KR20210106483A - Mdm2 억제제를 위한 확장된 저용량 요법 - Google Patents

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넬슨 귀레이로
아스트리드 줄리온
크리스토프 마일
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 혈액 종양 치료에 사용하기 위한 HDM2-p53 상호작용 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온(HDM201)에 관한 것으로서, 상기 약물은 유도 동안의 더 높은 용량 및 강화 동안의 더 낮은 용량을 특징으로 하는 확장된 저용량 요법에 따라 투여된다.

Description

MDM2 억제제를 위한 확장된 저용량 요법
본 발명은 혈액 종양 치료에 사용하기 위한 HDM2-p53 상호작용 억제제 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온(HDM201)에 관한 것으로서, 상기 약물은 유도 동안의 더 높은 용량 및 강화 동안의 더 낮은 용량을 특징으로 하는 확장된 저용량 요법에 따라 투여된다.
p53은 비정상적인 성장 신호, DNA 손상, 자외선 및 단백질 키나제 억제제(문헌[Millard M, et al. Curr Pharm Design 2011;17:536-559])를 포함하는 다수의 잠재적인 종양생성 과정에 의해 유도 및 활성화되고, 세포 성장 억제, DNA 복구, 아폽토시스, 및 혈관신생을 조절하는 유전자를 조절한다(문헌[Bullock AN & Fersht AR. Nat Rev Cancer 2001;1:68-76]; 문헌[Vogelstein B, et al. Nature Education 2010;3(9):6]).
인간 이중 미세체-2(Human Double Minute-2, HDM2)는 p53의 가장 중요한 조절인자 중 하나이다. 이는 p53에 직접적으로 결합하여, 이의 전사촉진을 억제하고, 이어서 이를 세포질 분해를 향해 지시한다(문헌[Zhang Y, et al. Nucleic Acids Res 2010;38:6544-6554]).
p53은 TP53 유전자의 직접적인 돌연변이(모든 인간 암의 대략 50%에서 발견됨)(문헌[Vogelstein, B et al. Nature 2000;408:307-310]) 또는 HDM2의 과발현과 같은 억제 메커니즘(문헌[Zhao Y, et al. BioDiscovery 2013;8:4])을 통해 인간 암에서 가장 빈번하게 비활성화되는 단백질 중 하나이다.
HDM2-p53 상호작용의 강력하고 선택적인 억제제(HDM2 억제제 또는 MDM2 억제제로도 지칭됨), 예를 들어 NVP-HDM201(본원에서 HDM201로도 지칭됨)은 전임상 세포에서와 생체 내 모델에서 p53 기능을 회복시키는 것으로 나타났다(문헌[Holzer P, et al. Poster presented at AACR 2016, Abstract #4855, Holzer P, Chimia 2017, 71(10), 716-721]). HDM2 억제제 HDM201, 즉, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 및 이를 제조하는 방법이 예를 들어 국제공개 WO 2013/111105 호에 개시되어 있다.
HDM2 억제제에 대한 상이한 투약 요법이 기술되었고 임상 연구에서 시험되었다. 예를 들어, 미국 특허출원공개 US 2013/0245089 호에서는 환자에게 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 약 800 mg/일 내지 약 3000 mg/일의 양으로 28일 치료 주기의 제1일 내지 제7일에서 약 7일까지의 투여 기간 동안 투여하고, 이어서 약 21일 부터 약 23일까지의 휴약 기간을 갖는 것에 의해 암으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 개시한다.
B. Higgins et al.에 의한 2014년 5월자 Clinical Cancer Research의 논문(Higgins B. et al, Preclinical Optimisation of MDM2 Antagonist Scheduling for Cancer Treatment by Using a Model-Based Approach. Clin Cancer Research 2014; 20:3742-3752)에서는 28일 주기 계획을 개시하는데, 여기에서는 RG7388을 주 1회로 3회 투여한 다음 13일 휴약하거나(28일 주기 계획), 약물을 28일 계획의 5연속일 동안 투여한다.
HDM2 억제제에 대한 추가 투약 요법, 예를 들어 간헐적인 고용량 요법 및 확장된 저용량 요법이 국제공개 WO 2015/198266 호, 국제공개 WO 2018/092020 호, 및 국제공개 WO 2018/178925 호에 개시되어 있다.
그러나, 장기적인 혈소판 고갈 및/또는 이후 치료 주기에서 골수 모세포에 대한 약물 효과를 한정하는 질환 내성은 HMD2 억제제를 포함하는 치료법에서 일반적인 어려움이다. 따라서, 부작용을 최소화하기 위해 이러한 항암제의 용량과 요법을 최적화할 필요가 있다.
HDM2 억제제 약물의 개발에서 하나의 목적은 효능을 보장하는 용량의 투여를 허용하지만 동시에 이상 반응의 발생 위험을 감소시키는 투약 요법을 발견하는 것이다.
놀랍게도, 새로운 유형의 투약 요법이 HDM2 억제제 HDM201로 혈액 종양을 치료하는 데 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다.
특히, 본 발명은 하기의 항목에 수록된 바와 같이, 다음의 양태, 유리한 특징 및 특정 실시형태를 각각 단독으로, 또는 조합으로 제공한다:
혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온(HDM201) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)로서,
상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 3 내지 7일 각각에 투여되고,
상기 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
여기서 제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이고, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 강화(consolidation) 주기)에 대한 일일 약물 용량은 10 mg 내지 45 mg이다.
혈액 종양이 TP53 야생형인 경우 및/또는 백혈병, 예를 들어 AML 또는 MDS 치료에 이 투약 요법이 특히 유리하다.
본 발명에 따른 HDM201에 의한 혈액 종양의 치료는 또한 하나 이상의 추가 항암제(현장의 표준 치료 약물 및/또는 면역-종양학 약물을 포함하는 신규 항암제)를 포함할 수 있다.
하기 항목은 본 발명의 특히 바람직한 실시형태이다:
1. 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온(HDM201) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)로서,
상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 3 내지 7일 각각에 투여되고,
상기 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
여기서 제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이고, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 약물 용량은 10 mg 내지 45 mg이다.
2. 실시형태 1에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 4 내지 6일 각각에, 바람직하게는 처음 5일에 투여된다.
3. 실시형태 1 또는 2에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 유도 주기의 일일 약물 용량은 50 mg 내지 80 mg, 바람직하게는 60 mg 내지 80 mg, 더 바람직하게는 60 mg이다.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 통합 주기의 일일 약물 용량은 20 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 30 mg 내지 40 mg, 더 바람직하게는 40 mg이다.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고, 상기 유도 주기의 일일 약물 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 상기 통합 주기의 일일 약물 용량은 40 mg이다.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 혈액 종양이 백혈병이다.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 혈액 종양이 급성 골수성 백혈병(AML), 바람직하게는 재발성/불응성 AML, 제1 라인(1L) AML(신규 및 2차 AML 모두 포함)이다.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 혈액 종양이 골수이형성 증후군(MDS), 바람직하게는 고위험 MDS(rIPSS(개정된 국제 예후 점수 시스템)에 따른 고위험 및 초고위험 MDS 포함)이다.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 혈액 종양이 TP53 야생형 혈액 종양이다.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 약물은 비공유 유도체로서 존재하고, 바람직하게는 상기 비공유 유도체는 염, 용매화물, 수화물, 착물 및 공-결정으로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 비공유 유도체는 공-결정이며, 더욱더 바람직하게는 숙신산 공-결정으로 존재한다.
