CN113195539A - 药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及HDM2‑p53相互作用抑制剂药物(S)‑5‑(5‑氯‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶‑3‑基)‑6‑(4‑氯‑苯基)‑2‑(2,4‑二甲氧基‑嘧啶‑5‑基)‑1‑异丙基‑5,6‑二氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]咪唑‑4‑酮[HDM201]和作为TIM‑3抑制剂的抗TIM‑3抗体分子的组合。本发明进一步涉及所述组合在癌症、特别是血液肿瘤的治疗中的用途。本发明进一步涉及此组合癌症治疗的剂量和给药方案。

Description

药物组合
技术领域
本发明涉及HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[HDM201]和作为TIM-3抑制剂的抗TIM-3抗体分子的组合。本发明进一步涉及所述组合在癌症、特别是血液肿瘤的治疗中的用途。本发明进一步涉及此组合癌症治疗的剂量和给药方案。
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且将该序列表通过引用以其全文特此并入。创建于2019年12月16日的所述ASCII副本名称为PAT058381-WO-PCT_SL.txt并且大小为234,121字节。
背景技术
TIM-3抑制剂
初始CD4+T辅助细胞的激活导致至少两个不同的效应子群体Th1细胞和Th2细胞的发育。参见US 7,470,428,Mosmann T R等人(1986)J Immunol[免疫学杂志]136:2348-57；Mosmann T R等人(1996)Immunol Today[当代免疫]17:138-46；Abbas A K等人(1996)Nature[自然]383:787-793。Th1细胞产生细胞因子(例如，干扰素γ、白介素-2、肿瘤坏死因子α和淋巴毒素)，这些细胞因子通常与细胞介导的针对细胞内病原体的免疫应答、迟发型超敏反应(Sher A等人(1992)Annu Rev Immunol[免疫学年度评论]10:385-409)和器官特异性自身免疫性疾病诱导(Liblau R S等人(1995)Immunol Today[当代免疫]16:34-38)有关。Th2细胞产生细胞因子(例如IL-4、IL-10和IL-13)，这些细胞因子对于控制细胞外蠕虫感染和促进特应性和过敏性疾病至关重要(Sher A等人(1992)Annu Rev Immunol[免疫学年度评论]10:385-409)。除了在疾病中的独特作用外，Th1和Th2细胞还相互调节彼此的扩增和功能。因此，优先诱导Th2细胞抑制自身免疫性疾病(Kuchroo V K等人(1995)Cell[细胞]80:707-18；Nicholson L B等人(1995)Immunity[免疫]3:397-405)，并且Th1细胞的主要诱导可调节诱发哮喘、特应性和过敏(Lack G等人(1994)J Immunol[免疫学杂志]152:2546-54；Hofstra C L等人(1998)J Immunol[免疫学杂志]161:5054-60)。
TIM-3是跨膜受体蛋白，例如在分泌IFN-γ的Th1(T辅助1)CD4+细胞和细胞毒性CD8+T细胞上表达。TIM-3通常不在初始T细胞上表达，而在激活的效应T细胞上上调。TIM-3在体内调节免疫和耐受中起作用(参见Hastings等人,Eur J Immunol.[欧洲免疫学杂志]2009；39(9):2492-501)。因此，需要调节TIM-3功能和表达TIM-3的细胞的功能的新颖治疗方法，包括治疗疾病(如癌症)的抗TIM-3抗体分子的剂量方案和配制品。
HDM201
p53被许多潜在的致瘤过程(包括异常生长信号、DNA损伤、紫外线、和蛋白激酶抑制剂(Millard M等人Curr Pharm Design[当前药物设计]2011；17:536–559))诱导和激活，并调节控制细胞生长停滞、DNA修复、细胞凋亡和血管生成的基因(Bullock AN和FershtAR.Nat Rev Cancer[癌症自然评论]2001；1:68–76；Vogelstein B等人Nature Education[自然教育]2010；3(9):6)。
人类双微体-2(Human Double Minute-2；HDM2)是p53的最重要的调节剂之一。人类双微体-2直接结合至p53，从而抑制p53转活化，且随后引导p53进行细胞质降解(Zhang Y等人Nucleic Acid Res[核酸研究]2010；38:6544-6554)。
p53是人类癌症中最常见的失活蛋白之一，经由TP53基因的直接突变(在约50％的所有人类癌症中发现)(Vogelstein,B等人Nature[自然]2000；408:307-310)或经由抑制性机制(如HDM2的过表达)(Zhao Y等人BioDiscovery[生物发现]2013；8:4)而失活。
已显示HDM2-p53相互作用的强效选择性抑制剂(亦称为HDM2抑制剂或MDM2抑制剂，例如NVP-HDM201(在本文称为HDM201))在临床前细胞及活体内模型中恢复p53功能(Holzer P等人在AACR2016提供的海报,摘要编号4855,Holzer P,Chimia[化学]2017,71(10),716-721)。
HDM2抑制剂HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，以及制备它的方法披露于例如WO 2013/111105中。
针对HDM2抑制剂描述了不同给药方案且在临床研究中对其进行测试。例如，US2013/0245089披露治疗患有癌症的患者的方法，其是通过向患者施用约800mg/天至约3000mg/天的量的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸持续28天治疗周期的至多约7天(在第1-7天)的施用期、然后约21天至约23天的停药期来实施。
B.Higgins等人在2014年5月的Clinical Cancer Research[临床癌症研究]中的论文(Higgins B.等人,Preclinical Optimisation of MDM2Antagonist Scheduling forCancer Treatment by Using a Model-Based Approach[通过使用基于模型的方法对MDM2拮抗剂癌症治疗计划的临床前优化].Clin Cancer Research[临床癌症研究]2014；20:3742-3752)披露了28天周期时间表，其中将RG7388每周施用一次，三次之后停药13天(28天周期时间表)，或其中将药物在28天时间表中连续施用5天。
HDM2抑制剂的其他给药方案，例如间歇性高剂量方案和延长的低剂量方案披露于WO 2015/198266、WO 2018/092020和WO 2018/178925中。
然而，在后期治疗周期中长期血小板耗竭和/或对骨髓母细胞的抗病性限制药物作用是在涉及HMD2抑制剂的疗法中的普遍挑战。因此，仍然需要优化这些抗癌药物的剂量和方案以使不良作用最小化。
组合
癌症单一疗法通常会受到缺乏持续的疗效和/或安全性问题影响。基于显示协同效应的组合配偶体的组合癌症疗法提供了基本上提高的长期疗效和改善的安全性的优势。因此，仍然希望研究抗癌药物组合。
发明内容
发现了用于癌症治疗的新颖的组合：HDM2-p53相互作用抑制剂药物HDM201和抗TIM-3抗体分子。
进一步发现了，一种给药方案特别可用于将HDM2抑制剂HDM201与抗TIM-3抗体分子组合以治疗血液肿瘤。
具体地，本发明分别单独地或组合地提供以下方面、有利特征和具体实施例，如下列实施例所列：
1.一种HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[HDM201]或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体)和抗TIM-3抗体分子的组合。
2.如实施例1所述的组合，
其中所述抗TIM-3抗体分子包含：重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:802或820的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ IDNO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列。
3.如实施例1所述的组合，
其中所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQID NO:802的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及含有SEQID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列的VL。
4.如实施例2至3中任一项所述的组合，其中所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQID NO:806的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的VL。
5.如实施例2至4中任一项所述的组合，其中所述抗体分子包含：含有SEQ ID NO:808的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:818的氨基酸序列的轻链。
6.如实施例1至3中任一项所述的组合，其中所述抗体分子包含：含有SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:820的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及含有SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列的VL。
7.如实施例1至3和6中任一项所述的组合，其中所述抗体分子包含：含有SEQ IDNO:822的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:826的氨基酸序列的VL。
8.如实施例1至3和6至7中任一项所述的组合，其中所述抗体分子包含：含有SEQID NO:824的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:828的氨基酸序列的轻链。
9.如前述实施例中任一项所述的组合，用于在癌症的治疗中使用。
10.如实施例9所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述癌症是血液肿瘤。
11.如实施例10所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述血液肿瘤是急性骨髓性白血病(AML)、优选复发/难治性AML、或一线(1L)AML(包括初发和继发性AML两者)。
12.如实施例11所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述血液肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)、优选高风险MDS(包括根据rIPSS(修订的国际预后评分系统)的高风险和极高风险MDS)。
13.如实施例9至12中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述癌症是TP53野生型肿瘤。
14.如前述实施例10至13中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，
其中将HDM201在28天治疗周期的前3至7天中的每一天、优选前4至6天中的每一天、更优选前5天中的每一天施用；
其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，
其中第一和第二治疗周期(即诱导周期)的HDM201每日药物剂量为50mg至100mg、优选50mg至80mg、更优选60mg至80mg、甚至更优选60mg，并且第三和任何后续治疗周期(即巩固周期)的每日HDM201剂量为10mg至45mg、优选20mg至40mg、更优选30mg至40mg、甚至更优选40mg。
15.如实施例10至13中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，
其中将HDM201在28天治疗周期的前5天中的每一天施用，
其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，并且
其中所述诱导周期(周期1和2)的每日HDM201剂量是60mg至80mg，并且其中所述巩固周期(周期3和后续周期)的每日HDM201剂量是40mg。
16.如实施例9至15中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，
其中将所述抗TIM-3抗体分子以每4周一次400mg、每2周一次400mg、或每4周一次800mg，优选每2周一次400mg或每4周一次800mg的每日剂量施用。
17.如实施例9至13中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，
其中将HDM201在28天治疗周期的前5天中的每一天施用，其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，其中所述诱导周期(周期1和2)的每日HDM201剂量是60mg至80mg，并且其中所述巩固周期(周期3和后续周期)的每日HDM201剂量是40mg，并且
其中将所述抗TIM-3抗体分子以每2周一次400mg或每4周一次800mg的每日剂量施用。
18.如前述实施例中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中HDM201以非共价衍生物的形式存在，所述非共价衍生物优选地选自由盐、溶剂化物、水合物、复合物和共晶体组成的组，所述非共价衍生物更优选地为共晶体、甚至更优选地以琥珀酸共晶体的形式存在、甚至更优选以1:1(摩尔比)琥珀酸:HDM201共晶体的形式存在。
