ES2964697T3

ES2964697T3 - Pautas prolongadas de dosis bajas de inhibidores de MDM2

Info

Publication number: ES2964697T3
Application number: ES19836558T
Authority: ES
Inventors: Nelson Guerreiro; Astrid Jullion; Christophe Meille; Claire Fabre
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2024-04-09
Anticipated expiration: 2039-12-18
Also published as: IL283859A; IL283899A; CA3123377A1; JP2022513255A; EP4249513A3; CA3123356A1; CN113195539A; AU2019400980A1; AU2019402151B2; MX2021007391A; KR20210106483A; CN113226320A; WO2020128892A1; WO2020128898A1; JP2022514280A; KR20210106491A; AU2023200038A1; EP3897647A1; EP3897648A1; CN113194952A

Abstract

La presente invención se refiere al inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-Cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) para uso en el tratamiento de tumores hematológicos, en el que el fármaco se administra siguiendo un régimen prolongado de dosis baja caracterizado por una dosis más alta durante la inducción y una dosis más baja durante la consolidación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Pautas prolongadas de dosis bajas de inhibidores de MDM2

Campo de la invención

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este para uso en el tratamiento de tumores hemáticos, en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 3 a 7 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, en donde el tratamiento se compone de al menos tres ciclos de tratamiento de 28 días, en donde la dosis diaria del fármaco para el primer y segundo ciclos de tratamiento, que son ciclos de inducción, es de 50 mg a 100 mg y la dosis diaria del fármaco para el tercer y cualquier ciclo de tratamiento posterior, que son ciclos de consolidación, es de 10 mg a 45 mg.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

P53 es inducido y activado por una serie de procesos potencialmente tumorogénicos, que incluyen señales de crecimiento aberrantes, daño del ADN, luz ultravioleta e inhibidores de proteínas cinasas (Millard M,et al.Curr Pharm Design 2011;17:536-559), y regula los genes que controlan la parada del crecimiento celular, la reparación del ADN, la apoptosis y la angiogénesis (Bullock AN y Fersht AR. Nat Rev Cancer 2001;1:68-76; Vogelstein B,et al.Nature Education 2010;3(9):6).

La proteína dobles diminutos 2 humana (HDM2, por sus siglas en inglés) es uno de los reguladores más importantes de p53. Se une directamente a p53, inhibe su transactivación y posteriormente la dirige hacia la degradación citoplásmica (Zhang Y,et al.Nucleic Acids Res 2010;38:6544-6554).

P53 es una de las proteínas inactivadas con más frecuencia en el cáncer humano, ya sea a través de la mutación directa del genTP53(que se encuentra en aproximadamente un 50 % de todos los cánceres humanos) (Vogelstein, Bet al.Nature 2000;408:307-310) o mediante mecanismos supresores tales como la sobreexpresión de HDM2 (Zhao Y,et al.BioDiscovery 2013;8:4).

Se ha mostrado que inhibidores potentes y selectivos de la interacción HDM2-p53 (a los que también se alude como inhibidores de HDM2 o inhibidores de MDM2), p. ej., NVP-HDM201 (al que se alude en el presente documento como HDM201), restablecen la función de p53 en modelos celulares preclínicos ein vivo(Holzer P,et al.Póster presentado en AACR 2016, Resumen n.° 4855, Holzer P, Chimia 2017, 71(10), 716-721). El inhibidor de HDM2 HDM201, es decir, (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropi ridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, y los métodos sobre cómo prepararlo se divulgaron, por ejemplo, en el documento WO2013/111105.

Se describieron diferentes pautas posológicas de inhibidores de HDM2 y se estudiaron en estudios clínicos. P. ej., el documento US2013/0245089 divulga un método para tratar un paciente que padece cáncer mediante la administración al paciente de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidin-2-carbonil]amino}-3-metoxibenzoico en una cantidad de aproximadamente 800 a aproximadamente 3000 mg/día durante un período de administración de hasta aproximadamente 7 días, en los días 1-7, de un ciclo de tratamiento de 28 días, seguido de un período de descanso de aproximadamente 21 a aproximadamente 23 días.

Un artículo en Clinical Cancer Research de B. Higginset al.,en mayo de 2014 (Higgins B.et al.,Preclinical Optimisation of MDM2 Antagonist Scheduling for Cancer Treatment by Using a Model-Based Approach. Clin Cancer Research 2014; 20:3742-3752, divulgó un programa de un ciclo de 28 días, donde se administra RG7388 una vez a la semana tres veces, seguido de 13 días de descanso (programa de un ciclo de 28 días), o donde se administra el fármaco durante 5 días consecutivos de un programa de 28 días.

Se divulgan otras pautas posológicas adicionales para inhibidores de HDM2, p. ej., pautas intermitentes de dosis altas y pautas prolongadas de dosis bajas en los documentos WO 2015/198266, WO 2018/092020 y WO 2018/178925.

Sin embargo, la reducción de plaquetas a largo plazo y/o la resistencia a la enfermedad que limitan el efecto del fármaco sobre los blastos de la médula ósea en ciclos de tratamiento posteriores es un problema común en las terapias que involucran inhibidores de HMD2. Por lo tanto, sigue siendo necesario optimizar las dosis y las pautas de estos fármacos contra el cáncer para minimizar los efectos adversos.

El documento WO2018/178925 divulga una pauta posológica intermitente de HDM201 para tumores hemáticos, particularmente en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 6 a 8 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, en donde el tratamiento se compone de al menos dos ciclos de tratamiento de 28 días y en donde la dosis diaria del fármaco es de 40 mg a 90 mg.

El documento WO2018/092020 divulga una pauta posológica intermitente de HDM201, particularmente en donde el fármaco se administra en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento, en donde el primer día de administración y el segundo día de administración se interrumpen con un corto período sin administración, y el segundo día de administración del primer o anterior ciclo de tratamiento y la primera administración del ciclo siguiente se interrumpen con un largo período sin administración, en donde el período corto sin administración se compone de 4 a 8 días, y el período largo sin administración se compone de 13 a 27 días, y en donde el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento.

Hyman Det al.:"Dose and regimen-finding phase I study of NVP-HDM201 in patients (pts) with TP53 wild-type (wt) advanced tumors", "EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 69, XP0298438847, ISSN: 0959-8049, DOI: 10.1016/S0959-8049(16)32982-3 y el póster asociado presentado en EORT-NCI-AACR, Múnich, Alemania, 29.11.2016 2.12.2026, XP5548660 analizan cuatro pautas de tratamiento oral de HDM201: Pauta 1A, una dosis única el día 1 en un ciclo de 3 semanas, Pauta 1B, administración en los días 1 y 8 de un ciclo de 4 semanas, Pauta 2A, administración diaria durante las primeras dos semanas de un ciclo de cuatro semanas, y Pauta 2C, administración diaria durante la primera semana de un ciclo de cuatro semanas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Cualesquiera referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos de esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas o los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Uno de los objetivos en el desarrollo de un fármaco inhibidor de HDM2 es encontrar una pauta posológica que permita la administración de una dosis que garantice la eficacia pero que, al mismo tiempo, reduzca el riesgo de aparición de eventos adversos.

Sorprendentemente, se ha observado que un nuevo tipo de pauta posológica es particularmente útil para el tratamiento de tumores hemáticos con el inhibidor de HDM2 HDM201.

Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes aspectos, características ventajosas y realizaciones específicas, respectivamente solos o en combinación, como se enumeran en los siguientes puntos:

El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) o un derivado no covalente farmacéuticamente aceptable (incluida sal, solvato, hidrato, complejo, cocristal) de este,

para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos,

en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 3 a 7 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, en donde el tratamiento se compone de al menos tres ciclos de tratamiento de 28 días,

en el que la dosis diaria del fármaco para el primer y segundo ciclo de tratamiento, que son ciclos de inducción, es de 50 mg a 100 mg y la dosis diaria de fármaco para el tercer y cualquier ciclo de tratamiento posterior, que son ciclos de consolidación, es de 10 mg a 45 mg.