11. 실시형태 10에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 약물은 숙신산 비공유 유도체로서, 바람직하게는 1:1(몰비) 숙신산: HDM201 비공유 유도체로서, 더 바람직하게는 1:1(몰비) 숙신산: HDM201 공-결정으로서 존재한다.
12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 HDM201 약물은 하나 이상의 다른 항암제와 조합되며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, TIM-3[예를 들어, MBG453(Novartis)], GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])으로부터 선택된다.
13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 약물 HDM201은 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 활성제와 조합된다.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 약물 HDM201은 BCL2 억제제, 바람직하게는 베네토클락스와 조합된다.
15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 약물 HDM201은 TIM-3 억제제 MBG453(Novartis)과 조합된다.
위에 기술된 바와 같은 본 발명의 투약 요법은, 치료적으로 적절한 노출, p53 경로 활성화(GDF-15 상향조절), 및 임상적 활성을 달성하면서, 매우 유리한 치료 지수, 등급 3/4 혈소판감소증의 낮은 발생율을 제공한다.
특히, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 투약 요법은 처음 2개의 치료 주기 내에서 우수한 골수(BM) 모세포 반응을 제공하는 동시에 후속 치료 주기(주기 3 및 후속)에서 효과적으로 안전을 관리하며, 도 3, 변형 2 및 도 6~7을 참고한다.
이하에서는 첨부된 도면을 참고로 본 발명이 구체적으로 기술된다:
도 1은 임상 연구 CHDM201X2101로부터의 개별 혈소판(PLT) 프로파일(요법 2C, 즉, d1-7q28d, 45 mg)의 예를 보여준다.
도 2는 PLT 프로파일에 대한 투약 요법 2C(d1-d7q28d, 일일 투여량 45 mg HDM201)의 영향이 회복없이 제한됨을 보여준다. 장기 혈소판 고갈, PLT(G/L) 대 시간(d), 중앙값 및 사분위수 범위. 도 2는 추가로 투약 요법이 모세포 역학에 미치는 영향을 보여준다: 45 mg 일일 투여량 HDM201에 의한 요법 2C는 양호한 BM 모세포 고갈을 달성한다. 초기 및 낮은 천저. BM 모세포(%) 대 시간(d).
도 3은 요법 2C 변형 1, 2, 및 3에 대한 시뮬레이션된 프로파일을 보여준다. 변형 1: 60 mg(4주기); 변형 2: 60 mg(2주기) → 30 mg(2주기); 변형 3: 60 mg(2주기) → 0. 변형 2~3은 첫 2주기내에 BM 모세포 반응을 최대화하는 동시에, 후속 주기(주기 3 및 4)에서 안전성을 관리하기 위한 용량을 제공한다.
도 4 내지 7은 첫 2주기 내에 BM 모세포 반응을 최대화하는 동시에 후속주기(주기 3~5)에서 안전성을 관리하기 위한 HDM201X2101 용량의 혈소판(PLT) 및 골수(BM) 모세포 측정항목의 시뮬레이션을 보여준다.
도 8은 주기 1(치료군 2: HDM201+베네토클락스) 동안 베네토클락스의 램프-업(RU)을 보여준다.
이하에, 본 발명은 추가로 상세하게 기재되며 예시된다.
정의
추가 용어가 아래에서 그리고 본 출원에 걸쳐 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 관사("a" 및 "an")는 관사의 문법상 목적어 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)을 지칭한다.
용어 "또는"은 문맥 상 명확히 다르게 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 이와 상호 교환적으로 사용된다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 및 정확도를 고려하여, 측정된 양에 대해 허용 가능한 오차의 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 통상적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.
"조합물" 또는 "와 조합하여"는 요법 또는 치료제가 동일한 시간에 투여되고/되거나 함께 전달되도록 제형화되어야 함을 암시하고자 하는 것은 아니지만, 이들 전달 방법은 본 명세서에 기재된 범주 내에 있다. 조합물 형태의 치료제들은 하나 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 동시에, 그 전에, 또는 그에 후속하여 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서대로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량으로 그리고/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 상기 조합에서 이용되는 추가 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있음이 추가로 이해될 것이다. 일반적으로, 조합되어 사용되는 추가의 치료제들은 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, 조합되어 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 더 낮을 것이다.
"HDM2i", "Hdm2i", "MDM2 억제제", "MDM2i", "Mdm2i"로도 언급되는 용어 "HDM2-p53 상호작용 억제제" 또는 간단히 "HDM2 억제제"는 본원에서 HDM-2/p53 또는 HDM-4/p53 상호작용을, 시간 분해 형광 에너지 전달(Time Resolved Fluorescence Energy Transfer, TR-FRET) 분석에 의해 측정되는 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 바람직하게는 nM 범위의 IC50으로 억제하는 임의의 화합물을 의미한다. p53-Hdm2 및 p53-Hdm4 상호작용의 억제는 시간 분해 형광 에너지 전달(TR-FRET)에 의해 측정된다. 형광 에너지 전달(또는 Foerster 공명 에너지 전달)은 공여체와 수용체 5 형광 분자 사이의 에너지 전달을 기술한다. 이 분석에서, C-말단 비오틴 모이어티 태그를 붙인 MDM2 단백질(아미노산 2 내지 188) 및 MDM4 단백질(아미노산 2 내지 185)이 공여체 형광단으로서 기능하는 유로퓸 표지된 스트렙타비딘(Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, USA)과 조합하여 사용된다. p53 유도된, Cy5 표지 펩티드 Cy5- TFSDLWKLL(p53 aa18 내지 26)이 에너지 수용체이다. 340 nm에서 공여체 10 분자의 여기로, MDM2 또는 MDM4와 p53 펩티드 사이의 결합 상호작용은 665 nm에서의 수용체 방출 파장에서 에너지 전달 및 향상된 반응을 유도한다. MDM2 또는 MDM4의 p53 결합 부위에 대한 억제제 분자 결합으로 인한 p53-MDM2 또는 p53-MDM4 복합체 형성의 붕괴는 615 nm에서 증가된 공여체 방출을 야기한다. 비율 척도의 FRET 분석 판독은 시간 분해 모드로 측정된 2개의 별개 형광 신호의 15개의 미가공 데이터로부터 계산된다(계수율 665 nm/계수율 615 nm x 1000). 분석은 다음 절차에 따라 수행될 수 있다: 시험은 백색 1536w 미세적정플레이트(Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)에서, 90% DMSO/10% H2O(3.2% 최종 DMSO 농도) 중 희석된 100nL의 화합물을 반응 완충액(PBS, 125mM NaCl, 0.001% 노벡신(단백질의 용해도 및 안정성을 증가시키도록 설계된 탄수화물 폴리머(노벡신 폴리머)로 구성됨; Novexin Ltd., ambridgeshire, United Kingdom), 젤라틴 0.01%, 0.2% 플루로닉(에틸렌옥사이드 및 프로필렌옥사이드로부터의 블록 공중합체, BASF, Ludwigshafen, Germany), 1 mM DTT) 중 2μL 유로퓸 20 표지된 스트렙타비딘(최종 농도 2.5 nM)과 조합한 다음, 분석 완충액 중 희석된 0.5 μL MDM2-Bio 또는 MDM4-Bio(최종 농도 10 nM)를 첨가하여, 총 용적 3.1 μL에서 수행하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 전배양한 다음, 분석 완충액 중 0.5 μL의 Cy5-p53 펩티드(최종 농도 20 nM)를 첨가한다. 실온에서 10분 동안 배양한 후 플레이트를 판독한다. 샘플의 측정을 위해, Analyst GT 다중모드 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices)를 다음 세팅 30으로 사용한다: 색선별 거울 380 nm, 여기 330 nm, 방출 공여체 615 nm 및 방출 수용체 665 nm. IC50 값은 XLfit를 사용하여 곡선 맞춤으로 계산한다. 특정되지 않은 경우, 시약은 Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA로부터 구입한다.