19.如前述实施例中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述组合进一步包含一种或多种其他抗癌剂，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：免疫肿瘤药物(例如PD-1[例如PDR001(诺华公司(Novartis)，INN斯巴达单抗(Spartalizumab))]、PD-L1、LAG-3、GTIR、TGF-β、IL15抑制剂)、FLT3抑制剂(例如吉特瑞尼(gilterinib)、奎扎替尼(quizartinib)、米哚妥林(midostaurin))、BCL2抑制剂(例如纳威托克(navitoclax)、维奈托克(venetoclax))、其他HDM2抑制剂(例如依达奴林(idasanutlin)、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化剂(HMA)(例如维达扎(Vidaza)[氮杂胞苷、5-氮杂胞苷]、达克金[地西他滨]、呱西他滨(guadecitabine))、蒽环类(例如去甲氧基柔红霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、红比霉素)；抗CD33抗体(例如麦罗塔[吉托珠单抗]、瓦托西单抗)和其他药剂(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶])。
20.如前述实施例中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述组合进一步包含一种或多种其他抗癌剂，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：阿糖胞苷(Ara-C)、蒽环类、道诺霉素、去甲氧基柔红霉素、红比霉素、伊达比星(idamycin)、米哚妥林、和氮杂胞苷。
本发明的组合疗法提供了基本上提高的长期疗效和改善的安全性的优势。
如上文所述的本发明的给药方案提供3/4级血小板减少症的高度有利的治疗指数、低发病率，同时达成治疗上相关的暴露、p53路径活化(GDF-15上调)和临床活性。
具体地，如上文所述的本发明的给药方案在前两个治疗周期内提供了良好的骨髓(BM)母细胞反应，同时在后续的治疗周期(周期3和后续周期)中有效地管控了安全性，参见图3变体2和图6至图7。
附图说明
在下文中，参照附图详细描述本发明，在附图中：
图1示出了来自临床研究CHDM201X2101的单独血小板(PLT)曲线的实例(方案2C，即d1-7q28d，45mg)。
图2示出了给药方案2C(d1-d7q28d，采用每日剂量45mg HDM201)对PLT曲线的影响有限且无恢复。长期血小板耗竭，PLT(G/L)与时间(d)的关系，中位数和四分位差。图2进一步示出了给药方案对母细胞动力学的影响：采用45mg HDM201的每日剂量的2C方案实现了良好的BM母细胞耗竭。早且低的最低点。BM母细胞(％)与时间(d)的关系。
图3示出了方案2C变体1、2和3的模拟曲线。变体1：60mg(4个周期)；变体2：60mg(2个周期)→30mg(2个周期)；变体3：60mg(2个周期)→0。变体2至变体3提供一个或多个剂量，以在前2个周期内最大化BM母细胞反应，同时在后续周期(周期3和周期4)中管控安全性。
图4-图7示出了来自一个或多个HDM201X2101剂量的血小板(PLT)和骨髓(BM)母细胞度量的模拟，以在前2个周期内最大化BM母细胞反应，同时在后续周期(周期3-5)中管控安全性
图8：HDM201与抗TIM3抗体组合：卡普兰迈耶(Kaplan Meier)存活数据。HDM201与抗TIM3抗体的组合增加了长期存活的小鼠的数目。向Balb/c小鼠皮下植入2×105个结肠26细胞。将小鼠在细胞植入后第10、17和24天每3h用40mg/kg x 3的HDM201 po(口服)处理，并在第10、13、17和20天用5mg/kg的抗-Tim3抗体(鼠交叉反应性克隆5D12)ip(腹膜内)处理。将终点定义为肿瘤体积等于或大于1000mm3。对数秩(Log Rank)，p<0.05。
具体实施方式
下文更详细地描述并例示本发明。
定义
另外的术语在下面和整个申请中定义。
如本文所用，冠词“一个/种(a和an)”是指所述冠词的一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)语法宾语。
除非上下文另外明确指明，否则术语“或”在本文中意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
“约”和“大约”通常意指在给定测量的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差度。示例性误差度在给定值或值范围的20％内，典型地在10％内，并且更典型地，在5％内。
所谓“组合”或“与……组合”并不旨在暗示疗法或治疗剂必需同时施用和/或将这些疗法或治疗剂配制用于一起递送，尽管这些递送方法也在本文所述的范围内。组合中的治疗剂可以与一种或多种其他另外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后施用。这些治疗剂或治疗方案可以以任何顺序施用。通常，每种药剂将以针对该药剂确定的剂量和/或日程表施用。还应理解，该组合中使用的另外的治疗剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中分开施用。通常，预期组合中使用的其他治疗剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施例中，组合中使用的水平将低于单独使用的水平。
术语“HDM2-p53相互作用抑制剂”，或简言之，“HDM2抑制剂”亦称作“HDM2i”、“Hdm2i”、“MDM2抑制剂”、“MDM2i”、“Mdm2i”，在本文中表示以小于10μM、优选小于1μM、优选在nM范围内的IC50抑制HDM-2/p53或HDM-4/p53相互作用的任何化合物，该IC50是通过时间解析荧光能量转移(TR-FRET)测定进行测量。p53-Hdm2和p53-Hdm4相互作用的抑制是通过时间解析荧光能量转移(TR-FRET)来测量。荧光能量转移(或荧光共振能量转移)描述供体与受体5个荧光分子之间的能量转移。对于此测定而言，将经C末端生物素部分标记的MDM2蛋白质(氨基酸2-188)和MDM4蛋白质(氨基酸2-185)与用作供体荧光团的铕标记的链霉亲和素(珀金埃尔默股份有限公司(Perkin Elmer,Inc.)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国)组合使用。p53衍生的经Cy5标记的肽Cy5-TFSDLWKLL(SEQ ID NO:1007)(p53 aa18-26)是能量受体。在340nm处激发供体10分子后，MDM2或MDM4与p53肽之间的结合相互作用诱导在665nm处的受体发射波长处的能量转移和增强的反应。破坏由于抑制剂分子与MDM2或MDM4的p53结合位点结合导致的p53-MDM2或p53-MDM4复合物形成导致在615nm处的供体发射增加。由时间解析模式中所测量的两个不同荧光信号的15个原始数据计算比率计量的FRET测定示值读数(计数率665nm/计数率615nm x 1000)。可根据以下程序来进行测定：在白色1536w微量滴定板(葛莱娜第一生化有限公司(Greiner Bio-One GmbH)，弗里肯豪森(Frickenhausen)，德国)中，通过在反应缓冲液(PBS、125mM NaCl、0.001％诺韦新(Novexin)(由碳水化合物聚合物(诺韦新聚合物)组成，这些碳水化合物聚合物经设计以增加蛋白质的溶解度及稳定性；诺韦新有限公司(Novexin Ltd.)，剑桥郡，英国)、0.01％明胶、0.2％普朗尼克(Pluronic)(来自环氧乙烷及环氧丙烷的嵌段共聚物，BASF公司，路德维希港，德国)、1mM DTT)中，将在90％DMSO/10％H2O中稀释的100nl化合物(3.2％最终DMSO浓度)与2μl经铕20标记的链霉亲和素(最终浓度2.5nM)合并，随后添加在测定缓冲液中稀释的0.5μl MDM2-Bio或MDM4-Bio(最终浓度10nM)，以3.1μl的总体积进行该测试。在室温下将溶液预孵育15分钟，然后添加测定缓冲液中的0.5μl Cy5-p53肽(最终浓度20nM)。在室温下孵育10分钟，然后读取板。为测量样品，使用具有以下设置30的Analyst GT多模式微量板读取器(分子器件公司(Molecular Devices))：二向分光镜380nm、激发330nm、发射供体615nm和发射受体665nm。通过使用XLfit曲线拟合来计算IC50值。若未指定，则试剂是购自西格玛化学公司(Sigma Chemical Co)，圣路易斯，密苏里州，美国。
根据本发明所述的HDM2抑制剂是HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。
HDM201可以以游离分子或以任何其他非共价衍生物的形式存在，所述非共价衍生物包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体或其混合物。HDM201可以以酸衍生物的形式存在。酸衍生物可以是由HDM201与酸形成的盐、或HDM201酸复合物、或以HDM201酸共晶体的形式。HDM201优选地以共晶体的形式存在。酸优选地是琥珀酸。HDM201最优选地以琥珀酸共晶体的形式存在。HDM201的非共价衍生物描述于WO 2013/111105中。
当在本文中提及HDM201的剂量，例如按mg(毫克)计，它意指以游离碱(与盐、溶剂化物、复合物、或共晶体形成对照)形式的HDM201的量。
术语“血液肿瘤”在本文是指在血液形成组织，如骨髓中，或在免疫系统的细胞中开始的癌症。血液肿瘤的实例是白血病、淋巴瘤、和多发性骨髓瘤。它们还通常被称为血癌。
本发明的优选血液肿瘤是白血病。更优选地，血液肿瘤选自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。甚至更优选地，血液肿瘤是AML和/或MDS。
本发明的特别优选的血液肿瘤是TP53野生型血液肿瘤。更优选地，本发明的TP53野生型血液肿瘤是TP53野生型白血病。甚至更优选地，TP53野生型血液肿瘤选自TP53野生型急性骨髓性白血病(AML)、TP53野生型骨髓增生异常综合征(MDS)、和TP53野生型急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。甚至更优选地，TP53野生型血液肿瘤是TP53野生型AML和/或MDS。
根据本发明，将药物HDM201在28天(4周)治疗周期的前3至7天中的每一天施用，将药物优选地在28天治疗周期的前4至6天、更优选地在28天治疗周期的前5天中的每一天施用。
“在28天治疗周期的前5天中的每一天”意指将HDM201在第1天(d1)、d2、d3、d4和d5施用患者，随后是从第6天直至第28天的无药物施用期(也称为药物假期或停药期)。在第29天，起始下一个治疗周期，这一天将是该下一个治疗周期的d1。
优选地，将药物在每个施用日(即28天周期的d1-d5)的大致相同的时间施用。优选地，在每个施用日，将药物每日施用一次(qd)。更优选地，将药物在早上施用。
优选地，将药物在空腹状态下，即餐前至少1小时或餐后至少2小时施用。
优选地，将药物与一杯水一起服用但不咀嚼胶囊或片剂。
如果将患者分配为需要服用多个胶囊/片剂的剂量水平，则应在尽可能短的间隔内(例如5min内)连续服用胶囊/片剂。
优选地，药物施用是通过口服递送，即口服施用，经口服(p.o.)进行。
将药物优选地以口服剂型的形式、更优选地以固体口服剂型(例如胶囊或片剂)的形式提供。
当本文给出剂量范围时，例如“每日药物剂量为50mg至100mg”，端点的和那些端点之间的任何整数mg，应意在由本文披露，例如50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、……98mg、99mg、100mg。
作为本发明的又一方面，提供了：
根据如本文所述的实施例中任一项所述的HDM201和抗TIM-3抗体分子的组合，其中所述组合与一种或多种其他/另外的抗癌剂组合，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：免疫肿瘤药物(例如PD-1[例如PDR001(诺华公司(Novartis)，INN斯巴达单抗(Spartalizumab))]、PD-L1、LAG-3、GTIR、TGF-β、IL15抑制剂)、FLT3抑制剂(例如吉特瑞尼(gilterinib)、奎扎替尼(quizartinib)、米哚妥林(midostaurin))、BCL2抑制剂(例如纳威托克(navitoclax)、维奈托克(venetoclax))、其他HDM2抑制剂(例如依达奴林(idasanutlin)、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化剂(HMA)(例如维达扎(Vidaza)[氮杂胞苷、5-氮杂胞苷]、达克金[地西他滨]、呱西他滨(guadecitabine))、蒽环类(例如去甲氧基柔红霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、红比霉素)；抗CD33抗体(例如麦罗塔[吉托珠单抗]、瓦托西单抗)和其他药剂(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶])。
优选地，将HDM201和MBG453的组合与选自阿糖胞苷(Ara-C)、蒽环类、道诺霉素、去甲氧基柔红霉素、红比霉素、伊达比星、米哚妥林和氮杂胞苷的一种或多种治疗活性剂组合。
在其他特定优选实施例中，HDM201和MBG453的组合与BLC2抑制剂(优选维奈托克)组合。
可以将其他/另外的活性剂在与HDM201的相同的一天或多天，或者在没有施用HDM201剂量的多天来施用。
抗体分子
本文披露了包括与哺乳动物(例如人TIM-3)结合的抗体分子的方法、组合物和配制品。例如，该抗体分子特异性结合TIM-3上的表位，例如线性或构象表位(例如如本文所述的表位)。
如本文所用，术语“抗体分子”是指包含至少一个免疫球蛋白可变结构域序列的蛋白质，例如免疫球蛋白链或其片段。术语“抗体分子”包括例如单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)。在实施例中，抗体分子包含全长抗体或全长免疫球蛋白链。在实施例中，抗体分子包含全长抗体或全长免疫球蛋白链的抗原结合或功能性片段。在实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子，例如其包含多个免疫球蛋白可变结构域序列，其中所述多个中的第一免疫球蛋白可变结构域序列对第一表位具有结合特异性并且所述多个中的第二免疫球蛋白可变结构域序列对第二表位具有结合特异性。在实施例中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子。
在实施例中，抗体分子是单特异性抗体分子并结合单一表位。例如，单特异性抗体分子可具有多个免疫球蛋白可变结构域序列，每个免疫球蛋白可变结构域序列结合相同的表位。