Esta pauta posológica es particularmente ventajosa para el tratamiento de leucemias, p. ej., LMA o SMD y/o cuando el tumor hemático es TP53 no modificado.

El tratamiento de los tumores hemáticos con HDM201 de acuerdo con la presente invención también puede comprender uno o más agentes anticancerosos adicionales (fármacos de tratamiento de referencia en el campo y/o agentes anticancerosos novedosos, incluidos fármacos inmunooncológicos).

Las pautas posológicas de la presente invención como se describen en el presente documento proporcionan un índice terapéutico muy favorable, baja incidencia de trombocitopenia de grado 3/4, a la vez que se logran exposiciones terapéuticamente relevantes, activación de la vía de p53 (aumento regulado de GDF-15) y actividad clínica.

En particular, las pautas posológicas de la presente invención como se han descrito anteriormente proporcionan una buena respuesta en los blastos de la médula ósea (MO) dentro de los dos primeros ciclos de tratamiento al tiempo que gestionan eficazmente la seguridad en los ciclos de tratamiento posteriores (ciclos 3 y siguientes), véanse la Figura 3, variante 2 y Figuras 6-7.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

A continuación se describe la presente invención detalladamente haciendo referencia a las figuras adjuntas, en las que: LaFigura 1muestra un ejemplo de un perfil plaquetario (PLT) individual (Pauta 2C, es decir, d1-7q28d, 45 mg), del estudio clínico CHDM201X2101.

LaFigura 2muestra que el impacto de la pauta posológica 2C (d1-d7c28d, con una dosis diaria de 45 mg de HDM201) en el perfil de PLT es limitado y no hay recuperación. Reducción plaquetaria a largo plazo, PLT (G/L) frente al tiempo (d), mediana y rango intercuartílico. La Figura 2 muestra además el impacto de la pauta posológica en la cinética de los blastos: la pauta 2c con una dosis diaria de 45 mg de HDM201 logra una buena reducción de los blastos de la MO. Cifra mínima temprana y baja. Blastos de MO (%) frente al tiempo (d).

LaFigura 3muestra el perfil simulado para las variantes 1, 2 y 3 de la pauta 2C. Variante 1: 60 mg (4 ciclos); Variante 2: 60 mg (2 ciclos) ^ 30 mg (2 ciclos); Variante 3: 60 mg (2 ciclos) ^ 0. Las variantes 2-3 proporcionan una o más dosis para maximizar la respuesta de los blastos de MO dentro de los primeros 2 ciclos, al tiempo que gestionan la seguridad en los ciclos posteriores (ciclos 3 y 4).

LasFiguras 4-7muestran la simulación de los parámetros de plaquetas (PLT) y blastos de médula ósea (MO) a partir de una o más dosis de HDM201X2101 para maximizar la respuesta de los blastos de la MO dentro de los primeros 2 ciclos, a la vez que se gestiona la seguridad en los ciclos posteriores (ciclos 3-5)

LaFigura 8muestra el aumento (AU) de venetoclax durante el ciclo 1 (grupo de tratamiento 2: HDM201+venetoclax)

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A continuación, la presente invención se describe más detalladamente y se ejemplifica.

Definiciones

Los términos adicionales se definen a continuación y en toda la solicitud.

Tal como se utilizan en el presente documento, los artículos «un» y «uno/a» se refieren a uno o más de uno (p. ej., a al menos uno) del objeto gramatical del artículo.

El término «o» se utiliza en el presente documento para significar, y se utiliza indistintamente con, el término «y/o», a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

«Aproximadamente» y «alrededor de» significarán generalmente un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las medidas. Los grados de error a modo de ejemplo están dentro de un 20 por ciento (%), típicamente, dentro de un 10 % y, más típicamente, dentro de un 5 % de un valor o intervalo de valores dado.

Por «una combinación» o «en combinación con», no se pretende implicar que la terapia o los agentes terapéuticos deban administrarse al mismo tiempo y/o formularse para su administración conjunta, aunque estos métodos de suministro están dentro del alcance descrito en el presente documento. Los agentes terapéuticos en la combinación se pueden administrar simultáneamente con, antes de, o después de, una o más de otras terapias o agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos o el protocolo terapéutico se pueden administrar en cualquier orden. En general, cada agente se administrará en una dosis y/o en una programación determinados para ese agente. Se apreciará además que el agente terapéutico adicional utilizado en esta combinación puede administrarse conjuntamente en una única composición o administrarse por separado en diferentes composiciones. En general, se espera que los agentes terapéuticos adicionales utilizados en combinación se utilicen en niveles que no superen los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en la combinación serán más bajos que los utilizados individualmente.

La expresión «inhibidor de la interacción HDM2-p53» o, de manera abreviada, «inhibidor de HDM2» que también se denomina «HDM2i», «Hdm2i», «inhibidor de MDM2», «MDM2i», «Mdm2i», denota en el presente documento cualquier compuesto que inhiba la interacción HDM-2/p53 o HDM-4/p53 con una CI50 inferior a 10 |<j>M, preferentemente inferior a 1 |jM, preferentemente en el rango de nM, medido mediante un ensayo de transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET, por sus siglas en inglés). La inhibición de las interacciones de p53-Hdm2 y p53-Hdm4 se mide mediante transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La transferencia de energía de fluorescencia (o transferencia de energía por resonancia de Foerster) describe una transferencia de energía entre las moléculas fluorescentes donantes y aceptoras 5. Para este ensayo, se utilizan la proteína MDM2 (aminoácidos 2-188) y la proteína MDM4 (aminoácidos 2-185), marcadas con un resto de biotina C-terminal, en combinación con una estreptavidina marcada con Europio (Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, EE. UU.) que sirve de fluoróforo donante. El péptido Cy5-TFSDLWKLL (aa18-26 de p53) marcado con Cy5 y derivado de p53 es el aceptor de energía. Tras la excitación de la molécula donante 10 a 340 nm, la interacción de unión entre MDM2 o MDM4 y el péptido p53 induce la transferencia de energía y una respuesta intensificada en la longitud de onda de emisión del aceptor a 665 nm. La alteración de la formación del complejo p53-MDM2 o p53-MDM4 debido a la unión de una molécula de inhibidor al sitio de unión a p53 de MDM2 o MDM4 da como resultado una mayor emisión de donante a 615 nm. La lectura ratiométrica del ensayo<f>R<e>T se calcula a partir de los datos no procesados 15 de las dos señales de fluorescencia diferentes medidas en un modo de resolución temporal (velocidad de recuento a 665 nm/velocidad de recuento a 615 nm * 1000). El ensayo se puede realizar de acuerdo con el siguiente procedimiento: La prueba se realiza en placas de microvaloración blancas de 1536 pocillos (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Alemania) en un volumen total de 3,1<j>L combinando 100 nL de compuestos diluidos en 90 % de DMSO/10 % de H2O (concentración final en DMSO de un 3,2 %) con 2<j>L de estreptavidina marcada con Europio 20 (concentración final de 2,5 nM) en tampón de reacción (PBS, NaCl 125 mM, 0,001 % de Novexin (consiste en polímeros de carbohidratos (polímeros Novexin), diseñados para incrementar la solubilidad y estabilidad de proteínas; Novexin Ltd., Cambridgeshire, Reino Unido), un 0,01 %Gelatina, un 0,2%de Pluronic (copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, BASF, Ludwigshafen, Alemania), DTT 1 mM), tras lo cual se añaden 0,5 |<j>L de MDM2-Bio o MDM4-Bio diluidos en tampón de ensayo (concentración final de 10 nM). Se deja que la disolución se preincube durante 15 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual se añaden 0,5 j L de péptido Cy5-p53 en tampón de ensayo (concentración final de 20 nM). Se incuba a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de leer la placa. Para medir las muestras, se utiliza un lector de microplacas multimodal Analyst GT (Molecular Devices) con los siguientes ajustes 30: Espejo dicroico 380 nm, Excitación 330 nm, Emisión del donante 615 nm y Emisión del aceptor 665 nm. Los valores de CI50 se calculan mediante un ajuste de la curva utilizando XLfit. Si no se especifica, los reactivos se adquieren en Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, e E. UU.