본 발명에 따른 HDM2 억제제는 HDM201, 즉, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온이다.
HDM201은 자유 분자, 또는 이들의 염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 또는 혼합물을 포함하는 임의의 다른 비공유 유도체로 존재할 수 있다. HDM201은 산 유도체로 존재할 수 있다. 산 유도체는 HDM201과 산으로 형성된 염, 또는 HDM201 산 복합체, 또는 HDM201 산 공-결정일 수 있다. 바람직하게는 HDM201은 공-결정으로서 존재한다. 바람직하게는 산은 숙신산이다. 가장 바람직하게는, HDM201은 숙신산 공-결정으로서 존재한다. HDM201의 비공유 유도체는 국제공개 WO 2013/111105 호에 기재되어 있다.
바람직한 실시형태에서, HDM201은 하기와 같이 지칭된다:
숙신산 - (6S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4 디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(1:1).
본원에서 HDM201의 투여량을 예를 들어 mg(밀리그램) 단위로 언급할 때, 이는 염, 용매화물, 착물 또는 공-결정과 달리 유리 염기로서 HDM201의 양을 의미한다.
용어 "혈액 종양"은 본원에서 골수와 같은 혈액-형성 조직 또는 면역계의 세포에서 시작되는 암을 지칭한다. 혈액 종양의 예는 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종이다. 이들은 또한 종종 혈액 암이라고도 한다.
본 발명의 바람직한 혈액 종양은 백혈병이다. 보다 바람직하게는, 혈액 종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 혈액 종양은 AML 및/또는 MDS이다.
본 발명의 특히 바람직한 혈액 종양은 TP53 야생형 혈액 종양이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 백혈병이다. 더욱 더 바람직하게는, TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 급성 골수성 백혈병(AML), TP53 야생형 골수이형성 증후군(MDS), 및 TP53 야생형 급성 림프모구성 백혈병(ALL)로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 AML 및/또는 MDS이다.
본 발명에 따르면, 약물 HDM201은 28일(4주) 치료 주기의 처음 3 내지 7일에 각각 투여되며, 바람직하게는 약물은 28일 치료 주기의 처음 4 내지 6일에 각각 투여되고, 더욱 바람직하게는 28일 치료 주기의 처음 5일에 투여된다.
"28일 치료 주기의 처음 5일 각각에"는 HDM201이 1일(d1), d2, d3, d4, 및 d5에 환자에게 투여된 후, 6일부터 28일까지 약물 투여가 없는 기간(휴약 기간 또는 휴식 기간이라고도 함)임을 의미한다. 29일에 다음 치료 주기가 시작되며, 이 날이 이러한 다음 치료 주기의 d1이 될 것이다.
바람직하게는, 약물은 각 투여일(즉, 28일 주기의 d1~d5)에 거의 동일한 시간에 투여된다. 바람직하게는, 약물은 각 투여일에 1일 1회(qd) 투여된다. 보다 바람직하게는, 약물은 오전에 투여된다.
바람직하게는, 약물은 단식 상태에서, 즉 적어도 식사 1시간 전 또는 식사후 2시간 후에 투여된다.
바람직하게는 약물은 캡슐이나 정제를 씹지 않고 물 한잔과 함께 복용한다.
환자가 여러 캡슐/정제를 복용해야 하는 용량 수준으로 할당된 경우, 가능한 한 짧은 간격 내에서, 예를 들어 5분 이내에 캡슐/정제를 연속적으로 복용해야 한다.
바람직하게는, 약물 투여는 경구 전달, 즉 경구 투여(p.o.)에 의해 수행된다.
바람직하게는 약물은 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 고체 경구 투여 형태, 예를 들어, 캡슐 또는 정제로 제공된다.
예를 들어 "일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이다"와 같이 용량 범위가 본원에서 제공되는 경우, 평가변수 및 그러한 평가변수들 사이에 있는 임의의 전체 mg, 예를 들어 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, … 98 mg, 99 mg, 100 mg이 본원에 개시된 것으로 이해한다.
본 발명의 추가 양태로서 하기가 제공된다:
본원에 기재된 바와 같은 투약 요법 중 어느 하나에 따른 혈액 종양의 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체로서, 상기 HDM201 약물은 하나 이상의 다른/추가의 항암제와 조합되며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, TIM-3[예를 들어, MBG453(Novartis)], GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])으로부터 선택된다.
바람직하게는, 약물 HDM201은 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택된 하나 이상의 치료 활성제와 조합된다.
바람직한 특정 실시형태에서, 약물 HDM201은 BCL2 억제제, 바람직하게는 베네토클락스와 조합된다.
다른 바람직한 특정 실시형태에서, 약물 HDM201은 TIM-3 억제제, 바람직하게는 TIM-3 억제제 MBG453(Novartis)와 조합된다. TIM-3 억제제, 예를 들어 MBG453은 국제공개 WO 2015/117002 호에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
다른/추가 활성제는 HDM201과 동일한 날 또는 HDM201 용량이 투여되지 않은 날에 투여될 수 있다.
본 발명의 실시형태에서 설명된 제2 의학적 용도는 하기와 같은 다양한 대체 형식으로 표현될 수 있다:
혈액 종양 치료에 사용하기 위한 HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)로서,
상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 3 내지 7일 각각에 투여되고,
상기 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
여기서 제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이고, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 약물 용량은 10 mg 내지 45 mg이다.
유효량의 HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)를 포함하는 상기 치료를 필요로 하는 인간 환자의 혈액 종양을 치료하는 방법으로서,
상기 치료는 상기 약물이 28일 치료 주기의 처음 3 내지 7일 각각에 투여되는 것을 특징으로 하고,
상기 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
여기서 제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이고, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 약물 용량은 10 mg 내지 45 mg이다.
혈액 종양 치료를 위한 약제의 제조/준비에 사용하기 위한 HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)의 용도로서,
상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 3 내지 7일 각각에 투여되고,
상기 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
여기서 제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이고, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 약물 용량은 10 mg 내지 45 mg이다.
혈액 종양 치료에 사용하기 위한 HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)로서,
상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 3 내지 7일 각각에 투여되고,
상기 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
여기서 제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이고, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 약물 용량은 10 mg 내지 45 mg이다.
HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)를 포함하는, 혈액 종양 치료의 치료용 약제로서,
상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 3 내지 7일 각각에 투여되고,
상기 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
여기서 제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이고, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 약물 용량은 10 mg 내지 45 mg이다.
실시예
실시예 1: 혈소판 및 BM 모세포 모델링 및 새로운 투약 요법
혈소판 모델
임상 연구 CHDM201X2101의 집단 PK/PD 데이터를 기반으로, 질환이 혈소판 생산 조절에 영향을 미친다는 것을 인식하는 AML 환자 혈소판 모델이 개발되었다. 하기 그래픽은 모델을 설명한다.
Figure pct00001
골수 모세포 모델
지연된 효과, 내성 성분에 의해 다시 생긴 시간에 따른 효과의 상실, 집중 투여가 내성의 영향을 감소시키는 것을 인식하는 골수 모세포 PKPD 모델이 개발되었다. 하기 그래픽은 모델을 설명한다.
Figure pct00002
시뮬레이션된 혈소판 및 모세포 프로파일에서 주요 측정항목 도출
실시예 1 및 2의 집단 PK/PD 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 개인간 변동성을 갖는 PK, 혈소판 및 모세포 프로파일을 시뮬레이션하였다.
이러한 프로파일에 대한 투약 요법의 변화의 영향을 연구했다.
시뮬레이션 설계는: 주기 기간, 용량 수준, 투여 횟수, 치료 기간, 유도/통합 기간을 고려하였다.
주요 측정항목은: 시간 경과에 따라 혈소판 수가 주어진 임계값보다 낮거나 높은 환자의 비율, PK 임계값을 초과하는 환자의 비율, 모세포 값이 기준선보다 낮은 일 수였다.
시뮬레이션은 Shiny 패키지와 함께 R(통계 소프트웨어)을 사용하여 수행하였다.
모델 구축을 위해 CHDM201X2101의 PK/PD 데이터세트를 사용하고, NLME 추정(Monolix 4.3.2)을 수행하였다. 모델 구조 및 매개변수 추정치는 하기에 제공된다. 이것은 R/shiny에 대한 입력을 제공했다. MLXTRAN 모델의 종단 데이터 시뮬레이션을 위해 mlxR 패키지를 사용하였다.
모델 구조
Figure pct00003
매개변수 추정치
Figure pct00004
PKPD 시뮬레이션의 주요 결과는 하기와 같다:
ㆍ 장기 혈소판 고갈 및
ㆍ 장기 치료(>6개월)는 용량 감소 또는 중단 없이 지속가능하지 않다:
- 치료 주기가 증가함에 따라 혈소판 수의 점진적 감소
- 주기 3 또는 4 이후의 모세포에 대한 약물 효과를 제한하는 질환 내성
시뮬레이션은 AML의 2상 연구에 대한 용량 및 요법 선택을 뒷받침한다.
임상 연구 CHDM201X2101에서 얻은 교훈으로서, AML에서 HDM210을 투여하는 데 따르는 어려움은
ㆍ 누적 혈소판 독성
ㆍ 통합 투여를 방지하는 지연된 조혈 회복이 이 적응증에 위험을 초래할 수 있다는 것이다.
본 시뮬레이션은 이러한 과제를 잘 관리한다:
1주기 또는 2주기, 바람직하게는 2주기의 유도 후 용량 감소.
임상 연구 HDM201A2101에서 용량 증량 전략을 뒷받침하기 위해 시뮬레이션을 사용하였으며: 요법 D1~D7(4주 주기) 대신에 새로운 D1~D5(4주 주기) 요법을 확인하였다. 하기 표는 새로운 용량 증량 및 새로운 투약량 요법에 대한 세부 정보를 제공한다.
[표 1]
Figure pct00005
실시예 2: 임상 시험
본원에 기재된 새로운 투약 요법의 유리한 효과는 하기에 요약된 바와 같은 임상 시험에 의해 입증될 수 있다.
1. 임상 시험 CHDM201A2101
재발성/불응성(R/R) 또는 새로 진단된 급성 골수성 백혈병(AML)이 있는 성인 대상체의 화학요법에 추가된 HDM201의 I/II 상 다중심 연구.
목적
HDM201은 AML 환자에서 유망한 단일-작용제 활성을 가진 새로운 조사 작용제이다. 연구 CHDM201X2101은 R/R AML 대상체에서 단일 작용제 HDM201의 여러 용량 요법을 조사하였다. 4주마다(Q4W) D1에서 D7까지 45 mg의 용량으로 HDM201을 경구 투여받은 R/R AML 대상체에서 24%의 CR/CRi 비율이 보고되었으며(요법 2C), 이는 확장(RDE)을 위한 권장 용량으로 평가된 용량이었다. 반응은 HDM201의 처음 두 주기 내에 빠르게 나타났으며, HDM201의 경우 반응 기간은 최대 152일이었다. 가장 빈번한 AE는 RDE(요법 2C: 45 mg D1 내지 D7 Q4W)에서 치료받은 대상체에서 혈액학적(약 20% 내지 50% 등급 3 또는 4 호중구감소증 및 혈소판감소증), 위장(낮은 등급만), 및 종양 용해 증후군(TLS)(약 10% 등급 3 또는 4)이다.
이 연구는 새로 진단된 미치료(1L AML) 또는 재발/불응성 AML(R/R AML)을 가진 대상체에서 진행된 용량 증량(1부) 및 확장 연구(2부)이며, 이는 화학요법과 병행할 때 HDM201의 안전성, 내약성 및 예비 활성을 평가한다. 1부의 주요 목적은 1L 및 R/R AML 대상체에서 RDE(확장을 위한 권장 용량)를 결정하는 것이다. 2부의 주요 목적은 FLT3 상태에 관계없이 문서화된 FLT3 돌연변이가 없는 1L AML 대상체 및 R/R AML 대상체에서 화학요법과 결합될 때 HDM201에 대한 권장 3상 용량(RP3D)을 결정하는 것이다. 이 2부의 또 다른 목적은 FLT3 돌연변이가 문서화된 1L AML 대상체에서 또는 이차 AML 대상체에서 리포솜 사이타라빈/다우노루비신과 함께 미도스타우린 및 화학요법과 조합된 HDM201의 전반적인 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. RP3D의 결정은 화학요법과 함께 HDM201의 안전성 및 내약성 평가, 추가적으로 적당한 혈구 수 회복(ABCR) 속도의 CR/CRi를 기반으로 할 것이다. R/R AML 대상체에서 RP3D가 결정된 후, R/R AML 대상체에서 DDI 평가(3부)를 수행하여 포사코나졸(강력한 CYP3A4 억제제)의 존재 하에서 HDM201의 약동학적 특성 및 미다졸람(민감한 CYP3A4 기질)의 약동학에 대한 HDM201의 잠재적 효과를 평가할 것이다.
목적 및 평가변수
아래 표에는 목적과 평가변수가 부분별로 개시되어 있다.