在实施例中，抗体分子是多特异性抗体分子，例如它包含多个免疫球蛋白可变结构域序列，其中该多个中的第一免疫球蛋白可变结构域序列对第一表位具有结合特异性并且该多个中的第二免疫球蛋白可变结构域序列对第二表位具有结合特异性。在实施例中，第一和第二表位在相同的抗原(例如相同的蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基))上。在实施例中，第一表位和第二表位重叠。在实施例中，第一表位和第二表位不重叠。在实施例中，第一和第二表位在不同的抗原(例如不同的蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基))上。在实施例中，多特异性抗体分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变结构域。在实施例中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。
在实施例中，多特异性抗体分子是双特异性抗体分子。双特异性抗体对不多于两种抗原具有特异性。双特异性抗体分子的特征在于具有对第一表位的结合特异性的第一免疫球蛋白可变结构域序列、和具有对第二表位的结合特异性的第二免疫球蛋白可变结构域序列。在实施例中，第一和第二表位在相同的抗原(例如相同的蛋白质(或多聚体蛋白质的亚基))上。在实施例中，第一表位和第二表位重叠。在实施例中，第一表位和第二表位不重叠。在实施例中，第一和第二表位在不同的抗原(例如不同的蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基))上。在实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列，以及对第二表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。在实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体和对第二表位具有结合特异性的半抗体。在实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的半抗体、或其片段，以及对第二表位具有结合特异性的半抗体、或其片段。在实施例中，双特异性抗体分子包含对第一表位具有结合特异性的scFv、或其片段，以及对第二表位具有结合特异性的scFv、或其片段。在实施例中，该第一表位位于TIM-3上，并且该第二表位位于PD-1、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1和/或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2上。
用于产生多特异性(例如，双特异性或三特异性)或异二聚体的抗体分子的方案在本领域中是已知的；这些方案包括但不限于：“杵臼结构(knob in a hole)”途径，例如在US5,731,168中所述；静电导向Fc配对，如例如在WO 09/089004、WO 06/106905和WO 2010/129304中所述；链交换工程化结构域(SEED)异源二聚体形成，如例如在WO 07/110205中所述；Fab臂交换，如例如在WO 08/119353、WO 2011/131746和WO 2013/060867中所述；双抗体缀合物，例如使用具有胺反应性基团和巯基反应性基团的异双功能试剂，通过抗体交联以产生双特异性结构，如例如在US 4,433,059中所述；通过对两条重链之间的二硫键进行还原和氧化的循环，通过重组来自不同抗体的半抗体(重-轻链对或Fab)产生的双特异性抗体决定簇，如例如在US 4,444,878中所述；三功能抗体，例如通过巯基反应性基团交联的三个Fab'片段，如例如在US 5,273,743中所述；生物合成结合蛋白，例如通过C-末端尾优选通过二硫键或胺反应性化学交联作用交联的scFv对，如例如在US 5,534,254中所述；双功能抗体，例如具有不同结合特异性的Fab片段，这些Fab片段通过已经替代恒定结构域的亮氨酸拉链(例如，c-fos和c-jun)二聚化，如例如在US 5,582,996中所述；双特异性和寡特异性单价和寡价受体，例如两个抗体(两个Fab片段)的VH-CH1区，这些VH-CH1区通过介于一个抗体的CH1区与另一个抗体的VH区(典型地具有相关联的轻链)之间的多肽间隔子连接，如例如在US 5,591,828中所述；双特异性DNA-抗体缀合物，例如抗体或Fab片段通过DNA的双链段交联，如例如在US 5,635,602中所述；双特异性融合蛋白，例如含有两个scFv(它们之间具有亲水性螺旋肽接头)和一个完全恒定区的表达构建体，如例如在US 5,637,481中所述；多价和多特异性结合蛋白，例如具有Ig重链可变区结合区的第一结构域和Ig轻链可变区结合区的第二结构域的多肽二聚体，通常称为双抗体(还披露了更高级结构，产生双特异性、三特异性或四特异性分子，如例如在US 5,837,242中所述；具有连接的VL和VH链(它们进一步用肽间隔子连接至抗体铰链区和CH3区)的微型抗体构建体，其可以二聚化以形成双特异性/多价分子，如例如在US 5,837,821中所述；用短肽接头(例如5或10个氨基酸)连接的或在任一取向上完全没有接头连接的VH和VL结构域，这些VH和VL结构域可以形成二聚体以形成双特异性双体抗体；三聚体和四聚体，如例如在US 5,844,094中所述；VH结构域(或家族成员中的VL结构域)的串，其通过肽键与C-末端的可交联基团连接，这些可交联基团进一步与VL结构域相关联以形成一系列FV(或scFv)，如例如在US 5,864,019中所述；以及具有经肽接头连接的VH和VL结构域二者的单链结合多肽通过非共价或化学交联组合成多价结构，以使用scFV或双抗体类型形式形成例如同二价、异二价、三价和四价结构，如例如在US 5,869,620中所述。另外的示例性多特异性和双特异性分子及其制备方法见于例如，US 5,910,573、US 5,932,448、US 5,959,083、US 5,989,830、US 6,005,079、US 6,239,259、US6,294,353、US 6,333,396、US 6,476,198、US 6,511,663、US 6,670,453、US 6,743,896、US6,809,185、US 6,833,441、US 7,129,330、US7,183,076、US7,521,056、US7,527,787、US7,534,866、US7,612,181、US 2002/004587 A1、US 2002/076406 A1、US 2002/103345 A1、US2003/207346 A1、US 2003/211078 A1、US 2004/219643 A1、US 2004/220388 A1、US 2004/242847 A1、US 2005/003403 A1、US 2005/004352 A1、US 2005/069552 A1、US 2005/079170 A1、US 2005/100543 A1、US 2005/136049 A1、US 2005/136051 A1、US 2005/163782 A1、US 2005/266425 A1、US 2006/083747 A1、US 2006/120960 A1、US 2006/204493 A1、US 2006/263367 A1、US 2007/004909 A1、US 2007/087381 A1、US 2007/128150 A1、US 2007/141049 A1、US 2007/154901 A1、US 2007/274985 A1、US 2008/050370 A1、US 2008/069820 A1、US 2008/152645 A1、US 2008/171855 A1、US 2008/241884 A1、US 2008/254512 A1、US 2008/260738 A1、US 2009/130106 A1、US 2009/148905 A1、US 2009/155275 A1、US 2009/162359 A1、US 2009/162360 A1、US 2009/175851 A1、US 2009/175867 A1、US 2009/232811 A1、US 2009/234105 A1、US 2009/263392 A1、US 2009/274649 A1、EP 346087 A2、WO 00/06605 A2、WO 02/072635 A2、WO04/081051 A1、WO 06/020258 A2、WO 2007/044887 A2、WO 2007/095338 A2、WO 2007/137760 A2、WO 2008/119353 A1、WO 2009/021754 A2、WO 2009/068630 A1、WO 91/03493A1、WO 93/23537 A1、WO 94/09131 A1、WO 94/12625 A2、WO 95/09917 A1、WO 96/37621A2、WO 99/64460 A1。上述申请的内容通过引用以其全文并入本文。
在其他实施例中，抗TIM-3抗体分子(例如单特异性、双特异性、或多特异性抗体分子)与另一个配偶体(例如蛋白质，例如作为融合分子，如融合蛋白的一个、两个或更多个细胞因子)共价地连接(例如融合)。在其他实施例中，融合分子包含一种或多种蛋白质，例如，一种、两种或更多种细胞因子。在一个实施例中，细胞因子是选自IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、或IL-21中的一种、两种、三种或多种的白介素(IL)。在一个实施例中，双特异性抗体分子具有针对第一靶标(例如，针对PD-1)的第一结合特异性，针对第二靶标(例如，LAG-3或TIM-3)的第二结合特异性，并且任选地连接白介素(例如IL-12)结构域，例如全长IL-12或其部分。
“融合蛋白”和“融合多肽”是指具有至少两个共价连接在一起的部分的多肽，其中每个部分是具有不同特性的多肽。该性质可以是生物学性质，例如体外或体内活性。该性质也可以是简单的化学或物理性质，例如与靶分子的结合，反应的催化等。这两个部分可以通过单个肽键或通过肽接头直接连接，但彼此处于一个阅读框中。
在实施例中，抗体分子包括双抗体、和单链分子、以及抗体的抗原结合片段(例如，Fab、F(ab’)2、和Fv)。例如，抗体分子可以包含重(H)链可变结构域序列(在本文缩写为VH)、和轻(L)链可变结构域序列(在本文缩写为VL)。在实施例中，抗体分子包含重链和轻链(在本文中称为半抗体或由其组成。在另一个实例中，抗体分子包括两个重(H)链可变结构域序列和两个轻(L)链可变结构域序列，从而形成两个抗原结合位点，所述抗体分子例如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc、Fd、Fd’、Fv、单链抗体(例如scFv)、单可变结构域抗体、双抗体(Dab)(二价和双特异性)、以及嵌合(例如，人源化)抗体，它们可通过修饰完整抗体而产生或可以是使用重组DNA技术从头合成的那些。这些功能抗体片段保留了与其各自的抗原或受体选择性结合的能力。抗体和抗体片段可以来自任何类别的抗体，包括但不限于IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，以及来自任何亚类的抗体(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。抗体分子的制剂可以是单克隆或多克隆的。抗体分子也可以是人、人源化、CDR移植或体外产生的抗体。抗体可具有选自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区。抗体还可以具有选自例如κ或λ的轻链。术语“免疫球蛋白”(Ig)与术语“抗体”在本文中可互换地使用。
抗体分子的抗原结合片段的实例包括：(i)Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，其是包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)由VH结构域组成的双体抗体(dAb)片段；(vi)骆驼科(camelid)或骆驼化(camelized)可变结构域；(vii)单链Fv(scFv)(参见例如Bird等人(1988)Science[科学]242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)；(viii)单一结构域抗体。这些抗体片段是使用本领域的技术人员已知的常规技术获得的，并且以与完整抗体相同的方式针对效用来筛选这些片段。
术语“抗体”包括完整分子及其功能性片段。可以将抗体的恒定区改变(例如突变)以修饰抗体的特性(例如，以增加或减少Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能、或补体功能中的一种或多种)。
抗体分子也可以是单结构域抗体。单结构域抗体可以包括其互补决定区是单结构域多肽的一部分的抗体。实例包括但不限于重链抗体、天然缺乏轻链的抗体、衍生自常规4-链抗体的单结构域抗体、工程抗体和除衍生自抗体的那些以外的单结构域支架。单结构域抗体可以是任何本领域的抗体，或任何未来的单结构域抗体。单结构域抗体可以衍生自任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、美洲驼、鱼、鲨鱼、山羊、兔和牛。根据本发明的另一个方面，单结构域抗体是天然存在的单结构域抗体，称为缺乏轻链的重链抗体。例如在WO 94/04678中披露了这种单结构域抗体。出于清楚的原因，衍生自天然缺乏轻链的重链抗体的这种可变结构域在本文中称为VHH或纳米抗体，以将其与四链免疫球蛋白的常规VH区分开。这种VHH分子可以衍生自骆驼科物种，例如骆驼、美洲驼、单峰骆驼、羊驼和原驼中产生的抗体。除骆驼科外的其他物种可产生天然缺乏轻链的重链抗体；此类VHH在本发明的范围内。
VH和VL区可以细分为被称为“互补决定区”(CDR)的高变区，其间插入被称为“框架区”(FR或FW)的更保守的区域。
框架区和CDR的范围已经通过许多方法精确定义(参见Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫学感兴趣的蛋白质序列],第5版,U.S.Department of Health and Human Services[美国卫生与公众服务部],NIH公开号91-3242；Chothia,C.等人(1987)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]196:901-917；以及由牛津分子AbM抗体建模软件(Oxford Molecular's AbM antibody modelling software)使用的AbM定义)。通常参见例如，Protein Sequence and Structure Analysis of AntibodyVariable Domains[抗体可变结构域的蛋白质序列和结构分析]在：Antibody EngineeringLab Manual[抗体工程实验室手册](编辑：Duebel,S.和Kontermann,R.，施普林格出版社(Springer-Verlag)，海德尔堡)中。