El inhibidor de HDM2 de acuerdo con esta invención es HDM201, es decir, (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona.

HDM201 puede estar presente como una molécula libre o en cualquier otro derivado no covalente, incluida la sal, solvato, hidrato, complejo, cocristal o mezclas de estos. HDM201 puede estar presente como derivado de ácido. El derivado de ácido puede ser una sal formada a partir de HDM201 con el ácido, o un complejo de ácido con HDM201, o como cocristal con ácido de HDM201. Preferentemente, HDM201 está presente como cocristal. Preferentemente, el ácido es ácido succínico. De la manera más preferente, HDM201 está presente como cocristal con ácido succínico. Los derivados no covalentes de HDM201 se describen en el documento WO2013/111105.

En realizaciones preferidas, HDM201 se denomina:

Ácido succínico - (6S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona (1:1).

Cuando se hace referencia a una cantidad de dosis de HDM201 en el presente documento, p. ej., en mg (miligramo), se entiende que es la cantidad de HDM201 como base libre, a diferencia de la sal, solvato, complejo o cocristal.

La expresión "tumor hemático" se refiere en el presente documento a un cáncer que comienza en el tejido hematopoyético, tal como la médula ósea, o en las células del sistema inmunitario. Son ejemplos de tumores hemáticos la leucemia, linfoma y mieloma múltiple. También se les conoce como cáncer de la sangre.

Los tumores hemáticos preferidos de la presente invención son las leucemias. Más preferentemente, los tumores hemáticos se seleccionan entre leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia linfoblástica aguda (LLA). Aún más preferentemente, el tumor hemático es LMA y/o SMD.

Un tumor hemático particularmente preferido de la presente invención es un tumor hemático conTP53no modificado. Más preferentemente, los tumores hemáticos conTp53no modificado de la presente invención son leucemias conTP53no modificado. Aún más preferentemente, los tumores hemáticos conTP53no modificado se seleccionan entre leucemia mieloide aguda (LMA) conTP53no modificado, síndrome mielodisplásico (SMD) conTP53no modificado y leucemia linfoblástica aguda (LLA) conTP53no modificado. Aún más preferentemente, el tumor hemático conTP53no modificado es LMA y/o SMD conTp53no modificado.

De acuerdo con la presente invención, el fármaco HDM201 se administra en cada uno de los primeros 3 a 7 días de un ciclo de tratamiento de 28 días (4 semanas), preferentemente el fármaco se administra en cada uno de los primeros 4 a 6 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, más preferentemente en los primeros 5 días de un ciclo de tratamiento de 28 días.

"En cada uno los primeros 5 días de un ciclo de tratamiento de 28 días" significa que HDM201 se administra al paciente en el día 1 (d1), d2, d3, d4 y d5 seguido de un período sin administración de fármaco (también denominado período de interrupción de tratamiento o período de descanso) desde el día 6 hasta el día 28. El día 29 comienza el siguiente ciclo de tratamiento que será el d1 de este siguiente ciclo de tratamiento.

Preferentemente, el fármaco se administra aproximadamente a la misma hora de cada día de administración (es decir, d1-d5 de un ciclo de 28 días). Preferentemente, el fármaco se administra una vez al día (cd) en cada día de administración. Más preferentemente, el fármaco se administra por la mañana.

Preferentemente, el fármaco se administra en ayunas, es decir, al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida.

Preferentemente, el fármaco se toma con un vaso de agua y sin masticar las cápsulas o comprimidos.

Si al paciente se le asigna un nivel de dosis en el que se deben tomar múltiples cápsulas/comprimidos, las cápsulas/comprimidos deben tomarse consecutivamente, dentro del intervalo más breve posible, p. ej., en un intervalo de 5 min.

Preferentemente, la administración del fármaco se realiza mediante suministro oral, es decir, administración oral, por vía oral (v.o.).

Preferentemente, el fármaco se proporciona en forma de una forma farmacéutica oral, más preferentemente en forma de una forma farmacéutica oral sólida, p. ej., una cápsula o un comprimido.

Cuando se proporcionan en el presente documento intervalos de dosis, p. ej., «la dosis diaria del fármaco es de 50 mg a 100 mg», se pretende que se divulgue en el presente documento cualquier número de mg completo de los extremos y entre esos extremos, p. ej., 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, ... 98 mg, 99 mg, 100 mg.

Como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona:

El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o un derivado no covalente farmacéuticamente aceptable de este, para uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las pautas posológicas descritas en el presente documento, en donde el fármaco HDM201 se combina con uno o más agentes anticancerosos diferentes/adicionales, preferentemente dicho o dichos agentes anticancerosos se seleccionan entre: fármacos inmunooncológicos (p. ej., PD-1 [p. ej., PDR001(Novartis, INN Spartalizumab)], PD-L1, LAG-3, TIM-3 [p. ej., MBG453(Novartis)], GTIR, TGF-beta, inhibidores de IL15), inhibidores de FLT3 (p. ej., gilterinib, quizartinib, midostaurina), inhibidores de B<c>L2 (p. ej., navitoclax, venetoclax), otros inhibidores de HDM2 (p. ej., idasanutlin, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), agentes hipometilantes (HMA, por sus siglas en inglés) (p. ej., Vidaza [azacitidina, 5-azacitidina], Dacogen [decitabina], guadecitabina), antraciclinas (p. ej., idarrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, rubidomicina); anticuerpos anti-CD33 (p. ej., Mylotarg [gemtuzumab], vadastuximab) y otros agentes (p. ej., AraC [citarabina, aracitina]).

Preferentemente, el fármaco HDM201 se combina con uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados entre citarabina (Ara-C), antraciclina, daunorrubicina, idarrubicina, rubidomicina, idamicina, midostaurina y azacitidina.

En realizaciones particularmente preferidas, el fármaco HDM201 se combina con un inhibidor de BCL2, preferentemente venetoclax.

En otras realizaciones preferidas particulares, el fármaco HDM201 se combina con un inhibidor de TIM-3, preferentemente el inhibidor de TIM-3 MBG453 (Novartis). Se describen inhibidores de TIM-3, p. ej., MBG453, en el documento WO 2015/117002.

Los agentes activos diferentes/adicionales pueden administrarse el mismo día o días que HDM201 o en días en los que no se administre ninguna dosis de HDM201.

Los segundos usos médicos tal como se describen en las realizaciones de la presente invención pueden redactarse en los siguientes diversos formatos alternativos:

El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201 o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este para uso en el tratamiento de tumores hemáticos,

en donde la dosis diaria del fármaco para el primer y segundo ciclo de tratamiento, que son ciclos de inducción, es de 50 mg a 100 mg y la dosis diaria de fármaco para el tercer y cualquier ciclo de tratamiento posterior, que son ciclos de consolidación, es de 10 mg a 45 mg.

