매일 1회, 14일 동안 po 투여된다. 초기 그룹 크기: 동물 5마리.
(A) 평균 백혈병 부담은 각 치료 그룹의 말초 혈액에서 CD45+ 세포로 표시되며, 14일 치료 기간 동안 시간에 대해 플롯된다.
(B) 비장 무게 및 비장에서 백혈병 밀도의 IHC 염색. IDH1R132H 돌연변이 단백질에 대한 항-인간 IDH1 마우스 단일클론 1차 Ab를 사용한 IHC 분석.
그래프 (A) 및 (B)에서, 선과 점의 순서는 범례의 순서를 따른다(위에서 아래로, 왼쪽에서 오른쪽으로).
도 9: 베네토클락스와 조합하여 HDM201의 용량 적정:
혈소판에 대한 조합의 효과는 항-종양 활성을 계속 유지하면서 더 낮은 용량의 HDM201을 투여함으로써 완화될 수 있다. NVP-HDM201은 단일 작용제로서, 또는 베네토클락스(ABT-199)와 함께 5 mg/kg, 10 mg/kg, 및 20 mg/kg으로, 매주 1회 투여일에 3회 po 투여되고, 100 mg/kg으로, 매주 5회 매일 1회, 3~6주 동안 po 투여된다. 초기 그룹 크기: 동물 4마리.
(A) 평균 백혈병 부담은 각 치료 그룹의 말초 혈액에서 CD45+ 세포로 표시되며, 시간에 대해 플롯된다.
(B) 혈소판 수는 3주 치료 후 말초 혈액에서 측정되었으며, 패널 B에 표시되었다.

이하에, 본 발명은 추가로 상세하게 기재되며 예시된다.

정의

추가 용어가 아래에서 그리고 본 출원에 걸쳐 정의된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 관사("a" 및 "an")는 관사의 문법상 목적어 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)을 지칭한다.

용어 "또는"은 문맥 상 명확히 다르게 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 이와 상호 교환적으로 사용된다.

"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 및 정확도를 고려하여, 측정된 양에 대해 허용 가능한 오차의 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 통상적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.

"조합물" 또는 "와 조합하여"는 요법 또는 치료제가 동일한 시간에 투여되고/되거나 함께 전달되도록 제형화되어야 함을 암시하고자 하는 것은 아니지만, 이들 전달 방법은 본 명세서에 기재된 범주 내에 있다. 조합물 형태의 치료제들은 하나 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 동시에, 그 전에, 또는 그에 후속하여 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서대로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량으로 그리고/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 상기 조합에서 이용되는 추가 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있음이 추가로 이해될 것이다. 일반적으로, 조합되어 사용되는 추가의 치료제들은 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, 조합되어 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 더 낮을 것이다.

HDM201은 하기 화학명 및 구조로 정의된다.

HDM201:

베네토클락스는 하기 화학명 및 구조로 정의된다.

베네토클락스는 10mg, 50 mg 및 100 mg 필름-코팅된 정제들로서 브랜드명 Venclyxto로 사용가능하다.

"HDM2i", "Hdm2i", "MDM2 억제제", "MDM2i", "Mdm2i"로도 언급되는 용어 "HDM2-p53 상호작용 억제제" 또는 간단히 "HDM2 억제제"는 본원에서 HDM-2/p53 또는 HDM-4/p53 상호작용을, 시간 분해 형광 에너지 전달(Time Resolved Fluorescence Energy Transfer, TR-FRET) 분석에 의해 측정되는 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 바람직하게는 nM 범위의 IC₅₀으로 억제하는 임의의 화합물을 의미한다. p53-Hdm2 및 p53-Hdm4 상호작용의 억제는 시간 분해 형광 에너지 전달(TR-FRET)에 의해 측정된다. 형광 에너지 전달(또는 Foerster 공명 에너지 전달)은 공여체와 수용체 5 형광 분자 사이의 에너지 전달을 기술한다. 이 분석에서, C-말단 비오틴 모이어티 태그를 붙인 MDM2 단백질(아미노산 2 내지 188) 및 MDM4 단백질(아미노산 2 내지 185)이 공여체 형광단으로서 기능하는 유로퓸 표지된 스트렙타비딘(Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, USA)과 조합하여 사용된다. p53 유도된, Cy5 표지 펩티드 Cy5- TFSDLWKLL(p53 aa18 내지 26)이 에너지 수용체이다. 340 nm에서 공여체 10 분자의 여기로, MDM2 또는 MDM4와 p53 펩티드 사이의 결합 상호작용은 665 nm에서의 수용체 방출 파장에서 에너지 전달 및 향상된 반응을 유도한다. MDM2 또는 MDM4의 p53 결합 부위에 대한 억제제 분자 결합으로 인한 p53-MDM2 또는 p53-MDM4 복합체 형성의 붕괴는 615 nm에서 증가된 공여체 방출을 야기한다. 비율 척도의 FRET 분석 판독은 시간 분해 모드로 측정된 2개의 별개 형광 신호의 15개의 미가공 데이터로부터 계산된다(계수율 665 nm/계수율 615 nm x 1000). 분석은 다음 절차에 따라 수행될 수 있다: 시험은 백색 1536w 미세적정플레이트(Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)에서, 90% DMSO/10% H2O(3.2% 최종 DMSO 농도) 중 희석된 100nL의 화합물을 반응 완충액(PBS, 125mM NaCl, 0.001% 노벡신(단백질의 용해도 및 안정성을 증가시키도록 설계된 탄수화물 폴리머(노벡신 폴리머)로 구성됨; Novexin Ltd., ambridgeshire, United Kingdom), 젤라틴 0.01%, 0.2% 플루로닉(에틸렌옥사이드 및 프로필렌옥사이드로부터의 블록 공중합체, BASF, Ludwigshafen, Germany), 1 mM DTT) 중 2μL 유로퓸 20 표지된 스트렙타비딘(최종 농도 2.5 nM)과 조합한 다음, 분석 완충액 중 희석된 0.5 μL MDM2-Bio 또는 MDM4-Bio(최종 농도 10 nM)를 첨가하여, 총 용적 3.1 μL에서 수행하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 전배양한 다음, 분석 완충액 중 0.5 μL의 Cy5-p53 펩티드(최종 농도 20 nM)를 첨가한다. 실온에서 10분 동안 배양한 후 플레이트를 판독한다. 샘플의 측정을 위해, Analyst GT 다중모드 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices)를 다음 세팅 30으로 사용한다: 색선별 거울 380 nm, 여기 330 nm, 방출 공여체 615 nm 및 방출 수용체 665 nm. IC50 값은 XLfit를 사용하여 곡선 맞춤으로 계산한다. 특정되지 않은 경우, 시약은 Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA로부터 구입한다.