如本文所用，术语“互补决定区”和“CDR”是指抗体可变区内的赋予抗原特异性和结合亲和力的氨基酸序列。通常，每个重链可变区中存在三个CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，并且每个轻链可变区中存在三个CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
给定CDR的精确氨基酸序列边界可以使用许多熟知的方案中的任何一种来确定，这些方案包括描述于以下的那些：Kabat等人(1991),“Sequences of Proteins ofImmunological Interest[具有免疫学重要性的蛋白序列]”,第5版,Public HealthService[美国国立卫生研究院],National Institutes of Health[公共卫生事业部],Bethesda,MD[马里兰州贝塞斯达市](“卡巴特”编号方案)；Al-Lazikani等人,(1997)JMB273,927-948(“乔西亚”编号方案)。如本文所用，根据“乔西亚”编号方案定义的CDR有时也称为“高变环”。
例如，根据卡巴特，将重链可变结构域(VH)中的CDR氨基酸残基编号为31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并将轻链可变结构域(VL)中的CDR氨基酸残基编号为24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。根据Chothia，将VH中的CDR氨基酸编号为26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并将VL中的氨基酸残基编号为26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。通过结合Kabat和Chothia的CDR定义，CDR由人VH中的氨基酸残基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)和人VL中的氨基酸残基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)组成。
通常，除非特别指出，否则该抗PD-1抗体分子可包括例如如表1中所述的一种或多种卡巴特CDR和/或乔西亚高变环的任何组合。在一个实施例中，以下定义用于表1中所述的抗PD-1抗体分子：HCDR1，根据卡巴特和乔西亚二者的组合CDR定义以及HCCDR 2-3和LCCDR1-3，根据卡巴特的CDR定义。根据所有定义，每个VH和VL典型地包括三个CDR和四个FR，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
如本文所用，“免疫球蛋白可变结构域序列”是指可以形成免疫球蛋白可变结构域的结构的氨基酸序列。例如，该序列可包括天然存在的可变结构域的全部或部分氨基酸序列。例如，该序列可以包括或可以不包括一个、两个或更多个N-或C-末端氨基酸，或者可以包括与蛋白质结构的形成相容的其他改变。
术语“抗原结合位点”是指抗体分子的一部分，其包含形成与PD-1多肽或其表位结合的界面的决定簇。关于蛋白质(或蛋白质模拟物)，抗原结合位点典型地包括形成与PD-1多肽结合的界面的一个或多个环(具有至少四个氨基酸或氨基酸模拟物)。典型地，抗体分子的抗原结合位点包括至少一个或两个CDR和/或高变环，或更典型地至少三个、四个、五个或六个CDR和/或高变环。
术语“竞争”或“交叉竞争”在本文可互换使用，是指抗体分子干扰抗TIM-3抗体分子(例如，本文提供的抗TIM-3抗体分子)与靶标(例如人TIM-3)结合的能力。对结合的干扰可以是直接的或间接的(例如，通过抗体分子或靶的变构调节)。抗体分子能够干扰另一种抗体分子与靶标结合的程度以及因此是否可以称为竞争，可以使用竞争结合测定法(例如FACS测定、ELISA或BIACORE测定)来确定。在一些实施例中，竞争结合测定法是定量竞争测定法。在一些实施例中，在竞争结合测定法(例如，本文所述的竞争测定法)中，当第一抗TIM-3抗体分子与靶标的结合降低10％或更高，例如20％或更高、30％或更高、40％或更高、50％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高、99％或更高时，第一抗TIM-3抗体分子被认为与第二抗TIM-3抗体分子竞争结合靶标。
如本文所用，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单一分子组合物的抗体分子的制品。单克隆抗体组合物表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。单克隆抗体可以通过杂交瘤技术或不使用杂交瘤技术的方法(例如重组方法)制备。
“有效的人”蛋白是不引起中和抗体反应，例如人抗鼠抗体(HAMA)反应的蛋白。在许多情况下，例如，如果抗体分子被重复施用，例如在治疗慢性或复发性疾病情况中，HAMA可能会成问题。由于增加的血清中抗体清除(参见例如，Saleh等人,CancerImmunol.Immunother.[癌症免疫学，免疫疗法],32:180-190(1990))，并且还由于潜在的过敏性反应(参见例如，LoBuglio等人,Hybridoma[杂交瘤],5:5117-5123(1986))，HAMA应答可使重复的抗体施用可能无效。
抗体分子可以是多克隆或单克隆抗体。在其他实施例中，可以重组地产生抗体，例如通过噬菌体展示或通过组合方法产生。
用于产生抗体的噬菌体展示和组合方法是本领域已知的(如以下中所述，例如：Ladner等人,美国专利号5,223,409；Kang等人,国际公开号WO 92/18619；Dower等人,国际公开号WO 91/17271；Winter等人,国际公开WO 92/20791；Markland等人,国际公开号WO92/15679；Breitling等人,国际公开WO 93/01288；McCafferty等人,国际公开号WO 92/01047；Garrard等人国际公开号WO 92/09690；Ladner等人国际公开号WO 90/02809；Fuchs等人(1991)Bio/Technology[生物技术]9:1370-1372；Hay等人,(1992)Hum AntibodyHybridomas[人抗体杂交瘤]3:81-85；Huse等人,(1989)Science[科学]246:1275-1281；Griffths等人,(1993)EMBO J[欧洲分子生物学学会会刊]12:725-734；Hawkins等人,(1992)J Mol Biol[分子生物学杂志]226:889-896；Clackson等人,(1991)Nature[自然]352:624-628；Gram等人,(1992)PNAS[美国国家科学院院刊]89:3576-3580；Garrad等人(1991)Bio/Technology[生物技术]9:1373-1377；Hoogenboom等人,(1991)Nuc Acid Res[核酸研究]19:4133-4137；以及Barbas等人,(1991)PNAS[美国国家科学院院刊]88:7978-7982，所有文献的内容通过引用并入本文)。
在一个实施例中，抗体是完全人抗体(例如，在已经基因工程化为从人免疫球蛋白序列产生抗体的小鼠中制备的抗体)，或非人抗体，例如啮齿动物(小鼠或大鼠)、山羊、灵长类动物(例如，猴)、骆驼抗体。优选地，所述非人抗体是啮齿动物(小鼠或大鼠抗体)。用于生产啮齿动物抗体的方法在本领域中是已知的。
可以使用携带人免疫球蛋白基因而不是小鼠系统的转基因小鼠产生人单克隆抗体。使用来自用目标抗原免疫的这些转基因小鼠的脾细胞产生分泌人mAb的杂交瘤，所述人mAb对来自人蛋白质的表位具有特异性亲和力(参见例如：Wood等人,国际申请WO 91/00906；Kucherlapati等人,PCT公开WO 91/10741；Lonberg等人,国际申请WO 92/03918；Kay等人,国际申请92/03917；Lonberg,N.等人,1994Nature[自然]368:856-859；Green,L.L.等人,1994Nature Genet.[自然遗传学]7:13-21；Morrison,S.L.等人,1994Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]81:6851-6855；Bruggeman等人,1993Year Immunol[免疫学年评]7:33-40；Tuaillon等人,1993PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人,1991 Eur J Immunol[欧洲免疫学杂志]21:1323-1326)。
抗体可以是可变区或其一部分(例如，CDR)在非人生物(例如，大鼠或小鼠)中产生的抗体分子。嵌合抗体、CDR移植的抗体、和人源化抗体属于本发明。在非人生物(例如，大鼠或小鼠)中产生并且然后在例如可变框架或恒定区中修饰以降低在人中的抗原性的抗体属于本发明。
嵌合抗体可以通过本领域已知的重组DNA技术来产生(参见：Robinson等人,国际专利公开PCT/US86/02269；Akira等人,欧洲专利申请184,187；Taniguchi,M.,欧洲专利申请171,496；Morrison等人,欧洲专利申请173,494；Neuberger等人,国际申请WO 86/01533；Cabilly等人美国专利号4,816,567；Cabilly等人,欧洲专利申请125,023；Better等人(1988Science[科学]240:1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS 84:3439-3443；Liu等人,1987,J.Immunol.[免疫学杂志]139:3521-3526；Sun等人(1987)PNAS 84:214-218；Nishimura等人,1987,Canc.Res.[癌症研究]47:999-1005；Wood等人(1985)Nature[自然]314:446-449；以及Shaw等人,1988,J.Natl Cancer Inst.[美国国立癌症研究所杂志]80:1553-1559)。
人源化抗体或CDR移植抗体的至少一个或两个但通常所有三个(重和/或轻免疫球蛋白链的)受体CDR被供体CDR替换。抗体可以被至少一部分非人CDR替换，或者仅一些CDR可以被非人CDR替换。仅需要替换人源化抗体与PD-1结合所需的CDR的数量。优选地，供体是啮齿动物抗体，例如大鼠或小鼠抗体，并且接受者将是人框架或人共有框架。典型地，提供CDR的免疫球蛋白称为“供体”，并且提供框架的免疫球蛋白称为“受体”。在一个实施例中，供体免疫球蛋白是非人(例如啮齿动物)。受体框架是天然存在的(例如人类)框架或共有框架，或与其具有约85％或更高、优选90％、95％、99％或更高同一性的序列。
如本文所用，术语“共有序列”是指由相关序列家族中最常出现的氨基酸(或核苷酸)形成的序列(参见例如Winnaker,From Genes to Clones[从基因到克隆](德国魏因海姆出版社(Verlagsgesellschaft,Weinheim,Germany)1987)。在蛋白质家族中，共有序列中的每个位置被在该家族中该位置上最频繁出现的氨基酸占据。如果两个氨基酸同样频繁出现，则任一个均可以包括在共有序列中。“共有框架”是指共有免疫球蛋白序列中的框架区。
抗体可以通过本领域已知的方法人源化(参见例如Morrison,S.L.,1985,Science[科学]229:1202-1207，Oi等人,1986,BioTechniques[生物技术]4:214，以及Queen等人US5,585,089、US 5,693,761和US 5,693,762，所有文献的内容通过引用并入本文)。
可以通过CDR移植或CDR取代产生人源化抗体或CDR移植抗体，其中免疫球蛋白链的一个、两个或所有CDR可以被替换。参见例如，美国专利5,225,539；Jones等人1986Nature[自然]321:552-525；Verhoeyan等人1988Science[科学]239:1534；Beidler等人1988J.Immunol.[免疫学杂志]141:4053-4060；Winter US 5,225,539，所有文献的内容通过援引特此并入。Winter描述了可以用于制备本发明的人源化抗体的CDR移植方法(1987年3月26日提交的英国专利申请GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其内容通过援引明确地并入本文。
人源化抗体也在本发明的范围内，其中特定氨基酸已被取代、缺失或添加。从供体中选择氨基酸的标准描述于US 5,585,089，例如US 5,585,089的第12-16栏中，例如US 5,585,089的第12-16栏中，其内容通过引用并入本文。用于人源化抗体的其他技术描述于1992年12月23日公开的Padlan等人,EP 519596A1中。
抗体分子可以是单克隆抗体。可以对单链抗体(scFV)进行工程化(参见例如，Colcher,D.等人(1999)Ann N Y Acad Sci[纽约科学院年鉴]880:263-80；和Reiter,Y.(1996)Clin Cancer Res[临床癌症研究]2:245-52)。可以将单链抗体二聚化或多聚化以产生对相同靶蛋白的不同表位具有特异性的多价抗体。
在又其他实施例中，抗体分子具有重链恒定区，该重链恒定区选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、和IgE的重链恒定区；具体地，选自例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的(例如人)重链恒定区。在另一个实施例中，抗体分子具有选自例如κ或λ的(例如人)轻链恒定区的轻链恒定区。恒定区可以被改变(例如突变)以修饰抗体的特性(例如，以增加或减少Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基的数量、效应细胞功能、和/或补体功能中的一种或多种)。在一个实施例中，所述抗体具有：效应子功能；并且可以固定补体。在其他实施例中，抗体不募集效应细胞；或固定补体。在另一个实施例中，抗体具有降低的结合Fc受体的能力或没有该能力。例如，它是同种型或亚型、片段或其他突变体，其不支持与Fc受体结合，例如，它具有诱变或缺失的Fc受体结合区。
用于改变抗体恒定区的方法是本领域已知的。具有改变功能(改变的对效应配体(如细胞上的FcR)或补体的C1组分的亲和力)的抗体可以通过用不同的残基替换抗体恒定部分中的至少一个氨基酸残基而产生(参见例如EP 388,151 A1、美国专利号5,624,821和美国专利号5,648,260，所有专利的内容通过引用并入本文)。可以描述类似类型的改变，所述改变如果应用于鼠或其他物种免疫球蛋白将减少或消除这些功能。