Un medicamento para el tratamiento de tumores hemáticos que comprende el fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201 o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este,

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Modelado de plaquetas y blastos de MO y nuevas pautas posológicas

Modelo de plaquetas

Basándose en los datos PK/PD poblacionales del estudio clínico CHDM201X2101, se desarrolló un modelo de plaquetas en pacientes con LMA que reconoce que la enfermedad influye en la regulación de la producción de plaquetas. El siguiente gráfico explica el modelo.

Modelo de blastos de medula osea

Se desarrolló un modelo PKPD de blastos de medula ósea que reconoce un efecto retardado, una perdida de efecto con el tiempo reproducida por un componente de resistencia, y que una administración concentrada reduce el impacto de la resistencia. El siguiente gráfico explica el modelo.

Derivación de parámetros cruciales a partir de perfiles simulados de plaquetas y blastos

Se usaron los modelos PK/PD poblacionales de los ejemplos 1 y 2 para simular perfiles PK, de plaquetas y blastos a lo largo del tiempo con variabilidad interindividual.

Se estudió el impacto de un cambio en la pauta posológica en estos perfiles.

El diseño de simulación consideró: Duración del ciclo, Nivel de dosis, Número de administración, Duración del tratamiento, Período de inducción/consolidación.

Los parámetros cruciales fueron: Proporción de pacientes con recuentos de plaquetas por debajo/por encima de un umbral determinado a lo largo del tiempo, Proporción de pacientes por encima del umbral PK, Número de días con valores de Blastos por debajo del valor inicial.

Las simulaciones se realizaron utilizando el software R (software estadístico) con el paquete Shiny.

Para la construcción del modelo, se utilizó el conjunto de datos PK/PD de CHDM201X2101 y se realizó una estimación NLME (Monolix 4.3.2). La estructura del modelo y las estimaciones de los parámetros se proporcionan a continuación. Esto proporcionó entradas para R/shiny. El paquetemlxRse utilizó para la simulación de datos longitudinales del modelo MLXTRAN.

Estructura del modelo

ENTRADA:

<parámetro =>{ r , t i , t 2 , TlcO, lea, V, C l, PLTz, MMTP, T12F, sPW, a lp , 1PW,krl, krlD. EC50. keO. cfr:h. Sg. HGD; koutg. gdfZ: kmG)

PK:

<compartimento>( c ir . t= i,<cantidad>=Ac)

compartimento ( c i r . t = 2 , can tidad = F 5 )

<absorción>(adir.= l , T la g = t l , TkO, p = r)

<absorción>(adir.= l , T la g = t2 , ka , p = l - r )

X in fP = 0 ,5 ; duración de la infusión en horas

o r a l (adir.=2, c ir.t=2 , T kO = T in fP , p = a lp )

ECUACIÓN:

odeT ipo = rígido

<= máx>( le - 16 , A c /V ) *1000 ;<convertir a ng/mL las concentraciones>

Ce = C

k.e =C 1/V

d d t_ A c = - ke *A c

k t r P = 4/MMTP

KTR12 = lo g (2 ) /T 12 P

auxF = P L T z /k trP "K T R 12

sfbkP = (PLTz/F5)~ (sFN*exp(cfr"E))

lfbkP = (auxF/Pl)~1PW

EF1 = krl*E''h/ (E-'h+EC50,'h) krlD"Cc

P1_0 auxF

F2_0a u x F

P3_0auxF

F4_0 auxF

F5 0 FLTz

ddt_Pl kt r F " ( sf b kP- EPl ) *Pl- k t r F* Pl

ddt_F2 kt r P "l f bkP "s f bk P "P1 - k trP"P2 EP2 "P2

ddt_P3 k t r F "l f bkP "s f bk F * P2 - k t r P* P3 ;- EP3 "P3

ddt_F4 kt r F "l f bk P "Sfb kP "P3 - ktrP"F4 ;- EF4-P4

ddt P5 k t r P* l f b kP "s f bk P *P4 - KTR12 "P5

ddt Ek e O * C c keO*E

Como hallazgos cruciales de las simulaciones PKPD se observó lo siguiente:

• Reducción de plaquetas a largo plazo y

• El tratamiento a largo plazo (>6 meses) no es sostenible sin una reducción o interrupción de la dosis:

o Reducción progresiva del recuento de plaquetas al aumentar los ciclos de tratamiento.

o Resistencia a enfermedades que limita el efecto del fármaco en los blastos más allá del ciclo 3 o 4 Las simulaciones respaldan la selección de dosis y pauta para estudios de fase 2 en LMA.

Como se desprende del estudio clínico CHDM201X2101, los problemas con la administración de HDM210 en LMA son • Toxicidad plaquetaria acumulada

• Un retraso en la recuperación hematopoyética que impida la administración en la consolidación presentaría un riesgo para esta indicación

La presente simulación proporciona una buena gestión de esos problemas:

Reducción de la dosis después de 1 o 2, preferentemente 2 ciclos de inducción.

La simulación se utilizó para respaldar la estrategia de aumento de dosis en el estudio clínico HDM201A2101: se identificó una nueva pauta D1-D5 (ciclo de 4 semanas) en lugar de la pauta D1-D7 (ciclo de 4 semanas). La siguiente tabla proporciona los detalles del nuevo aumento de dosis y las nuevas pautas posológicas.

T l 1:im l i n r m r l P<l>T l m l M HDM2 1X21 1

Ejemplo 2: Ensayos clínicos

El efecto ventajoso de las nuevas pautas posológicas descritas en el presente documento puede demostrarse mediante ensayos clínicos como se describe a continuación.

1. Ensayo clínico CHDM201A2101

Un estudio multicéntrico de fase I/II de HDM201 añadido a la quimioterapia en sujetos adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) en recidiva/refractaria (R/R) o recién diagnosticada.

Objetivo

HDM201 es un agente en investigación novedoso con una prometedora actividad como agente único en pacientes con LMA. El estudio CHDM201X2101 investigó varias pautas posológicas de HDM201 como agente único en sujetos con LMA R/R. Se comunicó una tasa de RC/RCi de un 24%en sujetos con LMA R/R que recibieron HDM201 oral en una dosis de 45 mg de D1 a D7 cada 4 semanas (C4S) (Pauta 2C), que fue la dosis evaluada como dosis recomendada para expansión (DRE). La respuesta se observó rápidamente en los dos primeros ciclos de HDM201 y la duración de las respuestas fue de hasta 152 días con HDM201. Los EA más frecuentes son hemáticos (aproximadamente de un 20 % a un 50 % de neutropenia y trombocitopenia de Grado 3 o 4), gastrointestinales (solo de bajo grado) y síndrome de lisis tumoral (SLT) (aproximadamente un 10 % de Grado 3 o 4) en sujetos tratados con DRE (Pauta 2C: 45 mg de D1 a D7 C4S).

Este estudio es un estudio de aumento de dosis (Parte 1) y expansión (Parte 2) realizado en sujetos con LMA recién diagnosticada no tratada (LMA 1L) o en recidiva/refractaria (LMA R/R), que evalúa la seguridad, tolerabilidad y actividad preliminar de HDM201, cuando se combina con quimioterapia. El objetivo principal de la Parte 1 es determinar la DRE (dosis recomendada para la expansión) en sujetos con LMA 1L y R/R. El objetivo principal de la Parte 2 es determinar la dosis recomendada de Fase 3 (DRF3) para HDM201 cuando se combina con quimioterapia en sujetos con LMA 1L sin mutación de FLT3 documentada y sujetos con LMA R/R independientemente del estado de FLT3. Otro objetivo de esta parte es evaluar la seguridad y tolerabilidad general de HDM201 en combinación con midostaurina y quimioterapia en sujetos con LMA 1L con mutación de FLT3 documentada, o en combinación con citarabina/daunorrubicina liposomal en sujetos con LMA secundaria. La determinación de la DRF3 se basará en una evaluación de la seguridad y tolerabilidad de HDM201 en combinación con quimioterapia y, además, en RC/RCi con una tasa de recuperación adecuada del recuento sanguíneo (RARS). Después de que se determine la DRF3 en sujetos con LMA R/R, se realizarán evaluaciones DDI (siglas en inglés) (Parte 3) en los sujetos con LMA R/R para evaluar las características farmacocinéticas de HDM201 en presencia de posaconazol (inhibidor potente de CYP3A4) y el efecto potencial de HDM201 sobre la farmacocinética del midazolam (sustrato sensible de CYP3A4).