본 발명에 따른 HDM2 억제제는 HDM201, 즉, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온이다.

HDM201은 자유 분자, 또는 이들의 염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 또는 혼합물을 포함하는 다른 비공유 유도체로 존재할 수 있다. HDM201은 산 유도체로 존재할 수 있다. 산 유도체는 HDM201과 산으로 형성된 염, 또는 HDM201 산 복합체, 또는 HDM201 산 공-결정일 수 있다. 바람직하게는 HDM201은 공-결정으로서 존재한다. 바람직하게는 산은 숙신산이다. 가장 바람직하게는, HDM201은 숙신산 공-결정으로서 존재한다. HDM201의 비공유 유도체는 WO2013/111105에 기재되어 있다.

바람직한 실시형태에서, HDM201은 하기와 같이 지칭된다:

숙신산 - (6S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4 디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(1:1).

본원에서 HDM201의 투여량을 예를 들어 mg(밀리그램) 단위로 언급할 때, 이는 염, 용매화물, 착물 또는 공-결정과 달리 유리 염기로서 HDM201의 양을 의미한다.

용어 "혈액 종양"은 본원에서 골수와 같은 혈액-형성 조직 또는 면역계의 세포에서 시작되는 암을 지칭한다. 혈액 종양의 예는 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종이다. 이들은 또한 종종 혈액 암이라고도 한다.

본 발명의 바람직한 혈액 종양은 백혈병이다. 보다 바람직하게는, 혈액 종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 혈액 종양은 AML 및/또는 MDS이다.

본 발명의 특히 바람직한 혈액 종양은 TP53 야생형 혈액 종양이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 백혈병이다. 더욱 더 바람직하게는, TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 급성 골수성 백혈병(AML), TP53 야생형 골수이형성 증후군(MDS), 및 TP53 야생형 급성 림프모구성 백혈병(ALL)로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 AML 및/또는 MDS이다.

본 발명에 따르면, 약물 HDM201은 28일(4주) 치료 주기의 처음 3 내지 7일에 각각 투여되며, 바람직하게는 약물은 28일 치료 주기의 처음 4 내지 6일에 각각 투여되고, 더욱 바람직하게는 28일 치료 주기의 처음 5일에 투여된다.

"28일 치료 주기의 처음 5일 각각에"는 HDM201이 1일(d1), d2, d3, d4, 및 d5에 환자에게 투여된 후, 6일부터 28일까지 약물 투여가 없는 기간(휴약 기간 또는 휴식 기간이라고도 함)임을 의미한다. 29일에 다음 치료 주기가 시작되며, 이 날이 이러한 다음 치료 주기의 d1이 될 것이다.

바람직하게는, 약물은 각 투여일(즉, 28일 주기의 d1~d5)에 거의 동일한 시간에 투여된다. 바람직하게는, 약물은 각 투여일에 1일 1회(qd) 투여된다. 보다 바람직하게는, 약물은 오전에 투여된다.

바람직하게는, 약물은 단식 상태에서, 즉 적어도 식사 1시간 전 또는 식사후 2시간 후에 투여된다.

바람직하게는 약물은 캡슐이나 정제를 씹지 않고 물 한잔과 함께 복용한다.

환자가 여러 캡슐/정제를 복용해야 하는 용량 수준으로 할당된 경우, 가능한 한 짧은 간격 내에서, 예를 들어 5분 이내에 캡슐/정제를 연속적으로 복용해야 한다.

바람직하게는, 약물 투여는 경구 전달, 즉 경구 투여(p.o.)에 의해 수행된다.

바람직하게는 약물은 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 고체 경구 투여 형태, 예를 들어, 캡슐 또는 정제로 제공된다.

예를 들어 "일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이다"와 같이 용량 범위가 본원에서 제공되는 경우, 평가변수 및 그러한 평가변수들 사이에 있는 임의의 전체 mg, 예를 들어 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, … 98 mg, 99 mg, 100 mg이 본원에 개시된 것으로 이해한다.