[표 0-1]
Figure pct00006
Figure pct00007
[표 2-1]
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
용량/요법, 및 치료 기간에 대한 이론적 근거
용량 증량에서 HDM201에 대한 시작 용량 및 요법 선택은 R/R AML([HDM201X2101])을 가진 대상체에서 단일 제제로서 HDM201의 이전 I상 용량 증량 및 확장 연구를 기반으로 한다. 본 I상 연구에서 HDM201은 고형 종양 및 혈액 악성종양이 있는 대상체를 대상으로 조사되었다. 혈액 악성종양이 있는 총 27명의 대상체(26명의 AML 및 1명의 급성 림프모구성 백혈병(ALL))가 다양한 요법에 걸쳐 등록되었다. 이 대상체에서, 치료를 연구하는 것으로 의심되는 것으로 보고된 가장 일반적인 3/4 등급 AE는 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 빈혈 및 종양 용해 증후군(TLS)을 포함한다. HDM201X2101에 따르면, 요법 2C는 단일-작용제로 HDM201의 추가 개발을 위해 권장되는 2상 용량(RP2D)으로 결정되었다.
HDM201X2101의 요법 2C에 따라 HDM201로 치료된 AML 대상체에서 보고된 안전성 결과 및 활성 신호를 기반으로, 본 연구는 1차 및 재발/불응성 설정 모두에서 AML 대상체에서 사용되는 화학요법과 조합된 HDM201을 추가로 조사할 것이다. R/R AML 및 1L AML 대상체에 대한 용량 증량은 일일 용량 또는 투약 일수를 증가시킴으로써 총 HDM201 용량의 연속적인 증가를 기반으로 한다. 계획된 증량은 R/R AML 대상체에 대한 연구 [HDM201X2101]로부터의 혈소판(PLT) 및 BM 모세포 데이터의 집단 PK/PD 모델링뿐만 아니라 종양 보유 래트의 번역 전임상 모델링에 의해 뒷받침된다.
실시예 1의 표는 본 연구를 위한 HDM201 시작 용량, 빈도 및 일정을 선택하도록 모델링된 HDM201 단일-작용제 활성의 다양한 특징을 보여준다.
용량 증량을 위한 HDM201 40 mg QD D1-D3(용량 코호트 1)의 시작 용량 요법을 선택하였다. 이는 HDM201 단일-작용제 RDE(즉, [HDM201X2101]에서 평가된 바와 같은 요법 2C:　28일 주기에서 45 mg QD x 7일 또는 315 mg/주기)의 예상 등가 미만의 2개의 용량 수준에 해당하며, 본 용량 수준에서, 대상체의 35%가 주기 당 전임상 유래된 평균 표적 유효 농도를 달성할 것으로 예측되며(표 4-2 참조), 이는 기준선으로부터 약 16.8일 동안 골수에서 임상 BM 모세포의 평균 지속적인 감소 및 제한된 표적 골수억제에 해당한다. 화학요법과 조합된 40 mg QD D1-D3(용량 수준 1)의 HDM201이 안전할 것으로 예상된다. 후속 코호트의 용량 및 일정은 주기 당 전체 용량을 증가시키기 위해 수정될 것이다.
임상 PK/PD 안전성 모델은 200 mg/주기 이상을 투여받는 대상체에 대해 2 또는 3주기후 잠재적인 누적 HDM201-관련 안전성 효과(예를 들어, 혈소판감소증)를 예측하므로, 연구는 최대 200 mg에서 통합 주기에 대한 주기 당 용량을 유지(즉, 40 mg QD D1 내지 D5)할 것인 반면, 유도 주기 용량은 주기당 200 mg 초과로 증량될 수 있다(>40 mg QD D1 내지 D5).
집단
본 연구에서는 2개의 AML 집단이 평가될 것이다.
제1 집단은 새로운 AML 대상체(즉, 치료되지 않은 새로 진단된 대상체) 및 연구자가 화학요법(적합) 치료에 적합한 것으로 간주하는 2차 AML 대상체를 포함하는 1L AML일 것이다:
ㆍ 새로운 AML 대상체는 1부 및 2부 확장 코호트 1 및 2에 등록될 것이다.
ㆍ 2차 AML 대상체는 본 연구의 2부 확장 코호트 3에만 등록될 것이다.
제2 집단은 연구자가 IDAC 치료에 적합한 것으로 간주하는 R/R AML 대상체일 것이다. R/R AML 대상체는 1부, 2부 확장 코호트 4, 및 3부에 등록될 것이다.
1L AML 및 R/R AML 대상체들 모두 18세 이상일 것이다.
포함 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 피험자는 하기의 모든 기준을 충족해야 한다:
모든 대상체들
1. 연구 참여 전에 서명된 사전 동의서를 받아야 한다.
2. 사전 동의 양식(ICF)에 서명한 날짜 당시 18세 이상의 연령.
3. WHO 2016 분류에 기반한 AML 진단(문헌[Arber et al 2016]). PML-RARA가 있는 APL(급성 전골수성 백혈병) 환자들은 자격이 없다.
4. 0 내지 2인, 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 성능 상태(PS)
5. 적당한 기관 기능:
· 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ 3 × 정상 상한(ULN)
· 총 빌리루빈(TBL) ≤ 1.5 × ULN(격리된 길버트 증후군의 경우 제외)
· 사구체 여과율(Cockcroft-Gault 공식에 기반한 추정치) ≥ 30 mL/분
6. 좌심실 박출률(LVEF) > 45%
R/R AML 대상체에 대한 추가의 포함 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 R/R AML 대상체는 하기 기준을 추가로 충족해야 한다:
7. 재발성 또는 불응성 AML 진단
8. 조사자 판단에 따라 중간 용량 사이타라빈(IDAC)에 의한 치료에 적합
9. 3부 전용: DDI 코호트 1 또는 2에 참여할 의향이 있고, 적합
1L AML 대상체에 대한 추가의 포함 기준:
이 연구에 포함할 자격이 있는 1L AML 대상체는 등록할 파트/코호트에 적용할 수 있는 하기 기준을 추가로 충족해야 한다:
1부 또는 2부 확장 코호트 1 또는 2부 확장 코호트 2 전용:
10. 새로운 AML을 갖는 대상체들
11. 조사자 판단에 따라 사이타라빈 및 안트라사이클린에 의한 유도 치료에 적합
2부 확장 코호트 2 전용:
12. FLT3 돌연변이(ITD 또는 TKD)의 문서화된 존재
13. 조사자 판단에 따라 미도스타우린 치료에 적합
3부 확장 코호트 3 전용:
14. 2차 AML(예를 들어, 골수이형성증-관련 변화가 있는 AML/AML-MRC, 골수이형성증에 이차적인 AML/MDS 또는 치료-관련 AML)을 갖는 대상체들. 이전의 혈액 악성종양 또는 치료-관련 AML을 치료하기 위한 치료 목적으로 저메틸화제 또는 기타 요법의 사전 사용이 허용된다.
15. 조사자 판단에 따라 리포솜 사이타라빈/다우노루비신에 의한 유도 치료에 적합
2. 임상 시험 CHDM201H12101C
급성 골수성 백혈병(AML) 또는 고위험 골수이형성 증후군(MDS)이 있는 성인 대상체에서 MBG453 또는 베네토클락스와 조합한 HDM201의 1b상, 다중-아암, 공개 표지 연구
베네토클락스와 조합한 HDM201의 용량/요법 및 치료 기간에 대한 이론적 근거 및 설계
이것은 AML 또는 고위험 MDS를 가진 대상체에서 MBG453과 조합한 HDM201의 1b상, 다중-아암, 공개 표지 연구이다.