抗体分子可以被衍生化或连接至另一功能分子(例如，另一种肽或蛋白质)。如本文所用，“衍生的”抗体分子是已被修饰的抗体分子。衍生化方法包括但不限于添加荧光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或亲和配体例如生物素。因此，本发明的抗体分子旨在包括本文所述的抗体的衍生形式和其他修饰形式，包括免疫粘附分子。例如，抗体分子可以功能性地连接(通过化学偶联、遗传融合、非共价缔合或其他方式)至一个或多个其他分子实体，例如另一种抗体(例如，双特异性抗体或双抗体)、可检测的试剂、细胞毒性剂、药剂和/或可以介导抗体或抗体部分与另一个分子(例如链霉亲和素核心区域或多组氨酸标签)缔合的蛋白质或肽。
一种类型的衍生抗体分子是通过交联两种或更多种抗体(相同类型或不同类型的，例如以生成双特异性抗体)而产生的。合适的交联剂包括为异双功能(具有两个被适当的间隔物(例如，间马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)隔开的明显不同的反应性基团)或同双功能(例如，辛二酸二琥珀酰亚胺酯)的那些。此类接头可从伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Company,Rockford,Ill)获得。
可用本发明的抗体分子衍生(或标记)的有用的可检测剂包括荧光化合物、各种酶、辅基、发光材料、生物发光材料、发射荧光的金属原子(例如铕(Eu))和其他酸酐以及放射性材料(如下所述)。示例性荧光可检测剂包括荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、5二甲胺-1-萘磺酰氯、藻红蛋白等。抗体也可以用可检测的酶衍生，例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、乙酰胆碱酯酶、葡萄糖氧化酶等。用可检测的酶衍生抗体时，可通过添加酶使用其产生可检测的反应产物的其他试剂进行检测。例如，当存在可检测剂辣根过氧化物酶时，过氧化氢和二氨基联苯胺的添加导致可检测的有色反应产物。抗体分子也可以用辅基(例如，链霉亲和素/生物素和抗生物素蛋白/生物素)衍生化。例如，抗体可以用生物素衍生，并通过抗生物素蛋白或链霉亲和素结合的间接测量来检测。合适的荧光材料的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的实例包括鲁米诺；以及生物发光材料的实例包括荧光素酶、荧光素和水母发光蛋白。
标记的抗体分子可以在多种情况下例如在诊断和/或实验中使用，包括(i)通过诸如亲和色谱或免疫沉淀等标准技术分离预定抗原；(ii)检测预定抗原(例如在细胞裂解液或细胞上清液中)，以评估蛋白质的丰度和表达模式；(iii)作为临床测试程序的一部分，监视组织中的蛋白质水平，例如，来确定给定治疗方案的疗效。
抗体分子可以与另一分子实体(通常是标记物或治疗剂(例如细胞毒性剂或细胞抑制剂)或部分)缀合。放射性同位素可用于诊断或治疗应用。
本发明提供了放射性标记的抗体分子及其标记方法。在一个实施例中，披露了标记抗体分子的方法。所述方法包括使抗体分子与螯合剂接触，从而产生缀合的抗体。
如上所述，抗体分子可以与治疗剂缀合。已经提到了治疗活性的放射性同位素。其他治疗剂的实例包括紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替诺泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、美登木素生物碱例如美登醇(参见，例如美国专利号5,208,020)、CC-1065(参见，例如美国专利号5,475,092、5,585,499、5,846,545)及其类似物或同源物。治疗剂包括但不限于抗代谢物(例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶氨烯咪胺)、烷基化剂(例如氮芥、苯丁酸氮芥、CC-1065、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲霉素、丝裂霉素C和顺-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类(例如柔红霉素(旧称道诺霉素)和多柔比星)、抗生素(例如更生霉素(旧称放线菌素)、博来霉素、光神霉素和安曲霉素(AMC))以及抗有丝分裂剂(例如长春新碱、长春碱、紫杉醇和美登木素生物碱)。
在一个方面，本披露提供了一种提供特异性结合本文披露的靶标(例如TIM-3)的靶结合分子的方法。例如，靶结合分子是抗体分子。所述方法包括：提供包含非人蛋白的至少一部分的靶蛋白，该部分与人靶蛋白的相应部分同源(至少70％、75％、80％、85％、87％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％相同)，但相差至少一个氨基酸(例如，至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个氨基酸)；获得结合抗原的抗体分子；并评估结合剂在调节靶蛋白活性中的功效。所述方法可以进一步包括向人受试者施用结合剂(例如抗体分子)或衍生物(例如人源化抗体分子)。
本披露提供了分离的核酸分子，其编码上述抗体分子、其载体和宿主细胞。核酸分子包括但不限于RNA、基因组DNA和cDNA。
1.示例性抗TIM-3抗体分子
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子，如题为“TIM-3的抗体分子及其用途”的2015年8月6日公开的US 2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中所披露的。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，所述重链和轻链可变区包含表7(例如，来自表7中披露的ABTIM3-hum11、或ABTIM3-hum03的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列、或由表7中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，CDR根据卡巴特定义(例如，如表7中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据乔西亚定义(例如，如表7中所列出的)。在一个实施例中，相对于表7中所示的氨基酸序列，或由表7中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:802的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表7中。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:820的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ IDNO:812的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表7中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:806的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:806具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列、或与SEQID NO:816具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:822的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:822具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:826的氨基酸序列或与SEQ ID NO:826具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:806的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:822的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:826的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:807的核苷酸序列、或与SEQ IDNO:807具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:817的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:817具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:823的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:823具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ IDNO:827的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:827具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:807的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:817的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO:823的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO:827的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:808的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:808具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:818的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:818具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:824的氨基酸序列、或与SEQ IDNO:824具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:828的氨基酸序列、或与SEQ ID NO:828具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:808的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:818的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:824的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:828的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:809的核苷酸序列、或与SEQ IDNO:809具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:819的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:819具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:825的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:825具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQID NO:829的核苷酸序列、或与SEQ ID NO:829具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:809的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:819的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO:825的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO:829的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US2015/0218274(将其通过引用以其全文并入)中描述的方法制得。
表7.示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0003118951510000321
Figure BDA0003118951510000331
Figure BDA0003118951510000341
Figure BDA0003118951510000351
Figure BDA0003118951510000361