Objetivos y criterios de valoración

Los objetivos y criterios de valoración se presentan por partes en las siguientes tablas.

T l -1 P r 1 - A m n i : iv ri ri v l r i n

Tabla 2-1 Parte 2 - Expansión de la dosis: Obetivos Criterios de valoración

Justificación de dosis/pauta, y duración del tratamiento

La dosis inicial y la selección de la pauta para HDM201 en el aumento de la dosis se basan en el estudio previo de Fase I de aumento y expansión de la dosis de HDM201 como agente único en sujetos con LMA R/R ([HDM201X2101]). En este estudio de Fase I, se investigó HDM201 en sujetos con tumores sólidos y neoplasias malignas hemáticas. Se han inscrito en varias pautas un total de 27 sujetos con neoplasias malignas hemáticas (26 LMA y una leucemia linfoblástica aguda (LLA)). En estos sujetos, los EA de grado 3/4 más comunes notificados como sospechosos en el tratamiento de estudio incluyeron trombocitopenia, neutropenia, anemia y síndrome de lisis tumoral (SLT). De acuerdo con HDM201X2101, se determinó que la Pauta 2C era la dosis recomendada de Fase 2 (DRF2) para un mayor desarrollo de HDM201 como agente único.

Según los hallazgos de seguridad y la señal de actividad notificada en sujetos con LMA tratados con HDM201 de acuerdo con la pauta 2C en HDM201X2101, el presente estudio investigará más a fondo HDM201 en combinación con quimioterapias utilizadas en sujetos con LMA en contextos de primera línea y de recidiva/refractarios. El aumento de la dosis para sujetos con LMA R/R y LMA 1L se basa en el aumento sucesivo de la dosis total de HDM201, ya sea aumentando la dosis diaria o el número de días de administración. El aumento planificado está respaldado por modelos preclínicos traslacionales de ratas portadoras de tumores, así como por modelos PK/PD poblacionales de datos de plaquetas (PLT) y blastos de MO del Estudio [HDM201X2101] en sujetos con LMA R/R.

La tabla del ejemplo 1 ilustra varias características de la actividad de HDM201 como agente único que se han modelado para elegir una dosis inicial, frecuencia y programa de HDM201 para el presente estudio.

Se ha seleccionado una pauta de dosis inicial de HDM201 de 40 mg CD D1-D3 (Cohorte de dosis 1) para aumentar la dosis. Esto corresponde a dos niveles de dosis por debajo del equivalente esperado de la DRE de HDM201 como agente único (es decir, Pauta 2C según lo evaluado en [HDM201X2101]: 45 mg CD * 7 días en un ciclo de 28 días, o 315 mg/ciclo), y a este nivel de dosis, se prevé que un 35 % de los sujetos alcancen concentraciones eficaces objetivo promedio derivadas de contextos preclínicos por ciclo (véase la Tabla 4-2), correspondientes a una reducción media sostenida de los blastos de MO clínicos en la médula ósea durante aproximadamente 16,8 días desde el inicio y una mielosupresión objetivo limitada. Se espera que 40 mg de HDM201 CD D1-D3 (Nivel de dosis 1) en combinación con quimioterapia sean seguros. La dosis y el programa en cohortes posteriores se modificarán para aumentar la dosis global por ciclo.

Como el modelo clínico de seguridad PK/PD predice posibles efectos de seguridad acumulativos relacionados con HDM201 (p. ej., trombocitopenia) después de 2 o 3 ciclos para sujetos que reciben >200 mg/ciclo, el estudio mantendrá la dosis por ciclo para los ciclos de consolidación en 200 mg como máximo (es decir, 40 mg CD, de D1 a D5), mientras que las dosis del ciclo de inducción pueden aumentarse a más de 200 mg por ciclo (>40 mg CD, de D1 a D5).

Población

En este estudio se evaluarán dos poblaciones con LMA.

La primera población será LMA 1L que incluye sujetos con LMAde novo(es decir, recién diagnosticados no tratados) y sujetos con LMA secundaria que el investigador considera adecuados para el tratamiento con quimioterapia (aptos): • Los sujetos con LMAde novose inscribirán en las Cohortes de expansión 1 y 2 de la Parte 1 y la Parte 2. • Los sujetos con LMA secundaria solo se inscribirán en la Cohorte de expansión 3 de la Parte 2 de este estudio.

La segunda población serán sujetos con LMA R/R que el investigador considera adecuados para el tratamiento con IDAC. Los sujetos con LMA R/R se inscribirán en las Cohortes de expansión 4 de la Parte 1 y de la Parte 2, y en la Parte 3.

Tanto los sujetos con LMA 1L como con LMA R/R tendrán > 18 años de edad.

Criterios de inclusión

Los sujetos aptos para su inclusión en este estudio deben cumplir todos los criterios siguientes:

Todos los sujetos

1. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de participar en el estudio.

2. Edad > 18 años en la fecha de firma del formulario de consentimiento informado (FCI).

3. Diagnóstico de LMA basado en la clasificación de la OMS de 2016 (Arberet al.2016). Los pacientes con LPA (leucemia promielocítica aguda) con PML-RARA no son aptos.

4. Estado funcional (EF) del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG, por sus siglas en inglés) que es de 0 a 2

5. Funciones adecuadas de los órganos:

o Aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) < 3 * límite superior de la normalidad (LSN)

o Bilirrubina total (TBL) < 1,5 * LSN (excepto en el caso del síndrome de Gilbert aislado)

o Tasa de filtración glomerular (estimación basada en la fórmula de Cockcroft-Gault) > 30 mL/min 6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 45 %

Criterios de inclusión adicionales para sujetos con LMA R/R

Los sujetos con LMA R/R aptos para su inclusión en este estudio deben cumplir además los siguientes criterios:

7. Diagnóstico de LMA en recidiva o refractaria

8. Adecuado para el tratamiento con dosis intermedia de citarabina (IDAC) según el criterio del investigador.

9. Solo para la Parte 3: dispuesto y adecuado para participar en Cohorte 1 o 2 de DDI

Criterios de inclusión adicionales para sujetos con LMA 1L

Los sujetos con LMA 1L aptos para su inclusión en este estudio deben cumplir además con los siguientes criterios, según corresponda a la parte/cohorte en la que se inscriban:

Para la Cohorte de expansión 1 de la Parte 1 o la Parte 2 o la Cohorte de expansión 2 de la Parte 2 solo:

10. Sujetos con LMAde novo

11. Adecuados para tratamiento de inducción con citarabina y antraciclinas según criterio del investigador.

Solo para la Cohorte de expansión 2 de la Parte 2:

12. Presencia documentada de mutación FLT3 (ITD o TKD)

13. Adecuados para tratamiento con midostaurina según el criterio del investigador.

Solo para la Cohorte de expansión 3 de la Parte 3:

14. Sujetos con LMA secundaria (p. ej., LMA con cambios relacionados con mielodisplasia/LMA-CRM, LMA secundaria a mielodisplasia/SMD o LMA relacionada con la terapia). Se permite el uso previo de agentes hipometilantes u otras terapias con intención curativa para el tratamiento de neoplasias malignas hemáticas previas o LMA relacionada con la terapia.