본 발명의 추가 양태로서 하기가 제공된다:

본원에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 따른 HDM201 및 베네토클락스의 조합으로서, 여기서 상기 조합은 하나 이상의 다른/추가 항암제와 조합되고, 바람직하게는 상기 항암제(들)는: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, TIM-3[예를 들어, MBG453(Novartis)], GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])으로부터 선택된다.

바람직하게는, HDM201 및 베네토클락스의 조합은 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택된 하나 이상의 치료 활성제와 조합된다.

다른 바람직한 특정 실시형태에서, HDM201 및 베네토클락스의 조합은 TIM-3 억제제, 바람직하게는 TIM-3 억제제 MBG453(Novartis)와 조합된다. TIM-3 억제제, 예를 들어 MBG453은 WO 2015/117002에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.

다른/추가 활성제는 HDM201과 동일한 날 또는 HDM201 용량이 투여되지 않은 날에 투여될 수 있다.

본 발명의 실시형태에서 설명된 제2의 의학적 용도는 하기와 같은 다양한 대체 형식으로 표현될 수 있다:

암의 치료에 사용하기 위한 HDM201 및 베네토클락스의 조합.

유효량의 HDM201 및 베네토클락스의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 필요한 인간 환자에서 암 치료를 위한 방법.

암의 치료를 위한 약제의 제조/준비에서의 HDM201 및 베네토클락스의 조합의 용도.

HDM201 및 베네토클락스의 조합을 포함하는, 암 치료를 위한 약제.

실시예

실시예 1 : HDM201 투약 요법 모델링

혈소판 모델

임상 연구 CHDM201X2101의 모집단 PK/PD 데이터를 기반으로, 질환이 혈소판 생산 조절에 영향을 미친다는 것을 인식하는 AML 환자 혈소판 모델이 개발되었다. 하기 그래픽은 모델을 설명한다.

골수 모세포 모델

지연된 효과, 내성 성분에 의해 다시 생긴 시간에 따른 효과의 상실, 집중 투여가 내성의 영향을 감소시키는 것을 인식하는 골수 모세포 PKPD 모델이 개발되었다. 하기 그래픽은 모델을 설명한다.

시뮬레이션된 혈소판 및 모세포 프로파일에서 주요 측정항목 도출

실시예 1 및 2의 집단 PK/PD 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 개인간 변동성을 갖는 PK, 혈소판 및 모세포 프로파일을 시뮬레이션하였다.

이러한 프로파일에 대한 투약 요법의 변화의 영향을 연구했다.

시뮬레이션 설계는: 주기 기간, 용량 수준, 투여 횟수, 치료 기간, 유도/통합 기간을 고려하였다.

주요 측정항목은: 시간 경과에 따라 혈소판 수가 주어진 임계값보다 낮거나 높은 환자의 비율, PK 임계값을 초과하는 환자의 비율, 모세포 값이 기준선보다 낮은 일 수이었다.

시뮬레이션은 Shiny 패키지와 함께 R(통계 소프트웨어)을 사용하여 수행하였다.

모델 구축을 위해 CHDM201X2101의 PK/PD 데이터세트를 사용하고, NLME 추정(Monolix 4.3.2)을 수행하였다. 모델 구조 및 매개변수 추정치는 하기에 제공된다. 이것은 R/shiny에 대한 입력을 제공했다. MLXTRAN 모델의 종단 데이터 시뮬레이션을 위해 mlxR 패키지를 사용하였다.

모델 구조

매개변수 추정치

PKPD 시뮬레이션의 주요 결과는 하기와 같다:

ㆍ 장기 혈소판 고갈 및

ㆍ 장기 치료(>6개월)는 용량 감소 또는 중단 없이 지속가능하지 않다:

- 치료 주기가 증가함에 따라 혈소판 수의 점진적 감소

- 주기 3 또는 4 이후의 모세포에 대한 약물 효과를 제한하는 질환 내성

시뮬레이션은 AML의 2상 연구에 대한 용량 및 요법 선택을 뒷받침한다.

임상 연구 CHDM201X2101에서 얻은 교훈으로서, AML에서 HDM210을 투여하는 데 따르는 어려움은

ㆍ 누적 혈소판 독성

ㆍ 통합 투여를 방지하는 지연된 조혈 회복이 이 적응증에 위험을 초래할 수 있다는 것이다.

본 시뮬레이션은 이러한 과제를 잘 관리한다:

1주기 또는 2주기 후, 바람직하게는 2주기의 유도 후 용량 감소.

임상 연구 HDM201A2101에서 용량 증량 전략을 뒷받침하기 위해 시뮬레이션을 사용하였으며: 요법 D1~D7(4주 주기) 대신에 새로운 D1~D5(4주 주기) 요법을 확인하였다. 하기 표는 새로운 용량 증량 및 새로운 투약량 요법에 대한 세부 정보를 제공한다.

[표 1]

실시예 2: 전-임상 연구

실시예 2: HDM201 및 베네토클락스 조합의 생체 내 약리학

HDM201은 여러 AML 환자 유래 동소성 모델에서 선택적 Bcl-2 억제제 베네토클락스의 생체내 항종양 활성을 향상시키는 것으로 나타났다. 돌연변이체 IDH1/FLT3-ITD를 보유하는 마우스에서, HDM201 처리 만으로는 최소한의 항암 활성을 나타냈다(92% T/C, p>0.05). 대조적으로, 베네토클락스와 조합된 HDM201은 완전한 종양 퇴행(-100% Reg)를 유도한 반면, 베네토클락스 단독으로는 부분적인 종양 퇴행(-9 내지 -52% Reg) 만이 관찰되었다. 도 8 및 9를 참고한다.