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子是LY3321367(礼来制药公司(Eli Lilly))。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：LY3321367的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链可变区序列和/或轻链可变区序列、或重链序列和/或轻链序列。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子是Sym023(Symphogen公司)。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：Sym023的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链可变区序列和/或轻链可变区序列、或重链序列和/或轻链序列。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子是BGB-A425(百济神州公司(Beigene))。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：BGB-A425的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链可变区序列和/或轻链可变区序列、或重链序列和/或轻链序列。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子是INCAGN-2390(艾吉纳斯公司/因赛特公司(Agenus/Incyte))。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：INCAGN-2390的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链可变区序列和/或轻链可变区序列、或重链序列和/或轻链序列。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子是MBS-986258(BMS/五柱公司(BMS/FivePrime))。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：MBS-986258的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链可变区序列和/或轻链可变区序列、或重链序列和/或轻链序列。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子是RO-7121661(罗氏公司(Roche))。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：RO-7121661的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链可变区序列和/或轻链可变区序列、或重链序列和/或轻链序列。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是LY-3415244(礼来制药公司(EliLilly))。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：LY-3415244的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链可变区序列和/或轻链可变区序列、或重链序列和/或轻链序列。
其他已知的抗TIM-3抗体包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体是与本文所述的抗TIM-3抗体之一竞争与TIM-3上的相同表位结合和/或结合至TIM-3上的相同表位的抗体。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个或两个重链可变结构域(任选地包含恒定区)、至少一个或两个轻链可变结构域(任选地包含恒定区)、或二者，其包含ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23的氨基酸序列；或如US 2015/0218274的表1-4中所述的；或者由表1-4中的核苷酸序列编码；或与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。抗TIM-3抗体分子任选地包含来自如US2015/0218274中所示的重链、轻链或二者的前导序列；或与其基本上相同的序列。
在又另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自本文中所述的抗体(例如，选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中的任一个的抗体)的重链可变区和/或轻链可变区的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)；或如US 2015/0218274的表1-4中所述的；或者由表1-4中的核苷酸序列编码；或与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
在又另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自重链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或总体上全部CDR)，所述重链可变区包含如US 2015/0218274的表1-4中所示的氨基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一个实施例中，相对于表1-4中所示的氨基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代或缺失。
在又另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或总体上全部CDR)，所述轻链可变区包含如US 2015/0218274的表1-4中所示的氨基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一个实施例中，相对于表1-4中所示的氨基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代或缺失。在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含轻链CDR中的取代，例如轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3中的一个或多个取代。
在另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR(或总体上全部CDR)，所述重链和轻链可变区包含US 2015/0218274的表1-4中所示的氨基酸序列，或由表1-4中所示的核苷酸序列编码。在一个实施例中，相对于表1-4中所示的氨基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代或缺失。
MBG453是高亲和力的人源化抗TIM-3IgG4单克隆抗体，
其阻断TIM-3与磷脂酰丝氨酸(PtdSer)的结合。
2.其他示例性抗TIM-3抗体分子
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-022的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：APE5137、或APE5121的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表8中所披露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗体披露于WO 2016/161270(将其通过引用以其全文并入)中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：F38-2E2的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗TIM-3抗体包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(将其通过引用以其全文并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体是与本文所述的抗TIM-3抗体之一竞争与TIM-3上的相同表位结合和/或结合至TIM-3上的相同表位的抗体。
表8.其他示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0003118951510000401
Figure BDA0003118951510000411
HDM201：
(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-
(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-
(丙-2-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d]咪唑-4(1H)-酮
抗肿瘤药
(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-
(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-
(丙-2-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-d]咪唑-4(1H)-酮
抗肿瘤药
(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(丙-2-基)-5，6-
二氢吡咯并[3，4-d]咪唑-4(1H)-酮
抗肿瘤药
Figure BDA0003118951510000412
术语“HDM2-p53相互作用抑制剂”，或简言之，“HDM2抑制剂”亦称作“HDM2i”、“Hdm2i”、“MDM2抑制剂”、“MDM2i”、“Mdm2i”，在本文中表示以小于10μM、优选小于1μM、优选在nM范围内的IC50抑制HDM-2/p53或HDM-4/p53相互作用的任何化合物，该IC50是通过时间解析荧光能量转移(TR-FRET)测定进行测量。p53-Hdm2和p53-Hdm4相互作用的抑制是通过时间解析荧光能量转移(TR-FRET)来测量。荧光能量转移(或荧光共振能量转移)描述供体与受体5个荧光分子之间的能量转移。对于此测定而言，将经C末端生物素部分标记的MDM2蛋白质(氨基酸2-188)和MDM4蛋白质(氨基酸2-185)与用作供体荧光团的铕标记的链霉亲和素(珀金埃尔默股份有限公司(Perkin Elmer,Inc.)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国)组合使用。p53衍生的经Cy5标记的肽Cy5-TFSDLWKLL(SEQ ID NO:1007)(p53 aa18-26)是能量受体。在340nm处激发供体10分子后，MDM2或MDM4与p53肽之间的结合相互作用诱导在665nm处的受体发射波长处的能量转移和增强的反应。破坏由于抑制剂分子与MDM2或MDM4的p53结合位点结合导致的p53-MDM2或p53-MDM4复合物形成导致在615nm处的供体发射增加。由时间解析模式中所测量的两个不同荧光信号的15个原始数据计算比率计量的FRET测定示值读数(计数率665nm/计数率615nm x 1000)。可根据以下程序来进行测定：在白色1536w微量滴定板(葛莱娜第一生化有限公司(Greiner Bio-One GmbH)，弗里肯豪森(Frickenhausen)，德国)中，通过在反应缓冲液(PBS、125mM NaCl、0.001％诺韦新(Novexin)(由碳水化合物聚合物(诺韦新聚合物)组成，这些碳水化合物聚合物经设计以增加蛋白质的溶解度及稳定性；诺韦新有限公司(Novexin Ltd.)，剑桥郡，英国)、0.01％明胶、0.2％普朗尼克(Pluronic)(来自环氧乙烷及环氧丙烷的嵌段共聚物，BASF公司，路德维希港，德国)、1mM DTT)中，将在90％DMSO/10％H2O中稀释的100nl化合物(3.2％最终DMSO浓度)与2μl经铕20标记的链霉亲和素(最终浓度2.5nM)合并，随后添加在测定缓冲液中稀释的0.5μl MDM2-Bio或MDM4-Bio(最终浓度10nM)，以3.1μl的总体积进行该测试。在室温下将溶液预孵育15分钟，然后添加测定缓冲液中的0.5μl Cy5-p53肽(最终浓度20nM)。在室温下孵育10分钟，然后读取板。为测量样品，使用具有以下设置30的Analyst GT多模式微量板读取器(分子器件公司(Molecular Devices))：二向分光镜380nm、激发330nm、发射供体615nm和发射受体665nm。通过使用XLfit曲线拟合来计算IC50值。若未指定，则试剂是购自西格玛化学公司(Sigma Chemical Co)，圣路易斯，密苏里州，美国。
根据本发明所述的HDM2抑制剂是HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。
HDM201可以以游离分子或以任何其他非共价衍生物的形式存在，所述非共价衍生物包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体或其混合物。HDM201可以以酸衍生物的形式存在。酸衍生物可以是由HDM201与酸形成的盐、或HDM201酸复合物、或以HDM201酸共晶体的形式。HDM201优选地以共晶体的形式存在。酸优选地是琥珀酸。HDM201最优选地以琥珀酸共晶体的形式存在。HDM201的非共价衍生物描述于WO 2013/111105中。
在优选的实施例中，HDM201被称为：
琥珀酸-(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(1:1)。
当在本文中提及HDM201的剂量，例如按mg(毫克)计，它意指以游离碱(与盐、溶剂化物、复合物、或共晶体形成对照)形式的HDM201的量。
术语“血液肿瘤”在本文是指在血液形成组织，如骨髓中，或在免疫系统的细胞中开始的癌症。血液肿瘤的实例是白血病、淋巴瘤、和多发性骨髓瘤。它们还通常被称为血癌。
本发明的优选血液肿瘤是白血病。更优选地，血液肿瘤选自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。甚至更优选地，血液肿瘤是AML和/或MDS。
本发明的特别优选的血液肿瘤是TP53野生型血液肿瘤。更优选地，本发明的TP53野生型血液肿瘤是TP53野生型白血病。甚至更优选地，TP53野生型血液肿瘤选自TP53野生型急性骨髓性白血病(AML)、TP53野生型骨髓增生异常综合征(MDS)、和TP53野生型急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。甚至更优选地，TP53野生型血液肿瘤是TP53野生型AML和/或MDS。
根据本发明，将药物HDM201在28天(4周)治疗周期的前3至7天中的每一天施用，将药物优选地在28天治疗周期的前4至6天、更优选地在28天治疗周期的前5天中的每一天施用。
“在28天治疗周期的前5天中的每一天”意指将HDM201在第1天(d1)、d2、d3、d4和d5施用患者，随后是从第6天直至第28天的无药物施用期(也称为药物假期或停药期)。在第29天，起始下一个治疗周期，这一天将是该下一个治疗周期的d1。
优选地，将药物在每个施用日(即28天周期的d1-d5)的大致相同的时间施用。优选地，在每个施用日，将药物每日施用一次(qd)。更优选地，将药物在早上施用。
优选地，将药物在空腹状态下，即餐前至少1小时或餐后至少2小时施用。
优选地，将药物与一杯水一起服用但不咀嚼胶囊或片剂。
如果将患者分配为需要服用多个胶囊/片剂的剂量水平，则应在尽可能短的间隔内(例如5min内)连续服用胶囊/片剂。
优选地，药物施用是通过口服递送，即口服施用，经口服(p.o.)进行。
将药物优选地以口服剂型的形式、更优选地以固体口服剂型(例如胶囊或片剂)的形式提供。