15. Adecuados para tratamiento de inducción con citarabina/daunorrubicina liposomal según criterio del investigador.

2. Ensayo clínico CHDM201H12101C

Un estudio de fase Ib, de varios grupos, abierto, de HDM201 en combinación con MBG453 o venetoclax en sujetos adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD) de alto riesgo

Justificación y diseño de la dosis/pauta y duración del tratamiento de HDM201 en combinación con venetoclax

Este es un estudio de fase 1 b, de varios grupos, abierto de HDM201 en combinación con MBG453 en sujetos con LMA o SMD de alto riesgo.

Para todos los sujetos, el estado de TP53wt debe caracterizarse, como mínimo, por ausencia de mutaciones en los exones 5, 6, 7 y 8.

Los sujetos recibirán HDM201 en combinación con MBG453.

La dosis de HDM201 se puede aumentar (véase la Tabla Ejemplo 2-1 para conocer los niveles de dosis provisionales que se estudiarán). Según el potencial de efectos de seguridad acumulativos relacionados con HDM201 con administraciones repetidas, los sujetos no recibirán una dosis de HDM201 mayor que la dosis más alta planificada de 40 mg al día (>200 mg/ciclo) desde el ciclo 3 en adelante.

Al completar la parte de aumento, se determinarán las DMT y/o DR de HDM201 en combinación con MBG453 en sujetos con LMA y Sm D de alto riesgo.

El tratamiento de estudio se administrará en ciclos de administración de 28 días.

Cada grupo de tratamiento inscribirá cohortes de 3 a 6 sujetos tratados con HDM201+MBG453 hasta que se identifiquen las DMT y/o DR y la pauta para uso futuro.

Se pueden inscribir cohortes adicionales de 1 a 10 sujetos en un nivel de dosis estudiado anteriormente y declarado seguro en una o ambas indicaciones para comprender mejor la seguridad, tolerabilidad, PK y actividad preliminar de los tratamientos de estudio.

En este estudio, la selección de la dosis y la pauta se basa en la información preclínica y clínica disponible en la actualidad sobre seguridad, eficacia, PK y modelado PK/PD del primer ensayo clínico en seres humanos CHDM201X2101 para HDM201 y datos clínicos de los ensayos CMBG453X2101 y CPDR001X2105 para MBG453.

Los datos de seguridad y eficacia del ensayo FIH (siglas en inglés de primer ensayo en seres humanos) en sujetos con LMA sugieren que sería interesante aplicar en combinación una vez al día la dosis de HDM201 del día 1 al día 7 de un ciclo de 28 días.

Con esta pauta se ha determinado que la DR es de 45 mg de HDM201 en tumores hemáticos en el estudio CHDM201X2101. Además, el modelado de inhibición del crecimiento tumoral PKPD preclínico de datos de xenoinjertos de ratas, así como el modelado PKPD clínico de datos del crecimiento tumoral y de blastos de la médula ósea de tumores sólidos y hemáticos, ha mostrado que acortar la administración de HDM201 a 5 días consecutivos con respecto a esta pauta original sigue dando lugar a una actividad antitumoral relevante, ya que la eficacia de HDM201 parece estar impulsada principalmente por la exposición acumulada por ciclo (Meille C, Guerreiro N, Jullion Aet al.(2017) Optimization of the dose and schedule of an HDM2 inhibitor NVP-HDM201 in a first-in-human Phase I study using a mechanism-based PK/PD model. Actas de la reunión anual de 2017 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer; 1-5 de abril de 2017; Washington DC. Filadelfia (PA): AACR; Inv Cáncer 2017;77(13 Supl):Resumen n.° CT154. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-CT154).

Se emprenderá un enfoque de aumento de la dosis para determinar la dosis adecuada de HDM201 en combinación con MBG453. La dosis inicial de HDM201 estudiada en combinación con MBG453 será de 20 mg. HDM201 se administrará por vía oral una vez al día del día 1 al día 5 de un ciclo de 28 días. La dosis total de HDM201 por ciclo será 3,15 veces menor que la dosis total por ciclo utilizando la DR definida con la pauta original de 7 días en el estudio CHDM201X2101. Por lo tanto, se espera que se tolere HDM201 en una dosis inicial de 20 mg del día 1 al día 5 en un ciclo de 28 días.

Como el modelo de seguridad PKPD de trombocitopenia sugiere posibles efectos de seguridad acumulativos relacionados con HDM201 (es decir, trombocitopenia) desde el ciclo 2 en adelante para sujetos que reciben >200 mg/ciclo, el estudio mantendrá la dosis para ciclos posteriores en 200 mg por ciclo como máximo (es decir, 40 mg al día del día 1 al día 5), mientras que la dosis en los primeros 2 ciclos puede aumentarse por encima de 200 mg por ciclo (es decir, >40 mg al día del día 1 al día 5). Consulte la Tabla Ejemplo 2-1 para conocer los niveles de dosis provisionales de HDM201.

Se ha determinado que la DR de MBG453 como agente único es de 800 mg C4S en sujetos con tumores sólidos basándose principalmente en el modelado PKPD y PK de la ocupación del objetivo (TIM-3). Se predijo que MBG453 en un nivel de dosis de 800 mg C4S daría una ocupación del objetivo sostenida de un 90%en el tumor en > 90%de los sujetos. No se ha detectado ninguna señal de seguridad significativa en ninguna dosis de MBG453 hasta 1200 mg C2S o C4S en el estudio CMBG453X2101. También se está evaluando MBG453 como agente único en sujetos con LMA/SMD en el estudio CPDR001X2105 con pauta C4S y C2S.

La DR en LMA/SMD aún no se ha determinado; sin embargo, no se espera que sea diferente de los tumores sólidos, según los datos de seguridad y PK preliminares. Se ha tolerado bien MBG453 en niveles de dosis de 400 mg C2S y 800 mg C4S en LMA/SMD y de manera similar se espera que ambos logren una reducción sostenida >90 % de TIM-3 como requisito objetivo para la eficacia.

La dosis inicial y la pauta propuestos para MBG453 en el grupo 1 serán de 400 mg C2S. Sin embargo, si los datos que surjan en el estudio CPDR001X2105 en curso sugieren una pauta alternativa, se podría considerar cambiar a 800 mg C4S, que es la DR determinada en tumores sólidos. Solo se aumentará la dosis de HDM201, mientras que MBG453 se administrará en una dosis fija de 400 mg C2S. Dependiendo de los resultados finales del estudio CPDR001X2105, también se puede explorar la DR de 800 mg de MBG453 C4S determinada en sujetos con tumores sólidos.

Según estos datos de seguridad previos y los supuestos para DDI, la dosis inicial de la combinación satisface los criterios de ACCS dentro del MRLJB.

Justificación de la elección de fármacos combinados

La justificación para combinar HDM201 y MBG453 se basa en los siguientes indicios:

Los blastos leucémicos primarios sobreexpresan TIM-3 y TIM-3 se modula tras la inhibición de MDM2 tanto en PBMC humanasex vivocomo en muestras de sujetos tratados con inhibidores de MDM2.

Los indicios preclínicos muestran que el bloqueo simultáneo de MDM2 y TIM-3 en modelos de ratón singénicos mejora la respuesta antitumoral.

Población

El estudio se realiza en pacientes adultos TP53wt con:

• LMA R/R que no han respondido a >1 pauta anterior, o

• LMA de primera línea no apta para quimioterapia de inducción estándar, o

• SMD de alto riesgo que no ha respondido a la terapia con agentes hipometilantes.