말초 혈액에서 관찰한 것과 마찬가지로, 비장의 백혈병 세포의 고갈은 비장 무게와 IDH1^R132H 양성 백혈병 세포의 IHC 염색에 의해 관찰되었다. 단일 작용제로서 HDM201은 비장 크기와 백혈병 밀도를 약간 감소시켰다. 대조적으로, 베네토클락스와 조합된 HDM201은 비장의 백혈병 세포를 거의 완전히 고갈시키고 나이브 동물과 비교하여 비장 크기를 유의하게 감소시킨 반면, 베네토클락스 단독은 비히클 대조군과 비교하여 비장 크기와 백혈병 밀도의 부분적인 감소를 나타냈다(도 8 참조).

추가 연구에서, HDM201은 베네토클락스와 함께 3가지 용량 수준(5, 10 및 20 mg/kg HDM201)에서 시험되었다. 베네토클락스 조합에서 4배 낮은 용량(5 mg/kg 대 20 mg/kg)으로 투여된 HDM201은 높은 수준의 종양 퇴행(-75%Reg)을 유지하면서 혈소판 수를 치료되지 않은 동물들에 필적하는 수준으로 개선했다(도 9 참조). 이러한 데이터는 조합의 잠재적 중복 혈액학적 독성이 항종양 활성을 유지하면서 더 낮은 용량의 HDM201의 투여로 완화될 수 있음을 시사한다.

실시예 3 : 임상 연구

베네토클락스와 조합된 HDM201의 용량/요법 및 치료 기간에 대한 이론적 근거 및 설계

이것은 AML 또는 고위험 MDS를 가진 대상체에서 베네토클락스와 조합한 HDM201의 1b상, 다중-아암, 공개 표지 연구이다.

모든 대상체에 대해, TP53wt 상태는 최소한 엑손 5, 6, 7 및 8에 명시된 돌연변이가 없는 것을 특징으로 해야 한다.

대상체는 베네토클락스와 함께 HDM201을 받을 것이다.

베네토클락스 용량은 하기 그래픽에 도시된 바와 같이 시험될 일일 목표 용량(400 또는 600 mg)을 달성하기 위해 4 내지 5일 동안 점진적으로 증가(램프-업)될 것이다:

주기 1(치료군 2: HDM201+베네토클락스) 동안 베네토클락스의 램프-업(RU)

대상체가 계획된 목표 일일 용량을 받으면, 해당 용량의 베네토클락스를 계속할 것이다.

HDM201 용량은 증량될 수 있다(시험될 잠정 용량 수준은 표 3-1 참조). 반복 투여시 누적 HDM201-관련 안전성 효과에 대한 잠재성을 기반으로, 대상체는 주기 3 이후 계획된 최고 용량인 일일 40 mg(> 200 mg/주기)보다 더 많은 HDM201 용량을 받지 않을 것이다.

증량 부분이 완료되면, AML 및 고위험 MDS 대상체에서 베네토클락스와 결합된 HDM201의 MTD(들) 및/또는 RD(들)가 결정될 것이다.

연구 치료제는 28일 투여 주기로 투여될 것이다.

각 치료군은 향후 사용을 위한 MTD(들) 및/또는 RD(들) 및 요법이 확인될 때까지 HDM201+베네토클락스로 치료받은 3 내지 6명의 대상체들의 코호트를 등록할 것이다.

연구 치료제의 안전성, 내약성, PK 및 예비 활성을 더 잘 이해하기 위해 1 내지 10명의 대상체의 추가 코호트가 이전에 테스트되고 하나 또는 두 적응증 모두에서 안전한 용량 수준으로 선언될 수 있다.

이것은 HDM201과 베네토클락스의 조합을 평가할 첫 번째 시험이다. 약동학적 약물-약물 상호작용이 가능하며, HDM201과 베네토클락스의 조합은 중복되는 독성을 가질 수 있다.

이 연구에서 HDM201에 대한 용량 및 요법의 선택은 단일 작용제 인간 최초 임상 시험 CHDM201X2101의 현재 사용가능한 전임상 및 임상 안전성, 효능, PK 및 PD 모델링 정보를 기반으로 하는 반면, 베네토클락스의 경우 AML에서 베네토클락스 시험에 대해 사용가능한 임상 데이터로부터 용량과 요법이 선택된다(Konopleva et al. 2016 and DiNardo et al. 2018).