모든 대상체에 대해, TP53wt 상태는 최소한 엑손 5, 6, 7 및 8에 명시된 돌연변이가 없는 것을 특징으로 해야 한다.
대상체는 MBG453과 함께 HDM201을 받을 것이다.
HDM201 용량은 증량될 수 있다(시험될 잠정 용량 수준은 표의 실시예 2-1 참조). 반복 투여시 누적 HDM201-관련 안전성 효과에 대한 잠재성을 기반으로, 대상체는 주기 3 이후 계획된 최고 용량인 일일 40 mg(> 200 mg/주기)보다 더 많은 HDM201 용량을 받지 않을 것이다.
증량 부분이 완료되면, AML 및 고위험 MDS 대상체에서 MBG453과 결합된 HDM201의 MTD(들) 및/또는 RD(들)가 결정될 것이다.
연구 치료제는 28일 투여 주기로 투여될 것이다.
각 치료군은 향후 사용을 위한 MTD(들) 및/또는 RD(들) 및 요법이 확인될 때까지 HDM201+MBG453으로 치료받은 3 내지 6명의 대상체들의 코호트를 등록할 것이다.
연구 치료제의 안전성, 내약성, PK 및 예비 활성을 더 잘 이해하기 위해 1 내지 10명의 대상체의 추가 코호트가 이전에 테스트되고 하나 또는 두 적응증 모두에서 안전한 용량 수준으로 선언될 수 있다.
이 연구에서 용량 및 요법의 선택은 HDM201에 대한 인간 최초 임상 시험 CHDM201X2101의 현재 사용가능한 전임상 및 임상 안전성, 효능, PK 및 PK/PD 모델링 정보와 MBG453에 대한 CMBG453X2101 및 CPDR001X2105 시험으로부터의 임상 데이터를 기반으로 한다.
AML 대상체에서의 FIH 시험으로부터의 안전성 및 효능 데이터는 28일 주기의 1일부터 7일까지 HDM201을 1일 1회 투여하는 것을 조합하여 추구하는 것이 흥미로울 것임을 시사한다.
이 요법으로, RD는 CHDM201X2101 연구에서 혈액 종양에서 45 mg HDM201로 결정되었다. 더욱이, HDM201 효능이 주로 주기 당 누적 노출에 의해 주도되는 것으로 나타나기 때문에, 래트 이종이식 데이터의 전임상 PKPD 종양 성장 억제 모델링과 고형 및 혈액 종양으로부터의 종양 성장 및 골수 모세포 데이터의 임상 PKPD 모델링은, HDM201의 투여를 이 원래 요법에서 연속 5일로 단축해도 관련 항-종양 활성으로 이어지는 것으로 나타난다(문헌[Meille C, Guerreiro N, Jullion A et al (2017) Optimization of the dose and schedule of an HDM2 inhibitor NVP-HDM201 in a first-in-human Phase I study using a mechanism-based PK/PD model. Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr CT154. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-CT154]).
MBG453과 조합한 HDM201의 적당한 용량을 결정하기 위해 용량-증량 접근법이 수행될 것이다. MBG453과 조합하여 시험한 HDM201의 시작 용량은 20 mg일 것이다. HDM201은 28일 주기의 1일부터 5일까지 매일 1회 경구 투여될 것이다. 주기 당 총 HDM201 용량은 CHDM201X2101 연구에서 원래 7일 요법으로 정의된 RD를 사용하여 주기 당 총 용량보다 3.15배 낮을 것이다. 따라서, 28일 주기로 1일부터 5일까지 20 mg의 시작 용량으로 HDM201이 허용될 것으로 예상된다.
혈소판감소증의 PKPD 안전성 모델은 주기 2로부터 ≥200 mg/주기를 투여받는 대상체에 대해 잠재적인 누적 HDM201-관련 안전성 효과(즉, 혈소판감소증)를 제시하므로, 연구는 후속주기에 대한 용량을 주기 당 최대 200 mg으로 유지할(즉, 1일부터 5일까지 매일 40 mg) 것인 반면, 처음 2주기의 용량은 주기 당 200 mg 초과로 증량될 수 있다(즉, 1일부터 5일까지 매일 40 mg 초과). HDM201 잠정 용량 수준의 경우 표 실시예 2-1을 참조한다.
MBG453 단일 작용제 RD는 주로 표적 (TIM-3) 점유의 PK 및 PKPD 모델링을 기반으로 고형 종양 대상체에서 800 mg Q4W로 결정되었다. 800 mg Q4W의 용량 수준에서 MBG453은 대상체의 > 90%에서 종양에서 90%의 지속적인 표적 점유를 제공할 것으로 예측되었다. CMBG453X2101 연구에서 최대 1200 mg Q2W 또는 Q4W의 MBG453의 임의의 용량에서 유의한 안전성 신호가 감지되지 않았다. MBG453 단일 작용제는 또한, Q4W 및 Q2W 요법에 의한 CPDR001X2105 연구에서 AML/MDS 대상체에서 평가되고 있다.
AML/MDS의 RD는 아직 결정되지 않았지만 예비 PK 및 안전성 데이터를 기반으로 고형 종양과 다를 것으로 예상되지 않는다. 400 mg Q2W 및 800 mg Q4W의 용량 수준에서 MBG453은 AML/MDS에서 잘 관용되며, 둘 다 유사하게 효능에 대한 목표 요건으로 TIM-3의 지속적인 >90% 고갈을 달성할 것으로 예상된다.
1군에서 MBG453에 대해 제안된 시작 용량 및 요법은 400 mg Q2W일 것이다. 그러나, 진행중인 CPDR001X2105 연구로부터의 데이터가 대체 요법을 제안하는 경우, 고형 종양에서 결정된 RD인 800 mg Q4W로 전환하는 것을 고려할 수 있다. HDM201만 용량이 증가될 것인 반면, MBG453은 400 mg Q2W의 고정 용량으로 투여된다. CPDR001X2105 연구의 최종 결과에 따라, 고형 종양 대상체에서 결정된 800 mg MBG453 Q4W의 RD도 조사할 수 있다.
이러한 사전 안전성 데이터와 DDI에 대한 가정을 기반으로, 조합을 위한 시작 용량은 BHLRM 내의 EWOC 기준을 충족한다.
조합 약물의 선택에 대한 이론적 근거
HDM201 및 MBG453을 조합하기 위한 이론적 근거는 하기 증거를 기반으로 한다:
1차 백혈병 모세포는 TIM-3을 과발현하며, TIM-3은 생체 외 인간 PBMC 및 MDM2 억제제로 처리된 대상 샘플 모두에서 MDM2 억제에 따라 조절된다.
전임상 증거는 동계 마우스 모델에서 MDM2 및 TIM-3의 동시 차단이 항-종양 반응을 향상시킨다는 것을 보여준다.
집단
이 연구는 하기 TP53wt 성인 환자를 대상으로 수행되었다:
· 1회 이상의 이전 요법에 실패한 R/R AML, 또는
· 표준 유도 화학요법에 적합하지 않은 제1 라인 AML, 또는
· 저메틸화제 치료에 실패한 고위험 MDS.