En el estudio solo se tratan los pacientes que cumplen todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión. Se utiliza la versión 5.0 del CTCEA del Instituto Nacional del Cáncer para todas las clasificaciones.

Criterios de inclusión

[Los pacientes aptos para su inclusión en este estudio deben cumplir todos los criterios siguientes:

1. Pacientes masculinos o femeninos > 18 años de edad en la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado que presenten uno de los siguientes:

a. LMA en recidiva/refractaria después de >1 terapias anteriores (pero <3 terapias anteriores) que están en recidiva o han mostrado enfermedad refractaria (fracaso primario) y que el investigador considera que no son candidatos para la terapia estándar, incluida la reinducción con citarabina u otras pautas de quimioterapia establecidas para pacientes con LMA (se excluyen los pacientes que son adecuados para la quimioterapia de reinducción estándar o un trasplante de células madre hematopoyéticas y que desean recibirlos)

b. Paciente con LMA de primera línea que no es apto para la quimioterapia de inducción estándar (incluye tanto LMAde novocomo secundaria).

c. Paciente con SMD de alto riesgo (grupos de riesgo alto y muy alto según SCPIr) en el que ha fallado la terapia con agentes hipometilantes.

2. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) < 1

3. El tumor del paciente es TP53wt. Como mínimo, se deben secuenciar los exones 5, 6, 7 y 8 del gen TP53 y se debe determinar que no contienen mutaciones. El estado TP53 debe obtenerse a partir de una muestra de médula ósea, recogida no más de 3 meses antes de firmar el FCI principal.

4. Los pacientes son candidatos para un aspirado y/o una biopsia de médula ósea en serie de acuerdo con las directrices de la institución y se someten a un aspirado y/o una biopsia de médula ósea en el momento del cribado, durante y al final de la terapia en este estudio.

Criterios de exclusión principales:

Los pacientes aptos para este estudio no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios:

• Tratamiento anterior combinado con compuestos que tengan el mismo modo de acción:

o inhibidores de mdm2 o mdm4 combinados con inhibidores de TIM-3 (para pacientes inscritos en el grupo de tratamiento 1)

o inhibidores de mdm2 o mdm4 combinados con un inhibidor de Bcl-2 (para pacientes inscritos en el grupo de tratamiento 2)

• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cualquier ingrediente del fármaco o los fármacos de estudio y otros anticuerpos monoclonales (mAb) y/o sus excipientes.

• Pacientes con leucemia promielocítica aguda con PML-RARA.

• Alotrasplante de células madre (TCMH) en los últimos 6 meses y/o EIcH activa que requiera terapia inmunosupresora sistémica.

• Trastornos GI que afectan la absorción de HDM201 o venetoclax oral.

• Indicios de hemorragia activa o diátesis hemorrágica o coagulopatía mayor (incluida la familiar).

• Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (para pacientes inscritos en el grupo de tratamiento 1).

Tratamiento y fármacos de estudio.

Para este estudio, el término «fármaco en investigación» o «fármaco de estudio» se refiere a HDM201 o MBG453. «Grupo de tratamiento» o «tratamiento de estudio» se refiere a un tratamiento combinado específico, es decir, HDM201+MBG453. Los fármacos en investigación utilizados en este estudio son:

HDM201: 10 mg, 20 mg, 40 mg, cápsula para uso oral, 20 mg (dosis inicial), del Día 1 al Día 5 (ciclo de 28 días), específico para el paciente sin ocultación; frascos.

MBG453: 100 mg/mL LEVI, (líquido en vial), Concentrado para solución para infusión; Uso intravenoso, 400 mg una vez cada 2 semanas (Día 1, 15 del ciclo de 28 días) U 800 mg una vez cada 4 semanas (Día 1 del ciclo de 28 días); A granel sin ocultación, suministro; viales.

No se realizará ninguna aleatorización en este estudio.

Las cápsulas de HDM201 se administrarán por vía oral (v.o.) en ayunas al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida. El sujeto debe tomar las cápsulas por la mañana, aproximadamente a la misma hora cada día de administración, con un vaso de agua y sin masticar las cápsulas. Si al sujeto se le asigna un nivel de dosis en el que se deben tomar múltiples cápsulas, las cápsulas deben tomarse consecutivamente, dentro del intervalo más breve posible. Si el sujeto olvida tomar su dosis diaria, deberá reiniciar la dosis el siguiente día de administración programado sin compensar las dosis omitidas. Primero se debe administrar HDM201.

MBG453 se administrará por infusión i.v. durante 30 minutos (hasta 2 horas, si está clínicamente indicado) como se describe en el manual de farmacia, comenzando aproximadamente en la siguiente hora después de la administración de HDM201, cuando se administra.

Un sujeto puede continuar el tratamiento de estudio hasta que experimente una toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad (Cheson BD, Bennett JM, Kopecky K,et al.(2003) Revised recommendations of the International Working Group (IWG) for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol; 21(24):4642-9 and Cheson BD, Greenberg P, Bennett J,et al(2006) Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (OWG) response criteria in myelodysplasia. Blood; 108:419-425). Si resulta necesario omitir más de 2 ciclos consecutivos de HDM201+venetoclax debido a toxicidades relacionadas con el fármaco, entonces la combinación de fármacos debe suspenderse permanentemente.

Aumento de la dosis y modificación de la dosis.

Dosis inicial

La dosis inicial y la selección de la pauta para HDM201 en el aumento de la dosis se basan en el estudio previo de Fase I de aumento y expansión de la dosis de HDM201 como agente único en sujetos con LMA/SMD (CHDM201X2101) en el que se determinó que una dosis de 45 mg/día (días 1-7 / ciclo de 28 días) era la DR. En este estudio, se seleccionó una dosis inicial y una pauta de 20 mg/día de HDM201 (días 1-5/ciclo de 28 días) para aumentar la dosis. La selección de la dosis y la pauta estuvo respaldada por el modelado preclínico traslacional de agente único de ratas portadoras de tumores y el modelado PK/PD poblacional de trombocitopenia y datos de blastos de médula ósea del estudio CHDM201X2101 en sujetos con LMA/SMD. La dosis inicial corresponde a -315 % por debajo de la dosis acumulada de la DR de HDM201 como agente único (según lo evaluado en CHDM201X2101 con 45 mg/día (días 1-7/ciclo de 28 días), o 315 mg/ciclo). En este nivel de dosis, se prevé que -15 % de los sujetos alcancen concentraciones eficaces objetivo promedio derivadas de contextos preclínicos de HDM201 por ciclo, con cierta actividad clínica anticipada (reducción de blastos en la médula ósea) y mielosupresión objetivo limitada. Además, el modelado de SimCyp PBP<k>con la dosis inicial de 20 mg de HDM201 predijo un aumento de -1,20 veces de la exposición a venetoclax durante la fase inicial de aumento y en el estado estacionario.

En el grupo de tratamiento 1 de HDM201+MBG453, las dosis iniciales de HDM201 y MBG453 son de 20 mg/día (días 1 5/ciclo de 28 días) y 400 mg (C2S, ciclo de 28 días), respectivamente.

Dependiendo de los resultados del estudio CPDR001X2105 en curso, también se puede explorar una dosis de MBG453 de 800 mg C4S. Solo se aumentará la dosis de HDM201, mientras que MBG453 se administrará en una dosis fija y en una pauta dada, es decir, 400 mg C2S u 800 mg C4S. En caso de que se explore o añada una pauta alternativa (p. ej., MBG453 C4S), se incluirán los datos de dosis-TLD disponibles de la pauta en curso (p. ej., MBG453 C2S) para obtener la dosis inicial de la nueva pauta usando MRLJB y se debe cumplir con ACCS.