베네토클락스와 조합된 HDM201의 적당한 용량을 결정하기 위해 용량-증량 접근법이 수행될 것이다. 베네토클락스와 조합하여 시험한 HDM201의 시작 용량은 20 mg일 것이다. HDM201은 28일 주기의 1일부터 5일까지 매일 1회 경구 투여될 것이다. PBPK SimCyp 모델링을 기반으로, 베네토클락스와 조합하여(매일 연속) 20 mg HDM201 시작 용량(1일부터 5일까지 매일, 28일 주기)에서, 초기 램프-업 단계 및 정상 상태 동안 베네토클락스 노출(AUC)이 약 1.20배 증가될 것으로 예상하여 최소의 DDI 효과가 예상된다. HDM201(40 또는 60 mg 1일부터 5일까지 매일, 28일 주기) 및 베네토클락스(매일 연속)에 대한 계획된 조합 투약하에, 베네토클락스에 대한 노출(AUC 및 Cmax)은 <2배 증가할 것으로 예상되었다. 그러나, 베네토클락스의 PK는 HDM201의 다섯 번째 및 마지막 투여후 3~5일 이내에 점차 예상 수준으로 회복될 것으로 예상된다. 베네토클락스 노출의 이러한 일시적이고 제한적인 증가는 HDM201과의 조합 투여 기간 동안 베네토클락스 용량 조정을 필요로 하지 않을 것이다. 더욱이, 베네토클락스는 최대 허용 용량에 도달하지 않으면서 매일 1200 mg까지 투여되었다. 따라서, HDM201과 조합 투여 기간 동안 베네토클락스 노출의 증가가 예상되어도, 예상되는 영향은 낮다.

TLS 및 DDI 영향의 위험을 완화하기 위해, 베네토클락스는 매일 1회 지속적으로 경구 투여될 것이며, 코호트당 베네토클락스의 일일 목표 용량에 도달할 때까지 4 내지 5일 램프-업(RU) 기간으로 제1 치료 주기 동안 점진적으로 증가할 것이다. 그 후, 대상체는 베네토클락스의 이 목표 일일 용량을 지속할 것이다.

베네토클락스의 목표 용량과 관련하여, 1b상 연구([NCT02203773])는 전체 10명의 AML 대상체를 관용성 안전성 프로파일과 함께 매일 저메틸화제와 조합하여 베네토클락스 400 mg으로 치료하고, 확장 코호트는 이제 400 mg(매일) 및 고용량(중단된 투여 일정으로 800 mg)을 조합하여 진행 중이다(DiNardo et al. 2018). 또한, R/R에서 수행되는 몇몇의 진행중인 2상 및 3상 연구들은 화학요법 AML에 부적합하며, 고위험 MDS 대상체들은 400 mg 또는 600 mg의 목표 용량에서 베네토클락스를 사용하여 표준 치료(저용량 화학요법 또는 저메틸화제)와 조합하여 베네토클락스를 테스트하고 있다([NCT03404193], [NCT02993523], [NCT03069352]). 위의 내용에 기반하여, 연구에서 베네토클락스의 일일 목표 용량은 매일 400 mg 또는 600 mg으로 선택되었다.

R/R에서 베네토클락스를 단일 작용제로서 또는 조합으로 테스트하고 화학요법 AML, 및 MDS 대상체에 부적합하며, 유사한 램프-업(즉, 3 내지 5일)을 사용하는 여러 연구들은 매우 낮은 TLS 발병률로 보고되었다(<5%)([NCT01994837], [NCT02670044], [NCT03214562], [NCT02287233], [NCT02993523]). 특히 시너지 효과가 있을 것으로 예상되는 연구용 약물 조합의 맥락에서, 램프-업의 목적은 종양 부담을 점진적으로 줄여 TLS의 위험을 완화하는 것이다.

AML과 MDS에서 베네토클락스를 단일 작용제로서 또는 조합으로 테스트하는 여러 연구는 매일 20 mg, 50 mg 또는 100 mg의 서로 다른 시작 용량을 보고하였다. 단일 작용제로서 베네토클락스를 시험하는 2상 연구에서, 시작 용량은 매일 20 mg이었으며, 이는 5일간 램프-업되었으며, 어떠한 TLS도 관찰되지 않았다([NCT01994837]). 저메틸화제와 함께 베네토클락스를 테스트하는 1b상 연구([NCT02203773])에서, 57명의 등록된 대상체 중 10명만이 20 mg의 베네토클락스에서 시작한 반면, 나머지는 고용량(매일 50 mg 또는 100 mg)으로 시작했고, 5일간 램프-업되었으며, TLS가 보고되지 않았다(DiNardo CD, Pratz KW, Letai A, et al (2018) Safety and preliminary efficacy of venetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukaemia: a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol; 19(2):216-228). LDAC([NCT02287233])와 조합하여 베네토클락스를 테스트하는 또 다른 1b/2상 연구는 임상적으로 유의한 TLS 사례가 보고되지 않은 경우 5일에 걸쳐 램프-업으로 50 mg을 시작 용량으로 사용했다(Lin TL, Strickland SA, Fiedler W, et al (2016) Phase Ib/2 study of venetoclax with low-dose cytarabine in treatment-naive patients age ≥ 65 with acute myelogenous leukemia. J Clin Oncol; 34(15):suppl 7007-7007). 위의 내용에 기반하여, 베네토클락스의 시작 용량은 매일 50 mg일 것이며, 주로 조사되는 램프-업은 4일에 걸쳐 400 mg의 베네토클락스의 일일 목표 용량일 것이다. 대안적으로, 600 mg의 베네토클락스의 일일 목표 용량으로 5일에 걸친 램프-업은 BHLRM에 따라 관찰된 임상 안전성 및 PK 데이터를 기반으로 조사될 수 있다. 이 군에서, HDM201 및 베네토클락스는 모두 용량이 증량될 수 있지만; 두 가지 임상시험용 약물들(즉, HDM201 또는 베네토클락스) 중 하나만 한 번에 증량될 것이다. 두 연구 약물 각각의 증량은 BHLRM으로 모두 증량되는 경우 2개의 서로 다른 코호트에서 코호트 크기를 줄여서 동시에 시험될 수 있다(즉, 해당 용량 조합이 허용됨).