하기 포함을 모두 충족하고 제외 기준이 하나도 없는 환자만 연구에서 치료된다. National Cancer Institute CTCAE 버전 5.0은 모든 등급에 사용된다.
포함 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 환자들은 하기의 모든 기준을 충족해야 한다:
1. 하기 중 하나를 제시하는 사전 동의서에 서명한 날짜에 18세 이상의 남성 또는 여성 환자:
a. 재발하거나 불응성 질환을 나타냈고(일차 실패) 연구자에 의해 사이타라빈, 또는 AML 환자를 위한 다른 확립된 화학요법을 통한 재유도를 포함한, 표준 요법 후보가 아닌 것으로 간주되는 ≥1회 이전 요법(그러나 ≤3회 이전 요법) 후 재발성/불응성 AML(표준 재유도 화학요법 또는 조혈 줄기 세포 이식에 적합하고 이를 받을 의사가 있는 환자는 제외)
b. 표준 유도 화학요법에 적합하지 않은 제1 라인 AML 환자(신규 및 2차 AML 모두 포함).
c. 저메틸화제 치료에 실패한 고위험 MDS 환자(rIPSS에 따른 고위험군 및 초-고위험군).
2. 동부 협동 종양학 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 성능 상태 ≤1
3. 환자의 종양은 TP53wt 이다. TP53 유전자의 최소 엑손 5, 6, 7 및 8은 시퀀싱되어야 하며, 돌연변이가 없는 것으로 결정되어야 한다. TP53 상태는 주요 ICF에 서명하기 전 3개월 내에 채취한 골수 샘플에서 얻어야 한다.
4. 환자는 기관 지침에 따라 연속 골수 흡인 및/또는 생검을 위한 후보자이며, 스크리닝시, 본 연구에 대한 치료 중 및 치료 종료시 골수 흡인 및/또는 생검을 받는다.
원칙 제외 기준:
이 연구에 포함될 자격이 있는 환자는 다음의 기준 중 임의의 것을 충족하지 않아야 한다:
ㆍ 동일한 작용 방식을 갖는 화합물을 사용한 사전 조합 치료:
- TIM-3 억제제와 결합된 mdm2 또는 mdm4 억제제(치료 1군에 등록된 환자용)
- Bcl-2 억제제와 결합된 mdm2 또는 mdm4 억제제(치료 2군에 등록된 환자용)
ㆍ 연구 약물의 임의의 성분 및 기타 단클론 항체(mAb) 및/또는 그의 부형제에 대한 심각한 과민 반응 이력.
ㆍ PML-RARA가 있는 급성 전골수성 백혈병 환자.
ㆍ 지난 6개월 이내에 동종 줄기 세포 이식(HSCT) 및/또는 전신 면역억제 요법이 필요한 활성 GvHD.
ㆍ 경구 HDM201 또는 베네토클락스의 흡수에 영향을 미치는 위장 장애.
ㆍ 활성 출혈 또는 출혈 체질 또는 주요 응고병증(가족 포함)의 증거.
ㆍ 활성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 환자(치료 1군에 등록된 환자의 경우).
치료 및 연구 약물
이 연구에서, 용어 "조사 약물" 또는 "연구 약물"은 HDM201 또는 MBG453을 지칭한다. "치료군" 또는 "연구 치료"는 특정 조합 치료 즉, HDM201+MBG453을 지칭한다. 이 연구에 사용된 조사 약물은 다음과 같다:
HDM201: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 경구용 캡슐, 20 mg(시작 용량), 1일 내지 5일(28일 주기), 공개 표지 환자 특이적; 보틀.
MBG453: 100 mg/ml LIVI, (바이알 내 액체), 주입용 농축액; 정맥 내 사용, 400 mg 2주마다 1회(28일 주기 중 1일, 15일) 또는 800 mg 4주마다 1회(28일 주기 중 1일); 공개 표지 벌크, 공급; 바이알.
이 연구에서는 무작위 배정이 수행되지 않을 것이다.
HDM201 캡슐은 적어도 식사 1시간 전 또는 식사 2시간 후에 공복에 경구(p.o.) 투여될 것이다. 대상체는 캡슐을 씹지 않고 물 한 잔과 함께 각 투여일에 거의 같은 시간에 아침에 캡슐을 복용해야 한다. 대상체가 여러 캡슐을 복용해야 하는 용량 수준으로 할당된 경우, 가능한 한 짧은 간격 내에서, 캡슐을 연속적으로 복용해야 한다. 대상체가 자신의 일일 복용량 복용을 잊은 경우, 놓친 복용량에 대한 보상없이 다음 예정된 복용일에 복용량을 다시 시작해야한다. HDM201이 먼저 투여된다.
MBG453은 투여될 경우 HDM201 투여 후 대략 다음 1시간 이내에 시작되는 약국 매뉴얼에 설명된대로 정맥 내 주입을 통해 30분(임상적으로 지시된 경우 최대 2시간)에 걸쳐 투여될 것이다.
대상체는 수용할 수 없는 독성, 질환 진행을 경험할 때까지 연구 치료를 계속할 수 있다(문헌[Cheson BD, Bennett JM, Kopecky K, et al (2003) Revised recommendations of the International Working Group (IWG) for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol; 21(24):4642-9] 및 [Cheson BD, Greenberg P, Bennett J, et al (2006) Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood; 108:419-425]). HDM201+베네토클락스의 2회 초과의 연속주기를 약물-관련 독성으로 인해 건너 뛰어야 하는 경우 약물 조합을 영구적으로 중단해야 한다.
용량 증량 및 용량 수정
시작 용량
용량 증량에서 HDM201에 대한 시작 용량 및 요법 선택은 AML/MDS (CHDM201X2101)을 가진 대상체에서 단일 작용제로서 HDM201의 이전 I상 용량 증량 및 확장 연구를 기반으로 하며, 45 mg/일(1~7일/28일 주기)을 RD로 결정하였다. 본 연구에서, 용량 증량을 위한 20 mg/일 HDM201(1~5일/28일 주기)의 시작 용량 및 요법을 선택하였다. 용량 및 요법의 선택은 AML/MDS 대상체를 대상으로 한 CHDM201X2101 연구로부터의 혈소판감소증 및 골수 모세포 데이터의 종양 보유 래트의 작용제의 단일 작용제 번역 전임상 모델링 및 집단 PK/PD 모델링에 의해 뒷받침되었다. 시작 용량은 HDM201 단일 작용제 RD의 누적 용량보다 약 315% 낮다(45 mg/일(1~7일/28일 주기), 또는 315 mg/주기의 CHDM201X2101에서 평가됨). 이 용량 수준에서, 대상체의 약 15%는 일부 예상되는 임상 활성(골수 모세포 감소) 및 제한된 표적 골수억제와 함께 주기 당 HDM201의 전임상 유래 평균 표적 유효 농도를 달성할 것으로 예측된다. 또한, 20 mg HDM201 시작 용량에서 PBPK SimCyp 모델링은 초기 랩프-업 단계 및 정상 상태에서 베네토클락스 노출의 약 1.20배 증가를 예측했다.
HDM201+MBG453 치료군 1에서, HDM201 및 MBG453의 시작 용량은 각각 20 mg/일(1~5일/28일 주기) 및 400 mg(Q2W, 28일 주기)이다.