Niveles de dosis provisionales

La siguiente Tabla Ejemplo 2-1 describe la dosis inicial y la pauta posológica de HDM201 que se pueden evaluar durante la combinación HDM201+venetoclax. (1 ciclo = 28 días).

Ejemplo 2-1

Las siguientes tablas describen la dosis inicial y la pauta posológica de MBG453 que se pueden evaluar durante la combinación HDM201+MBG453 ru o de tratamiento 1 ara la auta C2S C4S durante ciclos de 28 días.

* Si se observa un problema de seguridad con la dosis inicial, la siguiente cohorte empezará con 400 mg C4S.

Objetivos y criterios de valoración

De igual forma se estudia la combinación HDM201 y venetoclax. En este caso, se proporciona lo siguiente:

Los comprimidos recubiertos con película de Venetoclax se administrarán por vía oral una vez al día según las recomendaciones de las fichas técnicas locales. Se debe indicar a los sujetos que traguen los comprimidos enteros con agua aproximadamente a la misma hora todos los días. Los comprimidos deben tomarse con las comidas (idealmente durante el desayuno) para evitar el riesgo de falta de eficacia.

Durante el período de aumento gradual, se debe tomar venetoclax por la mañana para facilitar el seguimiento de laboratorio.

Si un sujeto omite una dosis de venetoclax dentro de las 8 horas posteriores a la hora habitual en que se toma, el sujeto debe tomar la dosis omitida lo antes posible el mismo día. Si un sujeto omite una dosis durante más de 8 horas, el sujeto no debe tomar la dosis omitida y debe reanudar el programa de administración habitual a la hora habitual al día siguiente. Sin embargo, en caso de que la dosis omitida ocurra durante el período de aumento de venetoclax, el sujeto debe continuar el día siguiente con la dosis que omitió para no omitir ningún aumento de dosis de venetoclax durante el aumento.

Un sujeto puede continuar el tratamiento de estudio hasta que experimente una toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad (Chesonet al.2003 para LMA y Chesonet al.2006 para SMD). Si resulta necesario omitir más de 2 ciclos consecutivos de HDM201+venetoclax debido a toxicidades relacionadas con el fármaco, entonces la combinación de fármacos debe suspenderse permanentemente.

En el grupo 2 de tratamiento con HDM201+venetoclax, la dosis inicial de HDM201 es de 20 mg/día (días 1 -5/ciclo de 28 días). La dosis inicial de venetoclax de 50 mg se aumentará gradualmente durante un período de 4 días, como se muestra en la Figura 8, para alcanzar la dosis objetivo planificada de 400 mg/día de venetoclax. Una vez que se alcance esta dosis objetivo, los sujetos continuarán con esa dosis de venetoclax (ciclo de 28 días). Sólo uno de los dos fármacos en investigación (es decir, HDM201 o venetoclax) se puede aumentar de cada vez. Sin embargo, el aumento de cada uno de los dos fármacos del estudio puede estudiarse en paralelo en dos cohortes diferentes pero con un tamaño de cohorte reducido, si el MRLJB permite ambos aumentos (es decir, las combinaciones de dosis correspondientes son admisibles).

La siguiente Tabla describe la dosis inicial y el aumento de venetoclax que se pueden evaluar durante la combinación de venetoclax+HDM201 rupo de tratamiento 2.

Lista de abreviaturas:

EA

Evento adverso

EAG

Evento adverso grave

ABC

Área bajo la curva

LMA

Leucemia mieloide aguda

R/R

Recidiva/Refractario

MRLJB

Modelo de regresión logística jerárquico bayesiano

MO

Médula ósea

RC

Remisión completa

CTCEA

Criterios terminológicos comunes para eventos adversos

SMD

Síndrome mielodisplásico

DMT

Dosis máxima tolerada

DR

Dosis recomendada

FIH

Primer ensayo en seres humanos

ACCS

Aumento con control de sobredosis

C4S

Cada 4 semanas

C2S

Cada 2 semanas

TP53

Proteína tumoral 53

Wt

no modificado

PML-RARA

Leucemia promielocítica/receptor alfa del ácido retinoico

EIcH

Enfermedad de injerto contra hospedador

GI

Gastrointestinal

ECG

Electrocardiograma

TLD

Toxicidad limitante de la dosis

TRG

Tasa de respuesta global

MRG

Mejor respuesta global

SSP

Supervivencia sin progresión

THR

Tiempo hasta la respuesta

DDR

Duración de la respuesta

SCPIr

Sistema de clasificación de pronóstico internacional revisado

MFC

Citometría de flujo multiparamétrica

Claims

REIVINDICACIONES

1. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona (HDM201) o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este,

para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos,

2. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 4 a 6 días, preferentemente en los primeros 5 días, de un ciclo de tratamiento de 28 días.

3. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis diaria del fármaco en los ciclos de inducción es de 50 mg a 80 mg, preferentemente de 60 mg a 80 mg, más preferentemente 60 mg.

4. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis diaria del fármaco en los ciclos de consolidación es de 20 mg a 40 mg, preferentemente de 30 mg a 40 mg, más preferentemente de 40 mg.

5. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco se administra en cada uno de los primeros 5 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, en donde la dosis diaria del fármaco en los ciclos de inducción es de 60 mg a 80 mg, y en donde la dosis diaria del fármaco en los ciclos de consolidación es de 40 mg.

6. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tumor hemático es una leucemia.

7. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tumor hemático es leucemia mieloide aguda (LMA), preferentemente LMA en recidiva/refractaria, LMA de primera línea (1L) (incluye tanto LMAde novocomo secundaria).

8. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tumor hemático es síndrome mielodisplásico (SMD), preferentemente SMD de alto riesgo (incluidos SMD de riesgo alto y muy alto de acuerdo con SCPIr (sistema de calificación de pronóstico internacional revisado)).

9. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tumor hemático es un tumor hemático con TP53 no modificado.

10. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco está presente como una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal, más preferentemente la sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal es un cocristal, aún más preferentemente presente como cocristal con ácido succínico.

11. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el fármaco está presente como un cocristal con ácido succínico, preferentemente como un cocristal con una relación molar 1:1 de ácido succínico : HDM201.

12. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco HDM201 se combina con uno o más agentes anticancerosos diferentes, preferentemente dicho o dichos agentes anticancerosos se seleccionan entre: fármacos inmunooncológicos (p. ej., PD-1 [p. ej., PDR001(Novartis, INN Spartalizumab)], PD-L1, LAG-3, TIM-3 [p. ej., MBG453(Novartis)], GTIR, TGF-beta, inhibidores de IL15), inhibidores de FLT3 (p. ej., gilterinib, quizartinib, midostaurina), inhibidores de BCL2 (p. ej., navitoclax, venetoclax), otros inhibidores de<h>D<m>2 (p. ej., idasanutlin, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), agentes hipometilantes (HMA, por sus siglas en inglés) (p. ej., Vidaza [azacitidina, 5-azacitidina], Dacogen [decitabina], guadecitabina), antraciclinas (p. ej., idarrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, rubidomicina); anticuerpos anti-CD33 (p. ej., Mylotarg [gemtuzumab], vadastuximab) y AraC [citarabina, aracitina]).

13. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco HDM201 se combina con uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados entre citarabina (Ara-C), antraciclina, daunorrubicina, idarrubicina, rubidomicina, idamicina, midostaurina y azacitidina.

14. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco HDM201 se combina con un inhibidor de BCL2, preferentemente venetoclax.

15. El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201, o una sal, solvato, hidrato, complejo o cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de tumores hemáticos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco HDM201 se combina con el inhibidor de TIM-3 MBG453 (Novartis).