이러한 사전 안전성 데이터와 DDI에 대한 가정을 기반으로, 조합을 위한 시작 용량은 BLRM 내의 EWOC 기준을 충족한다.

조합 약물의 선택에 대한 이론적 근거

HDM201 및 베네토클락스를 조합하기 위한 이론적 근거는 하기 증거를 기반으로 한다:

· 전임상 증거는 MDM2 및 Bcl-2의 동시 차단이 p53wt AML 대상체 샘플에서 시너지 활성을 가지며, 다른 AML 이종이식 마우스 모델에서 시너지 항-종양 활성을 발휘한다는 것을 보여준다(실시예 2).

· 베네토클락스와 조합된 MDM2 억제제 이다사누틀린의 초기 임상 데이터는 AML 대상체에서 예비 활성을 보고한다(Daver N, Pollyea DA, Yee K, et al (2017) Preliminary Results from a Phase Ib Study Evaluating BCL-2 Inhibitor Venetoclax in Combination with MEK Inhibitor Cobimetinib or MDM2 Inhibitor Idasanutlin in Patients with Relapsed or Refractory (R/R) AML. The American Society of Hematology -59th Annual Meeting and Exposition, Atlanta, Georgia).

집단

이 연구는 하기 TP53wt 성인 환자를 대상으로 수행되었다:

· 1 회 이상의 이전 요법에 실패한 R/R AML, 또는

· 표준 유도 화학요법에 적합하지 않은 제1 라인 AML, 또는

· 저메틸화제 치료에 실패한 고위험 MDS.

하기 포함을 모두 충족하고 제외 기준이 하나도 없는 환자만 연구에서 치료된다. National Cancer Institute CTCAE 버전 5.0은 모든 등급에 사용된다.

포함 기준

이 연구에 포함될 자격이 있는 환자들은 하기의 모든 기준을 충족해야 한다:

1. 하기 중 하나를 제시하는 사전 동의서에 서명한 날짜에 18세 이상의 남성 또는 여성 환자:

a. 재발하거나 불응성 질환을 나타냈고(일차 실패) 연구자에 의해 사이타라빈, 또는 AML 환자를 위한 다른 확립된 화학요법을 통한 재유도를 포함한, 표준 요법 후보가 아닌 것으로 간주되는 ≥1회 이전 요법(그러나 ≤3회 이전 요법) 후 재발성/불응성 AML(표준 재유도 화학요법 또는 조혈 줄기 세포 이식에 적합하고 이를 받을 의사가 있는 환자는 제외). 한 실시형태에서, AML은 재발되거나 불응성 질환(일차 부전)을 나타내는 환자에서, 하나 이상의 이전 요법후 재발성/불응성 AML이다.

b. 표준 유도 화학요법에 적합하지 않은 제1 라인 AML 환자(신규 및 2차 AML 모두 포함). 조혈 모세포 이식에 적합하고 수용 의사가 있는 환자는 제외된다. 또 다른 실시형태에서, AML은 특히 표준 유도 화학요법에 적합하지 않은 환자(들)에서 제1 라인 AML이다(여기서, AML은 신규 및 2차 AML을 모두 포함함).

c. 저메틸화제 치료에 실패한 고위험 MDS 환자(rIPSS에 따른 고위험군 및 초-고위험군). 또 다른 실시형태에서, MDS는 고위험 MDS 환자(rIPSS에 따른 고위험군 및 초-고위험군), 특히 저메틸화제 치료에 실패한 환자들. 2. 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행도 ≤1

3. 환자의 종양은 TP53wt이다. TP53 유전자의 최소 엑손 5, 6, 7 및 8은 시퀀싱되어야 하며, 돌연변이가 없는 것으로 결정되어야 한다. TP53 상태는 주요 ICF에 서명하기 전 3개월 내에 채취한 골수 샘플에서 얻어야 한다.

4. 환자는 기관 지침에 따라 연속 골수 흡인 및/또는 생검을 위한 후보자이며, 스크리닝시, 본 연구에 대한 치료 중 및 치료 종료시 골수 흡인 및/또는 생검을 받는다.

원칙 제외 기준:

이 연구에 포함될 자격이 있는 환자는 다음의 기준 중 임의의 것을 충족하지 않아야 한다:

ㆍ 동일한 작용 방식을 갖는 화합물을 사용한 사전 조합 치료:

- Bcl-2 억제제와 조합된 mdm2 또는 mdm4 억제제

ㆍ 연구 약물의 임의의 성분 및 기타 단클론 항체(mAb) 및/또는 그의 부형제에 대한 심각한 과민 반응 이력.

ㆍ PML-RARA가 있는 급성 전골수성 백혈병 환자.

ㆍ 지난 6개월 이내에 동종 줄기 세포 이식(HSCT) 및/또는 전신 면역억제 요법이 필요한 활성 GvHD.

ㆍ 경구 HDM201 또는 베네토클락스의 흡수에 영향을 미치는 위장 장애.

ㆍ 활성 출혈 또는 출혈 체질 또는 주요 응고병증(가족 포함)의 증거.