当本文给出剂量范围时，例如“每日药物剂量为50mg至100mg”，端点的和那些端点之间的任何整数mg，应意在由本文披露，例如50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、……98mg、99mg、100mg。
作为本发明的又一方面，提供了：
根据如本文所述的实施例中任一项所述的HDM201和抗TIM-3抗体分子的组合，其中所述组合与一种或多种其他/另外的抗癌剂组合，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：免疫肿瘤药物(例如PD-1[例如PDR001(诺华公司(Novartis)，INN斯巴达单抗(Spartalizumab))]、PD-L1、LAG-3、GTIR、TGF-β、IL15抑制剂)、FLT3抑制剂(例如吉特瑞尼(gilterinib)、奎扎替尼(quizartinib)、米哚妥林(midostaurin))、BCL2抑制剂(例如纳威托克(navitoclax)、维奈托克(venetoclax))、其他HDM2抑制剂(例如依达奴林(idasanutlin)、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化剂(HMA)(例如维达扎(Vidaza)[氮杂胞苷、5-氮杂胞苷]、达克金[地西他滨]、呱西他滨(guadecitabine))、蒽环类(例如去甲氧基柔红霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、红比霉素)；抗CD33抗体(例如麦罗塔[吉托珠单抗]、瓦托西单抗)和其他药剂(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶])。
优选地，将HDM201和抗TIM-3抗体分子的组合与选自阿糖胞苷(Ara-C)、蒽环类、道诺霉素、去甲氧基柔红霉素、红比霉素、伊达比星、米哚妥林和氮杂胞苷的一种或多种治疗活性剂组合。
在其他特定优选实施例中，HDM201和抗TIM-3抗体分子的组合与BCL2抑制剂(优选维奈托克)组合。
可以将其他/另外的活性剂在与HDM201的相同的一天或多天，或者在没有施用HDM201剂量的多天来施用。
如本发明的实施例中所述的第二种医疗用途可以用以下各种替代格式表述：
HDM201和抗TIM-3抗体分子的组合用于在癌症的治疗中使用。
一种用于在需要此类治疗的人患者中治疗癌症的方法，该方法包括施用有效量的HDM201和抗TIM-3抗体分子的组合。
HDM201和抗TIM-3抗体分子的组合用于制造/制备用于治疗癌症的药物的用途。
一种用于癌症的治疗的药物，该药物包含HDM201和抗TIM-3抗体分子的组合。
实例
实例1：HDM201给药方案建模
血小板模型
根据临床研究CHDM201X2101的群体PK/PD数据，开发了AML患者血小板模型，该模型认可所述疾病影响对血小板产生的调节。下图说明了所述模型。
Figure BDA0003118951510000461
骨髓母细胞模型
开发了骨髓母细胞PKPD模型，该模型认可延迟的作用、通过耐药性组分重现的作用随时间的丧失，并且认可集中施用降低耐药性的影响。
下图说明了所述模型。
Figure BDA0003118951510000462
从模拟的血小板和母细胞曲线导出关键度量
使用实例1和实例2的群体PK/PD模型来模拟PK、血小板和母细胞曲线随时间的变化与个体间差异。
研究了给药方案的改变对这些曲线的影响。
模拟设计考虑了：周期持续时间、剂量水平、施用的次数、治疗持续时间、诱导/巩固期。
关键度量是：血小板计数随时间的推移低于/高于给定阈值的患者比例、高于PK阈值的患者比例、母细胞值低于基线的天数。
使用带有Shiny软件包的R(统计软件)进行模拟。
为了建立模型，使用了CHDM201X2101的PK/PD数据集，并执行了NLME估计(Monolix4.3.2)。下面提供了模型结构和参数估计。这为R/shiny提供了输入。使用mlxR软件包模拟来自MLXTRAN模型的纵向数据。
模型结构
Figure BDA0003118951510000481
参数估计
Figure BDA0003118951510000491
作为PKPD模拟的关键发现，发现了以下内容：
·长期血小板耗竭，以及
·如果不减少或中断剂量，长期治疗(>6个月)是不可持续的：
-血小板计数随着治疗周期的增加而逐渐减少
-在周期3或4后对母细胞的抗病性限制药物作用
模拟支持对于AML的2期研究的剂量和方案选择。
作为对临床研究CHDM201X2101的学习，在AML中给药HDM210面临的挑战是
·累积的血小板毒性
·延迟的造血恢复(阻止巩固给药)将对该适应症构成风险
当前的模拟提供了对这些挑战的良好管控：
1或2个、优选2个诱导周期后减少剂量。
使用模拟来支持临床研究HDM201A2101中的剂量递增策略：确定了新的D1-D5(4周周期)方案代替D1-D7(4周周期)方案。下表提供了新剂量递增和新剂量方案的详细信息。
表1：模拟来自HDM201X2101的血小板(PLT)和骨髓(BM)母细胞度量
Figure BDA0003118951510000501
Figure BDA0003118951510000511
实例2：临床前研究
HDM201和抗TIM3组合的体内药理学
在结肠26结直肠癌(CRC)同基因小鼠模型中评价HDM201作为单一疗法或与抗TIM3抗体组合的抗肿瘤作用。40mg/kg的HDM201抑制肿瘤生长，而添加抗TIM3抗体导致协同活性和持久的肿瘤消退。组合组中完全肿瘤消退率(CR)与任一种单独治疗(组合组中为5CR，仅HDM201组中为1CR和仅抗TIM3组中为0CR)相比增加。最终，如图8中的卡普兰-迈耶曲线所示，HDM201与抗TIM3抗体的组合显著增加了长期存活的小鼠的数目。组合臂中这种稳健的抗肿瘤活性与HDM201的免疫调节一致，其中实现CR的小鼠也产生针对结肠26细胞的长效特异性记忆。用HDM201作为单一药剂以及与抗TIM3抗体组合观察到了类似的耐受性模式(如通过体重减轻所测量)。综上所述，这些数据表明，HDM201与抗TIM3抗体的组合显著改善抗肿瘤反应并且支持在临床中探索此组合。
这些临床前数据显示，在免疫感受态同基因小鼠模型中同时阻断MDM2和TIM3诱导了稳健的抗肿瘤活性。用HDM201治疗后的长期存活的动物产生抗肿瘤免疫，并且对相同肿瘤细胞的再次激发有抗性。
综上所述，这些数据支持HDM201与MBG453组合的临床研究。
实例3：临床研究
与MBG453组合的HDM201的剂量/方案的基本原理和设计以及治疗持续时间
这是在患有AML或高风险MDS的受试者中与MBG453组合的HDM201的1b期、多组、开放标签研究。
对于所有受试者，TP53wt状态必须至少由外显子5、6、7和8中未发现突变来表征。
受试者将接受与MBG453组合的HDM201。
HDM201剂量可以递增(有关待测试的临时剂量水平参见表实例3-1)。基于重复给药可能有累积HDM201相关的安全性影响，受试者将从周期3开始不接受超过计划的最高每日40mg(>200mg/周期)剂量的HDM201剂量。
递增部分完成后，将确定AML和高风险MDS受试者中与MBG453组合的HDM201的一个或多个MTD和/或一个或多个RD。
研究治疗将在28天给药周期内施用。
每个治疗组将登记具有3至6名受试者的群组，这些受试者用HDM201+MBG453治疗直到确定一个或多个MTD和/或一个或多个RD和未来使用方案。
可以将另外的具有1至10名受试者的群组以先前测试并宣布的在一种或两种适应症中的安全剂量水平进行登记，以更好地了解研究治疗的安全性、耐受性、PK和初步活性。
在本研究中，剂量和方案的选择是基于目前可用的来自HDM201的首次人类临床试验CHDM201X2101的临床前和临床安全性、疗效、PK和PK/PD建模信息以及来自MBG453的CMBG453X2101和CPDR001X2105试验的临床数据。
在AML受试者中的FIH试验的安全性和疗效数据表明，在组合中追踪在28天周期的第1天至第7天的每日一次HDM201给药将会是值得关注的。
采用这种方案，将在CHDM201X2101研究中的血液肿瘤中的RD确定为45mg HDM201。此外，大鼠异种移植数据的临床前PKPD肿瘤生长抑制建模以及实体瘤和血液肿瘤的肿瘤生长和骨髓母细胞数据的临床PKPD建模已显示，将HDM201的施用从该原始方案缩短至连续5天仍导致相关的抗肿瘤活性，因为HDM201的疗效显现主要由每个周期的累积暴露驱动(Meille C,Guerreiro N,Jullion A等人(2017)Optimization of the dose andschedule of an HDM2 inhibitor NVP-HDM201 in a first-in-human Phase I studyusing a mechanism-based PK/PD model[在首次人类I期研究中使用基于机制的PK/PD模型优化HDM2抑制剂NVP-HDM201的剂量和时间表].Proceedings of the AmericanAssociation for Cancer Research Annual Meeting 2017[美国癌症研究协会2017年年会论文集]；2017年4月1日至5日；华盛顿费城(PA):AACR；Cancer Res[癌症研究]2017；77(13增刊):摘要编号CT154.doi:10.1158/1538-7445.AM2017-CT154)。
将采用剂量递增方法，以确定与MBG453组合的HDM201的适当剂量。与MBG453组合的测试的HDM201的起始剂量为20mg。将HDM201从28天周期的第1天至第5天每日口服施用一次。每个周期的总HDM201剂量将比使用由CHDM201X2101研究中的原始7天方案所定义的RD的每个周期的总剂量低3.15倍。因此，预期在28天周期的第1天至第5天在20mg起始剂量下的HDM201是可耐受的。
由于血小板减少症的PKPD安全性模型表明了对于接受≥200mg/周期的受试者从周期2开始可能有累积HDM201相关的安全性影响(即血小板减少症)，因此研究将在后续周期中将剂量维持在最大值200mg/周期(即从第1天至第5天每日40mg)，而前2个周期的剂量可以递增至高于200mg/周期(即从第1天至第5天每日>40mg)。有关HDM201临时剂量水平参见表实例3-1。
主要基于目标(TIM-3)占有率的PK和PKPD建模，在实体瘤受试者中已将MBG453单一药剂RD确定为800mg Q4W。预测在＞90％的受试者中800mg Q4W的剂量水平的MBG453给出在肿瘤中90％的持续目标占有率。在CMBG453X2101研究中，在高达1200mg Q2W或Q4W的任何MBG453剂量下均未检测到显著的安全性信号。在采用Q4W和Q2W方案的CPDR001X2105研究中，也正在AML/MDS受试者中评价MBG453单一药剂。
尚未确定AML/MDS中的RD，但是基于初步的PK和安全性数据，预期它与实体瘤没有区别。AML/MDS对400mg Q2W和800mg Q4W的剂量水平的MBG453耐受良好，并且类似地预期这两种剂量水平均能达到持续>90％的TIM-3耗竭，这是疗效的目标要求。
第1组中MBG453的建议起始剂量和方案将为Q2W 400mg。然而，如果来自正在进行的CPDR001X2105研究的新数据建议替代方案，则可以考虑改用800mg Q4W，这是在实体瘤中确定的RD。仅HDM201将会剂量递增，而MBG453将以400mg Q2W的固定剂量进行施用。根据CPDR001X2105研究的最终结果，还可以探索在实体瘤受试者中确定的800mg MBG453 Q4W的RD。
基于这些先前的安全性数据和DDI的假设，所述组合的起始剂量满足BHLRM中的EWOC标准。
选择组合药物的基本原理
将HDM201和MBG453组合的基本原理是基于以下证据：
在用MDM2抑制剂处理的离体人PBMC和受试者样品中，MDM2抑制后，原代白血病母细胞过表达TIM-3并且TIM-3被调节。
临床前证据显示，在同基因小鼠模型中同时阻断MDM2和TIM-3增强抗肿瘤反应(实例2)。
群体
研究在TP53wt成年患者中进行，这些患者患有：
·R/R AML，对其进行的≥1个先前方案已失败，或
·不适合标准诱导化疗的一线AML，或
·高风险MDS，对其进行的低甲基化剂疗法已失败。
在研究中仅治疗符合以下所有入选条件且无任何排除标准的患者。美国国家癌症研究所CTCAE 5.0版(National Cancer Institute CTCAE version 5.0)用于所有分级。
纳入标准
符合纳入本研究的患者必须符合以下所有标准：
1.签署知情同意书之日≥18岁的男性或女性患者，其具有以下中的一项：
a.≥1次先前疗法(但≤3次先前疗法)后的复发/难治性AML，这些患者已经复发或展现出难治性疾病(原发性衰竭)并且被调查人员认为不是标准疗法的候选者，所述标准疗法包括采用阿糖胞苷的再诱导或其他已建立的用于AML患者的化疗方案(适合标准再诱导化疗或造血干细胞移植且愿意接受其的患者除外)。在实施例中，在已经复发或展现出难治性疾病(原发性衰竭)的患者中，AML是一种或多种先前疗法后的复发/难治性AML。b.不适合标准诱导化疗的一线AML(包括初发和继发性AML两者)患者。在另一个实施例中，AML是一线AML，特别是在不适合标准诱导化疗的一位或多位患者中(其中AML包括初发和继发性AML两者)。
c.低甲基化剂疗法已失败的高风险MDS患者(根据rIPSS的高风险和极高风险组)。在另一个实施例中，MDS是高风险MDS患者(根据rIPSS的高风险和极高风险组)，特别是低甲基化剂疗法已失败的患者。
2.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态≤1
3.患者的肿瘤是TP53wt。必须至少对TP53基因中的第5、6、7和8外显子进行测序，并确定它们不含突变。TP53状态必须是从骨髓样品获得的，并且是在签署主要ICF之前的不长于3个月内收集的。
4.根据使用指南，患者是连续骨髓抽吸和/或活检的候选者并且在本研究中筛选时、疗法期间和疗法结束时进行骨髓抽吸和/或活检。
排除标准的原则：
符合本研究资格的患者不得满足以下任何标准：
·先前使用具有相同作用方式的化合物进行组合治疗：
-与TIM-3抑制剂组合的mdm2或mdm4抑制剂
·对一种或多种研究药物的任何成分和其他单克隆抗体(mAb)和/或其赋形剂发生严重超敏反应的历史。
·患有具有PML-RARA的急性早幼粒细胞白血病的患者。
·最近6个月内进行同种异体干细胞移植(HSCT)和/或需要全身性免疫抑制疗法的活动性GvHD。
·影响口服HDM201吸收的GI障碍。
·活动性出血或出血素质或主要的凝血病(包括家族性)的证据。
·患有活动的、已知的或疑似的自身免疫性疾病的患者。
治疗和研究药物
对于本研究，术语“调查研究药物”或“研究药物”是指HDM201或MBG453。“治疗组”或“研究治疗”是指特定的组合治疗，即HDM201+MBG453。本研究中使用的调查研究药物为：