진행중인 CPDR001X2105 연구의 결과에 따라, 800 mg Q4W의 MBG453도 탐색될 수 있다. HDM201만 용량이 증량될 것인 반면, MBG453은 400 mg Q2W 또는 800 mg Q4W의 고정 용량 및 주어진 요법으로 투여될 것이다. 대체 요법이 탐색되거나 추가되는 경우(예를 들어, MBG453 Q4W), 진행중인 요법(예를 들어, MBG453 Q2W)에서 사용 가능한 용량-DLT 데이터가 포함되어 BHLRM을 사용하는 새로운 요법의 시작 용량을 도출하고 EWOC를 충족해야 한다.
잠정 용량 수준
하기 표 실시예 2-1은 조합 HDM201+베네토클락스 동안 평가될 수 있는 HDM201의 시작 용량 및 용량 요법을 설명한다. (1주기 = 28일).
Figure pct00011
하기 표는 28일 주기에 걸쳐 Q2W 및 Q4W 요법의 경우 HDM201+MBG453 조합(치료군 1) 동안 평가될 수 있는 MBG453의 시작 용량 및 용량 요법을 설명한다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
같은 방식으로 HDM201 및 베네토클락스의 조합을 연구한다. 이 경우 하기가 제공된다:
베네토클락스 필름-코팅된 정제는 현지 라벨 권장사항에 따라 1일 1회 경구 투여될 것이다. 대상체는 매일 거의 같은 시간에 정제 전체를 물과 함께 삼키도록 지시받아야 한다. 효능 부족 위험을 피하기 위해, 정제를 식사와 함께(이상적으로는 아침 식사 중에) 복용해야 한다.
램프-업 기간 동안에는 실험실 모니터링을 용이하게 하기 위해 오전에 베네토클락스를 복용해야 한다.
대상체가 베네토클락스 복용량을 일반적으로 복용한지 8시간 이내에 누락한 경우, 대상체는 가능한 한 빨리 같은 날에 놓친 복용량을 복용해야 한다. 대상체가 8시간 넘게 복용량을 누락한 경우, 대상체는 누락된 복용량을 복용해서는 안 되며, 다음 날 평상시의 투여 일정을 다시 시작해야 한다. 그러나, 누락된 용량이 베네토클락스의 램프-업 기간 동안 발생하는 경우, 대상체는 램프-업하는 동안 베네토클락스의 임의의 용량 증가를 건너뛰지 않기 위해 누락된 용량으로 다음 날 재개해야 한다.
대상체는 허용할 수 없는 독성, 질환 진행을 경험할 때까지 연구 치료를 계속할 수 있다(AML의 경우 Cheson et al. 2003 및 MDS의 경우 Cheson et al. 2006). HDM201+베네토클락스의 2회 초과의 연속주기를 약물-관련 독성으로 인해 건너 뛰어야하는 경우 약물 조합을 영구적으로 중단해야한다.
HDM201+베네토클락스 치료군 2에서, HDM201의 시작 용량은 20 mg/일(1~5일/28일 주기)이다. 베네토클락스 시작 용량 50 mg은 베네토클락스의 계획된 목표 용량인 400 mg/일에 도달하기 위해 도 8에 도시된 바와 같이 4일 동안 점진적으로 증가할 것이다. 이 목표 용량에 도달하면, 대상체는 해당 용량의 베네토클락스를 계속 사용할 것이다(28일 주기). 두 가지 임상 시험용 약물(예를 들어, HDM201 또는 베네토클락스) 중 하나만 한 번에 증량할 수 있다. 그러나, 두 연구 약물 각각의 증량은 BHLRM으로 모두 증량되는 경우 2개의 서로 다른 코호트에서 동시에 시험될 수 있지만 코호트 크기를 줄여서 시험될 수 있다(즉, 해당 용량 조합이 허용됨).
하기 표는 HDM201+베네토클락스 조합(치료군 2) 동안 평가할 수 있는 베네토클락스의 시작 용량 및 램프-업을 설명한다.
Figure pct00015
약어 목록:
AE 이상 반응
SAE 중증 유해 사례
AUC 곡선 하 면적
AML 급성 골수성 백혈병
R/R 재발성/불응성
BHLRM 베이지안 계층적 로지스틱 회귀 모델
BM 골수
CR 완전 완화
CTCAE 이상 반응에 대한 공통 용어 기준
MDS 골수이형성 증후군
MTD 최대 허용 용량
RD 권장 용량
FIH 인간에서 최초
EWOC 과다복용 제어를 통한 증량
Q4W 4주마다
Q2W 2주마다
TP53 종양 단백질 53
Wt 야생형
PML-RARA 전골수성 백혈병/레티노산 수용체 알파
GvHD 이식편 대 숙주 질환
GI 위장관
ECG 심전도
DLT 용량 제한 독성
ORR 전체 반응률
BOR 최고의 전체 반응
PFS 무진행 생존
TTR 반응 시간
DOR 반응 기간
rIPSS 개정된 국제 예후 채점 시스템
MFC 다중-매개변수 유세포 분석

Claims (15)

  1. 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온(HDM201) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함)로서,
    상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 3일 내지 7일 각각에 투여되고,
    상기 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
    여기서 제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg이고, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 약물 용량은 10 mg 내지 45 mg인, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온(HDM201) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 4 내지 6일 각각에, 바람직하게는 처음 5일에 투여되는, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 유도 주기의 일일 약물 용량은 50 mg 내지 80 mg, 바람직하게는 60 mg 내지 80 mg, 더 바람직하게는 60 mg인, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 통합 주기의 일일 약물 용량은 20 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 30 mg 내지 40 mg, 더 바람직하게는 40 mg인, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고, 상기 유도 주기의 일일 약물 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 상기 통합 주기의 일일 약물 용량은 40 mg인, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혈액 종양은 백혈병인, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혈액 종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 바람직하게는 재발성/불응성 AML, 제1 라인(1L) AML(신규 및 2차 AML 모두 포함)인, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혈액 종양은 골수이형성 증후군(MDS), 바람직하게는 고위험 MDS(rIPSS(개정된 국제 예후 점수 시스템)에 따른 고위험 및 초고위험 MDS 포함)인, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혈액 종양은 TP53 야생형 혈액 종양인, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 비공유 유도체로서 존재하고, 바람직하게는 상기 비공유 유도체는 염, 용매화물, 수화물, 착물 및 공-결정으로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 비공유 유도체는 공-결정이며, 더욱더 바람직하게는 숙신산 공-결정으로 존재하는, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약물은 숙신산 비공유 유도체로서, 바람직하게는 1:1(몰비) 숙신산:HDM201 비공유 유도체로서, 더 바람직하게는 1:1(몰비) 숙신산:HDM201 공-결정으로서 존재하는, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HDM201 약물은 하나 이상의 다른 항암제와 조합되며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, TIM-3[예를 들어, MBG453(Novartis)], GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])로부터 선택되는, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 HDM201은 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 활성제와 조합되는, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 HDM201은 BCL2 억제제, 바람직하게는 베네토클락스와 조합되는, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물 HDM201은 TIM-3 억제제 MBG453(Novartis)과 조합되는, 혈액 종양 치료에 사용하기 위한, HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체.
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