치료 및 연구 약물

이 연구에서, 용어 "조사 약물" 또는 "연구 약물"은 HDM201 또는 베네토클락스를 지칭한다. "치료군" 또는 "연구 치료"는 특정 조합 치료 즉, HDM201+베네토클락스를 지칭한다. 이 연구에 사용된 조사 약물은 다음과 같다:

HDM201, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 경구용 캡슐, 20 mg(시작 용량), 1일 내지 5일(28일 주기), 공개 표지 환자 특이적; 보틀.

베네토클락스, 경구용 정제, 400 mg 또는 600 mg, 4 내지 5일 램프 업 + 매일(28일 주기), 공개 표지 환자 특이적; 로컬에서 사용가능함.

이 연구에서는 무작위 배정이 수행되지 않을 것이다.

HDM201 캡슐은 적어도 식사 1시간 전 또는 식사 2시간 후에 공복에 경구(p.o.) 투여될 것이다. 대상체는 캡슐을 씹지 않고 물 한 잔과 함께 각 투여일에 거의 같은 시간에 아침에 캡슐을 복용해야 한다. 대상체가 여러 캡슐을 복용해야 하는 용량 수준으로 할당된 경우, 가능한 한 짧은 간격 내에서, 캡슐을 연속적으로 복용해야 한다. 방문일에, 대상체는 연구자 또는 피지명자의 관리 하에 클리닉에서, 그리고 다른 날에는 집에서 HDM201을 복용할 것이다. 대상체가 자신의 일일 복용량 복용을 잊은 경우, 놓친 복용량에 대한 보상없이 다음 예정된 복용일에 복용량을 다시 시작해야한다. 임의의 놓친 연구 약제는 다음 연구 방문시 연구자에게 보고해야 한다. HDM201이 먼저 투여된다.

베네토클락스 필름-코팅된 정제는 현지 라벨 권장사항에 따라 1일 1회 경구 투여될 것이다. 대상체는 매일 거의 같은 시간에 정제 전체를 물과 함께 삼키도록 지시받아야 한다. 효능 부족 위험을 피하기 위해, 정제를 식사와 함께(이상적으로는 아침 식사 중에) 복용해야 한다.

램프-업 기간 동안에는 실험실 모니터링을 용이하게 하기 위해 오전에 베네토클락스를 복용해야 한다.

대상체가 베네토클락스 복용량을 일반적으로 복용한지 8시간 이내에 누락한 경우, 대상체는 가능한 한 빨리 같은 날에 놓친 복용량을 복용해야 한다. 대상체가 8시간 넘게 복용량을 누락한 경우, 대상체는 누락된 복용량을 복용해서는 안 되며, 다음 날 평상시의 투여 일정을 다시 시작해야 한다. 그러나, 누락된 용량이 베네토클락스의 램프-업 기간 동안 발생하는 경우, 대상체는 램프-업하는 동안 베네토클락스의 임의의 용량 증가를 건너뛰지 않기 위해 누락된 용량으로 다음 날 재개해야 한다.

PK 샘플링 날에, 대상체는 자신의 약물 공급을 현장으로 가져오고, 현장 실무자의 감독 하에 클리닉에서 용량을 복용하도록 지시받을 것이다.

대상체는 수용할 수 없는 독성, 질환 진행을 경험할 때까지 연구 치료를 계속할 수 있다(문헌[Cheson BD, Bennett JM, Kopecky K, et al (2003) Revised recommendations of the International Working Group (IWG) for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol; 21(24):4642-9] 및 [Cheson BD, Greenberg P, Bennett J, et al (2006) Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood; 108:419-425]). HDM201+베네토클락스의 2회 초과의 연속주기를 약물-관련 독성으로 인해 건너뛰어야 하는 경우 약물 조합을 영구적으로 중단해야 한다.

용량 증량 및 용량 수정

시작 용량

용량 증량에서 HDM201에 대한 시작 용량 및 요법 선택은 AML/MDS (CHDM201X2101)을 가진 대상체에서 단일 작용제로서 HDM201의 이전 I상 용량 증량 및 확장 연구를 기반으로 하며, 45 mg/일(1~7일/28일 주기)을 RD로 결정하였다. 본 연구에서, 용량 증량을 위한 20 mg/일 HDM201(1~5일/28일 주기)의 시작 용량 및 요법을 선택하였다. 용량 및 요법의 선택은 AML/MDS 대상체를 대상으로 한 CHDM201X2101 연구로부터의 혈소판감소증 및 골수 모세포 데이터의 종양 보유 래트의 작용제의 단일 작용제 번역 전임상 모델링 및 집단 PK/PD 모델링에 의해 뒷받침되었다. 시작 용량은 HDM201 단일 작용제 RD의 누적 용량보다 ~ 315% 낮다(45 mg/일(1~7일/28일 주기), 또는 315 mg/주기의 CHDM201X2101에서 평가됨). 이 용량 수준에서, 대상체의 약 15%는 일부 예상되는 임상 활성(골수 모세포 감소) 및 제한된 표적 골수억제와 함께 주기 당 HDM201의 전임상 유래 평균 표적 유효 농도를 달성할 것으로 예측된다. 또한, 20 mg HDM201 시작 용량에서 PBPK SimCyp 모델링은 램프-업 단계 및 정상 상태에서 베네토클락스 노출의 약 1.20배 증가를 예측했다.