HDM201：10mg、20mg、40mg，口服使用的胶囊，20mg(起始剂量)，从第1天至第5天(28天周期)，患者明确的开放标签；瓶子。
MBG453：100mg/ml LIVI，(小瓶装液体)，用于输注的浓缩液；静脉内使用，每2周一次(28天周期的第1天、第15天)400mg或每4周一次(28天周期的第1天)800mg；开放标签散装，供应；小瓶。
在本研究中将不进行随机化。
将HDM201胶囊在餐前至少1小时或餐后2小时以空腹状态口服施用(p.o.)。受试者应该在早晨在每天给药的大致相同的时间将胶囊与一杯水一起服用并且不咀嚼胶囊。如果将受试者分配为需要服用多个胶囊的剂量水平，则应在尽可能短的间隔内连续服用胶囊。如果受试者忘记服用他/她的每日剂量，则他/她应在下一个计划的给药日重新起始所述剂量，而不补偿错过的剂量。应首先施用HDM201。
如药剂手册所述，将MBG453经由静脉内输注在30分钟(如果有临床指征，则最多2个小时)内施用，当进行施用时，其在施用HDM201后大约一小时内起始。
受试者可以继续研究治疗直到该受试者经历不可接受的毒性、疾病进展为止(Cheson BD,Bennett JM,Kopecky K等人(2003)Revised recommendations of theInternational Working Group(IWG)for diagnosis,standardization of responsecriteria,treatment outcomes,and reporting standards for therapeutic trials inacute myeloid leukemia[国际工作组(IWG)对急性骨髓性白血病的诊断、反应标准的规范化、治疗结果和治疗试验的报告标准的修订建议].J Clin Oncol[临床肿瘤学杂志]；21(24):4642-9和Cheson BD,Greenberg P,Bennett J等人(2006)Clinical applicationand proposal for modification of the International Working Group(OWG)responsecriteria in myelodysplasia[国际工作组(OWG)对脊髓发育不良的反应标准的临床应用和修改建议].Blood[血液]；108:419-425)。如果由于药物相关毒性而不得不跳过HDM201+MBG453的2个连续周期，那么应永久停用药物组合。
剂量递增和剂量改变
起始剂量
在剂量递增中HDM201的起始剂量和方案选择是基于在患有AML/MDS的受试者中HDM201作为单一药剂的先前I期剂量递增和扩展研究(CHDM201X2101)，其中将45mg/日的剂量(第1-7天/28天周期)确定为RD。在本研究中，已经选择了剂量递增的起始剂量和方案为20mg/日HDM201(第1-5天/28天周期)。剂量和方案的选择通过荷瘤大鼠的单一药剂转化临床前建模以及来自在AML/MDS受试者中进行的CHDM201X2101研究的血小板减少症和骨髓母细胞数据的群体PK/PD建模来支持。起始剂量比HDM201单一药剂RD的累积剂量低约315％(如在CHDM201X2101中以45mg/日(第1-7天/28天周期)或315mg/周期评价的)。在此剂量水平下，预测约15％的受试者将达到临床前推导出的每个周期的平均目标有效HDM201浓度，并具有一些预期的临床活性(骨髓母细胞减少)和有限的目标骨髓抑制。
在HDM201+MBG453治疗组1中，HDM201和MBG453的起始剂量分别为20mg/天(第1-5天/28天周期)和400mg(Q2W，28天周期)。
根据正在进行的CPDR001X2105研究的结果，也可以探索800mg Q4W下的MBG453。仅HDM201将会剂量递增，而MBG453将以400mg Q2W或800mg Q4W的固定剂量和给定方案进行施用。如果要探索或增加替代方案(例如MBG453 Q4W)，将包括可从正在进行的方案(例如MBG453 Q2W)获得的剂量-DLT数据以推导出使用BHLRM的新方案的起始剂量，并且该起始剂量应满足EWOC。
临时剂量水平
下面的表实例3-1描述了可以在组合HDM201+MBG453期间评价的HDM201的起始剂量和剂量方案。(1个周期＝28天)。
表实例3-1
剂量水平 HDM201剂量，周期1-2* HDM201剂量，周期≥3*
-1** 10mg，d1-5 10mg，d1-5
1(起始) 20mg，d1-5 20mg，d1-5
2 30mg，d1-5 30mg，d1-5
3 40mg，d1-5 40mg，d1-5
4 50mg，d1-5 40mg，d1-5
5 60mg，d1-5 40mg，d1-5
*在研究过程中可以添加另外的和/或中等剂量水平。可以添加低于MTD的任何剂量水平下的群组以更好地表征安全性、PK或PD。
**剂量水平-1代表当需要从起始剂量水平进行剂量降阶梯时的治疗剂量。本研究不允许剂量降阶梯到低于剂量水平-1。
下表描述了MBG453的起始剂量和剂量方案，所述起始剂量和剂量方案可以
在用于28天周期的Q2W和Q4W方案的HDM201+MBG453组合(治疗组1)期间评价。
剂量水平 MBG453剂量 MBG 453给药频率
1(起始)* 400mg Q2W
*如果在起始剂量下发现安全性问题，则下一个群组将以400mg Q4W起始，并可以根据下表进一步递增。
剂量水平 MBG453剂量 MBG 453给药频率
1(起始)* 800mg Q4W
*如果在起始剂量下发现安全性问题，则下一个群组将以400mg Q4W起始。
目标和终点
Figure BDA0003118951510000591
缩写列表：
AE 不良事件
SAE 严重不良事件
AUC 曲线下面积
AML 急性骨髓性白血病
R/R 复发/难治性
BHLRM 贝叶斯层次逻辑回归模型
BM 骨髓
CR 完全缓解
CTCAE 不良事件的通用术语标准
MDS 骨髓增生异常综合征
MTD 最大耐受剂量
RD 推荐剂量
FIH 首次人体
EWOC 控制过量用药的剂量递增
Q4W 每4周
Q2W 每2周
TP53 肿瘤蛋白53
Wt 野生型
PML-RARA 早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α
GvHD 移植物抗宿主病
GI 胃肠道
ECG 心电图
DLT 剂量限制性毒性
ORR 总体反应率
BOR 最佳总体反应
PFS 无进展生存率
TTR 达到反应的时间
DOR 反应的持续时间
rIPSS 修订的国际预后评分系统
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Claims (20)

1.一种HDM2-p53相互作用抑制剂药物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮[HDM201]或其药学上可接受的非共价衍生物(包括盐、溶剂化物、水合物、复合物、共晶体)和抗TIM-3抗体分子的组合。
2.如权利要求1所述的组合，
其中所述抗TIM-3抗体分子包含：重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:802或820的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列。
3.如权利要求1所述的组合，
其中所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ IDNO:802的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及含有SEQ IDNO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列的VL。
4.如权利要求2至3中任一项所述的组合，其中所述抗TIM-3抗体分子包含：含有SEQ IDNO:806的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:816的氨基酸序列的VL。
5.如权利要求2至4中任一项所述的组合，其中所述抗体分子包含：含有SEQ ID NO:808的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:818的氨基酸序列的轻链。
6.如权利要求1至3中任一项所述的组合，其中所述抗体分子包含：含有SEQ ID NO:801的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:820的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:803的VHCDR3氨基酸序列的VH；以及含有SEQ ID NO:810的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:811的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:812的VLCDR3氨基酸序列的VL。
7.如权利要求1至3和6中任一项所述的组合，其中所述抗体分子包含：含有SEQ ID NO:822的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO:826的氨基酸序列的VL。
8.如权利要求1至3和6至7中任一项所述的组合，其中所述抗体分子包含：含有SEQ IDNO:824的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:828的氨基酸序列的轻链。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合，用于在癌症的治疗中使用。
10.如权利要求9所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述癌症是血液肿瘤。
11.如权利要求10所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述血液肿瘤是急性骨髓性白血病(AML)、优选复发/难治性AML、或一线(1L)AML(包括初发和继发性AML两者)。
12.如权利要求11所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述血液肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)、优选高风险MDS(包括根据rIPSS(修订的国际预后评分系统)的高风险和极高风险MDS)。
13.如权利要求9至12中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述癌症是TP53野生型肿瘤。
14.如前述权利要求10至13中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，
其中将HDM201在28天治疗周期的前3至7天中的每一天、优选前4至6天中的每一天、更优选前5天中的每一天施用；
其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，
其中第一和第二治疗周期(即诱导周期)的HDM201每日药物剂量为50mg至100mg、优选50mg至80mg、更优选60mg至80mg、甚至更优选60mg，并且第三和任何后续治疗周期(即巩固周期)的每日HDM201剂量为10mg至45mg、优选20mg至40mg、更优选30mg至40mg、甚至更优选40mg。
15.如权利要求10至13中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，
其中将HDM201在28天治疗周期的前5天中的每一天施用，
其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，并且
其中所述诱导周期(周期1和2)的每日HDM201剂量是60mg至80mg，并且其中所述巩固周期(周期3和后续周期)的每日HDM201剂量是40mg。
16.如权利要求9至15中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，
其中将所述抗TIM-3抗体分子以每4周一次400mg、每2周一次400mg、或每4周一次800mg，优选每2周一次400mg或每4周一次800mg的剂量施用。
17.如权利要求9至13中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的组合，
其中将HDM201在28天治疗周期的前5天中的每一天施用，其中所述HDM201治疗由至少三个28天治疗周期组成，其中所述诱导周期(周期1和2)的每日HDM201剂量是60mg至80mg，并且其中所述巩固周期(周期3和后续周期)的每日HDM201剂量是40mg，并且
其中将所述抗TIM-3抗体分子以每2周一次400mg或每4周一次800mg的剂量施用。
18.如前述权利要求中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中HDM201以非共价衍生物的形式存在，所述非共价衍生物优选地选自由盐、溶剂化物、水合物、复合物和共晶体组成的组，所述非共价衍生物更优选地为共晶体、甚至更优选地以琥珀酸共晶体的形式存在、甚至更优选以1:1(摩尔比)琥珀酸:HDM201共晶体的形式存在。
19.如前述权利要求中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述组合进一步包含一种或多种其他抗癌剂，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：免疫肿瘤药物(例如PD-1[例如PDR001(诺华公司，INN斯巴达单抗)]、PD-L1、LAG-3、GTIR、TGF-β、IL15抑制剂)、FLT3抑制剂(例如吉特瑞尼、奎扎替尼、米哚妥林)、BCL2抑制剂(例如纳威托克、维奈托克)、其他HDM2抑制剂(例如依达奴林、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化剂(HMA)(例如维达扎[氮杂胞苷、5-氮杂胞苷]、达克金[地西他滨]、呱西他滨)、蒽环类(例如去甲氧基柔红霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、红比霉素)；抗CD33抗体(例如麦罗塔[吉托珠单抗]、瓦托西单抗)和其他药剂(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶])。
20.如前述权利要求中任一项所述的组合或用于在癌症的治疗中使用的组合，其中所述组合进一步包含一种或多种其他抗癌剂，所述一种或多种抗癌剂优选地选自：阿糖胞苷(Ara-C)、蒽环类、道诺霉素、去甲氧基柔红霉素、红比霉素、伊达比星、米哚妥林、和氮杂胞苷。
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