HDM201+베네토클락스 치료군 2에서, HDM201의 시작 용량은 20 mg/일(1~5일/28일 주기)이다. 베네토클락스 시작 용량 50 mg은 베네토클락스의 계획된 목표 용량인 400 mg/일에 도달하기 위해 4일 동안 점진적으로 증가할 것이다. 이 목표 용량에 도달하면, 대상체는 해당 용량의 베네토클락스를 계속 사용할 것이다(28일 주기). 두 가지 임상 시험용 약물(예를 들어, HDM201 또는 베네토클락스) 중 하나만 한 번에 증량할 수 있다. 그러나, 두 연구 약물 각각의 증량은 BHLRM으로 모두 증량되는 경우 2개의 서로 다른 코호트에서 동시에 시험될 수 있지만 코호트 크기를 줄여서 시험될 수 있다(즉, 해당 용량 조합이 허용됨).

잠정 용량 수준

하기 표 3-1은 조합 HDM201+베네토클락스 동안 평가될 수 있는 HDM201의 시작 용량 및 용량 요법을 설명한다. (1주기 = 28일).

하기 표는 HDM201+베네토클락스 조합(치료군 2) 동안 평가할 수 있는 베네토클락스의 시작 용량 및 램프-업을 설명한다. 램프-업 기간 동안 투여에 대한 자세한 내용은 위의 단락을 참조한다.

목적 및 평가변수

약어 목록:

AE 부작용

SAE 중증 유해 사례

AUC 곡선 하 면적

AML 급성 골수성 백혈병

R/R 재발성/불응성

BHLRM 베이지안 계층적 로지스틱 회귀 모델

BM 골수

CR 완전 완화

CTCAE 부작용에 대한 공통 용어 기준

MDS 골수이형성 증후군

MTD 최대 허용 용량

RD 추천 용량

FIH 인간에서 최초

EWOC 과다복용 제어를 통한 증량

Q4W 4주마다

Q2W 2주마다

TP53 종양 단백질 53

Wt 야생형

PML-RARA 전골수성 백혈병/레티노산 수용체 알파

GvHD 이식편 대 숙주 질환

GI 위장관

ECG 심전도

DLT 용량 제한 독성

ORR 전체 반응률

BOR 최고의 전체 반응

PFS 무진행 생존

TTR 반응 시간

DOR 반응 기간

rIPSS 개정된 국제 예후 채점 시스템

DDI 약물-약물 상호작용

ICF 사전동의서

Claims

HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온[HDM201] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함), 및 BCL2 억제제 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(옥산-4일)메틸]아미노}페닐)설포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드[베네토클락스], 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)의 조합.
제1항에 있어서,
암의 치료에 사용하기 위한, 조합.
제2항에 있어서,
상기 암은 혈액 종양인, 조합.
제3항에 있어서,
상기 혈액 종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 바람직하게는 재발성/불응성 AML 또는 제1 라인(1L) AML(신규 및 2차 AML 모두 포함)인, 조합.
제3항에 있어서,
상기 혈액 종양은 골수이형성 증후군(MDS), 바람직하게는 고위험 MDS(rIPSS(개정된 국제 예후 점수 시스템)에 따른 고위험 및 초고위험 MDS 포함)인, 조합.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 TP53 야생형 종양인, 조합.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
HDM201은 28일 치료 주기중 처음 3 내지 7일 각각, 바람직하게는 처음 4 내지 6일 각각, 더욱 바람직하게는 처음 5일 각각에 투여되고;
상기 HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 상기 HDM201 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 60 mg 내지 80 mg, 더욱 더 바람직하게는 60 mg이며, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 HDM201 용량은 10 mg 내지 45 mg, 바람직하게는 20 mg 내지 40 mg, 더욱 바람직하게는 30 mg 내지 40 mg, 더욱 더 바람직하게는 40 mg인, 조합.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
HDM201은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고,
상기 HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
상기 유도 주기(주기 1 및 2)의 일일 HDM201 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 통합 주기(주기 3 및 후속 주기)의 일일 HDM201 용량은 40 mg인, 조합.
제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
베네토클락스는 20 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 600 mg, 더욱 바람직하게는 300 mg 내지 600 mg, 더욱 더 바람직하게는 400 mg 내지 600 mg, 더욱 더 바람직하게는 400 mg 또는 600 mg의 일일 용량으로 투여되는, 조합.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
HDM201은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고, HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고, 유도 주기(주기 1 및 2)의 일일 HDM201 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 상기 통합 주기(주기 3 및 후속 주기)의 일일 HDM201 용량은 40 mg이고,
베네토클락스는 400 mg 또는 600 mg의 일일 용량으로 투여되는, 조합.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
HDM201은 비공유 유도체로서 존재하고, 바람직하게는 상기 비공유 유도체는 염, 용매화물, 수화물, 착물 및 공-결정으로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 비공유 유도체는 공-결정이며, 더욱 더 바람직하게는 숙신산 공-결정으로 존재하고, 더욱 더 바람직하게는 1:1(몰비율) 숙신산:HDM201 공-결정으로서 존재하는, 조합.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조합은 하나 이상의 다른 항암제를 추가로 포함하며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, TIM-3[예를 들어, MBG453(Novartis)], GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])으로부터 선택되는, 조합.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조합은 하나 이상의 다른 항암제를 추가로 포함하며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택되는, 조합.